CN101433536A - 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及烟酸氨氯地平和沙坦类化合物或其可药用盐的药物组合物及其制备方法，及包含烟酸氨氯地平组合物和沙坦类化合物组合物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗患有高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

Description

含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物

技术领域

本发明涉及烟酸氨氯地平和沙坦类化合物或其可药用盐的药物组合物及其制备方法，本发明还涉及包含烟酸氨氯地平组合物和沙坦类化合物组合物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗患有高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

背景技术

高血压已经成为危害人类健康的主要杀手之一。目前，欧美一些国家高血压发病率已高达20％，据统计，美国有4300万人患高血压；我国高血压平均发病率为11.88％，我国超过1.4亿人患高血压，富裕城市(如北京、上海、广州)已高达14％，近年来，并且还在以每年超过300万人的速度增长。

世界卫生组织建议高血压诊断标准为成人血压超过21.3/12.6kPa(160/95mmHg)者。高血压按发病分为原发性高血压及继发性高血压，其中原发性高血压约占90％；继发性高血压约占5％～10％。血压升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠、或因药物所致等。原发性高血压是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致，病因未完全阐明，但其药物治疗在近几十年中已有显著进展。

由于高血压的影响，每年又有大量的人患有脑出血、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭等并发症，严重的可导致残疾、甚至死亡。合理应用抗高血压药物，确能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发症，如心衰、猝死等，从而降低发病率及死亡率，延长寿命。多数高血压患者最终需长期服药以控制症状，若能配合非药物治疗，如低盐饮食、减少饮酒、控制体重、改变生活方式等，可取得更好的效果。

抗高血压的药物很多，根据药物的作用机理及部位，可将抗高血压药物分成以下几类：(一)利尿药，主要影响血容量的抗高血压药，如氯噻嗪类利尿剂；(二)血管紧张素I转化酶抑制剂，影响血管紧张素II形成的抗高血压药，如卡托普利；(三)β受体阻断药，如普萘洛尔；(四)钙拮抗药，如硝苯地平；(五)交感神经抑制药，包括1.主要作用于中枢部位的抗高血压药，如可乐定；2.神经节阻断药，如美加明；3.抗去甲肾上腺素能神经末梢药，如利血平，胍乙啶等；4.肾上腺素能受体阻断药，如哌唑嗪、拉贝洛尔。(六)作用于血管平滑肌的抗高血压药，如肼屈嗪。

近年来，由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，血管紧张素II受体抑制剂的研究进展迅速，并有了重大的突破。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT₁、AT₂、AT₃和AT₄。在人体心血管、肾上腺皮质和肾脏中，AT₁受体占绝对优势，目前用于临床治疗的药物是具有选择性的AT₁受体抑制剂。

自1994年血管紧张素II(Ang II)受体抑制剂上市后，研究人员在其母核的基础上，对其化合物结构加成、衍生、修饰，不断增强了其降血压疗效，延长了作用时间，减少毒副作用，进一步推动了这类药物的发展进程，从而形成了称之为“沙坦类”的系列化学药物。沙坦类药物是近年来研制的一类新型药物，具有全新的降压机理，降压作用平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好，目前已成为抗高血压的一线治疗用药，目前正在开展其治疗糖尿病和心衰的临床研究。目前临床使用的血管紧张素II受体抑制剂为非肽类药物，包括氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及缬沙坦。

氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸盐目前以“Norvasc”商品名出售。氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。中国专利CN00,124,812公开了烟酸氨氯地平，该文在此引作参考。

由于高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，既有神经也有体液方面的异常，且往往影响到机体各器官、系统的结构和功能，患者多数同时伴有其它疾病如心、脑、肾或血管疾病、胰岛素敏感性降低、血脂异常等。因此，合用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，不仅不会增加，反而可能下降，使得治疗的效益/费用比有明显的提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更是如此。

CN99,809,776及其分案CN200,510,072,738描述了苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，以及用这些组合物治疗患有高血压或心衰的患者的方法。CN200,510,098,619描述含有包含苯磺酸氨氯地平和血管紧张素II受体抑制剂的组合物及其对高血压和个体和存在心脏危险性症状的个体包括人进行治疗的方法。

然而，苯磺酸氨氯地平在水中没有足够好的溶解度，众所周知，氨氯地平本身即具有起效较缓慢的弱点，这将进一步影响氨氯地平的生物利用度及起效时间，此外，苯磺酸氨氯地平没有足够的耐光性。因而以其为成分的组合物将有进一步的空间改善其在水溶液中的溶解度及提高耐光性。因此，本发明的一个目的是提供具有好的生物利用度的稳定制剂。本发明的另一个目的是提供具有低水平杂质和/或降解产物的稳定组合物，所述的杂质和/或降解可能发生于组合物的制备和/或随后的贮存期间。氨氯地平和沙坦类化合物能配制成稳定的单一剂量形式，并且和分开的剂量形式各自施用具有等价的生物利用率，并且含有非常低水平的杂质和/或降解产物。

发明概述

烟酸类化合物属B族维生素，包括烟酸及其衍生物。烟酸又名维生素B3、维生素PP、尼克酸、抗癞皮病因子等。烟酸性质稳定，在酸、碱、氧、光或加热条件下不易破坏。在高压下，120℃20分钟也不被破坏。烟酸氨氯地平与烟酸一样具有优异的的稳定性。

因而，本发明的第一方面提供了一种涉及含有以下成分的“组合物”：

a)一定量的烟酸氨氯地平；

b)一定量的一种或多种沙坦类化合物或其可药用盐；及

C)可药用载体或稀释剂，

组合物中的烟酸氨氯地平具有较苯磺酸氨氯地平显著改善的溶解性及光稳定性，进而增强组合物的药理活性。此外，成盐的烟酸不仅仅是成盐的辅助成分，其本身也具有有益的药理作用。

本发明的第二方面涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为“药盒A”的药盒，它由以下几部分组成：

a)含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；

b)含有一定量的一种或多种沙坦类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；

c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。

本发明的第三方面涉及上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压和高脂血症上的应用。

由于二氢吡啶环的4位不对称，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S对映体可按Arrowsmith等人(J Med Chem，1986，26，1696所述方法制备。氨氯地平的钙通道阻断活性基本上局限在S-异构体，在异构体的外消旋混合物中(见国际专利申请PCT/EP94/02697)R异构体没有多少，或者说根本没有钙通道阻断活性。但是，R(+)异构体是有效的平滑肌细胞迁移抑制剂。因此，R(+)异构体被用于治疗或预防动脉粥样硬化(见国际专利申请PCT95/00847)。基于上述观点，专业技术人员可以选择R(+)异构体，S(-)异构体以及R(+)异构体和S(-)异构体的外消旋混合物联合用于本发明。

发明详述

本发明涉及含有烟酸氨氯地平和/或沙坦类化合物或其可药用盐的药物组合物。

氨氯地平可以很容易地按照美国专利4,572,909所述方法制备，该文在此引作参考。烟酸氨氯地平可以很容易地按照中国专利CN00,124,812所述方法制备，该文在此引作参考。氨氯地平和烟酸氨氯地平都是有效的和长效钙通道阻断剂。

所述的“沙坦类”化合物指氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及缬沙坦或其可药用盐，优选厄贝沙坦及缬沙坦或其可药用盐。

术语“可药用盐”既包括可药用酸加成盐，也包括可药用阳离子盐。术语“可药用阳离子盐”是要定义(但不限于)以下盐：碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐，氨盐和与有机胺形成的盐，有机胺包括苯乍生(即N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(即N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(即N-苄基乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。

其它沙坦类可药用阳离子盐可以通过沙坦类的游离酸形式与适当的一般为二当量的碱在共溶剂中反应很容易地制成。典型的碱包括氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苯乍生、胆碱、二乙醇胺，依唤和葡甲胺。通过浓缩或通过添加非溶剂分离该盐。在多数情况下，优选将酸溶液与不同阳离子盐(如己基己酸钠或钾，油酸镁)在溶剂(如乙酸乙酯)中混合，通过沉淀得到所要的盐。也可以通过浓缩反应溶液和/或添加非溶剂分离出盐。

此处所述的组合物可自身施用于患者，或其与其它活性成分，或合适的载体或赋形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于“Remington′spharmaceutical”Mack Publishing Co.，Easton，PA，18^th edition，1990。

合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用。或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以储库型或缓释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施用药物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸收。

可以已知的方式生产本发明的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、研磨、乳化、包囊、或压片方法。

因此，根据本发明使用的药学组合物可以传统的方式制成，该方式使用一或多种生理学上可接受的载体，这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂，如上述Remington′s药学中所述的。

对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物。这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等，用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多种固体赋形剂与本发明药学组合物混合获得，任选在需要时加入合适的辅料后将产生的混合物磨碎，并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。特别是，合适的赋形剂，特别是充填剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。阴离子表面活性剂包括多库酯钠、月桂基硫酸钠；粘合剂包括阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、预凝胶化淀粉、藻酸钠、淀粉和玉米醇溶蛋白；阳离子表面活性剂，包括苯扎氯胺、苯索氯胺；稀释剂包括碳酸钙、硫酸钙、右旋糖、糊精、葡聚精、二碱价磷酸钙二水合物、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化植物油、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、滑石和三碱价磷酸钙；崩解剂包括羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸钠淀粉和淀粉；矫味剂包括乙基麦芽糖醇、乙基香草醛、麦芽酚、薄荷醇和香草醛；助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和磷酸二氢钙；制粒剂包括阿拉伯胶、葡萄糖、明胶、聚乙烯吡咯酮、淀粉和黄着胶；润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂硅镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰延富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌；非离子型表面活性剂包括油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇和脱水山梨糖醇酯；防腐剂包括醇、苯扎氯胺、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲铵、洗必太、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基己基醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠和硫汞撒；增溶剂包括苯扎氯胺、苄索氯胺、苯甲酸苄酯、环糊精、硬脂酸甘油酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯和硬脂酸；悬浮剂包括阿拉伯胶、膨润土、木炭、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、硅酸镁铝、麦芽糖醇溶液、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯酮、粉末纤维素、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄着胶和黄原酸胶。

为锭剂核提供合适的包衣。为此目的，可用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中以识别或定性不同活性化合物剂量的组合。

可口服使用的药学制剂包括由明胶制成的插接式胶囊和由明胶制成的密封软胶囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。插接式胶囊可包含活性成分，该成分与充填剂，如乳糖，粘合剂，如淀粉和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的流体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。口服施用的所有制剂应为适于口服施用的剂型。

对于口腔施用，组合物可采用以传统方式制成的片剂或锭剂形式。

化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含传统的栓剂基质，如可可油或其它甘油酯。

除前述制剂外，化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入，例如，皮下或肌内。因此，例如，化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如，合适油中的乳剂)或离子交换树脂，或微溶衍生物，例如，微溶盐制备。

在粉末剂中，载体是细分散固体，它是在和细分散活性成分的混合物中。

或者，可使用疏水药学化合物的其它递药系统。脂质体和乳剂为递送疏水药物的介质或载体的众所周知的实例。也可使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜，尽管通常具有更大的毒性。此外，可使用持续释放体系递送化合物，如包含治疗药物的固体疏水聚合体的半透性基质。已建立各种持续释放的材料，并为本领域技术人员所熟知。依赖于其化学性质，持续释放的胶囊可释放化合物几周，多达100多天。依赖于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可使用稳定蛋白的其它策略。

用于本发明药学组合物的许多化合物可为具有可药用平衡离子的盐。可药用盐可以许多的酸形成，这些酸包括，但不局限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性趋于大于相应的游离酸或碱形式。

适于本发明使用的药学组合物包括一些组合物，其中包含有效量的活性成分，以实现其预期目的。更具体地，有效治疗量指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长治疗患者存活的量。有效治疗量的确定很好地位于本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据此处提供的详细公开。

药物制剂优选是含有合适量的活性成分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装制剂，包装含有制剂分散量，例如小包片剂，胶囊，和小瓶或安瓿中的粉末剂。还有，单位剂量形式其本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或者它可以是适当数目的包装形式。

具体地说，本发明涉及含有以下成分的“组合物”：

a)一定量的烟酸氨氯地平；

b)一定量的一种或多种沙坦类化合物或其可药用盐；及

C)可药用载体或稀释剂。

其能够改善组合物中氨氯地平的溶解性及改善光稳定性，进而增强组合物的药理活性。此外，成盐的烟酸不仅仅是成盐的辅助成分，其本身也具有有益的药理作用。同时，在生产过程中使用苯磺酸存在缺点，即苯磺酸因腐蚀性和毒性而难以在工业上处理，其高度吸湿性要求特定的运输、输送和使用步骤，此外，另一个缺点在于苯磺酸的水含量太高，约等于10％。所述的“沙坦类”化合物指氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及缬沙坦或其可药用盐，优选厄贝沙坦及缬沙坦或其可药用盐。

所属领域普通技术人员能够判断出获得预期疗效所必需的活性成分的剂量。该剂量取决于温血动物的物种、年龄和个体情况以及给药方式。在通常情况中，在口服给药的情况中，是对于体重约70kg的患者而言，烟酸氨氯地平口服的大致日剂量为0.1-100mg，优选1-25mg，更优选2.5-10mg。所述的“沙坦类”化合物指厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或其可药用盐，其中厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的每天用量为1-300mg，更优选10-200mg，更优选约20-120mg，例如缬沙坦最优选40-80mg。

本发明还涉及制备在哺乳动物身上获得治疗效果的该组合物制剂，包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等。

本发明还涉及在哺乳动物身上获得治疗效果的以下称为“药盒A”的药盒，它由以下几部分组成：

a)含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；

b)含有一定量的一种或多种沙坦类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；

c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。

本发明氨氯地平与沙坦类药物的复方制剂符合高血压联合用药的治疗原则。首先，从药理学上来说，该二类药合用时，沙坦类药物作用于肾素一血管紧张素升压系统中的终末作用环节，阻断血管紧张素II(Aug 11)的直接升压作用并降低在血压调节过程中具有重要作用的交感神经系统的张力；而氨氯地平则作用于血压调节过程中各种神经体液因素的靶器官一血管壁张力，二者可以从药理学作用机制上进行互补，加强二者的降压作用。其次，合用后可降低各药的相对用量，降低药物不良反应的发生，提高患者的用药依从性，达到提高高血压控制率的目标；再次，二类药的药代动力学特征基本相似，均可一日用药一次即可维持24小时降压作用，有药代动力学相适配的特征；此外，二者对轻、中度高血压病人的降压总有效率均在83％～95％之间，合用可能提高总有效率；最后，这二类药物合用对慢性肾衰所致高血压效果较好，二类药合用后可延缓肾脏疾病的进展，且这种药物作用能以积极有效的降血压作用来解释，而如果肾脏损害明显化的话，更应该应用二类药合用以保护肾功能。合用后除可用于无任何合并症的轻、中度高血压病人外，还特别适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害的患者的治疗。

因而，本发明还涉及将上述组合物或药盒在治疗哺乳动物心绞痛、动脉粥样硬化和/或合并高血压和高脂血症上的应用。

根据本发明，以缬沙坦为例，下面是优选的药物组合物中使用的固定的双重治疗剂量组合。

本发明涉及使用可以以治疗包或试剂盒中有低水平降解产物和/或杂质的固体剂量形式给药的如上所述活性成分的组合，对例如患有心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血合并症和/或血胆固醇过多的患者的疾病和症状的治疗和对出现心脏病危险征兆的患者的治疗。试剂盒包括固体剂量形式和容器。典型地，试剂盒包括剂量形式给药说明。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，例如，纸盒，玻璃瓶或塑料瓶。

本发明的药物组合物和方法全部适合用作对哺乳动物，哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、灵长类，如猴、猩猩及猿和人，特别是对人治疗，心绞痛，动脉粥样硬化和特征在于出现高血压和高脂血合并症。

说明书和权利要求书中提到的下面的剂量和其它地方提到的其它剂量是针对体重平均是约65kg-70kg的患者。根据患者的用药历史和受试者存在的疾病，例如糖尿病，技术人员能容易地确定体重在65kg-70kg之外的受试者需要的剂量。说明书和权利要求书中提到的所有的剂量是日剂量。

附图说明

附图1a：对照品0天时的有关物质HPLC图；

附图1b：研究品0天时的有关物质HPLC图；

附图2a：对照品4周时的有关物质HPLC图；

附图2b：对照品4周时的有关物质HPLC图；

附图3：烟酸氨氯地平的结构式

下面的非限制性实施例详细说明制备和使用本发明的药物组合物的方法。

本发明以缬沙坦为例，制备烟酸氨氯地平缬沙坦组合物，并考察该组合物对自发性高血压大鼠的降压作用。

实施例

实施例1 缬沙坦/烟酸氨氯地平片剂的一般制备方法

缬沙坦、烟酸氨氯地平粉碎，过100目筛，备用；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过80目筛，备用。

按处方量称取烟酸氨氯地平和缬沙坦，混合均匀，再依次按等量递加法与羧甲基淀粉钠、乳糖、微晶纤维素及预胶化淀粉、混合均匀。

加入纯化水适量，制成均匀软材，过20目筛制粒，于50℃下干燥2小时，加入处方量硬脂酸镁，过20目筛整粒，混合均匀。

测定颗粒含量，根据颗粒含量结果在标示范围内调节片重。压片，控制片硬度为4～9kg。

表1.缬沙坦微囊/烟酸氨氯地平普通片处方  1000片  单位g

实施例2 耐光性实验

研究品苯磺酸氨氯地平(5mg)和缬沙坦(80mg)的药物组合物如实施例1所述。对照品苯磺酸氨氯地平(5mg)和缬沙坦(80mg)的药物组合物按照CN99,809,776制备。将研究品与对照品暴露在50℃和置于样品上方30cm处的白炽灯(220V，100W)下2周，结果是对照品变色成浅黄色，研究品没有颜色改变；同样条件下4周，结果是对照品变色成黄色，研究品仍然没有颜色改变。图1a表示0周时对照品的HPLC图谱；图1b表示0周时研究品的HPLC图谱；图2a表示4周时对照品的HPLC图谱；图2b表示4周时对照品的HPLC图谱。从上述结果明显看出的，与对照品相比，研究品表现出改善的耐光性。

实施例3 缬沙坦/烟酸氨氯地平片剂的降血压药理效果的对比实验

1 实验目的

本实验对比研究了烟酸氨氯地平(5mg)/缬沙坦(80mg)，如实施例1所述，与苯磺酸氨氯地平(5mg，批号45805012)、缬沙坦(80mg，批号SC03004)对自发性高血压大鼠(SHR)血压的影响。

材料 烟酸氨氯地平自制，苯磺酸氨氯地平购自hammer pharmcetical S.P.A(批号：AB034K00)。SHR雌雄兼用，体重250～280g，由军事医学科学院动物实验中心提供。RBP21型大鼠血压计(中日友好临床医学研究所)。

2 实验设计及过程

取经筛选合格的SHR 40只，随机分为4组，即空白对照组、烟酸氨氯地平/缬沙坦组、苯磺酸氨氯地平组及缬沙坦组，每组10只。给药前一天，用RBP21型大鼠血压计测量血压，作为药前数值。每天以1.0mg/kg灌胃一次，空白对照组每天以等容积生理盐水灌胃一次，连续灌胃17d。各组动物分别于药后1、3、5、7、9、11、13、15和17d，在给药后1h用RBP21型大鼠血压计测量清醒大鼠血压。于停药后第8天再测量一次血压和心率，最后进行统计学处理。

3 结果

烟酸氨氯地平/缬沙坦对SHR血压的影响

烟酸氨氯地平/缬沙坦灌胃给药后，血压逐渐下降，9d后血压明显降低，13d达高峰，以后血压保持稳定。苯磺酸氨氯地平1.0mg/kg灌胃给药后血压逐渐下降，9d后血压明显降低，14d达高峰，以后血压保持稳定。烟酸氨氯地平/缬沙坦组与三个对比组相比，给药后降血压的效果最好(P<0.01)，停药1周后，25d时血压恢复正常。结果见表1。

烟酸氨氯地平/缬沙坦对SHR血压的影响的对比研究(x±s，p/kPa)

Claims (13)

1.一种含有以下成分的“组合物”：

a)一定量的烟酸氨氯地平；

b)一定量的一种或多种沙坦类化合物或其可药用盐；及

C)可药用载体或稀释剂。

2.权利要求1所述的组合物，烟酸氨氯地平的量为0.1-100mg。

3.权利要求1-2所述的组合物，烟酸氨氯地平的量为1-25mg。

4.权利要求1-3所述的组合物，烟酸氨氯地平的量为2.5-10mg。

5.权利要求1所述的组合物，所述的“沙坦类”化合物指氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦或缬沙坦或其可药用盐。

6.权利要求1或5所述的组合物，所述的“沙坦类”化合物指厄贝沙坦或缬沙坦或其可药用盐。

7.权利要求1或5-6所述的组合物，所述的“沙坦类”化合物指缬沙坦或其可药用盐。

8.权利要求1或5所述的组合物，所述的“沙坦类”化合物的量为1-500mg。

9.权利要求1、5或7所述的组合物，所述的“沙坦类”化合物的量为10-200mg。

10.权利要求1、6-9所述的组合物，所述的缬沙坦的量为20-80mg。

11.在哺乳动物身上获得治疗效果的包含权利要求1所述的组合物的制剂，包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等。

12.在哺乳动物身上获得治疗效果包含权利要求1所述组合物的药盒，它由以下几部分组成：

a)含有一定量的烟酸氨氯地平以及可药用载体或稀释剂的第一种单位剂型；

b)含有一定量的一种或多种沙坦类化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的第二种单位剂型；

c)用来盛放所说第一和第二种单位剂型的容器。

13.权利要求1-12所述的组合物或药盒在治疗或预防哺乳动物(包括人类)高血压、糖尿病或心衰疾病上的应用。

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