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KR20080111115A - 면역원성 조성물 - Google Patents

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KR20080111115A
KR20080111115A KR1020087026511A KR20087026511A KR20080111115A KR 20080111115 A KR20080111115 A KR 20080111115A KR 1020087026511 A KR1020087026511 A KR 1020087026511A KR 20087026511 A KR20087026511 A KR 20087026511A KR 20080111115 A KR20080111115 A KR 20080111115A
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글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 30 내지 100%의 O-아세틸화율을 지니는 S. 아우레우스로부터의 타입 5 및/또는 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류를 포함하는 면역원성 조성물과 관련이 있다. 30 내지 100%의 O-아세틸화율을 지니는 S. 아우레우스로부터의 타입 5 및/또는 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류를 포함하는, 백신, 그러한 면역원성 조성물을 사용하는 치료 방법, 및 그러한 면역원성 조성물을 제조하는 공정이 또한 개시된다.

Description

면역원성 조성물{IMMUNOGENIC COMPOSITION}
본 발명은 스태필로코쿠스 면역원성 조성물 및 백신, 이의 제법 및 의약에서의 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다. 더 특별하게, 본 발명은 S. 아우레우스로부터의 5형 및/또는 8형 다당류를 포함하는 백신 조성물과 관련이 있는데, 상기 다량류에서 O-아세틸화율은 30 내지 100%이다. 그러한 백신을 사용하여 스태필로코쿠스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 또한 제공된다.
최근 몇년에 걸쳐 혈관내 장치 사용의 증가와 함께 원외 및 원내 획득 감염 둘 모두의 수가 증가하고 있다. 병원 획득성(원내) 감염은 이환(morbidity) 및 사망(mortality)의 주요 원인으로, 미국에서 특히 더 그러하며, 이러한 원내 감염은 매년 2백만명 이상의 환자에게 영향을 미친다. 다양한 연구에 따르면, 미국 환자의 6%가 병원에 머무르는 동안 감염될 것이다. 이에 따른 미국의 경제적 부담은 1992년에 45억 달러를 초과하는 것으로 추정되었다(Emori and Gaynes, 1993, Clin. Microbiol. Rev. 6; 428). 가장 빈번한 감염은 요로 감염이고(UTI-감염의 33%), 다음으로 폐렴(15.5%), 수술 부위 감염(14.8%) 및 원발성 혈류 감염(13%)이었다(Emori and Gaynes, 1993, Clin. Microbiol. Rev. 6; 428).
스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 혈장응고효소-음 성(Coagulase-negative) 스태필로코쿠스(대부분, 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 엔테로코쿠스 종(enterococcus spp.), 대장균(Esherichia coli) 및 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa)가 주요 원내 병원체이다. 비록 이러한 병원체들이 거의 동일한 수의 감염을 야기시키지만, 항생제 내성 분리물의 출현빈도와 관련된 이러한 병원체들이 일으킬 수 있는 질병 중증도를 비교 평가할 때, 스태필로코쿠스 아우레우스 및 스태필로코쿠스 에피더미디스가 가장 현저한 원내 병원체로 순위매김된다.
스태필로코쿠스 아우레우스는 가장 흔한 원내 감염의 가장 흔한 원인으로서 현저한 이환율 및 사망률을 수반한다(Romero-Vivas et al 1995, Infect. Dis. 21; 1417). 이는 골수염, 심장내막염, 패혈성 관절염, 폐렴, 농양 및 독소 쇼크 증후군의 몇몇 케이스의 원인이 된다.
S. 에피더미디스는 또한 주입된 의료 장치의 감염 및 수술 부위에서의 감염에 관여하는 중요한 기회감염 병원체인 일반 피부 공생균이다. 스태필로코쿠스 에피더미디스에 의해 감염된 의료 장치는 심장박동기, 뇌척수액 션트, 지속 외래 복막 투석 카테터, 정형외과 장치 및 인공심장판막을 포함한다.
S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 감염은 선택 약물인 항생제 페니실린으로 치료되는 반면, 반코마이신은 메티실린 내성 분리물에 사용된다. 항생제에 대해 광범위한 내성을 나타내는 스태필로코쿠스 균주의 비율은 1980년대 이후로 증가하고 있고(Panlilo et al 1992, Infect.Control. Hosp. Epidemiol. 13; 582), 이는 효과적인 항균 치료에 대한 위협으로 대두되고 있다. 또한, 최근 반코마이신 내성 스태필로코쿠스 아우레우스 균주의 출현은 메티실린 내성 스태필로코쿠스 아우레우스 균주가 출현하게 될 것이고 효과적인 치료가 불가능하여 상기 균주가 창궐하게 될 것에 대한 두려움을 불러 일으키고 있다.
피동 면역요법에서의 스태필로코쿠스 항원에 대한 항체의 사용의 대안적 방법이 연구되어 왔다. 폴리클로날 항체의 투여를 포함하는 요법(WO 00/15238, WO 00/12132)를 비롯한, 지질타이코산에 대한 모노클로날 항체를 이용한 치료법(WO 98/57994)이 개발중이다.
대안적 방법은 스태필로코쿠스에 대한 면역반응을 생성시키는 능동적 예방접종의 이용이다. 백신 성분으로 포함되기 위한 여러 후보물질이 확인되었다. 이는 피브로넥틴 결합 단백질(US5840846호), MHC Ⅱ 유사체(US5648240호), 피브리노겐 결합 단백질(US6008341호), GehD(US 2002/0169288호), 콜라겐 결합 단백질(US6288214호), SdrF, SdrG 및 SdrH(WO 00/12689호), 변이체 SEA 및 SEB 외독소(WO 00/02523호) 및 52kDa 비트로넥틴 결합 단백질(WO 01/60852호)을 포함한다.
S. 아우레우스 유전체는 서열분석되었고, 많은 코딩 서열이 확인되었다(EP786519호, WO 02/094868호). S. 에피더미디스도 마찬가지로 서열분석되었으며 다수의 코딩 서열이 확인되었다(WO 01/34809호). 이러한 방법이 정밀화됨에 따라, 스태필로코쿠스에 감염된 환자로부터의 과면역 혈청에 의해 인식되는 단백질이 확인되었다(WO 01/98499호, WO 02/059148호).
S. 아우레우스 또는 이를 생성하는 엑소단백질을 표적으로 하는 백신의 제 1세대는 제한된 성공을 이루었다(Lee 1996 Trends Microbiol. 4; 162). 스태필로코 쿠스 감염에 대해 효과적인 백신을 개발할 필요가 여전히 존재한다.
도 1 - 면역원성 조성물에 표함되는 단백질의 폴리펩티드 서열. 표 1은 각각의 서열번호로 제시되는 단백질에 대한 정보를 제공한다.
도 2 - 면역원성 조성물에 표함되는 단백질을 엔코딩하는 누클레오티드 서열. 표 1은 각각의 서열번호에 의해 엔코딩되는 단백질에 대한 정보를 제공한다.
도 3 - 천연 조건하에서 알파 독소 정제. 패널 A는 알파 독소의 정제과정에서 제조된 샘플에 대한 쿠마시 염색 SDS-PAGE를 나타낸다. 레인 1 - 분자량 마커, 레인 2 - 과발현된 알파 독소를 함유하는 가용성 분획, 레인 3 - Ni-NTA 컬럼을 통한 유동물(flow), 레인 4 - 10% 완충용액 B로 용리된 분획, 레인 5 - 20% 완충용액 B로 용리된 분획, 레인 6 - 30% 완충용액 B로 용리된 분획, 레인 7 - 50% 완충용액 B로 용리된 분획, 레인 8 - 75% 완충용액 B로 용리된 분획, 레인 9 및 10 - 100% 완충용액 B로 용리된 분획, 레인 11 - 유도 전의 T=0에서의 박테리아, 레인 12 - 유도 후의 T=4시간에서의 박테리아, 레인 13 - 세포 용해물, 레인 14 - 가용성 분획, 레인 15 - 불용성 분획. 패널 B는 10, 5, 2 및 1 ㎕의 정제된 알파 독소에 대한 쿠마시 염색 SDS-PAGE를 나타낸다.
도 4 - 변성 조건하에서 SdrC의 정제. 패널 A는 알파 독소의 정제과정에서 제조된 샘플에 대한 쿠마시 염색된 SDS-PAGE를 도시한다. 레인 M - 분자량 마커이고, 레인 시작(Start) - 과발현된 SdrC를 함유하는 불용성 분획으로부터 형성된 상층액, 레인 FT1 - Ni-NTA 컬럼을 통한 유동물, 레인 C - 세척 완충용액 C로 용리된 분획, 레인 D - 완충용액 D로 용리된 분획, 레인 E - 완충용액 E로 용리된 분획. 패널 B는 1, 2, 5 및 10 ㎕의 정제된 SdrC에 대한 쿠마시 염색 SDS-PAGE를 나타낸다.
도 5 - 정제된 단백질로 코팅된 플레이트에서의 스태필로코쿠스 단백질에 대한 항혈청(antisera)에 대한 ELISA 결과.
풀 마우스 프리(Pool mice pre) - 접종전 마우스로부터 추출한 풀링(pooling)된 혈청을 이용한 결과. 풀 마우스 포스트(Pool mice Post) Ⅲ - 예방접종 후에 추출한 풀링된 마우스 혈청을 이용한 결과. 풀 래빗 프리(Pool rabbit pre) - 접종전 래빗으로부터 추출한 풀링된 혈청을 이용한 결과. 풀 래빗 포스트(Pool rabbit Post) Ⅲ - 예방접종 후에 풀링된 래빗 혈청을 이용한 결과. BIc - 음성 대조군.
도 6 - 사멸된 스태필로코쿠스로 코팅된 플레이트에서의 스태필로코쿠스 단백질에 대해 상승된 마우스 항혈청의 ELISA 결과.
패널 A는 전체 세포가 사멸된 스태필로코쿠스 아우레우스 혈청형 5로 코팅된 플레이트를 사용한다. 패널 B는 전체 세포가 사멸된 스태필로코쿠스 아우레우스 혈청형 8로 코팅된 플레이트를 사용한다. 패널 C는 전체 세포가 사멸된 스태필로코쿠스 에피더미디스로 코팅된 플레이트를 사용한다.
사각형 기호로 마킹된 선은 지정된 스태필로코쿠스 단백질로 3회 면역화된 마우스로부터의 항혈청을 이용한 ELISA 결과를 나타낸다. 다이아몬드 기호로 마킹된 선은 면역전 마우스 혈청에 대한 ELISA 결과를 나타낸다.
도 7 - 사멸된 스태필로코쿠스로 코팅된 플레이트에서의 스태필로코쿠스 단백질에 대해 상승된 래빗 항혈청에 대한 ELISA 결과를 도시한다.
패널 A는 전체 세포가 사멸된 스태필로코쿠스 아우레우스 혈청형 5로 코팅된 플레이트를 사용한다. 패널 B는 전체 세포가 사멸된 스태필로코쿠스 아우레우스 혈청형 8로 코팅된 플레이트를 사용한다. 패널 C는 전체 세포가 사멸된 스태필로코쿠스 에피더미디스로 코팅된 플레이트를 사용한다.
사각형 기호로 마킹된 선은 지정된 스태필로코쿠스 단백질로 3회 면역화(단지 1회의 면역화가 제공된 HarA는 예외로 함)된 래빗으로부터의 항혈청을 이용한 ELISA 결과를 나타낸다. 다이아몬드 기호로 마킹된 선은 면역전 래빗 혈청에 대한 ELISA 결과를 나타낸다.
본 발명은 S. 아우레우스로부터 다당류 5형 및/또는 8형을 포함하는 백신 조성물과 관련이 있는데, 상기 5형 및/또는 8형 캡슐 다당류 또는 올리고당류는 30-100% 사이에서 O-아세틸화된다. 특별한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 추가로 PNAG 또는 스태필로코쿠스 단백질(들)을 포함한다. PNAG는 그램 양성 박테리아들 중에서 고도로 보존되어 있으며 넓은 범위의 박테리아에 대한 보호를 제공하는 반면 5형 및 8형 다당류 가장 흔한 병원내 감염의 원인인 대부분의 S. 아우레우스 균주에 대한 면역 반응을 개시시키는 유력한 면역원이다.
다당류
본 발명의 면역원성 조성물은 PNAG 및 S. 아우레우스로부터의 5형 및 8형 다당류를 포함하는데, 상기 중 어느 하나 또는 둘 모두는 30% 내지 100% 사이에서 O-아세틸화되어 있다.
폴리 N-아세틸화 글루코사민(PNAG)
PNAG는 다당류 세포간 부착소이고, N-아세틸 및 O-석시닐 치환기로 치환되거나 비치환된 β-(1→6)-결합된 글루코사민의 중합체로 구성된다. 이러한 다당류는 스태필로코쿠스 아우레우스 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 둘 모두에 존재하고, 둘 모두로부터 분리될 수 있다(Joyce et al 2003, Carbohydrate Research 338; 903; Maira-Litran et al 2002, Infect. Imun. 70; 4433). 예를들어, PNAG는 스태필로코쿠스 아우레우스 균주 MN8m로부터 분리될 수 있다(WO 04/43407). dPNAG의 제조법은 WO 04/43405호에 소개되어 있다.
기존에 폴리-N-석시닐-β-(1→6)-글루코사민(PNSG)으로 공지된 다당류가 최근에 예상된 구조를 지니지 않는 것으로 드러났는데, 이는 N-석시닐화의 확인이 부정확했기 때문이다(Maira-Litran et al 2002, Infect. Imun. 70; 4433). 따라서, 공식적으로 PNSG로 공지되고, 현재 PNAG인 것으로 확인된 상기 다당류는 상기 용어 PANG에 포함된다.
PNAG의 크기는 최대 30개의 반복 단위(N-아세틸 및 O-석시닐 치환기로 치환되거나 비치환된 β-(1→6)-결합된 글루코사민)로 구성된 400kDa 초과에서부터 75-400kDa, 10-75kDa 및 올리고당류까지 다양할 것이다. 임의의 크기의 PNAG 다당류 또는 올리고당류가 본 발명의 면역원성 조성물에 사용할 수 있으나, 예를 들어, 40kDa을 초과하는 크기가 바람직하다. 크기조절(Sizing)은 당 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 미세유동화, 초음파조사 또는 화학적 분해(WO 03/53462호, EP497524호, EP497525호)에 의해 달성될 수 있다.
PNAG의 바람직한 크기 범위는 40-40OkDa, 50-35OkDa, 40-30OkDa, 60-30OkDa, 50-25OkDa 및 60-20OkDa이다.
PNAG는 아세테이트에 의한 아미노기에서의 치환으로 인해 다양한 아세틸화율을 지닐 수 있다. 시험관 내에서 생성된 PNAG는 아미노기 상에서 거의 완전히(95-100%) 치환된다. 대안적으로, 60% 미만, 바람직하게는 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만의 N-아세틸화를 지니는 탈아세틸화된 PNAG를 사용할 수 있다. 탈아세틸화된 PNAG의 사용은 그람 양성 박테리아, 바람직하게는 S. 아우레우스 및/또는 S. 에피더미디스(WO 04/43405)의 옵소닌(opsonic) 사멸을 가져온다. 한 구체예에서, PNAG는 4OkDa 내지 30OkDa의 크기를 지니고, 탈아세틸화되어 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만의 아미노기가 N 아세틸화된다.
한 구체예에서, PNAG는 O-석시닐화되지 아니하거나 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만의 잔기 상에서 O-석시닐화 또는 O-석시닐화된다.
용어 탈아세틸화된 PNAG(dPNAG)는 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만의 아미노기가 아세틸화된 PNAG 다당류 또는 올리고당류를 의미한다.
본원에서, 용어 PNAG는 아세틸화된 형태 및 탈아세틸화된 형태의 당류 둘 모두를 포함한다.
한 구체예에서, PNAG는 천연 다당류를 화학적으로 처리함으로써 데아세틸화되어 dPNAG를 형성한다. 예를 들어, 천연 PNAG는 염기 용액으로 처리되어 pH가 10 이상으로 상승된다. 예를 들어, PNAG는 0.1-5M, 0.2-4M, 0.3-3M, 0.5-2M, 0.75-1.5M 또는 1M의 NaOH, KOH 또는 NH4OH로 처리된다. 처리는 20-100, 25-80, 30-60 또는 30-50 또는 35-45℃의 온도에서 10분 이상 또는 30분 이상, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20 시간 동안 처리된다. dPNAG는 WO 04/43405호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함된 다당류(들)은 아래에 기술된 바와 같이 담체 단백질에 컨주게이션되거나 대안적으로 컨주게이션되지 아니한다.
S. 아우레우스 로부터의 5형 및 8형 다당류
사람에게서 감염을 야기시키는 대부분의 S. 아우레우스 균주는 타입 5 또는 타입 8 다당류를 함유한다. 인간 균주의 약 60%는 8형이고, 약 30%는 5형이다. 5형 및 8형 캡슐 다당류 항원의 구조는 문헌[Moreau et al Carbohydrate Res. 201; 285 (1990) 및 Foumier et al Infect. Immun. 45; 87 (1984)]에 기술되어 있다. 두형 모두 이들의 반복 단위에서 FucNAcp뿐만 아니라 설프히드릴기를 도입시키기 위해 사용될 수 있는 ManNAcA를 지닌다.
최근(Jones Carbohydrate Research 340, 1097-1106 (2005)) NMR 분광학은 하기와 같이 캡슐 다당류의 구조를 변경하였다:
5형
→4)-β-D-Man NAcA-(I →4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8형
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1 →3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
다당류는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어, US6294177호 또는 문헌[Infection and Immunity (1990) 58(7); 2367]에 기술된 방법을 이용하여 스태필로코쿠스 아우레우스의 적절한 균주로부터 추출될 수 있다. 예를 들어, ATCC 12902는 타입 5의 S. 아우레우스 균주이고, ATCC12605는 타입 8의 S. 아우레우스 균주이다.
다당류는 천연 크기이거나, 대안적으로, 예를 들어 미세유동화, 초음파조사 또는 화학적 처리에 의해 크기조절될 수 있다. 본 발명은 또한 S. 아우레우스로부터의 타입 5 및 8 다당류로부터 유래된 올리고당류를 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물에 포함된 타입 5 및/또는 타입 8 캡슐 다당류는 바람직하게는 O-아세틸화된다. 한 구체예에서, 타입 5 캡슐 다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화율은 10-100%, 20-100%, 30-100%, 40-100%, 50-100%, 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100%, 50-90%, 60-90%, 70-90% 또는 80-90%이다. 한 구체예에서, 타입 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화율은 10-100%, 20-100%, 30-100%, 40-100%, 50-100%. 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100%, 50-90%, 60-90%, 70-90% 또는 80-90%이다. 한 구체예에서, 타입 5 및 타입 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화율은 10-100%, 20-100%, 30-100%, 40-100%, 50-100%. 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100%, 50-90%, 60-90%, 70-90% 또는 80-90%이다.
다당류 또는 올리고당류의 O-아세틸화율은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 양성자 MMR(Lemercinier and Jones 1996, Carbohydrate Resarch 296; 83-96, Jones and Lemercinier 2002, J Pharmaceutical and Biomedical analysis 30; 1233-1247, WO 05/033148호 또는 WO 00/56357호)에 의해 결정될 수 있다. 추가로 주해되어 사용된 방법은 헤스트린에 의해 소개된 바 있다[Hestrin (1949) J. Biol. Chem. 180; 249-261].
0-아세틸 기는 가수분해에 의해, 예를 들어, 무수 히드라진(Konadu et al 1994; Infect. Immun. 62; 5048-5054)과 같은 염기 처리 또는 1-8시간 동안 0.1 N NaOH 처리에 의해 제거될 수 있다. 타입 5 및/또는 8 다당류 또는 올리고당류 상의 높은 수준의 O-아세틸화를 유지하기 위해, O-아세틸 기의 가수분해를 일으키게 될 처리가 최소화된다. 예를 들어, 극도의 pH에서의 처리가 최소화된다.
본 발명의 면역원성 조성물 내에 포함된 타입 5 및 8 다당류는 아래에 기술된 바와 같이 담체 단백질에 선택적으로 컨주게이션되거나 대안적으로 컨주게이션되지 아니한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 대안적으로 타입 5 또는 타입 8 다당류 중 어느 하나를 포함한다.
S. 아우레우스 336 항원
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 US6294177호에 기술된 S. 아우레우스 336 항원을 포함한다.
336 항원은 β-결합된 헥소사민을 포함하고, O-아세틸기를 함유하지 않고, ATCC 55804로 기탁된 S. 아우레우스 타입 336에 대한 항체에 특이적으로 결합한다.
한 구체예에서, 336 항원은 천연 크기이거나, 예를 들어 미세유동화, 초음파조사 또는 화학적 처리에 의해 크기조절된 다당류이다. 본 발명은 또한 336 항원으로부터 유래된 올리고당류를 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물에 포함된 336 항원은 바람직하게는 하기 기술된 담체 단백질에 선택적으로 컨주게이션되거나, 대안적으로 컨주게이션되지 않는다.
S. 에피더미디스 로부터의 타입 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ 다당류
S. 에피더미디스의 균주 ATCC-31432, SE-360 및 SE-10은 각각 세가지 상이한 캡슐 타입 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ를 특징으로 한다(Ichiman and Yoshida 1981, J. Appl. Bacteriol. 51; 229). S. 에피더미디스의 각각의 혈청형으로부터 추출된 캡슐 다당류는 타입 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ 다당류를 구성한다. 다당류는 US 4197290호 또는 문헌[Ichiman et al 1991, J. Appl. Bacteriol. 71; 176]에 기술된 방법을 포함하는 여러 방법에 의해 추출될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 면역원성 조성물은 S. 에피더미디스로부터의 타입 Ⅰ 및/또는 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 다당류 또는 올리고당류를 포함한다.
다당류는 천연 크기이거나, 대안적으로 예를 들어, 미세유동화, 초음파조사 또는 화학적 분해에 의해 크기조절될 수 있다. 본 발명은 또한 S. 에피더미디스 균주로부터 추출된 올리고당류를 포함한다.
이들 다당류는 컨쥬게이션되지 않거나, 하기 기술된 바와 같이 선택적으로 컨쥬게이션된다.
다당류의 컨쥬게이션
예방접종에서의 다당류의 사용과 관련된 문제점들 중 하나는 다당류 그 자체가 불충분한 면역원이라는 사실이다. 이러한 면역원성의 결핍을 극복하기 위해 고안된 방법은 방관자(bystander) T 세포 보조(help)를 제공하는 거대한 단백질 담체에 대한 다당류의 결합을 포함한다. 본 발명에서 이용되는 다당류는 방관자 T 세포 보조를 제공하는 단백질 담체에 결합되는 것이 바람직하다. 다당류 또는 올리고당류 면역원의 결합을 위해 현재 사용되는 이러한 담체의 예는 디프테리아 및 파상풍 톡소이드(DT, DT Crm197 및 TT), 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH), 슈도모나스 아에루지노사 엑소단백질 A(rEPA) 및 투베르쿨린의 정제된 단백질 유도체(PPD), 헤모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 D, 뉴몰리신 또는 상기 중 임의의 것의 단편을 포함한다. 사용에 적합한 단편은 T-헬퍼 에피토프를 포함하는 단편을 포함한다. 특히, 단백질 D 단편은 선택적으로 단백질의 N-말단 1/3을 함유할 것이다. 단백질 D는 헤모필루스 인플루엔자로부터의 IgD-결합 단백질이다(EP 0 594 610 B1호).
본 발명의 면역원성 조성물에 사용하기 위한 대안적 담체 단백질은 단일 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편 또는 하기 섹션에 나열된 적어도 1, 2, 3 또는 4개 또는 정확히 1, 2, 3 또는 4개 또는 그 이상의 스태필로코쿠스 단백질 또는 이들의 단편을 포함하는 융합 단백질이다.
스태필로코쿠스 백신과 관련하여 사용하기에 특히 이로운 신규한 담체 단백질은 스태필로코쿠스 알파 톡소이드이다. 천연 형태가 다당류에 컨주게이션될 수 있는데, 이는 컨주게이션 과정이 독성을 감소시키기 때문이다. 선택적으로, 유전적으로 약독화된 알파 독소, 예를 들어 His35Leu 또는 His35Arg 변이체가 담체로 사용될 수 있는데, 이는 잔여 독성이 낮기 때문이다. 대안적으로, 알파 독소는 가교제인 포름알데히드 또는 글루타르알데히드를 이용한 처리에 의해 화학적으로 약독화된다. 유전적으로 무독화된 알파 독소는 추가로 독성을 감소시키기 위해 바람직하게는 가교제인 포름알데히드 또는 글루타르알데히드를 이용한 치료에 의해, 선택적으로 화학적으로 약독화된다.
다당류는 임의의 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Likhite, Armor 등에 의한 미국 특허 4,372,945호, 미국 특허 제4,474,757호, 및 Jennings 등에 의한 미국 특허 4,356,170호])에 의해 담체 단백질(들)에 결합될 수 있다. 선택적으로, CDAP 컨쥬게이션 화학작용이 수행된다(참조, WO 95/0834호).
CDAP에서, 시아닐화 작용제인 1-시아노-디메틸아미노피리디늄 테트라플루오로보레이트(CDAP)가 선택적으로 다당류-단백질 컨쥬게이트의 합성에 사용된다. 시아닐화 반응은 비교적 약한 조건하에서 수행될 수 있는데, 이는 알칼리에 민감한 다당류의 가수분해를 방지한다. 이러한 합성은 담체 단백질에 대한 직접적 결합을 가능케 한다.
다당류는 물 또는 염수에 용해될 수 있다. CDAP는 아세토니트릴에 용해될 수 있고, 다당류 용액에 즉시 첨가될 수 있다. CDAP는 다당류의 히드록실기와 반응하여 시아네이트 에스테르를 형성시킨다. 활성화 단계 후, 담체 단백질이 첨가된다. 리신의 아미노기가 활성화된 다당류와 반응하여 이소우레아 공유결합을 형성한다. 커플링 반응 후, 과량의 글리신이 첨가되어 잔여의 활성화된 작용기를 켄칭시킨다. 이후, 생성물은 겔 투과 컬럼을 통해 통과하여 반응되지 않은 담체 단백질 및 잔여 작용제가 제거된다.
단백질
본 발명의 면역원성 조성물은 바람직하게는 스태필로코쿠스 단백질, 더욱 바람직하게는 S. 아우레우스 또는 S. 에피더미디스로부터의 단백질을 추가로 포함한다. 본 발명의 몇몇 구체예는 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 둘 모두로부터의 단백질을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 도 1의 임의의 서열의 단백질과 85% 이상의 동일성, 선택적으로 90% 이상의 동일성, 95% 이상의 동일성, 97-99% 이상의 동일성 또는 정확히 상기 비율의 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 분리된 단백질을 포함한다.
단백질이 본원에 특이적으로 언급되는 경우, 이는 선택적으로 천연 또는 재조합의, 전장 단백질 또는 선택적으로 임의의 신호 서열이 제거된 변이체 단백질을 참조로 한다. 단백질은 스태필로코쿠스 균주로부터 직접적으로 분리되거나 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다. 단백질의 면역원성 단편은 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 수 있다. 이들은 단백질의 아미노산 서열에 인접하여 획득된, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상 또는 50개 이상 또는 100개 이상의 아미노산을 포함하는 단편이다. 또한, 이러한 면역원성 단편은 통상적으로 스태필로코쿠스 단백질에 대해 생성된 항체 또는 스태필로코쿠스의 포유동물 숙주의 감염에 의해 생성된 항체와 면역적으로 반응하거나 T 세포 에프토프를 포함한다. 한 구체예에서, 면역원성 단편은 또한 유효한 용량으로 투여되는 경우(단독 또는 담체에 결합된 햅텐(hapten)으로), 스태필로코쿠스 감염에 대해 보호적 면역 반응을 개시시키고, 선택적으로 S. 아우레우스 및/또는 S. 에피더미디스 감염을 예방하는 단편을 포함한다. 이러한 면역원성 단편은, 예를 들어 N-말단 선도 서열, 및/또는 막관통 도메인 및/또는 C-말단 앵커 도메인이 결핍된 단백질을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 면역원성 단편은 전장의 단편 서열과 비교하여 도 1로부터 선택된 서열에 비해 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상 또는 99% 이상의 동일성을 지니는 단백질의 사실상 모든 세포외 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스태필로코쿠스 단백질의 융합 단백질, 또는 스태필로코쿠스 단백질의 단편을 함유할 수 있다. 이러한 융합 단 백질은 재조합적으로 제조될 수 있고, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상의 스태필로코쿠스 단백질 중 한 부분을 포함할 수 있다(예를 들어, 하기 나열된 스태필로코쿠스 단백질의 조합물). 대안적으로, 융합 단백질은 2, 3, 4 또는 5개 이상의 스태필로코쿠스 단백질의 다수 부분을 포함할 수 있다. 이들은 동일한 단백질에서 다양한 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편을 조합할 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 또한 T 세포 에피토프 또는 정제 태그의 제공자와 같은 이종성 서열을 지니는 융합 단백질로서, 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편의 개별적 융합 단백질을 포함하는데, 상기 이종성 서열의 일예에는 β-갈락토시다아제, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 녹색 형광 단백질(GFP), 에피토프 태그(예컨대, FLAG), myc 태그, 폴리 히스티딘, 또는 바이러스 표면 단백질(예컨대, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌), 또는 박테리아 단백질(예컨대, 파상풍 톡소이드, 디프테리아 톡소이드, CRM197)이 있다. 융합 단백질은 율 단백질로서 본 발명의 면역원성 조성물에 존재하거나 당류에 결합된 담체 단백질일 수 있다.
단백질
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 하기 언급된 단백질들 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 다수의 바람직한 단백질은 세포외 성분 결합 단백질, 운반체 단백질 또는 독소 및 병원성(virulene) 조절자에 속한다. 본 발명의 면역원성 조성물은 임의로 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 스태필로코쿠스 운반체 단백질 또는 스태필로코쿠스 독소 또는 병원성 조절자를 추가로 포함한다. 본 발명의 면역원성 조성물은 선택적으로 정확하게 1, 2, 3, 5, 또는 6개 또는 상기 수치 이상의 스태필로코쿠스 단백질을 포함한다.
표 1
하기 표는 도 1 및 도 2에서 각각 발견되는 단백질 서열 및 DNA 서열의 서열번호(SEQ ID)를 나타낸 것이다. SA는 S. 아우레우스로부터의 서열을 나타내고, SE는 S. 에피더미디스로부터의 서열을 나타낸다.
Figure 112008075171283-PCT00001
Figure 112008075171283-PCT00002
세포외 성분 결합 단백질
세포외 성분 결합 단백질은 숙주의 세포외 성분에 결합하는 단백질이다. 상기 용어는 부착소를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
세포외 성분 결합 단백질의 예는 라미닌 수용체(Naidu et al., J. Med. Microbiol. 1992, 36; 177), SitC/MntC/타액 결합단백질(US5801234, Wiltshire and Foster Infec. Immun. 2001, 69; 5198), EbhA(Williams et al., Infect. Immun. 2002, 70; 6805), EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS)(Park et al., 1999, J. Biol. Chem. 274; 2845), EFB(FIB)(Wastfelt and Flock 1995, J. Clin. Microbiol. 33; 2347), SBI(Zhang et al., FEMS Immun. Med. Microbiol. 2000, 28; 211), 자가분해효소(autolysin)(Rupp et al., 2001, J. Infect. Dis. 183; 1038), ClfA(US6008341, McDevitt et al Mol. Microbiol. 1994, 11; 237), SdrC, SdrG(McCrea et al., Microbiology 2000, 146; 1535), SdrH(McCrea et al., Microbiology 2000, 146; 1535), 리파아제 GehD(US2002/0169288), SasA(Roche et al., Microbiology 2003, 149 ; 643), SasC(Roche et al., Microbiology 2003, 149; 643), SasK(Roche et al Microbiology 2003, 149; 643), FnbA(Flock et al., Mol Microbiol. 1994, 12; 599, US6054572), FnbB(WO 97/14799, Booth et al., 2001 Infec. Immun. 69; 345), 콜라겐 결합 단백질 Cna(Visai et al., 2000, J. Biol. Chem. 275; 39837), ClfB(WO 99/27109), SdrD(WO 99/27109), SdrE(WO 99/27109), FbpA(Phonimdaeng et al., 1988 J. Gen Microbiol.134; 75), Npase(Flock 2001 J. Bacteriol. 183; 3999), IsaA/PisA (Lonenz et al., FEMS Immuno. Med. Microbiol. 2000, 29; 145), SsaA(Lang et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2000, 29; 213), EPB(Hussain and Hermann symposium on Staph Denmark 14-17th 2000), SSP-1(Veenstra et al., 1996, J. Bacteriol. 178; 537), SSP-2(Veenstra et al., 1996, J. Bacteriol. 178; 537), 17 kDa의 헤파린 결합 단백질 HBP(Fallgren et al., 2001, J. Med. Microbiol. 50; 547), 비트로넥틴 결합 단백질(Li et al., 2001, Curr. Microbiol. 42; 361), 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig(WO 97/48727호) 및 MAP(US 5648240호)을 포함한다.
SitC/MntC/타액 결합 단백질
이는 스태필로코쿠스 뉴모니애의 부착소 PsaA의 동족체인 ABC 운반체 단백질이다. 이는 박테리아 세포벽을 통해 분포하는 고도의 면역원성인 32kDa의 지질단백질이다(Cockayne et al., Infect. Immun. 1998 66; 3767). 이는 32kDa의 지질단백질로서 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스에서 발현되고, 4OkDa의 동족체가 S. 호미니스에 존재한다. S. 에피더미디스에서, 이는 철-조절 오페론의 성분이다. 이는 스트렙토코쿠스 파라상귀스(Streptococcus parasanguis)의 FimA와 금속 철 운반 기능이 증명되거나 이로 추정되는 ABC 운반체의 일족의 지질단백질을 포함하여 둘 모두의 부착소와 상당히 유사하다. 따라서, SitC는 세포외 결합 단백질로 포함되고, 금속 이온운반체로 포함된다.
US 5,801,234에 기술된 타액 결합 단백질은 또한 SitC의 형태이고, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 수 있다.
ClfA 및 ClfB
이러한 두 단백질 모두는 피브리노겐 결합 활성을 지니고, 혈장의 존재하에서 S. 아우레우스가 클럼프(clump)를 형성하는 것을 유발한다. 이들은 세포벽 관련 단백질에 공통적인 LPXTG 모티프를 함유한다.
ClfA는 US 6008341호에 기술되어 있고, ClfB는 WO 99/27109호에 기술되어 있다.
혈장응고효소(FbpA)
이는 혈장의 존재하에서 S. 아우레우스가 클럼프를 형성하는 것을 유발하는 피브리노겐 결합 단백질이다. 이는 혈장응고효소와 관련한 참고문헌에 기술되어 있다[Phonimdaeng et al.(J. Gen. Microbio. 1988, 134:75-83), Phonimdaeng et al. Mol Microbiol 1990; 4:393-404), Cheung et al.(Infect lmmun 1995; 63:1914-1920) 및 Shopsin et al.(J. CLin. Microbiol. 2000; 38:3453-3456)]. 한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에 함유되는 바람직한 단편은 신호 펩티드(C-말단으로의 아미노산 27개)가 제거된 성숙 단백질을 포함한다.
혈장응고효소는 세개의 별개의 도메인을 지닌다. 감긴 코일 영역인 아미노산 59-297, 프롤린 및 글리신 풍부 영역인 아미노산 326-505 및 베타 시트 구조를 지니는 아미노산 506 내지 645의 C-말단 도메인. 세개의 도메인 각각은 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 수 있는 단편이다.
SdrG
이러한 단백질은 WO 00/12689호에 기술되어 있다. SdrG는 혈장응고효소 음성 스태필로코쿠스에서 발견되고, 이는 LPXTG 서열을 함유하는 세포벽 관련 단백질이다.
SdrG는 신호 펩티드(아미노산 1-51), 피브리노겐 결합 부위 및 콜라겐 결합 부위를 포함하는 영역(아미노산 51-825), 두개의 CnaB 도메인(아미노산 627-698 및 738-809), SD 반복 영역(아미노산 825-1000) 및 앵커 도메인(아미노산 1009-1056)을 함유한다.
한 구체예에서, SdrG의 바람직한 단편은 신호 펩티드 및/또는 SD 반복 및 앵커 도메인이 제거된 폴리펩티드를 포함한다. 이들은 서열번호:70 또는 20 또는 21의 아미노산 50-825, 아미노산 50-633, 아미노산 50-597(WO 03/76470호의 SEQ ID NO:2), 아미노산 273-597(WO 03/76470호의 SEQ ID NO:4), 아미노산 273-577(WO 03/76470호의 SEQ ID NO:6), 아미노산 1-549, 아미노산 219-549, 아미노산 225-549, 아미노산 219-528, 아미노산 225-528을 포함하거나 이로 구성된 폴리펩티드를 포함한다.
선택적으로, SEQ ID NO: 70, 20 또는 21의 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100%의 상동성의 서열을 지니는 SdrG 폴리펩티드가 본 발명의 면역원성 조성물에 포함된다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 상기 기술된 SdrG 폴리펩티드의 단편을 포함한다.
한 구체예에서, 단편은 신호 서열 및/또는 SD 반복 도메인 및/또는 앵커링 도메인이 제거된다. 예를 들어, 서열번호:70의 아미노산 1-713, 1-549, 225-549, 225-529, 24-717, 1-707, 1-690, 1-680, 1-670, 1-660, 1-650, 1-640, 1-630, 1-620, 1-610, 1-600, 34-707, 44-697, 36-689에 상응하는 서열 또는 서열번호:70 또는 20 또는 21과 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열.
한 구체예에서, 신호 펩티드가 제거된 바람직한 단편은 올바른 번역을 보장하기 위해 단편의 N-말단에 메티오닌 잔기를 지닌다.
한 구체예에서, 단편은 하기 서열을 지닌다:-
Figure 112008075171283-PCT00003
EbhA 및 EbhB
EbhA 및 EbhB는 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 둘 모두에서 발현되고(Clarke and Foster Infect. Immun. 2002, 70; 6680, Williams et al Infect. Immun. 2002, 20; 6805), 피브로넥틴에 결합하는 단백질이다. 피브로넥틴은 세포외 기질의 중요 성분이므로, EbhA 및 EbhB는 스태필로코쿠스가 숙주의 세포외 기질에 부착하는데 있어 중요한 역할을 한다.
1.1 메가달톤의 분자량을 지니는 Ebh 단백질은 거대하다. 생산 및 제형화의 용이성 때문에 완전한 서열보다 Ebh 단백질의 단편을 이용하는 것이 유리하다. 단백질의 중앙 영역은 피브로넥틴 결합 부위를 함유하는 불완전한 반복부를 함유한다. 하기 기술된 반복 도메인 중 하나 이상을 함유하는 단편이 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되기에 바람직한 단편이다.
Ebh 단백질은 공통 서열(consensus sequence)을 함유하는 것을 특징으로 하는 127개의 아미노산 길이의 불완전 반복 단위를 함유한다:-
Figure 112008075171283-PCT00004
또는
Figure 112008075171283-PCT00005
또는
Figure 112008075171283-PCT00006
여기서, '.'는 임의의 아미노산이고, '.{10}'는 임의의 10개의 아미노산이고, I/V는 아미노산의 대안적 선택을 나타낸다.
문헌[Kuroda et al., (2001) Lancet 357; 1225-1240] 및 표 2에 기술된 서열을 참조로 하여, Ebh 단백질 내의 반복 서열이 용이하게 추론된다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 바람직한 단편은 127개의 아미노산 반복 단위 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 이상을 함유하는 단백질을 포함한다. 이러한 단편은 127개의 아미노산 반복 단위의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상 반복부로 구성되거나, 단편의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하는 추가의 아미노산 잔기를 지니는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 반복부로 구성될 수 있다. 선택적으로 단편은 문헌[Clarke et al Infection and Immunity 70, 6680-6687, 2002]에 기술된 바와 같은 세개의 반복부(아미노산 3202-3595)에 걸친 약 44kDa의 H2 폴리펩티드이다.
Ebh 단백질은 피브로넥틴에 결합할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 폴리펩티드 서열의 바람직한 단편은 피브로넥틴에 결합하는 능력을 보유한다. 피브로넥틴에 대한 결합은 문헌[Clarke et al(Infection and Immunity 70; 6680-6687 2002)]에 기술된 바와 같이 ELISA에 의해 측정될 수 있다.
한 구체예에서, 단편은 B-세포 또는 T-헬퍼 세포 에피토프, 예를 들어 표 3 및 4에 기술된 단편/펩티드를 포함하는 단편이다.
표 2: Ebh의 전장 서열 내의 반복 서열
Ebh의 전장 서열은 문헌[Kuroda et al (2001) Lancet 357; 1225-1240]에 기술되어 있다. 하기의 표는 전장 서열 내의 127개의 아미노산 반복 시작 및 종료 아미노산을 나타낸다.
Figure 112008075171283-PCT00007
Figure 112008075171283-PCT00008
표 3: 127개의 아미노산 반복에 대한 B-세포 에피토프 예상:
전장 서열이 문헌[Kuroda et al (2001) Lancet 357; 1225-1240]에 기술되어 있다. 전장 서열의 아미노산 3204-3331에 의해 엔코딩되는 상기 반복부 중 하나를 에피토프 예상을 수행하기 위해 선택하였다:
Figure 112008075171283-PCT00009
Figure 112008075171283-PCT00010
- "시작" 및 "종료" 컬럼은 127개 아미노산 반복 내의 예상 B-세포 에피토프의 위치를 나타낸다.
- "출발" 및 "정지" 컬럼은 Ebh 전장 서열 내의 예상 B-세포 에피토프의 위치를 나타낸다.
표 4: Ebh 내의 보조 T-세포 에피토프 예상 :
전장 서열이 TrEMBL 데이터베이스 내에 참조 서열 Q8NWQ6로 기술되어 있다. 전장 서열의 아미노산 3204-3331에 의해 엔코딩된 반복 서열 중 하나를 에피토프 예상을 수행하기 위해 선택하였다:-
Figure 112008075171283-PCT00011
Figure 112008075171283-PCT00012
- "반복부 위치" 컬럼은 반복부 내의 예상 T-세포 에피토프의 위치를 나타낸다.
- "서열 위치" 컬럼은 Ebh 전장 서열 내의 예상 T-세포 에피토프의 위치를 나타낸다.
본 발명의 단백질의 단편을 펩티드 합성에 의해 상응하는 전장 폴리펩티드를 생성하기 위해 사용할 수 있다; 따라서, 이러한 단편들은 본 발명의 전장 단백질을 생성하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 여러개, 5-10, 1-5, 1-3, 1-2 또는 1개의 아미노산이 임의의 조합으로 치환되거나, 결실되거나, 첨가된 변형체이다.
엘라스틴 결합 단백질(EbpS)
EbpS는 83kDa의 분자량을 지니는 486개의 아미노산을 함유하는 단백질이다. 이는 S. 아우레우스의 세포질막과 관련이 있고, 막 내의 단백질을 고정시키는 세개의 소수성 영역을 지닌다(Downer et al 2002, J. Biol. Chem. 277; 243; Park et al 1996, J. Biol. Chem. 271 ; 15803).
아미노산 1-205 내지 343-486 사이의 두개의 영역은 세포질막의 외부 표면 상에 노출되어 있다. EbpS의 리간드 결합 도메인은 N-말단에서 잔기 14-34 사이에 위치한다(Park et al 1999, J. Biol. Chem. 274; 2845).
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 바람직한 단편은 엘라스틴 결합 영역(아미노산 1-205)을 함유하는 표면 노출된 단편이다. 선택적으로 일부 단편들은 완전 노출된 루프를 함유하지 않으나, 엘라스틴 결합 영역(아미노산 14-34)을 함유해야 한다. 사용될 수 있는 대안적 단편은 제 2의 표면 노출된 루프를 형성하는 아미노산(아미노산 343-486)으로 구성된다. 한쪽 또는 양쪽 말단에 1, 2, 5, 10, 20, 50개 이하의 아미노산을 함유하는 대안적 단편이 또한 가능하다.
라미닌 수용체
S. 아우레우스의 라미닌 수용체는 병원성에서 중요한 역할을 한다. 감염의 특징은 광범위한 전이성 종기 형성을 가능케 하는 혈류 침입이다. 혈류 침입은 혈관 기저막을 가로질러 일출되는 능력을 필요로 한다. 이는 라미닌 수용체를 통한 라미닌으로의 결합을 통해 달성된다(Lopes et al Science 1985, 229; 275).
라미닌 수용체는 표면 노출되어 있고, S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스를 포함하는 스태필로코쿠스의 여러 균주에 존재한다.
SBI
Sbi는 단백질 A 이외의 제 2의 IgG 결합 단백질이고, 이는 대부분의 S. 아우레우스 균주에서 발현된다(Zhang et al 1998, Microbiology 144; 985).
Sbi N-말단 서열은 아미노산 29 뒤에 절단 부위를 지니는 통상적인 신호 서열을 지닌다. 따라서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 Sbi의 바람직한 단편은, 예를 들어 서열번호:26의 아미노산 잔기 30, 31, 32 또는 33에서 시작하여 Sbi의 C-말단까지 지속된다.
Sbi의 IgG 결합 도메인은 아미노산 41-92로부터 단백질의 N-말단으로의 영역으로 확인되었다. 이러한 도메인은 단백질 A의 IgG 결합 도메인과 상동성이 있다.
Sbi의 최소 IgG 결합 도메인은 하기 서열을 함유한다:-
Figure 112008075171283-PCT00013
* - IgG 결합 도메인 사이에서 유사한 아미노산을 나타냄.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 Sbi의 바람직한 단편은 IgG 결합 도메인을 함유한다. 이러한 단편은 상기 서열에 나타낸 *로 표시된 IgG 결합 도메인에 대한 공통 서열을 함유한다. 선택적으로, 단편은 상기 나타낸 바와 같은 완전 서열을 함유하거나 이로 구성된다. 더욱 바람직하게는, 단편은, 예를 들어, 서열번호:26의 Sbi의 아미노산 30-92, 33-92, 30-94, 33-94, 30-146, 33-146, 30-150, 33-150, 30-160, 33-160, 33-170, 33-180, 33-190, 33-200, 33-205 또는 33-210을 함유하거나 이로 구성된다.
단편은 지정된 서열로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개의 아미노산 치환을 함유할 수 있다.
단편은 IgG 결합 도메인의 다수의 반복부(2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)을 함유할 수 있다.
EFB - FIB
Fib는 S. 아우레우스에 의해 세포외 매질로 분비되는 19kDa의 피브리노겐 결합 단백질이다. 이는 시험되는 모든 스태필로코쿠스 아우레우스 분리물(isolates)에 의해 생성된다(Wastfelt and Flock 1995, J. Clin. Microbiol. 33; 2347).
S. 아우레우스는 피브리노겐의 존재하에서 응집하며, 피브리노겐 코팅된 표면에 결합한다. 이러한 능력은 카테터 및 내피 세포의 스태필로코쿠스 콜로니화를 촉진한다.
Fib는 대략 아미노산 30에 추정적인 절단 부위와 함께 단백질의 N-말단에 신호 서열을 함유한다. 따라서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 바람직한 단편은 성숙한 단백질의 서열(대략 아미노산 30으로부터 단백질의 C-말단)을 함유할 것이다.
Fbe - EfB/FIG
Fbe는 많은 S. 에피더미디스의 분리물에서 발견되는 피브리노겐 결합 단백질이고, 119 kDa의 추정 분자량을 지닌다(Nilsson et al 1998. Infect. Immun. 66; 2666). 이의 서열은 S. 아우레우스로부터의 응집 인자(ClfA)의 서열과 관련이 있다. Fbe에 대한 항체는 피브리노겐 코팅된 플레이트 및 카테터에 대한 S. 에피더미디스의 결합을 차단할 수 있다(Pei and Flock 2001, J. Infect. Dis. 184; 52).
Fbe는 아미노산 51과 52 사이에 절단 부위와 함께 추정적인 신호 서열을 지닌다. 따라서, Fbe의 유력한 단편은 아미노산 52에서부터 C-말단에 걸친 Fbe의 성숙한 형태를 함유한다(아미노산 1,092).
아미노산 52에서부터 아미노산 825의 Fbe의 도메인은 피브리노겐 결합에 관여한다. 따라서, Fbe의 바람직한 단편은 아미노산 52-825로 구성되거나 이를 함유한다.
Fbe의 아미노산 373과 516 사이의 영역은 Fbe와 ClfA 사이에서 가장 잘 보존된 영역을 나타낸다. 따라서, 바람직한 단편은 Fbe의 아미노산 373-516을 함유한다.
Fbe의 아미노산 825-1041은 일렬로 반복된 아스파르트산 및 세린 잔기로 구성된 매우 반복적인 영역을 함유한다.
IsaA/PisA
PisA로도 공지된 IsaA는 29kDa의 단백질이고, 원내 환자의 패혈증 발병 동안의 면역우세 스태필로코쿠스 단백질인 것으로 밝혀졌다(Lorenz et al 2000, FEMS Immunol. Med. Microb. 29; 145).
IsaA 서열의 최초 29개의 아미노산은 신호 서열로 생각된다. 따라서, 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 IsaA의 바람직한 단편은 코딩된 서열의 말단에서 전방으로 30개의 아미노산 잔기를 함유할 것이다.
피브로넥틴 결합 단백질
피브로넥틴 결합 단백질 A는 피브로넥틴에 대한 결합에 관여하는 여러 도메인을 함유한다(WO 94/18327). 이들은 D1, D2, D3 및 D4로 불리운다. 피브로넥틴 결합 단백질 A 또는 B의 바람직한 단편은 D1, D2, D3, D4, D1-D2, D2-D3, D3-D4, D1-D3, D2-D4 또는 D1-D4를 포함하거나 이로 구성된다.
피브로넥틴 결합 단백질은, 예를 들어 하기와 같은 36개의 아미노산 신호 서열을 함유한다:
Figure 112008075171283-PCT00014
선택적으로, 이러한 신호 서열이 생략된 성숙 단백질이 본 발명의 면역원성 조성물에 포함된다.
운반체 단백질
그람 양성 박테리아의 세포벽은 박테리아로의 대사물질의 자유로운 확산을 방지하는 장벽으로 작용한다. 단백질들의 한 일족은 박테리아로의 필수 영양소의 통과를 조직화하며, 이에 따라 이들은 박테리아의 생존에 필수적이다. 용어 운반체 단백질은 철과 같은 대사물질로의 결합의 최초 단계와 관련된 단백질뿐만 아니라, 박테리아로의 대사물질의 실질적 운반과 관련된 단백질을 포함한다.
분자 철은 박테리아 성장에 필수적인 보조인자이다. 철포획체(Siderophores)는 분비되어 유리 철과 결합한 후, 세포질막을 가로질러 운반하기 위해 철을 전달하는 박테리아 표면 수용체에 의해 포획된다. 철 획득은 인간 감염의 확립에 중요한데 이러한 부류의 단백질에 대한 면역 반응의 생성은 스태필로코쿠스 생존의 손실을 일으키기 때문이다.
운반체 단백질의 예는 면역우세 ABC 운반체(Burnie et al 2000 Infect. Imun. 68; 3200), IsdA(Mazmanian et al 2002 PNAS 99; 2293), IsdB(Mazmanian et al 2002 PNAS 99; 2293), IsdC(WO 06/59247), Mg2+ 운반체, SitC(Wiltshire and Foster 2001 Infect. Immun. 69; 5198) 및 Ni ABC 운반체를 포함한다.
면역우세 ABC 운반체
면역우세 ABC 운반체는 다양한 스태필로코쿠스 균주에 대해 교차방어적인 면역 반응을 일으킬 수 있는 잘 보존된 단백질이다(Mei et al 1997, Mol. Microbiol. 26; 399). 이러한 단백질에 대한 항체가 패혈증을 지닌 환자에서 발견되었다(Burnie et al 2000, Infect. Immun. 68; 3200).
면역우세 ABC 운반체의 선택적 단편은 펩티드 DRHFLN, GNYD, RRYPF, KTTLLK, GVTTSLS, VDWLR, RGFL, KIKVYVGNYDFWYQS, TVIVVSHDRHFLYNNV 및/또는 TETFLRGFLGRMLFS를 포함할 것인데, 이는 이들 서열이 인간 면역계에 의해 인지되는 에피토프를 함유하기 때문이다.
IsdA-lsdB
S. 아우레우스의 isd 유전자(철 조절 표면 결정인자)는 헤모글로빈 결합 및 헴 철의 세포질로의 통과에 관여하는 단백질을 엔코딩하며, 이 단백질은 필수 영양소로 역할한다. IsdA 및 IsdB는 스태필로코쿠스의 세포벽에 위치한다. IsdA는 박테리아의 표면에 노출되는 것으로 보이는데, 이는 단백질 분해효소 K 분해에 민감하기 때문이다. IsdB는 부분적으로 분해되는데, 이는 IsdB가 박테리아의 표면에 부분적으로 노출된 것을 암시한다(Mazmanian et al 2003 Science 299; 906).
IsdA 및 IsdB는 둘 모두 헴에 결합하는 29kDa의 단백질이다. 이들의 발현은 Fur 억제인자(repressor)를 통한 철의 이용도에 의해 조절된다. 이들의 발현은 철의 농도가 낮아지는 숙주의 감염 동안 높아질 것이다.
이들은 또한 FrpA 및 FrpB로 공지되어 있다(Morrissey et al., 2002, Infect. Immun. 70; 2399). FrpA 및 FrpB는 높은 전하를 지니는 주요 표면 단백질이다. 이들은 플라스틱에 대한 부착에 대해 중요하게 기여하는 것으로 나타났다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 WO 01/98499 또는 WO 03/11899에 기술된 IsdA 및/또는 IsdB의 단편을 포함한다.
독소 및 병원성 조절인자
이러한 단백질 일족의 일원들은 독소, 예를 들어, 알파 독소, 용혈소, 장독소 B 및 TSST-1 뿐만 아니라 독소, 예를 들어, RAP의 생성을 조절하는 단백질을 포함한다.
알파 독소(Hla)
알파 독소는 대부분의 S. 아우레우스의 균주에 의해 생성되는 중요한 병원성 결정인자이다. 이는 용혈 활성을 지니는 다공 형성 독소이다. 알파 독소에 대한 항체는 동물 모델에서 알파 독소의 유해하고 치명적인 효과를 중화시키는 것으로 나타났다(Adlam et al 1977 Infect. Immun. 17; 250). 인간 혈소판, 내피세포 및 단핵 세포는 알파 독소의 효과에 민감하다.
알파 독소의 높은 독성은 면역원으로 사용되기 전에 약독화되는 것을 필요로 한다. 이는 화학적 처리, 예를 들어, 기타 가교제인 포름알데히드, 글루타르알데히드를 처리하거나 하기 기술된 바와 같이 박테리아 다당류 또는 LTA에 대해 이를 화학적으로 컨쥬게이션시킴으로써 달성될 수 있다.
독성을 제거하는 추가 방법은 독소의 항원성을 유지하면서 독성을 제거하는 점 돌연변이를 도입시키는 것이다. 히스티딘 잔기를 류신 잔기로 대체하는 알파 독소의 아미노산 35에서의 점 돌연변이의 도입은 면역원성을 유지하면서 독성의 제거를 일으킨다(Menzies and Kemodle 1996; Infect. Immun. 64; 1839). 히스티딘 35는 다공(pore) 형성에 요구되는 적절한 올리고머화에 중요한 것으로 보이며, 이러한 잔기의 변이체는 독성의 손실을 일으킨다.
본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 경우, 알파 독소는 바람직하게는 His 35의 돌연변이, 가장 바람직하게는 His 35의 Leu 또는 Arg으로의 대체에 의해 약독화된다. 한 대안적 구체예에서, 알파 독소는 면역원성 조성물의 기타 성분, 예를 들어, 캡슐 다당류 또는 PNAG, 선택적으로 S. 아우레우스 타입 5 다당류 및/또는 S. 아우레우스 타입 8 다당류 및/또는 PNA에 컨쥬게이션됨으로써 약독화된다.
RNA Ⅲ 활성화 단백질(RAP)
RAP는 그 자체로 독소는 아니지만, 독성 인자 발현의 조절인자이다. RAP는 스태필로코쿠스에 의해 생성되고 분비된다. 이는 기타 스태필로코쿠스의 agr 조절 시스템을 활성화시키고, 병원성 인자, 예컨대, 용혈소, 장독소 B 및 TSST-1의 발현 및 후속 방출을 활성화한다.
기타 면역우세 단백질
축적 관련 단백질(Aap)
Aap는 표면 상의 S. 에피더미디스 균주의 축적에 필수적인 14OkDa의 단백질이다(Hussain et al Infect. Immun. 1997, 65; 519). 이러한 단백질을 발현하는 균주는 현저하게 많은 양의 균막을 생성하고, Aap는 균막 형성과 관련된 것으로 보인다. Aap에 대한 항체는 균막 형성을 억제할 수 있고, S. 에피더미디스의 축적을 억제할 수 있다.
스태필로코쿠스 분비 항원 SsaA
SsaA는 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 둘 모두에서 발견되는 3OkDa의 강력한 면역원성 단백질이다(Lang et al 2000 FEMS Immunol. Med. Microbiol. 29; 213). 심장내막염 발병중 이의 발현은 감염 질병의 발병기전에 있어서 특이적인 병원성 역할에 대해 시사한다.
SsaA는 N-말단 선도 서열 및 신호 펩티다아제 분해 부위를 함유한다. 선도 펩티드는 아미노산 잔기 30에서 아미노산 잔기 130으로의 약 100개의 아미노산의 친수성 영역 뒤에 존재한다.
본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 SsaA의 선택적 단편은 성숙 단백질로 제조된다(아미노산 27에서 C-말단 또는 아미노산 30에서 C-말단).
추가의 선택적 단편은 아미노산 30으로부터 아미노산 130의 SsaA의 친수성 영역을 함유한다.
조합물
스태필로코쿠스 감염은 여러 상이한 단계를 통해 진전된다. 예를 들어, 스태필로코쿠스 생명 주기는 공생 콜로니화, 인접 조직 또는 혈류로의 접근에 의한 감염 개시, 혈액에서의 혐기성 증식, S. 아우레우스 병원성 결정인자와 숙주 방어 메커니즘 사이의 상호작용 및 심장내막염, 전이성 종기 형성 및 패혈증 증구군을 포함하는 합병증의 유도를 포함한다. 박테리아 표면 상의 다양한 분자가 감염 주기의 여러 단계와 관련될 것이다. 스태필로코쿠스 감염의 다양한 과정과 관련된 특정 항원의 조합에 대해 면역 반응을 표적화함으로써, 스태필로코쿠스 기능의 다양한 양태가 영향을 받을 수 있고, 이는 우수한 백신 효능을 야기할 수 있다.
특히, 일부는 숙주세포로의 부착과 관련되고, 일부는 철 획득 또는 기타 운반체 기능과 관련되고, 일부는 독소 또는 병원성 조절인자 및 면역우세 항원인 다양한 부류로부터의 특정 항원의 조합이 감염의 복합 단계에 대해 보호하는 면역 반응을 유도할 수 있다.
항원의 몇몇 조합물은 면역 반응을 유도하는데 있어서 특히 효과적이다. 이는 실시예에 기술된 것과 같이 동물 모델 분석 및/또는 실시예에 기술된 것과 같이 옵소노파고사이토시스(opsonophagocytosis) 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 이론에 의해 한정하고자 하는 바는 아니지만, 이러한 항원의 유효한 조합물은 항원 조합물에 대한 면역 반응의 다수의 특성에 의해 가능한 것으로 생각된다. 항원 자체는 보통 스태필로코쿠스 세포의 표면에 노출되어 있고, 이들은 보존되어 있는 경향이 있으나, 단일 항원에 대해 발생하는 항체를 이용한 최적 살균 반응을 위해 표면 세포 상에 충분한 양으로 존재하지 않는 경향도 있다. 본발명의 항원들을 조합시키는 것은 임계 역치를 넘어서는 스태필로코쿠스 세포와 상호작용하는 항체의 이로운 조합물을 유도하는 제형을 결과적으로 생성시킬 수 있다. 이러한 임계 수준에서, 충분한 양질의 충분한 항체는 박테리아의 표면과 결합하여 박테리아의 보체 또는 중화에 의해 효과적으로 사멸시킨다. 이는 본 실시예에 기술된 것과 같이 동물 실험 모델 또는 옵소닌화 분석에서 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 면역원성 조성물은 스태필로코쿠스 내에서 다양한 기능을 지니는 2개 이상의 상이한 범주의 단백질로부터 선택된 다수의 단백질을 포함한다. 이러한 범주의 단백질의 예는 세포외 결합 단백질, 운반체 단백질, 예를 들어, Fe 포획 단백질, 독소 또는 병원성 조절인자 및 기타 면역우세 단백질이다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 하기로부터 선택된 2 또는 3개의 상이한 그룹으로부터 선택된 2, 3, 4, 5 또는 6개 또는 이 이상의 다수의 단백질을 추가로 포함한다:
·그룹 a) 세포외 성분 결합 단백질;
·그룹 b) 운반체 단백질;
·그룹 c) 독소 또는 병원성 조절인자.
·그룹 d) 구조 단백질.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 2 또는 3개의 하기의 그룹으로부터 선택된 2, 3, 4, 5 또는 6개 또는 이 이상의 다수의 단백질을 추가로 포함한다:
·그룹 a) - 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, ClfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, SasF, 리파아제 GehD, SasA, SasB, SasC, SasD, SasK, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 이의 단편;
·그룹 b) - 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, Mg2+ 운반체, HarA, SitC 및 Ni ABC 운반체로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 운반체 단백질 또는 이의 단편;
·그룹 c) - 알파 독소(Hla), 알파 독소 H35R 돌연변이체, RNA Ⅲ 활성화 단백질(RAP)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 병원성 조절인자, 독소 또는 이의 단편;
·그룹 d) - MRPII 및 자가분해효소으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 스테필로코쿠스 구조 단백질 또는 이의 면역원성 단편.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 2 또는 3개의 하기의 그룹으로부터 선택된 2, 3, 4, 5 또는 6개 또는 이 이상의 다수의 단백질을 추가로 포함한다:
·그룹 a) - 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, SasF, 리파아제 GehD, SasA, SasB, SasC, SasD, SasK, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 이의 면역원성 단편;
·그룹 b) - 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC 및 Ni ABC 운반체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 운반체 단백질 또는 이의 면역원성 단편;
·그룹 c) - 알파 독소(HIa), 알파 독소 H35R 돌연변이체, RNA III 활성화 단백질(RAP)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 병원성 조절인자, 독소 또는 이의 단편.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 그룹 a)로부터 선택된 하나 이상의 단백질 및 그룹 b) 및/또는 그룹 c)로부터 선택된 추가의 단백질을 함유한다.
한 추가의 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 그룹 b)로부터 선택된 하나 이상의 항원 및 그룹 c) 및/또는 그룹 a)로부터 선택된 추가의 단백질을 함유한다.
한 추가의 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 그룹 c)로부터 선택된 하나 이상의 항원 및 그룹 a) 및/또는 그룹 b)로부터 선택된 추가의 단백질을 함유한다.
본 발명의 면역원성 조성물에서 선택가능한 단백질 조합물은 라미닌 수용체 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SitC 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 EbhA 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 EbhB 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 EbpS 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 EFB(FIB) 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SBI 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 자가분해효소 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 CIfA 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SdrC 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SdrD 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SdrE 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SdrG 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SdrH 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SasF 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 리파아제 GehD 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SasF 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 FnbA 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 FnbB 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 Cna 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 CIfB 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 FbpA 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 Npase 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 IsaA/PisA 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SsaA 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 EPB 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SSP-1 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SSP-2 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 HPB 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 비트로넥틴 결합 단백질 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 피브리노겐 결합 단백질 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 혈장응고효소 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 Fig 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 MAP 및 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC, Ni ABC 운반체, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 면역우세 ABC 운반체 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfA, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 IsdA 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfA, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 IsdB 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfA, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 SitC 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfA, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 알파 독소 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfA, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 알파 독소 H35L 또는 H35R 변이체 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfA, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 추가의 바람직한 단백질 조합물은 RAP 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfA, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 알파 독소, 알파 독소 H35L 또는 H35R 돌연변이체, RAP, Aap 및 SsaA로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 추가의 항원을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물 내의 단백질의 추가 조합물은 IsdA 및 IsdB; IsdA 및 CIfA; IsdA 및 CIfB; IsdA 및 SdrC; IsdA 및 SdrD; IsdA 및 SdrE; IsdA 및 SdrG; IsdA 및 SasF; lsdB 및 CIfA; IsdB 및 CIfB; IsdB 및 SdrC; IsdB 및 SdrD; IsdB 및 SdrE; IsdB 및 SdrG; IsdB 및 SasF; CIfA 및 CIfB; CIfA 및 SdrC; CIfA 및 SdrD; CIfA 및 SdrE; CIfA 및 SasF; CIfB 및 SdrC; CIfB 및 SdrD; CIfB 및 SdrE; CIfB 및 SasF; SdrC 및 SdrD; SdrC 및 SdrE; SdrC 및 SasF; SdrD 및 SdrE; SdrD 및 SasF; SdrE 및 SasF를 포함한다.
상기 및 하기 조합물에서, 특정 단백질이 위에서 기술한 것과 같은 단편 또는 융합 단백질로 본 발명의 면역원성 조성물에 선택적으로 존재할 수 있다.
단백질 3개의 조합물
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 알파-독소, 세포외 성분 결합 단백질(예를 들어, 부착소) 및 운반체 단백질(예를 들어, 철 결합 단백질) 조합으로 세개의 단백질 성분을 추가로 포함한다.
이러한 조합물에서, 알파 독소는 점 돌연변이(들), 예를 들어 His35Leu 점 돌연변이의 도입에 의해 화학적으로 약독화되거나 유전자적으로 약독화될 수 있다. 알파 독소는 유리 단백질로 존재하거나, 대안적으로 면역원성 조성물의 다당류 또는 PNAG에 컨쥬게이션된다.
조합물의 일예는 하기를 포함한다:-
알파 독소, IsdA 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP로 구성된 군으로부터 선택된 세포외 성분 결합 단백질을 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdB 및 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP로 구성된 군으로부터 선택된 세포외 성분 결합 단백질을 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 라미닌 수용체, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 자가분해효소, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, SSP-1, SSP-2, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP로 구성된 군으로부터 선택된 부착소를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdB 및 라미닌 수용체, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 자가분해효소, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, SSP-1, SSP-2, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP로 구성된 군으로부터 선택된 부착소를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 라미닌 수용체를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 EbhA를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 EbhB를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 EbpS를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 EFB(FIB)를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 SdrG를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 ClfA를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 ClfB를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 FnbA를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 혈장응고효소를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 Fig를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 SdrH를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 SdrC를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 SdrD를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 SdrE를 포함하는 면역원성 조성물.
알파 독소, IsdA 및 MAP를 포함하는 면역원성 조성물.
IsaA 및 Sbi를 포함하는 면역원성 조성물.
IsaA 및 IsdB를 포함하는 면역원성 조성물.
IsaA 및 IsdA를 포함하는 면역원성 조성물.
IsaA 및 SdrC를 포함하는 면역원성 조성물.
IsaA 및 Ebh 또는 위에 기술된 것과 같은 이의 단편을 포함하는 면역원성 조성물.
Sbi 및 SdrC를 포함하는 면역원성 조성물.
Sbi 및 Ebh 또는 위에 기술된 것과 같은 이의 단편을 포함하는 면역원성 조성물.
IsaA, Sbi 또는 SdrC를 포함하는 면역원성 조성물.
다양한 클론 계통에서 발현된 항원 선택
스태필로코쿠스 아우레우스의 개체군 구조와 관련된 병원성 인자 출현에 대한 분석은 S. 아우레우스의 천연 개체군에서 다양한 병원성 유전자의 존재를 밝혀내었다.
스태필로코쿠스 아우레우스의 임상 분리물 중, 5개 이상의 클론 계통이 매우 우세한 것으로 나타났다(Booth et al., 2001 Infect Immun. 69(1):345-52). 알파-용혈소(hla), 피브로넥틴-결합 단백질 A(fnbA) 및 클럼핑 인자 A(clfA)가 계통 동일성과 관계없이 동정체의 대부분에 존재하는 것으로 나타났고, 이는 S. 아우레우스의 생존에서 이들 단백질이 중요한 역할을 하는 것을 암시한다(Booth et al., 2001 Infect Immun. 69(1):345-52). 더욱이, 문헌[Peacock et al. 2002]에 따르면, fnbA, clfA, 혈장응고효소, spa, map, pvl(팬톤-발렌틴 루코시딘), hlg(감마-독소), 알파-독소 및 ica의 분포는 근원적인 클론 구조와 관련이 없는 것으로 보이고, 이는 이러한 유전자들의 상당한 수평 이동을 암시한다.
대조적으로, 기타 병원성 유전자, 예를 들어 피브로넥틴 결합 단백질 B(fnbB), 베타-용혈소(hlb), 콜라겐 결합 단백질(cna), TSST-1(tst) 및 메티실린 내성 유전자(mecA)는 특정 계통과 강하게 관련된다(Booth et al., 2001 Infect Immun. 69(1):345-52). 유사하게, 문헌[Peacock et al. 2002 (Infect Immun. 70(9):4987-96)]은 개체군 내의 장독소, tst, 엑스폴라틴(exfolatins)(eta 및 etb), 베타-독소 및 델타-독소, sdr 유전자(sdrD, sdrE 및 bbp), cna, ebpS 및 efb의 분포는 모두 MLST 유래 클론 복합체와 매우 현저하게 관련되어 있다는 것을 제시한다.
MLST 데이터는 원내 질병을 일으키는 균주가 원외 획득 질병을 야기하는 균주 또는 무증상 담체로부터 회수된 균주와는 구별되는 하위개체군인 것이라는 증거를 제공하지는 않는다(Feil et al., 2003 J Bacteriol. 185(11):3307-16).
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 다양한 클론 계통으로부터의 스태필로코쿠스에 대해 효과적이다.
한 구체예에서, 면역원성 조성물은 스태필로코쿠스의 대부분의 동정체에서 발현되는 1, 2, 3, 4개, 또는 1개 이상의 단백질을 포함한다. 이러한 단백질의 일예는 알파-용혈소(hla), 피브로넥틴-결합 단백질 A(fnbA) 및 클럼핑 인자 A(clfA), 혈장응고효소, spa, map, pvl(팬톤-발렌틴 루코시딘), hlg(감마-독소), ica, 면역우세 ABC 운반체, RAP, 자가분해효소(Rupp et al., 2001, J. Infect. Dis. 183; 1038), 라미닌 수용체, SitC, IsaA/PisA, SPOⅢE(), SsaA, EbpS, SasF(Roche et al., 2003, Microbiology 149; 643), EFB(FIB), SBI, ClfB, IsdA, IsdB, FnbB, Npase, EBP, 뼈 시알로(sialo) 결합 단백질 Ⅱ, IsaB/PisB(Lorenz et al., FEMS Immuno. Med. Microb. 2000, 29; 145), SasH(Roche et al 2003, Microbiology 149; 643), MRPI, SasD(Roche et al., 2003, Microbiology 149; 643), SasH(Roche et al., 2003, Microbiology 149; 643), 아우레올리신(aureolysin) 선구물질(AUR)/Sepp1 및 신규한 자가분해효소를 포함한다.
대안적 구체예에서, 상이한 세트의 클론 균주에서 발현되는 2개 이상의 단백질이 본 발명의 면역원성 조성물에 포함된다. 선택적으로, 항원의 조합물은 다수의 클론 균주, 또는 모든 클론 균주에 대해 유효한 면역 반응을 발생시킬 것이다. 예를 들어, 조합물은 FnbB 및 베타용혈소, FnbB 및 Cna, FnbB 및 TSST-1, FnbB 및 mecA, FnbB 및 SdrD, FnbB 및 SdrF, FnbB 및 EbpS, FnbB 및 Efb, 베타-용혈소 및 Cna, 베타-용혈소 및 TSST-1, 베타-용혈소 및 mecA, 베타-용혈소 및 SdrD, 베타-용혈소 및 SdrF, 베타-용혈소 및 EbpS, 베타-용혈소 및 Efb, Cna 및 TSST-1, Cna 및 mecA, Cna 및 SdrD, Cna 및 SdrF, Cna 및 EbpS, Cna 및 Efb, TSST-1 및 mecA, TSST-1 및 SdrD, TSST-1 및 SdrF, TSST-1 및 EbpS, TssT-1 및 Efb, MecA 및 SdrD, MecA 및 SdrF, MecA 및 EbpS, MecA 및 Efb, SdrD 및 SdrF, SdrD 및 EbpS, SdeD 및 Efb, SdrF 및 EbpS, SdrF 및 Efb, 및 EbpS 및 Efb를 포함한다.
위에 기술된 조합물은 하기 기술되는 추가 성분과 조합될 수 있다.
S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 에 대한 보호
본 발명의 한 구체예에서, 면역원성 조성물은 스태필로코쿠스의 하나 이상의 균주, 바람직하게는 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 둘 모두의 균주에 대해 유효한 면역 반응을 제공한다. 예를 들어, 보호적 면역 반응이 스태필로코쿠스의 타입 5 및 8 혈청형에 대해 발생된다.
본 발명의 면역원성 조성물의 한 용도는 병원 치료에 앞서 접종함으로써, 예를 들어, 수술 예정 환자의 원내 감염을 예방하는 것이다. 이 단계에서, 환자에게 노출될 스태필로코쿠스 균주를 정확히 예측하는 것은 어렵다. 따라서, 다양한 스태필로코쿠스 균주에 대한 효과적인 면역 반응을 발생시킬 수 있는 백신을 접종하는 것이 유리하다.
유효한 면역 반응은 본 발명의 실시예에 기술된 것과 같이 마우스 실험 모델 또는 옵소노파고사이토시스 분석에서 현저한 보호를 발생시키는 면역 반응으로 정의된다. 예를 들어, 실시예 5와 같은 마우스 실험 모델에서의 현저한 보호는 담체 접종한 마우스와 비교하여 10% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 100% 이상 또는 200% 이상의 LD50의 증가로 정의된다. 예를 들어, 실시예 8와 같은 코튼(cotton) 래트 실험 모델에서의 현저한 보호는 평균 관찰 LogCFU/비강의 10% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 70% 이상 또는 90% 이상의 감소로 정의된다. 옵소닌화 항체의 존재가 보호와 관계된 것으로 공지되어 있으므로, 현저한 보호는, 예를 들어 실시예 7의 옵소노파고사이토시스 분석에서 박테리아 수의 10% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 70% 이상 또는 90% 이상의 감소로 정의된다.
면역우세 ABC 운반체, RNA Ⅲ 활성화 단백질, 라미닌 수용체, SitC, IsaA/PisA, SsaA, EbhA/EbhB, EbpS 및 Aap를 포함하는 여러 단백질은 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 사이에 잘 보존되어 있고, 실시예 8은 IsaA, ClfA, IsdB, SdrG, HarA, FnbpA 및 Sbi가 교차반응성 면역 반응(예를 들어, 하나 이상의 S. 아우레우스와 하나 이상의 S. 에피더미디스 균주 사이의 교차반응성)을 발생시킬 수 있음을 보여준다. PIA도 또한 S. 아우레우스와 S. 에피더미디스 사이에 잘 보존되어 있다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 PNAG 및 타입 5 및 8 다당류를 포함하고, 상기 단백질 중 1, 2, 3 또는 4개를 추가로 포함할 것이다.
백신
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제, 선택적으로 애쥬번트와 혼합되어 백신을 형성한다.
본 발명의 백신은 특히 고령 개체군용 및 유아 개체군용으로 의도된 경우, 애쥬번팅될 수 있다. 적절한 애쥬번트는 알루미늄염, 예를 들어, 수산화알루미늄겔(명반) 또는 인산알루미늄을 포함하나, 칼슘, 마그네슘, 철 또는 아연의 염일 수 있거나, 아실화된 티로신, 또는 아실화된 당, 음이온 또는 양이온적으로 유도체화된 다당류 또는 폴리포스파젠의 불용성 현탁액일 수 있다.
애쥬번트는 TH1 타입 반응의 바람직한 유도체가 되도록 선택되는 것이 바람직하다. 높은 수준의 Th1-타입 사이토카인은 주어진 항원에 대해 세포 매개성 면역 반응을 유도하는 경향이 있는 반면, 높은 수준의 Th2-타입 사이토카인은 항원에 대해 체액성 면역 반응을 유도하는 경향이 있다.
TH1 및 Th2-타입 면역 반응의 구별이 절대적이지 않다. 실제로, 개체는 우세하게 Th1 또는 우세하게 Th2인 것으로 기술되는 면역 반응을 지지할 것이다. 그러나, 모스만(Mosmann)과 코프만(Coffman)(Mosmann, T.R. and Coffman, R.L. (1989) TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, p 145-173)에 의해 뮤린 CD4 +ve T 세포 클론으로 기술된 것과 관련한 사이토카인 패밀리를 고려하는 것이 보통 편리하다. 전형적으로, Th1-타입 반응은 T-림프구에 의한 INF-γ 및 IL-2 사이토카인의 생성과 관련된다. Th1-1 타입 면역 반응의 유도와 종종 직접적으로 관련된 기타 사이토카인, 예를 들어, IL-12는 T-세포에 의해 생성되지 않는다. 대조적으로, Th2-타입 반응은 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10의 분비와 관련된다. Th1 반응을 우세하게 촉진하는 적절한 애쥬번트 시스템은 다음을 포함한다: 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 유도체(또는 일반적으로 무독화된 지질 A - 예를 들어, WO 2005107798호 참조), 특히 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)(이에 제조에 대해서는 GB 2220211 A호 참조); 및 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A와 알루미늄염(예를 들어, 인산알루미늄 또는 수산화알루미늄) 또는 수중유 에멀젼의 조합물. 이러한 조합물에서, 항원 및 3D-MPL은 동일한 미립자 구조에 함유되고, 이는 항원 및 면역자극 신호의 보다 효율적인 전달을 가능케 한다. 연구들은 3D-MPL이 명반 흡수된 항원의 면역원성을 추가로 향상시킬 수 있는 것을 밝혀내었다[Thoelen et al. Vaccine (1998) 16:708-14; EP 689454-B1].
향상된 시스템은 모노포스포릴 지질 A와 사포닌 유도체의 조합물, 특히 WO 94/00153호에 소개된 QS21과 3D-MPL의 조합물, 또는 WO 96/33739호에 소개된 QS21이 콜레스테롤로 켄칭된 덜 반응성인 조성물을 포함한다. 수중유 에멀젼 내에 QS21, 3D-MPL 및 토코페롤을 포함하는 특히 효능있는 애쥬번트 포뮬레이션이 WO 95/17210호에 소개되어 있다. 한 구체예에서, 면역원성 조성물은 백신은 추가로 사포닌(QS21일 수 있음)을 포함한다. 제형은 또한 수중유 에멀젼 및 토코페롤을 포함할 수 있다(WO 95/17210호). 올리고누클레오티드를 함유하는 메틸화되지 않은 CpG(WO 96/02555호) 및 기타 면역조절성 올리고누클레오티드(WO 0226757호 및 WO 03507822호)가 또한 TH1 반응의 바람직한 유도자이고, 본 발명에 사용하기에 적합하다.
특별한 애쥬번트는 금속염, 수중유 에멀젼, 톨(Toll) 유사 수용체 효능체 (특히, 톨 유사 수용체 2 효능제, 톨 유사 수용체 3 효능제, 톨 유사 수용체 4 효능제, 톨 유사 수용체 7 효능제, 톨 유사 수용체 8 효능제 및 톨 유사 수용체 9 효능제), 사포닌 또는 이들의 조합물의 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 백신 조성물과 함께 사용될 수 있는 애쥬번트는 WO 02/09746호에 교시된 바와 같은 그람 음성 박테리아 균주로부터의 수포 또는 외막 소포 제조물, 특히 N. 메닌지티디스 수포이다. 수포의 애쥬번트 특성은 이의 표면 상에 LOS(리포올리고사카라이드)를 유지(예를 들어, 저농도의 세제[예를 들어, 0 내지 0.1% 데옥시콜레이트]를 이용한 추출에 의함)시킴으로써 개선될 수 있다. LOS는 WO 02/09746호에 논의된 msbB(-) 또는 htrB(-) 돌연변이를 통해 무독화될 수 있다. 애쥬번트 특성은 또한 수막구균 수포로부터 PorB를 유지(및 선택적으로 PorA를 제거)시킴으로써 개선될 수 있다. 애쥬번트 특성은 또한 예를 들어, WO 2004/014417호에 논의된 바와 같은 IgtB(-) 돌연변이를 통한 수막구균 수포 상의 LOS의 외부 코어 당류 구조를 트렁케이팅시킴으로써 개선될 수 있다. 대안적으로, 상술된 LOS(예를 들어, msbB(-) 및/또는 IgtB(-) 균주로부터 분리됨)는 정제될 수 있고, 본 발명의 조성물 내에서 애쥬번트로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있는 추가의 애쥬번트는 사포닌, 지질 A 또는 이의 유도체, 면역자극 올리고누클레오티드, 알킬 글루코사미니드 포스페이트, 수중유 에멀젼 또는 이들의 조합물의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 애쥬번트는 또 다른 애쥬번트와 조합된 금속염이다. 애쥬번트가 톨 유사 수용체 효능제, 특히 톨 유사 수용체 2, 3, 4, 7, 8 또는 9의 효능제, 또는 사포닌, 특히 Qs21인 것이 바람직하다. 애쥬번트 시스템이 상기 목록으로부터의 두개 이상의 애쥬번트를 포함하는 것이 추가로 바람직하다. 특히, 조합물은 바람직하게는 사포닌(특히, Qs21) 애쥬번트 및/또는 톨 유사 수용체 9 효능제, 예를 들어, CpG 함유 면역자극 올리고누클레오티드를 함유한다. 기타 바람직한 조합물은 사포닌(특히, QS21) 및 톨 유사 수용체 4 효능제, 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 3 데아실화된 유도체, 3D-MPL, 또는 사포닌(특히, QS21) 및 톨 유사 수용체 4 리간드, 예를 들어, 알킬 글루코사미니드 포스페이트를 포함한다.
특히 바람직한 애쥬번트는 3D-MPL과 QS21의 조합물(EP 0 671 948 B1호), 3D-MPL 및 QS21을 포함하는 수중유 에멀젼(WO 95/17210호, WO 98/56414호), 또는 기타 담체와 함께 제형화된 3D-MPL(EP 0 689 454 B1호)이다. 기타 바람직한 애쥬번트 시스템은 US 6558670호, US 6544518호에 기술된 바와 같은 3D-MPL, QS21 및 CpG 올리고누클레오티드의 조합물을 포함한다.
한 구체예에서, 애쥬번트는 톨 유사 수용체(TLR) 4 리간드, 바람직하게는 효능제, 예를 들어, 지질 A 유도체, 특히 모노포스포릴 지질 A, 더욱 특히 3 데아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)이다.
3D-MPL은 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈사(GlaxoSmithKline Biologicals, North America)에서 시판되고, IFN-g(Th1) 표현형을 지니는 CD4+ T 세포 반응을 주로 촉진한다. 이는 GB 2 220 211 A에 기술된 방법에 따라 생성될 수 있다. 화학적으로, 이는 3-데아실화된 모노포스포릴 지질 A와 3, 4, 5 또는 6개의 아실화된 사슬의 혼합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물에서, 작은 입자의 3D-MPL이 사용된다. 작은 입자의 3D-MPL은 0.22 ㎛의 필터를 통해 멸균 여과될 수 있는 입자 크기를 지닌다. 이러한 제조물은 국제 특허 출원 WO 94/21292호에 소개되어 있다. 지질 A의 합성 유도체가 공지되어 있고, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 하기의 화합물을 포함하는 TLR 4 효능제인 것으로 생각된다:
OM174 (2-데옥시-6-o-[2-데옥시-2-[(R)-3-도데카노일옥시테트라-데카노일아미노]-4-o-포스포노-β-D-글루코피라노실]-2-[(R)-3-히드록시테트라데카노일아미노]-α-D-글루코피라노실디히드로겐포스페이트), (WO 95/14026호);
OM294 DP (3S, 9R)-3-[(R)-도데카노일옥시테트라데카노일아미노]-4-옥소-5-아자-9(R)-[(R)-3-히드록시테트라데카노일아미노]데칸-1,10-디올,1,10-비스(디히드로게노포스페이트) (WO99/64301호 및 WO 00/0462호);
OM 197 MP-Ac DP (3S-, 9R)-3-[(R)-도데카노일옥시테트라데카노일아미노]-4-옥소-5-아자-9-[(R)-3-히드록시테트라데카노일아미노]데칸-1,10-디올,1-디히드로게노포스페이트 10-(6-아미노헥사노에이트) (WO 01/46127호).
사용될 수 있는 기타 TLR4 리간드는 알킬 글루코사미니드 포스페이트(AGP), 예를 들어, WO 9850399호 또는 US 6303347호에 소개된 것(AGP의 제조 방법이 또한 기술되어 있음), 또는 US 6764840호에 기술된 바와 같은 AGP의 약제학적으로 허용되는 염이다. 몇몇 AGP는 TLR4 효능제이고, 몇몇은 TLR4 길항제이다. 둘 모두가 애쥬번트로서 유용한 것으로 생각된다.
본 발명에 사용하기 위한 또 다른 바람직한 면역자극제는 Quil A 및 이의 유도체이다. Quil A는 남아메리카의 나무 퀼라자 사포나리아 몰리나(Quilaja Saponaria Molina)로부터 분리된 사포닌 제조물이고, 1974년 달스가르드 등에 의해 애쥬번트 활성을 지니는 것으로 처음 소개되었다[Dalsgaard et al. in 1974 ("Saponin 애주번트s", Archiv fur die gesamte Virusforschung, Vol. 44, Springer Verlag, Berlin, p243-254)]. Quil A와 관련된 독성이 없이 애쥬번트 활성을 유지하는 Quil A의 정제된 단편, 예를 들어, QS7 및 QS21(QA7 및 QA21로도 공지됨)이 HPLC에 의해 분리되었다(EP 0 362 278호). QS-21은 CD8+ 세포독성 T 세포 (CTL), Th1 세포 및 우세한 IgG2a 항체 반응을 유도하는 퀼라자 사포나리아 몰리나의 나무껍질로부터 유래된 천연 사포닌이며, 본 발명의 문맥상 바람직한 사포닌이다.
특히 바람직한 QS21의 특정 제형이 기술되어 있고, 이들 제형은 스테롤을 추가로 포함한다(WO 96/33739호). 본 발명의 일부를 이루는 사포닌은 미셀(micelles), 혼합된 미셀(바람직하게는, 담즙산 염과 혼합된 미셀, 그러나 이로 국한되지는 않음)의 형태로 개별적으로 존재할 수 있거나, 콜레스테롤 및 지질과 함께 제형화되는 경우 ISCOM 매트릭스(EP 0 109 942 B1호), 리포솜 또는 관련된 콜로이드성 구조, 예를 들어, 나사(worm)-유사 또는 고리-유사 다중 복합체 또는 지질/층화 구조 및 층판의 형태로 존재할 수 있거나, 수중유 에멀젼의 형태(예를 들어, WO 95/17210호)로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 사포닌은 금속염, 예를 들어, 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트와 결합되어 존재할 수 있다(WO 98/15287). 바람직하게는, 사포닌은 리포솜, ISCOM 또는 수중유 에멀젼의 형태로 존재한다.
향상된 시스템은 모노포스포릴 지질 A(또는 무독화된 지질 A)와 사포닌 유도체의 조합물, 특히 WO 94/00153호에 기술된 것과 같은 QS21 및 3D-MPL의 조합물, 또는 WO 96/33739호에 기술된 것과 같은 QS21이 콜레스테롤로 켄칭된 부반응성이 더 적은 조성물을 포함한다. 수중유 에멀젼 내에 QS21 및/또는 3D-MPL을 지니거나 지니지 않는 토코페롤을 포함하는 특히 효능있는 애쥬번트 제형이 WO 95/17210호에 기술되어 있다. 한 구체예에서, 면역원성 조성물은 QS21일 수 있는 사포닌을 추가로 포함한다.
면역자극성 올리누클레오티드 또는 임의의 기타 톨-유사 수용체(TLR) 9 효능제가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 애쥬번트 또는 백신에 사용하기에 바람직한 올리고누클레오티드는 CpG 함유 올리고누클레오티드, 바람직하게는 세개 이상, 더욱 바람직하게는 6개 이상의 누클레오티드에 의해 분리된 두개 이상의 디누클레오티드 CpG 모티프 함유 올리고누클레오티드이다. CpG 모티프는 시토신 누클레오티드에 후속된 구아니딘 누클레오티드이다. 본 발명의 CpG 올리고누클레오티드는 통상적으로 데옥시누클레오티드이다. 한 바람직한 구체예에서, 올리고누클레오티드 내의 누클레오티드간 결합은 포스포로디티오에이트, 더욱 바람직하게는 포스포로티오에이트 결합이나, 포스포디에스테르 및 기타 누클레오티드간 결합이 본 발명의 범위에 해당한다. 혼합된 누클레오티드간 결합을 지니는 올리고누클레오티드가 또한 본 발명의 범위에 해당한다. 포스포로티오에이트 올리고누클레오티드 또는 포스포로디티오에이트를 생성하는 방법은 US 5,666,153호, US 5,278,302호 및 WO 95/26204호에 기술되어 있다.
바람직한 올리고누클레오티드의 예는 하기 서열을 지닌다. 서열은 바람직하게는 포스포로티오에이트 변형 누클레오티드간 결합을 함유한다.
OLIGO 1(서열번호 N0:1 ): TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT (CpG 1826)
OLIGO 2(서열번호 N0:2): TCT CCC AGC GTG CGC CAT (CpG 1758)
OLIGO 3(서열번호 N0:3): ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG
OLIGO 4(서열번호 N0:4): TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT (CpG 2006)
OLIGO 5(서열번호 N0:5): TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT (CpG 1668)
OLIGO 6(서열번호 N0:6): TCG ACG TTT TCG GCG CGC GCC G (CpG 5456)
대안적 CpG 올리고누클레오티드는 중요하지 않은 결실 또는 첨가를 지니는 상기 바람직한 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 CpG 올리고누클레오티드는 당 분야에 공지된 임의의 방법(예를 들어, EP 468520 참조)에 의해 합성될 수 있다. 편리하게는, 이러한 올리고누클레오티드는 자동화 합성기를 이용하여 합성될 수 있다.
애쥬번트는 수중유 에멀젼일 수 있거나, 기타 애쥬번트와 조합된 수중유 에멀젼을 포함할 수 있다. 에멀젼 시스템의 오일상은 바람직하게는 대사가능한 오일을 포함한다. 용어 "대사가능한 오일"의 의미는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 대사가능은 "물질대사에 의해 변형될 수 있음"으로 정의될 수 있다(Dorland's Illustrated Medical Dictionary, W.B. Sanders Company, 25th edition (1974)). 오일은 수용자에게 무독한 임의의 식물성 오일, 어류 오일, 동물 또는 합성 오일일 수 있으며, 이는 물질대사에 의해 변형될 수 있다. 견과류, 씨앗 및 곡물이 식물성 오일의 통상적인 공급원이다. 합성 오일이 또한 본 발명의 일부를 이루며, 시판되는 오일, 예를 들어, NEOBEE® 및 기타 오일을 포함할 수 있다. 스쿠알렌(2,6,10,15,19,23-헥사메틸-2,6,10,14,18,22-테트라코사헥사엔)은 상어-간 오일에서 대량으로 발견되고, 올리브유, 맥아유, 현미유, 및 효모에서 소량 발견되는 불포화 오일로, 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 오일이다. 스쿠알렌은 이것이 콜레스테롤의 생합성에서 중간체라는 사실(Merck index, 10th Edition, entry no.8619)에 비추어 대사가능한 오일이다.
토콜(예를 들어, 비타민 E)이 또한 종종 오일 에멀젼 애쥬번트에 사용된다(EP 0 382 271 B1호; US 5667784호; WO 95/17210호). 본 발명의 에멀젼(바람직하게는, 수중유 에멀젼)에 사용된 토콜은 EP 0 382 271 B1호에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있고, 이러한 토콜은 바람직하게는 직경 1 마이크론 미만의 유화제를 포함하거나 포함하지 아니하는 토콜 액적(droplets)의 분산액일 수 있다. 대안적으로, 토콜은 오일 에멀젼의 오일상을 형성시키기 위해 또 다른 오일과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 기술된 대사가능한 오일과 같은, 토콜과 조합하여 사용될 수 있는 오일 에멀젼의 예가 본원에 기술되어 있다.
수중유 에멀젼 애쥬번트 그 자체가 애쥬번트 조성물로서 유용한 것으로 제안되었으며(EP 0 399 843 B호), 또한 수중유 에멀젼과 기타 활성제의 조합물이 백신용 애쥬번트로 소개되었다(WO 95/17210호; WO 98/56414호, WO 99/12565호; WO 99/11241호). 유중수 에멀젼(US 5,422,109호; EP 0 480 982 B2호) 및 수중유중수 에멀젼(US 5,424,067호; EP 0 480 981 B호)과 같은 기타 오일 에멀젼 애쥬번트가 소개되었다. 본 발명의 애쥬번트 및 조성물을 형성하는 모든 형태의 오일 에멀젼 시스템(특히, 토콜을 함유하는 경우)이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 오일 에멀젼(예를 들어, 수중유 에멀젼)은 유화제, 예를들어 TWEEN 80 및/또는 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤을 추가로 포함한다.
바람직한 오일 에멀젼(바람직하게는, 수중유 에멀젼)은 대사가능한 무독성 오일, 예를 들어 스쿠알란, 스쿠알렌 또는 토코페롤, 예를들어 알파 토코페롤(및 바람직하게는 스쿠알렌 및 알파 토코페롤 둘 모두) 및 임의로 유화제(또는 계면활성제), 예를 들어, Tween 80을 포함한다. 스테롤(바람직하게는, 콜레스테롤)이 또한 포함될 수 있다. 수중유 에멀젼을 생성하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 보통, 이러한 방법은 토콜 함유 오일상을 계면활성제, 예를 들어 PBS/TWEEN80™ 용액과 혼합시킨 후, 균질화기를 이용하여 균질화시키는 것을 포함하며, 주사 바늘을 통해 2회 혼합물을 통과시키는 것을 포함하는 방법이 소량의 액체를 균질화시키는데 적합하다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 미세유화기(microfluidiser)에서의 에멀젼화 방법(M11OS 미세유화기 기기, 최대 50회의 통과, 6 바(bar)의 최대 투입압에서 2분의 기간(약 850 바의 출력압))이 보다 적은 양 또는 보다 많은 양의 에멀젼을 생성시키기 위해 당업자에 의해 적합화될 수 있다. 적합화는 제조물이 요망되는 직경의 오일 액적으로 달성될 때까지 생성 에멀젼을 측정하는 것을 포함하는 통상적인 실험에 의해 달성될 수 있다.
수중유 에멀젼에서, 오일 및 유화제는 수성 담체로 존재해야 한다. 수성 담체는, 예를 들어, 인산염 완충 염수일 수 있다.
안정한 수중유 에멀젼 내에서 발견되는 오일 비말의 크기는 광자상관분광법(photon correlation spectroscopy)으로 측정시 바람직하게는 1 마이크론 미만이며, 실질적으로는 30 내지 600 nm, 바람직하게는 실질적으로 약 30 내지 500 nm, 가장 바람직하게는 실질적으로 150 내지 500 nm, 특히 약 150 nm의 직경의 범위일 수 있다. 이에 관하여, 수에 의한 오일 비말의 80%는 바람직한 범위로 존재하여야 하며, 더욱 바람직하게는 수에 의한 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 오일 비말이 규정된 크기 범위 내로 존재한다. 본 발명의 오일 에멀젼에 존재하는 성분의 양은 통상적으로 0.5 내지 20% 또는 2 내지 10%의 오일(전체 투여량중), 예를 들어 스쿠알렌; 존재시, 2 내지 10%의 알파 토코페롤, 0.3 내지 3%의 계면활성제, 예를들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트의 범위로 존재한다. 바람직하게는, 오일(바람직하게는, 스쿠알렌) : 토콜(바람직하게는 α-토코페롤)의 비는 1 이하이며, 이는 보다 안정한 에멀젼을 제공한다. 유화제, 예를 들어, Tween8O 또는 Span 85가 또한 약 1%의 수준으로 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 본 발명의 백신이 안정화제를 추가로 함유하는 것이 이로울 수 있다.
바람직한 에멀젼 시스템의 예는 임의로 면역자극제 QS21 및/또는 3D-MPL과 함께 제형화된 스쿠알렌, α-토코페롤 및 TWEEN 80을 기재로 하는 에멀젼 애쥬번트를 기술하는 WO 95/17210호, WO 99/11241호 및 WO 99/12565호에 기술되어 있다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 애쥬번트는 추가의 면역자극제, 예를 들어, LPS 또는 이의 유도체, 및/또는 사포닌을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 면역자극제의 예는 본원 및 문헌["Vaccine Design - The Subunit and 애주번트 Approach" 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Volume 6, Eds. Powell, M.F., and Newman, M.J., Plenum Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X]에 기술되어 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 애쥬번트 및 면역원성 조성물은 상기 기술된 오일 에멀젼 내에 사포닌(바람직하게는, QS21) 및/또는 LPS 유도체(바람직하게는, 3D-MPL)과 함께, 임의로 스테롤(바람직하게는, 콜레스테롤)을 포함한다. 또한, 오일 에멀젼(바람직하게는, 수중유 에멀젼)은 Span 85 및/또는 레시틴 및/또는 트리카프릴린을 함유할 수 있다. 수중유 에멀젼, 스테롤 및 사포닌을 포함하는 애쥬번트가 WO 99/12565호에 기술되어 있다.
통상적으로, 인간 투여를 위해, 사포닌 (바람직하게는, QS 21) 및/또는 LPS 유도체 (바람직하게는, 3D-MPL)은 인간에 투여하는 경우, 용량 당 1㎍ 내지 200㎍, 예를 들어, 10 내지 100㎍, 바람직하게는 10㎍ 내지 50㎍의 범위의 인간 투여량이 면역원성 조성물에 존재할 것이다. 통상적으로, 오일 에멀젼(바람직하게는, 수중유 에멀젼)은 2 내지 10%의 대사가능한 오일을 포함할 것이다. 바람직하게는, 이는 2 내지 10%의 스쿠알렌, 2 내지 10%의 알파 토코페롤 및 0.3 내지 3%(바람직하게는, 0.4 내지 2%)의 유화제(바람직하게는, tween 80[폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트])를 포함할 것이다. 스쿠알렌 및 알파 토코페롤 둘 모두가 존재하는 경우, 바람직하게는 스쿠알렌:알파 토코페롤의 비는 1 또는 그 이하이며, 이는 보다 안정한 에멀젼을 제공한다. Span 85(소르비탄 트리올리에이트)가 또한 본 발명에 사용되는 에멀젼 내에 0.5 내지 1%의 수준으로 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신이 안정화제, 예를 들어, 기타 유화제/표면활성제, 예를 들어, 카프릴산(merck index 10th Edition, entry no. 1739)을 추가로 함유하는 것이 이로울 수 있고, 트리카프릴린이 특히 바람직하다.
스쿠알렌 및 사포닌(바람직하게는, QS21)이 포함되는 경우, 제형에 스테롤(바람직하게는, 콜레스테롤)을 포함시키는 것이 유리한데, 이는 에멀젼 내의 오일의 전체 수준을 감소시키기 때문이다. 이는 제조 비용을 감소시키고, 예방접종의 종합적인 편의성을 개선시키고, 또한 IFN-γ 생성을 개선시키는 것과 같은 발생되는 면역 반응을 정성 및 정량적으로 개선시킨다. 따라서, 본 발명의 애쥬번트 시스템은 통상적으로 200:1 내지 300:1의 범위의 대사가능한 오일:사포닌(w/w) 비를 포함하고, 또한 본 발명은 1:1 내지 200:1, 바람직하게는 20:1 내지 100:1, 가장 바람직하게는 실질적으로 48:1의 바람직한 범위의 "저(low) 오일" 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 백신은 매우 감소된 부반응성 프로파일과 함께 모든 성분의 이로운 애쥬번트 특성을 유지한다. 따라서, 특히 바람직한 구체예는 1:1 내지 250:1의 범위, 바람직하게는 20:1 내지 200:1, 더욱 바람직하게는 20:1 내지 100:1, 가장 바람직하게는 실질적으로 48:1의 범위의 스쿠알렌:QS21(w/w) 비를 지닌다. 바람직하게는, 스테롤(가장 바람직하게는, 콜레스테롤)은 또한 상기 기술된 바와 같은 사포닌:스테롤의 비로 존재하도록 포함된다.
본 발명의 에멀젼 시스템은 바람직하게는 서브-마이크론 범위의 작은 오일 액적 크기를 지닌다. 가장 바람직하게는, 오일 액적 크기는 직경 120 내지 750 nm, 가장 바람직하게는 120 내지 600 nm의 범위일 것이다.
특히 효능있는 애쥬번트 제형(본 발명의 면역원성 조성물에서 AlPO4와의 궁극적인 조합을 위한 것)은 WO 95/17210㎍ 또는 WO 99/12565호에 기술된 바와 같이 사포닌(바람직하게는, QS21) 및 LPS 유도체(바람직하게는, 3D-MPL) 및 오일 에멀젼(바람직하게는, 수중유 에멀젼 내의 스쿠알렌 및 알파 토코페롤)을 포함한다(특히, 실시예 2, 표 1의 애쥬번트 제형 11).
TLR 2 효능제의 예는 펩티도글리칸 또는 지질단백질을 포함한다. 이미다조퀴놀린, 예를 들어 이미퀴모드(Imiquimod) 및 레시퀴모드(Resiquimod)가 공지된 TLR7 효능제이다. 단일 가닥 RNA가 또한 공지된 TLR 효능제(인간에서의 TLR8 및 마우스에서의 TLR7)인 반면, 이중 가닥 RNA 및 폴리 IC(폴리이노신산-폴리시티딜산 -바이러스 RNA의 시판되는 합성 모방체(mimetic))가 TLR 3 효능제의 예이다. 3D-MPL은 TLR4 효능제의 예인 반면, CPG는 TLR9 효능제의 예이다.
면역원성 조성물은 금속염에 흡착된 항원 및 면역자극제를 포함할 수 있다. 항원 및 면역자극제 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)가 동일한 입자에 흡착된 알루미늄 기재 백신 제형이 EP 0 576 478 B1호, EP 0 689 454 B1호, 및 EP 0 633 784 B1호에 기재되어 있다. 이러한 경우에, 항원이 먼저 알루미늄염에 흡착된 후, 동일한 알루미늄염 입자로 면역자극제 3D-MPL이 흡착된다. 이러한 과정은 먼저 입자가 80 내지 500 nm의 크기에 도달할 때까지 수조에서의 음파처리에 의한 3D-MPL의 현탁을 포함한다. 항원은 통상적으로 교반하에서 실온에서 1시간 동안 알루미늄염으로 흡착된다. 이후, 3D-MPL 현탁액이 흡착된 항원에 첨가되고, 제형이 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅된 후, 사용시까지 4℃에서 유지된다.
또 다른 방법에서, EP 1126876호에 기술된 바와 같이 면역자극제 및 항원이 별개의 금속 입자에 존재한다. 개선된 방법은 금속염 입자로 면역자극제를 흡착시키고, 또 다른 금속염 입자로 항원을 흡착시킨 후, 별개의 금속 입자를 혼합시켜 백신을 형성시키는 겻을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 애쥬번트는 금속염 입자에 흡착된 면역자극제를 포함하는 애쥬번트 조성물일 수 있고, 이러한 금속염 입자는 실질적으로 기타 항원을 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 또한, 백신이 본 발명에 의해 제공되며, 여기서 면역자극제는 실질적으로 기타 항원을 포함하지 않는 금속염의 입자에 흡착되는 것을 특징으로 하고, 항원에 흡착된 금속염의 입자는 실질적으로 기타 면역자극제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명은 금속염의 입자에 흡착된 면역자극제를 포함하는 애쥬번트 제형을 제공하며, 조성물은 실질적으로 기타 항원을 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 더욱이, 이러한 애쥬번트 제형은, 애쥬번트가 사용되는 경우, 백신의 제조에 요구되는 중간체일 수 있다. 따라서, 하나 이상의 면역자극제가 금속 입자에 흡착된 애쥬번트 조성물과 항원을 혼합시키는 것을 포함하는 백신의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게는, 항원은 금속염에 사전-흡착된다. 상기 금속염은 면역자극제로 흡착된 금속염과 동일하거나 유사할 수 있다. 바람직하게는, 금속염은 알루미늄염, 예를 들어, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 히드록시드이다. 본 발명은 추가로 금속염의 첫 번째 입자에 흡착된 면역자극제 및 금속염에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물을 제공하고, 금속염의 첫 번째 및 두 번째 입자는 별개의 입자임을 특징으로 한다.
본원에 기술된 LPS 또는 LOS 유도체 또는 돌연변이 또는 지질 A 유도체는 천연 지질다당류 보다 독성이 적도록 고안되며(예를 들어, 3D-MPL), 이들은 본원에 기술된 상기 부분의 임의 사용과 관련하여 상호교환될 수 있는 동등물이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 애쥬번트는 리포솜 담체(인지질 (예를 들어, 디올레일 포스파티딜콜린[DOPC]) 및 임의로 스테롤[예를 들어, 콜레스테롤]로부터 공지된 기술에 의해 제조)를 포함한다. 이러한 리포솜 담체는 지질 A 유도체[예를 들어, 3D-MPL - 상기 참조] 및/또는 사포닌(예를 들어, QS21 - 상기 참조)을 지닐 수 있다. 한 구체예에서, 애쥬번트는(0.5㎖의 용량 당) O.1 내지 1O㎎, 0.2 내지 7, 0.3 내지 5, 0.4 내지 2, 또는 0.5 내지 1㎎(예를 들어, 0.4 내지 0.6, 0.9 내지 1.1, 0.5 또는 1㎎)의 인지질(예를 들어, DOPC), 0.025 내지 2.5, 0.05 내지 1.5, 0.075 내지 0.75, 0.1 내지 0.3, 또는 0.125 내지 0.25㎎(예를 들어, 0.2 내지 0.3, 0.1 내지 0.15, 0.25 또는 0.125㎎)의 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤), 5 내지 60, 10 내지 50, 또는 20 내지 30㎍(예를 들어, 5 내지 15, 40 내지 50, 10, 20, 30, 40 또는 50㎍)의 지질 A 유도체(예를 들어, 3D-MPL), 및 5 내지 60, 10 내지 50, 또는 20 내지 30㎍(예를 들어, 5 내지 15, 40 내지 50, 10, 20, 30, 40 또는 50㎍)의 사포닌(예를 들어, QS21)을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 애쥬번트는 대사가능한 오일(예를 들어, 스쿠알렌), 유화제(예를 들어, Tween 80) 및 임의로 토콜(예를 들어, 알파 토코페롤)로부터 제조된 수중유 에멀젼을 포함한다. 한 구체예에서, 애쥬번트는 (0.5㎖의 용량당) 0.5 내지 15, 1 내지 13, 2 내지 11, 4 내지 8, 또는 5 내지 6㎎(예를 들어, 2 내지 3, 5 내지 6, 또는 10 내지 11㎎)의 대사가능한 오일(예를 들어, 스쿠알렌), 0.1 내지 10, 0.3 내지 8, 0.6 내지 6, 0.9 내지 5, 1 내지 4, 또는 2 내지 3㎎(예를 들어, 0.9 내지 1.1, 2 내지 3 또는 4 내지 5㎎)의 유화제(예를 들어, Tween 80) 및 임의로 0.5 내지 20, 1 내지 15, 2 내지 12, 4 내지 10, 5 내지 7㎎(예를들어, 11 내지 13, 5 내지 6, 또는 2 내지 3㎎)의 토콜(예를 들어, 알파 토코페롤)을 포함한다.
이러한 애쥬번트는 임의로 5 내지 60, 10 내지 50, 또는 20 내지 30㎍(예를 들어, 5 내지 15, 40 내지 50, 10, 20, 30, 40 또는 50㎍)의 지질 A 유도체(예를들어, 3D-MPL)을 포함할 수 있다.
이러한 애쥬번트는 임의로 0.025 내지 2.5, 0.05 내지 1.5, 0.075 내지 0.75, 0.1 내지 0.3, 또는 0.125 내지 0.25㎎(예를 들어, 0.2 내지 0.3, 0.1 내지 0.15, 0.25 또는 0.125㎎)의 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤), 5 내지 60, 10 내지 50, 또는 20 내지 30㎍(예를 들어, 5 내지 15, 40 내지 50, 10, 20, 30, 40 또는 50㎍)의 지질 A 유도체(예를 들어, 3D-MPL), 및 5 내지 60, 10 내지 50, 또는 20 내지 30㎍(예를 들어, 5 내지 15, 40 내지 50, 10, 20, 30, 40 또는 50㎍)의 사포닌(예를 들어, QS21)을 함유할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 애쥬번트는 알루미늄 포스페이트 및 지질 A 유도체(예를 들어, 3D-MPL)을 포함한다. 이러한 애쥬번트는 (0.5㎖의 용량 당) 알루미늄 포스페이트로 100 내지 750, 200 내지 500, 또는 300 내지 400㎍의 Al, 및 5 내지 60, 10 내지 50, 또는 20 내지 30㎍(예를 들어, 5 내지 15, 40 내지 50, 10, 20, 30, 40 또는 50㎍)의 지질 A 유도체(예를 들어, 3D-MPL)를 포함할 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물을 함유하는 백신 제조물은 상기 백신을 전신 또는 점막 경로를 통해 투여함으로써 감염에 민감한 포유동물을 보호하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 투여는 근내, 복막내, 피내 또는 피하 경로를 통한 주사, 또는 경구/소화관, 호흡기, 비뇨생식관으로의 점막 투여를 포함할 수 있다. 폐렴 또는 중이염의 치료를 위해 백신의 비내 투여(폐렴구균의 비인두 보균 (carriage)은 보다 효과적으로 예방될 수 있으므로, 초기 단계에서 감염을 약화시킴)가 바람직하다. 본 발명의 백신은 단일 용량으로 투여될 수 있으나, 이의 성분들은 또한 동시 또는 이시에(예를 들어, 폐렴구균 당류 컨쥬게이트는 서로에 대해 면역 반응의 최적 협동을 위해 백신의 임의의 박테리아 단백질 성분의 투여와 동시에 또는 투여 1-2주 후에 개별적으로 투여될 수 있음) 함께 동시-투여될 수 있다. 동시-투여의 경우, 임의의 Th1 애쥬번트가 임의의 또는 모든 상이한 투여에 존재할 수 있는데, 예를 들어, 상기 애쥬번트는 백신의 박테리아 단백질 성분과 조합되어 존재할 수 있다. 단일 경로의 투여 외에, 2개의 상이한 경로의 투여가 이용될 수 있다. 예를 들어, 다당류가 IM(또는 ID) 투여될 수 있고, 박테리아 단백질이 IN (또는 ID) 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 백신은 프라이밍 투여를 위해 IM 투여되고, 부스터 투여를 위해 IN 투여될 수 있다.
각 백신 용량 내의 컨쥬게이트 항원의 함량은 일반적인 백신에서의 심각한, 역 부작용 없이 면역보호 반응을 유발하는 소정 분량으로 선택된다. 그러한 분량은 사용되는 특정 면역원 및 이를 제공하는 방법에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각 용량은 다당류 0.1 내지 100㎍, 다당류 컨쥬게이트의 경우, 전형적으로 0.1 내지 50㎍, 0.1 내지 10㎍, 1 내지 10㎍ 또는 1 내지 5㎍을 포함할 것으로 기대된다.
백신 내의 단백질 함량은 전형적으로 1 내지 100㎍, 5 내지 50㎍ 또는 5 내지 25㎍의 범위 이내일 것이다. 최초 예방접종 후, 피검체는 적절한 시간간격을 두고 1회 또는 수회 부스터 예방접종을 받을 수 있다.
백신 제조방법은 일반적으로 문헌[Vaccine Design("The subunit and adjuvant approach"(eds Powell M. F. & Newman M.J.)(1995) Plenum Press New York)]에 기술되어 있다. 리포솜 내의 캡슐화는 문헌[Fullerton, US Patent 4,235,877]에 기술되어 있다.
본 발명의 백신은 용액으로 또는 동결건조된 상태로 보관될 수 있다. 선택적으로, 용액은 당, 예컨대, 수크로오스, 트레할로스 또는 락토오스의 존재하에서 동결건조된다. 이들은 동결건조되고 사용전에 즉석으로 재구성되는 것이 일반적이다. 동결건조는 보다 안정한 조성물(백신)을 생성시킬 수 있다.
방법
본 발명은 또한 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신을 제조하는 방법을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 면역원성 조성물을 제조하기 위해 항원을 혼합하는 단계 및 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 백신 제조 방법이다.
치료 방법
본 발명은 또한 스태필로코쿠스 감염, 특히 병원에서 획득되는 원내 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 이러한 면역원성 조성물 또는 백신은 특히 수술이 예정된 경우에 사용할 때 이롭다. 이러한 환자는 사전에 수술 일자를 알 것이고, 사전에 접종될 수 있다. 환자가 S. 아우레우스 또는 S. 에피더미디스 감염에 노출되었는지 여부를 알 수 없으므로, 상기 기술된 바와 같이 상기 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 감염 둘 모두에 대해 보호하는 본 발명의 백신을 접종받는 것이 바람직하다. 일반적으로, 예정된 수술을 기다리는 16세 이상의 성인은 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신이 처치된다. 대안적으로, 예정된 수술을 기다리는 3 내지 16세의 어린이들은 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신으로 처치된다.
건강관리 종사자에 본 발명의 백신을 접종하는 것이 또한 이롭다.
본 발명의 백신 제조물은 전신 또는 점막 경로를 통해 백신을 투여함으로써 감염에 민감한 포유동물을 보호하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 투여는 근내, 복막내, 피내 또는 피하 경로를 통한 주입; 또는 경구/소화관, 기도, 비뇨생식관으로의 점막을 통한 투여를 포함한다.
각각의 백신 용량 내의 항원의 양은 통상적인 백신에서의 유의한 부작용 없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로 선택된다. 이러한 양은 특정 면역원이 사용되고 이러한 면역원이 어떻게 제공되는지에 따라 다양할 것이다. 백신의 단백질 함량은 통상적으로 1-100㎍, 바람직하게는 5-50㎍, 가장 통상적으로 10-25㎍일 것이다. 특정 백신에 대한 최적량은 피검체의 적절한 면역 반응의 관찰을 포함하는 표준 연구에 의해 확인될 수 있다. 최초 예방접종 후, 피검체는 적절한 간격의 1회 또는 수회 부스터 예방접종을 받게될 수 있다.
본 발명의 백신이 임의의 경로에 의해 투여될 수 있으나, 상기 기술된 백신의 피부 투여(ID)가 본 발명의 한 구체예를 형성한다. 인간 피부는 표피 위에 덮여진 각질층이라 불리우는 외부 "각질(horny)" 표피를 포함한다. 이러한 표피 아래의 층을 진피라 부르고, 이는 차례로 피하 조직에 덮여있다. 연구자들은 피부, 특히 진피로의 백신의 주사가 면역 반응을 자극하고, 또한 다수의 추가 이점과 관련될 수 있는 것을 밝혀냈다. 본원에 기술된 백신을 이용한 피내 예방접종은 본 발명의 선택가능한 특징을 이룬다.
피내 주사의 통상적인 기술인 "망토우(mantoux) 방법"은 피부를 세척한 후, 한손으로 스트레칭하고, 바늘에 대해 위쪽으로 대면한 협소한 게이지 바늘(26-31 게이지)의 베벨(bevel)을 10 내지 15°의 각도로 삽입하는 단계를 포함한다. 일단, 바늘의 베벨이 삽입되면, 바늘의 배럴이 낮아지고, 피부 아래에서 배럴을 상승시키는 약간의 압력이 제공되면서 추가로 진전된다. 이후, 액체는 매우 천천히 주사되고, 이에 따라 피부 표면 상에 기포 또는 융기(bump)가 형성된 후, 바늘을 천천히 회수한다.
더욱 최근에, 피부내로 또는 피부를 가로질러 액제를 투여하기 위해 특별히 고안된 장치가, 예를 들어 WO 99/34850호 및 EP 1092444호에 기술되어 있고, 또한 제트 주사 장치가, 예를 들어 WO 01/13977호; US 5,480,381호, US 5,599,302호, US 5,334,144호, US 5,993,412호, US 5,649,912호, US 5,569,189호, US 5,704,911호, US 5,383,851호, US 5,893,397호, US 5,466,220호, US 5,339,163호, US 5,312,335호, US 5,503,627호, US 5,064,413호, US 5,520,639호, US 4,596,556호, US 4,790,824호, US 4,941,880호, US 4,940,460호, WO 97/37705호 및 WO 97/13537호에 기술되어 있다. 백신 제조물의 피내 투여의 대안적 방법은 통상적인 주사 및 바늘, 또는 고체 백신의 탄도 전달을 위해 고안된 장치(WO 99/27961호), 또는 경피 패치(WO 97/48440호; WO 98/28037호); 또는 피부의 표면에 적용되는 장치(경피(transdermal) 또는 경피(transcutaneous) 전달 WO 98/20734호; WO 98/28037호)을 위한 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 백신이 피부, 더욱 구체적으로 진피에 투여되는 경우, 백신은 적은 액체 부피, 특히 약 0.05㎖ 내지 0.2㎖의 부피이다.
본 발명의 피부 또는 피내백신 내의 항원의 함량은 근내 백신에서 발견되는 통상적인 용량과 유사할 수 있다(상기 참조). 그러나, 피부 또는 피내 백신의 특징은 제형이 "저용량"일 수 있다는 것이다. 따라서, "저용량" 백신 내의 단백질 항원은 바람직하게는 용량 당 0.1 내지 10㎍, 선택적으로 0.1 내지 5㎍으로 적게 존재하고; 다당류(컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 아니함) 항원은 용량 당 0.01-1㎍, 선택적으로 0.01 내지 0.5㎍의 다당류로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "피내 전달"은 피부의 진피의 영역으로의 백신의 전달을 의미한다. 그러나, 백신은 오로지 진피에만 위치될 필요는 없다. 진피는 인간 피부의 표면으로부터 약 1.0 내지 약 2.0㎜에 위치된 피부층이나, 개체 사이 및 신체의 상이한 부분에서 일정량의 변동이 있다. 일반적으로, 피부의 표면 아래로 1.5㎜를 진행하면 진피에 도달하는 것으로 예상할 수 있다. 진피는 피부 표면의 각질층 및 표피와 하부의 피하층 사이에 위치한다.
전달 방법에 따라, 백신은 궁극적으로 단독으로 또는 우선적으로 진피 내에 존재할 수 있거나, 궁극적으로 표피 및 진피 내에 분포될 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 스태필로코쿠스 감염 또는 질병을 예방하거나 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 구체예는 스태필로코쿠스 감염 또는 질병, 선택적으로 수술후 스태필로코쿠스 감염의 치료 또는 예방을 위한 백신의 제조에서의 본 발명의 면역원성 조성물의 용도이다.
용어 '스태필로코쿠스 감염'은 포유동물, 선택적으로 인간 숙주에서 감염을 일으킬 수 있는 S. 아우레우스 및/또는 S. 에피더미디스 및 기타 스태필로코쿠스 균주에 의해 야기된 감염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는", "포함하다" 및 "포함하다"는 모든 경우에서 각각, 용어 "구성되는", "구성되다" 및 "구성되다"와 임의로 대용되는 것으로 본 발명자들에 의해 의도된다.
본 명세서 내에 언급된 모든 참고문헌 또는 특허 출원서는 참고문헌으로써 본원에 포함된다.
본 발명이 더 잘 이해되도록 하기 위해, 하기의 실시예가 기술된다. 이러한 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하고자 하려는 것으로 간주되어서는 아니된다.
실시예 1: 재조합 단백질을 발현하는 플라스미드의 작제
A : 클로닝.
스태필로코쿠스 유전자에 특이적인 올리고누클레오티드 내로 고안된 적절한 제한 부위는 대장균(E. coli) 발현 플라스미드 pET24d 또는 pQE-30으로의 PCR 산물의 직접적인 클로닝을 가능케 하여, 단백질이 N-말단 또는 C-말단에서 (His)6 친화성 크로마토그래피 태그를 함유하는 융합 단백질로 발현될 수 있다.
사용되는 프라이머는 하기와 같다:
Figure 112008075171283-PCT00015
PCR 생성물을 먼저 제품 설명서에 따라 Top10 박테리아 세포를 이용하여 pGEM-T 클로닝 벡터(Novagen)로 도입시켰다. 발현 벡터로의 추가 클로닝을 손쉽게 하기 위해 이러한 중간체 작제물을 제조하였다. 상기 DNA 삽입물을 함유하는 형질전환주를 제한 효소 분석에 의해 선택하였다. 절단 후, 반응물의 ~20μl의 분취량을 아가로오스 겔 전기영동(트리스-아세테이트-EDTA(TAE) 완충용액 중의 0.8% 아가 로오스)으로 분석하였다. DNA 단편을 겔 전기영동 및 에티디움 브로마이드 염색 후의 UV 조명으로 시각화시켰다. DNA 분자 크기 표준(1Kb 래더, Life Technologies)를 시험 샘플과 동시에 전기영동시키고, DNA 단편의 크기를 평가하기 위해 사용하였다. 그런 다음, 각각의 클로닝에 대해 선택된 형질전환주로부터 정제된 플라스미드를 제조업체(Life Technologies)에 의해 권장되는 적절한 제한 효소로 연속적으로 절단시켰다. 그런 다음, 절단된 DNA 단편을 pET24d 또는 pQE-30 플라스미드를 이용한 라이게이션 전에 실리카 겔 기재 스핀 컬럼을 이용하여 정제하였다. Ebh(H2 단편), AaA, IsdA, IsdB, HarA, Atl-아미다아제, Atl-글루코사민, MRP 및 IsaA의 클로닝을 pET24d 플라스미드를 이용하여 수행하였고, ClfA, SdrC, SdrE, FnbpA, SdrG/Fbe, 알파 독소 및 Sbi의 클로닝을 pQE-30 플라스미드를 이용하여 수행하였다.
B : 발현 벡터의 생산.
라이게이션을 위한 발현 플라스미드 pET24d 또는 pQE-30을 제조하기 위해, 적절한 제한 효소를 이용하여 유사하게 절단시켰다. 제조된 벡터에 비해 약 5배 몰 과량의 분해된 단편을 라이게이션 반응을 계획하기 위해 사용하였다. 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 표준 ~20㎕의 라이게이션 반응(~16℃, ~16 시간)을 T4 DNA 리가아제(~2.0 유닛/반응, Life Technologies)를 이용하여 수행하였다. 라이게이션의 분취량(~5㎕)을 당 분야에 널리 공지된 방법에 따라 M15(pREP4) 또는 BT21::DE3 전기-적격 세포를 형질전환시키기 위해 사용하였다. 37℃에서 ~1.0㎖의 LB 브로쓰 중에서 ~2-3 시간의 성장 기간을 거친 후, 형질전환된 세포를 앰피실 린(100㎍/㎖) 및/또는 카나마이신(30㎍/㎖)을 함유하는 LB 아가 플레이트 상에서 플레이팅시켰다. 항생제를 선택에 포함시켰다. 플레이트를 ~16 시간 동안 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 개별적인 ApR/KanR 콜로니를 멸균 이쑤시개로 따서, 새로운 LB ApR/KanR 플레이트 및 ~1.0㎖의 LB Ap/Kan 브로쓰 배지에 접종시켰다. 패치 플레이트 및 브로쓰 배지 둘 모두를 표준 인큐베이터(플레이트) 또는 진탕 수조에서 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 전체 세포 기재 PCR 분석을 사용하여 DNA 삽입물을 함유하는 형질전환체를 확인하였다. 여기서, ~1.0㎖의 밤새 LB Ap/Kan 브로쓰 배양물을 1.5㎖의 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, 베크먼(Beckmann) 원심분리기에서 원심분리(~3분, 실온, ~12,000 X g)에 의해 세포를 수거하였다. 세포 펠레트를 ~200μl의 멸균수에 현탁시키고, ~10μl의 분취량을 정방향 및 역방향 증폭 프라이머 둘 모두를 함유하는 ~50μl의 최종 부피의 PCR 반응을 계획하기 위해 사용하였다. 최초의 95℃ 변성 단계를 박테리아 세포의 열 분해 및 플라스미드 DNA의 유리를 보장하기 위해 3분으로 증가시켰다. ABI 모델 9700 열 사이클러로 32주기의 3 단계의 열 증폭 프로파일(즉, 95℃, 45초; 55-58℃, 45초; 72℃, 1분)을 용해된 형질전환체 샘플로부터의 BASB203 단편을 증폭시키기 위해 사용하였다. 열 증폭후, 반응물의 ~20㎕의 분취량을 아가로오스 겔 전기영동(Tris-아세테이트-EDTA(TAE) 완충용액 중의 0.8% 아가로오스)으로 분석하였다. DNA 단편을 겔 전기영동 및 에티디움 브로마이드 염색 후에 UV 조명으로 시각화시켰다. DNA 분자 크기 표준(1Kb 래더, Life Technologies)을 시험 샘플과 동시에 전기영동하고, PCR 생성물의 크기를 측정하기 위해 사용하였다. 예상 크기 PCR 생성물을 생성한 형질 전환체를 단백질 발현 작제물을 함유하는 균주로 확인하였다. 이후, 균주를 함유하는 발현 플라스미드를 재조합 단백질의 유도가능한 발현을 위해 분석하였다.
C : PCR-포지티브 형질전환체의 발현 분석.
밤새 시드 배양물로부터의 분취량(~1.0㎖)을 ~25㎖의 LB Ap/Kan 브로쓰를 함유하는 125㎖의 에를렌메이어(erlenmeyer) 플라스크에 접종시키고, 배양물 혼탁도가 ~0.5의 O.D.600, 즉 미드-log 단계에 도달할 때까지(보통, 약 1.5 내지 2.0 시간) 진탕(~250 rpm)과 함께 37℃에서 성장시켰다. 이 시점에서, 배양물의 약 반(~12.5㎖)을 제 2의 125㎖ 플라스크에 옮기고, IPTG(멸균수중에 제조된 1.0M 스톡, Sigma)를 첨가하여 재조합 단백질의 발현을 유도하여 1.0 mM의 최종 농도로 만들었다. IPTG 유도 배양물 및 IPTG 비유도 배양물 둘 모두의 인큐베이션을 진탕과 함께 37℃에서 추가 ~4시간 동안 지속시켰다. 상기 IPTG 유도 및 IPTG 비유도 배양물의 샘플(~1.0㎖)을 유도 기간 후에 분리하고, ~3분 동안 실온에서 원심분리에 의해 세포를 수거하였다. 개별 세포 펠레트를 ~50㎕의 멸균수에 현탁시킨 후, 2-머캅토에탄올을 함유하는 동일 부피의 2X 라멜리(Laemelli) SDS-PAGE 샘플 완충용액과 함께 혼합시키고, 비등하는 수조에 ~3분간 두어 단백질을 변성시켰다. 미정제 IPTG 유도 및 비유도 세포 용해물 둘 모두의 동일 부피(~15㎕)를 이중의 12% Tris/글리신 폴리아크릴아미드 겔(1㎜두께의 미니-겔, Novex)에 로딩하였다. IPTG 유도 및 비유도 세포 용해물 샘플을 표준 SDS/Tris/글리신 전기영동 완충용액 (BioRad)을 이용하여 통상적인 조건하에서 미리염색된 분자량 마커(SeeBlue, Novex)와 함께 전기영동시켰다. 전기영동 후, 한 겔을 쿠마시 브릴리언트 블 루(commassie brilliant blue) R250(BioRad)으로 염색시킨 후, 탈색시켜 신규한 IPTG 유도 단백질(들)을 시각화시켰다. 두번째 겔을 바이오래드 미니-프로틴 Ⅱ 블로팅(BioRad Mini-Protean II blotting) 장치 및 타우빈 메탄올(Towbin's methanol, 20%) 이동 완충용액을 이용하여 4℃에서 ~2시간 동안 PVDF 막(0.45 미크론의 다공 크기, Novex)으로 전기블로팅시켰다. 당 분야에 널리 공지된 방법에 따라 막 및 항체 인큐베이션의 차단을 수행하였다. 모노클로날 항-RGS(His)3 항체, 이후 HRP(QiaGen)에 컨쥬게이션된 제 2의 래빗 항-마우스 항체를 발현 및 재조합 단백질의 확인을 확증하기 위해 사용했다. 항-His 항체 반응 패턴의 시각화를 아머샴(Amersham) ECL 화학발광 시스템과 함께 ABT 불용성 기질 또는 하이퍼필름(Hyperfilm)을 이용하여 달성하였다.
실시예 2: 재조합 단백질의 생산
박테리아 균주
스태필로코쿠스 단백질을 엔코딩하는 플라스미드(pQE30)를 함유하는 대장균(E. coli) M15(pREP4) 또는 플라스미드 pET24d를 함유하는 BL21::DE3의 재조합 발현 균주를 재조합 단백질의 정제를 위한 세포 덩어리를 생성시키기 위해 사용하였다.
배지
재조합 단백질의 생성을 위해 사용되는 발효 배지는 100㎍/㎖의 Ap 및/또는 30㎍/㎖의 Km을 함유하는 2X YT 브로쓰(Difco)로 구성된다. 발효기의 배지에 지포 제(antiform)(Antifoam 204, Sigma)를 0.25㎖/L로 첨가하였다. 재조합 단백질의 발현을 유도하기 위해, IPTG(이소프로필 β-D-티오갈락토피라노시드)를 발효기(1 mM, 최종)에 첨가하였다.
재조합 단백질의 생산
천연 조건하에서
IPTG를 1 mM의 최종 농도로 첨가하고, 추가 4시간 동안 배양물을 성장시켰다. 이후, 배양물을 10분 동안 6,000 rpm에서 원심분리시키고, 펠레트를 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail)을 포함하는 포스페이트 완충용액(5OmM K2HPO4, KH2PO4, pH 7) 에 재현탁시켰다. 이러한 샘플을 1500 바 압력을 이용하여 프렌치 압력 용해에 적용시켰다(2 회). 15,000 rpm에서 30분 동안 원심분리후, 상층액을 추가 정제를 위해 비축하고, NaCl을 0.5M로 첨가하였다. 이후, 샘플을 5OmM K2HPO4, KH2PO4(pH 7)로 조절된 Ni-NTA 레진(XK16 컬럼(Pharmacia), Ni-NTA 레진(Qiagen))에 로딩시켰다. 샘플을 로딩한 후, 컬럼을 완충용액 A(0.2M NaH2PO4(pH 7), 0.3M NaCl, 10% 글리세롤)으로 세척하였다. 결합 단백질을 용리시키기 위해, 다양한 비의 완충용액 B(0.2M NaH2PO4(pH 7), 0.3M NaCl, 10% 글리세롤 및 20OmM 이미다졸)를 완충용액 A에 첨가하는 단계 구배를 사용하였다. 완충용액 B의 비를 10% 에서 100%로 점진적으로 증가시켰다. 정제 후, 단백질을 함유하는 용리된 분획을 풀링시키고, 농축시키고, 0.002M KH2PO4/K2HPO4(pH 7), 0.15M NaCl에 대해 투석시켰다.
이러한 방법을 ClfA, SdrG, IsdA, IsaB, HarA, Atl-글루코사민 및 알파 독소를 정제시키기 위해 사용하였다.
변성 조건하에서
IPTG를 1 mM의 최종 농도로 첨가하고, 추가 4시간 동안 배양물을 성장시켰다. 이후, 배양물을 10분 동안 6,000 rpm에서 원심분리시키고, 펠레트를 프로테아제 억제제 칵테일을 포함하는 포스페이트 완충용액 (5OmM K2HPO4, KH2PO4, pH 7)에 재현탁시켰다. 이러한 샘플을 1500 바 압력을 이용하여 프렌치 압력 용해에 적용시켰다(2회). 15,000 rpm에서 30분 동안 원심분리후, 펠레트를 1M 우레아를 포함하는 포스페이트 완충용액으로 세척하였다. 샘플을 15000rpm에서 30분 동안 원심분리시키고, 펠레트를 8M 우레아, 0.1M NaH2PO4, 0.5M NaCl, 0.01M Tris-HCl(pH 8)에 재현탁시키고, 실온에서 밤새 유지시켰다. 샘플을 15000 rpm에서 20분 동안 원심분리시키고, 상층액을 추가 정제를 위해 수거하였다. 이후, 샘플을 8M 우레아, 0.1M NaH2PO4, 0.5M NaCl, 0.01M Tris-HCl(pH 8)로 조절된 Ni-NTA 수지(XK16 컬럼(Pharmacia), Ni-NTA 레진(Qiagen))에 로딩시켰다. 플로우스루(flowthrough) 통과후, 컬럼을 완충용액 A(8M 우레아, 0.1M NaH2PO4, 0.5M NaCl, 0.01M Tris, pH 8.0), 완충용액 C(8M 우레아, 0.1M NaH2PO4, 0.5M NaCl, 0.01M Tris, pH 6.3), 완충용액 D(8M 우레아, 0.1M NaH2PO4, 0.5M NaCl, 0.01M Tris, pH 5.9) 및 완충용액 E(8M 우레아, 0.1M NaH2PO4, 0.5M NaCl, 0.01M Tris, pH 4.5)로 연속적으로 세척하 였다. 완충용액 D 및 E로 세척 동안 컬럼으로부터 재조합 단백질을 용리시켰다. 변성된 재조합 단백질을 우레아가 결여된 용액에 용해시켰다. 이를 위해, 8M 우레아에 함유된 변성 단백질을 4M 우레아, 0.1M Na2PO4, 0.01M Tris-HCl, pH 7.1, 2M 우레아, 0.1M NaH2PO4, 0.01M Tris-HCl, pH 7.1, 0.5M 아르기닌 및 0.002M KH2PO4/K2HPO4, pH 7.1, 0.15M NaCl, 0.5M 아르기닌에 대해 연속적으로 투석시켰다.
이러한 방법을 Ebh(H2 단편), AaA, SdrC, FnbpA, Sbi, Atl-아미다아제 및 IsaA를 정제시키기 위해 사용하였다.
정제된 단백질을 SDS-PAGE로 분석하였다. 천연 조건하에서 정제된 하나의 단백질(알파 독소) 및 변성 조건하에서 정제된 하나의 단백질(SdrC)에 대한 결과를 도 3 및 4에 나타내었다.
실시예 3: CDAP를 이용한 S. 아우레우스 캡슐 다당류 컨쥬게이트의 제조
CDAP를 이용한 천연 PS8에 대한 활성화 및 커플링 화학:
SA08-TT004
활성화 및 커플링을 실온에서 연속 교반하에서 수행하였다. 10㎎의 천연 다당류를 용해시켜 0.2M NaCl 중의 최종 PS 농도 2.5㎎/㎖를 획득하였다. 그런 다음, 이 용액을 활성화 단계 이전에 pH 6.0+/-0.2로 조정하였다.
0시에, 50 μl의 CDAP 용액(아세토니트릴/WFI 중에서 100㎎/㎖로 즉석 제조, 50/50)을 수작업으로 첨가하여 적절한 CDAP/PS 비(0.5/1)에 도달시켰다. 1.5분후, 0.5M NaOH를 첨가하여 pH를 pH 9.00+/-0.05로 상승시켰다.
NaOH 약 1분에 걸쳐 첨가하고 pH를 담체 첨가시까지 pH 9.00+/-0.05로 안정화시켰다.
4.5분 경과시, 1.5㎖의 TT(0.2M NaCl 중에서 10㎎/㎖)를 첨가하여 적절한 단백질/PS 비(1.5/1)에 도달시키고; pH를 즉각적으로 커플링 pH 9.00+/-0.05로 조정하켰다. 용액을 수작업 pH 조절 하에서 1시간 동안 두었다.
커플링 단계 후, 0.5㎖의 2M 글리신(비율: gly/PS(w/w): 7.5/1)을 첨가하고; pH를 즉각적으로 9.00+/-0.05로 조정하였다. 용액을 수작업 pH 조절 하에서 30분 동안 두었다. 그런 다음 컨쥬게이트ㄹㄹ 5 μm Minisart 필터를 사용하여 구별하고 Sephacryl S400HR(XK16/100)에 주입하였다. 유속을 15OmM NaCl을 사용하여 30㎖/로 고정하였다.
용리 분획을 레조르시놀 및 μBCA로 분석하였다. 관심있는 분획을 수집하고 0.22 μm Sterivex에서 여과시켰다.
그 결과 얻어진 컨쥬게이트는 레조르시놀 및 로우리(Lowry) 검정에 의해 평가시 1.05의 최종 TT/PS 비율(w/w)을 가졌다.
실시예 4 크기조절된 다당류 상의 CDAP를 이용한 S. 아우레우스 캡슐 다당류 컨쥬게이트의 제조
CDAP를 이용한 크기조절된 천연 PS8에 대한 활성화 및 커플링 화학
PS를 10% 이론적 습윤 함량에 기초하여 계량하엿다. 2g의 천연, 습윤(humid) PS를 10㎎/㎖의 초기 농도로 밤새 WFI 중에서 용해시켰다. 크기 조절에 앞서, 천연 PS 용액을 5㎛ 컷-오프 필터로 정제하였다.
균질화 셀이 Microfluidics F20Y-0.75μm 상호작용 챔버로 대체된, EMULSIFLEX C-50 균질화 장치를 사용하여 활성화 단계 이전에 다당류의 분자량 및 점도를 감소시켰다. 크기 감소는 처음 10 사이클 동안 10000 psi에서 그리고 그후 60 사이클 동안 15000 psi에서 구현되었다. 크기 감소 과정에 뒤이어 공정내에서(in-process) 점도 측정이 실행되었다. 70 사이클 후 목표 2.74 ± 0.2 cp에 도달되었을 때, 크기 조절을 중단하였다.
활성화 및 커플링을 실온, 연속 교반하에서 수행하였다. 50㎎의 크기조절된 다당류를 희석하여 0.2M NaCl 중의 최종 PS 농도 5㎎/㎖를 수득하였다.
0시에, 375 μl의 CDAP 용액(아세토니트릴/WFI 중에서 즉석에서 제조된 100㎎/㎖, 50/50)을 수작업으로 첨가하여 적절한 CDAP/P (0.75/1) 비율에 도달시켰다. 1분 후, 0.5M NaOH를 첨가하여 pH를 pH 9.00+/-0.05로 증가시켰다.
2.5분 후, 0.2M NaCl 중에서 10㎎/㎖인 TT 10㎖를 첨가하여 적절한 단백질/PS 비율(2/1)에 도달시키고; pH를 즉각적으로 커플링 pH 9.00+/-0.05로 조정하였다. 용액을 수작업 pH 조절 하에서 55분 동안 두었다. 커플링 단계 후, 2.5㎖의 2M 글리신(비율: gly/PS(w/w): 7.5/1)을 첨가하고; 조절기로 pH를 즉시 9.00+/-0.05로 조정하였다. 용액을 수작업 pH 조절 하에서 30분 동안 두었다.
그런 다음, 컨쥬게이트를 5㎛ Minisart 필터를 사용하여 정제하고 Sephacryl S400HR(XK26/100)에 주입하였다. 유속을 60㎖/h로 고정시켰다.
용리 분획을 레조르시놀 및 단백질 용량으로 분석하였다. 관심있는 분획을 수집하고 0.22㎛ Millipack20으로 여과하였다.
그 결과 얻어진 컨쥬게이트는 최종 TT/PS 비율 1.94를 지녔다.
실시예 5 EDAC를 사용한 S. 아우레우스 캡슐 다당류 컨쥬게이트의 제조
EDAC를 사용한 활성화 및 커플링 화학:
S. 아우레우스 캡슐 다당류 타입 8-TT 컨쥬게이트:
PS 유도체화
활성화 및 커플링을 실온에서 연속 교반하에서 수행하였다. 30㎎의 천연 다당류를 희석시켜 물 중의 최종 다당류 농도 5㎎/㎖를 획득하였다. 0.5N HCl로용액의 pH를 pH 4.5-5.0로 조정하고 그런 다음 66㎍의 ADH를 첨가하였다(2.2㎎/mg PS). 용해 완료 후, 60㎎의 EDAC를 첨가하였다(2㎎/mg PS). 70분 후, 반응을 종결시키기 위해 1N NaOH로 pH를 pH 7.5로 상승시켰다. 유리 ADH를 Sephacryl S100HR(XK 16/40)에서의 정제를 통해 제거하였다. 용리 완충액으로 0.2 M NaCl을 사용하여 유속을 60㎖/h로 고정시켰다. 밀렉스(millex) 필터(0.22 μm)에서의 멸균 여과를 가능케 하는 15분간의 초음파분해로 크기 감소를 실행하였다.
커플링
파상풍 톡소이드를 0.2M NaCl 중의 5 내지 10㎎의 유도체화된 다당류에 첨가하고, 0.5N HCl을 첨가하여 pH를 pH 5.0 또는 pH 6.0으로 조정하였다. EDAC를 0.1M Tris 완충액(pH 7.5) 중에 용해시키난 다음, 10분(매 2분당 1/5 부피). 사용된 조건에 따라(표 6 참조), 반응은 1M Tris-HCl(pH 7.5)의 첨가로 30분 내지 180분 후에 종결되었다. Sephacryl S400HR에서의 정제에 앞서, 컨쥬게이트를 5μm Minisart 필터를 사용하여 청결히 하였다. 대안적으로, 컨쥬게이트를 5분간의 초 음파분해 단계에 의해 정제하였다. 그런 다음, 컨쥬게이트를 Sephacryl S400HR(XK16/100)에 주입하였다. 용리 완충액으로 150 mM NaCl을 사용하여 유속을 30㎖/h로 고정하였다. 용리 수집액(pool)을 레조르시놀 및 μBCA 프로파일(각각은 다당류 및 단백질 용량을 측정함)에 기초하여 선별하였다. 컨쥬게이트를 0.22 μm 멸균화 멤브레인(Millipack 20)에서 10㎖/min으로 여과시켰다.
Figure 112008075171283-PCT00016
표 5: * 커플링은 pH 6.0에서 행해짐.
그 결과 얻어진 컨쥬게이트는 표 6에 제시된 하기 특성을 지닌다:
Figure 112008075171283-PCT00017
S. 아우레우스 다당류 타입 8은 또한 ADH로 유도체화되기 전에 미세유동화로 처리되었다.
PS 유도체화
활성화 및 커플링을 실온에서 연속 교반하에서 수행하였다. 200㎎의 크기조절된 다당류를 희석시켜 물 중의 최종 PS 농도 10 g/㎖를 획득하였다. 그런 다음, 440㎎의 ADH를 첨가하였다(2.2㎎/mg PS). 그런 다음, 1N HCl로 용액의 pH를 pH 4.7로 조정하고 난 다음 400㎎의 EDAC(2㎎/mg PS)를 첨가하였다. 60분 후, 반응을 종결시키기 위해 5M NaOH로 pH를 pH 7.5로 상승시켰다. 혼합물을 Amicon Ultra(컷-오프 10.000 MWCO)에서 농축시켰다. Sephacryl S200HR (XK16/100)에서 정제하기에 앞서, 컨쥬게이트를 5μm Minisart 필터를 사용하여 청결하게 하였다. 용리 완충액으로 0.150M NaCl을 사용하여 유속을 30㎖/h로 고정시켰다.
커플링
100㎎의 TT를 0.2M NaCl 중의 50㎎의 유도체화된 다당류에 첨가하였다. 0.3N HCl을 첨가하여 pH를 pH 5.0 ± 0.02로 조정하였다. EDAC를 0.1M Tris 완충액(pH 7.5)에 용해시키고 난 후, 10분에 걸쳐 첨가하였다(매분마다 1/10 부피). 사용된 조건에 따라(표 8 참조), 반응은 1M Tris-HCl(pH 7.5)의 첨가로 30분 내지 180분 후에 종결되었다. Sephacryl S400HR에서의 정제에 앞서, 컨쥬게이트를 5μm Minisart 필터를 사용하여 청결히 하였다. 그런 다음, 컨쥬게이트를 Sephacryl S400HR(XK50/100)에 주입하였다. 용리 완충액으로 150 mM NaCl을 사용하면서 유속을 60㎖/h로 고정하였다. 용리 수집액을 레조르시놀 및 μBCA 프로파일(각각은 다당류 및 단백질 용량을 측정함)에 기초하여 선별하였다. 컨쥬게이트를 0.22 μm 멸균화 멤브레인(Millipack 20)에서 10㎖/min으로 여과시켰다.
Figure 112008075171283-PCT00018
Figure 112008075171283-PCT00019
실시예 6 데-O-아실화된 S. 아우레우스 다당류 8 상의 EDAC를 사용한 S. 아 우레우스 캡슐 다당류 컨쥬게이트의 제조
데-O-아실화
최종 S 농도 9㎎/㎖ 및 최종 NaOH 농도 0.1N를 목표로 설정하여 0.1N NaOH를 16㎖의 크기조절된 PS(10㎎/㎖)에 첨가하였다. 37℃에서 1 또는 2시간 처리 후, PS는 비처리된 PS와 비교하여 각각 35 및 12%(Hestrin 용량)의 O-아세틸화 수준을 나타내었다. 최종 PS 농도 9.5㎎/㎖ 및 최종 NaOH 농도 0.05N을 목표로 설정하여 0.1N NaOH를 19㎖의 크기조절된 PS(10㎎/㎖)에 첨가하였다. 37℃에서 1 또는 2시간 처리 후, PS는 비처리된 PS와 비교하여 각각 78 및 58%(Hestrin 용량)의 O-아세틸화 수준을 나타내었다.
유도체화 단계를 비처리된 PS에 대하여 이전에 제시한 것과 같이 수행하였다.
Figure 112008075171283-PCT00020
O-아세틸 기의 제거는 결과적으로 반응성 카르복시 기의 이용가능성을 증가시켰다. 실제로, 단지 12%의 O-아세틸 기를 지니는 PS의 유도체화 수준은 78%의 O-아세틸 기를 지니는 것 보다 ± 2.5배 더 우수하였다.
커플링을 비처리된 PS에 대하여 이전에 제시한 바와 같이 수행하였다.
Figure 112008075171283-PCT00021
Figure 112008075171283-PCT00022
실시예 7 dPNAG의 컨쥬게이션
dPNAG의 활성화 및 커플링:
dPNAG-TT 컨쥬게이트
하기 컨쥬게이트를 아래에 기술된 접근법을 이용하여 생산하였다:
dPNAG-TT010: dPNAG-S-GMBS + DTT 처리된 TT-LC-SPDP
dPNAG-TT011 : dPNAG-S-GMBS + DTT 처리된 TT-LC-SPDP
dPNAG-TT012: dPNAG-S-GMBS + DTT 처리된 TT-SPDP
dPNAG-TT014: dPNAG-SPDP + DTT 처리된 TT-SPDP
dPNAG-TT017: DTT 처리된 dPNAG-SPDP + TT-LC-SPDP
dPNAG-TT019: dPNAG-S-GMBS + DTT 처리된 TT-SPDP
dPNAG-TT020: dPNAG-S-GMBS +DTT 처리된 TT-SPDP
dPNAG
1g의 PNAG를 20㎎/㎖의 농도로 5N HCl에 용해시키고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 5N NaOH로 중화시켰다. 용액을 5μm 멤브레인으로 청결히 하고 Sephacryl S400HR로 정제하였다. "중간 분자 크기"(문헌[Infection and Immunity, 70: 4433-4440 (2002)] 참조)에 해당하는, 관심있는 분획을 수집하고 농축시킨 후, 데-N-아세틸화 처리를 진행하였다.
용액을 1M NaOH로 조정하고 37℃에서 24시간 동안 두었다. 중화후, 생성물을 투석 및 농축 과정을 거치게 하였다.
dPNAG 활성화
S-GMBS(N-(γ-말레이미도부티릴옥시) 설포석신이미드, Pierce)를 0.2M NaCl 중의 dPNAG(비율: S-GMBS/PS(w/w): 1/1)에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 pH 7.0(1M NaOH를 사용하여 pH 조절)으로 인큐베이션하였다. 과량의 GMBS 및 부생성물을 60㎖/h로 고정된 유속과 함께 용리액으로 PBS, 1OmM EDTA, 50 mM NaCl(pH 7.2)을 사용하여 Toyopearl HW-40F에서 정제함으로써 제거하였다. 용리 수집액을 광학 밀도 함수로 선별하고(UV = 206nm), 그런 다음, Vivaspin 튜브 3,000 MWCO 또 는 Amicon Ultra 10,000 MWCO로 농축시켰다.
커플링
GMBS-활성화 dPNAG 및 DTT 감소된 TT-SPDP를 실온에서 혼합하고 교반하였다. 사용된 조건에 따라서, 반응을 30분 동안 시스테인(Na 포스페이트 완충액(pH 8.0) 중에서 4㎎/㎖)을 첨가하여 20 내지 120분 후 켄칭시켰다. 컨쥬게이트를 5 μm 필터로 청결히 하고 정제를 위해 Sephacryl S300HR 레진(XK16/100)에 주입하였다. 30㎖/h로 고정된 유속과 함께 200 mM NaCl로 용리를 실행하였다. 용리 분획을 헥소사민 및 단백질 용량으로 분석하였다. 관심있는 분획을 수집하고 0.22 μm Sterivex로 여과하였다. 최종 컨쥬게이트를 다당류(헥소사민 용량) 및 단백질 조성(Lowry 용량)에 관해 분석하였다.
Figure 112008075171283-PCT00023
* 컨쥬게이션에 사용된 로트에 대해 수행되지 아니하였으나 동일한 데-N-아세틸화 방법을 사용하여 NMR에 의해 이전의 로트에 대해 평가됨.
Figure 112008075171283-PCT00024
dPNAG-SPDP:
DMSO(디메틸설폭시드, Merck) 중에 용해된 5배 몰 과량의 SPDP (N-Succinimidyl-3-(2-Pyridyldithio) Propionate, MW: 312.4, Pierce)를 100 mM Na 포스페이트(pH 7.2) 중의 100㎎의 dPNAG(5㎎/㎖)에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. Sephacryl S100HR (XK16/40) 에서의 정제하기 전에, 반응 혼합물을 Amicon Ultra 10,000 MWCO(28분 동안 3000 rpm으로 원심분리)에서 ± 6㎖로 농축시켰다. 용리를 60㎖/h로 고정된 유속과 함께 포스페이트 완충액(pH 7.4)으로 실행하였다. 관심있는 분획(206nm에서 판독)을 수집하고 Amicon Ultra 10,000 MWCO(30분 동안 3000 rpm으로 원심분리)에서 1.1㎖로 농축하였다.
TT-SPDP:
DMSO(디메틸설폭시드, Merck)에 용해시킨 15배 몰 과량의 SPDP(Pierce)을 100mM Na 포스페이트(pH 7.2) 중의 1g의 TT(50㎎/㎖)에 첨가하고 실온에서 80분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 생성물을 Sephacryl S100HR(XK16/40)에 주입하고 60㎖/h로 고정된 유속과 함께 100 mM Na 아세테이트(pH 5.6), 100mM NaCl, 1mM EDTA으로 용리시켰다. 용리 수집액을 광학 밀도 함수(UV = 280nm)로 선별하고 난 다음, Amicon Ultra 10,000 MWCO(75분 동안 3000 rpm으로 원심분리)에서 19.6㎖로 농축시켰다.
TT-LC-SPDP를 TT-SPDP로 생산하였으며, LC-SPDP(석시닐이미딜 6-[3-(2-피리딜디티오)-프로피온아미도]헥사노에이트, Pierce)를 사용하였으며 인큐베이션 시간은 60분이었다.
TT-SH 또는 TT-LC-SH
DTT를 0.7/1의 DTT/TT 비율(mg/mg)로 TT-SPDP 또는 TT-LC-SPDP에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 피리딘-2-티온의 방출은 343nm에서 이의 특징적인 흡광도로 귀결된다. 티올화된 단백질은 겔 여과(PD-10, Amersham)에 의해 과량의 DTT로부터 정제되었다. Amicon Ultra 10,000 MWCO에서 농축시킨 후, 단백질 함량을 Lowry 용량으로 평가하였다.
dPNAG-SPDP + TT-SH 또는 TT-LC-SH(dPNAG-TT014 및 016)
커플링을 실온에서 연속 교반하에 수행하였고 초기 TT/PS 비율(w/w)은 2/1이었다. dPNAG 및 TT-SH를 혼합하여 최종 PS 농도 20㎎/㎖ 및 최종 단백질 농도 40㎎/㎖를 획득하였다. 30분 후, 반응하지 않은 설프히드릴 기를 2-로도아세트아미드(Merck)를 첨가함으로써 켄칭시켰다. dPNAG 및 TT-LC-SH를 혼합하여 최종 PS 농도 10㎎/㎖ 및 최종 단백질 농도 20㎎/㎖을 획득하였다. 75분 후, 반응하지 않은 설프히드릴 기를 2-로도아세트아미드(Merck)를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 그런 다음, 컨쥬게이트를 5㎛ Minisart 필터를 사용하여 청결히 하고 Sephacryl S300HR(XK16/100)에 주입하였다. 용리를 30㎖/h로 고정된 유속과 함께 200 mM NaCl로 실행하였다.
용리 분획을 헥소사민 및 단백질 용량으로 분석하였다. 관심있는 분획을 숩집하고 0.22 μm Sterivex로 여과하였다.
그 결과 얻어진 컨쥬게이트는 2.18(TT-SH) 및 2.24(TT-LC- SH)의 최종 TT/PS 비율(w/w)을 지녔다.
dPNAG의 티올화
11.6㎎의 DTT(1,4-디티오트레이톨, Boerhinger Mannheim, MW: 154.24)를 16.5㎎의 dPNAG-SPDP에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 피리딘-2-티온의 방출은 343 nm에서 이의 특징적인 흡광도로 귀결된다. 티올화된 PS를 겔 여과(Toyopearl HW40F)에 의해 과량의 DTT로부터 정제하고 Amicon Ultra 10,000 MWCO에서 860 μl로 농축시켰다.
dPNAG-SH + TT-SPDP(dPNAG-TT017)
커플링을 실온에서 연속 교반하에 수행하였으며, 초기 TT/PS 비율(w/w)은 1.7/1이었다. dPNAG-SH 및 TT-SPDP를 혼합하여 최종 PS 농도 7.73㎎/㎖ 및 최종단백질 농도 13.3㎎/㎖을 획득하였다. 90분 후, 반응하지 않은 설프히드릴 기를 2-로도아세트아미드(Merck)를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 그런 다음, 컨쥬게이트를 5㎛ Minisart 필터를 사용하여 청결히 하고 Sephacryl S300HR(XK16/100)에 주입하였다. 용리를 30㎖/h로 고정된 유속과 함께 200mM NaCl로 실행하였다.
용리 분획을 헥소사민 및 단백질 용량으로 분석하였다. 관심있는 분획을 숩집하고 0.22㎛ Sterivex로 여과하였다.
그 결과 얻어진 컨쥬게이트는 최종 TT/PS 비율(w/w) 2.74를 지녔다.
실시예 8 제형화
애주번트 조성물
하기 조성을 지니는, 애주번트 A와 애주번팅 또는 비애주번팅된 컨쥬게이트를 접종하였다:
애주번트 A의 조성
정성 정량(0.5㎖ 투여량 당)
리포좀:
- DOPC 1㎎
- 콜레스테롤 0.25㎎
3DMPL 50㎍
QS21 50㎍
KH2PO4 1 3.124㎎ 완충액
Na2HPO4 1 0.290㎎ 완충액 NaCl 2.922㎎
(10O mM)
WFI 충분한 양으로 첨가된(q.s. ad) 0.5㎖ 용매
pH 6.1
1. 총 PO4 농도 = 50 mM
실시예 9
동물 실험.
8 내지 10주령의 암컷 CD-1 마우스를 찰스 리버 래버러토리스(Charles River Laboratories, Kingston, Mass)에서 수득하였다. 치사성 연구를 위해, 9 내지 11마리로 구성된 5개 그룹의 CD-1 마우스에 CSA 플레이트에서 성장한 S. 아우레우스의 연속 희석액을 복막내(i.p.) 투여하였다. 접종 크기는 ~1010 내지 108 CFU/마우스였다. 3일 동안 매일 사망률을 측정하였다. 용량-반응 관계의 프로빗(probit) 모델을 이용하여 50% 치사용량(LD50)을 측정하였다. 일반적인 LD50의 귀무가설을 가망비(likelihood ratio) 시험에 의해 시험하였다. 치사량에 가까운 박테리아혈증을 ~2 x 106 CFU/마우스로 복막내(i.v.) 경로 또는 ~2 x 107 CFU/마우스로 정맥내 경로에 의해 8 내지 20마리의 마우스 그룹으로 투여 개시하였다. 접종 후, 특정 시간에 별개 그룹의 동물의 꼬리로부터 채혈하고, 5%의 양 혈액(Becton Dickinson Microbiology Systems)을 지니는 트립틱 소이(tryptic soy) 아가 플레이트 상에서 2회 반복 수행된 정량 플레이트 계수에 의해 박테리아 수준을 측정하였다. 통계학상 유의성을 짝지워지지 않은 스튜던츠 t 테스트(unpaired Stutent's t test)의 웰치(Welch) 변형으로 결정하였다.
실시예 10
S. 아우레우스 PS8-TT 및 dPNAG-TT 컨쥬게이트의 면역원성
0, 14, 28 및 42일째에 애주번트 A와 비애주번팅되거나 조합된, S. 아우레우스 PS8-TT 컨쥬게이트를 3㎍의 당류 투여량으로 30마리로 구성된 그룹에 피하 접종 하였다. 0일째에, 마우스들은 0.001 내지 0.013㎍을 포함하는 제 1 당류 투여량을 투여받았다. 추가 3회 예방접종을 염수 중의 0.3㎍의 투여량으로 실시하였다. 매일 55개 혈청을 상기 마우스로부터 수집하고 각각의 혈청 샘플을 PS8에 대한 면역 반응을 평가하기 위해 ELISA로 시험하였다. 10마리로 구성된 그룹을 대조군으로 사용하였으며 대조군 마우스들에게 염수 또는 애주번트 A를 함유한 염수를 접종하였다.
밤새 4℃에서 포스페이트가 완충된 염수(PBS) 중의 정제된 PS8을 2㎍/㎖로 고 결합 마이크로티터 플레이트(Nunc Maxisorp) 상에 코팅시켰다. 상기 플레이트를 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 PBS-BSA 1%로 블록킹시켰다. 마우스 항혈청(antisera)을 1/100로 미리희석시키고 난 다음, 마이크로플레이트에서 추가로 2배 희석시킨 희석액을 제조하고, 이를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 결합된 뮤린 항체를 PBS-tween 0.05% 중에 1:5000으로 희석된 퍼옥시다제-컨쥬게이션 애피니퓨어(affiniPure) 염소-항-마우스 IgG(H+L)(레퍼런스: 115-035-003)(Jackson ImmunoLaboratories Inc.)를 사용하여 검출하였다. 검출 항체를 진탕시키면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 실온의 암실에서 15분 동안, 0.1M 시트레이트 완충액(pH 4.5) 10㎖ 당 4㎎ OPD(Sigma) + 5 μl H2O2를 사용하여 색을 발달시켰다. 반응을 50 μl HCl로 중지시키고, 650 nm와 대비하여 490 nm에서 광학 밀도를 판독하였다.
결과를 중간-점 티터로 표현하였고 GMT를 30개 샘플(대조군의 경우 10개)에 대해 계산하였다. 결과는 하기 표 14에 제시되어 있다.
Figure 112008075171283-PCT00025
비애주번팅되거나 애주번트 A와 조합된, S. 아우레우스 PS8-TT 컨쥬게이트(10% 내지 30%로 N-아세틸화된 dPNAG를 함유)를 20OmM NaCl 중에서 0.3㎍의 당류 투여량으로 30마리로 구성된 그룹에 피하 접종하였다. 상기 마우스들은 0, 14, 및 28일째에 3회 접종받았다. 41일 또는 42일째에, 혈청을 상기 마우스들로부터 수집하고 각각의 혈청 샘플을 PNAG에 대한 면역 반응을 평가하기 위해 ELISA로 시험하였다. 10마리의 마우스로 구성된 그룹을 대조군으로 사용하였으며, 대조군 마우스들에게 염수 또는 애주번트만을 접종하였다.
항-PNAG ELISA :
인산염으로 완충된 염수(PBS) 중에 희석된 메틸화된 HSA(2.5㎍/㎖)과 혼합된 정제된 PNAG(2.5㎍/㎖)을 4℃에서 밤새 고 결합 마이크로티터 플레이트(Nunc Maxisorp) 상에 코팅시켰다. 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 플레이트를 PBS-BSA 1%로 블로킹시켰다. 그런 다음, 마우스 항혈청을 1/1000으로 희석하고 난 다음, 추가로 2배더 희석한 희석액을 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 세척후, 결합된 뮤린 항체를 PBS-tween 0.2%-tween 0.05% 중에 1:5000으 로 희석된 퍼옥시다제-컨쥬게이션 애피니퓨어 염소-항-마우스 IgG(H+L)(레퍼런스: 115-035-003)(Jackson ImmunoLaboratories Inc.)를 사용하여 검출하였다. 검출 항체를 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 실온의 암실에서 15분 동안 10㎖의 0.1M 시트레이트 완충용액(pH 4.5) 당 4㎎의 OPD(Sigma) + 5 μl의 H2O2를 이용하여 색을 발달시켰다. 50 μl HCl로 반응을 종결시키고, 650 nm와 대비하여 490 nm에서 광학 밀도를 판독하였다.
결과를 30개 샘플(대조군의 경우 10개)에 대한 중간-점 티터로 GMT를 계산하였다.
Figure 112008075171283-PCT00026
실시예 11 CDAP 방법으로 제조된 PS * -TT 컨쥬게이트의 면역원성
결과
Figure 112008075171283-PCT00027
실시예 12
옵소노파고사이토시스(Opsonophagocytosis ) 분석.
인간 다형핵 백혈구(PMN)에 의한 S. 아우레우스의 시험관내 옵소노파고사이토시스 사멸을 문헌[Xu et al 1992 Infect. Immun. 60; 1358]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 인간 PMN을 3% 덱스트란 T-250에서의 침강으로 헤파린 첨가 혈액으로부터 제조하였다. 옵소닌 반응 혼합물(1㎖)은 10% 열-불활성화된 우태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지 중에 ~106개의 PMN, ~108 CFU의 S. 아우레우스, 및 0.1㎖의 시험 혈청 또는 IgG 제조물을 함유하였다. 과면역화된 래빗 혈청을 양성 대조군으로 사용하고, 0.1㎖의 비면역 래빗 혈청을 IgG 샘플을 위한 완전 공급원으로 사용하였다. 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션하고, 0, 60 및 120분에 박테리아 샘플을 물로 옮기고, 연이어 희석시키고, 트립신분해(tryptic) 소이 아가 플레이트에 스프레딩하고, 밤새 인큐베이션시킨 후, 박테리아 계수를 위해 37℃에서 인큐베이션시켰다.
실시예 13
마우스 및 래빗에서 스태필로코쿠스 단백질의 면역원성
과면역 혈청을 생성시키기 위해 정제된 스태필로코쿠스 단백질을 이용하여 동물을 면역화시켰다. 마우스를 스페콜(Specol) 중에 애쥬번팅된 각각의 단백질 10㎍으로 3회(0일, 14일 및 28일) 면역화시켰다. 래빗을 스페콜 중에 애쥬번팅된 각각의 단백질 20㎍으로 3회(0일, 21일 및 42일) 면역화시켰다. 면역 혈청을 수집하고, 항-단백질 ELISA 및 항-사멸된 전체 세포 ELISA를 측정하였다.
항-단백질 ELISA:
인산염 완충 식염수(PBS) 중 1㎍/㎖의 정제된 단백질을 4℃에서 밤새 고 결합 마이크로티터 플레이트(Nunc Maxisorp) 상에 코팅시켰다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 PBS-BSA 1%로 블로킹시켰다. 그런 다음, 시험 샘플을 1/1000으로 희석시키고, 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 세척후, 결합된 뮤린 또는 래빗 항체를 PBS-tween 0.05% 중에 1:5000으로 희석된 퍼옥시다제-컨쥬게이션 애피니퓨어 염소-항-마우스 IgG(H+L)(레퍼런스: 115-035-003)(Jackson ImmunoLaboratories Inc.)를 사용하여 검출하였다. 검출 항체를 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 실온의 암실에서 15분 동안 10㎖의 0.1M 시트레이트 완충용액(pH 4.5) 당 4㎎의 OPD (Sigma) + 5 μl의 H2O2를 사용하여 색을 발달시켰다. 50 μl HCl로 반응을 중지시키고, 650 nm와 대비하여 490 nm에서 광학 밀도를 판독하였다. 포스트(Post) Ⅲ의 1/1000 희석에 대한 O.D. 프리-이뮨(Pre-immune) 혈청의 동일한 희석물에서 수득한 O.D.와 비교하였다.
마우스와 래빗 혈청으로 얻은 결과를 도 5에 나타내었다. 각각의 항원에 대해 우수한 혈청전환이 관찰되었다. SBI에 대한 혈청 평가는 손상되었는데, 이것은 이 단백질의 Ig 결합 활성 때문이다.
항-사멸 전체 세포 ELISA:
인산염 완충 식염수(PBS) 중에서 20㎍/㎖의 S. 아우레우스 타입 5 및 8 또는 S. 에피더미디스 균주 Hay로부터의 사멸된 전체 세포(열 또는 포름알데히드 불활성화)를 증발시키면서 4℃에서 밤새 고 결합 마이크로티터 플레이트(Nunc Maxisorp) 상에 코팅시켰다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 PBS-BSA 1%로 블로킹하였다. PBS-tween 0.05%에 희석된 10㎍/㎖의 친화성 정제 Chickedn 항-단백질A(ICL 레퍼런스: CPA-65A-2)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 단백질 A를 중화시켰다. 그런 다음, 시험 샘플을 출발 희석비 1/10로부터 출발하여 PBS-0.05% 중의 마이크로플레이트 상에서 두배로 희석시키고, 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 세척후, 결합된 뮤린 또는 래빗 항체를 PBS-tween 0.05% 중에 1:5000으로 희석된 퍼옥시다제-컨쥬게이션 애피니퓨어 염소-항-마우스 IgG(H+L)(레퍼런스: 115-035-003) 또는 어피니퓨어 염소 항-래빗 IgG(H+L)(레퍼런스: 11-035-003)(Jackson ImmunoLaboratories Inc.)를 사용하여 검출하였다. 이 검출 항체를 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 인큐베이션시켰다. 실온의 암실에서 15분 동안 10㎖의 0.1M 시트레이트 완충용액(pH 4.5) 당 4㎎의 OPD (Sigma) + 5 μl의 H2O2를 이용하여 색을 발달시켰다. 50 μl의 HCl으로 반응을 중지시키고, 650 nm와 대비하여 490 nm에서 광학 밀도를 판독하였다.
스태필로코쿠스 내에서 단백질의 발현 수준은 배양 조건에 따라 달라 질 수 있다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 부정적인 결과는 면역원성의 결핍 때문이 아니라 잘못된 배양 조건의 선택을 반영하는 것일 수 있다.
마우스 혈청을 이용한 결과를 표 17에 나타내었고, 그래프의 일부를 도 6에 나타내었다. S. 아우레우스 균주 5의 약한 인지가 SdrC, FnbpA, Ebh, Sbi 및 IsaA에 대한 혈청으로 관찰되었다. S. 아우레우스 균주 8의 인지는 Sbi에 대한 혈청을 이용할 때에만 관찰된다. S. 에피더미디스 Hay의 약한 인지는 Atl 아미다아제, MRP, IsdA, IsaA, Ebh, Aaa 및 Sbi에 대한 혈청으로 관찰된다.
래빗 혈청을 사용하여 얻어진 결과들 중 선별된 결과는 도 7에 제시되어 있으며, 표 18에 요약되어 있다. 3개 균주의 매우 우수한 인지가 IsaA 및 IsdB로 관찰되었다. 동물이 기타 단백질에 대해 이용된 3회 주입이 아닌 1회 주입만 투여받았으나, HarA로 3개 균주에 대한 약한 인지가 관찰되었다.
Figure 112008075171283-PCT00028
Figure 112008075171283-PCT00029
실시예 14
비강 콜로니화 모델에서의 스태필로코쿠스 단백질 조합물의 효능.
3마리의 코튼(cotton) 래트로 구성된 15개 그룹에 8개의 스태필로코쿠스 항원 조합물을 접종하였고, 대조군으로 설정된 5마리의 코튼 래트에는 항원을 처리하지 않았다. 이러한 16개의 그룹은 하기와 같다:
그룹 1 - Atl-글루코사민, Atl-아미다아제, AAA, 알파 독소, SdrC, SdrG, Ebh, Sbi
그룹 2 - Atl-글루코사민, Atl-아미다아제, IsdA, IsdB, ClfA, SdrC, Ebh, FnbpA
그룹 3 - Atl-글루코사민, Atl-아미다아제, HarA, IsdA, MRP, IsdB, AAA, 알파 독소
그룹 4 - Atl-글루코사민, HarA, IsdA, AAA, ClfA, IsaA, Ebh, Sbi
그룹 5 - HarA, MRP, AAA, 알파 독소, ClfA, SdrC, Ebh, FnbpA
그룹 6 - IsdA, IsdB, AAA, 알파 독소, ClfA, SdrG, Sbi, FnbpA
그룹 7 - Atl-아미다아제, IsdA, MRP, AAA, IsaA, SdrG, Ebh, FnbpA
그룹 8 - 대조군
그룹 9 - Atl-글루코사민, IsdA, MRP, 알파 독소, IsaA, SdrC, Sbi, FnbpA
그룹 10 - Atl-글루코사민, MRP, IsdB, AAA, ClfA, IsaA, SdrC, SdrG
그룹 11- Atl-아미다아제, MRP, IsdB, 알파 독소, ClfA, IsaA, Ebh, Sbi
그룹 12 - Atl-글루코사민, HarA, IsdB, 알파 독소, IsaA, SdrG, Ebh, FnbpA
그룹 13 - Atl-아미다아제, HarA, IsdB, AAA, IsaA, SdrC, Sbi, FnbpA
그룹 14 - Atl-글루코사민, Atl-아미다아제, HarA, MRP, ClfA, SdrG, Sbi, FnbpA
그룹 15 - Atl-아미다아제, HarA, IsdA, 알파 독소, ClfA, IsaA, SdfC, SdrG
그룹 16 - HarA, IsdA, MRP, IsdB, SdrC, SdrG, Ebh, Sbi.
3㎍의 각각의 항원을 함유하는 각각의 항원 혼합물을 MPL 및 QS21을 함유하는 리포솜으로 제조된 애쥬번트와 혼합시켰다. 코튼 래트를 실험 1, 14 및 28일째에 3회 접종시켰다. 접종 2주 후, 면역화의 효능을 문헌[Kokai-Kun et al (2003) Antimicrob. Agents. Chemother. 47; 1589-1597]에 기술된 비강 콜로니화 분석을 이용하여 평가하였다.
전통적인 다중 선형회귀분석을 "디자인 엑스퍼트(Design Expert) 6" 소프트웨어를 이용하여 데이터에 대해 수행하였다. 항원의 존재를 +1로 코딩하였고, 항원의 부재를 -1로 코딩하였다. 모델의 방정식을 이용하여, 어떠한 항원이 비강 당 콜로니의 수를 크케 감소시키는 중요한 항원인지 결정하는 것이 가능하였다.
결과
비강 콜로니화 분석의 결과를 표 19에 나타내었다. 대조군은 3.51335의 평균 logCFU/비강을 지니고, 비강 콜로니화에서의 감소가 스태필로코쿠스 단백질로 접종된 모든 그룹의 코튼 래트에 대해 관찰할 수 있었다. 그룹 4, 9 및 13은 CFU/비강에서의 2 log를 초과하는 감소로 비강 콜로니화에서의 큰 감소를 나타내었다. 그룹 12 및 16이 또한 우수한 결과를 나타내었고, 이는 CFU/비강에서 약 2 log의 감소를 나타내었다.
Figure 112008075171283-PCT00030
항원 혼합물 내의 특정 항원의 분포를 비강 콜로니화 데이터의 다중 회귀 분석을 이용하여 계산하였다. 최종 모델은 7개의 최적 항원을 함유하였다. 이러한 항원에 대한 결과를 표 20에 나타내었다. 단백질 혼합물들과 관련하여, HarA의 통합(inclusion)은 비강 콜로니화를 가장 크게 감소시켰으며, IsaA, Sbi, SdrC, 자가용해소-글루코사민, MRP 및 Ebh 순서로 감소시켰다.
표 20: 모델에서의 7개의 최적 항원에 대한 logCFU/비강 및 CFU/비강의 비의 차이에서의 효과 및 상응하는 p-값.
Figure 112008075171283-PCT00031
SEQUENCE LISTING <110> GlaxoSmithKline Biologicals s.a. <120> Immunogenic composition <130> VB61915 <160> 170 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 533 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 1 Met Leu Gln Val Thr Asp Val Ser Leu Arg Phe Gly Asp Arg Lys Leu 1 5 10 15 Phe Glu Asp Val Asn Ile Lys Phe Thr Glu Gly Asn Cys Tyr Gly Leu 20 25 30 Ile Gly Ala Asn Gly Ala Gly Lys Ser Thr Phe Leu Lys Ile Leu Ser 35 40 45 Gly Glu Leu Asp Ser Gln Thr Gly His Val Ser Leu Gly Lys Asn Glu 50 55 60 Arg Leu Ala Val Leu Lys Gln Asp His Tyr Ala Tyr Glu Asp Glu Arg 65 70 75 80 Val Leu Asp Val Val Ile Lys Gly His Glu Arg Leu Tyr Glu Val Met 85 90 95 Lys Glu Lys Asp Glu Ile Tyr Met Lys Pro Asp Phe Ser Asp Glu Asp 100 105 110 Gly Ile Arg Ala Ala Glu Leu Glu Gly Glu Phe Ala Glu Met Asn Gly 115 120 125 Trp Asn Ala Glu Ala Asp Ala Ala Asn Leu Leu Ser Gly Leu Gly Ile 130 135 140 Asp Pro Thr Leu His Asp Lys Lys Met Ala Glu Leu Glu Asn Asn Gln 145 150 155 160 Lys Ile Lys Val Leu Leu Ala Gln Ser Leu Phe Gly Glu Pro Asp Val 165 170 175 Leu Leu Leu Asp Glu Pro Thr Asn Gly Leu Asp Ile Pro Ala Ile Ser 180 185 190 Trp Leu Glu Asp Phe Leu Ile Asn Phe Asp Asn Thr Val Ile Val Val 195 200 205 Ser His Asp Arg His Phe Leu Asn Asn Val Cys Thr His Ile Ala Asp 210 215 220 Leu Asp Phe Gly Lys Ile Lys Val Tyr Val Gly Asn Tyr Asp Phe Trp 225 230 235 240 Tyr Gln Ser Ser Gln Leu Ala Gln Lys Met Ala Gln Glu Gln Asn Lys 245 250 255 Lys Lys Glu Glu Lys Met Lys Glu Leu Gln Asp Phe Ile Ala Arg Phe 260 265 270 Ser Ala Asn Ala Ser Lys Ser Lys Gln Ala Thr Ser Arg Lys Lys Gln 275 280 285 Leu Glu Lys Ile Glu Leu Asp Asp Ile Gln Pro Ser Ser Arg Arg Tyr 290 295 300 Pro Phe Val Lys Phe Thr Pro Glu Arg Glu Ile Gly Asn Asp Leu Leu 305 310 315 320 Ile Val Gln Asn Leu Ser Lys Thr Ile Asp Gly Glu Lys Val Leu Asp 325 330 335 Asn Val Ser Phe Thr Met Asn Pro Asn Asp Lys Ala Ile Leu Ile Gly 340 345 350 Asp Ser Glu Ile Ala Lys Thr Thr Leu Leu Lys Ile Leu Ala Gly Glu 355 360 365 Met Glu Pro Asp Glu Gly Ser Phe Lys Trp Gly Val Thr Thr Ser Leu 370 375 380 Ser Tyr Phe Pro Lys Asp Asn Ser Glu Phe Phe Glu Gly Val Asn Met 385 390 395 400 Asn Leu Val Asp Trp Leu Arg Gln Tyr Ala Pro Glu Asp Glu Gln Thr 405 410 415 Glu Thr Phe Leu Arg Gly Phe Leu Gly Arg Met Leu Phe Ser Gly Glu 420 425 430 Glu Val Lys Lys Lys Ala Ser Val Leu Ser Gly Gly Glu Lys Val Arg 435 440 445 Cys Met Leu Ser Lys Met Met Leu Ser Ser Ala Asn Val Leu Leu Leu 450 455 460 Asp Glu Pro Thr Asn His Leu Asp Leu Glu Ser Ile Thr Ala Val Asn 465 470 475 480 Asp Gly Leu Lys Ser Phe Lys Gly Ser Ile Ile Phe Thr Ser Tyr Asp 485 490 495 Phe Glu Phe Ile Asn Thr Ile Ala Asn Arg Val Ile Asp Leu Asn Lys 500 505 510 Gln Gly Gly Val Ser Lys Glu Ile Pro Tyr Glu Glu Tyr Leu Gln Glu 515 520 525 Ile Gly Val Leu Lys 530 <210> 2 <211> 535 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 2 Met Leu Gln Val Thr Asp Val Ser Leu Arg Phe Gly Asp Arg Lys Leu 1 5 10 15 Phe Glu Asp Val Asn Ile Lys Phe Thr Glu Gly Asn Cys Tyr Gly Leu 20 25 30 Ile Gly Ala Asn Gly Ala Gly Lys Ser Thr Phe Leu Lys Ile Leu Ser 35 40 45 Gly Glu Ile Asp Ser Gln Thr Gly His Val Ser Leu Gly Lys Asp Glu 50 55 60 Arg Leu Ala Val Leu Lys Gln Asp His Phe Ala Tyr Glu Asp Glu Arg 65 70 75 80 Val Leu Asp Val Val Ile Lys Gly His Glu Arg Leu Tyr Gln Val Met 85 90 95 Lys Glu Lys Asp Glu Ile Tyr Met Lys Pro Asp Phe Ser Asp Glu Asp 100 105 110 Gly Ile Arg Ala Ala Glu Leu Glu Gly Glu Phe Ala Glu Met Asn Gly 115 120 125 Trp Asn Ala Glu Ala Asp Ala Ala Asn Leu Leu Ser Gly Leu Gly Ile 130 135 140 Glu Pro Asp Leu His Asp Lys Asn Met Ser Glu Leu Glu Asn Asn Gln 145 150 155 160 Lys Val Lys Val Leu Leu Ala Gln Ser Leu Phe Gly Asp Pro Asp Val 165 170 175 Leu Leu Leu Asp Glu Pro Thr Asn Gly Leu Asp Ile Pro Ala Ile Ser 180 185 190 Trp Leu Glu Asp Phe Leu Ile Asn Phe Glu Asn Thr Val Ile Val Val 195 200 205 Ser His Asp Arg His Phe Leu Asn Asn Val Cys Thr His Ile Ala Asp 210 215 220 Leu Asp Phe Gly Lys Ile Lys Leu Tyr Val Gly Asn Tyr Asp Phe Trp 225 230 235 240 Tyr Gln Ser Ser Gln Leu Ala Gln Lys Met Ala Gln Glu Gln Asn Lys 245 250 255 Lys Lys Glu Glu Lys Met Lys Glu Leu Gln Asp Phe Ile Ala Arg Phe 260 265 270 Ser Ala Asn Ala Ser Lys Ser Lys Gln Ala Thr Ser Arg Lys Lys Gln 275 280 285 Leu Glu Lys Ile Glu Leu Asp Asp Ile Gln Pro Ser Ser Arg Arg Tyr 290 295 300 Pro Tyr Val Lys Phe Thr Pro Glu Arg Glu Ile Gly Asn Asp Leu Leu 305 310 315 320 Thr Val Glu Asn Leu Ser Lys Thr Ile Asp Gly Glu Lys Val Leu Asp 325 330 335 Asn Val Ser Phe Thr Met Asn Pro Asn Asp Lys Ala Ile Leu Val Gly 340 345 350 Asp Ser Glu Ile Ala Lys Thr Thr Leu Leu Lys Ile Leu Ala Gly Glu 355 360 365 Met Glu Pro Asp Glu Gly Thr Phe Lys Trp Gly Val Thr Thr Ser Leu 370 375 380 Ser Tyr Phe Pro Lys Asp Asn Ser Glu Phe Phe Asp Gly Val Asp Met 385 390 395 400 Asn Leu Val Glu Trp Leu Arg Gln Tyr Ala Pro Glu Asp Glu Gln Thr 405 410 415 Glu Thr Phe Leu Arg Gly Phe Leu Gly Arg Met Leu Phe Ser Gly Glu 420 425 430 Glu Val Lys Lys Lys Ala Ser Val Leu Ser Gly Gly Glu Lys Val Arg 435 440 445 Cys Met Leu Ser Lys Met Met Leu Ser Ser Ala Asn Val Leu Leu Leu 450 455 460 Asp Glu Pro Thr Asn His Leu Asp Leu Glu Ser Ile Thr Ala Val Asn 465 470 475 480 Asp Gly Leu Lys Ser Phe Lys Gly Ser Ile Ile Phe Thr Ser Tyr Asp 485 490 495 Phe Glu Phe Ile Asn Thr Ile Ala Asn Arg Val Ile Asp Leu Asn Gln 500 505 510 Ala Gly Ala Leu Ser Lys Glu Val Pro Tyr Glu Glu Tyr Leu Gln Glu 515 520 525 Ile Gly Val Leu Gln Asn Asn 530 535 <210> 3 <211> 434 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 3 Met Pro Ile Ile Thr Asp Val Tyr Ala Arg Glu Val Leu Asp Ser Arg 1 5 10 15 Gly Asn Pro Thr Val Glu Val Glu Val Leu Thr Glu Ser Gly Ala Phe 20 25 30 Gly Arg Ala Leu Val Pro Ser Gly Ala Ser Thr Gly Glu His Glu Ala 35 40 45 Val Glu Leu Arg Asp Gly Asp Lys Ser Arg Tyr Leu Gly Lys Gly Val 50 55 60 Thr Lys Ala Val Glu Asn Val Asn Glu Ile Ile Ala Pro Glu Ile Ile 65 70 75 80 Glu Gly Glu Phe Ser Val Leu Asp Gln Val Ser Ile Asp Lys Met Met 85 90 95 Ile Ala Leu Asp Gly Thr Pro Asn Lys Gly Lys Leu Gly Ala Asn Ala 100 105 110 Ile Leu Gly Val Ser Ile Ala Val Ala Arg Ala Ala Ala Asp Leu Leu 115 120 125 Gly Gln Pro Leu Tyr Lys Tyr Leu Gly Gly Phe Asn Gly Lys Gln Leu 130 135 140 Pro Val Pro Met Met Asn Ile Val Asn Gly Gly Ser His Ser Asp Ala 145 150 155 160 Pro Ile Ala Phe Gln Glu Phe Met Ile Leu Pro Val Gly Ala Thr Thr 165 170 175 Phe Lys Glu Ser Leu Arg Trp Gly Thr Glu Ile Phe His Asn Leu Lys 180 185 190 Ser Ile Leu Ser Lys Arg Gly Leu Glu Thr Ala Val Gly Asp Glu Gly 195 200 205 Gly Phe Ala Pro Lys Phe Glu Gly Thr Glu Asp Ala Val Glu Thr Ile 210 215 220 Ile Gln Ala Ile Glu Ala Ala Gly Tyr Lys Pro Gly Glu Glu Val Phe 225 230 235 240 Leu Gly Phe Asp Cys Ala Ser Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Gly Val Tyr 245 250 255 Asp Tyr Ser Lys Phe Glu Gly Glu His Gly Ala Lys Arg Thr Ala Ala 260 265 270 Glu Gln Val Asp Tyr Leu Glu Gln Leu Val Asp Lys Tyr Pro Ile Ile 275 280 285 Thr Ile Glu Asp Gly Met Asp Glu Asn Asp Trp Asp Gly Trp Lys Gln 290 295 300 Leu Thr Glu Arg Ile Gly Asp Arg Val Gln Leu Val Gly Asp Asp Leu 305 310 315 320 Phe Val Thr Asn Thr Glu Ile Leu Ala Lys Gly Ile Glu Asn Gly Ile 325 330 335 Gly Asn Ser Ile Leu Ile Lys Val Asn Gln Ile Gly Thr Leu Thr Glu 340 345 350 Thr Phe Asp Ala Ile Glu Met Ala Gln Lys Ala Gly Tyr Thr Ala Val 355 360 365 Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr Glu Asp Thr Thr Ile Ala Asp Ile 370 375 380 Ala Val Ala Thr Asn Ala Gly Gln Ile Lys Thr Gly Ser Leu Ser Arg 385 390 395 400 Thr Asp Arg Ile Ala Lys Tyr Asn Gln Leu Leu Arg Ile Glu Asp Glu 405 410 415 Leu Phe Glu Thr Ala Lys Tyr Asp Gly Ile Lys Ser Phe Tyr Asn Leu 420 425 430 Asp Lys <210> 4 <211> 434 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 4 Met Pro Ile Ile Thr Asp Val Tyr Ala Arg Glu Val Leu Asp Ser Arg 1 5 10 15 Gly Asn Pro Thr Val Glu Val Glu Val Leu Thr Glu Ser Gly Ala Phe 20 25 30 Gly Arg Ala Leu Val Pro Ser Gly Ala Ser Thr Gly Glu His Glu Ala 35 40 45 Val Glu Leu Arg Asp Gly Asp Lys Ser Arg Tyr Leu Gly Lys Gly Val 50 55 60 Thr Lys Ala Val Glu Asn Val Asn Glu Met Ile Ala Pro Glu Ile Val 65 70 75 80 Glu Gly Glu Phe Ser Val Leu Asp Gln Val Ser Ile Asp Lys Met Met 85 90 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ggtgatgatg acgaacagga tgctgatggg gaagaagttc atgtaacaat tactgatcat 2280 gatgacttta gtatagataa cggatactat gatgacgaa 2319 <210> 86 <211> 1141 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 86 Met Ile Asn Arg Asp Asn Lys Lys Ala Ile Thr Lys Lys Gly Met Ile 1 5 10 15 Ser Asn Arg Leu Asn Lys Phe Ser Ile Arg Lys Tyr Thr Val Gly Thr 20 25 30 Ala Ser Ile Leu Val Gly Thr Thr Leu Ile Phe Gly Leu Gly Asn Gln 35 40 45 Glu Ala Lys Ala Ala Glu Asn Thr Ser Thr Glu Asn Ala Lys Gln Asp 50 55 60 Asp Ala Thr Thr Ser Asp Asn Lys Glu Val Val Ser Glu Thr Glu Asn 65 70 75 80 Asn Ser Thr Thr Glu Asn Asp Ser Thr Asn Pro Ile Lys Lys Glu Thr 85 90 95 Asn Thr Asp Ser Gln Pro Glu Ala Lys Glu Glu Ser Thr Thr Ser Ser 100 105 110 Thr Gln Gln Gln Gln Asn Asn Val Thr Ala Thr Thr Glu Thr Lys Pro 115 120 125 Gln Asn Ile Glu Lys Glu Asn Val Lys Pro Ser Thr Asp Lys Thr Ala 130 135 140 Thr Glu Asp Thr Ser Val Ile Leu Glu Glu Lys Lys Ala Pro Asn Tyr 145 150 155 160 Thr Asn Asn Asp Val Thr Thr Lys Pro Ser Thr Ser Glu Ile Gln Thr 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aacaaatgcc 1320 aaactaaaag ttcaagctta ccactcaagt tatcctaata atatcgggca aataaataaa 1380 gatgtaacag atataaaaat atatcaagtt cctaaaggtt atacattaaa taaaggatac 1440 gatgtgaata ctaaagagct tacagatgta acaaatcaat acttgcagaa aattacatat 1500 ggcgacaaca atagcgctgt tattgatttt ggaaatgcag attctgctta tgttgtaatg 1560 gttaatacaa aattccaata tacaaatagc gaaagcccaa cacttgttca aatggctact 1620 ttatcttcaa caggtaataa atccgtttct actggcaatg ctttaggatt tactaataac 1680 caaagtggcg gagctggtca agaagtatat aaaattggta actacgtatg ggaagatact 1740 aataaaaacg gtgttcaaga attaggagaa aaaggcgttg gcaatgtaac tgtaactgta 1800 tttgataata atacaaatac aaaagtagga gaagcagtta ctaaagaaga tgggtcatac 1860 ttgattccaa acttacctaa tggagattac cgtgtagaat tttcaaactt accaaaaggt 1920 tatgaagtaa ccccttcaaa acaaggtaat aacgaagaat tagattcaaa cggcttatct 1980 tcagttatta cagttaatgg caaagataac ttatctgcag acttaggtat ttacaaacct 2040 aaatacaact taggtgacta tgtctgggaa gatacaaata aaaatggtat ccaagaccaa 2100 gatgaaaaag gtatatctgg cgtaacggta acattaaaag atgaaaacgg taacgtgtta 2160 aaaacagtta caacagacgc tgatggcaaa tataaattta ctgatttaga taatggtaat 2220 tataaagttg aatttactac accagaaggc tatacaccga ctacagtaac atctggtagc 2280 gacattgaaa aagactctaa tggtttaaca acaacaggtg ttattaatgg tgctgataac 2340 atgacattag atagtggatt ctacaaaaca ccaaaatata atttaggtaa ttatgtatgg 2400 gaagatacaa ataaagatgg taagcaggat tcaactgaaa aaggtatttc aggcgtaaca 2460 gttacattga aaaatgaaaa cggtgaagtt ttacaaacaa ctaaaacaga taaagatggt 2520 aaatatcaat ttactggatt agaaaatgga acttataaag ttgaattcga aacaccatca 2580 ggttacacac caacacaagt aggttcagga actgatgaag gtatagattc aaatggtaca 2640 tcaacaacag gtgtcattaa agataaagat aacgatacta ttgactctgg tttctacaaa 2700 ccgacttaca acttaggtga ctatgtatgg gaagatacaa ataaaaacgg tgttcaagat 2760 aaagatgaaa agggcatttc aggtgtaaca gttacgttaa aagatgaaaa cgacaaagtt 2820 ttaaaaacag ttacaacaga tgaaaatggt aaatatcaat tcactgattt aaacaatgga 2880 acttataaag ttgaattcga gacaccatca ggttatacac caacttcagt aacttctgga 2940 aatgatactg aaaaagattc taatggttta acaacaacag gtgtcattaa agatgcagat 3000 aacatgacat tagacagtgg tttctataaa acaccaaaat atagtttagg tgattatgtt 3060 tggtacgaca gtaataaaga cggcaaacaa gattcaactg aaaaaggtat caaagatgtt 3120 aaagttactt tattaaatga aaaaggcgaa gtaattggaa caactaaaac agatgaaaat 3180 ggtaaatact gctttgataa tttagatagc ggtaaataca aagttatttt tgaaaagcct 3240 gctggcttaa cacaaacagt tacaaataca actgaagatg ataaagatgc agatggtggc 3300 gaagttgacg taacaattac ggatcatgat gatttcacac ttgataacgg atacttcgaa 3360 gaagatacat cagacagcga ttcagactca gatagtgact cagacagcga ctcagactca 3420 gacagcgact cagactcaga cagtgattca gattcagaca gcgactcaga ttcagatagc 3480 gactcagatt cggacagcga ttcagactca gatagcgact cagattcaga tagcgattca 3540 gactcagaca gcgactcaga ttcagatagc gattcggact cagacagcga ttcagactca 3600 gatagcgact cagactcaga cagcgactca gattcagata gcgattcgga ctcagatagc 3660 gactcagatt cagacagcga ttcagactca gatagcgact cagattcaga cagcgattca 3720 gactcagata gcgactcaga ctcagacagt gattcagatt cagacagcga ctcagactca 3780 gatagcgact cagattcgga cagcgactca gactctgata gcgactcaga 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attaaaagca attttgaata atgccaaaga taaaaaacaa 1380 gcaattgaaa cgattttagc aacacgtata gaaagacaaa aggcaaaatt actggcagat 1440 ttaattacta aaatagaaac agatcaaaat aaaattttta atttagttaa atcggcattg 1500 aatggtaaag cggatgattt attgaattta caaaagagac tcaatcaaac gaaaaaagat 1560 atagattata ttttatcacc aatagtaaat cgtccaagtt tactagatcg attgaataaa 1620 aatgggaaaa cgacagattt aaataagtta gcaaatttaa tgaatcaagg atcagattta 1680 ttagacagta ttccagatat acccacacca aagccagaaa agacgttaac acttggtaaa 1740 ggtaatggat tgttaagtgg attattaaat gctgatggta atgtatcttt gcctaaagcg 1800 ggggaaacga taaaagaaca ttggttgccg atatctgtaa ttgttggtgc aatgggtgta 1860 ctaatgattt ggttatcacg acgcaataag ttgaaaaata aagcataa 1908 <210> 92 <211> 241 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 92 Met Lys Lys Leu Ala Thr Val Gly Ser Leu Ile Val Thr Ser Thr Leu 1 5 10 15 Val Phe Ser Ser Met Pro Phe Gln Asn Ala His Ala Asp Thr Thr Ser 20 25 30 Met Asn Val Ser Asn Lys Gln Ser Gln Asn Val Gln Asn His Arg Pro 35 40 45 Tyr Gly Gly Val Val Pro Gln Gly Met Thr 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Val Ala 1 5 <210> 117 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 117 Leu Lys Arg Gly Val Ala Asn His Asn 1 5 <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 118 Val Ala Asn His Asn Gln Val Val Gln 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 119 Val Val Gln Ser Asp Asn Tyr Val Asn 1 5 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 120 Val Gln Ser Asp Asn Tyr Val Asn Ala 1 5 <210> 121 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 121 Tyr Val Asn Ala Asp Thr Asn Lys Lys 1 5 <210> 122 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 122 Val Asn Ala Asp Thr Asn Lys Lys Asn 1 5 <210> 123 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 123 Tyr Asn Asn Ala Tyr Asn His Ala Asn 1 5 <210> 124 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 124 Tyr Asn His Ala Asn Asp Ile Ile Asn 1 5 <210> 125 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 125 Ile Ile Asn Gly Asn Ala Gln His Pro 1 5 <210> 126 <211> 9 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 126 Ile Asn Gly Asn Ala Gln His Pro Val 1 5 <210> 127 <211> 52 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 127 Gln Thr Thr Gln Asn Asn Tyr Val Thr Asp Gln Gln Lys Ala Phe Tyr 1 5 10 15 Gln Val Leu His Leu Lys Gly Ile Thr Glu Glu Gln Arg Asn Gln Tyr 20 25 30 Ile Lys Thr Leu Arg Glu His Pro Glu Arg Ala Gln Glu Val Phe Ser 35 40 45 Glu Ser Leu Lys 50 <210> 128 <211> 36 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 128 Val Lys Asn Asn Leu Arg Tyr Gly Ile Arg Lys His Lys Leu Gly Ala 1 5 10 15 Ala Ser Val Phe Leu Gly Thr Met Ile Val Val Gly Met Gly Gln Asp 20 25 30 Lys Glu Ala Ala 35 <210> 129 <211> 6 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 129 Asp Arg His Phe Leu Asn 1 5 <210> 130 <211> 4 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 130 Gly Asn Tyr Asp 1 <210> 131 <211> 5 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 131 Arg Arg Tyr Pro Phe 1 5 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 132 Lys Thr Thr Leu Leu Lys 1 5 <210> 133 <211> 7 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 133 Gly Val Thr Thr Ser Leu Ser 1 5 <210> 134 <211> 5 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 134 Val Asp Trp Leu Arg 1 5 <210> 135 <211> 4 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 135 Arg Gly Phe Leu 1 <210> 136 <211> 15 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 136 Lys Ile Lys Val Tyr Val Gly Asn Tyr Asp Phe Trp Tyr Gln Ser 1 5 10 15 <210> 137 <211> 16 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 137 Thr Val Ile Val Val Ser His Asp Arg His Phe Leu Tyr Asn Asn Val 1 5 10 15 <210> 138 <211> 15 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 138 Thr Glu Thr Phe Leu Arg Gly Phe Leu Gly Arg Met Leu Phe Ser 1 5 10 15 <210> 139 <211> 35 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 139 cgcggatccg cagattctga tattaatatt aaaac 35 <210> 140 <211> 33 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 140 cccaagcttt taatttgtca tttcttcttt ttc 33 <210> 141 <211> 34 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 141 cgcggatccg ctgggtctaa taattttaaa gatg 34 <210> 142 <211> 30 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 142 cccaagcttt tatggaataa cgatttgttg 30 <210> 143 <211> 32 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 143 cgcggatcca gtgaaaatag tgttacgcaa tc 32 <210> 144 <211> 33 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 144 cccaagcttt tactctggaa ttggttcaat ttc 33 <210> 145 <211> 31 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 145 cgcggatcca cacaaacaac tgcaactaac g 31 <210> 146 <211> 35 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 146 cccaagcttt tatgctttgt gattcttttt caaac 35 <210> 147 <211> 26 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 147 cgcggatcca acacgcaaca aacttc 26 <210> 148 <211> 36 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 148 ggaactgcag ttatttccag aatgataata aattac 36 <210> 149 <211> 28 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 149 cgcggatccg cagaacatac gaatggag 28 <210> 150 <211> 32 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 150 cccaagcttt tatgtttctt cttcgtagta gc 32 <210> 151 <211> 28 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 151 cgcggatccg aggagaattc agtacaag 28 <210> 152 <211> 31 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 152 cccaagcttt tattcgtcat catagtatcc g 31 <210> 153 <211> 25 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 153 aaaagtactc accaccacca ccacc 25 <210> 154 <211> 29 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 154 aaaagtactc acttgattca tcgcttcag 29 <210> 155 <211> 33 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 155 gcgcgccatg gcacaagctt ctacacaaca tac 33 <210> 156 <211> 32 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 156 gcgcgctcga gatggatgaa tgcatagcta ga 32 <210> 157 <211> 48 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 157 gcatccatgg caccatcacc atcaccacga agtaaacgtt gatcaagc 48 <210> 158 <211> 34 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 158 agcactcgag ttagaatccc caagcaccta aacc 34 <210> 159 <211> 29 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 159 gcacccatgg cagaaaatac aaatacttc 29 <210> 160 <211> 31 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 160 ttttctcgag cattttagat tgactaagtt g 31 <210> 161 <211> 33 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 161 caagtcccat ggctgagacg acacaagatc aac 33 <210> 162 <211> 31 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 162 cagtctcgag ttttacagct gtttttggtt g 31 <210> 163 <211> 30 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 163 agctcatatg gcttatactg ttactaaacc 30 <210> 164 <211> 29 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 164 gcgcctcgag tttatattgt gggatgtcg 29 <210> 165 <211> 34 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 165 caagtcccat ggcaacagaa gctacgaacg caac 34 <210> 166 <211> 35 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 166 accagtctcg agtaattctt tagctttaga gcttg 35 <210> 167 <211> 33 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 167 tattctcgag gctttgagtg tgtccatcat ttg 33 <210> 168 <211> 32 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 168 gaagccatgg cagcagctga agaaacaggt gg 32 <210> 169 <211> 30 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 169 gattacacca tggttaaacc tcaagcgaaa 30 <210> 170 <211> 30 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 170 aggtgtctcg agtgcgattg tagcttcatt 30

Claims (23)

  1. S. 아우레우스로부터의 타입 5 및/또는 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 타입 5 캡슐 다당류 또는 올리고당류가 30% 내지 100% O-아세틸화됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  2. S. 아우레우스로부터의 타입 5 및/또는 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 타입 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류가 30% 내지 100% O-아세틸화됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 타입 5 캡슐 다당류 또는 올리고당류가 30% 내지 100% O-아세틸화됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 스태필로코쿠스 PNAG를 포함하는 면역원성 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 PNAG가 40% 이하로 N 아세틸화됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 S. 에피더미디스로부터 의 타입 I, 및/또는 타입 II 및/또는 타입 III 캡슐 다당류 또는 올리고당류를 포함하는 면역원성 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 S. 아우레우스 336 항원을 포함하는 면역원성 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 면역원성 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편이 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소(autolysin), CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP로 구성된 군에서 선택된 세포외 성분 결합 단백질인, 면역원성 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편이 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC 및 Ni ABC 운반체로 구성 된 군에서 선택된 운반체 단백질인, 면역원성 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, 상기 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편이 알파 독소(HIa), 알파 독소 H35R 돌연변이체, RNA III 활성화 단백질(RAP)로 구성된 군에서 선택된 독소 또는 병원성 조절자인, 면역원성 조성물.
  12. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한에 있어서, 하기로부터 선택된 2개 이상의 상이한 그룹 중에서 선택된 2종 이상의 스태필로코쿠스 단백질을 포함하는 면역원성 조성물:
    a) 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig 및 MAP로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 세포외 성분 결합 단백질 또는 이의 단편;
    b) 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, HarA, Mg2+ 운반체, SitC 및 Ni ABC 운반체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 운반체 단백질 또는 이의 단편;
    c) 알파 독소(HIa), 알파 독소 H35R 돌연변이체, RNA III 활성화 단백 질(RAP)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 스태필로코쿠스 병원성 조절자, 독소 또는 이의 단편.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스태필로코쿠스 다당류가 단백질 담체에 컨쥬게이션됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  14. 제 4항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PNAG가 담체 단백질 에 컨쥬게이션됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 담체 단백질이 라미닌 수용체, SitC/MntC/타액 결합 단백질, EbhA, EbhB, 엘라스틴 결합 단백질(EbpS), EFB(FIB), SBI, 자가분해효소, CIfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, 리파아제 GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, CIfB, FbpA, Npase, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, 비트로넥틴 결합 단백질, 피브리노겐 결합 단백질, 혈장응고효소, Fig, MAP, 면역우세 ABC 운반체, IsdA, IsdB, IsdC, Mg2+ 운반체, SitC와 Ni ABC 운반체, 알파 독소(HIa), 알파 독소 H35R 돌연변이체 및 RNA III 활성화 단백질(RAP)로 구성된 군에서 선택된 스태필로코쿠스 단백질 또는 이의 단편을 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  16. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 담체 단백질이 파상풍 톡소이드, 디프테리아 톡소이드, CRM197, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 단백질 D, 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 엑소단백질 A, 폐렴구균 뉴모리신 및 알파 톡소이드로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 유효한 면역 반응이 S. 아우레우스 및 S. 에피더미디스 둘 모두에 대해 생성됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백신.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물을 제조하기 위해 항원을 혼합하는 단계 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 백신의 제조 방법.
  20. 투여가 요망되는 환자에게 제 18항의 백신을 투여하는 단계를 포함하는 스태필로코쿠스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  21. 스태필로코쿠스 감염 치료용 또는 예방용 백신의 제조시 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물의 용도.
  22. 하기 단계를 포함하는 S. 아우레우스로부터의 타입 5 또는 8 캡슐 다당류 또는 올리고당류를 컨쥬게이션시키기 위한 공정:
    a) 물 또는 염수 용액에 타입 5 또는 8 다당류 또는 올리고당류를 용해시키는 단계;
    b) 활성화된 다당류 또는 올리고당류를 형성시키기 위해 시아닐화제(예를 들어, CDAP)를 첨가하는 단계;
    c) 아미노기가 활성화된 다당류와 반응하여 이소우레아 공유 결합을 형성하도록 담체 단백질을 첨가하는 단계.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 타입 5 캡슐 다당류 또는 올리고당류가 30% 내지 100% O-아세틸화됨을 특징으로 하는 공정.
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