[go: up one dir, main page]

KR102859841B1 - S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법 - Google Patents

S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법

Info

Publication number
KR102859841B1
KR102859841B1 KR1020217000401A KR20217000401A KR102859841B1 KR 102859841 B1 KR102859841 B1 KR 102859841B1 KR 1020217000401 A KR1020217000401 A KR 1020217000401A KR 20217000401 A KR20217000401 A KR 20217000401A KR 102859841 B1 KR102859841 B1 KR 102859841B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
compound
receptor
administered
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020217000401A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210029190A (ko
Inventor
로널드 제이. 크리스토퍼
아부 제이.엠. 사데크
Original Assignee
아레나 파마슈티칼스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=67253955&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102859841(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아레나 파마슈티칼스, 인크. filed Critical 아레나 파마슈티칼스, 인크.
Publication of KR20210029190A publication Critical patent/KR20210029190A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102859841B1 publication Critical patent/KR102859841B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/06—Gastro-intestinal diseases
    • G01N2800/065—Bowel diseases, e.g. Crohn, ulcerative colitis, IBS
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

표준 용량의 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에게 처방하고/하거나 투여하는 단계를 포함하는, 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애의 치료 방법이 제공된다.

Description

S1P1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1 또는 SIP1) 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 방법이 제공된다.
스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 1-5는 7개의 막관통 도메인을 갖는 G 단백질-연결 수용체 패밀리를 구성한다. S1P1 내지 S1P5로 지칭되는 이들 수용체(이전 명칭은 내피 분화 유전자(EDG) 수용체-1, -5, -3, -6 및 -8로 각각 지칭됨; 문헌[Chun 등, Pharmacological Reviews, 54:265 -269, 2002])는 스핑고신의 스핑고신 키나제-촉매화 인산화에 의해 생성되는 스핑고신-1-포스페이트에 의한 결합을 통해 활성화된다. S1P1, S1P4 및 S1P5 수용체는 Gi를 활성화시키지만 Gq는 활성화시키지 않는 반면, S1P2 및 S1P3 수용체는 Gi와 Gq 둘 다 활성화시킨다. S1P1 수용체가 아니라 S1P3 수용체는 세포내 칼슘의 증가를 갖는 작용제에 반응한다.
S1P1 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 S1P1 작용제에 대한 요구가 늘어남에 따라, 화합물 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1, APD334), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 중요한 새로운 화합물로 대두되었다.
그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된 PCT 국제 출원, 일련 번호 PCT/US2009/004265를 참조한다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애의 치료용으로 의도된 조사 약물 후보이다.
많은 S1Pl 작용제들이 부작용을 야기하고, 특히 의사가 환자에게 유지 용량을 천천히 적정할 것을 필요로 하는 심혈관 관련 유해 사건을 야기한다. 적정(titration) 기간은 수주 또는 심지어 1개월이 소요될 수 있다. 적정 요법의 복잡성 및 길이는 유지 용량에 도달하기도 전에 환자가 치료법을 조기에 중단하게 하거나 의사가 다른 치료적 옵션을 선호하게 할 수 있다.
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 의한 치료가 필요한 개체를 효과적으로 치료하는 필요성이 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요성을 충족시키고, 뿐만 아니라 관련된 이점을 제공한다.
본 출원 전체에서 임의의 참조문헌의 인용은 이러한 참조문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애를 갖는 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학적 투약 형태를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 약학적 투약 형태는 약 0.8 내지 약 1.25의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적의 평균 식후/공복(fed/fasted) 비 및 약 0.8 내지 약 1.25의 최대 혈장 농도(Cmax)의 평균 식후/공복 비를 갖는다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 시토크롬 P450 2C8(CYP2C8) 저해제, 시토크롬 P450 2C9(CYP2C9) 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있고, 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 S1P1 조절제의 치료적 유효량은 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UGT1A1 저해제 또는 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 적다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계, 후속적으로 상기 환자가 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제에 의한 치료를 시작하는지의 여부를 결정하는 단계, 및 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 적은 양으로 상기 S1P1 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 막 수송체의 기질을 또한 투여받고 있으며, 상기 막 수송체는 P-당단백질(Pgp), BCRP(유방암 저항성 단백질), 및 OATP1B1로부터 선택되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 동위원소 변이체로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계, 후속적으로 상기 환자가 막 수송체에 의한 치료를 시작하는지의 여부를 결정하되, 상기 막 수송체는 P-당단백질(Pgp), BCRP(유방암 저항성 단백질), 및 OATP1B1로부터 선택되는, 단계, 및 치료적 유효량의 S1P1 수용체 조절제를 상기 환자에게 계속 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 및 다른 양태들은 특허 개시내용이 진행됨에 따라 보다 상세히 제시될 것이다.
도 1은 식후 대 공복 조건 하에 투여된 화합물 1의 정제 제형에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 단어 및 어구는 이들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는, 아래에 제시된 바와 같은 의미를 일반적으로 갖는 것으로 의도된다.
화합물 1: 본원에 사용된 바와 같이, "화합물 1"은 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 이의 결정질 형태를 포함하여 의미한다. 비제한적인 예로서, 화합물 1은 WO 2010/011316(그 전체는 본원에 참조에 의해 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수, 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 L-아르기닌은 WO 2010/011316 및 WO 2011/094008(이들은 각각 그 전체가 본원에 참조에 의해 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수, 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 칼슘 염은 WO 2010/011316(그 전체는 본원에 참조에 의해 포함됨)에 기재된 바와 같이 결정질 형태로서 제시될 수 있다.
투여하는: 본원에 사용된 바와 같이, "투여하는"은 개체가 화합물을 내재화(internalize)하도록 화합물 또는 다른 치료법, 요법 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다.
공동-투여하다: 본원에 사용된 바와 같이, "공동-투여하다" 및 "공동-투여" 및 이의 변화형은 적어도 2개의 약물을 환자에게 후속적으로, 동시에, 또는 결과적으로 시간상 서로 근접하게(예를 들어, 동일한 일자 또는 주 내에, 또는 30일의 기간 내에, 또는 적어도 2개의 약물이 각각 혈액 혈장 내에서 동시에 검출될 수 있도록 충분히 근접하게) 투여하는 것을 의미한다. 2개 이상의 활성제는 공동-투여되는 경우, 동일한 조성물의 일부로서 공동-제형화되거나 별개의 제형으로서 투여될 수 있다. 공동-투여는 또한, 본원에서 "수반(concomitant)" 투여 또는 이의 변화형으로서 지칭될 수 있다.
처방하는: 본원에 사용된 바와 같이, "처방하는"은 약물 또는 다른 치료법, 요법, 또는 치료의 사용을 지시하거나, 허가하거나, 권장하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 건강관리 전문 종사자는 개체에게 화합물, 투약 요법 또는 다른 치료의 사용을 구두로 조언하거나, 권장하거나, 허가할 수 있다. 이 경우에, 건강관리 전문 종사자는 화합물, 투약 요법 또는 치료에 대한 처방전을 제공하거나 제공하지 않을 수 있다. 나아가, 건강관리 전문 종사자는 권장되는 화합물 또는 치료를 제공하거나 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 건강관리 전문 종사자는 개체에게 화합물을 제공하지 않으면서 화합물 입수처에 대해 조언할 수 있다. 일부 구현예에서, 건강관리 전문 종사자는 개체에게 화합물, 투약 요법 또는 치료에 대한 처방전을 제공할 수 있다. 예를 들어, 건강관리 전문 종사자는 개체에게 서면 또는 구두 처방을 제공할 수 있다. 처방전은 종이 상에, 또는 전자 매체, 예컨대, 컴퓨터 파일 상에, 예를 들어, 휴대용 컴퓨터 장치 상에 작성될 수 있다. 예를 들어, 건강관리 전문 종사자는 종이 또는 전자 매체를 화합물, 투약 요법 또는 치료에 대한 처방전으로 변환시킬 수 있다. 게다가, 처방전은 약국 또는 조제실에 전화하거나(구두), 팩스로(서면), 또는 인터넷을 통해 전자적으로 제출될 수 있다. 일부 구현에서, 화합물 또는 치료의 샘플이 개체에게 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 샘플을 제공하는 것이 화합물에 대한 묵시의 처방이 된다. 전세계의 상이한 건강관리 시스템은 화합물 또는 치료를 처방하고/거나 투여하기 위한 상이한 방법을 사용할 것이며, 이들 방법은 본 개시내용에 포괄된다.
처방전은 예를 들어, 개체의 이름 및/또는 예컨대, 생년월일과 같은 식별 정보를 포함할 수 있다. 게다가, 예를 들어, 예를 들어, 처방전은 의약명, 의약 약효, 용량, 투여 빈도, 투여 경로, 조제 개수 또는 조제량, 리필(refill) 수, 의사 이름, 의사 서명 등을 포함할 수 있다. 나아가, 예를 들어, 처방전은 DEA 번호 또는 주 번호를 포함할 수 있다.
건강관리 전문 종사자는 예를 들어, 스핑고신-1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애의 치료를 위한 화합물(약물)을 처방하거나 투여할 수 있는 의사, 간호사, 간호 종사자 또는 다른 관련된 건강관리 전문 종사자를 포함할 수 있다. 게다가, 건강관리 전문 종사자는 개체에게 화합물 또는 약물을 권장하거나, 처방하거나, 투여하거나, 개체가 화합물 또는 약물을 받지 못하도록 할 수 있는 어느 누구든지, 예를 들어, 보험 제공자를 포함할 수 있다.
예방하다, 예방하는, 또는 예방: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는", 또는 "예방", 예컨대, 스핑고신-1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애 또는 특정 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발생 또는 발병의 예방은 반드시 장애의 완전한 예방을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는", 또는 "예방"은, 궁극적으로 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 보일 수 있지만 아직까지는 그렇지 않은 개체에게 예방학적 또는 예방적 기준으로 치료법을 투여하는 것을 의미한다. 이러한 개체는 질환의 후속 발생과 상관관계가 있는 것으로 알려진 위험 인자에 기초하여 식별될 수 있다. 대안적으로, 예방학적 조치로서 예방 치료법은 위험 인자의 사전 식별 없이 투여될 수 있다. 적어도 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 것이 또한, 예방 또는 예방법으로서 간주될 수 있다.
치료하다, 치료하는, 또는 치료: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내고 있거나, 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 이전에 나타냈던 개체에게 치료법을 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료하는"은 질환 또는 병태 증상을 완화, 약화 또는 호전시키거나, 추가 증상을 예방하거나, 증상의 근본적인 대사상의 원인을 호전시키거나, 질환 또는 병태를 저해시키거나, 예를 들어, 질환 또는 병태의 진행을 정지시키거나, 질환 또는 병태를 경감시키거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 병태에 의해 야기된 병태를 경감시키거나, 질환 또는 병태의 증상을 중단시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련하여 용어 "치료하는"은 특정 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도 감소를 의미한다. 따라서, 장애를 치료한다는 것이 반드시 장애와 연관된 모든 증상의 중증도를 감소시킨다는 것을 의미하는 것은 아니며, 반드시 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도를 완전히 감소시킨다는 것을 의미하는 것도 아니다.
견디다(내성이 있다): 본원에 사용된 바와 같이, 해당 개체에게 해당 용량의 투여가 허용 불가능한 부작용 또는 허용 불가능한 부작용들의 조합을 초래하지 않는 경우 개체는 화합물의 용량을 "견디다"라고 한다. 당업자는, 내성이 주관적인 척도이고, 하나의 개체에게 내성이 있을 수 있는 것이 상이한 개체에게는 내성이 없을 수도 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 하나의 개체는 두통을 견딜 수 없는 반면, 제2 개체는 두통을 견딜 수 있으나 구토를 견딜 수 없는 반면, 제3 개체의 경우 두통 단독 또는 구토 단독을 견딜 수 있으나 해당 개체는 심지어 두통과 구토의 중증도가 단독으로 경험한 것보다 적은 경우에도 이들 두통과 구토의 조합을 견딜 수 없다.
부작용: 본원에 사용된 바와 같이, "부작용"은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 의한 치료와 관련된 뜻밖의 의학적 발생이다. 일 구현예에서, 부작용은 백혈구감소증, 변비, 설사, 메스꺼움, 복통, 호중구감소증, 구토, 요통, 및 월경 장애로부터 선택된다. 일 구현예에서, 부작용은 심장 차단, 예를 들어, 제1도 방실 심장 차단이다. 일 구현예에서, 부작용은 급성 심박동수 감소이다. 일 구현예에서, 부작용은 비정상적인 폐기능 시험 결과, 예컨대 80% 미만의 FEV1, FVC이다. 일 구현예에서, 부작용은 비정상적인 간기능 시험, 예컨대 ALT & AST>2X ULN이다. 일 구현예에서, 부작용은 황반 부종이다.
치료를 필요로 하는 및 이를 필요로 하는: 본원에 사용된 바와 같이, 치료를 지칭할 때 "치료를 필요로 하는" 및 "이를 필요로 하는"은 개체 또는 동물이 필요로 하거나 치료로부터 이익을 얻게 될 간병인(예를 들어, 인간의 경우 의사, 간호사, 간호 종사자 등; 비-인간 포유류를 포함한 동물의 경우 수의사)에 의해 이루어지는 판단을 의미하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 이 판단은 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 인자들에 기초하여 이루어지나, 본 발명의 화합물에 의해 치료 가능한 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 개체나 동물이 병에 걸리거나 병에 걸릴 것이라는 지식을 포함한다. 이에, 본 발명의 화합물은 보호적 또는 예방적 방식으로 사용될 수 있거나; 본 발명의 화합물은 질환, 병태 또는 장애를 경감시키거나, 저해시키거나 호전시키는 데 사용될 수 있다.
개체: 본원에 사용된 바와 같이, "개체"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 인간 개체는 "환자"로 지칭된다.
급성 심박동수 감소: 본원에 사용된 바와 같이, "급성 심박동수 감소"는 약물 투여 후 수시간, 예를 들어 1시간 내지 3시간 이내에 최대인, 정상 동리듬(normal sinus rhythm)으로부터의 심박동수 저하, 예를 들어, 분당 10 이상의 맥박수(bpm), 예컨대 약 5 bpm 미만, 예를 들어, 약 4 bpm 미만 또는 약 3 bpm 미만 또는 2 bpm 미만의 심박동수 저하를 의미하고, 이후 심박동수는 투약-전 값으로 되돌아간다.
정상 동리듬: 본원에 사용된 바와 같이, "정상 동리듬"은 치료를 받고 있지 않는 경우의 개체의 동리듬을 의미한다. 정상 동리듬의 평가는 의사의 재량 내에 있다. 정상 동리듬은 일반적으로 60 bpm 내지 100 bpm의 범위에서 심박동수를 야기할 것이다.
용량: 본원에 사용된 바와 같이, "용량"은 하나의 특정 시기에서 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위해 개체에게 주어지는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 의미한다.
표준 용량: 본원에 사용된 바와 같이, "표준 용량"은 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위해 개체에게 주어지는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용량을 의미한다. 일부 구현예에서, 표준 용량의 투여는 말초 혈액 림프구 카운트에서 표적 감소, 예를 들어, 기준선에서 적어도 35%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 45%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 55%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 65%, 예컨대 적어도 70%의 감소를 달성한다. 일부 구현예에서, 표준 용량의 투여는 기준선에서 약 35% 내지 약 70%, 예컨대 약 40% 내지 약 65%, 예컨대 약 50% 내지 약 65%의 감소를 달성한다. 일부 구현예에서, 표준 용량의 투여는 표적 말초 혈액 림프구 카운트, 예를 들어, 마이크로리터 당 1000개 미만의 림프구, 예컨대 마이크로리터 당 400개 내지 800개의 림프구를 달성한다. 표적 용량은 치료될 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
치료적 유효량: 본원에 사용된 바와 같이, 제제, 화합물, 약물, 조성물 또는 조합의 "치료적 유효량"은 대상체 또는 환자(예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)에게 투여 시 무독성이고 일부 요망되는 치료적 효과를 발휘하기에 효과적인 양이다. 대상체에게 정확한 치료적 유효량은 예를 들어, 대상체의 체격 및 건강, 병태의 성질 및 규모, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합, 및 당업자에게 알려진 다른 변수들에 따라 다를 수 있다. 주어진 상황에 대한 유효량은 통상의 실험에 의해 결정되고 의사의 판단 내에 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 표준 용량이다.
공복 상태의 개체: 본원에 사용된 바와 같이, "공복 상태의 개체"는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 전 임의의 음식물을 섭취하지 않았으며, 즉, 적어도 6시간 내지 8시간, 예컨대 약 8시간 동안 공복 상태였고, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 임의의 음식물을 섭취하지 않으며, 적어도 1시간 동안 공복 상태를 계속 유지한 개체를 의미한다. 소정의 구현예에서, 개체는 공복 기간 동안 소정의 비-음식 성분의 섭취를 삼가할 수 있다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 개체는 공복 기간 동안 임의의 보조제 및/또는 약물을 섭취하지 않는다. 소정의 구현예에서, 개체는 공복 기간 동안 임의의 고칼로리 액체를 섭취하지 않는다. 소정의 구현예에서, 개체는 공복 기간 동안 물 이외의 임의의 액체를 섭취하지 않는다. 소정의 구현예에서, 개체는 소량의 저-칼로리 음료, 예컨대 차, 커피 또는 희석된 쥬스를 섭취할 수 있다.
메이요 클리닉 점수(MCS: MAYO CLINIC SCORE): 본원에 사용된 바와 같이, "메이요 클리닉 점수" 또는 "MCS"는 궤양성 대장염의 질환 활성을 측정하도록 설계된 기기를 의미하고, 4개 이하의 서브점수: 대변 빈도, 직장 출혈, 가요성 직장S상결장경검사(flexible proctosigmoidoscopy), 및 의사의 종합 평가로 구성되고, 이때 각각의 구성요소의 범위는 0 내지 3(0=정상, 1=경증, 2=중등도, 3=중증)이다. 따라서, 총 점수는 0 내지 12의 범위이고, 이때 더 높은 점수는 더 중증의 질환을 나타낸다. 6-점 메이요 점수는 전자적 환자 일지를 사용하여 매일 수집된 대변 빈도 및 직장 출혈 PRO에 기초하고, 내시경검사에서의 발견 및 의사의 종합 평가를 배제한다. 3-점 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 및 내시경검사에서의 발견에 기초하고, 0 내지 9의 범위의 총 점수를 가진다. 2-점 메이요 점수는 직장 출혈 및 내시경검사에서의 발견에 기초하고, 0 내지 6의 범위의 총 점수를 가진다. 의사의 종합 평가는 MCS의 3개의 다른 범주 발견, 복부 불편감에 대한 개체의 매일의 기록 및 복지의 일반적인 의미, 및 다른 관찰, 예컨대 신체적 발견 및 개체의 행동을 인정한다.
경증 내지 중등도 활성 궤양성 대장염: 본원에 사용된 바와 같이, "경증 내지 중등도 활성 궤양성 대장염"은 4 내지 10의 4-구성요소 MCS를 특징으로 하는 궤양성 대장염을 의미한다.
중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염: 본원에 사용된 바와 같이, "중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염"은 ≥ 2의 내시경 서브점수 및 ≥ 1의 직장 출혈 점수를 포함한 4 내지 9의 3-구성요소 MCS를 특징으로 하는 궤양성 대장염을 의미한다. 3-구성요소 MCS는 완전 MCS의 4개 구성요소 중 3개(내시경적 발견, 직장 출혈, 및 대변 빈도)를 사용한다.
임상 관해: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "임상 관해"는 하기와 같은 3-구성요소 메이요 클리닉 점수: 0 또는 1의 내시경 점수(가요성 직장S상결장경검사를 사용함), 0의 직장 출혈, 및 0 또는 1의 대변 빈도 점수를 의미하고, 이때 기준선 서브점수로부터 ≥ 1 점의 저하가 존재한다.
임상 반응: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "임상 반응"은 ≥ 1의 직장 출혈 서브점수에서 동반되는 저하 또는 0 또는 1의 절대 직장 출혈과 함께 ≥ 2점의 3-구성요소 메이요 클리닉 점수의 감소 및 기준선으로부터 ≥ 30%의 저하를 의미한다.
내시경 개선: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "내시경적 개선"은 ≤ 1 점의 메이요 내시경적 서브점수(가요성 직장S상결장경검사의 발견을 사용함)를 특징으로 하는 궤양성 대장염을 의미한다.
내시경 관해: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "내시경적 관해"는 = 0의 메이요 클리닉 점수의 가요성 직장S상결장경검사의 서브점수로부터의 발견을 특징으로 하는 궤양성 대장염을 의미한다.
직장 출혈 개선: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "직장 출혈 개선"은 기준선으로부터 < 0의 변화를 의미한다.
조직학적 치유 / 조직학적 개선: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "조직학적 치유," "조직학적인 치유," "조직학적 개선," 또는 "조직학적인 개선"은 게보스 지수(Geboes Index)에서 < 3.1의 점수를 의미한다.
조직학적 관해: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "조직학적 관해," 또는 "조직학적인 관해"는 게보스 지수에서 < 2.0의 점수를 의미한다.
점막 치유: 본원에 사용된 바와 같이, "점막 치유"는 내시경적 개선과 조직학적인 관해 둘 다이다.
대변 빈도 개선: 본원에 사용된 바와 같이, 궤양성 대장염에 관하여 "대변 빈도 개선"은 기준선으로부터 < 0의 변화를 의미한다.
5-아미노살리실레이트: 본원에 사용된 바와 같이, "5-아미노살리실레이트"는 예를 들어, CANASA®(메살라민(mesalamine)), COLAZAL®(발살라자이드 디소듐), ASACOL®(메살라민), DELZICOL®(메살라민), 및 DIPENTUM®(올살라진(olsalazine))을 포함하는 약물 클래스(class)를 의미한다.
면역억제제: 본원에 사용된 바와 같이, "면역억제제"는 예를 들어, AZASAN®(아자티오프린), IMURAN®(아자티오프린), GENGRAF®(사이클로스포린), NEORAL®(사이클로스포린), 및 SANDIMMUNE®(사이클로스포린)을 포함하는 약물 클래스를 의미한다.
글루코코르티코스테로이드: 본원에 사용된 바와 같이, "글루코코르티코스테로이드"는 예를 들어, UCERIS®(부데소나이드); DELTASONE®(프레드니손), MEDROL®(메틸프레드니솔론), 및 하이드로코티손을 포함하는 약물 클래스를 의미한다.
TNFα 길항제: 본원에 사용된 바와 같이, "TNFα 길항제" 또는 "종양 괴사 인자-α 길항제"는 예를 들어, SIMPONI®(골리무맙(golimumab)), REMICADE®(인플릭시맙(infliximab)), HUMIRA®(아달리무맙(adalimumab)), 및 CIMZIA®(세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol))를 포함하는 약물 클래스를 의미한다.
인테그린 수용체 길항제: 본원에 사용된 바와 같이, "인테그린 수용체 길항제"는 예를 들어, ENTYVIO®(베돌리주맙)를 포함하는 약물 클래스를 의미한다.
약학 조성물: 본원에 사용된 바와 같이, "약학 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분, 예컨대, 비제한적으로 화학식 1의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하여; 화합물 1을 포함하는 조성물을 의미하며, 이로써 상기 조성물은 포유류(예를 들어, 비제한적으로 인간)에서 명시된, 효과적인 성과에 대해 조사받기 쉽다. 당업자는 활성 성분이 당업자의 필요에 기초하여 요망되는 효과적인 성과를 갖는지의 여부를 결정하기에 적절한 기법을 이해하고 인식할 것이다.
작용제: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "작용제"는 G-단백질-연결 수용체, 예컨대, S1P1 수용체와 상호작용하여 이를 활성화시키고, 예컨대 이로써 해당 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특징을 개시할 수 있는 모이어티를 의미한다. 예를 들어, 작용제는 수용체에 결합 시 세포내 반응을 활성화시키거나 막으로의 GTP 결합을 증강시킨다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 작용제는 지속된 S1P1 수용체 내재화를 용이하게 할 수 있는 S1P1 수용체 작용제이다(예를 들어, 문헌[Matloubian 등, Nature, 427, 355, 2004] 참조).
길항제: 본원에 사용된 바와 같이, "길항제"는 작용제(예를 들어, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 활성 형태의 수용체에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않고 이로써 작용제 또는 부분 작용제에 의한 세포내 반응을 저해시킬 수 있는 모이어티를 의미한다. 길항제는 작용제 또는 부분 작용제의 부재 하에서는 기준선 세포내 반응을 약화시키지 않는다.
역작용제: 본원에 사용된 바와 같이, "역작용제"는 내인성 형태의 수용체에 또는 구성적으로 활성화된 형태의 수용체에 결합하고, 활성 형태의 수용체에 의해 개시되는 기준선 세포내 반응을 작용제 또는 부분 작용제의 부재 하에 관찰되는 활성의 정상 기준 수준 미만으로 저해시키거나 막으로의 GTP 결합을 저하시키는 모이어티를 의미한다. 일부 구현예에서, 기준선 세포내 반응은 역작용제의 존재 하에 적어도 30%만큼 저해된다. 일부 구현예에서, 기준선 세포내 반응은 역작용제의 존재 하에 적어도 50%만큼 저해된다. 일부 구현예에서, 기준선 세포내 반응은 역작용제의 부재 하에서의 기준선 반응과 비교하여 역작용제의 존재 하에 적어도 75%만큼 저해된다.
수화물: 본원에 사용된 바와 같이, "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
안전성 집단: 본원에 사용된 바와 같이, "안전성 집단"은 연구 약제를 받은 모든 무작위화된 대상체들을 의미한다.
용매화물: 본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 미량으로 인간에게 투여되기에 휘발성, 무독성 및/또는 허용 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 무기산 및 유기산을 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 제조된 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 선택적으로 존재할 수 있다. 대표적인 산은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된 문헌[Berge 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에 의해 나열된 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 아세트산, 벤젠설폰한, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안으로, 유리(free) 염기는 용매를 증발시키거나 다르게는 염 및 용매를 분리함으로써 단리되는 적절한 산 및 염을 함유하는 적합한 용매에서 용해될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매로 용매화물을 형성할 수 있다.
어구 "약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 수화물" 또는 어구 "약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물"이 화합물 1을 지칭하는데 사용되는 경우, 이는 화합물 1의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물, 화합물 1의 약학적으로 허용 가능한 염, 뿐만 아니라 화합물 1의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다. 어구 "약학적으로 허용 가능한 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 수화물"이 염인 화합물 1을 지칭하는데 사용되는 경우, 이는 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 또한 이해된다.
본원에 기재된 투약 형태는 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나 이의 용매화물 또는 수화물로서 포함할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 더욱이, 화합물 1의 다양한 수화물들 및 용매화물들 및 이들의 염은 약학 조성물의 제조에서 중간체로서 사용될 것이다. 본원에 언급된 것들 이외의 적합한 수화물 및 용매화물을 제조하고 식별하기 위한 전형적인 절차는 당업자에게 잘 알려져 있으며; 예를 들어 문헌[K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]의 페이지 202-209를 참조한다. 이에, 본 개시내용의 일 양태는 당업계에 알려진 방법, 예컨대 열중량측정 분석(TGA), TGA-질량 분광학, TGA-적외선 분광학, 분말 X-선 회절(XRPD), 칼 피셔 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리되고 특징화될 수 있는 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물 및 용매화물을 처방하고/하거나 투여하는 방법에 관한 것이다. 통상의 기준으로 용매화물 및 수화물을 식별하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 여러 상업적인 실체(entity)가 존재한다. 이들 서비스를 제공하는 회사의 예는 Wilmington PharmaTech(미국 델라웨어주 윌밍턴 소재), Avantium Technologies(네덜란드 암스테르담 소재) 및 Aptuit(미국 코네티컷트주 그린위치 소재)를 포함한다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 수화물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소들을 포함한다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 본 발명의 일 양태는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자로 대체되는, 본 화합물, 염, 용매화물 및 수화물 내의 하나 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 하나의 이러한 예는 본 화합물, 염, 용매화물 및 수화물 중 하나에서 발견되는 가장 자연스럽게 풍부한 동위원소, 예컨대 1H 또는 12C를 가장 자연스럽게 풍부한 동위원소가 아닌 상이한 원자, 예컨대 2H 또는 3H(1H를 대체함), 또는 11C, 13C 또는 14C(12C를 대체함)로 대체하는 것이다. 이러한 대체가 발생한 경우, 이는 동위원소적으로 표지되고 있는 것으로서 일반적으로 지칭된다. 본 화합물, 염, 용매화물 및 수화물의 동위원소-표지는 당업자에게 알려진 여러 가지 상이한 합성 방법들 중 임의의 하나를 사용하여 달성될 수 있고, 이들 당업자는 이러한 동위원소-표지를 수행하는 데 필요한 합성 방법 및 입수 가능한 시약을 이해하고 있는 것으로 쉽게 신뢰를 받고 있다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위 원소는 15O, 17O 및 18O를 포함한다. 불소의 동위원소는 18F를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브롬의 동위 원소는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 요오드의 동위 원소는 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 화합물, 염, 용매화물 및 수화물 중 하나 이상을 포함하는, 조성물, 예컨대 합성, 예비제형화 등 동안에 제조되는 조성물, 및 약학적 조성물, 예컨대 본원에 기재된 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 포유류에서 사용할 의도로 제조되는 조성물을 포함하며, 여기서, 상기 조성물 내 동위원소의 자연 발생적인 분포는 교란된다. 본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 포함하며, 여기서, 상기 염은 가장 자연적으로 풍부한 동위원소 이외의 동위원소로 하나 이상의 위치에서 농화(enrich)된다. 이러한 동위원소 교란 또는 농화를 측정하는 방법, 예컨대, 질량 분광법이 쉽게 이용 가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소의 경우는 추가 방법, 예컨대, HPLC 또는 GC와 연계되어 사용되는 무선-검출기가 이용 가능하다.
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"은 당업계에 알려진 특정 화학기로 변형되었고 개체에게 투여되는 경우 생물변환을 받아 모(parent) 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 그러므로, 전구약물은 화합물의 특성을 변경시키거나 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 특수화된 무독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 간주될 수 있다. 하나의 일반적인 양태에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 이용된다. 철저한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 둘 다 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
AUC: 본원에 사용된 바와 같이, "AUC"는 투약 사건 후 시간 경과에 따른 활성 약학적 성분 또는 대사물의 혈장 농도의 곡선 아래 면적, 또는 적분을 지칭한다.
AUC 0-t : 본원에 사용된 바와 같이 "AUC0-t"는 0시간(투약)으로부터 "t"시간까지의 혈장 농도 곡선 아래 적분이다.
AUC 0-∞ : 본원에 사용된 바와 같이 "AUC0-∞"는 0시간(투약)으로부터 무한대 시간까지의 AUC이다. 다르게 언급되지 않는 한, AUC는 AUC0-∞를 지칭한다.
Cmax: 본원에 사용된 바와 같이, Cmax(또는 Cmax)는 활성 약학적 성분의 전달 후 최대 관찰된 혈액 혈장 농도를 나타내는 약물동력학적 매개변수이다. Cmax는 최대 혈장 농도의 시간, tmax에서 발생한다.
t max : 본원에 사용된 바와 같이, "tmax"는 활성 약학적 성분의 전달 후 최대 혈액 혈장 농도까지의 시간을 나타내는 약물동력학적 매개변수이다.
t 1/2 : 본원에 사용된 바와 같이, "t1/2" 또는 "혈장 반감기" 또는 "제거 반감기" 등은 겉보기 혈장 종말기 반감기, 즉, 약물의 흡수 및 분포가 완료된 후, 혈장 농도가 절반으로 하락하기까지의 시간을 나타내는 약물동력학적 매개변수이다.
본원에 사용된 바와 같이, "좁은 치료 지수를 갖는 성분"은 미국 식품 의약품국 또는 이의 임의의 계승 기관에 의해 공포된 바와 같은 좁은 치료 지수의 임의의 정의 내에 속하는 성분, 예를 들어, 중앙 치사 용량(median lethal dose)(LD50) 및 중앙 유효 용량(median effective dose)(ED50) 값에서 2-배 미만의 차이를 갖거나 혈중 최소 독성 농도와 최소 유효 농도 사이에서 2-배 미만의 차이를 갖는 성분을 의미하고; 이를 위해 성분의 안전하고 효과적인 용도는 주의깊은 적정 및 환자 모니터링을 필요로 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 성분은 상기 성분에서 효소의 작용에 의해 화학적으로 변환될 수 있는 경우 효소 활성의 "기질"이다. "효소 활성"은 광범위하게는 효소의 특정 활성(specific activity)(즉, 효소가 상기 효소 mg 또는 mole 당 기질을 변환시키는 속도), 뿐만 아니라 이러한 변환의 대사 효과를 지칭한다. 그러므로, 성분은, 효소의 특정 활성 또는 특정 활성의 대사 효과가 상기 성분의 존재에 의해 저하될 수 있으며 이러한 저하의 정확한 기전을 참조로 하지 않는 경우, 효소 활성의 "저해제"이다. 예를 들어, 성분은 경쟁적인, 비-경쟁적인, 다른자리입체성(allosteric) 또는 다른 유형의 효소 저해에 의한, 효소 발현을 저하시킴으로써, 또는 다른 직접적인 또는 간접적인 기전에 의한, 효소 활성의 저해제일 수 있다. 유사하게는, 성분은, 효소의 특정 활성 또는 특정 활성의 대사 효과가 상기 성분의 존재에 의해 증가될 수 있으며 이러한 증가의 정확한 기전을 참조로 하지 않는 경우, 효소 활성의 "유도제"이다. 예를 들어, 성분은 반응 속도를 증가시킴으로써, 효소 발현을 증가시킴으로써, 다른자리입체성 활성화에 의한, 또는 다른 직접적인 또는 간접적인 기전에 의한, 효소 활성의 유도제일 수 있다. 효소 활성에 대한 임의의 이들 효과는 임상적 유의성을 고려하지 않으면서 단일 시료, 공여자 또는 환자에서 주어진 농도의 활성제에서 발생할 수 있다. 성분이 효소 활성의 기질, 저해제 또는 유도제인 것이 가능하다. 예를 들어, 성분은 하나의 기전에 의한 효소 활성의 저해제 및 또 다른 기전에 의한 효소 활성의 유도제일 수 있다. 효소의 활성에 관하여 성분의 기능(기질, 저해제 또는 유도제)은 환경적인 조건에 따라 달라질 수 있다. CYP3A4에 대한 저해제, 유도제 및 기질의 목록은 예를 들어, http://www.genemedrx.com/Cytochrome_P450_Metabolism_Table.php, 및 다른 사이트에서 찾을 수 있다.
정수가 본원에 개시된 방법에 사용되는 경우, 용어 "약"은 정수 앞에 삽입될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 다르게 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 파생어, 예컨대, "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 단계들 또는 요소들 또는 정수들의 군을 포함한다는 것을 암시하지만, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 요소들 또는 정수들의 군을 배제하지 않는다는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한 또는 문맥상 다르게 요구되지 않는 한, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계들의 군 또는 물질의 조성물들의 군에 대한 지칭은 하나 및 복수(즉, 하나 이상)의 이들 단계들, 물질의 조성물들, 단계들의 군 또는 물질의 조성물들의 군을 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에 기재된 각각의 구현예는 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 각각의 그리고 모든 다른 구현예에 준용되는 것으로 한다.
당업자는 본원에 기재된 발명(들)이 구체적으로 기재된 것 이외의 것으로 쉽게 변화 및 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명(들)은 모든 이러한 변화 및 변형들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명(들)은 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 지칭되거나 언급된 모든 단계들, 특질들, 조성물들, 및 화합물들, 및 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 상기 단계들 또는 특질들의 임의의 그리고 모든 조합들, 또는 임의의 2가지 이상을 또한 포함한다.
본 발명(들)은 단지 예시 목적으로 의도된 것인, 본원에 기재된 구체적인 구현예에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 기능적으로 등가인 생성물, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명(들)의 범위 내에 명확하게 포함된다.
명확하게 하기 위해 문맥상 별개의 구현예로 기재된 본 발명(들)의 소정의 특질은 단일 구현예에서 조합되어 또한 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 대조적으로, 간략하게 하기 위해 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명(들)의 다양한 특질들은 별개로 또는 임의의 적합한 서브조합으로 또한 제공될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하고/하거나 투여하는 단계를 나열하는 방법은 2가지 방법으로 분리될 수 있으며; 하나의 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 나열하고, 다른 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 나열한다. 게다가, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하는 단계를 나열하는 방법 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 나열하는 본 발명의 별개의 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 처방하고/하거나 투여하는 단계를 나열하는 단일 방법으로 조합될 수 있다.
본원에서는 화합물 1을 또 다른 약물과 공동-투여하는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 또 다른 약물과 공동-투여되는 경우 화합물 1의 투약량을 감소시키는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 화합물 1과 공동-투여되는 경우 또 다른 약물의 투약량을 감소시키는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 개체가 또 다른 약물을 투여받는 경우 화합물 1의 투여를 중지시키는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 개체가 화합물 1을 투여받는 경우 또 다른 약물의 투여를 중지시키는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 개체가 또 다른 약물을 투여받는 경우 화합물 1의 투여를 계속하는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 개체가 화합물 1을 투여받는 경우 또 다른 약물의 투여를 계속하는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 화합물 1 및 또 다른 약물이 공동-투여되는 개체를 모니터링하는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 또 다른 약물과 공동-투여되는 경우 화합물 1의 투약량을 적정하는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 화합물 1과 공동-투여되는 경우 또 다른 약물의 투약량을 적정하는 방법이 제공된다. 또한 본원에서는 전술한 방법들의 조합을 수반하는 방법이 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애를 갖는 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학적 투약 형태를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 약학적 투약 형태는 약 0.8 내지 약 1.25의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적의 평균 식후/공복 비 및 약 0.8 내지 약 1.25의 최대 혈장 농도(Cmax)의 평균 식후/공복 비를 갖는다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 시토크롬 P450 2C8(CYP2C8) 저해제, 시토크롬 P450 2C9(CYP2C9) 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있고, 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 S1P1 조절제의 치료적 유효량은 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UGT1A1 저해제 또는 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 적다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계, 후속적으로 상기 환자가 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제에 의한 치료를 시작하는지의 여부를 결정하는 단계, 및 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 적은 양으로 상기 S1P1 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있는 환자에게 S1P1 조절제를 투여하는 것이 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 투여받고 있지 않는 환자에게 S1P1 조절제를 투여하는 것보다 더 높은 S1P1 조절제 노출을 초래함을 환자 또는 의료 관리 종사자에게 알려주는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있는 환자에게 S1P1 조절제를 투여하는 것이 CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 투여받고 있지 않는 환자에게 S1P1 조절제를 투여하는 것보다 하나 이상의 노출-관련 유해 반응의 증가된 위험을 초래할 수 있음을 환자 또는 의료 관리 종사자에게 알려주는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 환자는 CYP2C8 저해제를 또한 투여받고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 CYP2C9 저해제를 또한 투여받고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제를 또한 투여받고 있다. 일부 구현예에서, 환자는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있다.
일부 구현예에서, CYP2C8 저해제는 겜피브로질, 리토나비르(ritonavir), 클로피도그렐(clopidogrel), 로피나비르(lopinavir), 데페라시록스(deferasirox), 라파티닙(lapatinib), 트리메토프림(trimethoprim), 티아졸리딘디온, 몬테루카스트(montelukast), 퀘르세틴(quercetin), 칸데사르탄 킬렉세틸(candesartan cilexetil)(칸데사르탄의 사이클로헥실카르보네이트 에스테르 전구약물), 자피르루카스트(zafirlukast), 클로트리마졸(clotrimazole), 펠로디핀(felodipine), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 살메테롤(salmeterol), 랄록시펜(raloxifene), 페노피브레이트, 리토나비르, 레보티록신(levothyroxine), 타목시펜(tamoxifen), 로라타딘(loratadine), 옥시부티닌, 메드록시프로게스테론, 심바스타틴(simvastatin), 케토코나졸(ketoconazole), 에티닐 에스트라디올, 스피로노락톤, 로바스타틴(lovastatin), 니페디핀(nifedipine), 또는 이르베사르탄(irbesartan)이다. 일부 구현예에서, CYP2C8 저해제는 겜피브로질이다.
일부 구현예에서, CYP2C9 저해제는 아미오다론(amiodarone), 디설프람(disulfram), 독시플루리딘(doxifluridine), 에파비렌즈(efavirenz), 플루코나졸, 이마티닙, 레플루오노마이드(lefluonomide), 메트로니다졸(metronidazole), 미코나졸(miconazole), 페니토인(phenytoin), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파페나존(sulfapenazone), 실데나필(sildenafil), 자피르루카스트, 발데콕시브(valdecoxib), 디클로페낙, 보리코나졸(voriconazole), 타목시펜, 로사르탄(losartan), 와르파린(warfarin), 에토돌락(etodolac), 메페남산, 멜록시캄(meloxicam), 수프로펜(suprofen), 이르베사르탄, 이부프로펜, 플루바스타틴(fluvastatin), 세르트랄린(sertraline), 플루복사민(fluvoxamine), 판토프라졸(pantoprazole), 로시글리타존(rosiglitazone), 란소프라졸(lansoprazole), 리토나비르(ritonavir), 니카르디핀(nicardipine), 아프레피탄트(aprepitant), 델라비르딘(delavirdine), 데스로라타딘(desloratadine), 글리부라이드(glyburide), 케토코나졸, 겜피브로질, 아세노코우마롤(acenocoumarol), 아바시미베(avasimibe), 로수바스타틴(rosuvastatin), 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 퀴닌(quinine), 클로자핀(clozapine), 또는 디아제팜(diazepam)이다. 일부 구현예에서, CYP2C9 저해제는 플루코나졸이다. 일부 구현예에서, CYP2C9 저해제는 겜피브로질이다.
일부 구현예에서, CYP2C9 저해제는 티클로피딘(ticlopidine), 오메프라졸(omeprazole), 파록세틴(paroxetine), 발사르탄, 보르테조밉(bortezomib), 발프로산, 네비라핀(nevirapine), 아젤라스틴(azelastine), 로르녹시캄(lornoxicam), 페노피브레이트, 이소니아지드(isoniazid), 페닐부타존, 프로베네시드(probenecid), 설파페나졸(sulfaphenazole), 테니포사이드(teniposide), 에트라비린(etravirine), 설파디아진(sulfadiazine), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 설피속사졸(sulfisoxazole), 트리메토프림, 레플루노마이드(leflunomide), 닐로티닙(nilotinib), 피리메타민(pyrimethamine), 소라페닙(sorafenib), 카페시타빈(capecitabine), 플루오로우라실, 시탁센탄(sitaxentan), 트라닐사이프로민(tranylcypromine), 아미노페나존, 클로피도그렐, 베라파밀(verapamil), 에토리콕시브(etoricoxib), 프로포폴(propofol), 케토프로펜(ketoprofen), 세라트로다스트(seratrodast), 설파목솔(sulfamoxole), 암로디핀(amlodipine), 아모디아퀸(amodiaquine), 아나스트로졸(anastrozole), 아토바쿠온(atovaquone), 클로람페니콜(chloramphenicol), 사이클로스포린, 시메티딘(cimetidine), 클로트리마졸 코카인, 콜히친, 콜레칼시페롤, 사이클리진(cyclizine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 디코우마롤(dicoumarol), 딜티아젬(diltiazem), 디설피람(disulfiram), 에피네프린, 에프로사르탄(eprosartan), 에탄올, 펠로디핀, 플레카이나이드(flecainide), 히스타민, 인디나비르(indinavir), 로피나비르, 로라타딘, 메드록시 프로게스테론 아세테이트, 메타졸라마이드, 모클로베마이드(moclobemide), 모다피닐(modafinil), 넬피나비르(nelfinavir), 니페디핀, 닐루타마이드(nilutamide), 닐바디핀(nilvadipine), 올란자핀(olanzapine), 펜테르민(phentermine), 피오글리타존(pioglitazone), 프란루카스트(pranlukast), 프라바스타틴(pravastatin), 프로메타진(promethazine), 프로파페논(propafenone), 퀴니딘(quinidine), 루틴(rutin), 사퀴나비르(saquinavir), 셀레길린(selegiline), 설파디메톡신(sulfadimethoxine), 설파메티졸(sulfamethizole), 설파닐라마이드(sulfanilamide), 설파피리딘, 테가세로드(tegaserod), 메티마졸(methimazole), 티오리다진(thioridazine), 티오코나졸(tioconazole), 톨카폰(tolcapone), 트리아졸람(triazolam), 트로글리타존, 비칼루타마이드(bicalutamide), 라베프라졸(rabeprazole), 아르모다피닐(armodafinil), 디에틸스틸베스트롤, 아고멜라틴(agomelatine), 노스카핀(noscapine), 클레비디핀(clevidipine), 시스플라틴, 인간 혈청 알부민, 설코나졸(sulconazole), 비스모데깁(vismodegib), 레고라페닙(regorafenib), 게피티닙(gefitinib), 파레콕시브(parecoxib), 루마카프토르(lumacaftor), 아비라테론(abiraterone), 티카그렐로르(ticagrelor), 세리티닙(ceritinib), 플록수리딘(floxuridine), 크리사보롤 미도스타우린(crisaborole midostaurin), 벨리노스타트(belinostat), 리피테그라스트(lifitegrast), 레인(rhein), 디아세레인(diacerein), 도코넥센트(doconexent), 토피록소스타트(topiroxostat), 주캅사이신(zucapsaicin), 스티리펜톨(stiripentol), 로베글리타존(lobeglitazone), 도술레핀(dosulepin), 벤즈브로마론(benzbromarone), 마니디핀(manidipine), 에나시데닙(enasidenib), 칸데사르탄(candesartan), 루카파립(rucaparib), 이사부코나졸(isavuconazole), 시미시푸가 라세모스(cimicifuga racemose), 나빌론(nabilone), 아세틸 설피속사졸, 또는 커큐민이다.
일부 구현예에서, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1 저해제는 아데닌, 프로포폴, 인도메타신(indomethacin), 닐로티닙, 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 에를로티닙(erlotinib), 소라페닙, 에나시데닙(enasidenib), 피브렌타스비르(pibrentasvir), 글레카프레비르(glecaprevir), 루카파립(rucaparib), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 또는 포스타마티닙(fostamatinib)이다.
일부 구현예에서, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A6 저해제는 트로글리타존이다.
일부 구현예에서, UGT 기질은 디클로페낙이다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 막 수송체의 기질을 또한 투여받고 있으며, 상기 막 수송체는 P-당단백질(Pgp), BCRP(유방암 저항성 단백질), 및 OATP1B1로부터 선택되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 동위원소 변이체로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서, 상기 방법은 치료적 유효량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계, 후속적으로 상기 환자가 막 수송체에 의한 치료를 시작하는지의 여부를 결정하되, 상기 막 수송체는 P-당단백질(Pgp), BCRP(유방암 저항성 단백질), 및 OATP1B1로부터 선택되는, 단계, 및 치료적 유효량의 S1P1 수용체 조절제를 상기 환자에게 계속 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 막 수송체의 기질과 관련된 독성 및 임상 반응의 징후 및 증상에 대해 상기 환자를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 막 수송체의 기질과 관련된 하나 이상의 노출-관련 유해 반응을 견디는 환자의 능력에 기초하여 상기 환자에게 투여되는 막 수송체의 기질의 양을 감소시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 S1P1 수용체 조절제 및 막 수송체의 기질의 공동-투여가 상기 막 수송체의 기질의 증가된 노출을 초래할 수 있음을 상기 환자 또는 의료 관리 종사자에게 알려주는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 S1P1 수용체 조절제 및 막 수송체의 기질의 공동-투여가 상기 막 수송체의 기질과 관련된 하나 이상의 노출-관련 유해 반응의 증가된 위험을 초래할 수 있음을 상기 환자 또는 의료 관리 종사자에게 알려주는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 독성 및 임상 반응의 징후 및 증상에 대한 모니터링은 상기 막 수송체의 기질의 혈청 농도를 모니터링하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 독성 및 임상 반응의 징후 및 증상에 대한 모니터링은 상기 막 수송체의 기질의 혈청 농도와 관련된 하나 이상의 노출-관련 유해 반응을 상기 환자가 경험하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 독성 및 임상 반응의 징후 및 증상에 대한 모니터링은 상기 막 수송체의 기질의 효능을 모니터링하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 막 수송체는 P-당단백질(Pgp)이다. 일부 구현예에서, 막 수송체는 BCRP(유방암 저항성 단백질)이다. 일부 구현예에서, 막 수송체는 OATP1B1이다.
일부 구현예에서, 막 수송체는 P-당단백질이다. 일부 구현예에서, 막 수송체의 기질은 디곡신, 로페라미드(loperamide), 베르베린(berberine), 이리노테칸, 독소루비신, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 및 펙소페나딘(fexofenadine)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 막 수송체는 BCRP이다. 일부 구현예에서, 막 수송체의 기질은 미톡산트론, 메토트렉세이트, 토포테칸, 이마티닙, 이리노테칸, 스타틴, 설페이트 접합체, 및 포르피린으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 막 수송체는 OATP1B1이다. 일부 구현예에서, 막 수송체의 기질은 브로모설포프탈레인, 오에스트론-3-설페이트, 오에스트라디올-17β-글루쿠로나이드, 스타틴, 레파글리나이드(repaglinide), 발사르탄(valsartan), 올메사르탄(olmesartan), 빌리루빈 글루쿠로나이드, 빌리루빈, 및 담즙산으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 막 수송체의 기질은 리팜핀이다.
일부 구현예에서, 막 수송체는 OATP1B3이다. 일부 구현예에서, 막 수송체의 기질은 리팜핀이다.
일부 구현예에서, 투약 형태는 공복 조건 하에 투여된다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 식후 조건 하에 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 비(非)-성별 특이적이다.
일부 구현예에서, 개체는 또한 경구 코르티코스테로이드 및 아미노살리실레이트로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제제를 투여받고 있다.
일부 구현예에서, 개체는 또한 나탈리주맙(natalizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 리툭시맙으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제제를 투여받고 있지 않다. 일부 구현예에서, 개체가 나탈리주맙, 에팔리주맙, 리툭시맙으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제제를 투여받고 있는 경우 화합물 1의 투여는 개시되지 않는다. 일부 구현예에서, 개체가 나탈리주맙, 에팔리주맙, 리툭시맙으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제제를 투여받고 있는 경우 화합물 1의 투여는 중지된다. 일부 구현예에서, 개체가 나탈리주맙, 에팔리주맙, 리툭시맙으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제제를 투여받고 있는 경우 화합물 1의 용량은 감소된다. 일부 구현예에서, 개체는 생물학적 제제를 투여받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 2개 이상의 생물학적 제제를 투여받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 3개 이상의 생물학적 제제를 투여받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 생물학적 제제를 투여받고 있지 않다. 일부 구현예에서, 개체는 2개 이상의 생물학적 제제를 투여받고 있지 않다. 일부 구현예에서, 개체는 3개 이상의 생물학적 제제를 투여받고 있지 않다.
일부 구현예에서, 표준 용량은 적정 없이 투여되고, 개체는 중증의 관련 부작용을 경험하지 않는다.
일부 구현예에서, 개체가 활성 감염을 갖고 있지 않는 경우, 치료적 유효량은 화합물 1의 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg과 동등하다. 일부 구현예에서, 개체가 활성 감염을 가진 경우, 화합물 1은 개체 1에게 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 활성 감염은 중증 활성 감염이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 활성 감염에 대해 상기 개체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 개체가 활성 감염을 발달시키는 경우 투여를 중단하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 동안 부작용을 모니터링하는 단계, 및 선택적으로, 상기 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 투여를 방해하거나 종료시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 투여 동안 심박동수를 모니터링하는 단계, 투여 동안 폐 기능을 모니터링하는 단계, 또는 투여 동안 간 기능을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 투여 동안 심박동수를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 투여 동안 폐 기능을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 투여 동안 간 기능을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애의 치료로 인한 부작용의 발생률 및 중증도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 부작용은 중증 부작용이다.
일부 구현예에서, 상기 중증 부작용은 백혈구감소증, 변비, 설사, 메스꺼움, 복통, 호중구감소증, 구토, 요통, 및 월경 장애로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 중증 부작용을 초래하지 않는다.
일부 구현예에서, 표준 용량은 개체에서 급성 심박동수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않으면서 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 심박동수에서 6 bpm 초과의 감소를 야기하지 않으면서 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제로 관찰되는 바와 같이 심박동수에 대한 최초-용량(first-dose) 효과 없이 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제로 관찰되는 바와 같이 AV 전도에 대한 최초-용량 효과 없이 투여된다.
일부 구현예에서, 개체는 TNF 길항제, 인테그린 길항제, 및 면역억제제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제로 이전에 투여를 받았다.
일부 구현예에서, 개체는 적어도 하나의 제제와 부적절한 반응을 가졌거나, 제제에 대한 반응을 상실했거나, 제제에 불내성적(intolerant)이었다.
일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성(intolerance)을 이전의 3-개월에 걸쳐 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성을 이전의 6-개월에 걸쳐 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성을 이전의 9-개월에 걸쳐 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성을 이전의 1-년에 걸쳐 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성을 이전의 2-년에 걸쳐 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성을 이전의 3-년에 걸쳐 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성을 이전의 4-년에 걸쳐 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제, 및 인테그린 길항제로부터 선택되는 적어도 하나의 제제에 대한 부적절한 반응, 제제에 대한 반응의 손실, 또는 제제의 불내성을 이전의 5-년에 걸쳐 실증하였었다.
일부 구현예에서, 표준 용량은 적정 없이 투여된다.
일부 구현예에서, 개체는 표준 용량을 투여받고 있기 전에 공복 상태이다.
일부 구현예에서, 치료는 임상 반응을 유도하고/하거나 유지시키며; 점막의 내시경적 출현을 개선하며; 및/또는 임상 관해를 유도하고/하거나 유지시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 조직학적 개선을 유도하고/하거나 유지시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 조직학적 관해를 유도하고/하거나 유지시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 점막 치유를 유도하고/하거나 유지시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 전 개체는 적어도 6의 3-구성요소 메이요 클리닉 점수를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 개체의 3-구성요소 메이요 클리닉 점수의 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 개체의 2-구성요소 메이요 클리닉 점수의 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 개체의 총 메이요 클리닉 점수의 개선을 초래한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 내시경적 개선을 초래하며, 예를 들어, 점막의 내시경적 출현을 개선한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 임상 관해의 유도를 초래한다. 염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 임상 관해의 유지를 초래한다. 염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 임상 관해의 유도 및 유지를 초래한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 임상 반응의 유도를 초래한다. 염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 임상 반응의 유지를 초래한다. 염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 임상 반응의 유도 및 유지를 초래한다.
일부 구현예에서, 치료는 개체에서 림프구 카운트를 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 개체에서 림프구 카운트를 적어도 45%, 50%, 55%, 60%, 또는 65%만큼 감소시킨다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 코르티코스테로이드-부재(free) 관해를 초래한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 내시경적 관해를 초래한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 직장 출혈의 개선을 초래한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 조직학적 치유를 초래한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 대변 빈도의 개선을 초래한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 배설물 칼프로텍틴(calprotectin)의 수준을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
염증성 장질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 예컨대 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 치료는 c-반응성 단백질(CRP)의 수준을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 궤양성 대장염의 징후 및/또는 증상을 감소시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 궤양성 대장염의 징후를 감소시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 궤양성 대장염의 증상을 감소시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 크론병의 징후 및/또는 증상을 감소시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 크론병의 징후를 감소시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 크론병의 증상을 감소시키고 있다.
일부 구현예에서, 치료는 임상 관해를 유도하고/하거나 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해를 유도하고 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및/또는 임상 반응을 유도하고/하거나 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및 임상 반응을 유도하고 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및/또는 임상 반응을 유도하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및/또는 임상 반응을 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및 임상 반응을 유도하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및 임상 반응을 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및/또는 점막 치유를 유도하고/하거나 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해 및 점막 치유를 유도하고 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 점막 치유를 유도하고 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해를 유도하고 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해를 유도하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 점막 치유를 유도하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 관해를 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 점막 치유를 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 유도 반응자에서 임상 관해를 달성하고/하거나 지속시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 유도 반응자에서 임상 관해를 달성하고 지속시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 유도 반응자에서 임상 관해를 달성하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 유도 반응자에서 임상 관해를 지속시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 반응을 유도하고/하거나 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 반응을 유도하고 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 반응을 유도하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 임상 반응을 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 내시경적 개선을 유도하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 내시경적 개선을 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 내시경적 개선을 달성하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 내시경적 관해를 개선하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 내시경적 관해를 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 조직학적 치유를 유도하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 조직학적 치유를 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 대변 빈도를 개선하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 대변 빈도의 개선을 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 점막의 내시경적 출현을 개선하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 점막의 내시경적 개선을 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 유도 동안 점막의 내시경적 출현을 개선하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 코르티코스테로이드 사용에 대한 필요성을 배제한다. 일부 구현예에서, 치료는 감소된 코르티코스테로이드 사용을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 치료는 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드 사용을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 치료는 코르티코스테로이드-부재 관해를 달성하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 코르티코스테로이드-부재 관해를 지속시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 직장 출혈을 개선하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 직장 출혈의 개선을 유지시키고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 내시경적 서브점수(subscore)를 개선하고 있다. 일부 구현예에서, 치료는 내시경적 서브점수의 개선을 유지시키고 있다.
일부 구현예에서, 궤양성 대장염은 2-구성요소 메이요 클리닉 점수를 사용하여 진단되어 왔다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장 출혈 및 내시경적 발견에 대해 0 내지 9의 범위의 점수를 사용하여 진단되어 왔다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염은 3-구성요소 메이요 클리닉 점수를 사용하여 진단되어 왔다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 궤양성 대장염은 대변 빈도, 직장 출혈 및 내시경적 발견에 대해 0 내지 9의 범위의 점수를 사용하여 진단되어 왔다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염은 총 메이요 점수를 사용하여 진단되어 왔다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 궤양성 대장염은 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경적 발견, 및 의사의 종합 평가(Physicians Global Assessment)에 대해 0 내지 12의 범위의 점수를 사용하여 진단되어 왔다.
일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 2-구성요소 메이요 클리닉 점수를 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 3-구성요소 메이요 클리닉 점수를 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 총 메이요 점수를 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 임상 관해에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 림프구 감소에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 내시경 개선에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 6-점 메이요 점수에 의해 측정된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 대변 빈도 및 직장 출혈에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 궤양성 대장염의 개선은 통계학적으로 유의하다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 활성, 중증 감염을 가진 개체에서는 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 활성 감염을 가진 개체에서는 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 중증 감염을 가진 개체에서는 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 감염이 제어될 때까지 활성, 중증 감염을 가진 개체에서는 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 감염이 제어될 때까지 활성 감염을 가진 개체에서는 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 감염이 제어될 때까지 중증 감염을 가진 개체에서는 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 투여는 활성 감염 동안 시작되지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 감염에 대해 모니터링된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 투여는 개체가 감염을 발달시키는 경우 중단된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 투여는 감염이 중증으로 되는 경우 중단된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 투여는 개체가 감염을 발달시키는 경우 중지된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 감염을 가진 개체에게 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 활성 감염 동안 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 투여는 활성 감염 동안 시작되지 않으며; 개체는 감염이 투여 동안 발달하는 경우 모니터링되고; 투여는 감염이 중증으로 되는 경우 중단된다. 일부 구현예에서, 감염은 경증이다. 일부 구현예에서, 감염은 중등도이다. 일부 구현예에서, 감염은 중증이다. 일부 구현예에서, 감염은 심각하다. 일부 구현예에서, 감염은 중증 부작용이다. 일부 구현예에서, 감염은 호흡기 감염이다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 중증 부작용을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 심박동수와 관련된 중증 부작용을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 심박동수 변화와 관련된 중증 부작용을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 상승된 심박동수와 관련된 중증 부작용을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 서맥과 관련된 중증 부작용을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AV 차단과 관련된 중증 부작용을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AV 전도와 관련된 중증 부작용을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 서맥을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AV 차단을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 치료 첫날에 심박동수의 온건한 것을 초과한 저하(예를 들어, >10 bpm)를 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제로 관찰되는 최초-용량 효과 없이 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제로 관찰되는 최초-용량 심혈관 효과 없이 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 심박동수에서 증상적 변화(symptomatic change) 없이 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 심장 리듬(heart rhythm)에서 증상적 변화 없이 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 다른 S1P 수용체 조절제로 관찰되는 최초-용량 효과를 피하기 위해 적정을 필요로 하지 않으면서 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 간 기능 검사(LFT)를 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 상승된 LFT를 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 ALT를 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AST를 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 ALT >3X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 ALT >2.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 ALT >2X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 ALT >1.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AST >3X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AST >2.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AST >2X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 AST >1.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 빌리루빈을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 빌리루빈 >3X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 빌리루빈 >2.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 빌리루빈 >2X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 빌리루빈 >1.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT)를 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 GGT >3X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 GGT >2.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 GGT >2X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 GGT >1.5X ULN을 증가시키지 않으면서 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 폐 기능 검사에서 비정상을 야기하지 않으면서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 황반 부종을 야기하지 않으면서 투여된다.
일부 구현예에서, 개체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 또 다른 제제와 부적절한 반응을 가졌었거나, 제제에 대한 반응을 상실하였거나, 제제에 대해 불내성이었거나, 제제에 대한 의존도를 실증하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 다른 제제와 부적절한 반응을 가졌었다. 일부 구현예에서, 개체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 또 다른 제제에 대한 반응을 상실하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 염증성 장 질환의 치료를 위한 또 다른 제제에 대해 불내성이었었다. 일부 구현예에서, 개체는 연속적인 스테로이드 치료법을 필요로 한다. 일부 구현예에서, 다른 제제는 종양 괴사 종양 괴사 인자(TNF) 길항제, 코르티코스테로이드, 인테그린 길항제, 및 면역억제제, 및 아미노살리실레이트로부터 선택되는 적어도 하나의 제제이다.
일부 구현예에서, 개체는 종래의 치료법과 부적절한 반응을 가졌었거나, 치료법에 대한 반응을 상실하였거나, 치료법에 대해 불내성이었었다. 일부 구현예에서, 개체는 종래의 치료법과 부적절한 반응을 가졌었다. 일부 구현예에서, 개체는 종래의 치료법에 대한 반응을 상실하였었다. 일부 구현예에서, 개체는 종래의 치료법에 대해 불내성이었었다. 일부 구현예에서, 종래의 치료법은 종양 괴사 종양 괴사 인자(TNF) 길항제, 코르티코스테로이드, 인테그린 길항제, 및 면역억제제, 및 아미노살리실레이트로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 개체는 코르티코스테로이드 및/또는 아미노살리실레이트를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 개체는 종양 괴사 종양 괴사 인자(TNF) 길항제, 인테그린 길항제, 및/또는 면역억제제를 이전에 투여받았다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, TNF 길항제는 TNF-α 차단제이다. 일부 구현예에서, 아미노살리실레이트는 5-아미노살리실레이트이다. 일부 구현예에서, 인테그린 길항제는 인테그린 수용체 길항제로 지칭된다. 일부 구현예에서, TNF 길항제는 TNF 차단제로 지칭된다. 일부 구현예에서, 면역억제제는 면역조절제로 지칭된다. 일부 구현예에서, 이전의 종래의 치료법은 선행 치료로 지칭된다.
일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 티오퓨린(thiopurine)을 투여받지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 아자티오프린(azathioprine)을 투여받지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 6-머캅토퓨린을 투여받지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 티오구아닌(티오구아닌 또는 6-티오구아닌으로도 지칭됨)을 투여받지 않는다.
일부 구현예에서, 저해제는 중등도(moderate) 저해제이다. 일부 구현예에서, 저해제는 강(strong) 저해제이다. 일부 구현예에서, 유도제는 중등도 유도제이다. 일부 구현예에서, 유도제는 강 유도제이다.
일부 구현예에서, 화합물 1이 CYP 기질과 함께 공동-투여되는 경우 주의를 요한다. 일부 구현예에서, 화합물 1이 UGT 기질과 함께 공동-투여되는 경우 주의를 요한다. 일부 구현예에서, 화합물 1이 OAT 기질과 함께 공동-투여되는 경우 주의를 요한다. 일부 구현예에서, 화합물 1이 강 저해제와 함께 공동-투여되는 경우 주의를 요한다. 일부 구현예에서, 강 저해제는 강 CYP 저해제이다. 일부 구현예에서, 강 저해제는 CYP2C8이다. 일부 구현예에서, 화합물 1이 중등도 저해제와 함께 공동-투여되는 경우 주의를 요한다. 일부 구현예에서, 중등도 저해제는 중등도 CYP 저해제이다. 일부 구현예에서, 중등도 저해제는 CYP2C9 저해제이다. 일부 구현예에서, 화합물 1이 강 유도제와 함께 공동-투여되는 경우 주의를 요한다. 일부 구현예에서, 강 저해제는 강 CYP 유도제이다. 일부 구현예에서, 화합물 1이 중등도 유도제와 함께 공동-투여되는 경우 주의를 요한다. 일부 구현예에서, 중등도 유도제는 중등도 CYP 저해제이다. 일부 구현예에서, 중등도 유도제는 CYP2C8 유도제이다. 일부 구현예에서, 중등도 유도제는 CYP2C9 유도제이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 용량은 CYP 기질과 함께 사용되는 경우 제한된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 용량은 UGT 기질과 함께 사용되는 경우 제한된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 용량은 OAT 기질과 함께 사용되는 경우 제한된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 용량은 강 저해제와 함께 사용되는 경우 제한된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 용량은 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7. 0.75, 0.8, 0.9, 1.0., 1.1., 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.75, 1.8, 1.9, 또는 2.0 mg으로 제한되거나, 대략 상기 용량으로 제한되거나, 상기 용량을 초과하지 않거나, 대략 상기 용량을 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 강 저해제와 함께 사용되는 경우 최저 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 용량은 중등도 저해제와 함께 사용되는 경우 제한된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 중등도 저해제와 함께 사용되는 경우 최저 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 최저 용량은 최저 유효 용량이다. 일부 구현예에서, 최저 용량은 최저 판매 용량(marketed dose)이다. 일부 구현예에서, 최저 용량은 미국에서 최저 판매 용량이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 최저 용량은 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7. 0.75, 0.8, 0.9, 1.0., 1.1., 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.75, 1.8, 1.9, 또는 2.0 mg이거나 대략 상기 용량이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물의 용량은 화합물 1과 함께 사용되는 경우 제한된다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 CYP 기질이다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 UGT 기질이다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물의 용량은 OAT 기질이다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 강 유도제이다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 강 저해제이다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 중등도 유도제이다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 중등도 저해제이다. 일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 최저 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 최저 용량은 최저 유효 용량이다. 일부 구현예에서, 최저 용량은 최저 판매 용량이다. 일부 구현예에서, 최저 용량은 미국에서 최저 판매 용량이다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 CYP 기질과 함께 사용되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 UGT 기질과 함께 사용되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 OAT 기질과 함께 사용되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 강 유도제와 함께 사용되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 중등도 유도제와 함께 사용되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 강 저해제와 함께 사용되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 중등도 저해제와 함께 사용되지 않는다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 CYP 기질과 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 UGT 기질과 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 OAT 기질과 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 강 유도제와 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 중등도 유도제와 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 강 저해제와 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 중등도 저해제와 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 CYP2C8 저해제와 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 CYP2C8 유도제와 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 CYP2C9 저해제와 함께 권장되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 수반 용도는 CYP2C8 유도제와 함께 권장되지 않는다.
일부 구현예는 개체를 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로 안전하게 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 안전하게 투여하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 개체가 CYP 기질, OAT 기질, 또는 UGT 기질을 수반적으로 받는 경우 일일 용량의 화합물 1을 투여하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 일일 용량은 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7. 0.75, 0.8, 0.9, 1.0., 1.1., 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.75, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.25, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.75, 2.8, 2.9, 또는 3.0 mg 이하이거나, 대략 상기 용량 이하이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 일일 용량은 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7. 0.75, 0.8, 0.9, 1.0., 1.1., 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.75, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.25, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.75, 2.8, 2.9, 또는 3.0 mg 미만이거나, 대략 상기 용량 미만이다.
일부 구현예에서, CYP 기질은 CYP2C8 기질이다.
일부 구현예에서, CYP 기질은 CYP2C9 기질이다.
일부 구현예에서, UGT 기질은 UGT1A1 기질이다.
일부 구현예에서, UGT 기질은 UGT1A4 기질이다.
일부 구현예에서, UGT 기질은 UGT1A6 기질이다.
일부 구현예에서, UGT 기질은 UGT1A7 기질이다.
일부 구현예에서, OAT 기질은 OATP1B1 기질이다.
일부 구현예에서, OAT 기질은 OATP1B3 기질이다.
일부 구현예에서, OAT 기질은 OAT1 기질이다.
일부 구현예에서, OAT 기질은 OAT3 기질이다.
일부 구현예에서, CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, CYP2C8 유도제, 또는 CYP2C9 유도제는 플루코나졸이다.
일부 구현예에서, CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, CYP2C8 유도제, 또는 CYP2C9 유도제는 겜피브로질이다.
일부 구현예에서, CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, CYP2C8 유도제, 또는 CYP2C9 유도제는 리팜핀이다.
일부 구현예에서, OATP1B1의 기질은 리팜핀이다.
일부 구현예에서, OATP1B3의 기질은 리팜핀이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 CYP2C8 저해제이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 CYP2C8 유도제이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 CYP2C9 저해제이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 CYP2C9 유도제이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 플루코나졸이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 겜피브로질이다.
일부 구현예에서, 공동-투여되는 화합물은 리팜핀이다.
일부 구현예에서, CYP 기질, OAT 기질, UGT 기질, CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, CYP2C8 유도제, CYP2C9 유도제, UGT1A1 저해제, 또는 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 적은 양은 CYP 기질, OAT 기질, UGT 기질, CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, CYP2C8 유도제, CYP2C9 유도제, UGT1A1 저해제, 또는 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 약, 적어도, 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23,24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 778%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 또는 90% 적다.
일부 구현예에서, CYP 기질, OAT 기질, UGT 기질, CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, CYP2C8 유도제, CYP2C9 유도제, UGT1A1 저해제, 또는 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 적은 양은 CYP 기질, OAT 기질, UGT 기질, CYP2C8 저해제, CYP2C9 저해제, CYP2C8 유도제, CYP2C9 유도제, UGT1A1 저해제, 또는 UGT1A6 저해제를 또한 투여받고 있지 않는 환자에게 투여될 양보다 약, 적어도, 또는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.25, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.75, 1.8, 1.9, 또는 2.0 mg 적다.
일부 구현예는 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체 조절제를 이를 필요로 하는 환자에게 안전하게 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 환자는 시토크롬 P450(CYP) 저해제, CYP 유도제, 유기 음이온 수송체(OAT) 기질, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 저해제, 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 저해제를 또한 투여받고 있고, 상기 방법은 2 mg 미만의 일일 용량의 S1P1 조절제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 S1P1 조절제의 일일 용량은 상기 S1P1 조절제의 1.0, 1.25, 1.5, 및 1.75 mg으로부터 선택된다.
S1P1 수용체에 대해 작용제 활성을 갖는 S1P 수용체 작용제는 림프구감소증을 신속하게 그리고 가역적으로 유도하는 것으로 제시되었다(말초 림프구 저하(PLL: peripheral lymphocyte lowering)로도 지칭됨; 문헌[Hale 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004]). 이는 2차 림프양 조직(림프절 및 페이에르판(Peyer's patch))에서, 그러므로 염증 및 장기 이식 부위로부터 이격되어 T-세포 및 B-세포를 격리시킴으로써 임상적으로 유용한 면역억제에 의해 수반된다(문헌[Rosen 등, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003]; 문헌[Schwab 등, Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007]). 예를 들어, 림프절에서 이러한 림프구 격리는 T-세포 상에서 S1P1 수용체의 수반 작용제-구동(driven) 기능적 길항작용(이로써 림프절로부터의 T-세포 배출(egress)을 동원하는 S1P의 능력) 및 림프절 내피 상에서 S1P1 수용체의 지속적인 작동작용(작동작용)(이로써 림프구의 이행(transmigration)을 반대하는 장벽 기능이 증가됨)의 결과인 것으로 생각된다(문헌[Matloubian 등, Nature, 427:355-360, 2004]; 문헌[Baumruker 등, Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007]). S1P1 수용체 단독의 작동작용은 림프구 격리를 달성하기에 충분하고(문헌[anna 등, J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004]) 이는 전신 감염에 대한 면역 반응의 손상 없이 발생하는 것으로(문헌[Brinkmann 등, Transplantation, 72:764-769, 2001]; 문헌[Brinkmann 등, Transplant. Proc., 33:530-531, 2001]) 보고되었다.
내피 S1P1 수용체의 작동작용이 혈관 온전성을 촉진하는 데 더 광범위한 역할을 갖는다는 것은 마우스 피부 및 폐에서 모세관 온전성에 S1P1 수용체를 관여시키는 연구에 의해 뒷받침된다(문헌[Sanna 등, Nat. Chem. Biol., 2:434-441, 2006]). 혈관 온전성은 염증 과정에 의해 손상될 수 있으며, 그러므로 예를 들어, 패혈증, 주요 외상(major trauma) 및 수술로부터 유래되어 급성 폐 손상 또는 호흡 곤란 증후군을 유발할 수 있다(문헌[Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003]).
S1P1 수용체에서 작용제 활성을 갖는 예시적인 S1P 수용체 작용제는 FTY720(핀골리모드(fingolimod)), 임상 시험을 거친 면역억제제(문헌[Martini 등, Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007])이고, 최근 재발 형태의 다발성 경화증(MS) 개체의 치료를 위해 임상 악화의 빈도를 감소시키고 신체적 불능의 축적을 지연시키기 위해 FDA에 의해 승인을 받았다. FTY720은 생체내에서 인산화되는 전구약물로서 작용하며; 인산화된 유도체는 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체(S1P2 수용체는 아님)에 대한 작용제이다(문헌[Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005]). FTY720은 림프구감소증을 신속하고 가역적으로 유도하는 것으로 제시되었다; 문헌[Hale 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004]). 이는 2차 림프양 조직(림프절 및 페이에르판)에서, 그러므로 염증 및 장기 이식 부위로부터 이격되어 T-세포 및 B-세포를 격리시킴으로써 임상적으로 유용한 면역억제에 의해 수반된다(문헌[Rosen 등, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003]; 문헌[Schwab 등, Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007]).
임상 시험에서, FTY720은 S1P3 수용체의 이의 작동작용으로 인한 것일 수 있는 부작용(즉, 일시적인 무증상 서맥)을 유발하였다(문헌[Budde 등, J. Am. Soc. Nephrol., 13:1073-1083, 2002]; 문헌[Sanna 등, J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004]; 문헌[Ogawa 등, BBRC, 361:621-628, 2007]).
FTY720은 적어도, 자가면역 심근염에 대한 래트 모델 및 급성 바이러스 심근염에 대한 마우스 모델(문헌[Kiyabayashi 등, J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000]; 문헌[Miyamoto 등, J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001]); 대장염을 포함한 염증성 장질환에 대한 마우스 모델(문헌[Mizushima 등, Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004]; 문헌[Deguchi 등, Oncology Reports, 16:699-703, 2006]; 문헌[Fujii 등, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006]; 문헌[Daniel 등, J. Immunol., 178:2458-2468, 2007]); 진행성 메산지움증식성 사구체신염(progressive mesangioproliferative glomerulonephritis)에 대한 래트 모델(문헌[Martini 등, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007]); S1P1 수용체 작용제 SEW2871을 사용한 연구에 기초하여 주로 S1P1 수용체를 통한 것으로 시사되는 천식에 대한 마우스 모델(문헌[Idzko 등, J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006]); 기도 염증 및 기관지 과민반응성(bronchial hyperresponsiveness)의 유도에 대한 마우스 모델(문헌[Sawicka 등, J. Immunol., 171;6206-6214, 2003]); 아토피성 피부염에 대한 마우스 모델(문헌[Kohno 등, Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004]); 허혈-재관류 손상에 대한 마우스 모델(문헌[Kaudel 등, Transplant. Proc., 39:499-502, 2007]); 전신 홍반성 루푸스(SLE)에 대한 마우스 모델(문헌[Okazaki 등, J. Rheumatol., 29:707-716, 2002]; 문헌[Herzinger 등, Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007]); 류마티스 관절염에 대한 래트 모델(문헌[Matsuura 등, Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000]; 문헌[Matsuura 등, Inflamm. Res., 49:404-410, 2000]); 자가면역 포도막염에 대한 래트 모델(문헌[Kurose 등, Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000]); I형 당뇨병에 대한 마우스 모델(문헌[Fu 등, Transplantation, 73:1425-1430, 2002]; 문헌[Maki 등, Transplantation, 74:1684-1686, 2002]; 문헌[Yang 등, Clinical Immunology, 107:30-35, 2003]; 문헌[Maki 등, Transplantation, 79:1051-1055, 2005]); 아테롬성 동맥경화증에 대한 마우스 모델(문헌[Nofer 등, Circulation, 115:501-508, 2007]; 문헌[Keul 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607-613, 2007]); 외상 뇌 손상(TBI) 후 뇌 염증 반응에 대한 래트 모델(문헌[Zhang 등, J. 세포. Mol. Med., 11:307-314, 2007]); 및 이식 관상 동맥 질환 및 이식편대숙주 질환(GVHD)에 대한 마우스 모델(문헌[Hwang 등, Circulation, 100:1322-1329, 1999]; 문헌[Taylor 등, Blood, 110:3480-3488, 2007])에서 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다. 시험관내 결과는, FTY720이 알츠하이머 질환을 포함한 β-아밀로이드-관련 염증 질환에 대해 치료적 효능을 가질 수 있다(문헌[Kaneider 등, FASEB J., 18:309-311, 2004]). S1P1 수용체에 대해 작용제 활성을 갖는 S1P 수용체 작용제인 KRP-203은 자가면역 심근염에 대한 래트 모델에서 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Ogawa 등, BBRC, 361:621-628, 2007]). S1P1 수용체 작용제 SEW2871을 사용하여, 내피 S1P1 수용체의 작동작용은 I형 당뇨병성 혈관 내피에서 전염증성 단백구/내피 상호작용을 예방하고(문헌[Whetzel 등, Circ. Res., 99:731-739, 2006]), TNFα-매개 단핵구/내피 상호작용에 대해 혈관구조를 보호하는 것으로 제시되었다(문헌[Bolick 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:976-981, 2005]).
추가로, FTY720은 인간 다발성 경화증에 대한 모델인 래트 및 마우스에서의 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)에서 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Brinkmann 등, J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002]; 문헌[Fujino 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003]; 문헌[Webb 등, J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004]; 문헌[Rausch 등, J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004]; 문헌[Kataoka 등, Cellular & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005]; 문헌[Brinkmann 등, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007]; 문헌[Baumruker 등, Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007]; 문헌[Balatoni 등, Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007]). 더욱이, FTY720은 임상 시험에서 다발성 경화증에 대한 치료적 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 재발-완화형 다발성 경화증에 대한 II상 임상 시험에서, FTY720은 다발성 경화증을 갖는 개체에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 검출되는 병변의 수 및 임상 질환 활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Kappos 등, N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006]; 문헌[Martini 등, Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007]; 문헌[Zhang 등, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007]; 문헌[Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007]). 재발-완화형 다발성 경화증을 갖는 개체에서 FTY720을 이용한 III상 임상 시험이 보고되었다(문헌[Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007]; 문헌[Baumruker 등, Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007]; 문헌[Dev 등, Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008]).
FTY720은 또한 항-바이러스 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 구체적인 데이터는 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV: lymphocytic choriomeningitis virus) 마우스 모델에서 제시되어 왔으며, 여기서 마우스는 암스트롱(Armstrong) 또는 LCMV의 클론 13 계통(strain)으로 감염되었다(문헌[Premenko-Lanier 등, Nature, 454, 894, 2008]).
FTY720은 프란치셀라 툴라렌시스(francisella tularensis)로 감염된 수지상 세포의 종격 림프절로의 이동을 손상시켜, 이의 박테리아 콜로니화를 감소시키는 것으로 보고되었다. 프란치셀라 툴라렌시스는 야토병(tularemia), 궤양성선 감염(ulceroglandular infection), 호흡기 감염 및 장티푸스 질환(typhoidal disease)과 관련이 있다(문헌[E. Bar-Haim 등, PLoS Pathogens, 4(11): e1000211, published 21 November 2008]; info:doi/10.1371/journal.ppat.1000211, 2008).
또한, 단기간의 고용량의 FTY720이 실험적 자가면역 포도막 망막염(uveoretinitis)에서 안과학적 침윤물(ocular infiltrate)을 신속하게 감소시킨 것으로 최근에 보고되었다. 안과학적 염증의 초기 단계에 주어지는 경우, FTY720은 망막 손상을 신속하게 예방하였다. FTY720은 표적 기관의 침윤을 예방할 뿐만 아니라 기존의 침윤을 감소시킨 것으로 보고되었다(문헌[Raveney 등, Arch. Ophthalmol., 126(10), 1390, 2008]).
FTY720에 의한 치료는 골 표면에 부착된 성숙한 용골 세포의 수를 감소시킴으로써 마우스에서 난소적출-유도 골다공증을 경감시킨 것으로 보고되었다. 데이터는 S1P가 용골 세포 전구체의 이동 거동을 제어하여, 골 미네랄 항상성을 급격하게 조절하였다는 증거를 제공하였다(문헌[Ishii 등, Nature, advance online publication, 8 February 2009], doi:10.1038/nature07713).
S1P1 수용체의 작동작용은 희돌기교세포 전구체 세포의 생존율의 증강에 관여되어 왔다. 희돌기교세포 전구체 세포의 생존율은 재수초형성(remyelination) 과정의 필요한 구성요소이다. 다발성 경화증 병변의 재수초형성은 임상 재발로부터의 회복을 촉진하는 것으로 간주된다(문헌[Miron 등, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008]; 문헌[Coelho 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007]; 문헌[Dev 등, Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008]). 또한, S1P1 수용체는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)-유도 희돌기교세포 전구체 세포 유사 분열에서 역할을 하는 것으로 제시되어 왔다(문헌[Jung 등, Glia, 55:1656-1667, 2007]).
S1P1 수용체의 작동작용은 또한 척수 손상의 래트 모델을 포함하여 중추신경계(CNS)의 상해 영역으로의 신경 줄기세포의 이동을 매개하는 것으로 보고되었다(문헌[Kimura 등, Stem Cells, 25:115-124, 2007]).
S1P1 수용체의 작동작용은, S1P가 케라틴세포 증식을 저해한다는 보고와 일관되게(문헌[Kim 등, Cell Signal, 16:89-95, 2004]) 케라틴세포 증식의 저해에 관여되어 왔다(문헌[Sauer 등, J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004]). 이후에 차단될 수 있는 모낭 입구에서의 케라틴세포의 과다증식, 및 관련 염증은 여드름의 유의한 병원성 인자이다(문헌[Koreck 등, Dermatology, 206:96-105, 2003]; 문헌[Webster, Cutis, 76(2 Suppl):4-7, 2005]).
FTY720은 종양 발달에서 발생할 수 있는 바와 같은 병리학적 혈관신생을 저해하는 데 있어서 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다. FTY720에 의한 혈관신생의 저해는 S1P1 수용체의 작동작용을 수반하는 것으로 생각된다(문헌[Oo 등, J. Biol. Chem., 282;9082-9089, 2007]; 문헌[Schmid 등, J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007]). FTY720은 흑색종의 마우스 모델에서 원발성 및 전이성 종양 성장을 저해하기 위한 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[LaMontagne 등, Cancer Res., 66:221-231, 2006]). FTY720은 전이성 간세포 암종에 대한 마우스 모델에서 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Lee 등, Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005]).
마우스로의 FTY720의 경구 투여는 VEGF-유도 혈관 투과성, 혈관신생과 관련된 중요한 과정, 염증, 및 병리학적 병태, 예컨대 패혈증, 저산소증, 및 고형 종양 성장을 강력하게 차단한 것으로 보고되었다(문헌[T Sanchez 등, J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003]).
사이클로스포린 A 및 FK506(칼시뉴린(calcineurin) 저해제)은 이식된 기관의 거부를 예방하는 데 사용되는 약물이다. 이들이 이식 거부를 지연시키거나 억제시키는 데 효과적이더라도, 전형적인 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린 A 및 FK506은 신독성(nephrotoxicity), 신경독성, β-세포 독성 및 위장 불편감을 포함한 여러 바람직하지 못한 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다. 단독치료법으로서, 또는 예를 들어, 이식된 조직으로의 동종이계 항원(alloantigen)-반응성 T-세포의 이동을 저해하기 위한 전형적인 면역억제제와 조합되어 효과적인, 이들 부작용이 없는 면역억제제에 대한 충족되지 않은 필요성이 기관 이식에 존재한다.
FTY720은 단독치료법으로서, 그리고 사이클로스포린 A, FK506, 및 RAD(mTOR 저해제)를 포함한 전형적인 면역억제제와 상승작용적인 조합 둘 다로서 이식 거부에서 치료적 효능을 갖는 것으로 제시되어 왔다. 전형적인 면역억제제 사이클로스포린 A, FK506 및 RAD와는 달리, FTY720은 일반적인 면역억제를 유도하지 않으면서 이식편 생존율을 연장시키는 효능을 갖고, 약물 작용에서 이러한 차이는 조합에 대해 관찰된 상승작용과 연관이 있는 것으로 생각되는 것으로 제시되었다(문헌[Brinkmann 등, Transplant Proc., 33:530-531, 2001]; 문헌[Brinkmann 등, Transplantation, 72:764-769, 2001]).
S1P1 수용체의 작동작용은 마우스 및 래트 피부 동종이식편 모델에서 동종이식편 생존율을 연장시키는 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Lima 등, Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004]; 문헌[Yan 등, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006]). FTY720은 래트 심장 동종이식편 모델에서 동종이식편 생존율을 연장시키는 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Suzuki 등, Transpl. Immunol., 4:252-255, 1996]). FTY720은 사이클로스포린 A와 상승작용적으로 작용하여 래트 피부 동종이식편 생존율을 연장시키며(문헌[Yanagawa 등, J. Immunol., 160:5493-5499, 1998]), 사이클로스포린 A와 그리고 FK506과 상승작용적으로 작용하여 래트 심장 동종이식편 생존율을 연장시키고, 사이클로스포린 A와 상승작용적으로 작용하여 개 신장 동종이식편 생존율 및 원숭이 신장 동종이식편 생존율을 연장시키는 것으로 보고되었다(문헌[Chiba 등, Cell Mol. Biol., 3:11-19, 2006]). S1P 수용체 작용제인 KRP-203은 래트 피부 동종이식편 모델에서 그리고 래트 심장 동종이식편 모델에서 단독치료법으로서 그리고 사이클로스포린 A와 상승작용적인 조합 둘 다로 동종이식편 생존율을 연장시키는 치료적 효능을 갖고 있는 것으로 보고되었다(문헌[Shimizu 등, Circulation, 111:222-229, 2005]). KRP-203은 또한 래트 신장 동종이식편 모델과 래트 심장 동종이식편 모델 둘 다에서 동종이식편 생존율을 연장시키기 위해 미코페놀레이트 포메틸(MMF: mycophenolate mofetil; 이에 대한 활성 대사물이 퓨린 생합성의 저해제인 미코페놀산인 전구약물)과 조합되어 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다 (문헌[Suzuki 등, J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006]; 문헌[Fujishiro 등, J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006]). 서브치료 용량의 RAD001(세르티칸(certican)/에베롤리무스(everolimus), mTOR 저해제)와 조합된, S1P1 수용체의 작용제인 AUY954는 래트 심장 동종이식편 생존율을 연장시킬 수 있는 것으로 보고되었다(문헌[Pan 등, Chemistry & Biology, 13:1227-1234, 2006]). 래트 소장 동종이식편 모델에서, FTY720은 사이클로스포린 A와 상승작용적으로 작용하여 소장 동종이식편 생존율을 연장시키는 것으로 보고되었다(문헌[Sakagawa 등, Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004]). FTY720은 마우스 췌도 이식 모델에서(문헌[Fu 등, Transplantation, 73:1425-1430, 2002]; 문헌[Liu 등, Microsurgery, 27:300-304; 2007]) 그리고 인간 췌도 기능에 대해 어떠한 유해 효과를 입증하지 않기 위해 인간 췌도 세포를 사용한 연구에서 치료적 효능을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Truong 등, American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007]).
FTY720은 프로스타글란딘 합성에 좌우하지 않는 신경병성 통증에 대한 신경 분지 결찰 손상(spared nerve injury)에서 통각수용 거동(nociceptive behavior)을 감소시키는 것으로 보고되었다(문헌[O. Costu 등, Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008]).
FTY720은 뮤린 접촉 과민증(CHS: contact hypersensitivity)의 개시를 약화시키는 것으로 보고되었다. 감작기(sensitization phase) 동안 FTY720으로 치료받은 마우스로부터의 면역화된 림프절 세포의 입양 이전(adoptive transfer)은 수혜자에서 CHS 반응을 사실상 유도할 수 없었다(문헌[D. Nakashima 등, J. Investigative Dermatology (128(12), 2833-2841, 2008]).
FTY720(1 mg/kg, 1주 3회)의 예방학적 경구 투여는 C57BL/6 마우스에서 실험적 자가면역 중증 근무력증(EAMG)의 발달을 완전히 예방한 것으로 보고되었다(문헌[T. Kohono 등, Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005]).
일 구현예에서, 본 발명은 S1P3 수용체를 능가하는 선택성을 갖는 S1P1 수용체의 작용제인 화합물을 포괄한다. S1P 수용체 비존재(null) 마우스를 이용한 조합된 화학적 접근법을 사용하여, Sanna 등은, 지속된 서맥이 야생형 마우스에서 비선택적 S1P 수용체 면역억제제 작용제에 의해 유도되었으나 S1P3-/- 마우스에서는 없어진 반면, S1P1-선택적 작용제는 서맥을 생성하지 않았음을 보고하였다. 그러므로, S1P1 수용체가 아니라 S1P3 수용체가 서맥에 관여하였음을 시사하였다(문헌[Sanna 등, J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004]). 따라서, 적어도 S1P3 수용체를 능가하여 선택적인 S1P1 수용체 작용제는 증강된 치료 범주(window)로 인해 현재의 치료법을 능가하는 이점을 가져서, 더 높은 용량에서 더 양호한 내약성을 가능하게 하므로 치료법으로서의 효능을 개선한다. 본 발명은 S1P1 수용체의 작용제이고 수컷 Sprague-Dawley® 래트에서 서맥을 나타내지 않았거나 실질적으로 나타내지 않은 화합물 1(및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 및 용매화물)을 포괄한다(WO2010/011316, 실시예 9 참조).
화합물 1에 의한 1상 연구는 0.1 mg, 0.35 mg, 1 mg, 3 mg, 및 5 mg에서 단일 투약으로 수행되었다. 화합물 1은 L-아르기닌 염으로서 투여되었다. 0.1 mg 내지 3 mg의 더 낮은 용량은 대상체가 잘 견뎠으며, 이때 보고된 부작용은 단지 미미하였고, 이들 부작용 중 가장 흔한 것은 두통 및 접촉 피부염이었다. 심박동수에서 용량-의존적 감소는 >0.35 mg의 모든 용량들에서 나타났으나, 서맥과 관련된 부작용은 5 mg 용량 미만의 용량에서는 보고되지 않았다. 용량 제한적 부작용은 5 mg의 용량에서 관찰되었으며, 이때 3명(50%)의 대상체는 제1도(degree) 또는 제2도 방실(AV) 차단과 함께 서맥의 4개의 AE를 경험하였고, 용량 상승의 중지를 초래하였다. 이 연구에서 최대 내약량(maximum tolerated dose)은 3 mg이었다. 연구에서 사망 또는 중증 부작용은 없었다.
말초 혈액 림프구 카운트에 대해 예상되는 약리학적 효과를 제외하고는, 활력 징후, ECG, 폐 기능 검사, 검안경검사(ophthalmoscopy), 또는 임상 실험실 시험에 관하여 다른 임상적으로 유의한 안전성 문제는 없었다. 3 mg 및 5 mg에서의 투약은 말초 혈액 B 세포, T 세포, NK 세포, 및 TEM 세포를 제외한 모든 T 세포 하위세트의 절대수에서 용량 반응성 하락을 유도하였다. 총 말초 혈액 림프구(PBL) 카운트는 투약 후 2시간 내지 4시간까지 감소되어, 8시간째에는 최저점(nadir)에 도달하였고 이는 24시간 동안 지속되었으며, 다음 4일에 걸쳐 기준선으로 회복되었다. PBL 카운트는 3 mg 및 5 mg 용량 수준에서 약 40% 및 약 55%만큼 감소되었다. TEM 세포는 CCR7을 발현하지 않고, S1P 수용체 발현과는 독립적으로 재순환될 수 있다. 따라서, 이들 발견은 예비임상 연구에서 그리고 인간에서 S1P 수용체 작용제의 기대되는 약력학적 효과와 일관된다(문헌[Gergely 등, Br J Pharmacol 167(5):1035-1047, 2012]; 문헌[Brossard 등, Br J Clin Pharmacol 2013 Apr 18. doi:10.1111/bcp.12129. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23594176], 및 문헌[Kovarik 등, J Clin Pharmacol 44(5):532-537, 2004]).
S1P1 수용체 작용제는, 면역계의 억제 또는 S1P1 수용체의 작동작용이 순서대로 되어 있는 병태, 예컨대 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애, 및 혈관 온전성에서 근본적인 결함을 갖거나 병리학적일 수 있는 혈관신생과 관련된 병태를 치료하거나 예방하는 데 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명은 양호한 전반적인 물리적 특성 및 생물학적 활성을 갖고 S1P1 수용체에서 활성을 갖는 선행 화합물의 효과성과 실질적으로 적어도 효과성을 갖는 S1P1 수용체의 작용제인 화합물을 포괄한다.
S1P1 수용체 작용제는, 면역계의 억제 또는 S1P1 수용체의 작동작용이 순서대로 되어 있는 병태, 예컨대 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애(예를 들어, 급성 및 만성 염증성 병태), 암, 및 혈관 온전성에서 근본적인 결함을 갖거나 병리학적일 수 있는(예를 들어, 염증, 종양 발달 및 아테롬성 동맥경화증에서 발생할 수 있는 바와 같이) 혈관신생과 관련된 병태를 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 면역계의 억제 또는 S1P1 수용체의 작동작용이 순서대로 되어 있는 이러한 병태는 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애; 혈관 온전성에서 근본적인 결함을 갖는 병태; 자가면역 질환 및 장애; 염증성 질환 및 장애(예를 들어, 급성 및 만성 염증성 병태); 급성 또는 만성 세포 거부; 조직 또는 고형 기관 이식; 건선성 관절염 및 류마티스 관절염을 포함한 관절염; I형 당뇨병을 포함한 당뇨병; 다발성 경화증을 포함한 탈수초 질환; 신장 및 심장 허혈-재관류 손상을 포함한 허혈-재관류 손상; 건선, 아토피 피부염, 및 여드름을 포함한 염증성 피부 질환; 여드름을 포함한 과다증식성 피부 질환; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환; 전신 홍반성 루푸스; 천식; 포도막염; 심근염; 알레르기; 아테롬성 동맥경화증; 알츠하이머 질환 및 외상 뇌 손상 후 뇌 염증성 반응을 포함한 뇌 염증; 강직성 척추염; 척수 손상, 또는 뇌경색을 포함한 중추신경계 질환; 원발성 및 전이성 종양 성장에서 발생할 수 있는 바와 같은 것을 포함한 병리학적 혈관신생; 류마티스 관절염; 당뇨병성 망막병증, 아테롬성 동맥경화증; 암; 만성 폐질환; 급성 폐 손상; 급성 호흡기 질환 증후군; 패혈증 등을 포함한다. 게다가, S1P1 수용체 작용제는 미생물 감염, 및 바이러스 감염 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1(S1P1) 수용체-관련 장애는 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 담즙성 간경변, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, I형 당뇨병, 고혈압성 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 자가면역 질환 또는 장애이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 염증성 질환 또는 장애이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 강직성 척추염이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 담즙성 간경변이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 원발 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis)이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 암이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 건선이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 결절성 홍반이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 괴저성 농피증이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 건선성 관절염이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 류마티스 관절염이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 크론병이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 이식 거부이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 다발성 경화증이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 전신 홍반성 루프스이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 염증성 장질환(IBD)이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 염증성 장질환의 활성 피부 장외 발현(active skin extra-intestinal manifestation)이다. 일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 궤양성 대장염의 활성 피부 장외 발현이다. 일부 구현예에서, 활성 피부 장외 발현은 건선이다. 일부 구현예에서, 활성 피부 장외 발현은 결절성 홍반이다. 일부 구현예에서, 활성 피부 장외 발현은 괴저성 농피증이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 중등도 활성 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 중증 활성 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 경증 내지 중등도 활성 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 경증 활성 궤양성 대장염이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 I형 당뇨병이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 고혈압성 신병증이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 사구체경화증이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 심근 허혈-재관류 손상이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 여드름이다.
일부 구현예에서, S1P1 수용체-관련 장애는 자가면역 간염이다.
일부 구현예에서, 표준 용량은 1 mg의 화합물 1과 동등한 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 표준 용량은 2 mg의 화합물 1과 동등한 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 표준 용량은 3 mg의 화합물 1과 동등한 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 표준 용량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 일일 1회 개체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1; 화합물 1의 칼슘 염; 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수, 비-용매화된 결정질 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수, 비-용매화된 결정질 형태이다.
일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 경구 5-ASA 화합물을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 안정한 용량의 경구 5-ASA 화합물을 또한 투여받는다.
일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 경구 코르티코스테로이드 치료법을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 안정한 용량의 경구 코르티코스테로이드 치료법을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 예를 들어, ≤ 10 mg/일 또는 20 mg/일 용량의 프레드니손, 또는 등가의 스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 예를 들어, ≤ 9 mg/일 용량의 부데소나이드, 또는 등가의 스테로이드이다.
일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 면역억제제를 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 티오퓨린을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 아자티오프린을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 6-머캅토퓨린을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 티오구아닌(티오구아닌 또는 6-티오구아닌으로도 지칭됨)을 또한 투여받는다.
일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 프로바이오틱을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 컬처렐(Culturelle)을 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii)를 또한 투여받는다.
일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 지사제를 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 로페라미드를 또한 투여받는다. 일부 구현예에서, 개체는 치료적 용량의 디페녹실레이트를 아트로핀과 함께 또한 투여받는다.
본 발명의 일부 구현예는 본원에 개시된 임의의 화합물 구현예에 따른 적어도 하나의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 알려진 약학적 제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 "조합-치료법"을 위한 약학적 조성물의 제조 방법을 포함한다.
또한, 표준 용량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 및 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 또한, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 융화성이고 이의 수혜자에게 지나치게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 원(raw) 또는 순수한 화학물질로서, 예를 들어, 캡슐 제형 중 분말로서 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물로서 제형화된다.
약학적 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 함께 요구되는 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 요망되는 형상으로 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
결합제, 충전제, 허용 가능한 습윤제, 정제 윤활제 및 붕해제와 같은 통상적인 부형제는 경구 투여용 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 기법을 사용하여 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에서 언급된 것 이외의, 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro 등)]를 참조한다.
경구 투여의 경우, 약학적 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 바람직하게는 특정 양의 활성 성분을 함유하는 투약 단위 형태로 제조된다. 이러한 투약 단위의 예는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제를 갖고; 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제를 갖고; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸-셀룰로스와 같은 붕해제를 갖고; 그리고 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 갖는, 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 고체 형태 조제물은 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카세제(cachet), 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 구성요소와의 혼합물 내에 있는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 구성요소는 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 요망되는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 활성 화합물의 0.5% 내지 약 90%일 수 있다. 그러나, 당업자는 이 범위를 벗어난 양이 필요한 시기를 알고 있을 것이다. 분말 및 정제에 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 저용융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "조제물"은 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함하며, 여기서 담체가 있거나 없는 활성 구성요소는 담체에 의해 둘러싸이므로, 담체와 회합되어 있다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조제물은 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 조제물은 적절한 양의 활성 구성요소를 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투약 형태는 포장된 조제물일 수 있고, 상기 포장재는 분리된 양의 조제물, 예컨대, 패킷된 정제 또는 캡슐을 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 그 자체가 캡슐 또는 정제일 수 있거나, 단위 투약 형태는 포장된 형태에서 적절한 수의 이들 중 임의의 것일 수 있다.
추가의 구현예는 하기 실시예에서 개시된 구현예를 포함하며, 이러한 실시예는 임의의 방식으로 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출, 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 제형을 표 1에 제시된 바와 같이 제조하였다.
실시예 2
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출 정제로 이루어진 제형을 표 2에 제시된 바와 같이 제조하였다.
실시예 3
인간 간 마이크로솜에서 시토크롬 P450(CYP) 및 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소의 저해제로서 화합물 1의 시험관내 평가
화합물 1을, 수반되어 투여되는 약물의 대사를 저해하는 화합물 1의 잠재력을 확인하려는 목표로 인간 간 마이크로솜에서 시토크롬 P450(CYP) 효소 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5(2개의 상이한 마커 기질을 사용함) 및 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 및 UGT2B17의 잠재적인 저해에 대해 평가하였다.
화합물 1을 CYP 활성의 직접적이고 대사-의존적인 저해제로서, 그리고 UGT 활성의 직접적인 저해제로서 평가하기 위해, 200명의 개체로 이루어진 풀(pool)로부터의 인간 간 마이크로솜을 0, 1 또는 10 μM의 농도에서 화합물 1의 존재 또는 부재 하에 마커 기질과 함께 인큐베이션하였다. CYP 효소의 대사-의존적 저해를 위해, 화합물 1을 마커 기질과 함께 인큐베이션하기 전에, NADPH-재생 시스템과 함께 30분 동안 인간 간 마이크로솜과 함께 예비인큐베이션하였다. CYP 및 UGT 효소의 기지의 대사-의존적 및/또는 직접적인 저해제들을 적용 가능한 경우 양성 대조군으로서 포함시켰다.
rCYP 효소와 120분 동안 인큐베이션한 후, 화합물 1 손실은 rCYP2C8에서 가장 큰 규모(최대 75%)까지 관찰되었고, rCYP2C9, rCYP2C19 및 rCYP3A4에서는 12% 내지 36% 손실 범위였다. 화학적 저해제가 없는 HLM에서, 화합물 1의 전체 손실은 무시할 만하였다(0% 내지 13.0%). 선택적 CYP2C8 저해제(겜피브로질)는 2개의 산화적 대사물 및 하나의 케톤 대사물로의 화합물 1의 전환을 각각 85%, 47%, 및 60%만큼 저해하였다. 제2 산화적 대사물로의 화합물 1의 제한된 전환은 또한, CYP2C9 저해제(티에닐산)에 의해 저해되었다(72%).
CYP2C8 활성의 직접적인 저해는 화합물 1의 존재 하에 1 μM에서 22% 및 10 μM에서 약 100%였다. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A4/5 활성의 직접적인 저해는 최대 10 μM 농도의 화합물 1의 존재 하에서는 거의 관찰되지 않거나 전혀 관찰되지 않았다. 게다가, CYP의 대사-의존적 저해의 증거는 거의 나타나지 않거나 전혀 나타나지 않았다.
화합물 1에 의한 배양된 인간 간세포의 치료는 CYP1A2 mRNA에 대해 유도 잠재력을 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 추가로, CYP2B6 및 CYP3A4에 대한 유도 잠재력은, 양성 대조군으로 관찰된 mRNA의 > 2-배 증가 및 mRNA 증가의 ≥ 20%인 유도 기준에 기초하여, 관찰되지 않았다.
화합물 1은 시험된 최고 농도(10 μM)에서 UGT1A1 및 UGT1A6 활성을 각각 최고 28% 및 48%만큼 저해하였다. 8% 미만의 저해로서 UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 또는 UGT2B17 활성의 직접적인 저해는 최대 10 μM 농도의 화합물 1의 존재 하에 관찰되었다는 증거는 없었다.
CYP 반응 표현형에 대한 2개의 접근법의 결과에 기초하여, CYP2C8 및 CYP2C9는 산화적 대사물로의 화합물 1의 전환에서 주요 역할을 하는 것으로 확립되었고, CYP2C8은 또한 케톤 대사물의 형성에서 주요 역할을 한다. 그러나, 대사물로의 화합물 1의 전반적인 전환은 HLM에서는 무시할 만하였고, 직접-작용적 및 대사-의존적 선택적 CYP 저해제의 존재 및 부재 하에 관찰된 화합물 1의 손실에서 차이가 거의 없었다. CYP2C8 활성의 직접적인 저해는 화합물 1의 존재 하에 1 μM에서 22% 및 10 μM에서 약 100%였다. 그러나, 화합물 1과 함께 임의의 다른 CYP에 대해 관찰된 직접적인 저해는 거의 없거나 전혀 없었다. 화합물 1은 시험된 최고 농도(10 μM)에서 UGT1A1 및 UGT1A6 활성을 각각 최고 28% 및 48%만큼 저해하였으나, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 또는 UGT2B17의 직접적인 저해에 대한 증거는 없었다. 화합물 1(10 μM 이하)은 CYP1A2, CYP2B6, 및 CYP3A4/5의 잠재적인 유도제가 아니었다.
실시예 4
화합물 1을 인간 ABC 수송체 P-gp, BCRP 및 BSEP 또는 인간 SLC 수송체 OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2-K의 잠재적인 기질 및/또는 저해제로서 평가하였다. P-gp 및 BCRP는 많은 조직의 정단막 상에서 발현된다. P-gp 및 BCRP는 장세포의 내강 막(luminal membrane), 뇌의 내피 세포, 신장 근위 세뇨관의 솔 가장자리 막(brush border membrane) 및 간세포의 세관막(canalicular membrane)에서 발현되며, 여기서 이들은 장 흡수, 혈관-뇌 장벽 투과를 제한하고 담즙 및 소변으로의 배출을 용이하게 한다. BSEP는 주로 간세포의 세관막에서 발현되며, 여기서 이는 담즙으로의 배출을 용이하게 한다. OATP1B1, OATP1B3 및 OCT1은 간세포의 유동세포막(sinusoidal membrane) 상에서 발현되고, 추가의 대사 또는 담즙 내로의 배출을 위해 간세포 내로의 내인성 및 외인성 생물(xenobiotic) 화합물의 축적을 용이하게 한다. OAT1, OAT3 및 OCT2는 신장 근위 세뇨관의 기저측면 막(basolateral membrane) 상에서 발현되고, 소변에서 추가의 배출을 위해 근위 세뇨관 내로의 화합물의 축적을 용이하게 한다. MATE1 및 MATE2-K(다중약물 및 독소 압출 단백질)는 주로 근위 세뇨관 세포의 내강(정단) 막 상에서 발현되고, 소변 내로의 양이온 및 쌍성이온의 배출에서 역할을 하는 것으로 생각된다. MATE1은 또한, 간에서 간세포의 세관막 상에서 발현되고, 양이온성 약물의 담즙 배출을 매개한다. MATE1 및 MATE2-K는 배출을 매개하기 위해 간세포의 세관막 및 근위 세뇨관의 기저측면 막 상에서 발현되는 OCT 수송체와 협력하여 작용할 수 있다. 수송체의 기질 또는 저해제인 화합물은 약물-약물 상호작용에서 희생자 또는 가해자(perpetrator)일 수 있다.
인간 투과성-당단백질(P-gp) 및 유방암 저항성 단백질(BCRP)을 과발현하는 마딘-다르비 개 신장 세포(MDCKII: Madin-Darby canine kidney cell)를 사용하여, P-gp 및 BCRP의 기질로서의 그리고 BCRP의 저해제로서의 화합물 1을 평가하였다. 인간 결장암종(Caco 2) 세포로부터 유래된 분극화된(polarized) 세포주를 사용하여, P-gp의 저해제로서의 화합물 1을 평가하였다. 담즙 염 외수송 펌프(BSEP: bile salt export pump)를 발현하는 막 소낭을 소낭 수송 검정법에서 사용하여, BSEP의 저해제로서의 화합물 1을 평가하였다. 유기 음이온-수송 폴리펩타이드 1B1(OATP1B1), 유기 음이온-수송 폴리펩타이드 1B3(OATP1B3), 유기 음이온 수송체 1(OAT1), 유기 음이온 수송체 3(OAT3), 유기 양이온 수송체 1(OCT1), 유기 양이온 수송체 2(OCT2)에 대한 인간 수송체 cDNA를 함유하는 벡터로 형질주입된 인간 배아 신장 세포(HEK293) 및 대조군 세포(벡터로만 형질주입된 HEK293 세포)를 실험에 사용하여, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 및 OCT2의 기질 및 저해제로서의 화합물 1을 평가하였다. 신장 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 및 2-K(MATE1, MATE2-K)를 함유하는 벡터로 형질주입된 HEK293 세포를 MATE1 및 MATE2-K의 저해제로서의 화합물 1을 평가하는 데 사용하였다. ABC 및 SLC 수송체의 알려진 기질 및 저해제를 모든 실험들에서 양성 대조군으로서 포함시켰다.
10 μM에서 P-gp 저해는 없었다. 100 μM 화합물 1의 존재 하에, Caco-2 세포를 가로지르는 디곡신(10 μM)의 유출비는 약 50%만큼 감소되었으며, 이는 화합물 1이 P-gp의 저해제이고 이때 IC50 값은 약 100 μM임을 나타낸다.
화합물 1(10 및 100 μM)의 존재 하에, MDCKII-BCRP 세포를 가로지르는 프라조신(1 μM)의 교정된 유출비는 50% 초과만큼 감소되었으나, 검정법-후(post-assay) TEER 값이 허용 기준 미만이고 루시퍼 옐로우 Papp 값이 10 및 100 μM 둘 다에서 허용 범위를 초과하였기 때문에 화합물 1의 저해 잠재력은 결정될 수 없었다. IC50을 결정하기 위해, 0.03 내지 30 μM 범위의 화합물 1의 7개 농도에서 제2 실험을 수행하였다. 생성된 IC50 값은 35.7 μM이었다.
화합물 1(1 및 10 μM)의 존재 하에, BSEP-발현 소낭에서 [3H]-타우로콜산의 ATP-의존적 흡수율은 50% 미만만큼 감소되었으며, 이는 화합물 1이 평가된 농도에서 BSEP의 저해제가 아님을 나타낸다.
1 μM 화합물 1에서 OATP1B1 저해는 없었다. 10 μM 화합물 1의 존재 하에, OATP1B1-발현 세포 내로의 [3H]-에스트라디올-17β-글루쿠로나이드(50 nM)의 흡수율은 약 50% 미만만큼 감소되었으며, 이는 화합물 1이 OATP1B1의 저해제이고 이때 IC50 값은 약 10 μM임을 나타낸다.
화합물 1(1 및 10 μM)의 존재 하에, OATP1B3-발현 세포 내로의 [3H]-에스트라디올-17β-글루쿠로나이드(50 nM)의 흡수율은 50% 미만만큼 감소되었으며, 이는 화합물 1이 평가된 농도에서 OATP1B3의 저해제가 아님을 나타낸다(IC50 > 10 μM).
화합물 1(1 및 10 μM)의 존재 하에, OAT1-발현 세포 내로의 [3H]-p-아미노히푸레이트(1 μM)의 흡수율은 50% 미만만큼 감소되었으며, 이는 화합물 1이 평가된 농도에서 OAT1의 저해제가 아님을 나타낸다(IC50 > 10 μM).
화합물 1(1 및 10 μM)의 존재 하에, OAT3-발현 세포 내로의 [3H]-에스트론-3-설페이트(50 nM)의 흡수율은 50% 미만만큼 감소되었으며, 이는 화합물 1이 평가된 농도에서 저해제가 아님을 나타낸다(IC50 > 10 μM).
화합물 1(1 및 10 μM)의 존재 하에, OCT1-발현 세포 내로의 [14C]-테트라에틸암모늄 브로마이드(5 μM)의 흡수율은 50% 미만만큼 감소되었으며, 이는 화합물 1이 평가된 농도에서 저해제가 아님을 나타낸다(IC50 > 10 μM).
화합물 1(1 및 10 μM)의 존재 하에, OCT2-발현 세포 내로의 [14C]-메트포르민(10 μM)의 흡수율은 감소되지 않았으며, 이는 화합물 1이 평가된 농도에서 OCT2의 저해제가 아님을 나타낸다(IC50 > 10 μM).
MDCKII-P-gp 세포를 가로질러 화합물 1 (1 μM)의 유출비는 1.12였고, P-gp 저해제 발스도파르(valspodar)(10 μM)의 존재 하에 3.08까지 증가하였다. MDCKII-P-gp 세포를 가로질러 화합물 1 (10 μM)의 유출비는 3.17이었고, 발스도파르의 존재 하에 감소하지 않았다. 이들 결과는, 화합물 1의 유출비가 저해제의 존재 하에 감소되지 않았기 때문에 화합물 1이 P-gp의 기질이 아님을 나타낸다. 화합물 1 회복율은 18% 내지 60% 범위로 낮았으며 플레이트로의 비-특이적인 결합으로 인한 가능성이 있는 것으로 주지되어야 한다.
MDCKII-BCRP 세포 내로의 화합물 1의 유출비는 1 μM에서 2 미만이었고, BCRP 저해제 Ko143(1 μM)의 부재 및 존재 하에 10 μM에서 2 초과였다. 10 μM에서 화합물 1의 유출비가 7.36이었고 Ko143(1 μM)의 존재 하에 3.17까지 감소되긴 했더라도, 1 μM에서 화합물 1의 유출비 데이터는 상기 화합물 1이 BCRP의 기질이 아님을 나타낸다. BCRP 수송체의 기질로서 간주되기 위해, 화합물 1의 유출비는 더 높은 농도(10 μM)에서보다 더 낮은 농도(1 μM)에서 인지 가능하게 더 높을 것이고, 결과적인 저해 효과는 더 낮은 농도(1 μM)에서 더 높을 가능성이 있을 것이다. 화합물 1 회복율은 27% 내지 48% 범위로 낮았으며 플레이트로의 비-특이적인 결합으로 인한 가능성이 있는 것으로 주지되어야 한다.
OATP1B1-발현 세포 내로의 화합물 1(1 및 10 μM)의 흡수율은 OATP1B1 저해제 리팜핀의 부재 및 존재 하에 2 미만이었다. 이들 결과는, 화합물 1이 OATP1B1의 기질이 아님을 제시한다.
OATP1B3-발현 세포 내로의 화합물 1(1 및 10 μM)의 흡수율은 OATP1B3 저해제 리팜핀의 부재 및 존재 하에 2 미만이었다. 이들 결과는, 화합물 1이 OATP1B3의 기질이 아님을 제시한다.
OAT1-발현 세포 내로의 화합물 1(1 및 10 μM)의 흡수율은 OAT1 저해제 프로베네시드(100 μM)의 부재 및 존재 하에 2 미만이었다. 이들 결과는, 화합물 1이 OAT1의 기질이 아님을 제시한다.
OAT3-발현 세포 내로의 화합물 1(1 및 10 μM)의 흡수율은 OAT3 저해제 프로베네시드(100 μM)의 부재 및 존재 하에 2 미만이었다. 이들 결과는, 화합물 1이 OAT3의 기질이 아님을 제시한다.
OCT1-발현 세포 내로의 화합물 1(1 및 10 μM)의 흡수율은 OCT1 저해제 퀴니딘(100 μM)의 부재 및 존재 하에 2 미만이었다. 이들 결과는, 화합물 1이 OCT1의 기질이 아님을 제시한다.
OCT2-발현 세포 내로의 화합물 1(1 및 10 μM)의 흡수율은 OCT2 저해제 퀴니딘(300 μM)의 부재 및 존재 하에 2 미만이었다. 이들 결과는, 화합물 1이 OCT2의 기질이 아님을 제시한다.
전반적으로, 이 연구의 결과는 하기를 제시하였다:
화합물 1은 평가된 조건 하에서 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 및 OCT2 수송체의 기질이 아니었다. 화합물 1은 P-gp, BCRP 및 OATP1B1를 각각 약 100 μM, 약 35.7 μM, 및 약 10 μM의 IC50 값으로 저해하였다. 화합물 1(최대 10 μM)은 검사된 모든 다른 수송체들(BSEP, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2-K)의 50% 미만의 저해를 야기하였다.
화합물 1은 P-gp, BCRP 및 OATP1B1를 각각 약 100 μM, 약 35.7 μM, 및 약 10 μM의 IC50 값으로 저해하였다.
화합물 1(최대 10 μM)은 검사된 다른 수송체들(BSEP, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2-K)의 50% 미만의 저해를 야기하였다. 화합물 1은 BSEP, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2-K 수송체에 대해 IC50 > 10 μM이어서 저해 잠재력을 갖지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
공복 상태에서 2 mg 정제 및 캡슐의 단일 용량 상대 경구 생체이용률을 평가하며, 2 mg 정제의 약물동력학에 미치는 음식물의 효과를 결정하고, 화합물 1 약물동력학에서 잠재적인 성별 차이를 평가하며, 건강한 성인 대상체에서 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 화합물 1을 평가하였다.
무작위, 단일-용량, 오픈-라벨, 3-기간, 교차, 1상 연구를 건강한 성인 대상체에서 수행하였다. 총 14명의 대상체(7명은 남성; 7명은 여성)를 2개 그룹, 시퀀스 1 및 시퀀스 2로 1:1로 무작위화하였다. 제1 치료 기간에서 공복 조건 하에, 시퀀스 1 그룹은 단일 2 mg 용량의 화합물 1의 경질 젤라틴 캡슐 제형을 받았고(치료 A), 시퀀스 2 그룹은 단일 2 mg 용량의 화합물 1의 정제 제형을 받았다(치료 B). 7-일 워시아웃(washout) 후, 2개의 그룹은 공복 조건 하에서 교대 치료를 받기 위해 제2 치료 기간에서 교차되었다. 또 다른 7-일 워시아웃 후, 모든 대상체들은 제3 치료 기간에서 치료 C(식후 조건, 즉, FDA-표준 고지방 고칼로리 식사 하에 단일 2 mg 용량의 화합물 1의 정제 제형)를 받았다. 화합물 1의 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 시료를 투약 후 최대 120시간의 예정된 시점에서 수집하였다. 검증된 LC/MS/MS 검정법을 사용하여 혈장 시료를 화합물 1에 대해 분석하였다. 피크 농도(Cmax), 피크 농도까지의 시간(Tmax), 및 제로-시간으로부터 마지막 정량 가능한 농도(AUC0-t) 또는 무한(AUCinf)까지의 농도-시간 곡선 아래 면적을 포함하는 혈장 약물동력학적 매개변수를 결정하기 위해 화합물 1 혈장 농도-시간 데이터를 Phoenix™ WinNonlin®(버전 6.3, Pharsight Corporation)에서 비구획(noncompartmental) 방법에 의해 분석하였다. 생물학적 동등성(bioequivalence)에 대한 2개의 단측 검정(one-sided test)과 일관되게, 분산 분석(ANOVA)을 ln-변환된 AUC0-t, AUCinf 및 Cmax 값 상에서 수행하여, 기하 평균 비(시험/기준 치료; 치료 지정에 대해서는 표 3 및 4 참조) 및 이들 비의 관련된 90% 신뢰 구간을 결정하여, 상대 생체이용률 및 음식물 효과를 평가하였다. 남성과 여성 사이에서의 임의의 잠재적인 차이를 평가하기 위해 약물동력학적 결과를 또한 성별에 의해 계층화하였다. 신체 검사, 안과학적 검사, 신경학적 및 진행 다초점 백색질뇌병증(PML: progressive multifocal leukoencephalopathy) 검사, 활력 징후 측정(기립성 혈압, 심박동수, 온도, 및 호흡률), 임상 실험실 평가, 심전도(ECG), 원격측정 모니터링(telemetry monitoring), 결핵(TB) 스크리닝, 폐 기능 검사(PET, 폐활량 측정(spirometry)), 및 보고되거나 관찰된 부작용(AE)을 사용하여 안전성 및 내약성을 평가하였다.
공복 조건 하에 정제 및 캡슐 제형들에 대해 화합물 1 평균 혈장 농도-시간 프로파일 사이에서 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 1). 정제 대 캡슐 제형들을 비교하는 화합물 1 피크의 기하 평균 비(Cmax) 및 총(AUC) 혈장 노출 척도에 대한 90% 신뢰 구간들은 생물학적 동등성을 확립하기 위해 허용된 80% 내지 125% 범위 내에 있었다(표 5).
식후 대 공복 조건 하에 투여된 정제 제형에 대해 화합물 1 평균 혈장 농도-시간 프로파일 사이에서 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 1). 식후 대 공복 조건 하에 정제를 비교하는 화합물 1 피크의 기하 평균 비(Cmax) 및 총(AUC) 혈장 노출 척도에 대한 90% 신뢰 구간들은 음식물 효과가 없음을 확립하기 위해 허용된 80% 내지 125% 범위 내에 있었다.
화합물 1 평균 혈장 농도 및 노출 매개변수는 치료에 걸쳐 남성과 비교하여 여성에서 단지 중간 정도로 더 높았다.
총 8개의 AE가 연구 경과에 걸쳐 3명의 대상체에 의해 보고되었고, 건강한 지원자 연구에서 이전에 관찰된 것과 일관되었다. 모든 AE는 치료로 인해 출현하는 것으로 간주되었으며, 단지 3개의 AE만 연구 약제의 투여와 관련이 있는 것으로 간주되었다. 중증 AE(SAE) 또는 대상체 중지를 유발한 AE는 없었다. ECG 또는 신체 검사에서 임상적으로 유의한 비정상은 관찰되지 않았다. 임상적으로 유의한 범위-밖의 활력 징후과 관련이 있는 AE는 없었다.
화합물 1 캡슐 및 정제 제형들은 생물학적 동등성인(상호교환 가능한) 것으로 밝혀졌다. 공복 및 식후 조건들 하에 투여된 정제 제형에 대해 화합물 1 노출에서 유의한 차이가 실증되지 않았으므로, 이러한 화합물 1은 식사에 대한 고려 없이 섭취될 수 있다. PK 노출 척도에서 관찰된 중간 정도의 성별 차이는 임상적으로 의미 있는 것 같지 않은 것으로 간주되었다. 전반적으로, 조사 생성물은 식후 조건과 공복 조건 둘 다 하에 2 mg 단일 용량으로서 투여된 경우 건강한 대상체가 잘 견뎠다.
실시예 6
화합물 1(1 mg, 2 mg)을 건강한 성인 대상체에서 플루코나졸(CYP2C9의 중등도 저해제), 겜피브로질(CYP2C8의 강 저해제), 또는 리팜핀(CYP2C8과 CYP2C9 둘 다의 중등도 저해제)의 투약의 존재 및 부재 하에, 오픈-라벨, 3-치료, 무작위화된, 고정 시퀀스 연구에서 평가하여 혈장 약동학(PK), 약력학(PD), 안전성 및 내약성을 평가하였다.
완료된 시험관내 대사 연구 및 인간 질량 균형 임상 연구로부터의 결과들에 기초하여, 화합물 1은 산화적(CYP2C8 및 CYP2C9) 및 접합(UGT1A7, 미미한 규모의 UGT1A1 및 UGT1A4) 경로에 의해 광범위하게 대사(전반적으로 >25%)되는 것으로 보인다. 화합물 1은 주로 대사 및 담즙/배설물 배출로 인해 전신 순환으로부터 제거된다. 이들 대사/제거 경로 중 하나 이상에 영향을 줄 수 있는 공동-투여되는 약물-유의한 CYP 저해 효과로 인한 플루코나졸 또는 겜피브로질, 및 유의한 CYP 유도 효과로 인한 리팜핀의 존재 및 부재 하에 화합물 1 약물동력학에서의 잠재적인 변화를 평가한다.
연구는 3개의 치료: 1) 단독으로 그리고 정상 상태의 플루코나졸(400 mg 로딩 용량, 뒤이어 일일 경구 용량 200 mg)의 존재 하에서의 화합물 1(1 mg); 2) 단독으로 그리고 정상 상태의 겜피브로질(600 mg BID 경구 용량)의 존재 하에서의 화합물 1(1 mg); 및 3) 단독으로 그리고 정상 상태의 리팜핀(600 mg 일일 경구 용량)의 존재 하에서의 화합물 1(2 mg) 중 하나를 수반한다.
각각의 치료는 2개의 기간: 기간 1(단일 경구 용량의 화합물 1 단독의 투여) 및 기간 2(저해제 또는 유도제 약물의 존재 하에 화합물 1의 투여)로 구성된다. 각각의 기간은 7-일 워시아웃 기간에 의해 분리될 것이다.
기간 1에서 제1일에, 밤새 공복 후, 대상체(치료군 당 n = 16)는 단일 경구 용량의 화합물 1(치료 A 및 B에 대해 1 mg; 치료 C에 대해 2 mg)을 받을 것이고, 다음 7일에 걸쳐 단일 용량 PK를 평가할 것이다.
기간 2에서, 각각의 치료군으로부터의 모든 16명의 대상체들을 하기와 같이 치료할 것이다:
치료 A: 제8일에, 대상체에게 플루코나졸(400 mg)을 투여하고, 뒤이어 제23일까지 플루코나졸(200 mg)을 일일 1회 투약할 것이다. 제12일에, 적어도 8시간의 밤새 공복 후, 일일 용량의 플루코나졸 후 30분째에 단일 용량의 화합물 1(1 mg)을 투여할 것이다.
치료 B: 제8일에, 대상체에게 제23일까지 겜피브로질(600 mg)을 일일 2회 투여할 것이다. 제12일에, 적어도 8시간의 밤새 공복 후, 일일 용량의 겜피브로질 후 30분째에 단일 용량의 화합물 1(1 mg)을 투여할 것이다.
치료 C: 제8일에, 대상체에게 제23일까지 리팜핀(600 mg)을 일일 1회 투여할 것이다. 제15일에, 적어도 8시간의 밤새 공복 후, 일일 용량의 리팜핀 후 30분째에 단일 용량의 화합물 1(2 mg)을 투여할 것이다.
제1일(화합물 1 단독) 및 제12/15일(정상-상태 CYP2C8/CYP2C9 저해제 또는 유도제의 존재 하에)에서 용량 투여 후 화합물 1의 PK 및 PD 프로파일을 평가한다. 측정된 PK 매개변수는 각각의 비교(즉, 화합물 1 단독 대 CYP2C8/CYP2C9 저해제 또는 유도제)를 위해 공분산 모델 분석을 사용하여 평가된 하기의 사항을 포함할 것이다:
ㆍ Cmax: 농도 시간 프로파일로부터 직접적으로 결정된 최대 농도
ㆍ tmax: 농도-시간 프로파일로부터 직접적으로 결정된, 약물 투여 후 최대 혈장 농도에 도달하는 시간
ㆍ t½: ln2/λz로서 계산된 종말 제거 반감기
ㆍ λz: 농도-시간 곡선의 종말기 상에서 적어도 3개의 데이터점의 선택에 의해 결정된 종말 제거 속도 상수
ㆍ AUC0-24: 선형-로그 사다리꼴 규칙(linear-log trapezoidal rule)을 사용하여 계산된, 0시간으로부터 24시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)
ㆍ AUC0-168: 선형-로그 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산된, 0시간으로부터 168시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)
ㆍ AUC0-t
ㆍ AUClast: 선형-로그 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산된, 0시간으로부터 마지막 정량 가능한 농도의 시간(t마지막)까지의 AUC
ㆍ AUC0-∞: 선형-로그 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산된, 0시간으로부터 무한까지의 AUC
ㆍ CL/F: 경구 투여 후 전신 청소율(total body clearance)
ㆍ Vz/F: 종말기에 기초한 경구 투여 후의 겉보기 부피 분포
ㆍ MR: AUC0-168(대사물) / AUC0-168(모(parent))로서 계산된 대사율
1차 분석은 화합물 1 및 잠재적인 주요 대사물의 PK를 평가하여, 약물-약물 상호작용의 규모를 평가한다.
개시된 방법의 다른 용도는 특히 본 특허 문헌의 검토에 기초하여 당업자에게 명백해질 것이다.

Claims (81)

  1. (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는, 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1 (S1P1) 수용체-관련 장애를 갖는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학 조성물이며,
    상기 스핑고신 1-포스페이트 서브타입 1 (S1P1) 수용체-관련 장애는 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 간경변, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, I형 당뇨병, 고혈압성 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름으로부터 선택되고,
    상기 방법은 이러한 치료가 필요한 개체에게 치료적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고,
    약학 조성물은 식후 조건 하에 투여되고,
    치료적 유효량은 0.5 내지 5.0 mg의 화합물 1과 동등한 양이고,
    약학 조성물은
    약 0.8 내지 약 1.25의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적의 평균 식후/공복(fed/fasted) 비 및
    약 0.8 내지 약 1.25의 최대 혈장 농도 (Cmax)의 평균 식후/공복 비
    를 갖는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법이 비(非)-성별 특이적인 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법이 활성 감염에 대해 상기 개체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 방법이 상기 개체가 활성 감염을 발달시키는 경우 투여를 중단하는 단계를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료가
    임상 반응의 유도 및/또는 유지,
    점막의 내시경적 출현 개선, 및/또는
    임상 관해(clinical remission)의 유도 및/또는 유지
    를 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법에서 화합물 1이 적정(titration) 없이 투여되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법에서 상기 투여가 중증 부작용을 초래하지 않는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법에서 화합물 1이 상기 개체에서 급성 심박동수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않으면서 투여되는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 S1P1 수용체-관련 장애가 염증성 장 질환인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중등도 내지 중등 활성 궤양성 대장염인 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
KR1020217000401A 2018-06-06 2019-06-05 S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법 Active KR102859841B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862681426P 2018-06-06 2018-06-06
US62/681,426 2018-06-06
US201862746946P 2018-10-17 2018-10-17
US62/746,946 2018-10-17
US201962850470P 2019-05-20 2019-05-20
US62/850,470 2019-05-20
PCT/US2019/035662 WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-06-05 Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210029190A KR20210029190A (ko) 2021-03-15
KR102859841B1 true KR102859841B1 (ko) 2025-09-12

Family

ID=67253955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217000401A Active KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2019-06-05 S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법

Country Status (13)

Country Link
US (2) US12156866B2 (ko)
EP (1) EP3801459B1 (ko)
JP (1) JP7397011B2 (ko)
KR (1) KR102859841B1 (ko)
CN (1) CN112601516A (ko)
AU (1) AU2019280822A1 (ko)
BR (1) BR112020024762A2 (ko)
CA (1) CA3102136A1 (ko)
ES (1) ES2987794T3 (ko)
IL (1) IL279180A (ko)
MA (1) MA52778A (ko)
MX (1) MX2020013157A (ko)
WO (1) WO2019236757A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201500639TA (en) 2010-01-27 2015-03-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CA3053416A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US20210386706A1 (en) * 2018-10-03 2021-12-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of scleroderma
WO2021163355A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2023135506A1 (en) * 2022-01-13 2023-07-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Etrasimod for use in treating s1p1 receptor-associated disorders in combination with hormone treatment

Family Cites Families (520)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
NL293572A (ko) 1962-06-07
CH478818A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (ko) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3690834A (en) 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
US3966744A (en) 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
DE2106585A1 (de) 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1973-12-13 Schering Ag Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3966764A (en) 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (ko) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4101541A (en) 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
CH584739A5 (ko) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
FR2258841B1 (ko) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
EP0050671B1 (en) 1980-04-28 1985-03-20 Teijin Limited Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives, process for preparing same, and drug containing same
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
RU938559C (ru) 1980-12-12 1993-11-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
US4476248A (en) 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
GR860542B (en) 1985-03-01 1986-06-25 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having antitumor activity
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (en) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming super high contrast negative images
US4782076A (en) 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
WO1992012976A1 (fr) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (ko) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
EP0723533A1 (en) 1993-10-12 1996-07-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
NZ292269A (en) 1994-09-09 1998-09-24 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclic amine derivatives and medicaments therefrom
SK281865B6 (sk) 1994-11-29 2001-08-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indolový derivát a jeho optický izomér, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Amino-substituted derivatives, process for the preparation thereof, and herbicide
AU716993B2 (en) 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
WO1996036613A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Substituted benzoic acid derivatives, process for the production thereof, and herbicides
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
PT852580E (pt) 1995-08-31 2001-02-28 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de di-hidroxipirimidina
WO1997015549A1 (en) 1995-10-26 1997-05-01 Tokyo Tanabe Company Limited PHENYLETHANOLAMINE COMPOUNDS USEFUL AS β3 AGONIST, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND INTERMEDIATES IN THE PRODUCTION OF THE SAME
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
ATE236137T1 (de) 1996-02-02 2003-04-15 Merck & Co Inc Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
PT880523E (pt) 1996-02-07 2007-01-31 Neurocrine Biosciences Inc Pirazolopirimidinas com antagonistas dos receptores de crf
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
JP3621706B2 (ja) 1996-08-28 2005-02-16 ファイザー・インク 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
NZ334264A (en) 1996-09-12 2000-08-25 Schering Ag Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
ZA981029B (en) 1997-02-11 1999-08-10 Lilly Co Eli Pharmaceutical agents.
WO1998035967A2 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
AU751710B2 (en) 1997-04-22 2002-08-22 Neurocrine Biosciences Inc. CRF antagonistic thiophenopyridines
JP2002501492A (ja) 1997-04-22 2002-01-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｒｆアンタゴニストのキノ−及びキナゾリン類
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
JP2001515076A (ja) 1997-08-14 2001-09-18 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤として使用されるメトキシイミノメチルオキサジアジン
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6310063B1 (en) 1998-04-02 2001-10-30 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo [3,2-E]pyridine and pyrollo [2,3-b]pyrimidine derivatives: modulators of CRF1 receptors
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
EP1105394A1 (en) 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
EA004049B1 (ru) 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
EP2295573A1 (en) 1998-11-20 2011-03-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan G protein-coupled receptors
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
EP1140831A1 (en) 1998-12-17 2001-10-10 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine urea derivatives having 5ht1a receptor activity
AU779117B2 (en) 1998-12-18 2005-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Protease inhibitors
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
TR200103336T2 (tr) 1999-03-17 2002-04-22 Astrazeneca Ab Amid türevleri.
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
CN1331862C (zh) 1999-04-28 2007-08-15 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 作为ppar受体配体的二芳基酸衍生物
WO2001003739A1 (fr) 1999-07-12 2001-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de fibrose contenant comme ingredient actif l'agoniste du recepteur de sphingosine-1-phosphate ou la sphingosine-1-phosphate
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
KR100785360B1 (ko) 1999-09-24 2007-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
KR20020047201A (ko) 1999-09-30 2002-06-21 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 아미노-치환된 피라졸로[1,5-ａ]-1,5-피리미딘 및피라졸로[1,5-ａ]-1,3,5-트리아진
WO2001023387A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation CERTAIN ALKYLENE DIAMINE-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES
PL354784A1 (en) 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
EP1242431A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Merck Frosst Canada &amp; Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
DE60009154D1 (de) 1999-12-30 2004-04-22 Lundbeck & Co As H Phenylpiperazinyl-derivate
KR20020063934A (ko) 2000-01-18 2002-08-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 코르티코트로핀 방출 인자 길항제
SK11202002A3 (sk) 2000-02-09 2003-03-04 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Deriváty 1H-imidazopyridínu
EP1268568A4 (en) 2000-02-15 2003-05-28 Foster Miller Inc RADIATION-HARDENABLE RESIN COMPOSITION WITHOUT VOLATILE ORGANIC COMPONENTS
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
EP1259494A4 (en) 2000-02-18 2004-09-15 Merck & Co Inc ARYLOXYACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISORDERS
DE60110391T2 (de) 2000-02-25 2006-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Adenosin-rezeptor modulatoren
CN1440283A (zh) 2000-04-12 2003-09-03 诺瓦提斯公司 有机化合物的联合形式
CA2407754C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
WO2001087929A2 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor
AU2001263288A1 (en) 2000-05-18 2001-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
MXPA02011417A (es) 2000-05-25 2003-04-25 Hoffmann La Roche 1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su uso como antagonistas de receptores muscarinicos.
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
KR20030017569A (ko) 2000-06-28 2003-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 카르베딜올
CA2414461A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2415899A1 (en) 2000-07-18 2003-01-13 Chikashi Saitoh Medicine comprising dicyanopyridine derivative
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP2004513076A (ja) 2000-07-25 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療で有用なｎ−置換インドール類
WO2002019975A1 (fr) 2000-09-05 2002-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Stimulants de la croissance des cheveux
EP1322289B1 (en) 2000-09-20 2007-07-25 Jagotec AG Spray drying process of compositions containing fenofibrate
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
AU2002223626A1 (en) 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
CN1847229B (zh) 2000-10-23 2011-05-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 2，4，8-三取代-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮化合物
EP1347755A2 (en) 2000-10-31 2003-10-01 Merck &amp; Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU2002239589B2 (en) 2000-11-03 2005-04-21 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
AU2002223492A1 (en) 2000-11-14 2002-05-27 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
CA2429426A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isoxazole derivatives
CN1267424C (zh) 2000-11-20 2006-08-02 比奥维特罗姆股份公司 作为5－羟色胺5ht－2受体的激动剂或拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
WO2002044362A1 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Method of screening remedy for diabetes
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
WO2002050071A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
SI1355644T1 (sl) 2001-01-26 2006-10-31 Schering Corp Uporaba substituiranih azetidinonskih spojin za zdravljenje sitosterolemije
CA2437358A1 (en) 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
KR100863622B1 (ko) 2001-02-08 2008-10-15 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 트리플루오로메틸푸린
AU2002251978B2 (en) 2001-02-09 2007-07-19 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
US7534547B2 (en) 2001-03-29 2009-05-19 Osaka Gas Company Limited Optically active compound and photosensitive resin composition
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA03009476A (es) 2001-04-20 2004-02-12 Wyeth Corp Derivados de heterocicliloxi-,-tioxi-y-aminobenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
EP1391199B1 (en) 2001-05-10 2008-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4049742B2 (ja) 2001-06-01 2008-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルタミン酸受容体としてのピリミジン、トリアジン及びピラジン誘導体
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
EP1406875B1 (en) 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003026661A1 (fr) 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
BRPI0212894B8 (pt) 2001-09-27 2021-05-25 Kyorin Seiyaku Kk composto ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica
US6825184B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
US20050043315A1 (en) 2002-01-02 2005-02-24 Hideo Tsutsumi Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
CA2473441A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
DE60329073D1 (de) 2002-01-18 2009-10-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
AU2003218056A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
EP1482895A4 (en) 2002-03-01 2005-04-27 Merck & Co Inc AMINO ALKYL PHOSPHONATES AND RELATED COMPOUNDS AS EDG RECEPTOR AGONISTS
ES2361403T3 (es) 2002-03-07 2011-06-16 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores de quinazolinona de receptores nucleares.
ES2290436T3 (es) 2002-03-15 2008-02-16 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Uso de 4-aminopiridinas para el tratamiento antimicrobiano de superficies.
TW200810743A (en) 2002-03-22 2008-03-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2003088962A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
US7544675B2 (en) 2002-04-18 2009-06-09 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003245313A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (statins), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
EP1511467A1 (en) 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
WO2003103633A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
WO2003105763A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease using pyy or agonists thereof
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1531832T3 (da) 2002-06-28 2009-07-27 Glykos Finland Oy Terapeutiske sammensætninger til anvendelse ved profylakse eller behandling af diarré
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
AU2003254053A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
AU2003254051A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
WO2004009602A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
AU2003258542A1 (en) 2002-07-29 2004-02-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Method for isolating atp binding proteins by means of immobolized protein inhibitors
AU2003256842B8 (en) 2002-07-30 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
US7241790B2 (en) 2002-07-30 2007-07-10 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
DE60332738D1 (de) 2002-07-30 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
JP2004067575A (ja) 2002-08-06 2004-03-04 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd 糖尿病治療薬効果促進剤
EP1546116A1 (en) 2002-08-08 2005-06-29 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
JP2006500378A (ja) 2002-08-21 2006-01-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 二元ＰＰＡＲα／γアゴニストとアンギオテンシンＩＩのＩ型受容体アンタゴニストを使用する併用療法
WO2004019869A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
RU2328483C2 (ru) 2002-08-29 2008-07-10 Мерк Энд Ко., Инк. Индолы, обладающие противодиабетической активностью
US20050191612A1 (en) 2002-09-11 2005-09-01 Takahide Ohishi Method of screening insulin content enhancer
WO2004029204A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
WO2004033710A2 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
WO2004035588A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
JP2006507302A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US7714004B2 (en) 2002-12-20 2010-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
JP4516430B2 (ja) 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １−（アミノ）インダン並びに（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
US20070066640A1 (en) 2003-01-16 2007-03-22 Emiliano Castiglioni Heteroaryl-substituted pyrrolo'2,3-b1 pyridine derivatives as crf receptor antagonists
CA2512879A1 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Soumya P. Sahoo N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
CA2515638A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Shifeng Pan Novel bicyclic compounds and compositions
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
SI1602660T1 (sl) 2003-02-18 2011-06-30 Kyorin Seiyaku Kk Derivati aminofosfonske kisline, njihove adicijske soli in modulatorji receptorja za S1P
US20070066590A1 (en) 2003-02-24 2007-03-22 Jones Robert M Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
CN1795177A (zh) 2003-03-28 2006-06-28 辉瑞产品公司 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , －取代的1，2，3，4，－四氢－和1，2二氢－喹啉以及1， 2 , 3 ， 4－四氢－喹喔啉衍生物
ES2392167T3 (es) 2003-04-30 2012-12-05 Novartis Ag Derivados aminopropanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
ATE547395T1 (de) 2003-04-30 2012-03-15 Novartis Pharma Gmbh Aminopropanol-derivate als modulatoren des sphingosin-1-phosphat-rezeptors
TWI494102B (zh) 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
DE60333546D1 (de) 2003-05-06 2010-09-09 Univ Palackeho PyrazoloÄ4,3-DÜpyrimidines, verfahren zur ihre herstellung und deren verwendung
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
ES2558761T3 (es) 2003-05-19 2016-02-08 Novartis Ag Compuestos y composiciones inmunosupresores
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7462629B2 (en) 2003-05-19 2008-12-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
EP1635773A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20100267778A1 (en) 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
EP2287156B1 (en) 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
AU2004268052B2 (en) 2003-08-28 2009-11-19 Novartis Ag Aminopropanol derivatives
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
WO2005020920A2 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
EP1661889A4 (en) 2003-09-05 2009-08-05 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1697342A2 (en) 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200530157A (en) 2003-09-09 2005-09-16 Japan Tobacco Inc Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CA2539707C (en) 2003-09-23 2011-08-09 Merck & Co., Inc. Quinoline potassium channel inhibitors
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
CA2539438A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
JPWO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2007-05-17 杏林製薬株式会社 アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
WO2005047297A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
TW200521108A (en) 2003-12-19 2005-07-01 Ono Pharmaceutical Co Compounds having lysophosphatidic acid receptor(LPA)-antagonizing effect and their use
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004303604B2 (en) 2003-12-24 2011-03-24 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
CA2553572A1 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
EP1726585A4 (en) 2004-03-05 2009-07-15 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLSUBSTITUTED FIVE-GLOSS HETEROCYCLUS DERIVAT
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5239071B2 (ja) 2004-04-02 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション シクロアルカノインドール誘導体の調製のために有用な非対称水素化方法
AU2005233437A1 (en) 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company, Limited Thienopyridine derivatives
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
ATE415397T1 (de) 2004-06-04 2008-12-15 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
RU2396982C2 (ru) 2004-07-16 2010-08-20 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
RU2383536C2 (ru) 2004-08-04 2010-03-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное триазола
MX2007001661A (es) 2004-08-13 2007-04-23 Praecis Pharm Inc Metodos y composiciones para modular la actividad del receptor de esfingosina -1 fosfato (sip).
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
MX2007003330A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
AU2005286727A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006040966A1 (ja) 2004-10-08 2006-04-20 Astellas Pharma Inc. 芳香環縮合ピリミジン誘導体
CA2583947A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Forbes Medi-Tech (Research) Inc. Compounds and methods of treating insulin resistance and cardiomyopathy
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
EP1804793A4 (en) 2004-10-22 2010-03-31 Merck Sharp & Dohme 2- (ARYL) AZACYCLYLMETHYL-CARBOXYLATE, SULPHONATE, PHOSPHONATE, PHOSPHINATE AND HETEROCYCLES AS S1P RECEPTOR AGONISTS
ES2308127T3 (es) 2004-10-22 2008-12-01 Bioprojet Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos.
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
WO2006052566A2 (en) 2004-11-03 2006-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1844043A2 (en) 2004-11-18 2007-10-17 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes
EP1829863A4 (en) 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALKANSÄUREDERIVAT
JP2008522977A (ja) 2004-12-06 2008-07-03 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−リン酸のアリールアミドアナログ
KR20070086007A (ko) 2004-12-13 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 당뇨병의 치료를 위한 의약 조성물
EP2371811B1 (en) 2004-12-13 2014-10-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinecarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
KR20070091038A (ko) 2004-12-24 2007-09-06 프로시디온 리미티드 Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
WO2006078992A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
WO2006079406A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Merck Patent Gmbh Mesogenic compounds, liquid crystal medium and liquid crystal display
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
CA2596990A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1-phosphate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
PL1863787T3 (pl) 2005-03-23 2011-10-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Uwodornione pochodne benzo[c]tiofenu jako immunomodulatory
US7605269B2 (en) 2005-03-23 2009-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiophene derivatives as Sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
CA2602478A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
JPWO2006132406A1 (ja) 2005-06-09 2009-01-08 萬有製薬株式会社 下痢を伴う疾患の治療剤としてのｎｐｙｙ２アゴニスト
EP1896446A1 (en) 2005-06-24 2008-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
BRPI0612599A2 (pt) 2005-06-30 2010-11-23 Prosidion Ltd composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método de tratamento e uso do mesmo
CA2614148A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Irm Llc Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
JP2009506046A (ja) 2005-08-23 2009-02-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制剤化合物および組成物
DE602006006461D1 (de) 2005-09-16 2009-06-04 Arena Pharm Inc Stoffwechselmodulatoren und behandlung damit verbundener erkrankungen
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
JPWO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2009-04-09 山本化成株式会社 インドリン系化合物及びその製造方法
EP1932522B1 (en) 2005-10-07 2012-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
US7855193B2 (en) 2005-11-23 2010-12-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007083182A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocycles
EP1979345B1 (en) 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
CA2641718A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
KR20080102181A (ko) 2006-02-15 2008-11-24 알러간, 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물
WO2007098474A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as s1p receptor agonists
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
MX2008011615A (es) 2006-03-14 2008-09-22 Amgen Inc Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
US7790707B2 (en) 2006-03-21 2010-09-07 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2007262009A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
WO2007116866A1 (ja) 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
US7833730B2 (en) 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2009-09-17 第一三共株式会社 ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
WO2007129473A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CN101511429A (zh) 2006-07-13 2009-08-19 史密丝克莱恩比彻姆公司 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
JP2009545597A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ｓｌｐ）のアゴニスト
AR062156A1 (es) 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1
JP2009545630A (ja) 2006-08-04 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 化合物
HRP20131172T1 (hr) 2006-08-08 2014-01-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Esterski derivat aminofosforne kiseline i modulator receptora s1p koji sadrži isti kao aktivni sastojak
WO2008024196A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Chemical compounds
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CA2661371A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyrimidine compounds for treating gpr119 related disorders
CN101511827B (zh) 2006-09-07 2012-02-01 埃科特莱茵药品有限公司 作为免疫调制剂的吡啶-4-基衍生物
BRPI0716815A2 (pt) 2006-09-07 2013-11-05 Allergan Inc Co posto heteroatomáticos tendo atividade biológia agonista e/ou antagonista de receptor de esfinfosina-1-fosfato (s1p)
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
JP2010502675A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なｎ−ビアリール（ヘテロ）アリールスルホンアミド誘導体
CN101522645B (zh) 2006-09-21 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 苯衍生物及其免疫调节剂的用途
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
MX2009006304A (es) 2006-12-15 2009-06-23 Abbott Lab Nuevos compuestos de oxadiazol.
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
AR064650A1 (es) 2006-12-21 2009-04-15 Abbott Lab Compuestos agonistas y antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2674946A1 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SI2125797T1 (sl) 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
JP5191497B2 (ja) 2007-03-21 2013-05-08 エピックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびその使用
WO2008128832A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Nicox S.A. Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome
NZ579595A (en) 2007-04-19 2012-06-29 Glaxo Group Ltd Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (S1P) agonists
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
US8399448B2 (en) 2007-08-08 2013-03-19 Merck Serono Sa 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis
CN101801954B (zh) 2007-09-20 2013-10-09 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
TW200930368A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
EP2225201A2 (en) 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
CA2707513A1 (en) 2007-12-18 2009-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CA2711887A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Dihydro-1h-pyrrolo [1,2-a] indol-1-yl carboxylic derivatives which act as s1p1 agonists
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
US20110000153A1 (en) 2008-02-28 2011-01-06 Solar Roofing Systems, Inc. Photovoltaic Roofing Tile with Fire Suppression
DK2278960T4 (da) 2008-03-17 2020-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosisregimen til en selektiv sip1 receptoragonist
EP2271619A1 (en) 2008-04-07 2011-01-12 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009125434A2 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
DK2291080T3 (en) 2008-05-14 2015-12-07 Scripps Research Inst Novel modulator of sphingosinphosphatreceptorer
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
AU2009288738B9 (en) 2008-08-27 2015-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
AR074825A1 (es) 2008-12-22 2011-02-16 Novartis Ag Regimen de dosificacion de un agonista de los receptores de s1p, metodo de tratamiento y kit
ES2552823T3 (es) 2008-12-22 2015-12-02 Novartis Ag Régimen de dosificación para fingolimod para el tratamiento de la esclerosis múltiple
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
TW201031668A (en) 2009-01-22 2010-09-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compound
JP2012517446A (ja) 2009-02-10 2012-08-02 アボット・ラボラトリーズ Ｓ１ｐ５受容体の作動薬および拮抗薬ならびにそれらの使用方法
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
KR20130036171A (ko) 2009-10-29 2013-04-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
US8299059B2 (en) 2009-10-30 2012-10-30 Eli Lilly And Company Crystalline compound and a process for its preparation
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JP2013516394A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 メディケム ソシエダ アノニマ 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用
SG10201500639TA (en) 2010-01-27 2015-03-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG183416A1 (en) 2010-03-03 2012-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
EP2598126A2 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Saint Louis University Methods of treating pain
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2602173T3 (es) 2011-02-07 2017-02-17 Biogen Ma Inc. Agentes moduladores S1P
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9161935B2 (en) 2012-02-03 2015-10-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of laquinimod for treating Crohn's disease patients who failed first-line anti-TNF therapy
US20160038506A1 (en) 2012-02-14 2016-02-11 Repros Therapeutics Inc. Selective Estrogen Receptor Modulators With Short Half-Lives and Uses Thereof
US8962888B2 (en) 2012-12-03 2015-02-24 Physical Sciences, Inc. Forming spherical crystal habit
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
KR102166228B1 (ko) 2013-04-04 2020-10-16 노파르티스 아게 S1p 수용체 조절제 투여에 대한 환자 반응의 식별
HK1223547A1 (zh) 2013-05-03 2017-08-04 欣达克斯制药公司 癌症治疗方法
SG11201704827UA (en) 2014-12-16 2017-07-28 Signal Pharm Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
CA2981743A1 (en) 2015-04-06 2016-10-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CA3053416A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US20210386706A1 (en) 2018-10-03 2021-12-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of scleroderma
CA3120706A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2020146529A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210029190A (ko) 2021-03-15
US20210228545A1 (en) 2021-07-29
BR112020024762A2 (pt) 2021-03-23
WO2019236757A1 (en) 2019-12-12
IL279180A (en) 2021-01-31
AU2019280822A1 (en) 2021-01-07
EP3801459A1 (en) 2021-04-14
JP7397011B2 (ja) 2023-12-12
US12156866B2 (en) 2024-12-03
ES2987794T3 (es) 2024-11-18
MA52778A (fr) 2021-04-21
CA3102136A1 (en) 2019-12-12
US20250090497A1 (en) 2025-03-20
MX2020013157A (es) 2021-04-29
AU2019280822A8 (en) 2021-01-28
CN112601516A (zh) 2021-04-02
EP3801459B1 (en) 2024-08-07
JP2021527050A (ja) 2021-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102859841B1 (ko) S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
US12377071B2 (en) Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
KR102824401B1 (ko) S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
HK40050237B (en) Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
HK40050237A (en) Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
HK40111393A (en) Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
HK1240134A1 (en) Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
HK1240134B (en) Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
EA044252B1 (ru) Способы лечения состояний, связанных с рецептором s1p1

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-2-2-P10-P22-nap-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

D22 Grant of ip right intended

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-1-2-D10-D22-EXM-PE0701 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

F11 Ip right granted following substantive examination

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-2-4-F10-F11-EXM-PR0701 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

U12 Designation fee paid

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-2-2-U10-U12-OTH-PR1002 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

Year of fee payment: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

Q13 Ip right document published

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-4-4-Q10-Q13-NAP-PG1601 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)