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ES2684821T3 - Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso - Google Patents

Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso Download PDF

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ES2684821T3
ES2684821T3 ES11005146.3T ES11005146T ES2684821T3 ES 2684821 T3 ES2684821 T3 ES 2684821T3 ES 11005146 T ES11005146 T ES 11005146T ES 2684821 T3 ES2684821 T3 ES 2684821T3
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ES
Spain
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alkyl
aryl
optionally substituted
heterocycle
hydrogen
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Active
Application number
ES11005146.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Arokiasamy Devasagayaraj
Haihong Jin
Qingyun Liu
Brent Marinelli
Lakshama Samala
Zhi-Cai Shi
Ashok Tunoori
Ying WANG
Wenxue Wu
Chengmin Zhang
Haiming Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lexicon Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Lexicon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Compuesto que es: a) de fórmula:**Fórmula** o b) de fórmula:**Fórmula** o c) de fórmula:**Fórmula** o**Fórmula** en las que, R3 es trifluorometilo; o d) de fórmula:**Fórmula** en las que R3 es hidrógeno o e) de fórmula:**Fórmula** en la que: cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es independientemente N o CR6; cada R6 es independientemente hidrógeno, ciano, halógeno, OR7, NR8R9, amino, hidroxilo o alquilo, alquilarilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; y m es 1-4, o f) de fórmula:**Fórmula** en la que: cada uno de Z'1, Z'2 y Z'3 es independientemente N, NH, S, O o CR6; cada R6 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR7, SR7, NR8R9 o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; y p es 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable sal o solvato de cualquiera de los mismos, en el que en la fórmula a), b), c), d), e) o f): A, A1 y/o A2 es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; D es pirimidina; E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)>=, >=C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)>=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- o -S(O2)C(R3R4)-; R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; n es 0-3; y q es 1-3, en el que: "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico ("cicloalquilo") que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono; "arilo" significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos o parcialmente aromáticos compuesto por átomos de carbono e hidrógeno, en el que resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados entre sí; "heterociclo" significa un anillo o sistema de anillos aromáticos, parcialmente aromáticos o no aromáticos monocíclicos o policíclicos compuestos por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo, tal como O, N o S, en el que un heterociclo puede comprender dos o más anillos condensados o unidos entre sí, e incluye heteroarilos; "heteroarilo" significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo, tal como N, O o S; "alcoxilo" significa un grupo -O-alquilo; "alquil-arilo" significa un resto alquilo unido a un resto arilo; "alquil-heterociclo" significa un resto alquilo unido a un resto heterociclo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos multicíclicos, a composiciones que los comprenden ya su uso en el tratamiento, la prevención y la gestión de enfermedades y trastornos.
La presente invención se refiere únicamente a la definición específica abarcada por el conjunto actual de reivindicaciones. Todas las demás estructuras son realizaciones de referencia.
1. Antecedentes
El neurotransmisor serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)] está implicado en múltiples facetas nerviosas centrales de control del estado de ánimo y en la regulación del sueño, la ansiedad, el alcoholismo, el consumo de fármacos, la ingesta de alimento y el comportamiento sexual. En tejidos periféricos, la serotonina está implicada supuestamente en la regulación del tono vascular, la motilidad intestinal, la hemostasia primaria y respuestas inmunitarias mediadas por células. Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003).
La enzima triptófano hidroxilasa (TPH) cataliza la etapa limitante de la velocidad de la biosíntesis de serotonina. Se han notificado dos isoformas de TPH: TPH1, que se expresa en la periferia, principalmente en el tubo gastrointestinal (GI); y TPH2, que se expresa en el cerebro. Ídem. La isoforma TPH1 está codificada por el gen tphl; TPH2 está codificada por el gen tph2. Ídem.
Se han notificado ratones genéticamente deficientes para el gen tphl (“ratones con desactivación”). En un caso, los ratones expresaban supuestamente cantidades normales de serotonina en regiones cerebrales serotonérgicas clásicas, pero carecían en gran medida de serotonina en la periferia. Ídem. En otros, los ratones con desactivación presentaban actividad cardiaca anómala, que se atribuyó a una falta de serotonina periférica. Coté, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003).
Debido a que la serotonina está implicada en tantos procesos bioquímicos, los fármacos que afectan a los niveles de serotonina a menudo van acompañados por efectos adversos. Por tanto, existe la necesidad de nuevos modos de tratamiento de enfermedades y trastornos que se ven afectados por la serotonina.
2. Sumario de la invención
Esta invención se refiere, en parte, a compuestos de fórmula I:
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y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que: A es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, - C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -CeC-, -N(Rs)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(02)n(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- o -S(O2)C(R3R4)-; D es pirimidina; Ri es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil- heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; y n es 0-3.
La invención también abarcaba compuestos de fórmula II:
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y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que: A es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -CEC-, -N(Rs)-, -N(R5)C(O)N(Ra)-, -C(R3R4)N(Ra)-, -N(Ra)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- o -S(O2)c(R3R4)-; D es pirimidina; E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; y n es 0-3.
Compuestos particulares inhiben la actividad de TPH (por ejemplo, TPH1).
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y se refiere a métodos de tratamiento, prevención y gestión de una variedad de enfermedades y trastornos.
3. Breve descripción de la figura
Los aspectos de la invención pueden entenderse con referencia a la figura adjunta. La figura 1 muestra los efectos de un potente inhibidor de TPH1 de la invención en el tubo gastrointestinal y cerebro de ratón tras la administración oral. Todos los datos se presentan como porcentaje de la media del grupo de control (al que se le dosificó el vehículo). Las barras de error son el E.E.M. N = 5 por grupo. Los símbolos son *, p < 0,05 frente al grupo de control. Para los datos del cerebro, p = 0,5, ANOVA de una vía.
4. Descripción detallada
Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la desactivación del gen tphl en ratones reduce significativamente los niveles de serotonina GI, provocando aún poco, si es que se produce, efecto medible sobre el sistema nervioso central (SNC).
Esta invención también se basa en el descubrimiento de compuestos que inhiben TPH (por ejemplo, TPH1). Cuando se administran a mamíferos, los compuestos preferidos de la invención reducen los niveles de serotonina, y pueden usarse en el tratamiento, la prevención y la gestión de una amplia gama de enfermedades y trastornos.
4.1. Definiciones
A menos que se indique lo contrario, el término “alquenilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico que tiene desde 2 hasta 20 (por ejemplo, de 2 a 10 o de 2 a 6) átomos de carbono, y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los restos alquenilo representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico (“cicloalquilo”) que tiene desde 1 hasta 20 (por ejemplo, de 1 a 10 o de 1 a 4) átomos de carbono. Se hace referencia a restos alquilo que tienen desde 1 hasta 4 carbonos como “alquilo inferior”. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4- dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los restos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, los y ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Ejemplos adicionales de restos alquilo tienen porciones lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo, 1 -etil-4- metilciclohexilo). El término “alquilo” incluye hidrocarburos saturados así como restos alquenilo y alquinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “alcoxilo” significa un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 y -O(CH2)5CH3.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquilarilo” o “alquil-arilo” significa un resto alquilo unido a un resto arilo.
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A menos que se indique lo contrario, el término “alquilheteroarilo” o “alquil-heteroarilo” significa un resto alquilo unido a un resto heteroarilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquil-heterociclo” o “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo unido a un resto heterociclo.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene desde 2 hasta 20 (por ejemplo, de 2 a 20 o de 2 a 6) átomos de carbono, y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los restos alquinilo representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2- butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1 -octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 8-nonilo, 1 -decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos o parcialmente aromáticos compuestos por átomos de carbono e hidrógeno. Un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados entre sí. Los ejemplos de restos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y tolilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “arilalquilo” o “aril-alquilo” significa un resto arilo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique lo contrario, los términos “amida biohidrolizable”, “éster biohidrolizable”, “carbamato biohidrolizable”, “carbonato biohidrolizable”, “ureido biohidrolizable” y “fosfato biohidrolizable” significan una amida, un éster, un carbamato, un carbonato, un ureido o un fosfato, respectivamente, de un compuesto que o bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como captación, duración de acción o inicio de acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen ésteres alquílicos inferiores, ésteres alcoxiaciloxílicos, ésteres alquilacilaminoalquílicos y ésteres de colina. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácido, alcoxiacilamidas y alquilaminoalquil- carbonilamidas. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas.
A menos que se indique lo contrario, las frases “enfermedad o trastorno mediado por serotonina periférica” y “enfermedad y trastorno mediado por serotonina periférica” significan una enfermedad y/o trastorno que tiene uno o más síntomas, cuya gravedad se ve afectada por los niveles de serotonina periférica.
A menos que se indique lo contrario, los términos “halógeno” y “halo” abarcan flúor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heteroalquilo” se refiere a un resto alquilo (por ejemplo, lineal, ramificado o cíclico) en el que al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S).
A menos que se indique lo contrario, el término “heteroarilo” significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Los ejemplos incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heteroarilalquilo” o “heteroaril-alquilo” significa un resto heteroarilo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterociclo” se refiere a un anillo o sistema de anillos aromáticos, parcialmente aromáticos o no aromáticos monocíclicos o policíclicos compuestos por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Un heterociclo puede comprender múltiples (es decir, dos o más) anillos condensados o unidos entre sí. Los heterociclos incluyen heteroarilos. Los ejemplos incluyen benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cinnolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterocicloalquilo” o “heterociclo-alquilo” se refiere a un resto heterociclo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterocicloalquilo” se refiere a un heterociclo no aromático.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterocicloalquilalquilo” o “heterocicloalquilalquilo” se refiere a un resto heterocicloalquilo unido a un resto alquilo.
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A menos que se indique lo contrario, los términos “gestionar”, “que gestiona” y “gestión” abarcan impedir la reaparición de la enfermedad o el trastorno especificado, o de uno o más de sus síntomas, en un paciente que ya ha padecido la enfermedad o el trastorno, y/o alargar el tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad o el trastorno permanece en remisión. Los términos abarcan modular el umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o el trastorno, o cambiar el modo en el que un paciente responde a la enfermedad o el trastorno.
A menos que se indique lo contrario, el término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas preparadas a partir de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ácido p-toluenosulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen por tanto sales de clorhidrato y mesilato. Otros se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ta ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
A menos que se indique lo contrario, el término “inhibidor de TPH1 potente” es un compuesto que tiene una CI50 de TPH1 de menos de aproximadamente 10 |iM.
A menos que se indique lo contrario, los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” contemplan una acción que se produce antes de que un paciente comience a padecer la enfermedad o el trastorno especificado, que inhibe o reduce la gravedad de la enfermedad o el trastorno, o de uno o más de sus síntomas. Los términos abarcan profilaxis.
A menos que se indique lo contrario, el término “profármaco” abarca ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metal y ésteres de sulfonato farmacéuticamente aceptables de los compuestos dados a conocer en el presente documento. Los ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden un resto biohidrolizable (por ejemplo, un análogo de amida biohidrolizable, carbamato biohidrolizable, carbonato biohidrolizable, éster biohidrolizable, fosfato biohidrolizable o ureido biohidrolizable). Los expertos habituales en la técnica prevén y preparan fácilmente profármacos de compuestos dados a conocer en el presente documento. Véase, por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, H., “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Ed., 1991, capítulo 5, págs. 113-191; y Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
A menos que se indique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad
suficiente para prevenir una enfermedad o un estado, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o el
estado, o prevenir su reaparición. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto es una cantidad del agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
A menos que se indique lo contrario, el término “grupo que protege” o “grupo protector”, cuando se usan con
referencia a parte de una molécula sometida a una reacción química, significa un resto químico que no es reactivo en las condiciones de esa reacción química, y que pueden eliminarse para proporcionar un resto que es reactivo en esas condiciones. Se conocen bien en la técnica grupos protectores. Véanse, por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Grupos in Organic Synthesis (3a ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2a ed., John Wiley & Sons: 1999). Algunos ejemplos incluyen bencilo, difenilmetilo, tritilo, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ftalimido.
A menos que se indique lo contrario, el término “pseudohalógeno” se refiere a un anión poliatómico que se asemeja a un ión haluro en su ácido-base, sustitución y química rédox, generalmente tiene baja basicidad y forma un radical libre en condiciones de polimerización por radicales por transferencia atómica. Los ejemplos de pseudohalógenos incluyen iones azida, canuro, cianato, tiocianato, tiosulfato, sulfonatos y haluros de sulfonilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “inhibidor de TPH1 selectivo” es un compuesto que tiene una CI50 de a TPH2 que es al menos aproximadamente 10 veces mayor que su CI50 de TPH1.
A menos que se indique lo contrario, el término “composición enriquecida estereoisoméricamente de” un compuesto se refiere a una mezcla del compuesto nombrado y su(s) estereoisómero(s) que contiene más del compuesto
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nombrado que de su(s) estereoisómero(s). Por ejemplo, una composición enriquecida estereoisoméricamente de (S)-butan-2-ol abarca mezclas de (S)-butan-2-ol y (R)-butan-2-ol en razones de, por ejemplo, aproximadamente 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 y 98/2.
A menos que se indique lo contrario, el término “mezcla estereoisomérica” abarca mezclas racémicas así como mezclas enriquecidas estereoisoméricamente (por ejemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30).
A menos que se indique lo contrario, el término “estereoméricamente pura” significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un estereocentro estará sustancialmente libre del estereoisómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos estereocentros estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 99% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 1% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
A menos que se indique lo contrario, el término “sustituido”, cuando se usa para describir una estructura o un resto químico, se refiere a un derivado de esa estructura o resto en el que uno o más de sus átomos de hidrógeno se sustituye por un átomo, resto químico o grupo funcional tal como, pero sin limitarse a, alcohol, aldehído, alcoxilo, alcanoiloxilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo), alquinilo, alquilcarboniloxilo (-OC(O)alquilo), amida (-C(O)NH-alquil- o -alquil-NHC(O)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquilo o -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroilo, arilo, ariloxilo, azo, carbamoílo (-NHC(O)O-alquil- o -OC(O)NH-alquilo), carbamilo (por ejemplo, CONH2, así como CONH- alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo), carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por ejemplo, metoxilo, etoxilo), guanidino, halo, haloalquilo (por ejemplo, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxígeno (es decir, para proporcionar un grupo oxo), fosfodiéster, sulfuro, sulfonamido (por ejemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo), sulfóxido, tiol (por ejemplo, sulfhidrilo, tioéter) y urea (-NHCONH-alquil-).
A menos que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o la gestión de una enfermedad o un estado, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o el estado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o la gestión de la enfermedad o el estado. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o las causas de una enfermedad o un estado, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
A menos que se indique lo contrario, el término “CI50 de TPH1” es la CI50 de un compuesto para TPH1 tal como se determina usando el ensayo de inhibición in vitro descrito en los ejemplos, más adelante.
A menos que se indique lo contrario, el término “CI50 de TPH2” es la CI50 de un compuesto para TPH2 tal como se determina usando el ensayo de inhibición in vitro descrito en los ejemplos, más adelante.
A menos que se indique lo contrario, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” contemplan una acción que se produce mientras un paciente padece la enfermedad o el trastorno especificado, que reduce la gravedad de la enfermedad o el trastorno, o uno o más de sus síntomas, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad o el trastorno.
A menos que se indique lo contrario, el término “incluyen” tiene el mismo significado que “incluyen” y el término “incluye” tiene el mismo significado que “incluye, pero no se limita a”. De manera similar, el término “tal como” tiene el mismo significado que el término “tal como, pero sin limitarse a”.
A menos que se indique lo contrario, uno o más adjetivos inmediatamente precedentes a una serie de nombres han de interpretarse como que se aplican a cada uno de los nombres. Por ejemplo, la frase “alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido” tiene el mismo significado que “alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido”.
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Debe indicarse que un resto químico que forma parte de un compuesto más grande puede describirse en el presente documento usando un nombre comúnmente otorgado cuando existe como una única molécula o un nombre comúnmente otorgado según su radical. Por ejemplo, a los términos “piridina” y “piridilo” se les otorga el mismo significado cuando se usan para describir un resto unido a otros restos químicos. Por tanto, a las dos frases “XOH, en el que X es piridilo” y “XOH, en el que X es piridina” se les otorga el mismo significado, y abarcan los compuestos piridin-2-ol, piridin-3-ol y piridin-4-ol.
Debe indicarse también que si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, la estructura o la porción de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la misma. De manera similar, los nombres de compuestos que tienen uno o más centros quirales que no especifican la estereoquímica de esos centros abarcan estereoisómeros puros y mezclas de los mismos. Además, cualquier átomo mostrado en un dibujo con valencias no satisfechas se supone que va a unirse a suficientes átomos de hidrógeno como para satisfacer las valencias. Además, los enlaces químicos representados con una línea continua paralela a una línea discontinua abarcan tanto enlaces sencillos como dobles (por ejemplo, aromáticos), si las valencias lo permiten.
4.2. Compuestos
Esta invención abarca, entre otros, compuestos de fórmula I:
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y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que: A es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -CeC-, -N(Rs)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(02)n(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- o -S(O2)C(R3R4)-; D es pirimidina; Ri es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil- heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; y n es 0-3.
Compuestos particulares son de fórmula I(A):
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La invención también abarca compuestos de fórmula II:
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y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que: A es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -CeC-, -N(R5)-,
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-N(R5)C(O)N(R5)-, -C(RaR4)N(Ra)-, -N(R3)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(02)n(r3)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- o -S(O2)c(R3R4)-; D es pirimidina; E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; y n es 0-3.
Compuestos particulares son de fórmula II(A):
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Con respecto a las fórmulas dadas a conocer en el presente documento (por ejemplo, I, I(A), II y II(A)), los compuestos particulares incluyen aquellos en los que A es cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, de 6 miembros y 5 miembros). En algunos, A es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo o naftilo). En otros, A es heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo, de 6 miembros y 5 miembros). Los ejemplos de heterociclos de 6 miembros incluyen piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina. Los ejemplos de heterociclos de 5 miembros incluyen pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno y furano. En algunos compuestos, A es aromático. En otros, A no es aromático. En algunos, A es un resto bicíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, indol, iso-indol, pirrolo-piridina, o naftileno).
Compuestos particulares son de fórmula:
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en la que: cada uno de A1 y A2 es independientemente un cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido monocíclico. Los compuestos abarcados por esta fórmula incluyen aquellos en los que A1 y/o A2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, de 6 miembros y 5 miembros). En algunos, A1 y/o A2 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo o naftilo). En otros, A1 y/o A2 es heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo, de 6 miembros y 5 miembros). Los ejemplos de heterociclos de 6 miembros incluyen piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina. Los ejemplos de heterociclos de 5 miembros incluyen pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno y furano. En algunos compuestos, A1 y/o A2 es aromático. En otros, A1 y/o A2 no es aromático.
Con respecto a las diversas fórmulas dadas a conocer en el presente documento, los compuestos particulares incluyen aquellos en los que E es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo o naftilo). En otros, E es heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo, de 6 miembros y 5 miembros). Los ejemplos de heterociclos de 6 miembros incluyen piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina. Los ejemplos de heterociclos de 5 miembros incluyen pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno y furano. En algunos compuestos, E es aromático. En otros, E no es aromático. En algunos, E es un resto bicíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, indol, iso-indol, pirrolo-piridina, o naftileno).
Con respecto a las diversas fórmulas dadas a conocer en el presente documento, los compuestos particulares incluyen aquellos en los que R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunos, R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunos, n es 1 ó 2.
En algunos, X es S. En otros, X es -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)- o -C=C-, y, por ejemplo, R4 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otros, X es -O-, -C(R3R4)O- o -OC(R3R4)-, y, por ejemplo, R3 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En algunos, R3 es hidrógeno y R4 es trifluorometilo. En algunos compuestos, X es -S(O2)-, -S(O2)N(Rs)-,
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-N(Ra)S(O2)-, -C(RaR4)S(O2)- o -S(O2)C(RaR4)-, y, por ejemplo, R3 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido y R5 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otros, X es -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- o -N(R5)C(R3R4)-, y, por ejemplo, R3 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido y cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
Algunos compuestos de la invención están abarcados por la fórmula:
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en las que, por ejemplo, R3 es trifluorometilo. Otros están abarcados por la fórmula:
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en las que, por ejemplo, R3 es hidrógeno.
Algunos compuestos están abarcados por la fórmula:
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en la que: cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es independientemente N o CR6; cada R6 es independientemente hidrógeno, ciano, halógeno, OR7, NR8R9, amino, hidroxilo, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquilarilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; y m es 1-4. Determinados de tales compuestos son de fórmula:
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Otros son de fórmula:
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en las que, por ejemplo, R3 es trifluorometilo. Otros son de fórmula:
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en las que, por ejemplo, R3 es hidrógeno.
En referencia a las diversas fórmulas anteriores, algunos compuestos son tales que todos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N. En otros, sólo tres de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N. En otros, sólo dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N. En otros, sólo uno de Z1, Z2, 15 Z3 y Z4 es N. En otros, ninguno de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N.
Algunos compuestos son de fórmula:
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en la que: cada uno de Z'1, Z'2 y Z'3 es independientemente N, NH, S, O o CR6; cada R6 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR7, SR7, NR8R9, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente
sustituido; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; cada Rg es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquilarilo o alquil- heterociclo; y p es 1-3. Determinados de tales compuestos son de fórmula:
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Otros son de fórmula:
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en las que, por ejemplo, R3 es trifluorometilo. Otros son de fórmula:
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15 en las que, por ejemplo, R3 es hidrógeno.
En referencia a las diversas formulas anteriores, algunos compuestos son tales que todos de Z'1, Z'2 y Z'3 son N o NH. En otros, sólo dos de Z'1, Z'2 y Z'3 son N o NH. En otros, sólo uno de Z'1, Z'2 y Z'3 es N o NH. En otros, ninguno de Z'1, Z'2 y Z'3 son N o NH.
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En referencia a las diversas fórmulas dadas a conocer en el presente documento, los compuestos particulares incluyen aquellos en los que tanto A como E son fenilo opcionalmente sustituido y, por ejemplo, X es -O-, -C(R3R4)O- o -OC(R3R4)- y, por ejemplo, R3 es hidrógeno y R4 es trifluorometilo y, por ejemplo, n es 1.
Con referencia a las diversas estructuras químicas genéricas descritas en el presente documento, determinadas realizaciones de la invención son tales que se aplican una o más de las siguientes condiciones:
1) A no es piperidina opcionalmente sustituida. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en la patente estadounidense 6.469.047.
2) E no es pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente sustituida (es decir, pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente sustituida con al menos un resto además de D y el resto -[CH2]n-). En otra realización específica, cuando E es pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente sustituida, y n es 1, X no es -CH2-, -NH- o - CH2NH-. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en la solicitud de patente internacional WO 00/061551.
3) E no es indol opcionalmente sustituido. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en la patente estadounidense 6.610.502.
4) E no es isoxazol opcionalmente sustituido (es decir, isoxazol opcionalmente sustituido con al menos un resto además de D y -[CH2]n-). Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en la patente estadounidense 6.114.328 o 5.849.736, o la solicitud de patente internacional WO 95/14683.
5) E no es imidazolidin-2,4-diona opcionalmente sustituida (es decir, imidazolidin-2,4-diona opcionalmente sustituida con al menos un resto además de D y -[CH2]n-). A no es benzoimidazol opcionalmente sustituido (es decir, benzoimidazol opcionalmente sustituido con al menos un resto además de X). En una realización específica, cuando E es imidazolidin-2,4-diona opcionalmente sustituida, n no es 2. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en la patente estadounidense 6.620.820.
6) E no es morfolina opcionalmente sustituida. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en la patente estadounidense 3.658.806.
7) E no es triazol opcionalmente sustituido. En una realización específica E no es triazol. En otra realización específica, cuando E es triazol opcionalmente sustituido, A no es fenilo. En otra realización específica, cuando E es triazol opcionalmente sustituido, X no es -O- u -OCH2-. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Kuijpers, B.H.M., et al., Organic Let. 6(18):3123-3126 (2004).
8) E no es triazol o isoxazol opcionalmente sustituido. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Dondoni, A., et al., Organic Let. 6(17):2929-2932.
9) E no es pirimidin-2(1H)-ona o 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2(3H)-ona opcionalmente sustituida. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Zechel, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 13(2):165-169 (2003).
10) A no es piperazina opcionalmente sustituida. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Castanedo, G.M., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 12(20):2913-2917 (2002).
11) E no es indol opcionalmente sustituido. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Nishikawa, T., et al., Bioscience, Biotech. and Biochem. 66(10):2273-2278 (2002) o Nishikawa, T., et al., Org. Biomol. Chem. 3(4):687-700 (2005).
12) A no es ciclopropilo. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Yang, G.X., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 12(11):1497-1500 (2002).
13) E no es purina. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Peyman, A., et al., Angew. Chemie 39(16):2874-2877 (2000).
14) E no es 4,5-dihidroisoxazol (es decir, 4,5-dihidroisoxazol conectado a D y el resto -[CH2]n-). En una realización específica, cuando E es 4,5-dihidroisoxazol, n es 1 y A es fenilo, X no es -OCH2-. En otra realización específica, cuando E es 4,5-dihidroisoxazol, n es 1, A es fenilo y X es -OCH2-, A no es piperidina opcionalmente sustituida. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Wityak, J., et al., J. Med. Chem. 40(1)50-60 (1997).
15) E no es 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina opcionalmente sustituida. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Napolitano, A., et al., JOC 61(2):598-604 (1996).
16) E no es dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Una realización más específica no abarca compuestos dados a
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conocer en Nawrot, B., et al., Nucleosides & Nucleotides 14(1&2):143-165 (1995).
17) E no es indolina. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Naruse, N., et al., J. Antibiotics 46(12):1812-1818 (1993).
18) D no comprende boro. Una realización más específica no abarca compuestos dados a conocer en Shull, B.K., et al., J. Pharm. Sci. 89(2):215-222 (2000).
19) A no es ciclopropilo. En una realización específica, cuando E es fenilo, n es 1 y X es -O-, A no es ciclopropilo.
20) Cuando X es -CH2-, A no es fenilo.
21) A no es morfolina opcionalmente sustituida. En una realización específica, cuando E es fenilo, n es 1 y X es -CH2-, A no es morfolina opcionalmente sustituida.
Esta invención abarca compuestos estereoméricamente puros y composiciones estereoméricamente enriquecidas de los mismos. Los estereoisómeros pueden sintetizarse de manera asimétrica o resolverse usando técnicas convencionales tales como columnas quirales, agentes de resolución quiral o resolución enzimática. Véanse, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Compuestos particulares de la invención son inhibidores de TPH1 potentes. Los compuestos específicos tienen una CI50 de TPH1 de menos de aproximadamente 10, 5, 2,5, 1, 0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 ó 0,05 |iM.
Compuestos particulares son inhibidores de TPH1 selectivos. Los compuestos específicos tienen una CI50 de TPH1 que es aproximadamente 10, 25, 50, 100, 250, 500 ó 1000 veces menor que su CI50 de TPH2.
Compuestos particulares no inhiben significativamente tirosina hidroxilasa (TH) humana. Por ejemplo, compuestos específicos tienen una CI50 para TH de más de aproximadamente 100, 250, 500 ó 1000 |iM.
Compuestos particulares no inhiben significativamente fenilalanina hidroxilasa (PAH) humana. Por ejemplo, compuestos específicos tienen una CI50 para PAH de más de aproximadamente 100, 250, 500 ó 1000 |iM.
Compuestos particulares de la invención no se unen significativamente (por ejemplo, inhiben con una CI50 de más de aproximadamente 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 ó 1000 |iM) a uno o más de los siguientes: enzima convertidora de angiotensina, receptor de eritropoyetina (EPO), factor IX, factor XI, integrina (por ejemplo, a4), receptor de fibrinógeno de isoxazolina o isoxazol, metaloproteasa, endopeptidasa neutra (NEP), fosfatasa (por ejemplo, tirosina fosfatasa), fosfodiesterasa (por ejemplo, PDE-4), polimerasa, PPARy, TNF-a, molécula de adhesión a células vasculares-1 (VCAM-1) o el receptor de vitronectina. La capacidad de un compuesto para unirse a (por ejemplo, inhibir) cualquiera de estas dianas puede determinarse fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, tal como se describe en las referencias mencionadas anteriormente. Compuestos específicos de la invención no inhiben la adhesión celular.
Cuando se administran a mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos o seres humanos), determinados compuestos de la invención no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica (por ejemplo, menos de aproximadamente el 5, el 2,5, el 2, el 1,5, el 1, el 0,5 o el 0,01 por ciento de compuesto en la sangre pasa al cerebro). La capacidad o incapacidad de un compuesto para cruzar la barrera hematoencefálica puede determinarse mediante métodos conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, Riant, P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421- 425 (1988); Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000); W. A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002).
4.3. Síntesis de compuestos
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, y mediante métodos descritos en el presente documento.
Por ejemplo, con referencia a la fórmula I, pueden prepararse generalmente compuestos en los que X es -OCR3- usando el método mostrado en el esquema 2, en el que R3 es CF3 y D es pirimidina:
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(HO)2B
base, calor
Pd(PPh3)2CI2, Na2C03
AcCN/H20 = 1/1, microondas
Esquema 2
en el que, por ejemplo, A es fenilo, bifenilo o naftilo opcionalmente sustituido.
5 También pueden prepararse compuestos de la invención usando el enfoque mostrado a continuación en el esquema 3:
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en el que Pi es Ri o un grupo protector; P2 es un grupo protector; P3 es OR2 o un grupo protector; X' es, por ejemplo, O o N; Y1 e Y3 son halógeno (por ejemplo, Br, Cl) o un pseudohaluro apropiado (por ejemplo, triflato); y cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, o se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para proporcionar un dioxaborolano cíclico (por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano). Los grupos A, R1, R2, R3, R6 y m se definen en otra parte en el presente documento. Los restos Z”1, Z”2, Z’3 y Z”4 se definen también en el presente documento, aunque ha de entenderse que, con respecto al esquema mostrado anteriormente, uno de ellos está unido al anillo de fenilo. Por ejemplo, Z”1 y Z”4 pueden ser independientemente CR10 (que se define en el presente documento), mientras que Z”2
es N y Z”3 es un átomo de carbono unido al anillo de fenilo adyacente.
Las reacciones individuales mostradas anteriormente pueden realizarse usando condiciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, se conocen bien cristales de paladio y condiciones adecuadas para el acoplamiento de Suzuki de los 5 restos que contienen halógeno y boro, y se proporcionan ejemplos a continuación. Además, se conocen bien los tipos y usos apropiados de grupos protectores, así como métodos de su eliminación y reemplazo por restos tales como, pero sin limitarse a, hidrógeno (por ejemplo, hidrólisis en condiciones ácidas o básicas).
El resto A puede ser bicíclico (por ejemplo, bifenilo opcionalmente sustituido). En tales casos, el material de partida 10 que contiene A puede prepararse tal como se muestra a continuación:
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en el que Y2 es halógeno o pseudohalógeno, y cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, alquilarilo, alquil- 15 heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, o se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para proporcionar un dioxaborolano cíclico (por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano).
Otro enfoque para la preparación de compuestos en los que D es pirimidina opcionalmente sustituida se muestra a continuación en el esquema 4:
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25 FG = B(OH)2 cuando E es fenilo opcionalmente sustituido
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cuando E es:
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FG = H cuando E es:
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Pueden preparase fácilmente derivados de éster de estos y otros compuestos de la invención usando métodos tales como el mostrado a continuación en el esquema 5, en el que E es fenilo opcionalmente sustituido:
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Etanol, calor
(BoCbO
T HF
Base
R,OH
TFA/DCM
condiciones
de acoplamiento
Y
N.
Y
Esquema 5
Un enfoque alternativo a la preparación de compuestos a base de triazina se muestra a continuación en el esquema 6:
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Usando métodos conocidos en la técnica, los enfoques de síntesis mostrados anteriormente se modifican fácilmente para obtener una amplia gama de compuestos. Por ejemplo, puede usarse cromatografía quiral y otras técnicas conocidas en la técnica para separar estereoisómeros del producto final. Véanse, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Además, tal como se muestra en algunos de los esquemas anteriores, las síntesis pueden utilizar materiales de partida quirales para producir productos puros o enriquecidos estereoméricamente.
4.4. Métodos de uso
Esta invención se refiere a un método de inhibición de TPH, que comprende poner en contacto TPH con un compuesto de la invención (es decir, un compuesto dado a conocer en el presente documento). En un método particular, la TPH es TPH1. En otro, la TPH es TPH2. En un método particular, la inhibición es in vitro. En otro, la inhibición es in vivo.
Una realización se refiere a un método de inhibición de TPH1 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención. En un método particular, TPH2 no se inhibe significativamente. En un método, el compuesto no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. En otro, el compuesto es un inhibidor de TPH1 selectivo.
Esta invención se refiere a métodos de tratamiento, prevención y gestión de diversas enfermedades y trastornos mediados por serotonina periférica, que comprenden inhibir la actividad de TPH1 en un paciente que necesita tal tratamiento, prevención o gestión. En particular, la inhibición se logra administrando al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de TPH1 potente. Se dan a conocer ejemplos de inhibidores de TPH1 potentes en el presente documento.
Las enfermedades y los trastornos particulares incluyen síndrome carcinoide y enfermedades y trastornos gastrointestinales. Los ejemplos de enfermedades y trastornos específicos incluyen dolor abdominal (por ejemplo, asociado con carcinoma medular del tiroides), ansiedad, síndrome carcinoide, enfermedad celíaca, estreñimiento (por ejemplo, estreñimiento que tiene una causa yatrogénica y estreñimiento idiopático), enfermedad de Crohn, depresión, diabetes, diarrea (por ejemplo, diarrea por ácidos biliares, diarrea secretora inducida por enterotoxinas, diarrea que tiene una causa yatrogénica, diarrea idiopática (por ejemplo, diarrea secretora idiopática) y diarrea del turista), emesis, dolor abdominal funcional, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), intolerancia a la lactosa, MEN tipos I y II, síndrome de Ogilvie, síndrome de cólera pancreático, insuficiencia pancreática, feocromacitoma, esclerodermia, trastorno de somatización y síndrome de Zollinger-Ellison.
En métodos particulares relacionados con la invención, el tratamiento, la gestión y/o la prevención de una enfermedad o trastorno se logran al tiempo que se evitan efectos adversos asociados con una alteración de los niveles de serotonina en el sistema nervioso central (SNC). Los ejemplos de tales efectos adversos incluyen agitación, trastornos de ansiedad, depresión y trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio y alteración del sueño).
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4.5. Composiciones farmacéuticas
Esta invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención. Determinadas composiciones farmacéuticas son formas de dosificación unitarias individuales adecuadas para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas blandas; sellos; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; pomadas; cataplasmas (apósitos); pastas; polvos; vendajes; cremas; emplastos; disoluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, pulverizadores o inhaladores nasales); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o unas emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La formulación debe adecuarse al modo de administración. Por ejemplo, la administración oral de un compuesto susceptible a la degradación en el estómago puede lograrse usando un recubrimiento entérico. De manera similar, una formulación puede contener componentes que facilitan la administración del/de los principio(s) activo(s) al sitio de acción. Por ejemplo, pueden administrarse compuestos en formulaciones liposomales con el fin de protegerlos de enzimas de degradación, facilitar el transporte en el sistema circulatorio y efectuar su administración a través de membranas celulares.
De manera similar, pueden incorporarse compuestos escasamente solubles en formas de dosificación líquidas (y formas de dosificación adecuadas para reconstitución) con la ayuda de agentes solubilizantes, emulsionantes y tensioactivos tales como, pero sin limitarse a, ciclodextrinas (por ejemplo, a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Captisol® y Encapsin™ (véase, por ejemplo, Davis y Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)), Labrasol®, Labrafil®, Labrafac®, cremafor y disolventes no acuosos, tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), aceites biocompatibles (por ejemplo, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos (por ejemplo, DMSO:aceite de maíz).
También pueden incorporarse compuestos escasamente solubles en suspensiones usando otras técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, pueden suspenderse nanopartículas de un compuesto en un líquido para proporcionar una nanosuspensión (véase, por ejemplo, Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)). Pueden prepararse formas de nanopartículas de los compuestos descritos en el presente documento mediante los métodos descritos en las publicaciones de patente estadounidense n.os 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 A1, 2005-0031691 A1, y las patentes estadounidenses n.os 5.145.684, 5.510.118, 5.518.187, 5.534.270, 5.543.133, 5.662.883, 5.665.331, 5.718.388, 5.718.919, 5.834,025, 5.862.999, 6.431.478, 6.742.734, 6.745.962. En una realización, la forma de nanopartícula comprende partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente 1000 nm o menos de aproximadamente 500 nm.
La composición, la forma y el tipo de una forma de dosificación variarán normalmente dependiendo del uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o más de los principios activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los principios activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Cómo explicar tales diferencias resultará evidente para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
4.5.1. Formas de dosificación oral
Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación diferenciadas, tales como, pero sin limitarse a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Se preparan formas de dosificación oral típicas combinando el/los principio(s) activo(s) en una mezcla íntima con al menos un excipiente según técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración.
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Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas. Si se desea, pueden recubrirse comprimidos mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante métodos de farmacia convencionales. En general, se preparan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación mezclando de manera uniforme e íntima los principios activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego conformando el producto para dar la presentación deseada si es necesario. Pueden incorporarse disgregantes en formas de dosificación sólidas para facilitar una rápida disolución. También pueden incorporarse lubricantes para facilitar la fabricación de formas de dosificación (por ejemplo, comprimidos).
4.5.2. Formas de dosificación parenteral
Pueden administrarse formas de dosificación parenteral a pacientes mediante diversas vías incluyendo subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración normalmente sortea las defensas naturales de los pacientes frente a contaminantes, las formas de dosificación parenteral son específicamente estériles o pueden esterilizarse antes de su administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen disoluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los expertos en la técnica conocen vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención. Los ejemplos incluyen: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles con agua tales como alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
5. Ejemplos
Los compuestos dados a conocer en los ejemplos que no están abarcados por la invención reivindicada se incluyen como ejemplos de referencia.
5.1. Producción de ratones alterados en el gen tph1
Se eliminó el exón 3 del gen de TPH1 murino mediante selección como diana del gen esencialmente tal como describieron Wattler et al., Biotechniques 26(6):1150-6 (1999). Los animales con desactivación resultantes presentaban una actividad de TPH normal en el cerebro pero una expresión de TPH drásticamente reducida en el intestino.
5.2. Efectos fisiológicos de la alteración del gen tph1
Se estudiaron ratones homocigotos (-/-) para la alteración de tphl conjuntamente con ratones heterocigotos (+/-) para la alteración del gen, junto con compañeros de camada de tipo natural (+/+). Durante este análisis, se sometieron los ratones a un tratamiento final médico usando un conjunto integrado de procedimientos de diagnóstico médico diseñados para evaluar la función de los sistemas orgánicos principales en un sujeto mamífero. Estudiando los ratones con desactivación homocigotos (-/-) en los números descritos y conjuntamente con compañeros de camada heterocigotos (+/-) y de tipo natural (+/+), se obtuvieron datos más fiables y repetibles.
La alteración del gen tphl afectó principalmente a la isoforma del tracto GI de TPH (TPH1), y tuvo poco o ningún efecto sobre la isoforma cerebral de TPH (TPH2). La alteración del gen no provocó efectos medibles sobre el sistema nervioso central. Esto se confirmó mediante inmunohistoquímica de serotonina, que mostró que la serotonina se redujo enormemente o estaba ausente en el estómago, duodeno, yeyuno, íleon, ciego y colon, mientras que los niveles de serotonina no se vieron afectados en neuronas del rafe.
Ratones homocigotos (-/-) para la alteración del gen tphl tenían una disminución en la trombosis sin un aumento significativo en las hemorragias u otras indicaciones adversas.
5.3. Caracterización por HPLC
En algunos de los siguientes ejemplos de síntesis, se proporcionan tiempos de retención de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC). A menos que se indique otra cosa, las diversas condiciones usadas para obtener esos tiempos de retención se describen a continuación:
Método A: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 4 min.; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
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Método B: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 10 hasta el 100% a lo largo de 4 min.; velocidad de flujo = 3 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método C: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 5 min.; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método D: Shim VP ODS 4,6x50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, 0,1% TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 4 min.; velocidad de flujo = 3 ml/min.; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método E: Shim VP ODS 4,6x50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, 0,1% TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 4 min.; velocidad de flujo = 3 ml/min; longitud de onda de observación = 254 nm.
Método F: YMC-PACK ODS-A 4,6x33 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 4 min; velocidad de flujo = 3 ml/min.; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método G: YMC-PACK ODS-A 4,6x50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 2 min; velocidad de flujo = 2,5 ml/min.; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método H: C18 4,6x20 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, 0,1% TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 2 min; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método I: YMC PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 10 hasta el 100% a lo largo de 4 min.; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método J: YMC Pack ODS-A 3,0x50 mm; disolvente A = H2O, el 0,1% de TFA; disolvente B = MeOH, el 0,1% de TFA; % de B desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 90% a lo largo de 4 min; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método K: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 |im; disolvente A = NH4OAc 10 mM en agua; disolvente B = MeCN; % de B desde el 10 hasta el 95% a lo largo de 2 min; velocidad de flujo = 4,5 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método L: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 |im; disolvente A = NH4OAc 10 mM; disolvente B = MeCN; % de B desde el 2 hasta el 20% a lo largo de 0,8 min, luego hasta el 95% de B a lo largo de 2 min; velocidad de flujo = 4,5 ml/min; longitud de onda de observación = 220 nm.
Método M: YMC-PACK ODS-A 4,6x33 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH, el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua, el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 5 min; velocidad de flujo = 2,5 ml/min; longitud de onda de observación = 254 nm.
Método N: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 mm; disolvente A = H2O, el 0,1% de TFA; disolvente B = MeOH, el 0,1% de TFA; % de B desde el 10 hasta el 90% a lo largo de 4 min; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 y 254 nm.
Método O: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 mm; disolvente A = el 90% de agua, el 10% de MeOH con el 0,1% de TFA; disolvente B = el 90% de MeOH, el 10% de agua con el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 4 min; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 y 254 nm.
Método P: ShimPack VP ODS 4,6x50 mm; disolvente A = el 90% de H2O, el 10% de MeOH, el 1% de TFA; disolvente B = el 10% de H2O, el 90% de MeOH, el 1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 2 min; velocidad de flujo = 3,5 ml/min; longitud de onda de observación = 220 y 254 nm.
Método Q: Shim VP ODS 4,6x50 mm; disolvente A = H2O con el 0,1% de TFA; disolvente B = MeOH con el 0,1% de TFA; % de B desde el 0% hasta el 100% a lo largo de 4 min; velocidad de flujo = 3 ml/min; longitud de onda de observación = 254 nm.
Método R: YMC Pack ODS-A 4,6 x 33 mm; disolvente A = H2O, el 0,1% de TFA; disolvente B = MeOH con el 0,1% de TFA; % de B desde el 10 hasta el 90% a lo largo de 3 min; velocidad de flujo 2 ml/min; longitud de onda de
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Método S: YMC-Pack ODS-A 3,0x50 mm; disolvente A = el 90% de H2O, el 10% de MeOH, el 1% de TFA; disolvente B = el 10% de H2O, el 90% de MeOH, el 1% de TFA; % de B desde el 10 hasta el 90% a lo largo de 4 min; velocidad de flujo = 2 ml/min; longitud de onda de observación = 220 y 254 nm.
5.4. Síntesis de ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1.3.5-triazin-2-il)fenil)propanoico
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Se disolvió una mezcla de 2-amino-4.6-dicloro-[1.3.5]triazina (200 mg. 1.21 mmol). (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (207 mg. 1.21 mmol) y diisopropil-etilamina (3.63 mmol) en 150 ml de 1.4-dioxano. Se sometió a reflujo la disolución a 90°C durante 3 horas. Tras la finalización de la reacción (monitorizada mediante CLEM). se eliminó el disolvente y se extrajo la mezcla de reacción con CH2O2 (100 ml) y H2O (100 ml)). Se separó la fase orgánica y se lavó con H2O (2x100 ml). se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacio para dar un producto intermedio en bruto. Se disolvió el compuesto en bruto en 5 ml de MeCN y 5 ml de H2O en un vial de reacción de microondas de 20 ml. A esta disolución se le añadieron L-p-borono-fenilalanina (253 mg. 1.21 mmol). carbonato de sodio (256 mg. 2.42 mmol) y cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (42.1 mg. 0.06 mmol). Se selló la mezcla y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 5 minutos. seguido por la filtración a través de Celite. Se concentró el filtrado y se disolvió en MeOH y H2O (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa usando el sistema de disolventes MeOH/H2O/TFA. Se evaporaron las fracciones puras a vacío y se secaron adicionalmente en un liofilizador para dar 238 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il)-etilamino)-[1.3.5]triazin-2-il]-fenil}-propionico (rendimiento: 46%. CL: Columna: YMC Pack ODS-A 3.0x50 mm. % de B=0~100%. tiempo de gradiente = 4 min. velocidad de flujo = 2 ml/min. longitud de onda=220. disolvente A = agua:MeOH 90:10 con el 0.1% de TFA. disolvente B=MeOH:agua 90:10 con el 0.1% de TFA. TR = 2.785 min. EM: M+1 = 429). RMN: 1H-RMN (400 MHz. CD3OD): 8 1.65 (d. 3H). 3.22-3.42 (m. 2H). 4.3 (m. 1H). 5.45 (m. 1H). 7.4(m. 1H). 7.6(m 4H). 7.8(m. 4H). 8.2(m. 2H).
5.5. Síntesis alternativa de ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1.3.5-triazin-2- ¡l)fenil)propano¡co
Se preparó (R)-1-(1-(naftalen-2-il)etil)cianoguanidina formando una mezcla de naftalenamina (1 equivalente). dicianuro de sodio (0.95 eq.) y seguido por HCl 5 N (1 eq.) en n-BuOH:H2O (1:1). Se sometió a reflujo la mezcla durante 1 día en un tubo sellado a 160°C. y se monitorizó el progreso de la reacción mediante CLEM. Tras la finalización de la reacción. se eliminó el disolvente (n-BuOH) a presión reducida y se añadió HCl 1 N para ajustar el pH a un intervalo de 3-5. Se extrajo la disolución acuosa con EtOAc (2x100) y se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un producto en bruto. Se purificó el compuesto mediante cromatografía en columna ISCO usando como sistema de disolventes EtOAc:hexano (7:3 y 1:1). para obtener un sólido blanco con un rendimiento del 48-71% para una escala de 1 g a 22.5 gramos. RMN: 1H-RmN (400 MHz. CD3OD): 8 1.5(d. 3H). 5.1(m. 1H). 7.5 (m. 4H). 7.8(s. 1H). 7.9 (m. 2H); CLEM: TR 1.69. M+1: 239. rendimiento: 71%.
Se preparó el compuesto del título a partir de (R)-1-(1-(naftalen-2-il)etil)cianoguanidina según el método mostrado en el esquema 6.
5.6. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(4-am¡no-6-((4'-met¡lb¡fen¡l-4-¡l)met¡lam¡no)-1.3.5-triaz¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se disolvió una mezcla de 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (100 mg, 0,606 mmol), 4'-metilbifenil-4-il-metilamina (142 mg, 0,606 mmol) y carbonato de cesio (394 mg, 1,21 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y H2O (1,5 ml) en un vial de microondas de 5 ml. Se agitó la mezcla en un reactor de microondas a 100°C durante 15 minutos. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con H2O (2x20 ml), se secó sobre Na2SO4 y luego se eliminó a vacío. Entonces se disolvió el producto intermedio en bruto en 1,5 ml de MeCN y 1,5 ml de H2O en un vial de microondas de 5 ml. A esta disolución se le añadieron L-p-borono-fenilalanina (126 mg, 0,606 mmol), carbonato de sodio (128 mg, 1,21 mmol) y cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (21,1 mg, 0,03 mmol). Se selló la mezcla y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 5 minutos seguido por la filtración a través de Celite. Se concentró el filtrado y se disolvió en MeOH y H2O (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa usando un sistema de disolventes de MeOH/H2O/TFA. Se evaporaron las fracciones puras a vacío y se secaron adicionalmente en un liofilizador para dar 21,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4- amino-6-[(4'-metil-bifenil-4-ilmetil)- amino]-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-propiónico (CL: Columna: YMC Pack ODS-A 3,0x50 mm, % de B=0~100%, tiempo de gradiente = 4 min, velocidad de flujo = 2 ml/min, longitud de onda=220, disolvente A = agua:MeOH 90:10 con el 0,1% de TFA, disolvente B=90:10 MeOH:agua con el 0,1% de TFA, TR = 3,096 min, EM: M+1 = 455). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 2,33 (s, 3H), 3,24-3,44 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 6H), 8,22 (m, 2H).
5.7. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(4-morfol¡no-6-(naftalen-2-¡lmet¡lam¡no)-1.3.5-tr¡azin-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se disolvió una mezcla de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (121 mg, 0,516 mmol), clorhidrato de C-naftalen- 2-il-metilamina (100 mg, 0,516 mmol), carbonato de cesio (336 mg, 1,03 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y H2O (1,5 ml) en un vial de microondas de 5 ml. Se agitó la mezcla en reactor de microondas a 180°C durante 600 segundos. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en CH2O2 (10 ml)) y se lavó con H2O (2x10 ml), se secó sobre Na2SO4 y luego a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar 20 mg de producto intermedio (rendimiento del 11%, M+1=356). Entonces se disolvió el producto intermedio en 0,5 ml de MeCN y 0,5 ml de H2O en un vial de microondas de 2 ml. A esta disolución se le añadieron L-p-borono-fenilalanina (11,7 mg, 0,0562 mmol), carbonato de sodio (11,9 mg, 0,112 mmol)) y una cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)- paladio (II) (2,0 mg, 5%). Se selló la mezcla y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 5 minutos seguido por la filtración a través de Celite. Se concentró el filtrado y se disolvió en MeOH y H2O (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa usando un sistema de disolventes de MeOH/H2O/TFA. Se evaporaron las fracciones puras a vacío y se secaron adicionalmente en un liofilizador para dar 17 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4-morfolin-4-il-6- [(naftalen-2-ilmetil)-amino]-[1,3,5]triazin-2-il)-fenil)-propiónico (rendimiento: 63%, CL: Método B, TR = 3,108 min, EM: M+1 = 486).
5.8. Síntesis de ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(trifluorometil)fenil)etoxi)pirimidin-4- ¡l)fenil)propano¡co
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Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,1 ml; disolución 1,0 M en tetrahidrofurano) a una disolución de 2- trifluorometil-benzaldehído (1,74 g, 10 mmol) y trifluorometiltrimetilsilano (TMSCF3) (1,8 ml, 12 mmol) en 10 ml de
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THF a 0°C. Se calentó la mezcla formada hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Entonces se trató la mezcla de reacción con 12 ml de HCl 1 N y se agitó durante la noche. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3x20 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico para dar 2,2 g de 1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, rendimiento del 90%.
Se añadió NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmol) a una disolución de 1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (244 mg, 1 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se añadió 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) y luego se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Tras enfriar, se añadieron 5 ml de agua y se usó acetato de etilo (20 ml) para extraer el producto. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 267 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1-(2- trifluorometilfenil)-etoxi]-pirimidin-2-ilamina, rendimiento del 71%.
En un vial de microondas, 4-cloro-2-amino-6-[1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina(31 mg, 0,15 mmol) y 1 ml de acetonitrilo, 0,7 ml de agua. Se añadieron 0,3 ml de carbonato de sodio acuoso 1 N a la disolución anterior seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó a 150°C durante 5 minutos con irradiación con microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en
2,5 ml de metanol, y luego se purificó mediante Prep-CL para dar 5,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2- trifluoro-1 -(2-triifluorometilfenil)-etoxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,96 (m, 3H), 7,80 (d, J=8,06 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,91 Hz 1H), 7,63 (t, J=8,06 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,3Hz, 2 H), 7,21 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,87 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,08 (m, 1H).
5.9. Síntesis de ácido (2S)-2-am¡no-3-(4-(2-am¡no-6-(2.2.2-tr¡fluoro-1-p-tol¡letox¡)p¡r¡mid¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,1 ml; disolución 1,0 M en tetrahidrofurano) a una disolución de 4- metilbenzaldehído (1,2 g, 10 mmol) y TMSCF3 (1,8 ml, 12 mmol) en 10 ml de THF a 0°C. Se calentó la mezcla formada hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Entonces se trató la mezcla de reacción con 12 ml de HCl 1 N y se agitó durante la noche. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3x20 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico para dar 1,6 g de 1-(4-metilfenil)-2,2,2- trifluoro-etanol, rendimiento del 86%.
Se añadió NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmol) a una disolución de 1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (190 mg, 1 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se añadió 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) y luego se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Tras enfriar, se añadieron 5 ml de agua y se usó acetato de etilo (20 ml) para extraer el producto. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 209 mg de 4-cloro-6-[1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]- pirimidin-2-ilamina, rendimiento del 66%.
Se cargó un vial de microondas con 4-cloro-2-amino-6-[1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) y 1 ml de acetonitrilo, 0,7 ml de agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso (0,3 ml, 1 N) a la disolución anterior seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos con microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol, entonces se purificó mediante Prep-CL para dar 14,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluoro- 1-(4-metilfenil)-etoxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,94 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,47 (d, J=7,24 Hz, 4 H), 7,27 (d, J=8,01 Hz, 2H) 6,80 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,30 (t, 1 H), 3,21-3,44 (m, 2 H), 2,37 (s, 3H).
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Se disolvió ciclohexanocarbaldehído (0,9 g, 5) en 10 ml de 1,4-dioxano acuoso, al que se le añadieron 200 mg (10mmol) de borohidruro de sodio. Se ejecutó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadieron 5 ml de disolución de HCl al 10% y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico para dar 0,8 g de 1-ciclohexil-2,2,2-trifluoroetanol, rendimiento del 88%.
Se añadió NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmol) a la disolución de 1-ciclohexil-2,2,2-trifluoro-etanol (182 mg, 1 mmol) en 10 ml de THF anhidro, se agitó la mezcla durante 20 minutos, se añadió 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) y entonces se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Tras enfriar, se añadieron 5 ml de agua y se usó acetato de etilo (20 ml) para extraer el producto. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 202 mg de 4-cloro-6-[1-ciclohexil-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidin- 2-ilamina, rendimiento del 65%.
En un vial de microondas, 4-cloro-2-amino-6-[1-ciclohexano-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4- borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) y 1 ml de acetonitrilo, 0,7 ml de agua, se añadieron 0,3 ml de carbonato de sodio acuoso (1 M) a la disolución anterior seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos con un microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad, se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol y se purificó el producto mediante Prep-CL para dar 4,9 mg de ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(1-ciclohexil-2,2,2-trifluoro-etoxi]- pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico. 1H-RMN (300 MHz, CDaCl) 8 7,95 (d, J=8,39Hz, 2 H), 7,49 (d, J=8,39Hz, 2 H), 6,72 (s, 1H), 5,90(m, 1H), 4,33 (t, 1 H), 3,21-3,44 (m, 2 H), 1,73-2,00 (m, 6H), 1,23-1,39 (m, 5H).
5.11. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(6-(2-fluorofenox¡)p¡rim¡d¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añadió NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmol) a una disolución de 2-fluorofenol (112 mg, 1 mmol) en 10 ml de THF anhidro, se agitó la mezcla durante 20 minutos, se añadió 4,6-dicloro-pirimidina (149 mg, 1 mmol) y luego se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Tras enfriar, se añadieron 5 ml de agua y se usó acetato de etilo (20 ml) para extraer el producto. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 146 mg de 4-cloro-6-(2-fluorofenoxi)-pirimidina, rendimiento del 65%.
Se cargó un vial de microondas (2 ml) con 4-cloro-6-[2-fluorofenoxi]-pirimidina, (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L- fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) y 1 ml de acetonitrilo, 0,7 ml de agua, se añadieron 0,3 ml de carbonato de sodio acuoso (1 M) a la disolución anterior seguido por el 5% en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad, se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol y se purificó el producto con Prep- CL para dar 4,9 mg de ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(1-2-fluorofenil-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidin-4-il}-fenil)- propiónico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,74 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,06 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50(d, J=8,06 Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 4,33 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H).
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Se añadió 3-(4-clorofenil)piperidina (232 mg, 1 mmol) a una disolución de 2,4-didorotriazina (149,97 mg, 1 mmol) y 300 mg de diisopropiletilamina en 10 ml de THF a 0°C. Se calentó la mezcla formada hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3x20 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico para dar 328 mg de 2-cloro-4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-1- il]-[1,3,5] triazina.
Se cargó un vial de microondas con 2-cloro-4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-[1,3,5]triazina (62 mg, 0,2 mmol), 4- borono-L-fenilalanina (60 mg, 0,3 mmol), 1 ml de acetonitrilo y 0,7 ml de agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso (0,6 ml; 1 M) a la disolución, seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos con microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol, entonces se purificó mediante Prep-CL para dar 5,1 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-propiónico. 1H-RMN (400 MHz, CDaCl) 8 8,58 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,47 (m, 5 H), 4,96 (m, 1 H), 4,23(m, 2H), 3,21-3,44 (m, 4 H), 2,37 (m, 5H).
5.13. Síntesis de ácido (2S)-2-am¡no-3-(4-(4-am¡no-6-(2.2.2-tr¡fluoro-1-fen¡letox¡)-1.3.5-triaz¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añadió NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmol) a una disolución de 2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etanol (176 mg, 1 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano anhidro. Se agitó la mezcla durante 20 minutos, luego se añadió a una disolución de 2-amino-4,6- diclorotriazina (164 mg, 1 mmol) en 30 ml de 1,4-dioxano a 0°C durante 1 hora. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadieron 5 ml de agua y se usó acetato de etilo (20 ml) para extraer el producto. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 198 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1-fenil-etoxi]-[1,3,5]triazin-2-ilamina, rendimiento del 65%.
Se cargó un vial de microondas con 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1-fenil-etoxi]-[1,3,5]triazin-2-ilamina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrilo y 0,7 ml de agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso (0,3 ml, 1 M) a la disolución anterior seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol, entonces se purificó con Prep-CL para dar 3,2 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1-fenil-2,2,2-trifluoro-etoxi]-[1,3,5]triazin-2il]-fenil)- propiónico. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,22 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,52 (m, 2 H), 7,33 (m, 5H) 6,62 (m, 1H), 4,19 (t, 1 H), 3,1-3,33 (m, 2 H).
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Se cargó un vial de microondas con 6-doro-N-[1-naftalen-2-il-etil]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmol), ácido 2-amino-3-{5-[4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin2-il-]-propiónico protegido con boc (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrilo y 0,7 ml de agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso (0,3 ml; 1 N) a la disolución, seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol, y entonces se purificó mediante Prep-CL para dar 7 mg de ácido 2-amino-3-{5-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-piridin-2-il}propiónico protegido con boc.
Se disolvió el producto anterior (7,0 mg) en 0,1 ml de disolución del 10% de TFA/DCM durante 2 horas para proporcionar 1,1 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilaminoH1,3,5]triazin-2-il]-piridin-2- il}propiónico. 1H-RMN (300 MHz, CDaCl) 8 9,35 (d, 1 H), 8,57 (m, 1 H), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 4 H), 6,94 (s, 1H), 5,58(m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1 H), 1,42 (d, 3H).
5.15. Síntesis de ácido (S)-2-amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-1H-pirazol-1- il)propanoico
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6-Cloro-N-[1-naftalen-2-il-etil]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmol), ácido 2-amino-3-{3-[4,4,5,5,-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propiónico protegido con boc (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrilo y 0,7 ml de agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso (0,3 ml y 1 N) a un vial de microondas, seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos con microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad, se disolvió el residuo en
2,5 ml de metanol, y entonces se purificó con Prep-CL para dar 6,8 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1- naftalen-2-il-etilamino)[1,3,5]triazin-2-il]-pirazol-1-il}propiónico protegido con boc.
Se agitó el producto anterior (6,8 mg) en 0,1 ml de disolución del 10% de TFA/DCM durante 2 horas para proporcionar 3 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-pirazol-1- il}propiónico. 1H-RMN (300 MHz, CDaCl) 8 8,52 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,36 (m, 3H), 5,35(m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1 H), 1,55 (d, 3H).
5.16. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4'-(3-(c¡clopent¡lox¡)-4-metox¡benc¡lamino)b¡fen¡l-4-¡l)propano¡co
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Se añadió triacetoxi-borohidruro de sodio (470 mg, 2,21 mmol) a una disolución de 4-bromo-fenilamina (252 mg, 1,47 mmol) y 3-cidopentiloxi-4-metoxi-benzaldehído (324 mg, 1,47 mmol) en 10 ml de 1,2-dicloroetano (DCE), se añadieron 0,5 ml de HOAc. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de 15 ml de DCE. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 656 mg de (4-bromo-fenil)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-amina en bruto. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se cargó un vial de proceso Emrys (2-5 ml) para microondas con (4-bromo-fenil)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencil)- amina (84 mg, 0,22 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (46 mg, 0,22 mmol) y 2 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de sodio acuoso (2 ml, 1 M) a la disolución anterior, seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis- (trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol y se purificó con Prep-CL para dar 5 mg de ácido 2-amino-3-[4'-(3-ciclofentiloxi-4-metoxi-bencilamino)- bifenil-4-il]-propiónico, rendimiento del 5%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01(m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,66(m, 1H), 6,61(d, 2H), 6,81(s, 2H), 6,88(s, 1H), 7,18(d, 2H), 7,31(d, 2H), 7,44(d, 2H), 7,60(m, 1H), 8,19(s, 3H).
5.17. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(6-(3-(c¡clopent¡lox¡)-4-metox¡benc¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añadió tiracetoxil-borohidruro de sodio (985 mg, 4,65 mmol) a una disolución de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (200 mg, 1,55 mmol) y 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (682 mg, 3,1 mmol) en 25 ml de DCE. Se añadió 1 ml de HOAc, y se agitó la mezcla durante la noche a 50°C, seguido por la adición de 25 ml de DCE. Se lavó la fase orgánica con agua, y se purificó el producto con columna (gel de sílice, hexano:EtOAc 5:1) para dar 64 mg de (6- cloropirimidin-4-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-amina, rendimiento del 12%.
Se cargó un vial de proceso Emrys (2-5 ml) para microondas con (6-cloro-pirimidin-4-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- bencil)-amina (64 mg, 0,19 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (40 mg, 0,19 mmol) y 2 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de sodio acuoso (2 ml, 1 M) a la disolución anterior seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis- (trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos con microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol y se purificó con Prep-CL para dar 5,3 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencilamino)- pirimidin-4-il]-fenil}-propiónico, rendimiento del 6%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01(m, 2H), 3,08(m, 2H), 3,65(s, 3H), 4,20(m, 1H), 4,46(d, 2H), 4,68(m, 1H), 6,82(t, 2H), 6,87(d, 2H), 7,40(d, 2H), 7,90(s, 2H), 8,25(s, 2H), 8,6(s, 1H).
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5.18. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(6-(3-(c¡clopent¡lox¡)-4-metox¡benc¡lam¡no)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añad¡ó tr¡acetox¡-boroh¡druro de sod¡o (1315 mg, 6,2 mmol) a una d¡soluc¡ón de 6-cloro-p¡raz¡n-2-¡l-am¡na (400 mg, 3,10 mmol) y 3-c¡clopent¡lox¡-4-metox¡benzaldehído (818 mg, 3,7 mmol) en 50 ml de DCE, se añad¡ó 1 ml de HOAc y se ag¡tó la mezcla durante la noche a 50°C, segu¡do por la ad¡c¡ón de otros 50 ml de DCE. Se lavó la fase orgán¡ca con agua, y se pur¡f¡có el producto con columna (gel de síl¡ce, hexano:EtOAc 6:1) para dar 50 mg de (6- cloro-p¡raz¡n-2-¡l)-(3-c¡clopent¡lox¡-4-metox¡benc¡l)-am¡na, rend¡m¡ento del 10%.
Se cargó un v¡al de proceso Emrys (2-5 ml) para m¡croondas con (6-cloro-p¡raz¡n-2-¡l)-(3-c¡clopent¡lox¡-4-metox¡- benc¡l)-am¡na (50 mg, 0,15 mmol), 4-borono-L-fen¡lalan¡na (31 mg, 0,15 mmol) y 2 ml de aceton¡tr¡lo. Se añad¡ó carbonato de sod¡o acuoso (2 ml, 1 M) a la d¡soluc¡ón segu¡do por el 5 por c¡ento en moles de d¡clorob¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o (II). Se selló el rec¡p¡ente de reacc¡ón y se calentó hasta 150°C durante 5 m¡nutos med¡ante m¡croondas. Tras enfr¡ar, se evaporó la mezcla de reacc¡ón hasta sequedad. Se d¡solv¡ó el res¡duo en
2,5 ml de metanol, y se pur¡f¡có el producto con Prep-CL para dar 5,5 mg de ác¡do 2-am¡no-3-{4-[6-(3-c¡clopent¡lox¡- 4-metox¡-benc¡lam¡no)-p¡raz¡n-2-¡l]-fen¡l}-prop¡ón¡co, rend¡m¡ento del 6%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,08(m, 2H), 3,65(s, 3H), 4,0(m, 1H), 4,45(d, 2H), 4,65(m, 1H), 6,90(s, 2H), 6,95(s, 1H), 7,32(d, 2H), 7,60(t, 1H), 7,90(s, 1H), 7,95(d, 2H), 8,25(s, 1H).
5.19. Síntes¡s de ác¡do (S)-2-am¡no-3-(4-(5-((4'-met¡lb¡fen¡l-2-¡l)met¡lam¡no)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añad¡ó t¡racetox¡lboroh¡druro de sod¡o (215 mg, 1,02 mmol) a la d¡soluc¡ón de 4'-met¡l-b¡fen¡l-2-carbaldehído y 5- bromo-p¡raz¡n-2-¡lam¡na en 5 ml de DCE, se añad¡eron 0,1 ml de HOAc y se ag¡tó la mezcla durante la noche a temperatura amb¡ente, segu¡do por la ad¡c¡ón de 5 ml de DCE. Se lavó la fase orgán¡ca con agua, y se pur¡f¡có con columna (gel de síl¡ce, hexano:EtOAc 6:1) para dar 100 mg de (5-bromo-p¡raz¡n-2-¡l)-(4'-met¡lb¡fen¡l-2-¡lmet¡l)-am¡na, rend¡m¡ento del 55%.
Se cargó un v¡al de proceso Emrys (2-5 ml) para m¡croondas con (5-bromo-p¡raz¡n-2-¡l)-(4'-met¡l-b¡fen¡l-2-¡lmet¡l)- am¡na (25 mg, 0,071 mmol), 4-borono-L-fen¡lalan¡na (22 mg, 0,11 mmol) y 1 ml de aceton¡tr¡lo. Se añad¡ó carbonato de sod¡o acuoso (1 ml, 1 M) a la d¡soluc¡ón segu¡do por el 5 por c¡ento en moles de d¡clorob¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o (II). Se selló el rec¡p¡ente de reacc¡ón y se calentó hasta 150°C durante 5 m¡nutos med¡ante m¡croondas. Tras enfr¡ar, se evaporó la mezcla de reacc¡ón hasta sequedad. Se d¡solv¡ó el res¡duo en 2,5 ml de metanol, y se pur¡f¡có el producto con Prep-CL para dar 19 mg de ác¡do 2-am¡no-3-{4-[6-(3-c¡clopent¡lox¡-4-metox¡-benc¡lam¡no)-p¡raz¡n-2-¡l]- fen¡l}-prop¡ón¡co, rend¡m¡ento del 63%. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 2,22(s, 3H), 3,09(m, 1H), 3,25(m, 1H), 4,18(t, 1H), 4,40(s, 2H), 7,07(d, 2H), 7,14(m, 3H), 7,24(m, 4H), 7,36(m,1H), 7,72(d, 2H), 7,84(s, 1H), 8,20(d, 1H).
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Se añadió NaH (60%, 120 mg, 3,0 mmol) a una disolución de 2,2,2-trifluoro-1-fenil-etanol (350 mg, 2,03 mmol) en 5 ml de THF. Se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4,6-didoro-pirimidina (300 mg, 2,03 mmol) y luego se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Tras enfriar, se evaporó el THF para proporcionar un residuo, que se disolvió en 15 ml de EtOAc, y luego se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 550 mg de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro- 1-fenil-etoxi)-pirimidina, rendimiento del 95%.
Se cargó un vial de proceso Emrys (2-5 ml) para microondas con 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etoxi)-pirimidina (30 mg, 0,11 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (32 mg, 0,16 mmol), 1 ml de acetonitrilo y 0,6 ml de agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso (0,42 ml, 1 M) a la disolución anterior seguido por el 10 por ciento en moles de POPd2 (dihidrógeno-di-|i-clorodiclorobis(di-terc-butilfosfinito-KP)dipaladato. Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 120°C durante 30 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol, y se purificó el producto con Prep-CL para dar 4,8 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(2,2,2-trifluoro-feniletoxi)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiónico, rendimiento del 11%. 1H-RMN
(400 MHz, CD3OD): 8 3,20(m, 1H), 3,40(m, 1H), 4,25(t, 1H), 6,82(dd, 1H), 7,43(m, 5H), 7,57(s, 1H), 7,60(m, 2H), 8,10(d, 2H),8,75(s, 1H).
5.21. Síntesis de ácido (2S)-2-am¡no-3-(4-(6-(1-(3.4-d¡fluorofen¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetox¡)p¡rim¡d¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF: 0,1 ml, 1 M) en THF a una disolución de 3,4-difluro-benzaldehído (1,42 g, 10 mmol) y (triflurometil)trimetilsilano (1,70 g, 12 mmol) en 10 ml de THF a 0°C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se trató la mezcla de reacción con 12 ml de HCl 1 M y se agitó durante la noche. Se extrajo el producto con diclorometano (3x20 ml), se combinó la fase orgánica y se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice. Se evaporó el disolvente orgánico para dar 1,9 g de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2- trifluoro-etanol, rendimiento del 90%.
Se añadió NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmol) a una disolución de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (212 mg, 1 mmol) en 5 ml de THF, se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4,6-dicloro- pirimidina (149 mg, 1 mmol) y luego se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Tras enfriar, se evaporó el THF. Se disolvió el residuo en 15 ml de EtOAc, y luego se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio para dar 230 mg de 4-cloro-6-[1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoro- etoxi]-pirimidina, rendimiento del 70%.
Se cargó un vial de proceso Emrys (2-5 ml) para microondas con 4-cloro-6-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]- pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrilo y 0,7 ml de agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso (0,3 ml, 1 M) a la disolución anterior seguido por el 5% en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 150°C durante 5 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en
2,5 ml de metanol, luego se purificó con Prep-CL para dar 10 mg de ácido 2-amino-3-(4-{6-[1-(3,4-difluoro-fenil)- 2,2,2-trifluoro-etoxi]-piridin-4-il}-fenil)-propiónico, rendimiento del 21%. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 3,11 (m, 1H), 3,27(m, 1H), 4,19(dd, 1H), 6,78(q, 1H), 7,26(m, 2H), 7,35(d, 3H), 7,49(m, 2H), 8,02(d, 2H), 8,66(s, 1H).
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Se agitó una mezcla de 3-cidopentiloxi-4-metoxi-benzaldehído (417 mg, 1,895 mmol), 2-amino-5-bromopirazina (300 mg, 1,724 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.) y ácido acético glacial (3 eq.) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se concentró el filtrado para dar el producto en bruto, que se purificó mediante ISCO (cromatografía en columna ultrarrápida de SO2) (hexano/acetato de etilo = de 100/0 a 3/2) para dar aproximadamente 400 mg de 6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-amina. Rendimiento: 61%.
A un vial de microondas de 5 ml, la 6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-amina anterior (50 mg, 0,132 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (30 mg, 0,144 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,288 mmol), acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml). Se añadió diclorobis (trifenilfosfina)-paladio (5 mg, 0,007 mmol). Se tapó el vial y se agitó a 150°C durante 5 minutos bajo radiación de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de un filtro de jeringa y luego se separó mediante una HPLC preparativa de fase inversa usando una columna YMC-Pack ODS 100x30 mm de DI (sistema de disolventes de MeOH/H2O/TFA). Se concentraron las fracciones puras a vacío. Entonces se suspendió el producto en 5 ml de agua, se congeló y se liofilizó para dar el compuesto del título como una sal de trifluoro (12 mg, 20%). 1H-RMN (CD3OD) 8 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90-6,95 (m, 3H), 4,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,22-4,26 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,12-3,39 (m, 2H), 1,80-1,81 (m, 6H), 1,60 (m, 2H). M+1 = 463.
5.23. Síntesis de ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-((3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil)-(metil)amino)pirazin-2- ¡l)fenil)propano¡co
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A una disolución de (6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-amina (70 mg, 0,185 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron formaldehído (18,5 mmol) y cianoborohidruro de sodio (17 mg, 0,278 mmol). Entonces, se añadió gota a gota HCl acuoso concentrado hasta el pH « 2. Se agitó la mezcla durante aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente. Entonces se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 5 ml), se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente mediante vacío para dar 70 mg de producto en bruto 5-(bromo- pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-metilamina (rendimiento en bruto del 95%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se sometió la 5-(bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-metil-amina (37 mg, 0,094 mmol) a una reacción de acoplamiento de Suzuki tal como se describió anteriormente para proporcionar 6 mg del compuesto del título. Rendimiento: 13%. 1H-RMN (CD3OD) 8 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,81-6,91 (m, 3H),
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4,72 (m, 1H), M+1 = 477.
4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,80 (m, 6H), 1,58 (m, 2H).
5.24. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(5-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡lam¡no)p¡razin-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se ag¡tó una mezcla de 1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído (142 mg, 1,145 mmol), 2-am¡no-5-bromop¡raz¡na (200 mg, 1,149 mmol), complejo de borano-tr¡met¡lam¡na (126 mg, 1,73 mmol) y ác¡do acét¡co glac¡al (137 mg, 2,29 mmol) en metonol anh¡dro (3 ml) a temperatura amb¡ente durante la noche. Entonces se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con acetato de et¡lo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado para dar 300 mg de (5-bromop¡raz¡n-2-¡l)-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lmet¡l)am¡na como producto en bruto, que se usó para la reacc¡ón de la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento en bruto: 93%.
Se usó la (5-bromo-p¡raz¡n-2-¡l)-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lmet¡l)am¡na (40 mg, 0,142 mmol) en la reacc¡ón de acoplam¡ento de Suzuk¡ descr¡ta anter¡ormente para proporc¡onar 19 mg del compuesto del título. Rend¡m¡ento: 36,5%. 1H-RMN (CD3OD) 8 8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,11-3,38 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). M+1 = 367.
5.25. Síntes¡s de ác¡do (S)-2-am¡no-3-(4-(4-am¡no-6-((S)-1-(naftalen-2-¡l)et¡lam¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2- ¡lox¡)fen¡l)propano¡co
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A un matraz de 250 ml, se le añad¡eron R-(+)-1-(2-naft¡l)et¡lam¡na (400 mg, 2,424 mmol), 2-am¡no-4,6-d¡clorotr¡az¡na (373 mg, 2,181 mmol), 1,4-d¡oxano anh¡dro (40 ml) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1 ml, 5,732 mmol) y se calentaron hasta reflujo suave durante aprox¡madamente 4 horas. Se mon¡tor¡zó la reacc¡ón cu¡dadosamente con el f¡n de ev¡tar la formac¡ón del producto d¡sust¡tu¡do. (Se observó que cuanto más larga es la reacc¡ón, más producto d¡sust¡tu¡do se forma). Tras 4 horas, se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón y se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó agua al res¡duo, y se son¡có la d¡soluc¡ón durante 2-3 m¡nutos. Entonces se f¡ltró el d¡solvente, se lavó con agua y se secó para dar 540 mg (rend¡m¡ento en bruto del 83%) del mono-cloruro, 6-cloro-N-(1-naftalen-2¡l-et¡l)-[1,3,5]tr¡az¡n- 2,2-d¡am¡na, que se usó para la reacc¡ón de la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se somet¡ó a reflujo durante la noche una mezcla de 6-cloro-N-(1-naftalen-2¡l-et¡l)-[1,3,5]tr¡az¡n-2,2-d¡am¡na (90 mg, 0,300 mmol), éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-(4-h¡drox¡-fen¡l)-prop¡ón¡co (102 mg, 0,303 mmol) y carbonato de potas¡o (82 mg, 0,594 mmol) en ¡sopropanol (8 ml). Se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da y se suspend¡ó el res¡duo en acetato de et¡lo. Se f¡ltró el sól¡do y se lavó con acetato de et¡lo. Se concentró el f¡ltrado y luego se red¡solv¡ó en una mezcla de metanol/agua (90:10) y se pur¡f¡có med¡ante una CL preparat¡va usando una columna Sunf¡re C18 OBD 100x30 mm de DI (s¡stema de d¡solventes de MeOH/H2O/TFA). Se comb¡naron las fracc¡ones puras y se concentraron para dar 50 mg de producto puro, éster terc-butíl¡co del ác¡do 3- {4-[4-am¡no-6-(1-naftalen-2-¡l-et¡lam¡no)-[1,3,5]tr¡az¡n-2¡lox¡]-fen¡l}2-ferc-butox¡carbon¡lam¡no-prop¡ón¡co (rend¡m¡ento del 28%).
Se d¡solv¡ó el producto anter¡or (50 mg, 0,083 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co/d¡clorometano (8 ml/2 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. Entonces se red¡solv¡ó el
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residuo en una mezcla de metanol/agua (90:10) y se purificó mediante una CL preparativa usando una columna Sunfire C18 OBD 100x30 mm de DI (sistema de disolventes de MeOH/H2O/TFA). Se combinaron las fracciones puras y se concentraron a presión reducida para proporcionar aproximadamente 4 ml, que se congelaron y liofilizaron para dar 4 mg del compuesto del título como una sal de TFA (rendimiento del 11%). 1H-RMN (CD3OD) 8 7,37-7,81 (m, 8H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,17-3,38 (m, 2H), 1,56 (m, 3H). M+1 = 445.
5.26. Síntesis de ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2- ¡l)fenil)propano¡co
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Se agitó una mezcla de 1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etanona (300 mg, 1,2 mmol), complejos de borano- tetrahidrofurano (1,2 ml, 1 M en THF, 1,2 mmol) y S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,24 ml, 1 M en tolueno, 0,24 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron varias gotas de HCl concentrado y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se purificó el producto mediante cromatografía en SiO2 (hexano/acetato de etilo = de 100/0 a 3/1) para dar 290 mg de 1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etanol (rendimiento del 96%).
Se disolvió el alcohol anterior (290 mg, 1,151 mmol) en THF anhidro (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (55 mg, 1,375 mmol) todo de una vez, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se transfirió la disolución a un matraz que contenía una suspensión de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (190 mg, 1,152 mmol) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y entonces se diluyó la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4 y luego se concentró para dar 400 mg de producto en bruto 2-amino-4-(1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etoxi-6-cloro-triazina.
Se sometió la 2-amino-4-(1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etoxi-6-cloro-triazina (40 mg, 0,105 mmol) a la misma reacción de acoplamiento de Suzuki que se describió anteriormente para proporcionar 5 mg del compuesto del título. Rendimiento: 9,4%. 1H-RMN (CD3OD) 8 8,18 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 9H), 7,32 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,22-3,41 (m, 2H). M+1 = 510.
5.27. Síntesis de ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(6,8-difluoronaftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2- ¡l)fenil)propano¡co
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En un matraz de tres bocas, se añadieron yoduro de cobre (Cul) (299 mg, 1,515 mmol) y cloruro de litio (LiCl) (145 mg, 3,452 mmol) bajo nitrógeno a THF anhidro (60 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una disolución amarilla pálida. Tras enfriar hasta 0°C, se añadieron metil vinil cetona y clorotrimetilsilano, y se agitó la mezcla hasta que se observó un color naranja (~20 min). Tras enfriar hasta aproximadamente -40°C, se añadió lentamente una disolución de bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio (27,65 ml, 13,8 mmol) en THF (0,5 M). Se agitó la mezcla de reacción a aproximadamente -40°C durante 0,5 horas, luego se retiró el baño frío y se permitió que la temperatura se elevara lentamente hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se extrajo el residuo con hexano (4x20 ml). Se lavaron las extracciones recogidas con NaHCO3 acuoso al 10% frío y se secaron sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 3,5-difluorofenil-1 -trimetilsililoxialqueno (2,03 g, 7,929 mmol, rendimiento en bruto del 57%), que se usó en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
Se añadieron carbonato de calcio en polvo (3,806 g, 38,06 mmol) y etil vinil éter (2,184 g, 30,329 mmol) a una
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disolución de nitrato de amonio cérico (10,430 g, 19,033 mmol) en metanol (40 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la suspensión resultante se le añadió una disolución del 3,5-difluorofenil-1 -trimetilsililoxialqueno producido anteriormente (2,03 g, 7,929 mmol) en etilvinilo (6 ml, 4,518 g, 62,75 mmol) gota a gota bajo agitación vigorosa, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido a través de una capa de Celite, y se concentró el filtrado hasta un cuarto de su volumen inicial. Se vertió lentamente la mezcla espesa resultante, bajo agitación vigorosa, en dietil éter- NaHCO3 acuoso al 10% 1:1 v/v. Se eliminó el precipitado por filtración, se separó la disolución etérea y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un líquido transparente. Se añadió la disolución del líquido resultante (una mezcla de acetatos acíclicos y cíclicos) en metanol (4 ml) gota a gota a una suspensión de diclorodicianobenzoquinona (1,77 g, 7,797 mmol) en ácido sulfúrico acuoso al 80% a 0°C. Tras completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 30 minutos. Se vertió la mezcla en agua helada; y se filtró el precipitado marrón resultante y se disolvió en acetona. Se añadió gel de sílice para preparar un tapón, y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo = de 100/0 a 3/1) para dar 760 mg de 1-(5,7-difluoro-naftalen-2-il)-etanona (rendimiento del 48% en dos etapas) como un sólido de color amarillo claro.
Se disolvió la cetona anterior (760 mg, 3,689 mmol) en metanol (40 ml). Entonces, se añadieron acetato de amonio (2,841 g, 36,896 mmol), cianoborohidruro de sodio (232 mg, 3,389 mmol) y tamices moleculares (3 A, 7,6 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos días. Se filtró el sólido y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en agua y se añadió HCl acuoso concentrado gota a gota hasta el pH « 2. Entonces se extrajo la mezcla con acetato de etilo para eliminar la cetona no terminada y otros subproductos. Se basificó la fase acuosa hasta pH « 10 con hidróxido de sodio acuoso (1 M), y se extrajo con diclorometano y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 290 mg de 1-(5,7-difluoro-naftalen-2-il)- etilamina (rendimiento del 38%).
Se añadió la amina recién preparada (290 mg, 1,401 mmol) directamente a una suspensión de 2-amino-4,6- diclorotriazina (277 mg, 1,678 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (60 ml), y seguido por la adición de N,N- diisopropiletilamina (1 ml, 5,732 mmol). Se calentó la mezcla hasta reflujo suave durante aproximadamente 3 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y se sonicó la mezcla durante 2-3 minutos. Se filtró el sólido resultante y se lavó con agua y se secó para dar 395 mg (rendimiento en bruto del 60%) de 6-cloro-A/-[1-(6,8-d¡fluoro-naftalen-2-¡l-et¡l]-[1,3,5]triaz¡n-2,4-d¡am¡na, que se usó par la reacción de la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Se sometió el mono-cloruro preparado anteriormente (48 mg, 0,144 mmol) a la misma reacción de acoplamiento de Suzuki que se describió anteriormente para proporcionar 12 mg del producto del título. Rendimiento: 17,9%. 1H-RMN (CD3OD) 8 8,14-8,22 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32-7,51 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,13-3,41 (m, 2H), 1,66 (d, 3H). M+1 = 465.
5.28. Síntesis de ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)-1,3,5-triazin-2- ¡l)fenil)propano¡co
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A una mezcla de 3'-metil-1-bifenil-2-carbaldehído (500 mg, 2,551 mmol) y trifluorometiltrimetilsilano (435 mg, 3,061 mmol) en THF (3 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (13 mg, 0,05 mmol) a 0°C. Se permitió que la temperatura se calentara hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó mediante MgSO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar 660 mg (rendimiento en bruto del 97%) de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metil-bifenil-2- il)-etanol como producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió el alcohol preparado anteriormente (660 mg, 2,481 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (119 mg, al 60% en aceite mineral, 2,975 mmol) todo de una vez y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se transfirió la disolución a un matraz que contenía una suspensión de 2-amino-4,6- dicloro-triazina (491 mg, 2,976 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el disolvente y se suspendió el residuo en acetato de etilo, que se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y luego se concentró para dar 790 mg de producto en bruto, que contenía aproximadamente el 57% del
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producto deseado 2-amino-4-(1-(3'-metilbifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etoxi-6-doro-triazina y aproximadamente el 43% de subproducto (el producto bisustituido). Se usó el producto en bruto sin purificación adicional.
Se usó la 2-amino-4-(1-(3'-metil-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etoxi-6-cloro-triazina (98 mg, pureza del 57%, 0,142 mmol) para ejecutar la misma reacción de acoplamiento de Suzuki que se describió anteriormente para proporcionar 9 mg del compuesto del título. Rendimiento: 12,0%. 1H-RMN (CD3OD) 8 8,09 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 7,50 (m, 2H), 7,287,43 (m, 5H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,08-3,44 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). M+1 = 524.
5.29. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(5-(3.4-d¡metox¡fen¡lcarbamo¡l)-p¡razin-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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A una mezcla de 3,4-dimetoxifenilamina (0,306 g, 2 mmol) y trietilamina (0,557 ml, 4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de 5-cloro-pirazin-2-carbonilo (0,354 g, 2 mmol) a 0-5°C. Se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4 anhid.) y se concentró para conseguir 0,42 g de (3,4-dimetoxi- fenil)-amida del ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxílico en bruto, que se usó directamente en la siguiente reacción.
Se combinaron (3,4-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxílico (0,18 g, 0,61 mmol), L-p-borono- fenilalanina (0,146 g, 0,70 mmol), CH3CN (2,5 ml), H2O (2,5 ml), Na2CO3 (0,129 g, 1,22 mmol) en un vial de microondas. Se selló la mezcla y se mantuvo a 150°C durante 5 minutos. Se filtró la mezcla y se concentró. Se disolvió el residuo en metanol/agua (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa, usando MeOH/H2O/T como sistema de disolventes para proporcionar ácido 2-amino-3-{4-[5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbomil)-pirazin-2il]-fenil}- propiónico como una sal de TFA (HPLC: Método A, tiempo de retención = 2,846 min, CLEM M+1 423). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,10-3,30 (m, 2H), 3,72 (d, 6H), 4,05 (m, 1H), 7,42-7,62 (m, 4H), 8,22 (m, 3H), 9,30 (m, 2H).
5.30. Síntesis de ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-(trifluorometil)fenil)-piperidin-1-il)pirimidin-4- ¡l)fenil)propano¡co
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Se disolvieron 2-amino 4,6-dicloropirimidina (0,164 g, 1 mmol), clorhidrato de 4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidina (0,266 g, 1 mmol) y carbonato de cesio (0,684 g, 2,1 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y H2O (5 ml) en un vial de microondas de 20 ml. Se agitó la mezcla a 210°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en el 5% de metanol en CH2Ch (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para conseguir el producto intermedio en bruto, 4-cloro-6-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-2- ilamina (0,42 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se disolvieron el producto intermedio en bruto (0,42 g), L-p-borono-fenilalanina (0,209 g, 1 mmol), carbonato de sodio (0,210 g, 2 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina)-paladio (II) (35 mg, 0,05 mmol) en una mezcla de MeCN (2,5 ml) y H2O (2,5 ml) en un vial de microondas de 10 ml. Se selló el vial y se agitó en un reactor de microondas a 150°C durante 6 minutos. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en MeOH y H2O (1:1) y se
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purificó mediante HPLC preparativa usando MeOH/H2O/T como sistema de disolventes para proporcionar ácido 2- amino-3-(4-{4-(2-trifluorometilfenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4il}-fenil)-propiónico como una sal de TFA. HPLC: Método A, tiempo de retención = 3,203 min CLEM M+1 486. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,80-2,20 (m, 5H), 3,0-3,16 (m,2H), 3,22-3,42 (m, 2H), 4,22(t, 1H), 4,42-4,54 (m, 1H), 5,22-5,34 (m, 1H), 6,80(s, 1H), 7,40(t, 1H), 7,50-7,60(m, 4H), 7,68(d, 1H), 7,82(d, 2H).
5.31. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(2-am¡no-6-((R)-1-(naftalen-2-¡l)et¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se disolvieron 2-amino-4,6-dicloropirimidina (0,164 g, 1 mmol), (R)-(+)-1-(2-naftil)-etilamina (0,171 g, 1 mmol) y carbonato de cesio (0,358 g, 1,1 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (4 ml) y H2O (4 ml) en un vial de microondas de 20 ml. Se selló el vial y se agitó a 210°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en CH2Cl2 (50 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el producto intermedio en bruto, 6-cloro-N-4-(naftalen-2-il-etil)-pirimidina-2,4-diamina (0,270 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se disolvieron el producto intermedio en bruto (0,27 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sodio (0,210 g, 2 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (Il) (25 mg, 0,036 mmol) en una mezcla de MeCN (2,5 ml) y H2O (2,5 ml) en un vial de microondas. Se selló el vial y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 6 minutos. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en MeOH y H2O (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa usando MeOH/H2O/T como sistema de disolventes para proporcionar ácido 2 amino-3- {4-[2-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiónico como una sal de TFA. HPLC: Método A, tiempo de retención = 3,276 min. CLEM M+1 428. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,68 (d, 3H), 3,22-3,40 (m, 2H), 4,30(t, 1H), 5,60 (q, 1H), 6,42(s, 1H), 7,42-7,54(m, 5H), 7,72(m, 2H), 7,82-7,84(m, 4H).
5.32. Síntesis de ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(metil((R)-1-(naftalen-Z-il)etil)amino)pirimidin-4- ¡l)fenil)propano¡co
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Se disolvieron 2-amino 4,6-dicloropirimidina (0,327 g, 2 mmol), metil-(1-naftalen-2-il-etil)-amina (0,360 g, 2 mmol) y carbonato de cesio (0,717 g, 2,2 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (7,5 ml) y H2O (7,5 ml) en un vial de microondas de 20 ml. Se selló el vial y se agitó a 210°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en CH2Cl2 (50 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para conseguir el producto intermedio en bruto, 6-cloro-N-4-metil-N-4-(1-naftalen-2-il-etil)- pirimidina-2,4-diamina (0,600 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se disolvieron el producto intermedio en bruto (0,30 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sodio (0,210 g, 2 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (Il) (25 mg, 0,036 mmol) en una mezcla de MeCN (2,5 ml) y H2O (2,5 ml) en un vial de microondas. Se selló el vial y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 6 minutos. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en MeOH y H2O (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa usando MeOH/H2O/T como sistema de disolventes para proporcionar ácido 2-amino-3- (4-{2-amino-6-[metil-(1-naftalen-2il-etil)amino]-pirimidin-4il}-fenil)-propiónico como una sal de TFA (HPLC: Método C, tiempo de retención = 2,945 min, CLEM M+1 442) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,70 (m, 3H), 2,92(s, 3H), 3,22- 3,42(m, 2H), 4,28(m, 1H), 6,60(s, 1H), 6,72(m, 1H), 7,40-7,92 (m, 11H).
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5.33. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(2-am¡no-6-((S)-2.2.2-tr¡fluoro-1-(6-metox¡naftalen-2-¡l)etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4- ¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añad¡eron 2-am¡no 4.6-d¡clorop¡r¡m¡d¡na (0.096 g. 0.6 mmol). 2,2,2-tr¡fluoro-1-(6-metox¡-naftalen-2-¡l)-etanol (0.140 g. 0.55 mmol) y NaH (96 mg. 0.60 mmol) a d¡oxano anh¡dro (20 ml) bajo una atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la reacc¡ón a 80°C durante 12 horas. se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se ext¡ngu¡ó con agua (0.2 ml). Se concentró la mezcla de reacc¡ón y se d¡solv¡ó el res¡duo en CH2Cl2 (50 ml). se lavó con agua (20 ml). salmuera (20 ml). se secó (Na2SO4) y se concentró para proporc¡onar el producto ¡ntermed¡o en bruto. 4-cloro-6-[2.2.2-tr¡fluoro- 1-(6-metox¡-naftalen-2-¡l)-etox¡]-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡na (0.22 g) que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Se d¡solv¡eron el producto ¡ntermed¡o en bruto (0.22 g). L-p-borono-fen¡lalan¡na (0.126 g. 0.6 mmol). carbonato de sod¡o (0.126 g. 1.2 mmol) y d¡clorob¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o (II) (15 mg. 0.021 mmol) en una mezcla de MeCN (2.0 ml) y H2O (2.0 ml) en un v¡al de m¡croondas. Se selló el v¡al y se ag¡tó en el reactor de m¡croondas a 150°C durante 6 m¡nutos. Se f¡ltró la mezcla y se concentró el f¡ltrado. Se d¡solv¡ó el res¡duo en MeOH y H2O (1:1) y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va usando MeOH/H2O/T como s¡stema de d¡solventes para proporc¡onar ác¡do 2- am¡no-3-(4-{2-am¡no-6-[2.2.2-tr¡fluoro-1-(6-metox¡-naftalen-2-¡l)-etox¡]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-fen¡l)-prop¡ón¡co como una sal de TFA (HPLC: Método C. t¡empo de retenc¡ón = 3.190 m¡n. CLEM M+1 513. 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8 3.22- 3.42(m. 2H). 3.86(s. 3H). 4.32(1H). 6.88 (m. 1H). 6.92(1H). 7.20(dd. 1H). 7.26(s. 1H). 7.50(d. 2H). 7.63(d. 1H). 7.80- 7.90(m. 4H). 8.05(s. 1H).
5.34. Síntes¡s de ác¡do (S)-2-am¡no-3-(4-(5-(b¡fen¡l-4-¡lmet¡lam¡no)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se trataron 4-fen¡lbenzaldehído (0.3 g. 1.65 mmol) y 2-am¡no-5-bromop¡raz¡na (0.24 g. 1.37 mmol) con Na(OAc)3BH (0.44 g. 2.06 mmol) en d¡cloroetano (7.0 ml) y acét¡co ác¡do (0.25 ml) durante 18 horas a temperatura amb¡ente. Se d¡luyó la mezcla con d¡clorometano. se lavó con NaOH 1.0 N. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía (S¡O2. EtOAc:Hex. 1:1) d¡o 0.18 g de N-(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)-5-bromop¡raz¡n-2-am¡na.
Se calentaron N-(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)-5-bromop¡raz¡n-2-am¡na (60 mg. 0.176 mmol). L-p-boronofen¡lalan¡na (37 mg. 0.176 mmol). d¡cloruro de palad¡otr¡fen¡lfosf¡na (3.6 mg. 0.0052 mmol). Na2CO3 (37 mg. 0.353 mmol). aceton¡tr¡lo (1.25 ml) y agua (1.25 ml) en un reactor de m¡croondas a 150°C durante 5 m¡nutos. Se concentró la mezcla. se d¡solv¡ó en HCl 1.0 N. se lavó dos veces con éter. se concentró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para dar 41 mg del compuesto del título. M+1 = 425; 1H-RMN (CD3OD) 8 8.42 (s. 1H). 8.05 (s. 1H). 7.92 (d. 2H). 7.58 (d. 4H). 7.40 (m. 7H). 4.60 (s. 2H). 4.25 (m. 1H). 3.40 (m. 1H). 3.20 (m. 1H).
5.35. Síntes¡s de ác¡do (S)-2-am¡no-3-(4-(5-(naftalen-2-¡lmet¡lam¡no)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se trataron 2-naftaldehído (0,6 g, 3,84 mmol) y 2-amino-5-bromopirazina (0,56 g, 3,201 mmol) con Na(OAc)3BH (1,02 g, 4,802 mmol) en dicloroetano (15,0 ml) y ácido acético (0,5 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con NaOH 1,0 N, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía (SiO2, EtOAc:Hex, 1:1) dio 0,49 g de 5-bromo-N-(naftalen-2-ilmetil)pirazin-2-amina.
Se calentaron 5-bromo-N-(naftalen-2-ilmetil)pirazin-2-amina (0,2 g, 0,637 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,13 g, 0,637 mmol), dicloruro de paladiotrifenilfosfina (13 mg, 0,019 mmol), Na2CO3 (0,13 g, 1,27 mmol), acetonitrilo (5 ml) y agua (5 ml) en un reactor de microondas a 150°C durante 5 minutos. Se concentró la mezcla, se disolvió en HCl 1,0 N, se lavó dos veces con éter, se concentró, se disolvió en metanol, se filtró y se concentró para producir 0,12 g del compuesto del título. M+1 = 399; 1H-RMN (CD3OD) 8 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,50 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H).
5.36. Síntesis de ácido (S)-2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-3-(4-(5-(naftalen-2-¡lmet¡lam¡no)p¡razin-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se trató ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanoico (0,15 g, 0,345 mmol) con trietilamina (87 mg, 0,862 mmol) y boc-anhídrido (84 mg, 0,379) en dioxano (3 ml) y H2O (3 ml) a 0°C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla y se repartió entre EtOAc y H2O. Se acidificó la fase acuosa hasta pH = 1 con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 48 mg del compuesto del título.
5.37. Síntesis de (S)-2-am¡no-3-(4-(5-(naftalen-2-¡lmet¡lamino)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l)propanoato de 2-morfolinoetilo
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Se agitaron ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanoico
(48 mg, 0,090 mmol), 4-(2-hidroxietil)morfolina (12 mg, 0,090 mmol), trietilamina (18 mg, 0,180 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP, 18 mg, 0,090 mmol), en diclorometano (3,0 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron trietilamina (18 mg, 0,180 mmol) y BOP (18 mg, 0,090 mmol) adicionales, y se agitó la mezcla durante la noche. Se concentró la mezcla y se purificó por medio de HPLC prep. para dar 2 mg del compuesto del título.
5.38. Síntesis de ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-
¡l)fenil)propano¡co
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A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmol) en THF (50 ml) a 0°C se le añadió NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmol). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción era completa mediante CCF (CH2Ch). Se extinguió la mezcla con H2O, se evaporó de manera rotatoria para eliminar la mayor parte del THF y se extrajo 2 veces con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se concentraron hasta un pequeño volumen y se filtraron a través de un tapón de gel de sílice. Se lavó la sílice con CH2Cl2 para eluir el producto, y se concentró la disolución resultante para dar 4,65 g de 1-(4-bromofenil)-2,2,2- trifluoroetanol. Rendimiento del 92%.
A Pd(PPHa)4 (2,1 g, 1,823 mmol) se le añadió bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (55 ml, 1,0 M en THF, 55 mmol) a 0°C a lo largo de 15 minutos. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió 1-(4- bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (4,65 g, 18,23 mmol) en THF (50 ml) a lo largo de 10 minutos. Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 3 horas y se mostró que era completa mediante CL (columna Sunfire, TFA). Se enfrió la mezcla, se extinguió con H2O, se evaporó de manera rotatoria para eliminar la mayor parte del THF y se extrajo 3 veces con CH2O2. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cromatografía (SO2, CH2O2) dio 4,64 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etanol. Rendimiento del 94%.
A 2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etanol (1,4 g, 5,18 mmol) en THF (50 ml) a 0°C se le añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 0,31 g, 7,77 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió 2- amino-4,6-dicloropirimidina (1,0 g, 6,22 mmol) en THF (25 ml) de una vez. Se calentó la mezcla hasta 50°C durante 5 horas. La reacción era completa mediante CLEM (Sunfire, TFA). Se enfrió la mezcla, se extinguió con salmuera y se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cromatografía (SO2, CH2Ch) proporcionó 1,48 g de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'- fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-2-amina. Rendimiento del 73%.
Se combinaron 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-2-amina (0,75 g, 1,89 mmol), L-p- boronofenilalanina (0,47 g, 2,26 mmol), Pd(PPHa)2Ch (79 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (0,44 g, 4,15 mmol), acetonitrilo (10 ml) y H2O (10 ml) en un reactor de microondas de 20 ml y se calentaron en el microondas a 150°C durante 7 minutos. La reacción era completa mediante CLEM (Sunfire, neutra). Se concentró la mezcla, se disolvió en NaOH (20 ml 0,5 N), se filtró, se extrajo con éter tres veces y se enfrió hasta 0°C. A 0°C, se añadió lentamente HCl 1,0 N hasta que se logró un pH de 6,5. Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos y se filtró el producto, se secó al aire, se trató con HCl 2,0 N en exceso en éter, se concentró, luego se trituró con CH2Ch para dar 1,12 g, 99% (pureza del 95,5%). Se purificaron 385 mg por medio de HPLC prep. (Sunfire, TFA), se concentraron, se trataron con HCl 1,0 N en exceso (ac.), se concentraron hasta un pequeño volumen y se liofilizaron para proporcionar 240 mg del compuesto del título. M+1 = 527; 1H-RMN 8 (CD3OD) 7,86 (d, 2H), 7,64 (s, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m,1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (q, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H).
5.39. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(2-am¡no-6-(benc¡lt¡o)p¡r¡mid¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se trató bencilmercaptano (0,14 g, 1,11 mmol) con NaH (al 60% en aceite mineral, 67 mg, 1,66 mmol) en THF seco
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(15 ml) durante 30 minutos. Se añadió 2-amino-4,6-didoropirimidina (0,2 g, 1,22 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno, se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 0,11 g de 4-(benciltio)-6-cloropirimidin-2-amina.
Se calentaron 4-(benciltio)-6-cloropirimidin-2-amina (0,1 g, 0,397 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,1 g, 0,477 mmol), Pd(PPHa)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (93 mg, 0,874 mmol), MeCN (2,5 ml) y agua (2,5 ml) a 150°C durante 5 minutos en un microondas. Se concentró la mezcla y se purificó por medio de HPLC prep. para dar 0,42 g del compuesto del título. M+1 = 381; 1H-RMN (CD3OD) 8 7,8 (d, 2H), 7,37 (t, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,13 (M, 1H).
5.40. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(2-am¡no-6-(naftalen-2-¡lmet¡lt¡o)p¡r¡mid¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se trató 2-mercaptonaftaleno (0,2 g, 1,148) con NaH (al 60% en aceite mineral, 92 mg, 2,30 mmol) en THF seco (10 ml) durante 30 minutos. Se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (0,21 g, 1,26 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno, se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 0,18 g de 4-cloro-6-(naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-2-amina.
Se calentaron 4-cloro-6-(naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,331 mmol), L-p-boronofenilalanina (83 mg, 0,397 mmol), Pd(PPH3)2Cl2 (14 mg, 0,020 mmol), Na2CO3 (77 mg, 0,729 mmol), MeCN (2,5 ml) y agua (2,5 ml) a 150°C durante 5 minutos en un microondas. Se concentró la mezcla y se purificó por medio de HPLC prep. para dar 57 mg del compuesto del título. M+1 = 431; 1H-RMN (CD3OD) 8 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,11 (m, 1H).
5.41. Síntesis de ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- ¡l)fenil)propano¡co
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Se trató 3,5-difluorofenil-trifluorometil cetona con NaBH4 (0,18 g, 4,76 mmol) en THF (5 ml) durante 2 horas. Se extinguió la mezcla con agua, se extrajo con cloruro de metileno (2x). Se combinaron las fases orgánicas, se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron para dar 0,46 g de 1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Se trató 1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,1 g, 0,471 mmol) con NaH (al 60% en aceite mineral, 38 mg, 0,943 mmol) en THF seco (3 ml) durante 30 minutos. Se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (77 mg, 0,471 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante 6 horas. Se extinguió la mezcla con agua y se extrajo con cloruro de metileno (2x). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 0,14 g de 4-cloro-6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-pirimidin-2-amina.
Se calentaron 4-cloro-6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-amina (0,14 g, 0,421 mmol), L-p- boronofenilalanina (110 mg, 0,505 mmol), Pd(PPH3)2Cl2 (18 mg, 0,025 mmol), Na2cO3 (98 mg, 0,926 mmol), MeCN (2,5 ml) y agua (2,5 ml) a 150°C durante 5 minutos en un microondas. Se concentró la mezcla y se purificó por
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medio de HPLC prep. para dar 74 mg del compuesto del título. M+1 = 469; 1H-RMN (CD3OD) 8 7,83 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H).
5.42. Síntesis de ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4- ¡l)fenil)propano¡co
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A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmol) en THF (50 ml) a 0°C se le añadió NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmol). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción era completa mediante CCF (CH2Ch). Se extinguió la mezcla con H2O, se evaporó de manera rotatoria para eliminar la mayor parte del THF y se extrajo 2 veces con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se concentraron hasta un pequeño volumen y se filtraron a través de un tapón de gel de sílice. Se lavó la sílice con CH2Cl2 para eluir el producto y se concentró la disolución resultante para dar 4,65 g de 1-(4-bromofenil)-2,2,2- trifluoroetanol. Rendimiento: 92%.
Se combinaron 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,13 g, 0,525 mmol), ácido m-tolilborónico (0,1 g, 0,736 mmol), Fibercat (Pd al 4,28%, 47 mg, Pd 0,0157 mmol), K2CO3 (0,22 g, 1,576 mmol), EtOH (3 ml) y H2O (0,5 ml) y se calentaron a 80°C durante 4 horas. Se mostró que la reacción era completa mediante CCF (CH2O2). Se enfrió la mezcla, se filtró, se concentró, se suspendió en CH2Cl2 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2) para dar 0,1 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol. Rendimiento: 72%.
Alternativamente, se combinaron 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,98 g, 3,86 mmol), ácido m-tolilborónico (0,63 g, 4,63 mmol), Pd(PPH3)2Ch (0,16 g, 0,232 mmol Pd), Na2CO3 (0,90 g, 8,49 mmol), AcCN (10 ml) y H2O (10 ml) y se calentaron en el microondas a 150°C durante 10 minutos. Se mostró que la reacción era completa mediante CCF (CH2Cl2). Se enfrió la mezcla, se concentró, se suspendió en CH2Cl2, se filtró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2O2) para dar 0,80 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol. Rendimiento: 79%.
Alternativamente, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF 1,0 N en THF 13 ul, 3,3 mg, 0,013 mmol) a una mezcla de 3-metil-bifenil-2-carboxaldehído (0,25 g, 1,27 mmol) y trifluorometiltrimetilsilano (0,25 g, 1,53 mmol), en THF (1,5 ml) a 0°C. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se añadió HCl (3,0 N, 2,0 ml), y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se concentró la mezcla, se disolvió en cloruro de metileno, se filtró a través de gel de sílice y se concentró para dar 0,15 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol.
Se trató 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol (0,15 g, 0,563 mmol) con NaH (al 60% en aceite mineral, 45 mg, 1,12 mmol) en THF seco (5 ml) durante 30 minutos. Se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (92 mg, 0,5633 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante 6 horas. Se extinguió la mezcla con agua y se extrajo con cloruro de metileno (2x). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 0,16 g de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-2-amina.
Se calentaron 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-2-amina (0,16 g, 0,406 mmol), L-p- boronofenilalanina (10 mg, 0,487 mmol), Pd(PPH3)2Ch (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (95 mg, 0,894 mmol), MeCN (2,5 ml) y agua (2,5 ml) a 150°C durante 5 minutos en un microondas. Se concentró la mezcla y se purificó por medio de HPLC prep. para dar 105 mg del compuesto del título. M+1 = 523; 1H-RMN (CD3OD) 8 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,31 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (t, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H).
5.43. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(5-(3-(c¡clopent¡lox¡)-4-metox¡benc¡lam¡no)p¡rid¡n-3-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se añadió triacetoxi-borohidruro de sodio (245 mg, 1,16 mmol) a la disolución de 5-bromo-piridin-3-amina (100 mg, 0,57 mmol) y 3-cidopentiloxi-4-metoxi-benzaldehído (127 mg, 0,57 mmol) en 10m de 1,2-dicloroetano (DCE), de HOAc' (66 |il, 2 eq. 1,16 mmol), se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de 15 ml de DCE. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar 200 mg de 5-bromo-N-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil)piridin-3-amina en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se cargó un vial de proceso Emrys (2-5 ml) para microondas con 5-bromo-N-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil)piridin- 3-amina (40 mg, 0,106 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,106 mmol) y 2 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de sodio acuoso (2 ml, 1 M) a la disolución anterior seguido por el 10 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 180°C durante 10 minutos con un microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 2,5 ml de metanol y se purificó con Prep-CL para dar 20 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-3-(ciclofentiloxi-4-metoxi- bencilamino)piridine-3-il)fenil)-propanoic. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,59(m, 2H), 1,7 (m, 6H), 3,17(m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H) 4,39 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,9(m, 3H), 7,4(d, 2H), 7,6(d, 2H), 7,7(s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15(s, 1H); HPLC analítica: TR 2,69; M+1: 462 (TR: 1,285).
5.44. Síntesis de ácido 2-am¡no-3-(3-(4-am¡no-6-((R)-1-(naftalen-2-¡l)et¡lam¡no)-1.3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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A una disolución de 2-(difenilmetilen-amino)acetato de ferc-butilo (400 mg, 1,35 mmol) en THF (25 ml) se le añadió una disolución de LDA (1,8 M en THF, 2 eq., 2,7 mmol, botella nueva de Aldrich) a lo largo de 5 minutos a -78°C, y se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 2-(3-(bromometil)fenil)- 5,5-dimetil-1,3, 2-dioxaborinano (460 mg, 1,2 eq. 1,62 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de reacción a lo largo de 5 minutos. Se continuó la reacción a la misma temperatura (-78°C) durante 30 minutos, y se dejó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con NH4O saturado, seguido por la adición de agua (30 ml), y se extrajo con EtOAc (2x40 ml). Se combinaron las fracciones orgánicas y se secaron sobre Na2SO4. Entonces se concentró el disolvente a presión reducida y se purificó 3-(3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2- il)fenil)2(difenilmetilenamino)propionato de ferc-butilo mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto como un semisólido.
Se cargó un vial de proceso Emrys (20 ml) para microondas con (R)-6-cloro-N2-(1-(naftalen-2-il)etil)-1,3,5-triazin-2,4- diamina (100 mg, 0,33 mmol), 3-(3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)-2-(difenilo metilenamino)propanoato de ferc-butilo (248 mg, 0,5 mmol, 1,5 eq.) y se añadieron 6 ml de acetonitrilo más 6 ml de carbonato de sodio acuoso (1 M) a la disolución anterior seguido por el 10 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 190°C durante 10 minutos con microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 10 ml de THF, al que se añadió HCl 5 N (5 ml). Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas con el fin de desproteger los grupos benzofenona y terc-butilo. Se concentró la mezcla de reacción resultante y se disolvió en metanol (8 ml) y se purificó con Prep-CL para proporcionar 15 mg de ácido 2-amino-3-(4(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-trizin-2-il)fenil)propanoico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,85(d, 3H), 3,2-3,45 (m, 2H), 4,37(m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,4(m, 1H), 7,6(m 4H), 7,9(m, 4H), 8,18(m, 2H), HPLC analítica: TR 2,79 M+1: 429 (TR: 1,35).
5.45. Síntesis de ácido 2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2- fluorofenil)propano¡co
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A una disolución de 2-(difenilmetilen-amino)acetato de ferc-butilo (1,1 g, 3,73 mmol) en THF (30 ml) se le añadió una disolución de LDA (1,8 M en THF, 1 eq., 3,73 mmol, botella nueva de Aldrich) a lo largo de 5 minutos a -78°C, y se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 4-bromo-1-(bromometil)-2- fluorobeneceno (1g, 3,74 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de reacción a lo largo de 5 minutos. Se continuó la reacción a -78°C durante 30 minutos, tras lo cual se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extinguió la reacción con NH4O saturado, tras lo cual se añadió agua (30 ml). Se extrajo el producto con EtOAc (2x40 ml), y se combinaron las fracciones orgánicas y se secaron sobre Na2SO4. Se concentró el disolvente a presión reducida y se purificó 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(difenilmetilenamino)-propanoato de ferc-butilo en bruto mediante cromatografía en columna. Se obtuvo el producto como un sólido.
Se cargó un vial de proceso Emrys (20 ml) para microondas con 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(difenilmetilen- amino)propanoato de ferc-butilo (600 mg, 1,24 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0,124 mmol), PCy3 (35 mg, 0,124 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano (346 mg, 1,1 eq. 1,36 mmol) y KOAc (182 mg, 1,5 eq., 1,86 mmol) en 20 ml de DMF. Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 160°C durante 20 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida. Se disolvió el residuo en H2O (30 ml), se extrajo con EtOAc (2x40 ml) y se purificó con Prep-CL para dar 220 mg de 2- (difenilmetilenamino)-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo.
Se cargó un vial de proceso Emrys (5 ml) para microondas con (R)-6-cloro-N2-(1-(naftalen-2-il)etil)-1,3,5-triazin-2,4- diamina (67 mg, 0,22 mmol), 2-(difenilmetilenamino)-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propanoato de ferc-butilo (120 mg, 0,22 mmol) y 2 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de sodio acuoso (2 ml, 1 M) a la disolución anterior seguido por el 10 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 190°C durante 10 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 10 ml de THF, al que se añadió entonces HCl 5 N (2 ml). Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas (desprotección de grupos benzofenona y terc-butilo). Tras la desprotección de dos grupos, se concentró la mezcla, se disolvió en metanol (5 ml) y se purificó con Prep-CL para proporcionar 10 mg de ácido 2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-trizin-2-il)-2- fluorofenil)propanoico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,6 (d, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,45(m, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4(m, 4H), 7,6(m 1H), 7,8(m, 4H), 8,08(m, 1H), HPLC analítica: TR 2,88, M+1: 447 (TR: 1,44).
5.46. Síntesis de ácido (2S)-2-am¡no-3-(4-(4-am¡no-6-(1-(adamant¡l)et¡lam¡no)-1.3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se sometió a reflujo una disolución de adamantinamina (1 equivalente), 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (1 equivalente) y diisopropiletilamina (5 equivalentes, Aldrich) en 1,4-dioxano anhidro a 130°C durante 3 horas. Tras la finalización de la reacción, se eliminó el dioxano a presión reducida. Entonces se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo el producto con diclorometano (2x40 ml). Se secó la disolución orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Se cargó un vial de proceso Emrys (20 ml) para microondas con cloruro de adamantintrizina (200 mg, 0,65 mmol), 4- borono-L-fenilalanina (135 mg, 0,65 mmol) y 5 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de sodio acuoso (5 ml, 1 M) a
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la disolución anterior seguido por el 5 por ciento en moles de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 190°C durante 20 minutos mediante microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 4 ml de metanol y se purificó con Prep-CL para dar 60 mg (rendimiento del 21%) de producto acoplado. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,22 (m, 3H), 1,6-1-8 (m, 12H), 2,01(d, 3H), 3,25-3,42 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40(m, 1H), 7,6(d, 2H), 8,2(d, 2H), HPLC analítica: TR 3,11, M+1: 437 (TR: 1,76).
5.47. Síntesis alternativa de ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantil)etilamino)-1,3,5-triazin-2- ¡l)fenil)propano¡co
Se preparó adamantano-(2-il)etilcianoguanidina formando una disolución de cianoguanidina (1 equivalente), ácido (S)-2-amino-3-(4-cianofenilpropanoico (1 equivalente) y butóxido terciario de potasio (3,5 equivalentes, Aldrich) en n- BuOH seco, que se sometió a reflujo vigorosamente a 160°C en un tubo sellado durante 2 días. Tras la finalización de la reacción, se permitió que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se extinguió la reacción con agua. Se eliminó el disolvente a presión reducida. De nuevo, tras permitir que se enfriara hasta temperatura ambiente, se llevó la mezcla de reacción hasta pH 12-14 añadiendo NaOH 1 N. Entonces, se eliminaron las impurezas mientras se extraía con éter:EtOAc (9:1, 2x100 ml). Se enfrió la disolución acuosa hasta 0°C, se añadió entonces HCl 1 N para ajustar el pH a 7. El producto de color amarillo pálido precipitó lentamente en H2O, se mantuvo la mezcla en una nevera durante 30 minutos y se obtuvo el sólido mediante filtración con una pureza del 92%. Se cristalizó el compuesto en MeOH para proporcionar un sólido blanco (>98% puro, rendimiento del 48-78%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,0(d, 3H), 1,45-1,6(m, 6H), 4,62-4,8(m, 4H) 2,0 (m, 2H), 3,3(m, 1H), 3,5 (m, 1H); HPLC analítica: TR 2,69; M+1: 462(TR: 1,285).
Se preparó el compuesto del título a partir de adamantano-(2-il)etilcianoguanidina usando el método mostrado en el esquema 6.
5.48. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(5-fluoro-4-((R)-1-(naftalen-2-¡l)et¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se disolvió una mezcla de (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (102,6 mg, 0,599 mmol), 2,4-dicloro-5-fluroropirimidina (100 mg, 0,599 mmol) y carbonato de cesio (390 mg, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y H2O (3 ml) en un vial de microondas de 10 ml. Se agitó la mezcla en el reactor de microondas a 80°C durante 10 minutos. Se disolvió el residuo en CH2Cl2 (50 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para conseguir el producto intermedio en bruto 2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-(1-naftalen-2-il-etil)-amina.
Entonces se disolvió el producto intermedio en bruto (250 mg, 0,83 mmol) en 6,0 ml de MeCN y 6 ml de H2O en un vial de microondas de 20 ml. A esta disolución se le añadieron L-p-borono-fenilalanina (173,6 mg, 0,83 mmol), carbonato de sodio (173,6 mg, 1,66 mmol) y cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (11,6 mg, 0,0166 mmol). Entonces se selló el vial de reacción y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 7 minutos. Entonces se filtró el contenido y se concentró el filtrado y se disolvió en MeOH y H2O (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa usando Me-OH/H2O/T como sistema de disolventes. Se evaporó a vacío la fracción pura combinada y se secó adicionalmente en un liofilizador para dar 154 mg de ácido 2-amino-3-{4-[5-fluoro-4-(1-naftalen- 2-il-etilamino)-pirimidin-2-il]-fenil}-propiónico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,8(d, 3H) 3,2-3,4(m, 2H), 4,35(m, 1H), 5,7(q, 1H), 7,5(m, 4H), 7,6(d, 1H), 7,8-7,9(m, 4H), 8,1(d, 2H), 8,3(d, 1H). CLEM: M+1= 431.
5.49. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(2-am¡no-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-benc¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se disolvió una mezcla de trifluorometilbencilamina (106,8 mg, 0,610 mmol), 2-amino-4,6-didoropirimidina (100 mg, 0,610 mmol) y carbonato de cesio (217 mg, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y H2O (6 ml) en un vial de microondas de 20 ml. Se agitó la mezcla en el reactor de microondas a 210°C durante 25 minutos. Entonces se eliminó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH2Ch (50 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para conseguir el producto intermedio en bruto 6-cloro-N-4'-(trifluorometilbencil)-pirimidin-2-4-diamina.
Se disolvió entonces el producto intermedio en bruto (150 mg, 0,497 mmol) en 3,0 ml de MeCN y 3 ml de H2O en un vial de microondas de 10 ml. A esta disolución se le añadieron L-p-borono-fenilalanina (104 mg, 0,497 mmol), carbonato de sodio (150 mg, 0,994 mmol) y cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (6,9 mg, 0,00994 mmol). Entonces se selló el vial de reacción y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 5 minutos. Se filtró el contenido y se concentró el filtrado y se disolvió en MeOH y H2O (1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa usando un sistema de disolventes de MeOH/H2O/T. Se evaporaron las fracciones puras a vacío y se secaron adicionalmente en un liofilizador para proporcionar ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(4-trifluorometil- bencilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiónico. RMN: 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 3,1-3,3(m, 2H), 4,2(t, 1H), 4,7(s, 2H), 6,3(s, 1H), 7,4-7,5(m, 4H), 7,6(d, 2H), 7,7(d, 2H). CLEM: M+1=432.
5.50. Síntesis de ácido 2-am¡no-3-(5-(5-fen¡lt¡ofen-2-¡l)-1H-indol-3-¡l)propano¡co
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Se añadió ácido 2-amino-3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-propiónico (0,020 g, 0,071 mmol) a un vial de microondas de 5 ml, que contenía ácido 5-fenil-tiofen-2-borónico (0,016 g, 0,078 mmol), Na2CO3 (0,015 g, 0,142 mmol), acetonitrilo (1,5 ml) / agua (1,5 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (3 mg, 0,003 mmol). Se tapó el vial de microondas y se agitó a 150°C durante 5 min bajo radiación de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de un filtro de jeringa y luego se separó mediante una HPLC preparativa de fase inversa usando una columna YMC-Pack ODS 100x30 mm de DI (sistema de disolventes de MeOH/H2O/TFA). Se concentraron las fracciones puras a vacío. Entonces se suspendió el producto en 5 ml de agua, se congeló y se liofilizó para dar 5 mg de producto puro, ácido 2-amino-3-[5-(5-fenil-tiofen-2-il)-1H-indol-3-il]-propiónico. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 3,21-3,26 (m, 2H), 4,25 (q, 1H), 7,15-7,35 (m, 8H), 7,58 (d, 2H), 7,82 (d, 1H).
5.51. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(4-(4-fenox¡fen¡l)-1H-1.2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se calentó una mezcla de 1-etinil-4-fenoxi-benceno (126 mg, 0,65 mmol) y ácido (S)-3-(4-azido-fenil)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiónico (200 mg, 0,65 mg) en H2O:dioxano (5:1) a 100°C en un tubo sellado durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se añadió HCl 3 N (5 ml) y se agitó la mezcla durante 2 h a 50°C. La eliminación del disolvente dio un producto en bruto que se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 45 mg del producto deseado (rendimiento: 29%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 (ppm) 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3(m, 1H), 6,9(d, 2H), 7,0(d, 2H), 7,2(m, 1H), 7,3(d, 2H), 7,4-7,55 (m, 6H), 8,0(s, 1H).
5.52. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(4-(4-(t¡ofen-2-carboxam¡do)fen¡l)-1H-1.2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)propano¡co y ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(5-(4-(t¡ofen-2-carboxam¡do)fen¡l)-1H-1.2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se calentó una mezcla de (4-etil-fenil)amida de ácido tiofen-2-carboxílico (117 mg, 0,49 mmol) y ácido (S)-3-(4- azido-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (150 mg, 0,49 mg) en 5 ml de H2O:dioxano (5:1) a 100°C en un tubo sellado durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se añadió HCl 3 N (5 ml) y se agitó la mezcla durante 2 h a 50°C. La eliminación del disolvente dio el producto en bruto que se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa. Según la CLEM (tiempo de retención) y la rMn, se obtuvieron dos regio-isómeros (rendimiento total: 70 mg, 66%). El producto principal es ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-(tiofen-2-carboxamido)fenil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanoico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3(m, 1H), 7,15(m, 1H), 7,3(d, 2H), 7,6(m, 4H), 7,0(m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,0(s, 1H). El producto minoritario es ácido (S)-2- amino-3-(4-(5-(4-(tiofen-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanoico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,35(m, 1H), 7,2(m, 1H), 7,3(d, 2H), 7,5-7,6(m, 4H), 7,75(m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05(s, 1H).
5.53. Síntesis de ácido (S)-2-am¡no-3-(4-(2-am¡no-6-(fen¡let¡n¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)fen¡l)propano¡co
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Se disolvieron 2-amino 4,6-didoropirimidina (0,180 g, 1,1 mmol), trimetil-feniletinil-estanano (0,264 g, 1 mmol) en THF (20 ml) y se agitó la mezcla a 65°C durante 12 h. La CLEM indicó la finalización de la reacción. Se eliminó el 5 disolvente y se usó directamente el residuo en la siguiente etapa.
Se disolvieron el producto intermedio en bruto (0,42 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sodio (0,210 g, 2 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina)-paladio (II) (25 mg, 0,036 mmol) en una mezcla de MeCN (3 ml) y H2O (3 ml) en un vial de microondas de 10 ml. Se selló el vial y se agitó en el reactor de microondas a 150°C durante 10 6 min. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa usando Me-
OH/H2O/TFA como sistema de disolventes para obtener ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-feniletinil-pirimidin-4-il(- fenil]-propiónico como una sal de TFA. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 (ppm) 3,20-3,42 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,407,51 (m, 6H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).
15 5.54. Compuestos adicionales
Se enumeran a continuación compuestos adicionales preparados usando métodos conocidos en la técnica y/o descritos en el presente documento:
Compuesto
CLEM (M+1) Método de HPLC (tiempo (min))
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(2-fluoro-4,5-dimetoxibencilamino)pirazin-2- il)fenil)propanoico
426 C (3,04)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)fenil) propanoico
448 I (3,03)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencilamino)-2-(dimetilamino) pirimidin-4-il)fenil)propanoico
507 J (3,21)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(3,4-dimetilbencilamino)pirazin-2-il)fenil)propanoico
377 C (3,15)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(bifenil-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanoico
425 D (4,00)
(S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluorometil)bencilamino)pirimidin-4- il)fenil)propanoato de etilo
460 F (2,52)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(ciclopentilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanoico
341 C (2,77)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirimidin-4- il)fenil)propanoico
472 A (2,87)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)pirimidin-4- il)fenil)propanoico
404 A (2,65)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etoxi)pirimidin-4- il)fenil)propanoico
429 A (2,73)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1,2-difeniletilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
454 K (1,34)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[b]tiofen-3- il)fenil)etilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
510 D (2,02)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(4'-metoxibifenil-4-il)etilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)propanoico
485 J (2,99)
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Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(3-fluoro-3'-iTietoxibifeml-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
557 O (3,52)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(3-(diiTietilaiTiino)bifeml-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
552 Q (3,00)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-5-metilbifenil-2-il) etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
553 N (3,63)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoxi-5-metilbifenil-2-il) etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
553 N (3,61)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(3'-iTietoxi-3-(iTietilsulfoml)bifeml- 4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
617 O (3,28)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(2-(ciclopropiliTietoxi)-4-fluorofeml)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
521 N (1,57)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclopropiliTietoxi)-4-fluorofeml)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
507 N (1,62)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(2- (isopentiloxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
520 N (1,69)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etoxi)pirazin-2-il) fenil)propanoico
512
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(4-iTietoxibifeml-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
539 N (3,50)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(3'-carbaiTioilbifeml-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
552 N (3,14)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(4'-carbaiTioilbifeml-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
552 N (3,05)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(4-(2- metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
555 N (1,55)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-tnfluoro-1-(4-(2-iTietoxifenoxi)feml)etoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
541 N (1,59)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-tnfluoro-1-(2-(isopentiloxi)feml)etoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
505 N (1,74)
Ácido (2S)-3-(4-(6-(1-(3'-acetamidobifeml-2-il)-2,2,2-tnfluoroetoxi)-2-aiTimopmiTiidin-4- il)fenil)-2-aminopropanoico
566 N (3,18)
Ácido (2S)-3-(4-(6-(1-(4'-acetamidobifeml-2-il)-2,2,2-tnfluoroetoxi)-2-aiTimopmiTiidin-4- il)fenil)-2-aminopropanoico
566 N (3,23)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(4-cianofeml)-2,2,2-tnfluoroetoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
458
(S)-2-Amino-3-(4-(2-airiino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-p-toliletoxi)piriiTiidin-4- il)fenil)propanoato de etilo
475
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(1-iTietoxibiciclo[2.2.2]oct-5-en-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
493 O (2,97)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)fenil)propanoico
517 N (1,61)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4- il)fenil)propanoico
503 N (1,67)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(3- metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
556 N (1,59)
imagen77
O
LO
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(cidopentiloxi)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il)fenil)propanoico
517 N (1,78)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclohexiloxi)-4-iTietilfeml)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
531 N (1,87)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(piridin-3-il)etoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
434
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(1,3-diiTietiMH-pirazol-5-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
451
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-hidroxifenil)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
351 --
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(3-hidroxibifeml-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
526
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3,5-difluorofenil)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
371 --
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(3',5'-difluorobifeml-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
546 --
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-tnfluoro-1-(3-fluorobifeml-3-il)etoxi)pirazin-2- il)fenil)propanoico
512
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(5-etoxi-2-iTietil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)- 2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
533 O (3,16)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(benzofuran-5-il)-2,2,2-tnfluoroetoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
473
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(2-iTi-tolilfuran-3-il)etoxi)piriiTiidin- 4-il)fenil)propanoico
513
(S)-3-(4-(2-Ammo-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3-iTietoxibifeml-4-il)etoxi)piniTiidin-4-il)feml)-2- (2-aminoacetamido)propanoato de etilo
596 N (3,55)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-tnfluoro-1-(2-(4-iTietiltiofen-3-il)feml)etoxi)pirazin-2- il)fenil)propanoico
514
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(5-iTietil-3-femlisoxazol-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
514 N (3,12)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(metiltio)fenil)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
381 --
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(3'-(iTietiltio)bifeml-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
555
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3'-((dimetilamino)metil)bifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
566
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
419 --
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(3'-(trifluoroiTietoxi)bifeml-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
593
Ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3'-iTietoxibifenil-4-il)etoxi)piniTiidin-4- il)fenil)-2-(2-aminoacetamido)propanoico
596 N (1,51)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(1-iTietil-5-femMH-pirazol-4- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
513 N (2,88)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(4- (metilsulfonil)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
511
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
552 S (3,09)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(2-cloro-4-(iTietilsulfoml)fenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
545
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(3-(furan-2-N)tiofen-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
505 --
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(2-(cidopentNoxi)-4-fluorofeml)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
543 N (1,66)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(2-(3-iTietoxifenN)cidohex-1- enil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
543 O (3,59)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(piniTiidin-5-N)etoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
435
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-tnfluoro-1-(3'-iTietoxibifeml-3-N)etoxi)pirazin-2- il)fenil)propanoico
524
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-((S)-1-(3-(diiTietNaiTiino)bifeml-2-N)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
552 N (3,08)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(2-(furan-2- carboxamido)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
542 N (2,61)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(4-doro-2-(iTietNsulfoml)fenN)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
545
(S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il) etoxi)pirimidin-4- il)fenil)propanoato de isopropilo
581
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(cidopentNoxi)-4-fluorofeml)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
520 N (1,73)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(cidohexNoxi)-4-fluorofeml)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
534 N (1,81)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(1-(tiofen-2- il)ciclohexil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
521 O (3,36)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-(2,2,2-tnfluoro-1-(3'-iTietoxibifeml-4-N)etoxi)tiazol-5- il)fenil)propanoico
529 Q (2,30)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(2-(cidohexNoxi)-4-fluorofenN)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
549 N (1,70)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(1-(4- metoxifenil)ciclohexil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
545 O (3,41)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-tnfluoro-1-(4-fluoro-2-iTietNfeml)etoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
450 N (1,50)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-tnfluoro-1-(4-fluoro-2- metilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
465 N (1,45)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(oxazol-2-N(feml)iTietoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
432 O (1,76)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-cidohexN-2,2,2- trifluoroetilideneaminooxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
452 O (3,47)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(1-(2-(3-(diiTietNaiTiino)feml)furan-3-N)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
543 N (3,02)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-femltiofen-2-N)etoxi)piniTiidin-4- il)fenil)propanoico
515 N (3,39)
(S)-2-Amino-3-(4-(2-airiino-6-((R)-2,2,2-tnfluoro-1-(3-iTietoxibifeml-4-N)etoxi)pmiTiidin-4- il)fenil)propanoato de fenilo
615 Q (3,00)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-airiino-6-((R)-1-(3'-((diiTietNaiTiino)iTietN)bifeml-4-N)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico
566 N (2,60)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(1-(3-metoxibenzoil)-1H-pirazol-4-il)fenil)propanoico
366 O (2,55)
imagen78
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)fenil)propanoico
435 N (2,11)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-cloro-3-(piperidin-1-carbonil)fenil)pirimidin-4-il) fenil)propanoico
480 N (2,75)
5.55. Ensayos de inhibición in vitro
TPH1, TPH2, tirosina hidroxilasa (TH) y fenilalanina hidroxilasa (PH) humanas se generaron todas usando genes que tenían los siguientes números de registro, respectivamente: X52836, AY098914, X05290 y U49897.
Se clonó la secuencia codificante de longitud completa de TPH1 humana en el vector de expresión bacteriana pET24 (Novagen, Madison, WI, EE.UU.). Se inoculó una única colonia de células BL21(DE3) que albergaban el vector de expresión en 50 ml de medio de caldo L (LB)-kanamicina y se hicieron crecer a 37°C durante la noche con agitación. Entonces se transfirió la mitad del cultivo (25 ml) a 3 l de medio que contenía extracto de levadura al 1,5%, peptona Bacto al 2%, triptófano 0,1 mM, sulfato de amonio ferroso 0,1 mM y tampón fosfato 50 mM (pH 7,0), y se hicieron crecer hasta DO600 = 6 a 37°C con oxígeno complementado al 40%, el pH mantenido a 7,0 y glucosa añadida. Se indujo la expresión de TPH1 con D-lactosa al 15% a lo largo de un periodo de 10 horas a 25°C. Se centrifugaron las células y se lavaron una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS).
Se purificó TPH1 mediante cromatografía de afinidad basándose en su unión a pterina. Se resuspendió el sedimento celular en un tampón de lisis (100 ml/20 g) que contenía Tris-Cl 50 mM, pH 7,6, NaCl 0,5 M, Tween-20 al 0,1%, EDTA 2 mM, DTT 5 mM, mezcla de inhibidores de proteasas (Roche Applied Science, Indianápolis, IN, EE.UU.) y fluoruro de fenilmetanosulfonilo (PMSF) 1 mM, y se lisaron las células con un microfluidizador. Se centrifugó el lisado y se cargó el sobrenadante sobre una columna Sepharose 4B acoplada a pterina que se equilibró con un tampón que contenía Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 2 M, Tween-20 al 0,1%, EdTa 0,5 mM y DTT 2 mM. Se lavó la columna con 50 ml de este tampón y se eluyó TPH1 con un tampón que contenía NaHCO3 30 mM, pH 10,5, NaCl 0,5 M, Tween- 20 al 0,1%, EDTA 0,5 mM, DTT 2 mM y glicerol al 10%. Se neutralizó inmediatamente la enzima eluida con KH2PO4 200 mM, pH 7,0, NaCl 0,5 M, DTT 20 mM, EDTA 0,5 mM y glicerol al 10%, y se almacenó a -80°C.
Se expresaron triptófano hidroxilasa tipo II (TPH2), tirosina hidroxilasa (TH) y fenilalanina hidroxilasa (PAH) humanas y se purificaron esencialmente del mismo modo, excepto porque las células se complementaron con tirosina para TH y fenilalanina para PAH durante el crecimiento.
Se midieron las actividades de TPH1 y TPH2 en una mezcla de reacción que contenía ácido 4- morfolinapropanosulfónico (MOPS) 50 mM, pH 7,0, triptófano 60 |iM, sulfato de amonio 100 mM, sulfato de amonio ferroso 100 |iM, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) 0,5 mM, 6-metiltetrahidropterina 0,3 mM, catalasa 0,05 mg/ml y DTT 0,9 mM. Se iniciaron las reacciones añadiendo TPH1 hasta una concentración final de 7,5 nM. Se determinó la velocidad inicial de las reacciones siguiendo el cambio de fluorescencia a 360 nm (longitud de onda de excitación = 300 nm). Se determinó la inhibición de TPH1 y TPH2 midiendo sus actividades a diversas concentraciones de compuesto, y se calculó la potencia de un compuesto dado usando la ecuación:
v = b + — 1 +
imagen79
en la que v es la velocidad inicial a una concentración de compuesto dada C, v0 es la v cuando C = 0, b es la señal de fondo, D es la pendiente de Hill que es aproximadamente igual a 1 y CI50 es la concentración del compuesto que inhibe la mitad de la actividad enzimática máxima.
Se determinaron las actividades de TH y PAH humanas midiendo la cantidad de 3H2O generada usando L-[3,4-3H]- tirosina y L-[4-3H]-fenilalanina, respectivamente. Se incubó la enzima (100 nM) en primer lugar con su sustrato a 0,1 mM durante aproximadamente 10 minutos, y se añadió a una mezcla de reacción que contenía MOPS 50 mM, pH 7,2, sulfato de amonio 100 mM, Tween-20 al 0,05%, TCEP 1,5 mM, sulfato de amonio ferroso 100 |iM, tirosina o fenilalanina 0,1 mM, 6-metiltetrahidropterina 0,2 mM, 0,05 mg/ml de catalasa y DTT 2 mM. Se permitió que las reacciones avanzaran durante 10-15 minutos y se detuvieron mediante la adición de HCl 2 M. Entonces se filtraron las mezclas a través de carbón activado y se determinó la radiactividad en el filtrado mediante recuento de centelleo. Se determinaron las actividades de compuestos sobre TH y PAH usando este ensayo y se calcularon del mismo modo que sobre TPH1 y TPH2.
5.56. Ensayos de inhibición basados en células
Se usaron dos tipos de líneas celulares para el examen: RBL2H3 es una línea celular de mastocitoma de rata, que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
contiene TPH1 y produce 5-hidroxitriptamina (5HT) espontáneamente; BON es una línea celular de carcinoide humano, que contiene TPH1 y produce 5-hidroxitriptófano (5HTP). Se realizaron los CBA en formato de placa de 96 pocillos. La fase móvil usada en la HPLC contenía el 97% de acetato de sodio 100 mM, pH 3,5 y el 3% de acetonitrilo. Se usó una columna Waters C18 (4,6 x 50 mm) con HPLC Waters (modelo 2795). Se usó un fluorómetro multicanal (modelo 2475) para monitorizar la fracción no retenida fijando a 280 nm la longitud de onda de excitación y a 360 nm la longitud de onda de emisión.
CBA de RBL: Se hicieron crecer las células en medio completo (que contenía suero bovino al 5%) durante 3-4 horas para permitir que las células se unieran a los pocillos de la placa (7K células/pocillo). Entonces se añadieron los compuestos a cada pocillo en el intervalo de concentración de 0,016 |iM a 11,36 |iM. Los controles fueron células en medio completo sin ningún compuesto presente. Se recogieron las células tras 3 días de incubación a 37°C. Las células tenían una confluencia de >95% sin compuesto presente. Se retiró el medio de la placa y se lisaron las células con un volumen igual de NaOH 0,1 N. Se trató una porción grande del lisado celular mezclando con un volumen igual de TCA 1 M y luego se filtró a través de fibra de vidrio. Se cargaron los filtrados sobre HPLC de fase inversa para analizar las concentraciones de 5HT. También se tomó una pequeña porción del lisado celular para medir la concentración de proteína de las células que refleja la citotoxicidad de los compuestos a la concentración usada. Se midió la concentración de proteína usando el método de BCA.
Se usó el promedio del nivel de 5HT en las células sin compuesto tratado como el valor máximo en la obtención de la CI 50 según la ecuación proporcionada anteriormente. El valor mínimo de 5HT o bien se fija a 0 o bien a partir de células que se trataron con la mayor concentración de compuesto si un compuesto no es citotóxico a esa concentración.
CBA de BON: Se hicieron crecer las células en un volumen igual de DMEM y F12K con suero bovino al 5% durante 3-4 horas (20K células/pocillo) y se añadió compuesto a un intervalo de concentración de 0,07 |iM a 50 |iM. Se incubaron las células a 37°C durante la noche. Entonces se tomaron cincuenta |iM del sobrenadante de cultivo para la medición de 5HTP. Se mezcló el sobrenadante con un volumen igual de TCA 1 M, luego se filtró a través de fibra de vidrio. Se cargó el filtrado sobre HPLC de fase inversa para la medición de la concentración de 5HTP. Se midió la viabilidad celular tratando las células restantes con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Celltiter-Glo de Promega. Entonces se calculó la potencia del compuesto del mismo modo que en el CBA de RBL.
5.57. Efectos in vivo
Se evaluaron los efectos in vivo de un inhibidor de TPH1 potente de la invención en varios estudios determinando el cambio en los niveles de 5-HT en los intestinos y cerebros de ratones tras la administración oral del compuesto.
Se formuló el compuesto en diferentes vehículos para proporcionar o bien una suspensión o bien una disolución. Generalmente, se les dosificó a ratones albinos C57 macho de 14 semanas de edad una vez al día mediante sonda oral 5 ml/kg durante cuatro días consecutivos. Cinco horas tras la última dosis, se sacrificaron rápidamente los animales. Se tomaron diversas regiones del tubo digestivo y el cerebro completo y se congelaron inmediatamente. Se extrajo 5-HT de los tejidos y se midió mediante HPLC. Se tomaron muestras de sangre para el análisis de exposición.
Se encontró que el inhibidor de TPH1 potente reducía los niveles de 5-HT tanto en el intestino delgado como el grueso, pero no en el cerebro. En un estudio, se formuló el compuesto en H2O y se administró a ratones a cuatro niveles de dosis diferentes: 15, 50, 150 y 500 mg/kg, una vez al día mediante sonda oral. Tal como se muestra en la figura 1, el compuesto provocó una reducción significativa de 5-HT en el yeyuno e íleon de una manera dependiente de la dosis. En el colon, se observó una reducción estadísticamente significativa de 5-HT a niveles de dosis de 50, 150 y 500 mg/kg/día. No se observó ningún cambio significativo de los niveles de 5-HT en el cerebro a ninguno de los niveles de dosis.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    Compuesto que es:
    a) de fórmula:
    imagen1
    o
    b) de fórmula:
    imagen2
    o
    c) de fórmula:
    imagen3
    en las que,
    imagen4
    R3 es trifluorometilo;
    o
    d) de fórmula:
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    o
    imagen6
    en las que R3 es hidrógeno o
    e) de fórmula:
    imagen7
    en la que:
    cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es independientemente N o CR6;
    cada R6 es independientemente hidrógeno, ciano, halógeno, OR7, NR8R9, amino, hidroxilo o alquilo, alquil- arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido;
    cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente
    sustituido;
    cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente
    sustituido;
    cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente
    sustituido; y
    m es 1-4,
    o
    f) de fórmula:
    imagen8
    en la que:
    cada uno de Z'1, Z'2 y Z'3 es independientemente N, NH, S, O o CR6;
    cada R6 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR7, SR7, NR8R9 o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido;
    cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente
    sustituido;
    cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    sustituido;
    cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituido; y
    p es 1-3
    o una sal farmacéuticamente aceptable sal o solvato de cualquiera de los mismos, en el que en la fórmula a), b), c), d), e) o f):
    A, A1 y/o A2 es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido;
    D es pirimidina;
    E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido;
    X es -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(RaR4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -C(RaR4)N(Ra)-, -N(Ra)C(RaR4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- o -S(O2)C(R3R4)-;
    R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido;
    R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido;
    R3 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo opcionalmente sustituido;
    R4 es hidrógeno, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, hidroxilo o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido; n es 0-3; y q es 1-3,
    en el que: “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico (“cicloalquilo”) que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono;
    “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos o parcialmente aromáticos compuesto por átomos de carbono e hidrógeno, en el que resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados entre sí;
    “heterociclo” significa un anillo o sistema de anillos aromáticos, parcialmente aromáticos o no aromáticos monocíclicos o policíclicos compuestos por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo, tal como O, N o S, en el que un heterociclo puede comprender dos o más anillos condensados o unidos entre sí, e incluye heteroarilos;
    “heteroarilo” significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo, tal como N, O o S;
    “alcoxilo” significa un grupo -O-alquilo;
    “alquil-arilo” significa un resto alquilo unido a un resto arilo;
    “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo unido a un resto heterociclo.
    Compuesto de fórmula a) o b) según la reivindicación 1, en la que R1 y/ o R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
    Compuesto de fórmula a) o b) según la reivindicación 1, en la que n es 1 ó 2.
    Compuesto de fórmula a) o b) según la reivindicación 1, en la que,
    X es S, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)- o -C=C-, en los que cada R4 puede ser independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o,
    en la que X es -O-, -C(R3R4)O- o -OC(R3R4)-, en los que, R3 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente
    5
    10
    15
    20
    25
    sustituido, y R4 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, tal como R3 es hidrógeno y R4 es trifluorometilo; o,
    en la que X es -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- o -S(O2)C(R3R4)-, en los que R3 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, R4 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido y R5 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o,
    en la que X es -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- o -N(R5)C(R3R4)-, en los que R3 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, R4 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido y cada R5 puede ser independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
    Compuesto de fórmula e) según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen9
    imagen10
    en las que R3 es trifluorometilo.
    Compuesto de fórmula e) según la reivindicación 1, que es de fórmula:
    imagen11
    en las que R3 es hidrógeno, y en las que todos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N, o
    10
    15
    en las que sólo tres de Zi, Z2, Z3 y Z4 pueden ser N, o en las que sólo dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 pueden ser N, o en las que sólo uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 puede ser N, o en las que ninguno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es N.
    Compuesto de fórmula f) según la reivindicación 1, que es de fórmula:
    imagen12
    o que es de fórmula:
    imagen13
    en las que R3 es trifluorometilo; o, que es de fórmula:
    imagen14
    en las que R3 es hidrogeno,
    5 en las que los tres de Z'i, Z'2 y Z'3 pueden ser N o NH, o en las que sólo dos de Z'i, Z'2 y Z'3 pueden ser N o
    NH, o en las que sólo uno de Z'1, Z'2 y Z'3 pueden ser N o NH, o en las que ninguno de Z'1, Z'2 y Z'3 son N o NH.
  2. 8.
    10
  3. 9.
  4. 10. 15
  5. 11.
    Composición enriquecida estereoméricamente del compuesto según la reivindicación 1.
    Formulación farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1.
    Forma de dosificación unitaria individual, que comprende la formulación farmacéutica según la reivindicación 9.
    Medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-8.
  6. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como medicamento.
    20 13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de uno o más de los
    siguientes: síndrome carcinoide; enfermedad o trastorno gastrointestinal; emesis; diarrea, estreñimiento o síndrome del intestino irritable.
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