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JP2007126358A - フェニルアラニン誘導体 - Google Patents

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JP2007126358A
JP2007126358A JP2004011824A JP2004011824A JP2007126358A JP 2007126358 A JP2007126358 A JP 2007126358A JP 2004011824 A JP2004011824 A JP 2004011824A JP 2004011824 A JP2004011824 A JP 2004011824A JP 2007126358 A JP2007126358 A JP 2007126358A
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JP
Japan
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nmr
phenylalanine
cdcl
syn
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Pending
Application number
JP2004011824A
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English (en)
Inventor
Junichiro Amada
淳一郎 雨田
Koji Okamoto
康志 岡本
Takeyuki Iwabuchi
剛行 岩渕
Tsutomu Inoue
勗 井上
Hiroyuki Nakano
浩行 中野
Tomohiko Ishikawa
智彦 石川
Nobuhide Kawasaki
伸英 川崎
Masumi Kato
真澄 加藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujiyakuhin Co Ltd
Original Assignee
Fujiyakuhin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to PCT/JP2005/000666 priority patent/WO2005068415A1/ja
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Abstract

【課題】 優れたＶＬＡ−４阻害活性を有する化合物の提供。
【解決手段】 一般式（１）
【化１】
Figure 2007126358

（式中、Ｒ1は低級アルキル基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；複素環式基；炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を示し;
Ｚはフェニル基；ベンゾイルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基；アラルキルオキシ基；モルホリン−Ｎ−カルボキシ基又はフタルイミド−Ｎ−イル基を示し；
Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し;
ｎは０又は１の数を示し；
【化２】
Figure 2007126358

ｎが１のとき、ＹはＮＯＲ3（Ｒ3は前記と同じ）を示し；
Ａはフェニル基を示し、Ｂは水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ａ及びＢが結合してシクロペンタン環、シクロヘキサン環又はオキサン環を形成してもよく、またＡとＲ1が結合してシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成してもよい。)
で表されるフェニルアラニン誘導体又はその塩。
【選択図】 なし

Description

本発明は、優れたα4インテグリン｛ＶＬＡ−４（Very Late Angtigen−４）、及びα4β7｝阻害作用を有し、α4インテグリンを介した細胞接着に起因する種々の疾患の治療薬として有用なフェニルアラニン誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。
細胞接着が各種疾患の発症や進行に強く関与していることが明らかにされたことから、細胞接着を阻害することにより疾病を予防又は治療しようとする試みがなされている。この細胞接着には多くの分子が関与しているが、その中でもα4インテグリンは最も重要とされており、細胞接着を阻害することによる医薬の開発を目的として多くのα4インテグリン阻害薬が報告されている（非特許文献１〜３、特許文献１、２）。
つまり、種々の炎症性疾患において重要な役割を果たしている好酸球、単球、リンパ球などが、その細胞表面に発現している接着分子であるＶＬＡ−４（Very lateantigen−４、インテグリンα4β1ヘテロダイマー）またはα4β7を介して、血管内皮細胞に炎症刺激で発現したVCAM−1（Vascularcell adhesion molecule-1）またはフィブロネクチンのＣＳ−1ドメインあるいはMAdCAM−1（Mucosal addressincell adhesion molecule−１）と結合することが知られている。この白血球と内皮細胞あるいは細胞外マトリックスへの細胞接着現象が炎症反応や免疫機構における重要な過程であり、引き続き炎症細胞や免疫担当細胞の細胞外への遊出・浸潤、炎症部位への集積を伴う。従って、ＶＬＡ−４またはα4β7とＶＣＡＭ−1またはＣＳ−1ドメインあるいはMAdCAM−1との接着を阻害する化合物はそれらの接着する疾患の予防または治療薬となり得る。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10(2000), 725-727 Drugs of the Future 2001, 26(10)：985-998 Medicinal Research Reviews, Vol. 23, No.3, 369-392, 2003 米国特許第６２２９０１１号明細書 国際公開０１／１２１８３号パンフレット
しかし従来のα4インテグリン阻害薬の活性は未だ十分でなく、また必ずしも経口投与で有効とはいえない。従って本発明の目的は、優れたα4インテグリン阻害活性を有し、かつ経口投与可能な化合物を提供することにある。
そこで本発明者は、α4インテグリン阻害活性を指標として数多くの化合物を合成してきたところ、イミノエーテル構造、ヒドロキシイミン構造又はメチリデン構造を有する下記一般式（１）で表されるフェニルアラニン誘導体又はその塩が優れたα4インテグリン阻害活性を有し、かつ経口投与も可能であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
Figure 2007126358
（式中、Ｒ1は１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基もしくはカルボキシル基が置換していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；低級アルキル基もしくは低級アシル基が置換していてもよい複素環式基；又はニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキル基、アラルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を示し：
Ｚはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子が置換しても良い低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルファニルアルキル基、低級アルコキシアルキルオキシアルキル基、シクロアルキル(炭素数３〜５)オキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよいアリルオキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよいクロチルオキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルスルファニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基；１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよいベンゾイルアミノ基又はピリジンカルボニルアミノ基；ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアラルキルオキシ基；モルホリン−Ｎ−カルボキシ基又はフタルイミド−Ｎ−イル基を示し：
Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し：
ｎは０又は１の数を示し：
Figure 2007126358
ｎが１のとき、ＹはＮＯＲ3（Ｒ3は前記と同じ）を示し：
Ａはフェニル基を示し、Ｂは水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ａ及びＢが結合してシクロペンタン環、シクロヘキサン環又はオキサン環を形成してもよく、またＡとＲ1が結合してシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成してもよい。）
で表されるフェニルアラニン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、前記のフェニルアラニン誘導体（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
本発明化合物は、優れたα4インテグリン阻害活性を有するので、細胞接着に起因する疾患、例えば各種炎症（皮膚炎症として湿疹、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、慢性関節リウマチ、関節炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー疾患、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、膠原病（全身性エリテマトーデス等）、移植拒絶、アテローム性動脈硬化症等の予防又は治療薬として有用である。
一般式（１）の各種置換基において、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等が挙げられる。低級アシル基としては、炭素数１〜６のアシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
低級アルキルスルファニル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基、例えばメチルスルファニル基、エチルスルファニル基等が挙げられる。低級アルキルスルフィニル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等が挙げられる。低級アルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。ハロゲンが置換しても良い低級アルコキシアルキル基としては、１〜３個のハロゲンが置換しても良いＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、エトキシエチル基、2-フルオロエトキシメチル基、2,2-ジフルオロエトキシメチル基、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル基等が挙げられる。低級アルキルスルファニルアルキル基としては、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル基、例えばメチルスルファニルメチル基、エチルスルファニルエチル基等が挙げられる。低級アルコキシアルキルオキシアルキル基としては、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル基、例えばメトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシエチル基等が挙げられる。シクロアルキル(炭素数３〜５)オキシアルキル基としては、シクロプロポキシメチル基、シクロブトキシメチル基等が挙げられる。ハロゲン原子が置換してもよいアリルオキシアルキル基としては、アリルオキシメチル基等が挙げられる。ハロゲン原子が置換してもよいクロチルオキシアルキル基としては、クロチルオキシアルキル基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシメチル基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜３個置換した炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばトリフルオロメチル基、クロロエチル基等が挙げられる。
低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基が挙げられ、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノ基としては、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基が挙げられ、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
アラルキルオキシ基としては、フェニル−Ｃ1-6アルキルオキシ基が挙げられ、例えば
ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基等が挙げられる。アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、アダマンチル基等が挙げられる。
複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１又は２個を含む４員〜１０員の単環又は２環の複素環式基が挙げられ、これらは飽和でも不飽和でもよい。ここで、飽和複素環式基としては、例えばテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、オキサニル基、チアニル基、ピペリジニル基、チアニル−Ｓ−オキシド基、チアニル−Ｓ−ジオキシド基等が挙げられる。不飽和複素環式基としては、例えばフリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジルチアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾジオキソリル基等が挙げられる。
炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｒ1で示される１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基が好ましい。Ｒ1で示される低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基又はカルボキシル基が置換していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基又はカルボキシル基が置換していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はアダマンチル基が好ましい。Ｒ1で示される低級アルキル基又は低級アシル基が置換していてもよい複素環式基としては、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アシル基が置換していてもよいテトラヒドロフラニル、オキサニル、チアニル、チアニル−Ｓ−オキシド、チアニル−Ｓ−ジオキシド、チエニル、フラニル、ピリジル、チアゾリル又はピリジルチアゾリル基が好ましい。Ｒ1で示されるニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキル基、アラルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基としては、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ1-6アルキル基、ベンジルオキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基及びメチレンジオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基が好ましい。
Ｚで示されるハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子が置換してもよい低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルファニルアルキル基、低級アルコキシアルキルオキシアルキル基、シクロアルキル(炭素数３〜５)オキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよいアリルオキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよいクロチルオキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルスルファニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びＣ1-6アルキルスルファニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基が好ましい。このうち、２又は３個のＣ1-6アルコキシ基が置換したフェニル基；あるいは２個のＣ1-6アルコキシ基と、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基から選ばれた基とが置換したフェニル基がより好ましい。１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよいベンゾイルアミノ基又はピリジンカルボニルアミノ基としては、ジクロロベンゾイルアミノ基及びジクロロピリジンカルボニルアミノ基が好ましい。ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアラルキルオキシ基としては、ハロゲン原子が１〜３個置換していてもよいベンジルオキシ基が好ましい。
Ｒ2としては水素原子が好ましい。Ｒ3としては水素原子又はメチル基が好ましい。
本発明のフェニルアラニン誘導体の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等の酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、メグルミン塩、トリス塩、ジエタノールアミン塩、アンモニウム塩等のアルカリ塩が挙げられる。
本発明化合物は、前記の如く、ヒドロキシイミン構造、イミノエーテル構造又はメチリデン構造を有する点に特徴があるが、このうちヒドロキシイミン、イミノエーテル、モノクロロメチリデン又はジクロロメチリデン構造を有するものが好ましい。ヒドロキシイミン又はイミノエーテル構造を有する場合、本発明化合物にはｓｙｎ型とａｎｔｉ型の異性体が存在するが、ｎ＝０のときｓｙｎ型が好ましい。ｎ＝０とｎ＝１ではｎ＝０が好ましい。また、本発明には、不斉炭素原子に基づく異性体も存在し、光学活性体、光学不活性体のいずれも含まれる。なお、ここでいうｓｙｎ型とａｎｔｉ型とは、ＮＯＲ3のＯＲ3基がアミド又はエステルと同じ側にある場合をｓｙｎ型、その反対の場合をａｎｔｉ型とする。
また本発明化合物又はその塩は、水和物、溶媒和物の形態でも存在し得る。
本発明のフェニルアラニン誘導体（１）又はその塩は例えば次の反応式に従って製造できる。
Figure 2007126358
（式中、Ｍは水素又はアルカリ金属を、Ｒ2aは低級アルキル基を示し、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ及びＺは前記と同じ）
すなわち、化合物（２）又はその反応性誘導体にフェニルアラニンエステル（３）を反応させれば本発明化合物（１ａ）が得られ、これを加水分解すれば本発明化合物（１ｂ）が得られる。なお式（３）において、Ｚが置換基を有するフェニル基である化合物は、Ｎ−保護された４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルアラニンエステルにフェニルボロン酸を反応させた後Ｎ−保護基を脱離させることにより得られる。
化合物（２）とフェニルアラニンエステル（３）との縮合反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用い、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下で、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下に行うのが好ましい。反応溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチルピロリドン等の極性溶媒が好ましい。反応は−１０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜室温で、３０分〜１０時間行えばよい。
化合物（２）の反応性誘導体としては、酸クロリド等の酸ハライド等が挙げられる。その反応性誘導体とフェニルアラニンエステル（３）との縮合反応は、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に行うのが好ましい。反応溶媒はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒が好ましい。反応は−１０℃〜室温で、３０分〜１０時間行えばよい。
化合物（１ａ）の加水分解反応は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に行うことができる。
原料である化合物（２）は、Ｙ部分の構造に応じて種々の方法で製造できる。例えば、イミノエーテル又はヒドロキシイミン構造を有する化合物は次の如くして得られる。
Figure 2007126358
（式中、Ｒ4はアルキル基を示し、Ｍ、Ｒ1及びＲ3は前記と同じ）
Figure 2007126358
（式中、Ｒ4は低級アルキル基又は置換ベンジル基を示し、Ｍ、Ｒ1は前記と同じ。Ｒ3は前記からフェニル基を除いた基を示す。）
すなわち、ケト酸エステル（５）にヒドロキシアミン類（６）を反応させるか、またはエステル（８）にｔ−ブトキシカリウム及びイソアミルニトライトを反応させ、さらにアルコキシイミノ誘導体とする場合は、Ｏ−アルキル化し（７）を得た後、次いで加水分解することにより化合物（２−１）が得られる。また、ヒドロキシイミノ誘導体とする場合は（９）を加水分解することにより化合物（２−１：Ｒ３＝Ｈ）が得られる。
Figure 2007126358
特にCCl2、CHClは、ケト酸エステル（５）と相当するイリドとのWittig反応により得られる化合物をエステル加水分解することにより得られる。
Figure 2007126358
（R1、R4は前述の通り、Y1はCCl2またはCHClを示す）
CCl2の場合は、例えばSynthetic Communications，32(18),2821(2002)記載の四塩化炭素の存在化、トリフェニルホスフィンを作用させる方法等により、またCHClの場合は、例えばBull.Chem. Soc. Jpn., 52, 1197(1979)等に記載の方法に準じて行うことができる。
上記より得られたメチリデン誘導体(10)から、アルカリ加水分解又は酸処理することにより化合物（２−２）が得られる。
CHCF3は、３−トリフルオロメチルアクリル酸エステルとブロモベンゼンとのHeck反応（例えばJ. Fluorine Chem.,105, 169(2000)等に記載の方法に準じて）およびエステル加水分解により得られる。
Figure 2007126358
反応（例えばJ. Org. Chem., 4087-4090, 68(2003)等に記載の方法に準じて）およびエステル加水分解により得られる。
また、ｎが１である化合物（２）についても、前記イミノエーテル構造を有する化合物（２−１）の製法に準じて製造することができる。
また、置換基Ｚの種類によっては、次の反応式に従って製造することもできる。
Figure 2007126358
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7はハロゲン原子、アルコキシ基等を示し、Ｒ1、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ及びＲ2aは前記と同じ）
すなわち、化合物（２）と化合物（３−１）を縮合させて化合物（１１）を得、これにパラジウム等の金属触媒の存在下に化合物（４）を反応させて化合物（１ｃ）を得、次いで加水分解すれば化合物（１ｄ）が得られる。
化合物（２）と化合物（３−１）の縮合、及び化合物（１ｃ）の加水分解は前記と同様にして行なわれる。化合物（１１）と化合物（４）のカップリング反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基及びパラジウム等の触媒の存在下に行なわれる。
本発明化合物のｓｙｎ型とａｎｔｉ型の異性体の分離は、化合物（７）のような原料の段階で行ってもよく、また化合物（１ａ）、（１１）のような縮合反応後の段階で行ってもよい。
反応終了後、反応縮合物から目的物を単離するには、常法、例えば再結晶、洗浄、クロマトグラフィー等により行うことができる。
本発明化合物は、好酸球、単球、リンパ球などに発現している細胞接着分子であるα4インテグリンと血管内皮細胞に炎症刺激などで発現するVCAM−１、MAdCAM−１またはフィブロネクチンのＣＳ−１ドメインが結合するのを阻害する。この白血球と内皮細胞あるいは細胞外マトリックスへの細胞接着は炎症反応や免疫機構における重要な過程であり、従って、これらの接着する疾患の予防または治療薬として有用である。そのような疾患としては、各種炎症（皮膚炎症として湿疹、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、慢性関節リウマチ、関節炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー疾患、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、膠原病（全身性エリテマトーデス等）、移植拒絶、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明の医薬は、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、髄腔内投与や坐剤、クリーム、軟膏、貼付剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤等の外用とすることもできるが、経口投与するのが好ましい。
経口投与製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これらの医薬製剤を調製するにあたっては、各種の薬学的に許容される担体、賦形剤等を用いることができる。
本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与経路や患者の年齢・体重・病状や対象とする疾患によって変わり得るが、化合物（１）として成人１人１日当り０．１mg〜１０００mg、好ましくは０．１mg〜１０００mgを１回から数回投与するのが好ましい。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
略語は、次のとおりである。
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ；テトラヒドロフラン、ＨＯＢｔ；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物、ＥＤＣ；１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド、ＤＭＥ；1,2-ジメトキシエタン、ＰＭＢ；ｐ−メトキシベンジル、ＣＤＣｌ3；重クロロホルム、ｄ６ＤＭＳＯ；重ジメチルスルホキシド、ＣＤ3ＯＤ；重メタノール。
ＮＭＲは、２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である測定機器を用いた。
参考例１
メトキシイミノフェニル酢酸メチルの合成
ベンゾイルギ酸メチル５ｇ（０．０３mol）をメタノール３０mLに溶解し、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．３ｇ（０．０３９mol）及びピリジン６．６mL（０．０９mol）を加え混合物を終夜還流させた。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）で精製し、目的物ｓｙｎ型４．１５ｇ（０．０２１mol）ａｎｔｉ型１．２３ｇ（０．００６mol）を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.93 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.33-7.41(3H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.87 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.36-7.45(5H, m).
実施例１
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）の合成
a)メトキシイミノフェニル酢酸メチル（ｓｙｎ）３.00ｇ（０．０１６mol）をメタノール２０mL及び水２mLの混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物０．９７３ｇ（０．０２３mol）を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去後、メトキシイミノフェニル酢酸（ｓｙｎ）２．１１ｇを得た。
b)メトキシイミノフェニル酢酸（ｓｙｎ）０．８５６ｇ（５．２５mmol）をＤＭＦ３０mLに溶解し、ＥＤＣ１．０５６ｇ（５．５１mmol）、ＨＯＢｔ１．６1ｇ（１０．５mmol）を加え氷冷下０．５時間攪拌した後４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル２．００ｇ（５．２５mmol）を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し標題化合物２．８５ｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, dd,J = 14.0, 6.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 4.01 (3H, s),4.23 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.07-5.15 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.61 (13H, m).
実施例２
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）の合成
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）２．８５ｇ（４．５３mmol）をＴＨＦ３０mL、水３mL、メタノール３mL混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物０．５６７ｇ（１３．６mmol）を加え室温下５時間攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１）で精製し標題化合物２．２５ｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.88 (1H, dd, J = 13.8, 10.3 Hz), 3.19(1H, dd, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.49-4.60 (1H, m), 7.31-7.65 (12H,m), 8.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.7 (1H, s). MS m/z : 512 [M−H]−.
実施例３
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ aｎｔｉ）の合成
メトキシイミノフェニル酢酸( aｎｔｉ)を用い実施例1と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.12-3.28 (2H,m), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.88-4.96 (1H, m), 7.16-7.44(12H, m), 7.59 (2H, d, J = 6.5 Hz).
実施例４
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）の合成
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；3.00 (1H, dd, J = 13.8, 8.9 Hz ), 3.13(1H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz ), 3.92 (3H, s), 4.40-4.53 (1H, m), 7.20-7.66 (12H,m), 8.38-8.49 (1H, m), 10.70 (1H, s). MS m/z : 512 [M−H]−.
実施例５
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）の合成
メトキシイミノフェニル酢酸（syn）及び４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例１と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；3.20 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.33(1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 3.70 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.09-5.19(1H, m), 6.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.41 (8H, m),7.52-7.64 (2H, m).
実施例６
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）の合成
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.97 (1H, dd, J = 14.0, 10.0 Hz), 3.20(1H, dd, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.65 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.50-4.64 (1H, m), 6.74(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.58 (10H, m), 8.90-9.07 (1H, m)． MS m/z ： 461 [M−H]−.
実施例７
Ｎ−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）の合成
メトキシイミノフェニル酢酸( aｎｔｉ)及び−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例１および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.16-3.30 (2H, ｍ), 3.72 (6H, s), 3.76(3H, s), 3.99 (3H, s), 4.91-5.02 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.47(11H, m).
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 3.06-3.26 (2H, m), 3.64 (6H, s), 3.94(3H, s), 4.50-4.66 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13-7.47 (10H, m), 8.57(1H, d, J = 8.1 Hz)． MS m/z ： 461 [M−H]−.
参考例１と同様にして対応するグリオキシル酸より以下のオキシム誘導体を得た。参考例２〜１１
参考例２
Figure 2007126358
270MHz 1H-NMR (CDCl3) δ; 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.04(3H, s), 4.06 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz).
参考例３
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (3H, s),4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz).
参考例４
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (3H,s), 4.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.2Hz).
参考例５
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (3H, s),4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.9 Hz).
参考例６
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s),2.34 (6H, s), 3.99 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.88 (2H, s).
参考例７
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.11 (6H,s), 2.29 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.89 (2H, s).
参考例８
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H,s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 5.1, 3.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J =3.8, 1.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz).
参考例９
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (3H,s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J =5.1, 1.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 4.1, 1.1 Hz).
参考例１０
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.16 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t,J = 7.0 Hz), 2.67 (1H, sevent, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.0Hz).
参考例１１
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t,J = 7.0 Hz), 3.38 (1H, sevent, J = 7.1 Hz), 4.00 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.0Hz).
実施例１、２と同様にして相当するオキシム誘導体（参考例２〜１１）及び４−(２、６ｂ−ジクロロベンゾイルアミノ)−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル又は４−(２、６ｂ−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例８〜２２の化合物を得た。
実施例８
N−（２−メトキシイミノプロピオニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.99 (3H,s), 3.06-3.23 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81-4.92 (1H,m), 7.12-7.44 (7H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz).
N−（２−メトキシイミノプロピオニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.87 (3H, s), 2.96-3.15 (2H, m),3.94 (3H, s), 4.37-4.51 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.64 (5H, m),7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.67 (1H, s). MS m/z : 450 [M−H]−.
実施例９
N−（２−メトキシイミノプロピオニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.00 (3H, s), 3.18 (2H, d, J = 6.5Hz), 3.72 (6H, s), 3.97 (3H, s), 4.86-4.98 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.15-7.34 (6H, m).
N−（２−メトキシイミノプロピオニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.88 (3H, s), 3.10-3.19 (2H, m),3.64 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.44-4.59 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.01(1H, d, J = 7.8 Hz). MS m/z : 399 [M−H]−.
実施例１０
N−(３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシイミノプロピオニル)−4−(2,6−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ aｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ； 3.23-3.25 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.78(3H, s), 4.06 (3H, s), 4.95-5.02 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.31 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz)．
N−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシイミノプロピオニル)−4−(2,6−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) ; 2.97 (1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 3.16(1H, dd, J = 14.0, 4.6 Hz), 3.64 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 6.72(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23(1H, t, J = 8.1 Hz), 9.26 (1H,d, J = 7.0 Hz)． MS m/z : 453 [M-H]−.
実施例１１
N- (3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシイミノプロピオニル)−4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−L−フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.20-3.35(2H, m), 4.11 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.89-4.95 (1H, m), 7.13 (2H,d, J =8.1 Hz), 7.29-7.40 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.1 Hz).
N- (3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシイミノプロピオニル)−4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 2.92 (1H, dd, J = 13.8, 9.5 Hz), 3.12(1H, dd, J = 13.8, 4.6 Hz), 3.94 (3H, s), 4.49-4.60 (1H, m), 7.23 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.45-7.62 (5H, m,), 9.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.69 (1H, s). MS m/z :504 [M−H]−.
実施例１２
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−ニトロフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ，ａｎｔｉ混合物） (syn: anti = 8 : 2)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.27-1.37 (3H, m),3.08-3.35 (2H, m),4.04 and 4.07 (3H, s), 4.20-4.31 (2H, m), 4.86-5.14 (1H, m), 7.12-7.44 (6H, m),7.55-7.64 (4H, m), 7.73 and 7.91(1H, 2d, J = 9.2 and 8.3 Hz), 8.16-8.32 (2H,m).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−ニトロフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ，ａｎｔｉ−ｍｉｘ）
Figure 2007126358
(syn : anti = 3 : 7)
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.81-3.26 (2H, m), 3.91 and 3.98(3H,2s), 4.45-4.71 (1H, m), 7.13-7.65 (9H, m), 8.12-8.26 (2H, m), 8.53 and 9.15(1H, 2d, J = 8.1and 8.1 Hz), 10.71 and 10.72 (1H, 2s). MS m/z : 557 [M−H]−.
実施例１３
N−[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.17 (6H, s),2.26 (3H, s), 3.09-3.30 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz),4.89-5.00 (1H, m), 6.84 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.44 (4H, m),7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.0Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.12 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.93-3.19(2H, m), 3.86 (3H, s), 4.42-4.58 (1H, m), 6.82 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46-7.64 (5H, m), 8.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.69 (1H, s), 12.83 (1H,bs). MS m/z : 554 [M−H]−.
実施例１４
N−[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン エチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.04 (3H, s),2.06 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.24 (1H, dd, J =14.0, 5.7 Hz), 3.97 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87-4.98 (1H, m), 6.86(2H, s), 7.09-7.21 (3H, m), 7.26-7.43 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz).
N-[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.78 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.21 (3H,s), 2.99-3.20 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.51-4.65 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H,s), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.65 (5H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz),10.67 (1H, s), 12.90 (1H, bs)．MS m/z ： 554 [M−H]−.
実施例１５
N−[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.16 (6H, s), 2.21 (3H, s),3.18-3.31 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.65 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.58-4.78 (1H, m),6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.33(3H, m), 8.81 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.15 (6H, s), 2.21 (3H, s),3.08-3.18 (2H, m), 3.65 (6H, s), 3.85 (3H, s), 4.44-4.60 (1H, m), 6.73 (2H, d,J = 8.4 Hz),6.83 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 8.57(1H, d, J = 7.6 Hz)． MS m/z : 505 [M＋H]＋.
実施例１６
N−[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.86 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.21(3H, s), 3.17 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.65 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.91 (3H, s),4.58-4.69 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80（１H, s）, 6.83(1H, s), 7.11(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.1 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.86 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.21(3H, s), 3.13-3.22 (2H, m), 3.65 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.52-4.64 (1H, m), 6.73(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, ｓ), 6.83 (1H, ｓ), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz) 8.30 (1H, d, J = 9.7 Hz).
MS m/z : 505 [M＋H]＋.
実施例１７
N−（２−メトキシイミノ−２−チオフェン−２−イルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, dd,J = 14.0, 6.2 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.0, 5.7 Hz), 3.98 (3H, s), 4.23 (2H, q,J = 7.0 Hz), 5.00-5.09 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J =5.1, 3.5 Hz), 7.16-7.40 (7H, m), 7.45 (1H, bs), 7.57 (2H d, J = 8.1 Hz) .
N−（２−メトキシイミノ−２−チオフェン−２−イルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.87 (1H, dd, J = 13.8, 10.5 Hz), 3.17(1H, dd, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.78 (3H, s), 4.45-4.61 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J =3.8, 1.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 5.1, 3.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.46-7.63 (6H, m), 9.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.70 (1H, s). MS m/z : 518 [M−H]−.
実施例１８
N−[２−メトキシイミノ−２−（２−チエニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.12-3.30 (2H,m), 4.15 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.91-5.02 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J= 5.1, 4.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.38 (4H, m), 7.46 (1H, br s),7.53-7.60 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J = 3.8, 1.1 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−(２−チエニル)アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.94 (1H, dd, J = 13.5, 10.3 Hz), 3.16(1H, dd, J = 13.5, 4.9 Hz), 4.05 (3H, s), 4.55-4.69 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J =5.1, 4.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 4.1, 1.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.46-7.62 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 8.4 Hz),10.71 (1H, s) ． MS m/z ： 518 [M−H]−.
実施例１９
N−[２−メトキシイミノ−２−(２−チエニル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.97 (1H, dd, J = 14.0, 11.1 Hz),3.17 (1H, dd, J = 14.0, 3.8 Hz), 3.64 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.80 (3H, s),4.61-4.74 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.22-7.33 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 4.3), 9.33 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−(２−チエニル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.95 (1H, dd, J = 13.8, 10.0 Hz),3.19 (1H, dd, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.64 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.47-4.61 (1H, m),6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz),7.23-7.33 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 9.01-9.14 (1H, m)． MS m/z ：467 [M−H]−.
実施例２０
N−[２−メトキシイミノ−２−(２−チエニル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.04 (1H, dd, J = 14.0, 10.3 Hz),3.17 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.63 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.06 (3H, s),4.63-4.75 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.05-7.16 (3H, m), 7.22-7.32 (3H,m), 7.40 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.11 (1H, d, J = 7.8Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−(２−チエニル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.02 (1H, dd, J = 14.0, 9.5 Hz),3.19 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.63 (6H, s), 4.06 (3H, s), 4.54-4.67 (1H, m),6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.12 (2H, d, J =7.8Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 4.9, 1.1Hz), 8.79-8.89 (1H, m).
MS m/z : 467 [M−H]−.
実施例２１
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチル(ａｎｔｉ)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.20 (6H, dd, J = 6.8, 1.1 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07-3.25 (2H, m), 3.28-3.47 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.19(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79-4.90 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (2H, d,J = 8.4Hz), 7.28-7.44 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz).
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン (ａｎｔｉ)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05(3H, d,J = 7.0 Hz), 2.90-3.19 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.37-4.50 (1H, m), 7.19 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.42-7.61 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.65 (1H, s) ． MS m/z ：478 [M−H]−.
実施例２２
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチル (syn : anti = 3 : 7)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.08-1.32 (9H, m), 2.85-3.41 (3H, m),3.06-3.23 (2H, m), 3.87 and 3.93(3H, 2s), 4.15-4.27 (2H, m), 4.79-4.90 (1H, m),7.02-7.40 (6H, m), 7.45-7.62 (3H, m).
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン(syn : anti = 3 : 7)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.91-3.10 (6H, m), 2.81-3.23 (3H, m),3.67 and 3.87 (3H, 2s), 4.39-4.55 (1H, m), 7.16-7.29 (2H, m), 7.45-7.65 (5H,m), 8.09 and 8.52 (1H, 2d, J = 8.1 and 7.7 Hz), 10.65 (1H, s).
MS m/z : 478 [M−H]−.
参考例１２
オキソ（テトラヒドロチオピラン−4−イル）酢酸エチルの合成
Figure 2007126358
メトキシメトキシ(ホスホノ)酢酸トリメチル1.22ｇ（4.3mmol）のＴＨＦ溶液（5ｍL）に氷冷下、水素化ナトリウム200mg（60％ inoil;5mmol）を加え同温にて30分間攪拌後、テトラヒドロチオピラン−4−オン 500mg（4.30mmol）のＴＨＦ溶液（2ｍL）を加え、徐々に室温とし一夜攪拌した。氷水中に反応液を注ぎ希クエン酸溶液にて中和し、酢酸エチル抽出した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）にて精製し、メトキシメトキシ（テトラヒドロチオピラン−4−イリデン）酢酸エチル87４mgを得た。
メトキシメトキシ（テトラヒドロチオピラン−4−イリデン）酢酸エチル870mgをエタノール10ｍLに溶解し、p-トルエンスルホン酸１水和物を触媒量加え、6時間加熱還流させた後、室温とし、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮し、オキソ（テトラヒドロチオピラン−4−イル）酢酸エチルを得た。収量643mg
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 1.65-1.90(2H, m),2.15-2.35(2H, m), 2.63-2.90(4H, m), 3.05-3.25(1H, m), 4.33(2H, q, J=7.0Hz).
参考例１３
メトキシイミノ（テトラヒドロチオピラン−4−イル）酢酸エチルの合成
参考例１と同様にして以下の化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 1.68-1.88(2H, m),2.10-2.20(2H, m), 2.40-2.52(1H, m), 2.63-2.74(4H, m), 3.86(3H, s), 4.32(2H, q,J=7.3Hz).
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.35(3H, t, J=7.3Hz), 1.80-2.00(2H, m),2.10-2.30(2H, m), 2.54-2.65(2H, m), 2.69-2.82(2H, m), 3.07-3.19(1H, m),4.01(3H, s), 4.31(2H, q, J=7.3Hz).
実施例２３
Ｎ−[メトキシイミノ(テトラヒドロチオピラン-４-イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)の合成
メトキシイミノ（テトラヒドロチオピラン-4-イル）酢酸エチル(ｓｙｎ)198mg(0.616mmol)をＴＨＦ(2mL)に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム１水和物（27.0ｍｇ）水溶液（1ｍL）およびメタノール（0.5ｍL）を滴下し１時間攪拌した。減圧下濃縮した後、トルエンを加え再度濃縮後、得られたリチウム塩をＤＭＦ２mLに溶解しＥＤＣ１７７mg（０．９２３mmol）及びＨＯＢｔ２５０mg（１．８５mmol）を加え３０分間室温攪拌後、４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１９４mg（０．６１５mmol）を加えた。１夜室温攪拌後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。得られた有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.58-1.77(2H, m), 2.03-2.16(2H, m),2.55-2.85(5H, m), 3.10-3.27（2H, m）, 3.72(6H, s), 3.78(3H, s), 3.85(3H, s),4.83-5.00(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.35(5H, m),7.54(1H, d, J=7.3Hz).
実施例２４
Ｎ−[メトキシイミノ(テトラヒドロチオピラン−４−イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン(ｓｙｎ)の合成
実施例２３で得た化合物を実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.60-1.75(2H, m), 2.02-2.16(2H, m),2.54-2.85(5H, m), 3.19（1H, dd, J=7.0 and 14.3Hz ）, 3.31（1H, dd, J=5.4 and14.3Hz ）, 3.72(6H, s), 3.83(3H, s), 4.89-4.97(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.4Hz),7.20-7.40(5H, m),7.63(1H, d, J=6.5Hz). MS m/z : 485 [M−H]−.
参考例１４
オキソ(1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル）酢酸エチルの合成
Figure 2007126358
オキソ（テトラヒドロチオピラン−4−イル）酢酸エチル550ｍｇ（2.72mmol）をクロロホルム（20ｍL）に溶解し、氷冷下 m-クロロ過安息香酸1.56ｇ（＞60％純度）を加えた後、徐々に室温とし攪拌した。一夜後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1〜1：2）にて精製した。収量170mg収率27％
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 2.24-2.49(4H, m),2.96-3.23(4H, m), 3.23-3.43(1H, m), 4.35(2H, q, J=7.0Hz)．
参考例１５
メトキシイミノ（1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル）酢酸エチルの合成
Figure 2007126358
参考例１４で得られた化合物を用いて、参考例１と同様にして、標題化合物とした。
メトキシイミノ（1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル）酢酸エチル(ｓｙｎ)
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 2.20-2.42(4H, m),2.70-2.80(1H, m), 2.90-3.05(2H, m),3.15-3.30(2H, m), 3.90(3H, s), 4.32(2H, q,J=7.3Hz)．
メトキシイミノ（1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル）酢酸エチル(ａｎｔｉ)
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 1.90-2.12(2H, m),2.65-2.88(2H, m), 2.95-3.23(4H, m), 3.25-3.40(1H, m), 4.06(3H, s), 4.21(2H, q,J=7.0Hz)．
実施例２５
N-[２-メトキシイミノ-２- (1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）の合成
参考例１５で得た化合物（ｓｙｎ）を用い、実施例２３および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[２-メトキシイミノ-２- (1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.05-2.30（4H, m）, 2.90-3.30(7H, m),3.73(6H, s), 3.80(3H, s), 3.89(3H, s), 4.85-5.00(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.4Hz),7.10-7.40(5H, m), 7.78 (1H, d, J=7.6Hz).
N-[２-メトキシイミノ-２- (1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ; 2.05-2.30（4H,m）, 2.90-3.22(6H, m),3.33(1H, dd, J=4.9 and 14.3Hz), 3.72(6H, s), 3.87(3H, s), 4.87-5.00(1H, m),6.66(2H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.35(5H, m), 7.85(1H, d, J=6.6Hz). MS m/z ; 517[M−H]−.
参考例１６
cis-2-(４−メトキシシクロヘキシル)-2-オキソ酢酸エチルおよびtrans-2-(４−メトキシシクロヘキシル)-2-オキソ酢酸エチルの合成
Figure 2007126358
４−メトキシシクロヘキサノンを用い参考例１２と同様にして標記化合物を得た。
cis−２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−オキソ酢酸エチル
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 1.45-2.00(8H, m),3.06(1H, tt, J=9.9, 4.1Hz), 3.29(3H, s), 3.42(1H, tt, J= 4.5, 2.8Hz), 4.32(2H,q, J=7.3Hz)．
trans−２−(４−メトキシシクロヘキシル)-２-オキソ酢酸エチル
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.19-1.49(7H, m), 1.96-2.07(2H, m),2.07-2.19(2H, m), 3.02(1H, tt, J=11.2, 3.5Hz), 3.13(1H, tt, J=10.1, 4.0Hz),3.36(3H, s), 4.35(2H, q, J=7.0Hz)．
参考例１７
cis−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルの合成
Figure 2007126358
参考例１と同様にしてcis−２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−オキソ酢酸エチルを用いｓｙｎおよびａｎｔｉのcis−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルを合成した。
cis−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル(ｓｙｎ)
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 1.38-1.54(2H, m),1.57-1.83(4H, m), 1.88-2.01(2H, m), 2.44(1H, tt, J=10.5, 4.1Hz), 3.29(3H, s),3.37-3.45(1H, m), 3.84(3H, s), 4.30(2H, q, J=7.3Hz).
cis−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル( anti )
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.30-1.48(7H, m), 1.95-2.15(4H, m),3.02-3.17(1H, m), 3.30(3H, s), 3.43-3.29(1H, m), 3.99(3H, s), 4.29(2H, q,J=7.0Hz).
参考例１８
trans−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルの合成
Figure 2007126358
参考例１と同様にして trans−２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−オキソ酢酸エチルを用いｓｙｎおよび ａｎｔｉの trans−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルを合成した。
trans−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル(ｓｙｎ)
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.15-1.48(7H, m), 1.90-2.02(2H, m),2.05-2.18(2H, m), 2.29-2.43(1H, m), 3.04-3.18(1H, m), 3.35(3H, s), 3.85(3H, s),4.30(2H, q, J=7.0Hz).
trans−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル ( anti )
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.15-1.40(5H, m), 1.65-1.90(4H, m),2.05-2.22(2H, m), 2.95-3.23(2H, m), 3.35(1H, s), 4.00(3H, s), 4.29(2H, q,J=7.0Hz).
実施例２６
cis-N-[２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン(ｓｙｎ)の合成
cis−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル(ｓｙｎ)を用い実施例２３および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
cis-N-[２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR(CDCl3) δ;1.36-1.75（6H, m）, 1.86-1.98（2H, m）,2.67-2.80(1H, m), 3.15-3.22(2H, m), 3.29(3H, s), 3.37-3.47（1H, m）, 3.72(6H, s),3.76(3H, s), 3.82(3H, s), 4.88-4.99(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.4Hz) , 7.11-7.30(5H, m) , 7.37(1H, d, J=6.8Hz)．
cis-N-[２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.40-1.70（6H, m）, 1.86-1.99（2H, m）,2.68-2.80(1H, m), 3.15-3.35(5H, m), 3.38-3.47（1H, m）, 3.71(6H, s), 3.80(3H, s),4.87-5.00(1H, m), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.35(5H , m), 7.45(1H, d, J=6.5Hz).
MS m/z ： 497[M−H]−.
実施例２７
trans-N-[ ２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン(ｓｙｎ)の合成
trans−２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル(ｓｙｎ)を用い実施例２３および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
trans-N-[ ２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.20-1.50（4H, m）, 1.85-1.97（2H, m）,2.03-2.15（2H, m）, 2.57-2.70(1H, m), 3.03-3.23(3H, m), 3.33(3H, s), 3.72(6H, s),3.77(3H, s), 3.82(3H, s), 4.88-4.99(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.1Hz) , 7.12-7.40(6H, m)．
trans-N-[ ２−(４−メトキシシクロヘキシル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.15-1.43（4H, m）, 1.85-1.97（2H, m）,2.03-2.15（2H, m）, 2.58-2.72(1H, m), 3.04-3.30(3H, m), 3.33(3H, s), 3.71(6H, s),3.81(3H, s), 4.90-5.00(1H, m), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.35(5H, m), 7.44(1H,d, J=7.0Hz).
MS m／z : 497[M−H]−.
参考例１９
メトキシイミノ(1-メチルシクロヘキシル)酢酸エチル(syn)の合成
（１−メチルシクロヘキシル）オキソ酢酸エチル（特開2001-247569号記載）より参考例１と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) :1.18 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz),1.40-1.90 (10H, m), 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz)．
メトキシイミノ(1-メチルシクロヘキシル)酢酸 (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.21 (3H, s), 1.30-1.60 (8H, m),1.80-1.95 (2H, m), 3.90 (3H, s).
実施例２８
N-[2-メトキシイミノ-2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn) の合成
実施例２３および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[2-メトキシイミノ-2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.18 (3H, s), 1.23-1.49 (8H, m),1.75-1.90 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 14.0 , 6.2 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0,5.4 Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.99-5.07 (1H, m), 6.08 (1H,d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.30 (5H, m)．
N-[2-メトキシイミノ-2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.08 (3H, s), 1.20-1.80 (10H, m),2.98 (1H, dd, J = 14.3, 9.7 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.3, 4.3 Hz), 3.64 (6H, s),3.66 (3H, s), 4.44-4.53 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 6.5Hz). MS m/z : 481 [M-H]−.
参考例２０
（4-メチルテトラヒドロピラン−4−イル）オキソ酢酸メチルの合成
Figure 2007126358
参考例１９と同様に、4−メチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルを原料とし、特開2001-247569号記載方法にて（4-メチルテトラヒドロピラン−4−イル）オキソ酢酸メチルを標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ；1.34(3H, s), 1.53-1.69(2H, m),2.07-2.19(2H, m), 3.48-3.60(2H, m), 3.73-3.84(2H, m), 3.87(3H, s)．
参考例２１
メトキシイミノ（4-メチルテトラヒドロピラン−4−イル）酢酸メチル(syn)の合成
Figure 2007126358
参考例２０で得た化合物を用い参考例１と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ；1.24(3H, s), 1.46-1.59(2H, m),1.87-1.98(2H, m), 3.64-3.76(4H, m), 3.83(3H, s) , 3.87(3H, s)．
実施例２９
N-[2-メトキシイミノ-2-(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(ｓｙｎ)の合成
参考例２１で得た化合物および4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例２３および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[2-メトキシイミノ-2-(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.24(3H, s), 1.40-1.55(2H, m),1.87-2.06(2H, m), 3.14 (1H, dd, J=7.0, 14.0Hz), 3.28 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz),3.50-3.85(16H, m, including 3s at 3.72, 3.76, 3.82ppm) , 4.97-5.07(1H, m),6.17(1H, d, J=7.6Hz), 6.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.11-7.36(5H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.21(3H, s), 1.40-1.54(2H, m),1.87-2.07(2H, m), 3.17 (1H, dd, J=7.6, 14.3Hz), 3.36 (1H, dd, J=4.9, 14.3Hz),3.50-3.78(10H, m, including 1s at 3.72ppm), 3.81(3H, s), 4.99-5.09(1H, m),6.18(1H, d, J=7.3Hz), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.35(5H, m)． MS m／z ：483 [M−H]−.
参考例２２
（4-エチルテトラヒドロピラン−4−イル）オキソ酢酸メチルの合成
参考例１９と同様に、4−エチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルを原料とし、特開2001-247569号記載方法にて標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 0.82(3H, t, J=7.6Hz), 1.53-1.68(2H, m),1.79(2H, q, J=7.6Hz), 2.08-2.23(2H, m), 3.41-3.53(2H, m), 3.76-3.92(5H, m).
参考例２３
（4-エチルテトラヒドロピラン−4−イル）メトキシイミノ酢酸エチル(syn)の合成
参考例２２で得た化合物を用い参考例１と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 0.86(3H, t, J=7.6Hz), 1.46-1.61(4H, m),1.84-1.95(2H, m), 3.66(2H, ddd, J=2.2, 10.5, 11.6Hz), 3.76(2H, ddd, J=3.8, 4.3,11.6Hz), 3.81(3H, s), 3.88(3H, s).
実施例３０
N-[2-(４−エチルテトラヒドロピラン−４−イル)-2-メトキシイミノ-アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)の合成
参考例２３で得た化合物および4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例２３および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[2-(４−エチルテトラヒドロピラン−４−イル)-2-メトキシイミノ-アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ；0.78(3H, t, J=7.6Hz), 1.36-1.70(4H, m),1.79-1.91(1H, m),1.94-2.06(1H, m), 3.12 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 3.28 (1H, dd,J=5.1, 14.3Hz), 3.43-3.90(16H, m, including 3s at 3.72, 3.78, 3.83ppm) ,4.95-5.05(1H, m), 6.10(1H, d, J=7.8Hz), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.13-7.20(2H, m),7.23-7.33(3H, m).
N-[2-(４−エチルテトラヒドロピラン−４−イル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 0.77(3H, t, J=7.6Hz), 1.36-1.69(4H, m),1.81-1.92(1H, m), 1.93-2.05(1H, m), 3.15 (1H, dd, J=7.6, 14.3Hz), 3.36 (1H, dd,J=5.1, 14.3Hz), 3.43-3.79(10H, m, including 1s at 3.71ppm), 3.82(3H, s),4.97-5.07(1H, m), 6.16(1H, d, J=7.6Hz), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.34(5H, m).
MS m／z ：497 [M−H]-.
参考例２４
アダマンチルメトキシイミノ酢酸エチルの合成
ｐ−トルエンスルホン酸２、２、２−トリフルオロエチル１０ｇ（３９．０mmol）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に−８０℃下ｎ−ＢｕＬｉ（４９．８ml、ヘキサン溶液）をゆっくりと滴下した。混合溶液に−８０℃下アダマンタノン５．９ｇ(３９．３mmol)のＴＨＦ(４０ｍｌ)溶液を滴下し、そのまま氷冷下まで昇温した。反応溶液に５％クエン酸水溶液を加え反応終了させた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５．０ｍｌ）及びメタンスルホン酸(５０ｍｌ)を加え５０℃下一晩攪拌した。室温にまで冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥得し、減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、カルボン酸７．６２ｇを得た。
カルボン酸７．６２ｇ(２１mmol)に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(８０ｍｌ)とＴＨＦを加え、２日間加熱還流した。反応液を室温にまで冷却し、１０％塩酸水溶液にて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ(６０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリウム４．１８ｇ、ヨードエタン２．４３ｍｌを加え、室温下一晩攪拌した。反応終了後５．０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮しアダマンチルオキソ酢酸エチル９．５９ｇを得た。
Figure 2007126358
1H NMR (CDCl3); 1.36 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.58-2.38 (14H,m), 3.18-3.22 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 6.8 Hz).
上記で得られた化合物を用い、参考例１と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H NMR (CDCl3); 1.32 (3H ，t, J = 7.0 Hz), 1.50-2.17 (14H，m),2.78 (1H，bs), 3.87 (3H，s), 4.29 (2H， q, J = 7.0 Hz).
実施例３１
N−（２−アダマンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
参考例２４で得た化合物および４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステルを用い、実施例２３および２と同様にして下記化合物を得た。
N−（２−アダマンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.44-2.19 (14H, m), 2.98 (1H, br s),3.10-3.30 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.91-5.03 (1H, m),6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10-7.34 (5H, m).
N−（２−アダマンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.47-2.16 (14H, m), 2.98 (1H, br s),3.22 (1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 14.3, 4.9 Hz), 3.71 (6H, s),3.82 (3H, s), 4.92-5.05 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.76-6.87 (1H, m),7.15-7.38 (5H, m)． MS m/z ： 519 [M−H]−.
参考例２５
ヒドロキシイミノフェニル酢酸メチルの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い参考例１と同様にしてヒドロキシイミノフェニル酢酸メチルを合成した。
Figure 2007126358
270MHz 1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.97 (3H, s), 7.33-7.47 (3H,m), 7.51-7.61 (2H, m), 8.69 (1H, s).
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.88 (3H, s), 7.41-7.59 (5H, m), 9.24(1H, bs).
実施例３２
N−（２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
ヒドロキシイミノフェニル酢酸メチル(ｓｙｎ)を用い実施例１および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N−（２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
270MHz 1H-NMR (CDCl3) δ；1.31 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.12(1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.03-5.15 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.59 (13H, m), 9.84(1H, s).
N−（２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
(syn : anti = 6 : 4)
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 2.80-3.25 (2H, m), 4.59-4.87 (1H, m),7.28-7.72 (12H, m), 8.29 and 8.92(1Ｈ, 2d, J = 8.4 and J = 8.1 Hz), 10.72 and10.75 (1H, 2s), 11.60 and 11.92 (1H, 2s)．MS m/z ; 500 [M＋H]＋.
参考例２６
エトキシイミノフェニル酢酸メチルの合成
参考例１と同様にしてＯ-エチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いｓｙｎおよびａｎｔｉのエトキシイミノフェニル酢酸メチルを合成した。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.93 (3H, s),4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.34-7.43 (3H, m), 7.53-7.61 (2H, m).
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.88 (3H, s),4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.36-7.50 (5H, m).
実施例３３
N−（２−エトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）の合成
エトキシイミノフェニル酢酸メチル(ｓｙｎ)および４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例１および実施例２と同様にして以下の化合物を合成した。
N−（２−エトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.27-1.36 (6H, m), 3.17 (1H, dd, J =14.0, 6.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 4.18-4.32 (4H, m), 5.07-5.16(1H, m), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17-7.63 (13H, m).
N−（２−エトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.87 (1H,dd, J = 13.5, 10.8 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.0, 3.8 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.57-4.71 (1H, m), 7.19-7.67 (12H, m), 8.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.73(1H, s).
MS m/z : 526 [M−H]−.
実施例３４
N−（２−エトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
エトキシイミノフェニル酢酸メチル（ａｎｔｉ）を用い実施例３３と同様にして以下の化合物を合成した。
N−（２−エトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.25-1.34 (6H, m), 3.12-3.29 (2H, m),4.16-4.31 (4H, m), 4.87-4.97 (1H, m), 7.17-7.50 (12H, m), 7.58 (2H, dd, J =6.8,1.9 Hz).
N−（２−エトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.03 (1H,dd, J = 13.8, 10.0 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.48-4.64 (1H, m), 7.21-7.69 (12H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.72(1H, s).
MS m/z : 526 [M−H]−.
参考例２７
フェノキシイミノフェニル酢酸メチルの合成
参考例１と同様にしてＯ-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いフェノキシイミノフェニル酢酸メチルを合成した。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 4.01 (3H, s), 7.03-7.12 (1H, m),7.21-7.53 (7H, m), 7.65-7.77 (2H, m).
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.93 (3H, s), 7.03-7.13 (1H, m),7.22-7.39 (4H, m), 7.45-7.51 (3H, m), 7.55-7.63 (2H, m).
実施例３５
N−（２−フェノキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
フェノキシイミノフェニル酢酸メチルを用い実施例１および２と同様にして以下の化合物を得た。
N−（２−フェノキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.19 (1H, dd,J = 14.0, 7.0 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 4.26 (2H, q, J =7.0 Hz),5.16-5.26 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02-7.71 (18H, m).
N−（２−フェノキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.90 (1H, dd, J = 14.3, 11.3 Hz),3.25 (1H, dd, J = 14.3, 3.5 Hz), 4.73-4.86 (1H, m), 7.00-7.18 (3H, m),7.27-7.69 (14H, m), 9.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.77 (1H, s). MS m/z : 576 [M＋H]＋.
参考例２８
メトキシイミノ（ｐ−トリル）酢酸エチルの合成
ｐ−トリル酢酸エチル１０ｇ（０．０５６mol）をベンゾトリフルオライド１２０mLに溶解し、水０．６mLＮ−ヒドロキシフタルイミド０．９１５ｇ（０．００５６mol）ｎ−テトラブチルアンモニウムブロマイド０．３６２ｇ（１．１２mmol）を加え、酸素置換下８０℃２４時間攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、オキソ（ｐ−トリル）酢酸エチル０．９６ｇを得た。
得られたオキソ（ｐ−トリル）酢酸エチル０．９６ｇ（５mmol）をメタノール1０mLに溶解し、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．５４ｇ（６．４９mmol）及びピリジン１．１mL（１５．０mmol）を加え混合物を終夜６０℃で攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：1０）で精製し、目的物ｓｙｎ型０．７６ｇ及びａｎｔｉ型０．１６ｇを得た。
メトキシイミノ（ｐ−トリル）酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.37 (3H, s),4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (2H, d,J = 8.1 Hz).
メトキシイミノ（ｐ−トリル）酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.38 (3H, s),4.05 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d,J = 8.1 Hz).
参考例２８と同様にして適するフェニル酢酸誘導体より以下のメトキシイミノ酢酸エステル化合物を得た。
参考例２９〜３２
参考例２９
３−クロロフェニル（メトキシイミノ）酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (3H, s),4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.25-7.47 (3H, m), 7.57-7.64 (1H, m).
３−クロロフェニル（メトキシイミ）酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (3H, s),4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.25-7.47 (4H, m).
参考例３０
３，４−ジクロロフェニル（メトキシイミノ）酢酸メチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.95 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.34-7.50(2H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz).
３，４−ジクロロフェニル（メトキシイミノ）酢酸メチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.90 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.22-7.29(1H, m), 7.46-7.56 (2H, m).
参考例３１
メトキシイミノ（４−メトキシフェニル）酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.82 (3H,s), 3.99 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85-6.95 (2H, ｍ), 7.42-7.56 (2H, ｍ).
メトキシイミノ（４−メトキシフェニル）酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.83 (3H,s), 4.05 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.87-7.00（2H, ｍ）, 7.41-7.52 (2H,m).
参考例３２
４−エトキシフェニル（メトキシイミノ）酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.34-1.50 (6H, m), 3.99 (3H, s), 4.05(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84-6.92 (2H, m), 7.44-7.56(2H, m).
４−エトキシフェニル（メトキシイミノ）酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.34-1.49 (6H, m), 4.00-4.12 (5H, m),4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84-6.96 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
上記参考例２８〜３２で得た化合物および４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルあるいは４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例１、２と同様にして以下の化合物を得た。実施例３６〜４８
実施例３６
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H,s), 2.88 (1H, dd, J = 13.8, 11.3 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 13.8, 4.3 Hz), 3.82(3H, s), 4.09-4.26 (2H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 7.12-7.35 (6H ,m), 7.47-7.70(5H, m), 9.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.74 (1H, s).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.29 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 14.0,10.5 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 3.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.50-4.66 (1H, m),7.12-7.37 (6H, m), 7.49-7.71 (5H, m), 8.74-8.92 (1H, m), 10.72 (1H, s)． MS m/z ：526 [M−H]−.
実施例３７
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H,s), 3.01 (1H, dd, J = 13.5, 9.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.5, 4.9 Hz), 3.93 (3H,s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.54-4.69 (1H, m), 7.11-7.23 (4H, m), 7.27 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.71 (5H, m), 8.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.73 (1H, s).
Figure 2007126358
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.30 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J = 13.5,9.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 13.5, 4.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.50-4.67 (1H, m),7.07-7.20（４H, m） 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.69 (5H, m), 8.56 (1H, d, J =8.1Hz), 10.73 (1H, s) . MS m/z : 526 [M−H]−.
実施例３８
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.33 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 14.0,6.5 Hz), 3.32 (1H, dd, J= 14.0, 5.4 Hz), 3.70 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (3H,s), 5.09-5.19 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.09-7.32 (7H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.30 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J =14.0, 10.0 Hz), 3.17 (1H, dd, J= 14.0, 3.9 Hz), 3.65 (6H, s), 3.81 (3H, s),4.55-4.68 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.24-7.33 (3H,m), 7.41 (2H, d, J= 8.1 Hz), 9.10 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS m/z : 477 [M＋H]＋.
実施例３９
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) ; 2.35 (3H, s), 3.22 (2H, d, J = 6.2 Hz),3.72 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.91-5.04 (1H, m), 6.65 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.17-7.40 (10H, m).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−トリル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.30 (3H, s), 3.06-3.21 (2H, m),3.64 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.42-4.57 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.10-7.33 (9H, m), 8.37-8.48 (1H, m). MS m/z ： 477 [M＋H]＋.
実施例４０
N−[２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.11-3.29 (2H,m), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87-4.98 (1H, m), 7.21 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.25-7.45 (9H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz).
N−[２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.96-3.24 (2H, m), 3.96 (3H, s),4.49-4.60 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.64 (8H,m), 8.56 (1H, d, J = 8.1Hz), 10.70 (1H, s)． MS： 548 [M＋H]＋.
実施例４１
N−[２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (1H,dd, J = 13.8, 10.5 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz), 3.88 (3H, s),4.10-4.24 (2H, m), 4.64-4.75 (1H, m), 7.18-7.31 (3H, m), 7.47-7.72 (7H, m),9.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.73 (1H, s).
N−[２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.87 (1H, dd, J=13.8, 10.8Hz), 3.17(1H, dd, J = 13.8, 4.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.55-4.71 (1H, m), 7.25-7.38 (3H, m),7.48-7.80 (7H, m), 9.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.72 (1H, s). MS m/z : 580 [M−H]−.
実施例４２
N−[２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.97-3.18(2H, m), 3.98 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.55-4.66 (1H, m), 7.18 (1H,dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.68 (7H, m), 8.78 (1H, d,J = 8.1 Hz), 10.72 (1H, s).
N−[２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.92-3.20 (2H, m), 3.97 (3H, s),4.47-4.63 (1H, m), 7.08-7.33 (3H, m), 7.42-7.71 (7H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 10.71 (1H, s) ．
MS m/z ： 580 [M−H]−.
実施例４３
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.15 (1H, dd,J = 14.0, 6.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (3H, s),4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.04-5.16 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 7.8 Hz),6.83-6.90(2H, m), 7.13-7.42 (6H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.86(1H, dd, J = 13.5, 11.1 Hz), 3.18(1H, dd, J = 13.5, 4.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.56-4.73 (1H, m), 6.89(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.34 (4H, m), 7.50-7.73 (5H, m), 8.97 (1H, d, J = 8.1Hz), 10.72 (1H, s)．
MS m/z ： 542 [M−H]−.
実施例４４
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.08-3.28 (2H,m), 3.98 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87-4.99 (1H, m),6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.18-7.40 (7H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.6 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.98 (1H, dd, J=13.8, 9.7Hz), 3.15(1H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.50-4.66 (1H, m), 6.90(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.45-7.68 (5H, m), 8.58 (1H, d, J = 8.4Hz), 10.72 (1H, s) ．
MS m/z ：542 [M−H]−.
実施例４５
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.98 (1H, dd, J = 14.0, 10.8 Hz),3.17 (1H, dd, J = 14.0, 4.3 Hz), 3.66 (6H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80(3H, s), 4.61-4.74 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz),7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.22-7.33 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.22 (1H,d, J = 7.6 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.95 (1H, dd, J = 14.3, 11.1 Hz),3.18 (1H, dd, J = 14.3, 3.8 Hz), 3.65 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s),4.52-4.65 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13(1H, d, J = 8.1 Hz) 7.24-7.33 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.92-9.07 (1H,m)． MS m/z ： 493 [M＋H]＋.
実施例４６
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.09-3.16 (2H, m), 3.64 (6H, s),3.68 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.74 (2H, d, J =8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.22-7.33 (3H, m),7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.83 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.07 (1H, dd, J = 13.8, 8.4 Hz),3.18 (1H, dd, J = 13.8, 4.3 Hz), 3.64 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.92 (3H, s),4.47-4.61 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.14(1H, d, J = 7.1 Hz) 7.21-7.33 (3H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.47-8.58 (1H,m)． MS ｍ/ｚ ： 493 [M＋H]＋.
実施例４７
N−[２−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J= 7.0 Hz), 3.09-3.36(2H, m), 3.97 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H,q, J = 7.0 Hz), 5.03-5.15 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.80-6.89 (2H, m),7.16-7.52 (8H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz).
N−[２−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.86 (1H,dd, J = 14.0, 10.8 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.78 (3H, s), 4.03(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.58-4.69 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.22-7.30(4H, m), 7.47-7.65 (5H, m), 8.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.72 (1H, s). MS m/z :556 [M−H]−.
実施例４８
N−[２−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル〕−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H ,t, J= 7.0 Hz), 3.11-3.30 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.90-4.99 (1H, m), 6.89 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.21 (2H, d,J = 8.6 Hz), 7.25-7.51 (7H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz).
N−[２−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.97 (1H,dd, J = 14.0, 9.5 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H,q, J = 7.0 Hz), 4.51-4.63 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.33(4H, m),7.46-7.65 (5H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.71 (1H, s). MS m/z : 556 [M−H]−.
参考例３３
３，４−ジメトキシフェニル（メトキシイミノ）酢酸エチルの合成
３，４−ジメトキシフェニル酢酸エチル１１．２ｇ（０．０５mol）を酢酸５０mLに溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド０．８１６ｇ（５mmol）酢酸コバルト四水和物６２mg（０．２５mmol）を加え、酸素置換下４０℃２４時間攪拌した。反応終了後、酢酸を減圧留去し、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、（３，４−ジメトキシフェニル）オキソ酢酸エチル２．２７ｇ（９．５３mmol）を得た。
得られた(３，４−ジメトキシフェニル)オキソ酢酸エチル２．２７ｇ（９．５３mmol）をメタノール２０mLに溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．３ｇ（０．０１２mol）及びピリジン２．１mL（０．０２９mol）を加え混合物を終夜５０℃で攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、異性体を分離し、標題化合物を得た。ｓｙｎ型１．８４ｇ（６．８８mmol）ａｎｔｉ型０．２６ｇ（０．９７mmol）
３，４−ジメトキシフェニル (メトキシイミノ)酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.90 (3H,s), 3.92 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.9 Hz).
３，４−ジメトキシフェニル(メトキシイミノ)酢酸エチル（anti）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.88 (3H,s), 3.91 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.04-7.11 (2H, m).
参考例３４
メトキシイミノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸エチルの合成
参考例３３と同様にして標題化合物を得た。
メトキシイミノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸エチル(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.867 (3H,s), 3.872 (6H, s), 4.02 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.80 (2H, s).
メトキシイミノ（３，４,５−トリメトキシフェニル）酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.85 (6H,s), 3.89 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.67 (2H, s).
参考例３３〜３４で得た、適するメトキシイミノ酢酸エチル誘導体を用い、実施例１、２と同様にして以下の化合物を得た。実施例４９〜５２
実施例４９
N−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.85-2.97(1H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.10-4.22(2H m), 4.59-4.69 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.66 (5H, m),9.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.71 (1H, s).
N−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.81-2.99 (1H, m), 3.10-3.22 (1H, m),3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.49-4.64 (1H, m), 6.91（2H，s）， 7.18(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.45-7.69 (5H, m), 9.01 (1H, d, J = 8.4 Hz),10.71 (1H, s). MS m/z : 574 [M＋H]＋.
実施例５０
N−[２−メトキシイミノ−２−（３、４−ジメトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.98-3.16(2H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.51-4.63 (1H, m), 6.95 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.49-7.71 (5H, m), 8.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.71 (1H, s).
N−[２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.96-3.07 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m),3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.46-4.60 (1H, m), 6.80-6.98 (2H, m),7.09 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45-7.69 (5H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.1Hz), 10.70 (1H, s). MS m/z : 574 [M＋H]＋.
実施例５１
N−[２−メトキシイミノ−２−（３, ４, ５−トリメトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.18 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.88-3.02(1H,m), 3.05-3.16(1H, m), 3.69 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.52-4.65 (1H, m), 6.86 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.63(5H, m), 9.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.69 (1H, s).
N−[２−メトキシイミノ−２−（３, ４, ５−トリメトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.87-2.97(1H, m), 3.10-3.20 (1H, m),3.68 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.35-4.58 (1H, m), 6.94 (2H, s), 7.28(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.68 (5H, m), 9.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.68 (1H,s).
MS m/z : 604 [M＋H]＋.
実施例５２
N−[２−メトキシイミノ−２−（３, ４, ５−トリメトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.04-3.12(2H, m), 3.69 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz),4.50-4.61 (1H, m), 6.71 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.64 (5H, m),8.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.70 (1H, s).
N−[２−メトキシイミノ−２−（３, ４, ５−トリメトキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.95-3.19 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.71(6H, s), 3.94 (3H, s), 4.39-4.58 (1H, m), 6.73 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.45-7.68 (5H, m), 8.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.69 (1H, s). MS m/z : 604[M＋H]＋.
参考例３５
２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル
a) ４−クロロフェニル酢酸エチル３９．０ｇ（１９６mmol）のエタノール（５００mL）溶液にｔ−ブトキシカリウム３３．７ｇ（３００mmol）次いで亜硝酸イソアミル２３．４ｇ（２００mmol）を加え混合物を６０℃で６時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残渣を１０％クエン酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製を行ない２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル１５．０ｇ（６５．９mmol）を得た。
b) 水素化ナトリウム２．６４ｇ（６６mmol）のＤＭＦ（１００mL）溶液に、氷冷下上記で得た生成物１５．０ｇ（６５．９mmol）のＤＭＦ（３０mL）溶液を滴下した後３０分攪拌した。混合液に氷冷下ヨウ化メチル１０．６ｇ（７４．８mmol）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて分離精製を行ない、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）１．２０ｇ（５．６２mmol）及び２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）１．２０ｇ（５．６２mmol）の２種の異性体を得た。
2-(4-クロロフェニル)-2-メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3)δ；1.38 (3H, t, J=7.0 Hz) , 4.02 (3H, s) ,4.42 (2H, q, J=7.0 Hz) , 7.36 (2H, m) , 7.51 (2H, m).
2-(4-クロロフェニル)-2-メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3)δ；1.36 (3H, t, J=7.0 Hz) , 4.06 (3H, s) ,4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.36 (4H, m).
参考例３５と同様にして相当するフェニル酢酸誘導体を用い以下のフェニルメトキシイミノ酢酸エステル誘導体を得た。参考例３６〜４０
参考例３６
２−（２−メトキシフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H,s), 4.04 (3H, s), 4.33 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H,dt, J = 7.3, 0.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8.4,7.3, 1.4 Hz).
２−（２−メトキシフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H,s), 4.20 (5H, m), 6.93 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 7.6, 0.9 Hz),7.34-7.41 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz).
参考例３７
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.06 (3H,s), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.00 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.94-7.01(2H, m).
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (3H,s), 4.37 (2H ,q, J = 7.2 Hz), 6.01 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.23 (1H,dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例３８
２−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.00 (6H,s), 4.04 (3H, s), 4.36 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (2H,d, J = 9.2 Hz).
２−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.02 (6H, s),3.91 (3H, s), 4.40 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.94 (2H, d, J= 8.9 Hz).
参考例３９
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-メトキシイミノ酢酸メチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 3.96 (3H, s) , 4.06 (3H, s) , 7.59-7.73(4H, m).
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-メトキシイミノ酢酸メチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 3.90 (3H, s) , 4.08 (3H, s) , 7.52 (2H,dd, J=5.4, 8.6Hz) , 7.68 (2H, dd, J=5.4, 8.6Hz).
参考例４０
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.40 (3H, t, J=7.0Hz) , 3.06 (3H, s) ,4.07 (3H, s) , 4.45 (2H, q, J=7.0 Hz) , 7.74-7.82 (2H, m) , 7.92-8.00 (2H, m).
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.37 (3H, t, J=7.0Hz) , 3.08 (3H, s) ,4.05 (3H, s) , 4.38 (2H, q, J=7.0 Hz) , 7.57-7.65 (2H, m) , 7.95-8.03 (2H, m).
参考例４１
２−メトキシイミノ−２−（４−ピリジル）酢酸エチルの合成
J. Heterocyclic. Chem., 28, 1715(1991)記載の方法にて２−ヒドロキシイミノ−２−（４−ピリジル）酢酸エチルを得た後、参考例３５ｂ）と同様にして２−メトキシイミノ−２−（４−ピリジル）酢酸エチルを得た。
２−メトキシイミノ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.40 (3H, t, J=7.0Hz) , 4.07 (3H, s) ,4.44 (2H, q, J=7.0 Hz) , 7.44 (2H, dd, J= 1.6, 4.6 Hz), 8.65 (2H, dd, J = 1.6,4.6 Hz).
２−メトキシイミノ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.36 (3H, t, J=7.0Hz) , 4.08 (3H, s) ,4.37 (2H, q, J=7.0 Hz) , 7.30 (2H, dd, J= 1.6, 4.6 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 1.6,4.6 Hz).
上記参考例３５〜４１で得たメトキシイミノ酢酸エステル誘導体および４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルあるいは４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例１および２と同様にして以下の化合物を得た。実施例５３〜７４
実施例５３
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 3.13 (1H, dd,J=6.5, 14.0Hz), 3.31 (1H, dd, J=5.4, 14.0Hz), 4.00 (3H, s), 4.24 (2H, q,J=7.3Hz), 5.07-5.14 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.20 (2H, d, J=8.6Hz),7.26-7.51 (8H, m), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz).
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.85 (1H, dd, J=10.8, 13.8Hz), 3.18(1H, dd, J=4.3, 13.8Hz), 3.84 (3H, s), 4.62-4.75 (1H, m), 7.27 (4H, m), 7.39(2H, d, J=6.8Hz), 7.46-7.67 (5H, m), 9.10 (1H, d, J=8.4Hz), 10.7 (1H, s), 12.9(1H, bs).
MS m/z : 546 [M−H]−.
実施例５４
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 3.14 (1H, dd,J=6.2, 13.8Hz), 3.23 (1H, dd, J=5.7, 13.8Hz), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, q,J=7.0Hz), 4.84-4.96 (1H, m), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.43 (9H, m), 7.58(2H, d, J=8.4Hz).
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.92-3.22 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J =13.2, 4.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.56-4.69 (1H, m), 7.22 (2H, d, J= 6.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J= 6.8Hz), 7.46-7.67 (5H, m), 8.62 (1H, d,J=8.6Hz), 10.7 (1H, s), 12.9 (1H, bs).
MS m/z：546 [M−H]−.
実施例５５
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.97 (1H, dd, J=11.1, 14.0Hz), 3.20(1H, dd, J=4.1, 14.0Hz), 3.65 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.66-4.79(1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.50 (7H, m), 9.32(1H, d, J=7.8Hz).
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.94 (1H, dd, J=10.8, 14.0Hz), 3.20(1H, dd, J=3.8, 14.0Hz), 3.65 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.60-4.72 (1H, m), 6.75(2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.23-7.43 (7H, m), 9.19 (1H, d,J=8.1Hz), 12.9 (1H, bs).
MS m/z : 495 [M−H]−.
実施例５６
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.04-3.23 (2H, m), 3.64 (6H, s), 3.68(3H, s), 3.96 (3H, s), 4.62-4.73 (1H, m), 6.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d,J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29 (1H, t, J=8.4Hz), 7.35 (2H, dd, J=2.2,6.8Hz), 7.44 (2H, dd, J=2.2, 6.8Hz), 8.86 (1H, d, J=7.6Hz).
Ｎ−[２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.08 (2H, dd, J=9.6, 14.0Hz), 3.19 (1H,dd, J=4.3, 14.0Hz), 3.64 (6H, s), 3.96 (3H, s), 4.56-4.68 (1H, m), 6.74 (2H, d,J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (1H, t, J=8.4Hz),7.35 (2H, dd, J=2.2, 6.5Hz), 7.43 (2H, dd, J=2.2, 6.5Hz), 8.65 (1H, d,J=8.4Hz), 12.9 (1H, bs).
MS m/z : 495 [M−H]−.
実施例５７
N−〔２−メトキシイミノ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.10 (2H,d, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49-4.59(1H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.4 Hz),7.32-7.39 (1H, m), 7.46-7.66 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.71 (1H, s).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.99-3.22 (2H, m), 3.63 (3H, s),3.90 (3H, s), 4.45-4.59 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 6.99-7.07 (2H, m), 7.23(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.31-7.49 (1H, m), 7.46-7.65 (5H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.1Hz), 10.70 (1H, s).
MS m/z : 544 [M＋H]＋.
実施例５８
N−〔２−メトキシイミノ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.13-3.19 (2H, m), 3.62 (3H ,s),3.65 (6H ,s), 3.66 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.54-4.66 (1H, m), 6.73 (2H, d, J =8.6 Hz), 6.90-7.42 (9H, m), 8.45 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（２−メトキシフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.16 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.62 (3H,s), 3.65 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.44-4.60 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz),6.91-7.42 (9H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS m/z : 493 [M＋H]＋.
実施例５９
N−[２−(ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (1H,dd, J = 13.8, 9.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.13 (2H,q, J= 7.2 Hz), 4.55-4.67 (1H, m), 6.06 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz),6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.46-7.66 (5H, m), 8.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.72 (1H, s).
N−[２−(ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.98 (1H, dd, J = 14.0, 10.0 Hz),3.15 (1H, dd, J = 14.0, 3.8 Hz), 3.93 (3H, s), 4.52-4.65 (1H, m), 6.05 (2H, s),6.54-6.60 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.26(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.65 (5H, m), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.73 (1H,s).
MS m/z : 558 [M＋H]＋.
実施例６０
N−[２−(ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.05-3.18 (2H, m), 3.64 (6H, s),3.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.54-4.71 (1H, m), 6.05 (2H, s), 6.73 (2H, d, J =8.6 Hz), 6.84-6.93 (2H, m), 7.06-7.13 (6H, m), 8.83 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N−[２−(ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル)−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 3.00-3.23 (2H, m), 3.64 (6H, s),3.93 (3H, s), 4.49-4.64 (1H, m), 6.05 (2H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz),6.86-6.89 (2H, m), 7.05-7.33 (6H, m), 8.62 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS m/z : 507 [M＋H]＋.
実施例６１
N−〔２−メトキシイミノ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ，ａｎｔｉ混合物） (syn : anti = 3 : 7)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.23-1.33 (3H, m), 2.98 and 3.04 (3H,2s), 3.10-3.30 (2H, m), 3.96 and 3.99 (3H, 2s), 4.16-4.26 (2H, m), 4.89-5.15(1H, m), 6.61-6.71 (2H, m), 7.19-7.61 (10H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ，ａｎｔｉ混合物）
Figure 2007126358
(syn : anti = 2 : 8)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.93 and 3.00 (6H, s), 3.10-3.23(2H, m), 3.75 and 3.88 (3H, 2s), 4.33-4.57 (1H, m), 6.63 and 6.75 (2H, 2d, J=10.0 and 9.2 Hz), 7.19-7.36 (4H, m) 7.45-7.66 (5H, m), 8.15-8.32 (1H, m), 10.68(1H, s).
MS m/z : 557 [M＋H]＋.
実施例６２
N−〔２−メトキシイミノ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ，ａｎｔｉ混合物）(syn: anti = 4 : 6)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.96 and 2.97 (6H, 2s), 3.18-3.30 (2H,m), 3.70 and, 3.71 (6H, 2s), 3.74 and 3.76 (3H, 2s) 3.93 and 3.98 (3H, 2s),6.60-6.71 (5H, m), 7.17-7.33 (4H, m), 7.41-7.52 (3H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ，ａｎｔｉ混合物）
Figure 2007126358
(syn : anti = 3 : 7)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.90 and 2.91 (6H, 2s), 3.04-3.22(2H, m), 3.64 (6H, s), 3.75 and 3.89 (3H, s), 4.29-4.44 (1H, m), 6.60-6.80 (4H,m) 7.08-7.46 (7H, m).
MS m/z : 506 [M＋H]＋.
実施例６３
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 3.17 (1H, dd,J=6.5, 14.0Hz), 3.32 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz), 4.04 (3H, s), 4.25 (2H, q,J=7.3Hz), 5.05-5.13 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz),7.29-7.44 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.55-7.63 (4H, m), 7.67 (2H, d, J=8.6Hz).
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.87 (1H, dd, J = 13.8, 11.3 Hz), 3.12(1H, dd, J = 13.8, 4.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.62-4.74 (1H, m), 7.27 (2H, d,J=8.4Hz), 7.45-7.67 (7H, m), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 9.14 (1H, d, J=8.6Hz), 10.7(1H, s), 12.9 (1H, bs).
MS m/z : 580 [M−H]−.
実施例６４
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；3.18 (1H, dd, J=7.0, 14.0Hz), 3.35 (1H,dd, J=4.9, 14.0Hz), 3.70 (6H, s), 3.82 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.10-5.18 (1H,m), 6.65 (2H, d, J=8.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8.1Hz), 7.20 (2H, d, J=8.1Hz),7.25-7.31 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4Hz).
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.94 (1H, dd, J=10.8, 14.3Hz), 3.21 (1H,dd, J=3.5, 14.3Hz), 3.64 (6H, s), 3.89 (3H, s), 4.62-4.74 (1H, m), 6.74 (2H, d,J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.27 (2H, d, J=8.1Hz), 7.30 (1H, t, J=8.4Hz),7.61 (2H, d, J=8.4Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 9.23 (1H, d, J=8.1Hz), 13.0 (1H,bs).
MS m/z : 529 [M-H]-.
実施例６５
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.30 (3H, t, J=7.3Hz), 3.16 (1H, dd,J=6.2, 13.8Hz), 3.25 (1H, dd, J=5.9, 13.8Hz), 4.02 (3H, s), 4.24 (2H, q,J=7.3Hz), 4.88-4.97 (1H, m), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.41 (5H, m), 7.53(2H, d, J=8.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.68 (2H, d, J=8.1Hz).
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.02 (1H, dd, J=9.7, 13.5Hz), 3.17 (1H,dd, J=4.6, 13.5Hz), 3.97 (3H, s), 4.55-4.66 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz),7.42 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46-7.65 (5H, m) ,7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 8.61 (1H, d,J=8.4Hz), 10.7 (1H, s) 13.0 (1H, bs).
MS m/z : 580 [M−H]−.
実施例６６
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；3.15-3.31 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77(3H, s), 4.01 (3H, s), 4.93-5.02 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21 (2H, d,J=8.4Hz), 7.24-7.35 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.1Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1Hz).
Ｎ−[２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.10 (1H, dd, J = 14.0, 9.7 Hz), 3.20(1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.63 (6H, s), 3.97 (3H, s), 4.57-4.68 (1H, m), 6.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (1H, t,J=8.4Hz) ,7.51 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1Hz), 8.66 (1H, d, J=8.1Hz),13.0 (1H, bs).
MS m/z : 529 [M−H]−.
実施例６７
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.33 (3H, t, J=7.3Hz), 3.04 (3H, s), 3.13(1H, dd, J=6.8, 14.0Hz), 3.32 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz), 4.05 (3H, s), 4.26 (2H,q, J=7.3Hz), 5.03-5.12 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 7.15-7.63 (7H, m), 7.71(2H, dd, J=2.2, 6.8Hz), 7.89 (2H, dd, J=2.2, 6.8Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.84-3.21 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.86(3H, s), 4.56-4.68 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.46-7.65 (5H, m), 7.70 (2H, d,J=8.4Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4Hz), 9.12 (1H, d, J=8.1Hz), 10.7 (1H, s).
MS m/z : 590 [M−H]−.
実施例６８
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；3.00 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 7.0Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.71 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.02 (3H, s),5.08-5.17 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=8.4Hz), 6.81 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17-7.32 (5H,m), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.95 (1H, dd, J = 14.3, 10.8 Hz),3.35-3.36 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.56-4.72 (1H, m),6.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11-7.33 (5H, m), 7.70 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.90 (2H, d,J=8.6Hz), 9.24 (1H, d, J=7.8Hz), 13.0 (1H, bs).
MS m/z : 539 [M−H]−.
実施例６９
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.30 (3H, t, J=7.3Hz), 3.05 (3H, s),3.11-3.30 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.3Hz), 4.87-4.97 (1H, m), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.41 (5H, m), 7.47-7.63 (4H, m), 7.97 (2H, d, J=8.6Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.04 (1H, dd, J = 13.8, 9.5 Hz), 3.16(1H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.51-4.62 (1H, m), 7.26(2H, d, J=8.6Hz), 7.46-7.65 (7H, m), 7.94 (2H, d, J=8.6Hz), 8.56 (1H, d, J=8.1Hz),10.7 (1H, s), 13.0 (1H, bs).
MS m/z : 590 [M−H]−.
実施例７０
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；3.04 (3H, s), 3.15-3.31 (2H, m), 3.72(6H, s), 3.76 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.92-5.02 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=8.4Hz),7.18-7.40 (6H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.05-3.21 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.64(6H, s), 3.98 (3H, s), 4.56-4.69 (1H, m), 6.74 (2H, d, J=8.1Hz), 7.15 (2H, d,J=8.1Hz), 7.20-7.34 (3H, m), 7.54 (2H, d, J=8.1Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1Hz), 8.65(1H, d, J=7.8Hz), 13.0 (1H, bs).
MS m/z : 539 [M−H]−.
実施例７１
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−(４−ピリジル)アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 3.16 (1H, dd,J=6.8, 14.0Hz), 3.32 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz), 4.05 (3H, s), 4.26 (2H, q,J=7.0Hz), 5.03-5.13 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=7.0Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz),7.29-7.44 (3H, m), 7.41 (2H, dd, J=1.6, 4.6Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz), 7.67(1H, s), 8.58 (2H, dd, J=1.6, 4.6Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−(４−ピリジル)アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.84 (1H, dd, J=11.6, 14.0Hz), 3.19(1H, dd, J=4.3, 14.0Hz), 3.90 (3H, s), 4.64-4.76 (1H, m), 7.15 (2H, dd, J=1.6,4.6Hz), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.67 (5H, m), 8.54 (2H, dd, J=1.6, 4.6Hz),9.17 (1H, d, J=8.4Hz), 10.8 (1H, s).
MS m/z : 513 [M−H]−.
実施例７２
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−(４−ピリジル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；3.17 (1H, dd, J = 13.8, 6.8 Hz), 3.35(1H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.71 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.08-5.13(1H, m), 6.65 (2H, d, J=8.6Hz), 6.74 (1H, d, J=7.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1Hz),7.22-7.34 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J=1.6, 4.3Hz), 8.57 (2H, dd, J=1.6, 4.3Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−(２−ピリジン−４−イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.93 (1H, dd, J=11.3, 14.3Hz), 3.21(1H, dd, J=4.1, 14.3Hz), 3.64 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.62-4.72 (1H, m), 6.75(2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30 (1H, t,J=8.4Hz), 7.36 (2H, dd, J=1.6, 4.3Hz), 8.55 (2H, dd, J=1.6, 4.3Hz), 9.26 (1H,d, J=8.1Hz), 13.0 (1H, bs).
MS m/z : 462 [M−H]−.
実施例７３
Ｎ−[２−メトキシイミノ−（２−ピリジン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.30 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.15 (1H, dd,J=6.2, 14.0Hz), 3.24 (1H, dd, J=5.9, 14.0Hz), 4.03 (3H, s), 4.24 (2H, q,J=7.3Hz), 4.86-4.96 (1H, m), 7.20 (2H, dd, J=1.9, 6.5Hz), 7.28-7.39 (6H, m),7.60 (2H, dd, J=1.9, 6.5Hz), 7.70 (1H, bs), 8.64 (2H, dd, J=1.6, 4.3Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−（２−ピリジン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.01 (1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.17 (1H,dd, J=4.6, 13.8Hz), 3.97 (3H, s), 4.55-4.66 (1H, m), 7.16 (2H, dd, J=1.6,4.6Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.65 (5H, m), 8.60 (2H, dd, J=1.6, 4.6Hz),8.65 (1H, d, J=8.4Hz), 10.7 (1H, s), 13.0 (1H, bs).
MS m/z : 513 [M−H]−.
実施例７４
Ｎ−[２−メトキシイミノ−(２−ピリジン−４−イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；3.13-3.30 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77(3H, s), 4.02 (3H, s), 4.92-5.01 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=8.1Hz), 7.21 (2H, dd,J=2.2, 6.5Hz), 7.24-7.36 (6H, m), 8.65 (2H, dd, J=1.6, 4.3Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−(２−ピリジン−４−イル)アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.10 (1H, dd, J = 14.0, 9.5 Hz), 3.20(1H, dd, J = 14.0, 4.6 Hz), 3.64 (6H, s), 3.98 (3H, s), 4.56〜4.68 (1H, m), 6.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.21〜7.33 (5H, m), 8.61 (2H, dd,J=1.6, 4.3Hz), 8.67 (1H, d, J=8.1Hz).
MS m/z : 462 [M−H]−.
参考例４２
２-（４−イソプロピルフェニル）-２-メトキシイミノ酢酸エチルの合成
４−イソプロピルフェニル酢酸エチル６．４７ｇ（０．０３１mol）をエタノール６０mLに溶解し、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド５．２８ｇ（０．０４７mol）及び亜硝酸イソアミル４．１８mL（０．０３１mol）を加え、６０℃、５時間攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、２-（４−イソプロピルフェニル）-２-ヒドロキシイミノ酢酸エチルのｓｙｎ型２．００ｇ（８．５０mmol）及びａｎｔｉ型２．２０ｇ（９．３５mmol）を得た。得られた２-（４−イソプロピルフェニル）-２-ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ型）２．００ｇ（８．５０mmol）をＤＭＦ３０mLに溶解し、ヨウ化メチル０．５８mL（９．３５mmol）及び炭酸カリウム１．２９ｇ（９．３５mmol）を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、目的物ｓｙｎ型１．９９ｇ（７．９８mmol）を得た。ａｎｔｉ型についても同様に合成した。
Figure 2007126358
２−（４−イソプロピルフェニル）-２-メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t,J = 7.2 Hz), 2.82-3.00 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz).
Figure 2007126358
２−（４−イソプロピルフェニル）-２-メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (3H, t,J = 7.2 Hz), 2.83-3.00 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).
同様にして適するフェニル酢酸誘導体より以下のメトキシイミノ酢酸エステル化合物を得た。参考例４３〜４６
参考例４３
2-(2-クロロフェニル)-2-メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.33 (3H, t, J=7.0Hz) , 4.07 (3H, s) ,4.35 (2H, q, J=7.0 Hz) , 7.20-7.47 (4H, m).
参考例４４
2-メトキシイミノ-2-(4-メチルスルファニルフェニル)酢酸メチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 2.49 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00 (3H,s), 7.18-7.26 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m).
2-メトキシイミノ-2-(4-メチルスルファニルフェニル)酢酸メチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ；2.50 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.06 (3H, s),7.22-7.30 (2H, m) , 7.35-7.43 (2H, m).
参考例４５
２-メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）酢酸エチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (3H, t,J = 7.2 Hz), 1.81 (2H, sixt, J = 7.4 Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (3H,s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.9Hz).
２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）酢酸エチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (3H, t,J = 7.2 Hz), 1.81 (2H, sixt, J = 7.4 Hz), 3.95 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.05 (3H,s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.9Hz).
参考例４６
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.89 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.09 (2H,s), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.51 (7H, m).
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.93 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.09 (2H,s), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.30-7.54 (7H, m).
上記参考例４２〜４６で得たメトキシイミノ酢酸エステル誘導体および４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルあるいは４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例１および２と同様にして以下の化合物を得た。実施例７５〜８８
実施例７５
N−〔２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル〕−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.82-2.94(1H, m), 3.20 (1H, dd, J= 13.8, 6.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J= 13.8, 5.4 Hz), 3.70(6H, s), 3.79 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.08-5.18 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.33 (7H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz).
N−〔２−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシイミノアセチル〕−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.15 (3H, d, J= 2.4 Hz), 1.17 (3H,d, J =2.2 Hz), 2.80-3.02 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.2, 3.6 Hz), 3.65 (6H,s), 3.81 (3H, s), 4.53-4.64 (1H, m), 6.74 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.90-9.00 (1H, m).
MS m/z : 503 [M−H]−.
実施例７６
Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 3.12-3.37 (2H, m),4.00 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 4.89-4.95 (1H, m), 7.17-7.44 (11H, m),7.58 (2H, d, J=8.4Hz).
Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.02-3.20 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.50-4.61(1H, m), 7.13 (1H, dd, J =7.3, 1.9 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.6Hz), 7.31-7.63 (8H,m), 8.31 (1H, d, J=8.4Hz), 10.7 (1H, s).
MS m/z : 546 [M−H]−.
実施例７７
Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；3.24 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.73 (6H, s),3.75 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.92-5.04 (1H, m), 6.65 (2H, d, J=8.1Hz), 7.17-7.44(10H, m).
Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.14-3.21 (2H, m), 3.65 (6H, s), 3.95(3H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 6.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4Hz),7.16-7.52 (9H, m), 8.38 (1H, d, J=8.1Hz), 12.9 (1H, bs).
MS m/z : 495 [M−H]−.
実施例７８
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 2.48 (3H, s), 3.15(1H, dd, J=6.5, 14.0Hz), 3.31 (1H, dd, J=5.4, 14.0Hz), 3.99 (3H, s), 4.24 (2H,q, J=7.3Hz), 5.10-5.14 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz),7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29-7.40 (4H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 7.58 (2H, d,J=8.6Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.86 (1H, dd, J=11.1, 13.8Hz), 3.15(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.81 (3H, s), 4.61-4.70 (1H, m), 7.19 (2H, d,J=8.6Hz), 7.27 (4H, m), 7.47-7.66 (5H, m), 9.04 (1H, d, J=7.8Hz), 10.7 (1H, s),12.9 (1H, bs).
MS m/z : 558 [M−H]−.
実施例７９
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；2.44 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J=7.0,14.3Hz), 3.33 (1H, dd, J=5.4, 14.3Hz), 3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.96 (3H,s), 5.10-5.19 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=7.6Hz), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.17 (2H,d, J=8.4Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J=1.9,8.4Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.43 (3H, s), 2.94 (1H, dd, J=11.3,14.3Hz), 3.19 (1H, dd, J=3.8, 14.3Hz) ,3.65 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.58-4.69(1H, m), 6.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.32 (7H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 9.12(1H, d, J=7.8Hz).
MS m/z : 507 [M−H]−.
実施例８０
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 2.48 (3H, s), 3.16(1H, dd, J=6.2, 13.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 5.9, 13.8 Hz), 4.00 (3H, s), 4.22(2H, q, 7.3 Hz), 4.88-4.97 (1H, m), 7.16-7.42 (11H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.48 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J=10.3,13.5Hz), 3.16 (1H, dd, J=4.3, 13.5Hz), 3.94 (3H, s), 4.55-4.66 (1H, m),7.19-7.23 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 7.44-7.65 (5H, m), 8.60 (1H, d,J=8.4Hz), 10.7 (1H, s), 12.9 (1H, bs).
MS m/z : 558 [M−H]−.
実施例８１
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；2.47 (3H, s), 3.19-3.25 (2H, m), 3.72 (6H,s), 3.76 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.93-5.02 (1H, m), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz),7.19-7.34 (8H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（４−メチルスルファニルフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.45 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J = 14.3,9.7 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.3, 4.6 Hz), 3.64 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.56-4.66(1H, m), 6.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.35 (7H, m), 8.63(1H, d, J=8.1Hz).
MS m/z : 507 [M−H]−.
実施例８２
N−〔２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.22 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.63-1.80 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J= 13.8, 11.3 Hz), 3.14 (1H,dd, J= 13.8, 4.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.91-4.00 (2H, m), 4.13-4.26 (2H, m),4.63-4.76 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.33 (4H, m), 7.46-7.70 (5H,m), 9.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.73 (1H, s).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル〕−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.62-1.78(2H, m), 2.86 (1H, dd, J = 13.5, 11.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.5, 4.9 Hz),3.79 (3H, s), 3.88-4.00 (2H, m), 4.57-4.72 (1H ,m), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz),7.18-7.32 (4H, m), 7.47-7.68 (5H, m), 9.00 (1H, d, J= 8.4 Hz), 10.73 (1H, s).
MS m/z : 570 [M−H]−.
実施例８３
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.78(2H, m), 2.99 (1H, dd, J = 14.3, 10.5 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.3, 4.3 Hz),3.65 (6H, s), 3.72 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.63-4.75 (1H, m), 6.74 (2H, d, J =8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.42 (5H, m),9.19 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.79(2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 14.0, 10.5 Hz), 3.19 (1H ,dd, J = 14.0, 3.9 Hz),3.65 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.84-3.95 (2H, m), 4.52-4.66 (1H, m), 6.74 (2H, d,J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.35 (3H,m), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.90-9.01 (1H, m).
MS m/z : 519 [M−H]−.
実施例８４
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル]−４−[（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ]−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (3H,t, J = 7.2 Hz), 1.72 (2H, sixt, J = 7.3 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.0, 9.9 Hz),3.13 (1H, dd, J = 13.0, 4.9 Hz), 3.91-4.00 (5H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz),4.59-4.72 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.22-7.35 (4H, m) 7.46-7.70 (5H,m), 8.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.72 (1H, s).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (2H,sixt, J = 7.3 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 13.8, 9.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J= 13.8, 5.0Hz), 3.89-3.98 (5H, m), 4.33-4.65 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.29(4H, m) 7.46-7.64 (5H, m), 8.47-8.55 (1H, m), 10.71 (1H, s).
MS m/z : 570 [M−1]−.
実施例８５
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.71 (2H,sixt, J = 7.3 Hz), 3.03-3.22 (2H, m), 3.64 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.87-4.00(5H, m), 4.60-4.76 (1H, m), 6.74 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.0 Hz),7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.50 (5H, m) 8.84 (1H, d, J= 7.8 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−（４−プロポキシフェニル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.71 (2H,sixt, J = 7.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.8, 8.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J= 13.8, 4.3Hz), 3.64 (6H, s), 3.88-3.97 (5H, m), 4.50-4.63 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.33 (3H, m) 7.38(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.53-8.60 (1H, m).
MS m/z : 521 [M＋H]＋.
実施例８６
N−[２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.30 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.15 (1H,dd, J = 14.3, 5.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J= 14.3, 5.4 Hz), 3.98 (3H, s), 4.23 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.05-5.15 (3H, m), 6.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, d, J =9.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.43 (9H, m), 7.48 (2H, d, J = 9.2 Hz),7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz).
N−[２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.86 (1H, dd, J = 14.0, 11.1 Hz), 3.15(1H, dd, J = 14.0, 3.8 Hz), 3.79 (3H, s), 4.57-4.69 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.97(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.66 (14H, m), 9.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.73 (1H,s), 12.4 (1H, bs).
MS m/z : 618 [M−H]−.
実施例８７
N−[２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.29 (3H, t, J= 7.3 Hz), 3.11-3.27(2H, m), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.88-4.97 (1H, m), 5.08 (2H,s), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.49 (12H, m),7.58 (2H, d, J= 8.6 Hz).
N−[２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.98 (1H, dd, J = 13.8, 10.0 Hz), 3.15(1H, dd, J= 13.8, 4.6 Hz), 3.92 (3H, s), 4.55-4.66 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.98(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.23-7.65 (14H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.72 (1H,s).
MS m/z : 620 [M＋H]＋.
実施例８８
N−[２−（４−ベンジルオキシフェニル）２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.32(1H, dd, J= 14.0, 5.7 Hz), 3.70 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.04 (2H,s), 5.09-5.18 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.43 (8H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.4 Hz).
N−[２−（４−ベンジルオキシフェニル）２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.90-3.01 (1H, m), 3.13-3.24 (1H,m), 3.64 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.43-4.57 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.74 (2H, d, J= 8.1 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.56 (10H,m), 8.67-8.81 (1H, m).
実施例８９
N−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル］−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）の合成
N−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル］−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）（４１０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ/Ｃ（８２ｍｇ）を加え、水素置換下室温で１０時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２）で精製し、目的物（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CD3OD) δ ; 2.93-3.06 (1H, m), 3.24-3.34 (1H, m),3.83 (3H, s), 4.66-4.74 (1H, m), 6.71-6.77 (2H, m), 7.24-7.66 (8H, m),7.90-7.95 (1H, m).
MS m/z : 528 [M−H]−.
実施例９０
N−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル］−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）の合成
N−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル］−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）を用い実施例８９と同様にして以下の化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CD3OD) δ ; 3.03-3.15 (1H, m), 3.25-3.39 (1H, m),3.96 (3H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 6.71-6.79 (2H, m), 7.24-7.67 (8H, m),7.91-7.96 (1H, m).
MS m/z : 528 [M−H]−.
実施例９１
N−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 2.90-3.03 (1H, m), 3.15-3.25 (1H,m), 3.64 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4.45-4.58 (1H, m), 6.71-6.76 (4H, m), 7.11 (2H,d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.44 (5H, m), 8.68-8.80 (1H, m).
MS m/z : 477 [M−H]−.
参考例４７
２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ酢酸エチルの合成
４−メチルしクロヘキサノンを用いて参考例２４と同様に行ない標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.95-1.08 (2H,m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz),1.55-1.65 (1H, m), 1.78-1.83(2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.96 (1H, tt, J = 12.2, 3.2 Hz), 4.32 (2H, q, J =7.3 Hz).
参考例４８
２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−オキソ酢酸エチルの合成
４−エチルシクロヘキサノンより参考例２４に従って合成した。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.91-1.08 (2H,m), 1.10-1.20 (1H, m), 1.20-1.28 (4H, m), 1.37 (3H, t, H = 7.0 Hz), 1.80-2.00(4H, m), 2.98 (1H, tt, J = 12.2, 3.5 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz).
参考例４９
オキソ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチルの合成
テトラヒドロピラン−４−オンより参考例２４に従って合成した。
Figure 2007126358
オキソ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ；1.38(3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.90(4H, m),3.28(1H, tt, J=11.1, 4.1Hz), 3.49(2H, ddd, J=2.7, 11.1, 11.6Hz), 3.96-4.96(2H,m), 4.34(2H, q, J=7.3Hz).
参考例５０
２−シクロプロピル−２−オキソ−酢酸エチルの合成
−８０℃下臭化銅３．８ｇ（２６．４mmol）の無水ＴＨＦ（２０mL）懸濁液に臭化リチウム４．６ｇ（５２．８mmol）の無水ＴＨＦ（５０mL）溶液を滴下し、同温下２０分攪拌した。この混合溶液に−８０℃下シクロプロピルマグネシウムブロマイド５２mL（２６．０mmol，０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）、続いてクロログリオキシル酸エチル３．０ｇ（２２．０mmol）をゆっくりと滴下した後、同温下１．０時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応終了とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、２−シクロプロピル−２−オキソ酢酸エチル３７０mgを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.13-1.19 (2H, m), 1.21-1.28 (2H, m),1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz).
参考例５１
２−シクロブチル−２−オキソ酢酸エチルの合成
氷冷下水素化ナトリウム１．２ｇ（２９．９mmol）の無水ＴＨＦ（２０mL）懸濁液にメトキシメトキシ（ホスホノ）酢酸トリエチル８．１ｇ（２９．９mmol）の無水ＴＨＦ（１０mL）溶液を滴下し、同温下３０分攪拌後、更に室温で１．０時間攪拌した。再度氷冷した後、シクロブタノン２．０ｇ（２８．５mmol）の無水ＴＨＦ（１０mL）溶液を滴下し、室温下一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて、反応終了とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（３０mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５００mg（３．０mmol）を加えた後、一晩加熱還流した。室温にまで冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、２−シクロブチル−２−オキソ−酢酸エチル３．０ｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-2.15 (2H,m), 2.20-2.40 (4H, m), 3.84 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 4.31 (2H, q, H = 7.3 Hz).
参考例５２
シクロヘプチル-オキソ酢酸エチルの合成
参考例５１と同様にしてシクロヘプタノンよりシクロヘプチルオキソ酢酸エチルを得た。
Figure 2007126358
270Hz 1H-NMR(CDCl3) δ； 1.37 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.44-2.00(12H, m), 3.15-3.28 (1H, m) , 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz) .
参考例５３
(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソ酢酸エチルの合成
参考例５１と同様にして１−メチルピペリドンより(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソ酢酸エチルを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.37 (3H, t, J=7.3Hz), 1.62-2.13 (6H,m), 2.28 (3H, s), 2.81-3.08 (3H, m), 4.32 (2H, q, J=7.3Hz).
実施例９２
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの合成
オキソ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチル２００mg（１．０７mmol）のエタノール溶液にピリジン０．３mL及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩９５．０mg（１．１４mmol）を加え５０〜６０℃にて１夜攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチル−水にて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、粗メトキシイミノ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチル２２９mgを得た。得られたメトキシイミノ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチルをＴＨＦ３mLに溶解し、水酸化リチウム１水和物４４mgの水溶液１mL及びメタノール０．５mLを氷冷下滴下し１時間攪拌した。減圧濃縮した後、トルエンを加え再度濃縮後、得られたリチウム塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５mLに溶解しＥＤＣ３００mg（１．５６mmol）及びＨＯＢt４２４mg（３．１４mmol）を加え１０分間攪拌後、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル３９９mg（１．０５mmol）を加えた。１夜攪拌後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチル抽出した。得られた有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、異性体を分離精製した。
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.75(４H, m),2.82-2.99(1H, m), 3.12(1H, dd, J=6.5, 14.0Hz), 3.22（1H, dd, J=5.7, 14.0Hz）,3.36-3.50(2H, m), 3.90(3H, s), 3.90-4.05(2H, m), 4.22(2H, q, J=7.3Hz),4.87-4.98(1H, m), 7.18(2H, d, J=8.4Hz), 7.26-7.50(5H, m), 7.57(2H, d, J=8.6Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.28(3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.50(2H, m),2.20-2.40(2H, m), 3.02-3.24(2H, m), 3.24-3.49(3H, m), 3.92-4.03(5H, m,including 1s at 3.95ppm), 4.20(2H, q, J=7.3Hz), 4.80-4.90(1H, m), 7.08-7.22(3H,m), 7.28-7.44(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.6Hz).
実施例９３
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
実施例９２で得た生成物（ｓｙｎ）を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3 +CD3OD additive); 1.50-1.75(４H,m), 2.75-2.94(1H, m), 3.10(1H, dd, J=6.5, 14.0Hz), 3.26（1H, dd, J=5.4, 14.0Hz）,3.29-3.50(2H, m), 3.87(3H, s), 3.90-4.05(2H, m), 4.85-4.95(1H, m), 7.20(2H, d,J=8.4Hz), 7.27-7.42(3H, m),7.58(2H,d,J=8.1Hz).
MS m／z : 520 [M−H]−.
実施例９４
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）の合成
４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例９２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.58-1.75(４H, m), 2.88-2.99(1H, m),3.10-3.27(2H, m), 3.37−3.48（2H, m）, 3.72(6H, s), 3.78(3H, s), 3.85(3H, s),3.90-4.00(2H, m), 4.89-4.98(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.16(2H, d, J=8.4Hz),7.22-7.32(3H , m), 7.52(1H, d, J=7.3Hz).
実施例９５
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例９４で得た化合物を用い、実施例２と同様にして標題化合物とした。
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.55-1.80(４H, m), 2.87-3.00(1H, m),3.19(1H, dd, J = 7.0, 14.0Hz), 3.31(1H, dd, J = 5.1, 14.0Hz), 3.37-3.50（2H, m）,3.72(6H, s), 3.84(3H, s), 3.90-4.05(2H, m), 4.85-5.00(1H, m), 6.65(2H, d,J=8.4Hz), 7.20-7.40(5H , m), 7.59(1H, d, J=6.8Hz)．
MS m／z : 469 [M−H]−.
実施例９６〜１０８
アミノ酸エステル誘導体として４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルあるいは４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、対応するオキソ酢酸誘導体を用い実施例９２と同様にして以下の化合物を得た。
実施例９６
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) : 1.17-1.38 (5H, m), 1.58-1.90 (5H, m),2.59-2.70 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s),4.91-4.98 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz),7.23-7.30 (4H, m)．
N-(2-シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.20-1.35 (2H, m), 1.50-2.00 (8H, m),3.00-3.10 (1H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.71 (6Ｈ, s), 3.73 (3H, s), 3.92 (3H, s),4.84-4.91 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (3H, m)．
実施例９７
N-(2-シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.34 (3H, m), 1.50-2.00 (10H, m),2.49-2.60 (1H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.15-4.27 (2H, m),4.90-5.00 (1H, m), 7.08-7.58 (9H, m).
N-(2-シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.18-1.29 (4H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50-1.95 (6H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.93 (3H, s),4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23-4.85 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.47 (1H, bs), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz).
実施例９８
N-[2-メトキシイミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニンエチルエステル(ｓｙｎ)
（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ； 0.87 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.86-1.01(2H, m), 1.23-1.37 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.58 (1H, m),1.70-1.83 (4H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 8.4 Hz), 3.19(1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.86 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.90-4.97(1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.39 (4H, m),7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2- (4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニンエチルエステル(ａｎｔｉ)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ；0.87 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.86-1.04 (2H,m), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.61 (3H, m), 163-1.88 (2H, m), 1.82-2.02(2H, m), 2.99 (1H, tt, J = 12.2, 3.2 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 3.16(1H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.78-4.86(1H, m), 7.07 (1H, ｄ, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J =5.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.36 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.56(2H, d, J = 8.1 Hz)
実施例９９
N-[2-メトキシイミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ；0.87 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.88-1.04 (2H,m), 1.23-1.34 (3H, m), 1.70-1.74 (2H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m),3.18-3.25 (2H, m), 3.71 (6Ｈ, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.91-4.98 (1H, m),6.65 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.30 (6H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル(ａｎｔｉ)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ；0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85-1.02 (2H,m), 1.20-1.40 (1H, m), 1.42-1.60 (2H, m), 1.62-1.78 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m),2.95-3.05 (1H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.93 (3H, s),4.83-4.91 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 10.0 Hz),7.18-7.30 (5H, m).
実施例１００
N-[2-(4-エチルシクロヘキシル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニンエチルエステル(ｓｙｎ)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ； 0.83-2.04 (11Ｈ, m), 0.86 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.60 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 13.8,5.9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.85-4.97 (1H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.26-7.39 (4H, m), 7.56 (2H, d, J =8.6 Hz).
N-[2-(4-エチルシクロヘキシル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニンエチルエステル(ａｎｔｉ)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ；0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.83-0.91 (2H,m), 1.18-1.26 (4H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.60 (3H, m), 1.76-2.00(2H, m), 2.95-3.12 (1H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, q, J =7.3 Hz), 4.79-4.86 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.23-7.39 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例１０１
N-[2-メトキシイミノ-2- (4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル(ａｎｔｉ)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ；0.83-0.91 (2H, m), 0.86 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.50-1.62 (3H, m), 1.72-2.05 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.15-3.23 (2H,m), 3.71 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.92 (3, s), 4.84-4.91 (1H, m), 6.64 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.15-7.30 (5H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ； 0.82-1.00 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.18-1.38 (6 H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 3.15-3.30 (2H,m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.91-4.98 (1H, m), 6.65 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.15-7.30 (6H, m).
実施例１０２
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.51-1.72 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m),1.90-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.56-2.69 (1H, m), 2.81-2.92 (2H, m),3.10-3.27 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.89-4.96 (1H, m),6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.23-7.33 (3H, m), 7.45 (1H, d,J=6.2Hz).
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.45-1.58 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m),2.25 (3H, s), 2.19-2.39 (2H, m), 2.79-3.08 (3H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.71(6H, s), 3.73 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.81-4.92 (1H, m), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz),7.09-7.31 (6H, m).
実施例１０３
Ｎ−（２−シクロヘプチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.33-1.91 (12H, m), 2.71-2.87 (1H, m),3.09-3.26 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.90-5.00 (1H, m),6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.39 (4H, m).
Ｎ−（２−シクロヘプチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ；1.36-1.96 (12H, m), 3.09-3.21 (3H, m),3.71 (6H, s), 3.72 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.81-4.92 (1H, m), 6.64 (2H, d,J=8.4Hz), 7.08-7.35 (6H, m)．
実施例１０４
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ａｎｔｉ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d,J = 7.0 Hz), 3.17 (2H,d, J = 6.2 Hz), 3.29-3.42 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73(3H, s), 3.93 (3H, s), 4.85-4.96 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.34 (3H, m).
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.10 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.90-3.03(1H, m), 3.12-3.29 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.91-5.03(1H, m), 6.65 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.38 (4H, m).
実施例１０５
N-(2-シクロプロピル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ；0.78-0.82 (4H, m), 1.85-1.99 (1H, m),3.12-3.25 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m),6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 7.45(1H, d, J = 7.8 Hz).
N-(2-シクロプロピル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(ａｎｔｉ)
1H-NMR (CDCl3) δ；0.79-0.87 (2 H, m), 1.41-1.46 (2H, m),2.08-2.18 (1H, m,), 3.05-3.20 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.93 (3H,s), 4.79-4.87 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.24-7.30(3H, m).
実施例１０６
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.77-2.02 (2H, m), 2.10-2.30 (4H, m),3.10-3.23 (2H, m), 3.45 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.72 (6Ｈ, s), 3.76 (3H, s),3.87 (3H, s), 4.90-4.97 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.31 (5H, m),7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz).
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.80-1.95 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m),2.41-2.49 (2H, m), 3.10-3.21 (2H, m), 3.60-3.76 (1H, m), 3.70 (6Ｈ, s), 3.73(3H, s), 3.92 (3H, s), 4.88-4.91 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.30 (5H, m).
実施例１０７
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル(syn)(syn :anti = 2:1)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-2.20 (6H,m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.44 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.19 (2H, q,J = 7.3 Hz), 4.86-4.91 (1H, m), 7.14-7.58 (9H, m).
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.97 (2H,m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.66 (1H, quint. J =8.6 Hz), 3.91 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81-4.89 (1H, m), 7.04 (1H,d, J = 7.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.39 (5H, m), 7.57 (2H, d, J =8.4 Hz).
実施例１０８
N−（２−シクロペンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.50-1.91 (8H, m), 2.95-3.06 (1H, m),3.14-3.23 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.90-5.00 (1H, m),6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.33 (6H, m).
N−（２−シクロペンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.47-1.96 (8H, m), 3.17 (2H, d, J =6.2 Hz), 3.34-3.49 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.85-4.96(1H, m), 6.65 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.13-7.35 (6H, m).
実施例９６〜１０８で得た化合物を実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例１０９〜１３４
実施例１０９
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.05-1.25 (5H, m), 1.50-1.82 (5H, m),2.20-2.40 (1H, m), 2.75-3.20 (2H, m), 3.62 (6H, s), 3.65 (3H, s), 4.40-4.56(1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H,d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.31 (3H, m),8.61 (1H, d, J = 8.1 Hz)．
MS m/z : 467 [M-H]−.
実施例１１０
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 1.00-1.30 (3H, m), 1.40-1.75 (7H, m),2.83-2.95 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.0, 8.4 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 4.9Hz), 3.63 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.40-4.52 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz),8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz)．
MS m/z : 467 [M-H]−.
実施例１１１
N-(2-シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 0.93-1.38 (5H, m), 1.40-1.75 (5H, m),2.75-2.85 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.8, 10.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.8,4.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.48-4.52 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.59(5H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.66 (1H, s)．
MS m/z: 518 [M-H]−.
実施例１１２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（syn：anti = 1：1）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.93-1.35 and 1.43-1.70 and 2.08-2.26(11H, m), 2.73-3.18 (2H, m), 3.66 and 3.84 (3H, 2s), 4.37-4.55 (1H, m),7.11-7.27 and 7.42-7.65 (7H, m), 8.11-8.20 and 8.37-8.50 (1H, m), 10.65 (1H, s)．
MS m/z : 518 [M-H]−.
実施例１１３
N-[2-メトキシイミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニン(syn)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 0.75-0.88 (2H, m), 0.81 (3H, d, J =6.5 Hz), 1.01-1.50 (3H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.86 (1H, dd,J = 14.0, 10.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.0, 10.0 Hz), 3.66 (3H, s), 4.45-4.53(1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.61 (5H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.0 Hz),10.64 (1H, s), 12.7 (1H, bs).
MS m/z : 532 [M-H]−.
実施例１１４
N-[2-メトキシイミノ-2- (4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニン(anti)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 080-0.88 (2H, m), 0.81 (3H, d, J =6.2 Hz), 1.10-1.48 (3H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.91 (1H, dd,J = 14.0, 10.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 14.0, 4.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.46-4.54(1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.59 (5H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz),10.68 (1H, s), 12.80 (1H, bs).
MS m/z : 532 [M-H]−.
実施例１１５
N-[2-メトキシイミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン(syn)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.81 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.82-0.92(2H, m), 1.10-1.50 (3H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.94 (1H, dd,J = 14.0, 10.0 Hz), 3.11 (1H, dd, 14.0, 4.6 Hz), 3.64 (6H, s), 3.66 (3H, s),4.45-4.55 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.66 (1H, J = 8.1 Hz)．
MS m/z : 481 [M-H]−.
実施例１１６
N-[2-メトキシイミノ-2- (4-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン(anti)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 0.85-1.02 (2H, m), 0.86 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.30-1.42 (1H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.85-2.02 (2H,m), 2.99 (1H, tt, J = 12.2, 3.2 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.3, 6.7 Hz), 3.28 (1H,dd, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.71 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.82-4.90 (1H, m), 6.64 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.21-7.32 (5H, m).
MS m/z : 481 [M-H]−.
実施例１１７
N-[2-(4-エチルシクロヘキシル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニン(syn)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.80-0.85(2H, m), 0.90-1.40 (5H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.70-3.20(2H, m), 3.67 (3H, s), 4.45-4.52 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.59(5H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.45 (1H, s).
MS m/z : 495 [M−1]−.
実施例１１８
N-[2-(4-エチルシクロヘキシル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニン(anti)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.82 (3H, t, J = 7.3 H), 0.79-0.84(2H, m), 0.97-1.03 (1H, m), 1.32-1.35 (2H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.50-1.60(2H, m), 1.66-1.70 (2H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 13.8, 9.7 Hz),3.08 (1H, dd, J = 13.8, 4.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.48-4.52 (1H, m), 7.20 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.46-7.59 (5H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.65 (1H, s), 12.83(1H, bs).
MS m/z : 456 [M-H]−.
実施例１１９
N-[2-(4-エチルシクロヘキシル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン(anti)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.80 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.75-0.90(2H, m), 0.90-1.17 (3H, m), 1.49-1.69 (6H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.02 (1H, dd,J = 14.0, 7.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 5.3 Hz), 3.63 (6H, s), 3.85 (3H, s),4.35-4.46 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS m/z : 495 [M-H]−.
実施例１２０
N-[2-(4-エチルシクロヘキシル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン(syn)(ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ混合物)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；0.79 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.76-0.88(2H, m), 0.90-1.35 (5H, m), 1.68-1.79 (4H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.98 (1H, dd,J = 13.8, 8.4 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.8, 4.5 Hz), 3.63 (6H, s), 3.67 (3H, s),4.35-4.46 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27(1H, t, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 12.6 (1H, bs)．
MS m/z : 495 [M−H]−．
実施例１２１
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；1.61-1.93 (4H, m), 2.65 (3H, s),2.80-3.20 (7H, m), 3.65 (6H, s), 3.72 (3H, s), 4.48-4.60 (1H, m), 6.73 (2H, d,J=8.1Hz), 7.13 (2H, d, J=8.1Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (1H, t, J=8.1Hz),8.82 (1H, d, J=7.8Hz).
MS m/z : 482 [M−H]−.
実施例１２２
Ｎ−[２−メトキシイミノ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；1.49-1.62 (1H, m), 1.65-1.79 (1H, m),1.96-2.27 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.82-3.20 (7H, m), 3.64 (6H, s), 3.93 (3H, s),4.49-4.61 (1H, m), 6.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21 (2H, d,J=8.4Hz), 7.28 (1H, t, J=8.4Hz), 8.40 (1H, d, J=8.1Hz).
MS m/z : 482 [M−H]−.
実施例１２３
Ｎ−（２−シクロヘプチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；1.20-1.86 (12H, m), 2.38-2.48 (1H, m),2.96 (1H, dd, J = 14.0,9.7 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.64 (6H, s),3.66 (3H, s), 4.44-4.55 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=7.8 Hz),7.23 (2H, d, J=7.8Hz), 7.27 (1H, t, J=8.4Hz), 8.59 (1H, d, J=7.6Hz), 12.7 (1H,bs).
MS m/z : 481 [M−H]−.
実施例１２４
Ｎ−（２−シクロヘプチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；1.21-1.79 (12H, m), 2.90-3.18 (3H, m),3.64 (6H, s), 3.88 (3H, s), 4.46-4.57 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H,d, J=8.4Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 7.27 (1H, t, J=8.4Hz), 8.15 (1H, d,J=8.1Hz), 12.8 (1H, bs).
MS m/z : 481 [M−H]−.
実施例１２５
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(ａｎｔｉ)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ;0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.06 (3H,d, J = 7.0 Hz), 2.46-3.23 (3H, m), 3.63 (6H, s), 3.88 (3H, s), 4.46-4.59 (1H,m), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS m/z : 427 [M−H]−.
実施例１２６
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H,d, J = 6.8 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J= 14.2, 10.1 Hz), 3.13 (1H,dd, J= 14.2, 4.2 Hz), 3.64 (6H, s), 3.67 (3H, s), 4.44-4.57 (1H, m), 6.72 (2H,d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H,t, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS m/z ： 427 [M−H]−.
実施例１２７
N-(2-シクロプロピル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；0.79-0.82 (4H, m), 1.89-1.99 (1H, m),3.22 (1H, dd, J = 14.6, 6.2 Hz), 3.31 (1H, d, J = 14.6, 5.4 Hz), 3.71 (6H, s),3.78 (3H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.36 (5H, m),7.56 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS m／z : 425[M−H]−．
実施例１２８
N-(2-シクロプロピル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；0.78-0.95 (2H, m), 1.37-1.50 (2H, m),2.02-2.20 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.3, 4.9Hz), 3.71 (6H, s), 3.92 (3H,s), 4.78-4.95 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.27 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz)．
MS m/z : 425[M−H]−．
実施例１２９
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)(syn : anti = 2 :1)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.50-2.20 (6H, m), 2.90-3.05 (1H, m),3.63 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.48-4.55 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.66(1H, d, J = 7.8 Hz), 12.78 (1H, bs)．
MS m/z : 439 [M−H]−．
実施例１３０
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6)δ；1.55-1.70 (1H, m), 1.72-1.89 (1H, m),1.99-2.20 (4H, m), 3.01 (1H, dd, J = 13.8, 9.5 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 4.3Hz), 3.51 (1H, quint, J = 8.9 Hz), 3.63 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.50-4.58 (1H,m), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz)．
MS m/z : 439 [M−H]−．
実施例１３１
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン(syn)(syn : anti = 3: 2)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.67-2.08 (6H, m), 2.87-2.98 (1H, m),3.05-3.08 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.48-4.55 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 5.9 Hz),7.46-7.60 (5H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.65 (1H, s), 12.55 (1H, bs)．
MS m/z : 490 [M-H]−.
実施例１３２
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；1.55-1.90 (2H, m), 1.90-2.20 (4H, m),2.94 (1H, dd, J =13.2, 9.5 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.2, 4.3 Hz), 3.45 (1H,quint, J = 9.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.46-4.53 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.46-7.60 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.64 (1H, s), 12.81 (1H, bs)．
MS m/z : 490 [M−H]−．
実施例１３３
N−（２−シクロペンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
Figure 2007126358
N−（２−シクロペンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ｓｙｎ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.37-1.72 (8H, m), 2.87-3.20 (3H,m), 3.64 (6H, s), 3.67 (3H, s), 4.43-4.57 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.11 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.16-7.33 (3H, m), 8.65 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS ｍ/ｚ : 453 [M−H]−.
実施例１３４
N−（２−シクロペンチル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.38-1.77 (8H, m), 2.96-3.27 (3H,m), 3.64 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.44-4.57 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.11 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz),8.26 (1H, d, J= 7.8 Hz).
MS m/z : 453 [M−H]−.
実施例１３５
Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
２−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]−２−オキソ酢酸エチルを用い実施例９２と同様にして得たＮ−{２−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]−２−メトキシイミノアセチル}−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．８３ｇ（１．４２mmol）の酢酸エチル（３mL）溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液１mLを加え、室温で６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物３８０mg（０．７８６mmol）のトリエチルアミン１００mg（０．９８０mmol）を含有したクロロホルム（３mL）溶液に氷冷下で無水酢酸１００mg（０．９８０mmol）を攪拌しながら加えた。混合物を室温まで昇温させ、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製を行ない、Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）７０mg（０．１３３mmol）及びＮ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）１９０mg（０．３６１mmol）の２種の異性体を得た。
Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3)δ；1.20-1.55 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m),2.00-2.12 (3H, m), 2.54-2.69 (1H, m), 2.86-3.29 (4H, m), 3.65-3.82 (10H, m),3.84 (3H, s), 4.52-4.67 (1H, m), 4.85-5.00 (1H, m), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.2 Hz).
Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48-1.68 (2H, m), 1.96-2.29 (5H, m),2.41-2.57 (1H, m), 2.95-3.40 (4H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.73-3.90(1H, m), 3.94 (3H, s), 4.64-4.74 (1H, m), 4.81-4.94 (1H, m), 6.65 (2H, d,J=8.4Hz), 7.05-7.37 (6H, m).
実施例１３６
Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓｙｎ）の合成
Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ｓｙｎ）を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；1.20-1.47 (2H, m), 1.56-1.77 (2H, m),1.89-1.97 (3H, m), 2.48-2.62 (1H, m), 2.86-3.19 (4H, m), 3.60-3.80 (10H, m),4.16-4.30 (1H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d,J=8.1Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 8.70 (1H, d, J=7.8Hz).
MS m/z : 510 [M−H]−.
実施例１３７
Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）の合成
Ｎ−[２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ａｎｔｉ）を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；1.35-1.81 (4H, m), 1.88-1.97 (3H, m),2.35-2.48 (1H, m), 2.86-3.22 (4H, m), 3.64, (6H, s), 3.65-3.84 (1H, m), 3.89(3H, s), 4.30-4.57 (2H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09-7.31 (5H, m), 8.34 (1H,d, J=8.1Hz), 12.9 (1H, bs).
MS m/z : 510 [M−H]−.
参考例５４
[(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキソ酢酸ベンジルの合成
ジエチルホスホノ（メトキシメトキシ）酢酸ベンジルを用い参考例５１と同様にして合成した。
Figure 2007126358
−trans / cis mixture−
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.24 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.34-2.18(8H, m), 2.42-2.55 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 8.1 Hz),5.23-5.35 (2H, 2s), 7.39 (5H, m).
参考例５５
[(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル]メトキシイミノ酢酸の合成
[(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキソ酢酸ベンジルを用い、異性体を分離する以外は参考例１と同様にして[(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル]メトキシイミノ酢酸ベンジルを得た。得られた生成物1.0g（2.88mmol）のメタノール溶液にPd-BaSO4（100mg）を加えた後、室温攪拌下接触水素化を行った。反応終了後セライト濾過にて不溶物を取り除き、濾液を減圧下濃縮し標題化合物を得た。
２−(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル−２−メトキシイミノ酢酸（ｓｙｎ、ａｎｔｉ 混合物）（ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.19-1.32 (3H, m), 1.40-1.80 (6H, m),1.94-2.19 (2H, m), 2.19-2.34 and 2.47-2.75 and 3.02-3.18 (2H, m), 3.96-4.05(3H, m), 4.08-4.24 (2H, m).
実施例１３８
N-[2-(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル（syn）および（anti）
[(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル]メトキシイミノ酢酸４１０ｍｇ（1.59mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５mLに溶解しＥＤＣ４００mg（2.07mmol）及びＨＯＢｔ２８０mg（2.07mmol）を加え30分間攪拌後、４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル５００mg（1.59mmol）を加えた。終夜攪拌後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて異性体を分離精製し、N-[2-(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)を１６０ｍｇ、N-[2-(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)を４００ｍｇ得た。
N-[2-(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)（ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.21-1.31 (3H, m), 1.31-1.76 (6H, m),1.88-2.29 and 2.50-2.88 (4H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.76 and 3.77(3H, 2s), 3.82 and 3.83 (3H, 2s), 4.07-4.17 (2H, m), 4.90-4.97 (1H, m), 6.65(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.38 (4H, m).
N-[2-(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)（ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ 混合物）
1H-NMR (CDCl3) δ；1.18-1.30 (3H, m), 1.40-2.35 and2.50-2.80 and 3.00-3.13 (10H, m), 3.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.71-3.85 (9H, m),3.90 and 3.93 (3H, 2s), 4.07-4.26 (2H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.65 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.10-7.29 (6H, m).
実施例１３９
N-[2-(4-カルボキシ)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)の合成
N-[2-(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[2-(4-カルボキシ)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.20-1.80 and 1.90-2.40 and 2.60-2.80(10H, m), 3.10-3.40 (2H, m), 3.70 and 3.71 (6H, 2s), 3.78 and 3.80 (3H, 2s),4.79-4.98 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.46 (6H, m)．
MS m/z : 511 [M−1]−.
実施例１４０
N-[2-(4-カルボキシ)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)の合成
N-[2-(4-エトキシカルボニル)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[2-(4-カルボキシ)シクロヘキシル-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ 混合物）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.40-1.70 and 1.95-2.42 and 3.05-3.30(12H, m), 3.64 and 3.70 (6H, 2s), 3.88 and 3.91 (3H, 2s), 4.70-4.95 (1H, m),6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.31 (5H, m)．
MS m/z : 511 [M−H]−．
以下の化合物は、既知の適するグリオキシル酸エステルおよび4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステルあるいは4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステルを用い実施例９２と同様にして目的化合物を得た。実施例１４１〜１４３
実施例１４１
Ｎ−[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ ａｎｔｉ 混合物）
原料として4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステルおよび（１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ酢酸エチルを用いた。
MS m/z : 581 [M＋H]＋.
実施例１４２
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
原料として4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステルおよび（２−フリル）オキソ酢酸エチルを用いた。
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ； 3.19 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.31(1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.04-5.11(1H, m), 6.41 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4 H), 6.74 (1H, d,J = 3.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.31 (3H,m), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル (anti)
1H-NMR (CDCl3) δ； 3.23-3.28 (2H, m), 3.71 (6Ｈ, s), 3.76(3H, s), 4.10 (3H, s), 4.99-5.06 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 H,z), 6.64(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.30 (5H, m), 7.32 (1H, d,J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例１４３
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル (syn)および（anti）
原料として4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステルおよび（２−フリル）オキソ酢酸エチルを用いた。
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル (anti)
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.18-3.37(2H, m), 4.11 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.94-5.01 (1H, m), 6.52 (1H,dd, J = 3.5, 1.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.24-7.39 (5H, m), 7.55-7.58 (3H, m).
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.17 (1H, dd,J = 13.8, 5.9 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 4.03 (3H, s), 4.24 (2H, q,J = 7.3 Hz), 5.02-5.05 (1H, m), 6.45 (1H, dd, J = 3.8, 1.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J= 3.5, 0.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.39(4H, m), 7.49 (1H, dd, J = 1.9, 0.5 Hz), 7.57 (2H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz).
実施例１４１〜１４３の化合物を用い、実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例１４４〜１４８
実施例１４４
Ｎ−[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メトキシイミノアセチル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン(ａｎｔｉ)（ｓｙｎ：ａｎｔｉ ＝ １：１０）
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；3.04 (1H, dd, J = 13.8, 10.0 Hz), 3.16(1H, dd, J = 13.8, 4.9Hz), 3.99 (3H, s), 4.58-4.70 (1H, m), 6.83-6.92 (1H, m),7.00-7.68 (10H, m), 8.01 (1H, d, J=2.7Hz), 8.69 (1H, d, J=8.4Hz), 10.7 (1H, s),11.7 (1H, bs), 12.8 (1H, bs).
MS m/z : 551 [M−H]−.
実施例１４５
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；2.91 (1H, dd, J = 14.3, 10.8 Hz), 3.17(1H, dd, J = 14.3, 4.3 Hz), 3.64 (6H, s), 3.80 (s, 3H), 4.53-4.62 (1H, m), 6.45(1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz),7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.92 (1H, bs)．
MS m/z : 451 [M−H]−．
実施例１４６
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ；3.03 (1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 3.16(1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.64 (6H, s), 4.01 (3H, s), 4.50-4.62 (1H, m), 6.64(1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz),7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz),7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.86 (1H, bs).
MS m/z : 451 [M−1]−.
実施例１４７
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 2.95 (1H, dd, J = 13.5, 9.2 Hz), 3.11(1H, dd, J = 13.5, 5.1 Hz), 4.01 (3H, s), 4.50-4.58 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J =3.5, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 3.5, 0.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.47-7.60 (5H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9, 0.5 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.1 Hz),10.69 (1H, s) ．
MS m/z : 502 [M-H]−.
実施例１４８
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 2.82-3.15 (2H, m), 3.79 (3H, s),4.50-4.60 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz),7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.61 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.05(1H, d, J = 8.4 Hz), 10.69 (1H, s), 12.6 (1H, bs)．
MS m/z : 502 [M−H]−．
参考例５６
ａ）３−クロロ−２−フェニルアクリル酸メチルの合成
氷冷下クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリド１３．２ｇ（３８．１mmol）の無水ＴＨＦ（７０mL）懸濁液に１．００Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液３８．１mL（３８．１mmol）をゆっくりと滴下し、同温下１．０時間攪拌した後、ベンゾイルぎ酸メチル５．０ｇ（３０．５mmol）を加えた。氷冷下３０分攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、反応終了とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、３−クロロ−２−フェニル−アクリル酸メチル２．２ｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；3.80 (3H, s), 7.29-7.40 (6H, m).
ｂ）３−クロロ−２−フェニルアクリル酸の合成
３−クロロ−２−フェニルアクリル酸メチル２．０ｇ（１０．２mmol）のエタノール溶液に水酸化リチウム・一水和物４７０mg（１１．２mmol）の水溶液を加え、室温下一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、２０％クエン酸水溶液を加え、酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、３−クロロ−２−フェニルアクリル酸を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ；7.33-7.44 (6H, m).
実施例１４９
Ｎ−（３−クロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの合成
３−クロロ−２−フェニルアクリル酸４００mg（２．２０mmol）のクロロホルム溶液に室温下塩化チオニル４８０μｌ（６．６０mmol）を加え、次いでジメチルホルムアミド数滴を滴下した後、５０℃下３．０時間攪拌した。反応溶液を室温にまで冷却し、溶媒を減圧下濃縮した後、ジクロロメタンにて溶解した。４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル４７３mg（１．５０mmol）とトリエチルアミン９１９μｌ（６．６０mmol）のジクロロメタン溶液に氷冷下先ほど調製した酸クロライドのジクロロメタン溶液を滴下し、３０分攪拌した後、室温下一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、Ｎ−（３−クロロ−２−フェニルアクリロイルアミノ）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６４０mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ；3.08 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.22(1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.94-5.01 (1H, m), 6.11(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (5H, br).
実施例１５０
Ｎ−（３−クロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例１４９で得た化合物を実施例２と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.87-3.00 (1H, m), 3.19(1H, dd, J =14.3, 4.1 Hz), 3.64 (6H, s), 4.53-4.62 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.36-7.43 (6H, m), 9.16 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS m/z : 498 [M+Cl]-.
実施例１５１
Ｎ−（３−クロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例１４９および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Ｎ−（３−クロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ；1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (1H, dd,J = 14.6, 5.9 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.6, 5.7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz),4.88-4.95 (1H, m), 6.10 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.47(12H, m).
Ｎ−（３−クロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン
1H-NMR (DMSO-d6) δ；2.86 (1H, dd, J = 14.0, 11.3 Hz), 3.11(1H, dd, J = 14.0, 4.3 Hz), 4.44-4.57 (1H, m), 7.05-733 (7H, m), 7.46-7.59 (6H,m), 9.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.67 (1H, s)．
MS m/z : 551 [M+Cl]-.
参考例５７
3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸の合成
Figure 2007126358
ａ）フェニルグリオキシル酸メチル5.0gをテトラヒドロフラン80ｍLに溶解し、四塩化炭素80ｇ及びトリフェニルホスフィン32.0gを加えた。6時間還流させた後、反応液を水洗しMgSO4乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し2.81ｇ3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸メチルを得た。
3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸メチル；1H-NMR (CDCl3) δ；3.80(3H, s),7.26-7.56(5H, m).
ｂ）得られた3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸メチルをテトラヒドロフラン50 ｍLに溶解し、氷冷下水酸化リチウム１水和物の水溶液（40ｍL）を加えメタノール5ｍLを加え徐々に室温とし、5時間攪拌した。減圧濃縮後、希塩酸にて酸性とし酢酸エチル抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮し3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸2.4gを微黄色結晶として得た。
3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；7.26-7.55(5H, m).
実施例１５２
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルおよび3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸を用い、実施例１４９及び実施例２と同様にして合成した。
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ；1.26(3H,ｔ, J=7.0Hz), 3.02-3.24（2H, m）,4.19(2H, q, J=7.0Hz), 4.86-4.98 (1H, m), 6.13(1H, d, J=8.1Hz), 6.96(2H, d,J=8.4Hz), 7.22-7.52(11H, m).
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン
1H-NMR (CDCl3) δ；2.87 (1H, dd, J=10.5 and 14.0Hz), 3.12（1H,dd, J=4.3 and 14.0Hz）, 4.48-4.60 (1H, m), 7.10-7.70(13H, m), 9.10(1H, d,J=8.4Hz),10.67(1H, s).
MS m/z : 551 [M+H]+.
実施例１５３
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよび3,3-ジクロロ-２-フェニルアクリル酸を用い、実施例１４９及び実施例２と同様にして合成した。
Figure 2007126358
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ；3.08 (1H, dd, J=6.6 and 14.0Hz), 3.22（1H,dd, J=5.4 and 14.0Hz）, 3.72(6H, s), 3.75(3H, s), 4.90-5.00(1H, m), 6.12(1H, d,J=7.6Hz), 6.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.50(8H, m).
Figure 2007126358
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
1H-NMR (CDCl3) δ；3.10(1H, dd, J=7.6 and 14.6Hz), 3.29（1H,dd, J=5.1 and 14.6Hz）, 3.72(6H, s), 4.92-5.04(1H, m), 6.14(1H, d, J=7.6Hz),6.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.19-7.41(8H, m).
MS m／z :498[M−H]−．
参考例５８
3,3-ジクロロ-２-シクロヘキシルアクリル酸エチルの合成
参考例５７ａ）と同様にして対応する２−シクロヘキシル−２−オキソ酢酸エチルより3,3-ジクロロ-２-シクロヘキシルアクリル酸エチルを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl３) δ；1.10-1.37(8H, m), 1.55-1.90(5H, m),2.53-2.74(1H, m), 4.28(2H, q, J=7.0Hz).
参考例５９
3,3-ジクロロ-２-シクロヘキシルアクリル酸の合成
3,3-ジクロロ-２-シクロヘキシルアクリル酸エチル３６０ｍｇ（1.43mmol）の塩化メチレン溶液（４ｍL）に、-5℃にて１Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液２ｍＬを滴下した。徐々に室温とし２時間攪拌した後、氷および炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし塩化メチレン洗浄した。水層を６Ｍ塩酸にて酸性とし、酢酸エチル抽出した。得られた有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。収量199ｍｇ
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl３) δ；1.10-1.50(5H, m), 1.65-1.95(5H, m),2.60-2.80(1H, m).
参考例６０
３，３−ジクロロ−２−(２−チエニル)アクリル酸エチルの合成
オキソ(2−チエニル)酢酸エチルを用い参考例５７と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) ; 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz), 7.44(1H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz).
3，3−ジクロロ−2−(2−チエニル)アクリル酸
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) ; 7.07 (1H, dd, J = 5.1, 3.8 Hz), 7.23(1H, dd, J = 3.8, 1.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz).
参考例６１
3,3−ジクロロ−2−イソプロピルアクリル酸の合成
３−メチル−２−オキソブタン酸エチルを用い、参考例５７ａ）および参考例５９と同様にして標題化合物を得た。
3,3−ジクロロ−2−イソプロピルアクリル酸エチル
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) ; 1.13 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3H, t, J= 7.0 Hz), 3.00 (1H, sevent, J = 6.8 Hz), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz).
3,3−ジクロロ−2−イソプロピルアクリル酸
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) ; 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.06 (1H,sevent, J = 7.0 Hz).
参考例６２
3,3−ジクロロ−2−メチルアクリル酸エチル
参考例５７a)および参考例５９と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) ; 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.02 (3H,s), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz).
3,3−ジクロロ−2−メチルアクリル酸
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) ; 2.02 (3H, s).
実施例１５４
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−シクロヘキシルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
3,3-ジクロロ-２-シクロヘキシルアクリル酸を用い実施例１４９及び実施例２と同様にして合成した。
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−シクロヘキシルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl３) δ；1.10-1.80 (10H, m), 2.50-2.64 (1H,m),3.13 (1H, dd, J = 7.6 and 14.0Hz), 3.26（1H, dd, J = 5.4 and 14.0Hz）, 3.72 (6H,s), 3.78 (3H, s), 4.95-5.04 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.64 (2H, d, J =8.4Hz), 7.15-7.33 (5H, m).
Ｎ−（３，３−ジクロロ−２−シクロヘキシルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl３) δ；1.00-1.40 (5H, m), 1.55-1.80 (5H, m),2.50-2.65 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J=7.3 and 14.3Hz), 3.33（1H, dd, J=5.4 and14.3Hz）, 3.72 (6H, s), 4.97-5.06 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=7.6Hz), 6.64 (2H, d,J=8.4Hz), 7.19-7.35(5H, m).
参考例６３
オキソ(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸 4-メトキシベンジルエステルの合成
オキソ(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸エチル1.00ｇ（5.37mmol）のメタノール（5.4ｍL）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液5.4ｍＬを加え２時間室温攪拌し後、減圧乾固した。得られた残渣にＤＭＳＯ（5ｍＬ）を加え、4-メトキシベンジルクロリド925ｍｇを加え60℃にて一夜攪拌した。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル抽出した。有機層を水及び飽和食塩水洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し精製し、標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl３) δ；1.60-1.75(4H, m), 3.15-3.35(1H, m),3.46(2H, ddd, J=11.6, 11.1, 2.7Hz), 3.81(3H, s), 3.98(2H, ddd, J=3.2, 4.1,11.1Hz), 5.23(2H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.30-7.40(2H, m).
参考例６４
3,3-ジクロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アクリル酸 4-メトキシベンジルエステルの合成
オキソ(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸4-メトキシベンジルエステル1.38ｇ（4.96mmol）をテトラヒドロフラン80ｍLに溶解し、四塩化炭素5ｍＬ及びトリフェニルホスフィン5.20ｇを加えた。6時間加熱還流させた後、反応液を水洗し硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）にて精製し標題化合物を1.13ｇ得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl３) δ；1.56-1.75(4H, m), 2.80-2.96(1H, m),3.33-3.46(2H, ｍ), 3.82(3H, s), 3.91-4.01(2H, m), 5.19(2H, s), 6.85-6.95(2H, m),7.28-7.40(2H, m).
参考例６５
3,3-ジクロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アクリル酸の合成
3,3-ジクロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アクリル酸 4-メトキシベンジルエステル（５００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とした後クロロホルムで洗浄後、水層を６Ｍ塩酸にて酸性とし酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下濃縮した。収量322ｍｇ。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl３) δ；1.67-1.95(4H, m), 2.91-3.07(1H, m),3.45-3.62(2H, m), 4.07-4.20(2H, m)
実施例１５５
Ｎ−[３，３−ジクロロ−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)アクリロイル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンの合成
3,3-ジクロロ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アクリル酸を用い、実施例
１４９および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Ｎ−[３，３−ジクロロ−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)アクリロイル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
１H-NMR (CDCl３) δ；1.50-1.85（4H, m）, 2.75-2.92(1H, m),3.13(1H, dd, J=7.6, 14.3Hz), 3.22-3.45（3H, m）, 3.72(6H, s), 3.79(3H, s),3.90-4.03(2H, m), 4.95-5.10(1H, m), 5.99(1H, d, J=7.8Hz), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.45(5H , m).
Ｎ−[３，３−ジクロロ−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)アクリロイル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2007126358
１H-NMR (CDCl３) δ；1.50-1.88（4H, m）, 2.78-2.90(1H, m),3.13(1H, dd, J=8.1, 14.0Hz), 3.30-3.50（3H, m）, 3.71(6H, s), 3.89-4.09(2H, m),4.98-5.11(1H, m), 6.06(1H, d, J=7.6Hz), 6.64(2H, d, J=8.6Hz) ,7.20-7.40(5H, m).
ＭＳ ｍ／ｚ:506[Ｍ−H]−．
参考例６６
オキソ(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸-4-メトキシベンジルエステルの合成
参考例１２で得たオキソ(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸エチルを用いて参考例６３と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
１H-NMR (CDCl３) δ；1.65-1.85 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m),2.60-2.80 (4H, m), 3.03-3.20 (1H, m), 3.81 (3H, ｓ), 5.22 (2H, s), 6.85-6.98(2H, m), 7.26-7.42 (2H, m).
参考例６７
3,3-ジクロロ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アクリル酸の合成
参考例５７a)および参考例６５と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
１H-NMR (CDCl３) δ；1.77-2.00(2H, m), 2.05-2.18(2H, m),2.59-2.87(5H, m).
実施例１５６
Ｎ−[３，３−ジクロロ−２−(テトラヒドロチオピラン−４−イル)アクリロイル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンの合成
3,3-ジクロロ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アクリル酸を用い、実施例１４９および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Ｎ−[３，３−ジクロロ−２−(テトラヒドロチオピラン−４−イル)アクリロイル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
１H-NMR (CDCl３) δ；1.67-2.08(4H, m), 2.50-2.80(5H, m),3.13(1H, dd, J=7.3, 14.0Hz), 3.28(1H, dd, J=5.4, 14.0Hz), 3.72(6H, s), 3.79(3H,s), 4.94-5.07(1H, m), 6.00(1H, d, J=7.8Hz), 6.64(2H, d, J=8.4Hz) , 7.15-7.37(5H, m).
Ｎ−[３，３−ジクロロ−２−(テトラヒドロチオピラン−４−イル)アクリロイル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2007126358
１H-NMR (CDCl３) δ；1.65-2.05（4H, m）, 2.55-2.76(5H, m),3.16(1H, dd, J=7.6, 14.3Hz), 3.37（1H, dd, J=5.1, 14.3Hz）, 3.72(6H, s),4.95-5.10(1H, m), 6.04(1H, d, J=7.6Hz), 6.64(2H, d, J=8.4Hz) , 7.20-7.35(5H ,m)．
ＭＳ ｍ／ｚ； ５２２[M−H]−．
実施例１５７
（Ｚ）−N−（２−フェニル−4,4,4−トリフルオロクロトニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
J.Fluorine.Chem.,105, 169(2000)に記載の方法で合成した（E/Ｚ）−２−フェニル−4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチルおよび４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例２３および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N−（2−フェニル−4,4,4−トリフルオロクロトニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(E/Z mixture)
1H-NMR (CDCl3) ; 2.89-2.99 (1H, m), 3.18-3.28 (1H, m),3.69-3.78 (9H, m), 4.78-4.89 and 5.11-5.22 (1H, m), 5.89-5.96 and 6.20-6.26(1H, m,), 5.98-6.08 and 6.62-6.72 (1H, m), 6.62-6.72 (2H, m), 6.83-7.47 (10H,m).
N−（2−フェニル−4,4,4−トリフルオロクロトニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (E/Z mixture)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.88-3.34 (2H, m), 3.68 and 3.70 (6H,s), 4.73-4.89 and 5.14-5.23 (1H, m), 5.93-5.98 and 6.41-6.46 (1H, m), 5.98-6.06and 6.74-6.78 (1H, m) 6.61-6.78 (2H, m), 6.88-7.43 (10H, m).
MS m/z ; 498 [M−H]−.
参考例６８
(1,3-ジチアン-2-イリデン)フェニル酢酸メチルエステルの合成
2-トリメチルシリル-1，3-ジチアン2.0ｇ（10.4mmol）のTHF溶液に-80℃攪拌下n-BuLi 8.1ml（12.5mmol）を滴下し、同温下30分間攪拌した後、0℃までゆっくりと昇温した。再度-80℃に冷却した後、ベンゾイルギ酸メチル2.0ml（13.2mmol）を滴下し、同温下30分攪拌した。その後ゆっくりと室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）にて精製し、(1,3-ジチアン-2-イリデン)フェニル酢酸メチル1.5ｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 2.15 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.87 (2H,t, J = 6.8 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 7.16-7.40 (5H, m).
実施例１５８
Ｎ−[2-(1,3-ジチアン-2-イリデン)-2-フェニルアセチル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンの合成
(1,3-ジチアン-2-イリデン)フェニル酢酸メチルおよび４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例１および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Ｎ−[2-（1,3-ジチアン-2-イリデン）-2-フェニルアセチル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ； 2.12 (2H, quint., J = 6.8 Hz),2.77-3.16 (6H, m), 3.25 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.72 (6H, s),4.81-4.89 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.1, 3.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz),7.25-7.40 (4H, m).
Ｎ−[2-(1,3-ジチアン-2-イリデン)-2-フェニルアセチル]−４−(２，６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 2.13 (2H, quint., J = 6.8 Hz),2.80-3.05 (5H, m), 3.25 (1H, dd, J = 14.0, 5.7 Hz), 3.74 (6H, s), 4.60-4.70(1H, m), 5.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.90-7.35 (10H, m) ．
MS m/z : 536 [M+H]＋, 558 [M+Na]＋.
参考例６９
メトキシイミノ［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］酢酸エチルの合成
−５０℃下ジケテン１４．７mL（１８６mmol）のジクロロメタン溶液に臭素９．２mL（１７９mmol）のジクロロメタン溶液を滴下した後、氷冷温度にまで昇温し、同温下３０分攪拌した。再度−５０℃にまで冷却し、エタノールを加えて反応終了とし、室温にまで昇温した後、水、そして飽和重曹水を加えアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、ブロモ体３５．４ｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.71 (2H, s),4.06 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz).
ブロモ体3.0ｇ（14.4mmol）を酢酸（30ml）とジクロロメタン（60ml）に溶解し、氷冷下亜硝酸ナトリウム1.2ｇ水溶液を滴下し、90分間攪拌した。反応溶液を水とＴＨＦの混合溶媒に加え、抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）にて精製し、オキシム体1.4ｇを得た。
得られたオキシム体のジエチルエーテル溶液にトリメチルシリルジアゾメタンを滴下し室温下攪拌後、２日間冷蔵庫に保存。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メトキシイミノ体とした。
メトキシイミノ体510mg(2.02mmol)とチオイソニコチンアミド279mg(2.02mmol)をエタノールに溶解し、一晩加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝30/1）にて精製し、チアゾール体420mgを得た。
実施例１５９
Ｎ−｛メトキシイミノ［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］アセチル｝−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの合成
メトキシイミノ［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］酢酸エチルと４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを用い実施例１および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Ｎ−｛メトキシイミノ［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］アセチル｝−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ； 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.20 (1H, dd,J = 13.8, 5.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 4.13 (3H, s), 4.23 (2H, q,J = 7.0 Hz), 5.04-5.10 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.29-7.39 (5H, ｍ), 7.51 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J= 5.9 Hz), 8.69 (2H, d, J = 5.9 Hz).
Ｎ−｛メトキシイミノ［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］アセチル｝−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ； 2.86 (1H, dd, J = 14.3, 9.7 Hz), 3.09(1H, dd, J = 14.3, 4.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.50-4.60 (1H, m), 7.23 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.48-7.56 (6H, m), 7.81 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.68 (2H, d, J = 5.9 Hz),8.88-8.98 (1H, m), 10.64 (1H, s).
参考例７０
シクロヘキシルメトキシイミノ酢酸エチルの合成
シクロヘキシルオキソ酢酸エチル３．４ｇ（１８．５mmol）とピリジン４．４０mL（５５．５mmol）のメタノール（２０mL）溶液にO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．０ｇ（２４．１mmol）を加え、一晩加熱還流した。室温にまで冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を２０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、そして飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣の幾何異性体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて分離精製し、ｓｙｎ型２．０ｇとａｎｔｉ型２．３４ｇを得た。
シクロヘキシルメトキシイミノ酢酸エチル（syn）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.88-1.40 (5H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.60-1.95 (5H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.3Hz).
シクロヘキシルメトキシイミノ酢酸エチル(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.20-1.40 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.60-1.82 (8H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.3Hz).
実施例１６０
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(syn)の合成
上記で得られたシクロヘキシルメトキシイミノ酢酸エチル（syn）2.63g（12.3mmol）のエタノール（20ml）溶液に水酸化リチウム一水和物569mg（13.6mmol）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮しシクロヘキシルメトキシイミノ酢酸リチウム塩（syn）を得た。得られたリチウム塩１．５６ｇ（８．１６mmol）、ＨＯＢt１．６６ｇ（１２．２mmol）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ２．３４ｇ（１２．２mmol）を加え、室温下１．０時間攪拌した後、4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル１．５６ｇ（８．１６mmol）のＤＭＦ溶液を滴下した。室温下一晩攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(syn)４．０ｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.62-1.85 (5H, m),2.57-2.70 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.9Hz), 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 7.18-7.27 (5H, m).
実施例１６１
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(syn)の合成
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(syn)５００mg（１．１２mmol）、２，６−ジフルオロフェニルホウ酸223mg（１．４１mmol）、及び炭酸カリウム４０５mg（２．９３mmol）のＤＭＦ（２．０mL）とトルエン（１５mL）の混合溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム233mg（０．２０２mmol）を加え８０℃下一晩攪拌した。反応溶液を室温にまで冷却し水を加えた後、セライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、標題化合物３００mgを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.29 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.57-2.70 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 14.0, 5.4Hz), 3.72 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.95-5.02 (1H, m), 6.90-7.50 (8H, m).
実施例１６２
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン(syn)の合成
実施例１６１で得られた化合物を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.85 (5H, m),2.57-2.70 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 5.4Hz), 3.80 (3H, s), 4.96-5.03 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.1Hz) .
MS m/z : 443 [M-H]−.
適切なフェニルホウ酸を用い実施例１６１および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例１６３〜１６９
実施例１６３
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.57-2.68 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 14.0, 5.7Hz), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.94-5.01 (1H, m), 6.98 (1H, d,J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz),7.18-7.21 (1H, m), 7.35-7.27 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz).
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.05-1.45 (5H, m), 1.50-1.95 (5H, m),2.55-2.70 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=13.5, 6.9 Hz), 3.32 (1H, dd, J=13.5, 5.4Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz) .
MS m/z : 437 [M-H]−.
実施例１６４
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−メチルスルファニルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.35 (3H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 13.8, 6.5 Hz), 3.25 (1H, dd,J = 13.8, 5.4 Hz), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.96-5.02 (1H, m), 7.18-7.32(7H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−メチルスルファニルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.15-1.35 (5H, m), 1.57-1.82 (5H, m),2.33 (3H, s), 2.44-2.60 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.35 (1H, dd,J = 13.8, 5.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.81-4.88 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m),7.22-7.35 (6H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
MS m/z : 453 [M-H]−.
実施例１６５
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−クロロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.57-2.70 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.7Hz), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.96-5.03 (1H, m), 7.21 (2H, d, J= 8.4 Hz),7.20-7.33 (3H, m), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=5.9Hz).
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−クロロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.05-1.45 (5H, m), 1.60-1.85 (5H, m),2.55-2.70 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14.0, 5.1Hz), 3.82 (3H, s), 4.96-5.03 (1H, m), 7.23-7.32 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.43-7.47 (1H, m).
MS m/z : 441 [M-H]−.
実施例１６６
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.35 (5H, m), 1.62-1.90 (5H, m),2.58-2.68 (1H, m,), 3.17 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0,5.7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.96-5.00 (1H, m), 7.10-7.36 (7H, m), 7.41(1H, td, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.48 (2H, dd, J=8.1, 2.2 Hz).
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.12-1.3 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.57-2.68 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14.3, 5.4Hz), 3.81 (3H, s), 4.96-5.03 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.10-7.45(7H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz).
MS m/z : 425 [M-H]−.
実施例１６７
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3)δ；1.05-1.40 (11H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.57-2.70 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 13.8, 6.5 Hz), 3.22 (1H, dd,J = 13.8, 5.4 Hz), 3.77(3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.94-5.01 (1H, m),6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 6.5 Hz).
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.60 (11H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.58-2.68 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 13.5, 6.8 Hz), 3.32 (1H, dd,J = 13.5, 5.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.94-5.02 (1H, m), 6.94 (1H, d,J = 8.1 Hz), 7.12-7.28 (6H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz) .
MS m/z : 479 [M-H]−.
実施例１６８
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.85 (5H, m),2.58-2.70 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 13.8, 5.4Hz), 3.74-3.83 (12H, 4s), 4.94-5.01 ( 1H, m), 6.80-6.93 (3H, m), 7.15-7.20 (3H,m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.58-2.70 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 13.8, 7.3 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 13.8, 5.1Hz), 3.73 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.93-5.00 (1H, m), 6.82-6.92(3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS m/z : 467 [M-H]−.
実施例１６９
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3) δ；1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.56-2.70 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.0, 5.4Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.93-5.00 (1H, m),6.55-6.58 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.23 (2H, m), 7.38 (2H, d, J= 8.1 Hz).
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ；1.10-1.35 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m),2.52-2.70 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J = 13.8, 7.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.8, 5.7Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 6.55-6.58(2H, m),7.19-7.26 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz).
MS m/z : 467 [M-H]−.
実施例１７０
N−［２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−L−フェニルアラニンメチルエステルの合成
参考例４９で得たオキソ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチルから参考例１と同様の操作にて得られるメトキシイミノ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチル（ｓｙｎ型、aｎｔｉ型混合物）を実施例１６０と同様にして目的物ｓｙｎ型、aｎｔｉ型を得た。
Figure 2007126358
N−［２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−L−フェニルアラニンメチルエステル (anti)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.35-1.47 (2H , m), 2.19-2.39 (2H, m),3.12 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 3.24-3.46(3H, m), 3.73 (3H, s), 3.90-4.04 (5H , m), 4.81-4.93 (1H, m), 7.08 (1H , d, J =8.4 Hz), 7.15-7.28 (4H, m).
Figure 2007126358
N−［２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−L−フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.58-1.76 (4H, m), 2.83-2.97 (1H, m),3.15 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.36-3.50(2H, m), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93-4.03 (2H, m), 4.89-5.00 (1H, m),7.16-7.29 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.0 Hz).
ｓｙｎあるいは ａｎｔｉのN−［２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−L−フェニルアラニンメチルエステルおよび適切なフェニルホウ酸を用い実施例１６１および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例１７１〜１８０
実施例１７１
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ａｎｔｉ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.35-1.48 (2H, m), 2.20-2.43 (2H, m),3.12-3.21 (2H, m), 3.29-3.47 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91-4.03(5H, m), 4.83-4.96 (1H, m), 6.94-7.36 (7H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (ａｎｔｉ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.31-1.48 (2H, m), 2.17-2.40 (2H, m),3.10-3.47 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.83-4.05 (5H, m), 4.83-4.97 (1H, m),6.91-7.05 (2H, m), 7.11-7.35 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz).
MS m/z : 439 [M−H]−.
実施例１７２
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.52-1.78 (4H, m), 2.85-3.00 (1H, m),3.15 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.36-3.50(2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 4.90-5.01(1H, m), 6.94-7.08 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz) 7.24-7.36 (2H, m),7.43-7.54 (3H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.52-1.77 (4H, m), 2.83-3.00 (1H, m),3.17 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.26-3.52 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s),3.90-4.03 (2H, m), 4.89-5.02 (1H, m), 6.93-7.06 (2H, m), 7.18-7.38 (4H, m),7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS ｍ/ｚ : 439 [M−H]−.
実施例１７３
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.57-1.76 (4H, m), 2.85-3.00 (1H, m),3.16 (1H, dd, J = 13.8, 6.5 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 13.8, 5.7 Hz), 3.16-3.49(2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 4.94-5.01(1H, m), 6.92-7.05 (2H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 7.38-7.54 (3H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.51-1.76 (4H , m), 2.85-3.00 (1H, m),3.21 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 3.30-3.51 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.92-4.02(2H, m), 4.94-5.05 (1H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.22-7.36 (3H, m), 7.43 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS m/z : 445 [M−H]−.
実施例１７４
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−クロロフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.56-1.78 (4H, m), 2.86-2.99 (1H, m),3.17 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.7 Hz), 3.36-3.48(2H, m), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.92-4.00 (2H ,m), 4.93-5.02 (1H, m), 7.21(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.54(2H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−クロロフェニル）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.53-1.78 (4H, m), 2.85-3.03 (1H, m),3.21 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.28-3.51 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.91-4.02(2H, m), 4.90-5.05 (1H, m), 7.21-7.34 (5H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 7.57 (1H, d,J = 7.3 Hz).
MS m/z 443 : [M−H]−.
実施例１７５
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−フルオロフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.56-1.75 (4H, m), 2.85-2.98 (1H, m),3.15 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.36-3.48(2H, m), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.93-5.01 (1H, m),7.10-7.36 (5H, m), 7.38-7.52 (4H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−フルオロフェニル）−L−フェニルアラニン (ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.53-1.75 (4H, m), 2.84-3.00 (1H, m),3.20 (1H, dd, J = 14.3, 7.3 Hz), 3.28-3.50 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.91-4.04(2H, m), 4.92-5.02 (1H, m), 7.10-7.36 (5H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz),7.48-7.57 (3H, m).
MS m/z : 427 [M−H]−.
実施例１７６
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.57-1.78 (4H, m), 2.87-2.99 (1H, m),3.14 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 14.0, 5.7 Hz), 3.37-3.48(2H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-4.01 (2H,m), 4.91-5.00 (1H, m), 6.81-6.94 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.52(3H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.53-1.77 (4H, m), 2.86-3.00 (1H, m),3.19 (1H, dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 5.3 Hz), 3.38-3.49(2H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92-4.01 (2H, m), 4.91-5.01(1H, m), 6.82-6.94 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=6.8 Hz),7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz).
MS m/s : 469 [M−H]−.
実施例１７７
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−メチルスルファニルフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.58-1.78 (4H, m), 2.36 (3H, s),2.87-3.00 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 14.0, 5.4Hz), 3.43 (2H, td, J = 11.2, 3.2 Hz), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.92-4.01(2H, m), 4.92-5.01 (1H, m), 7.16-7.22 (4H, m), 7.24-7.40 (4H, m), 7.51 (1H, d,J = 7.8 Hz).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２−メチルスルファニルフェニル）−L−フェニルアラニン (ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.54-1.78 (4H, m), 2.35 (3H, s),2.88-3.01 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 14.3, 7.3 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 14.3, 5.1Hz), 3.43 (2H, td, J = 11.3, 3.0 Hz), 3.87 (3H, s), 3.92-4.01 (2H, m),4.93-5.02 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.23-7.41 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6Hz).
MS m/z : 455 [M−H]−.
実施例１７８
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.56-1.78(4H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J =14.0, 5.7 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s),3.90-4.01 (2H, m), 4.91-5.00 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13-7.20 (4H,m), 7.43-7.50 (3H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.53-1.76(4H, m), 2.81-3.00 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.32 (1H, dd, J =14.0, 5.1 Hz), 3.37-3.49 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.91-4.01 (2H,m), 4.91-5.01 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.24 (2H,d, J=8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS m/z : 481 [M−H]−.
実施例１７９
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(ｓｙｎ)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.52-1.75 (4H, m), 2.85-2.99 (1H, m),3.13 (1H, dd, J=13.8, 6.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J=13.8, 5.7 Hz), 3.36-3.49 (2H,m), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-4.02 (2H, m),6.53-6.60 (2H, m), 7.11-7.24 (3H, m), 7.40-7.50 (3H, m).
N−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.55-1.75 (4H, m), 2.85-3.00 (1H, m),3.18 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.36-3.50(2H, m), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 4.90-5.00(1H, m), 6.52-6.60 (2H, m), 7.17-7.25 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53(1H, d, J = 7.3 Hz).
MS m/z : 469 [M−H]−.
実施例１８０
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-シアノフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.54-1.75 (4H, m), 2.85-3.00 (1H, m),3.14-3.31 (2H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.87-4.02 (5H, m),4.42-4.54 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=7.8Hz), 7.41-7.69 (6H, m), 7.77 (1H, dd,J=1.1, 7.6Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-シアノフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.27-1.57 (4H, m), 2.40-2.48 (1H, m),2.99 (1H, dd, J=10.8, 14.0Hz), 3.16-3.29 (3H, m), 3.65-3.83 (5H, m), 4.53-4.65(1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.1Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1Hz), 7.59 (2H, d, J=8.1Hz),7.74-7.85 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=7.8Hz), 8.73 (1H, d, J=8.1Hz).
MS m/z : 434 [M−H]−.
実施例１８１
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-L-フェニルアラニン メチルエステル(syn)の合成
参考例１３で得た2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸エチル(syn)を用い実施例１６０と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.60-1.77 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m),2.56-2.81 (5H, m), 3.14 (1H, dd, J=6.2, 14.0Hz), 3.25 (1H, dd, J=5.9, 14.0Hz),3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.88-4.98 (1H, m), 7.20-7.24 (4H, m), 7.52 (1H, d,J=7.3Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-L-フェニルアラニン メチルエステル(syn)および適切なフェニルホウ酸誘導体を用い実施例１６１および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例１８２〜１９０
実施例１８２
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-クロロフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル (syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),2.55-2.83 (5H, m), 3.17 (1H, dd, J=6.5, 14.0Hz), 3.26 (1H, dd, J=5.7, 14.0Hz),3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.93-5.01 (1H, m), 7.20 (2H, dd, J=2.2, 6.5Hz),7.27-7.34 (3H, m), 7.39 (2H, dd, J=2.2, 6.5Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, d,J=7.0Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-クロロフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.36-1.59 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m),2.27-2.41 (1H, m), 2.53-2.62 (4H, m), 2.96 (1H, dd, J=10.3, 14.0Hz), 3.18 (1H,dd, J=4.3, 14.0Hz), 3.68 (3H, s), 4.50〜4.62 (1H, m), 7.32-7.44 (7H, m),7.53-7.59 (1H, m), 8.71 (1H, d, J=8.1Hz), 12.9 (1H, bs).
MS m/z : 459 [M−H]−.
実施例１８３
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-メトキシフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル (syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),2.55-2.83 (5H, m), 3.09-3.29 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s),4.90-4.99 (1H, m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=8.4Hz), 7.27-7.36 (2H, m),7.44-7.53 (3H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-メトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.36〜1.59 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m),2.26-2.40 (1H, m), 2.53-2.62 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J=10.3, 13.8Hz), 3.14 (1H,dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.48-4.60 (1H, m), 6.97-7.13(2H, m), 7.22-7.44 (6H, m), 8.64 (1H, d, J=8.1Hz), 12.8 (1H, bs).
MS m/z : 455 [M−H]−.
実施例１８４
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,4-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),2.55-2.83 (5H, m), 3.07-3.28 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (6H, s),4.88-4.98 (1H, m), 6.53-6.60 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.1Hz), 7.21 (1H, dd,J=2.7, 6.5Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1Hz), 7.50 (1H, d, J=7.3Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,4-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.36-1.59 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m),2.26-2.39 (1H, m), 2.53-2.58 (4H, m), 2.91 (1H, dd, J=10.5, 13.8Hz), 3.13 (1H,dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.47-4.60 (1H,m), 6.56-6.68 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35 (2H,d, J=8.1Hz), 8.65 (1H, d, J=8.1Hz), 12.8 (1H, bs).
MS m/z : 485 [M−H]−.
実施例１８５
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),2.55-2.83 (5H, m), 3.09-3.29 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s),3.86 (3H, s), 4.90〜4.99 (1H, m), 6.81-6.95 (3H, m), 7.17 (2H, d, J=8.4Hz),7.43-7.56 (3H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ；1.36-1.59 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m),2.26-2.39 (1H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.92 (1H, dd, J=10.3, 14.0Hz), 3.14 (1H,dd, J=4.1, 14.0Hz), 3.69 (6H, s), 3.73 (3H, s), 4.49-4.60 (1H, m), 6.81 (1H, d,J=3.0Hz), 6.88 (1H, dd, J=3.0, 8.9Hz), 7.02 (1H, d, J=8.9Hz), 7.28 (2H, d,J=8.4Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 8.67 (1H, d, J=8.1Hz), 12.8 (1H, bs)
MS m/z : 485 [M−H]−.
実施例１８６
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-フルオロフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),2.55-2.83 (5H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.2, 6.5Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.2, 5.7Hz),3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.92-5.01 (1H, m), 7.10-7.54 (9H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-フルオロフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.34-1.59 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m),2.25-2.38 (1H, m), 2.53-2.57 (4H, m), 2.95 (1H, dd, J=10.5, 14.0), 3.18 (1H,dd, J=4.1, 14.0Hz), 3.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.51-4.63 (1H, m), 7.25-7.56(8H, m), 8.68 (1H, d, J=8.4Hz), 12.83 (1H, bs).
MS m/z : 443 [M−H]−.
実施例１８７
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-メチルスルファニルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m),2.36 (3H, s), 2.55-2.83 (5H, m), 3.16 (1H, dd, J=6.5, 14.0Hz), 3.25 (1H, dd,J=5.4, 14.0Hz), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.91-5.00 (1H, m), 7.15-7.40 (8H,m), 7.55 (1H, d, J=7.3Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-メチルスルファニルフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.36-1.59 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m),2.23-2.42 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.95 (1H, dd, J=10.5,14.0Hz), 3.16 (1H, dd, J=4.1, 14.0Hz), 3.69 (3H, s), 4.49〜4.60 (1H, m),7.12-7.41 (8H, m), 8.71 (1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, bs).
MS m/z : 471 [M−H]−.
実施例１８８
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),2.55-2.83 (5H, m), 3.16 (1H, dd, J=6.8, 14.0Hz), 3.27 (1H, dd, J=5.7, 14.0Hz),3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.92-5.01 (1H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.19-7.36(3H, m), 7.41 (2H, d, J=8.1Hz), 7.53 (1H, d, J=7.6Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.38-1.59 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m),2.27-2.39 (1H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.96 (1H, dd, J=10.5, 14.0Hz), 3.19 (1H,dd, J=4.3, 14.0Hz), 3.67 (3H, s), 4.50-4.63 (1H, m), 7.15-7.28 (2H, m),7.32-7.53 (5H, m), 8.70 (1H, d, J=8.1Hz), 12.84 (1H, bs).
MS m/z : 461 [M−H]−.
実施例１８９
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.26 (6H, d, J=6.8Hz), 1.56-1.75 (2H,m), 2.01-2.15 (2H, m), 2.55-2.83 (5H, m), 2.90(1H, quint., J=6.8 Hz), 3.14 (1H,dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.24 (1H, dd, J=14.0, 5.7 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s),3.86 (3H, s), 4.89-5.00 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=8.1Hz), 7.13-7.21 (4H, m),7.44-7.54 (3H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.20 (6H, d, J=6.8Hz), 1.36-1.56 (2H,m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.53-2.58 (4H, m), 2.82-2.98 (2H, m),3.14 (1H, dd, J=4.3, 13.8Hz), 3.69 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.50-4.61 (1H, m),7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.09 (1H, d, J=2.2Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 8.67 (1H, d, J=8.1Hz), 12.81 (1H, bs).
MS m/z : 497 [M−H]−.
実施例１９０
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-シアノフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.56-1.77 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),2.55-2.83 (5H, m), 3.11-3.30 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.92-5.02(1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.42-7.71 (6H, m), 7.77 (1H, dd, J=1.1, 7.8Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2-シアノフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.37-1.61 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m),2.30-2.45 (1H, m), 2.53-2.73 (4H, m), 3.00 (1H, dd, J=10.5, 14.3Hz), 3.21 (1H,dd, J=4.1, 14.3Hz), 3.67 (3H, s), 4.51-4.65 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz),7.49-7.64 (5H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.91-8.00 (1H, m), 8.69 (1H, d, J=8.1Hz).
MS m/z : 450 [M−H]−.
実施例１６１と同様にしてN−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−L−フェニルアラニンメチルエステルおよび適するフェニルホウ酸誘導体を反応させ以下の化合物を得た。実施例１９１〜１９７
実施例１９１
N−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.43(9H, s), 3.09 (1H, dd, J=13.8, 5.9Hz), 3.18 (1H, dd, J=5.7 Hz), 3.74(3H, s), 4.59-4.73 (1H, m), 4.99-5.14 (1H,m), 7.14-7.56 (8H, m).
実施例１９２
N−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，6−ジフルオロフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.42(9H, s), 2.94-3.28 (2H, m), 3.72(3H, s), 4.55-4.74 (1H, s), 4.97-5.11 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=8.4 Hz),7.17-7.34 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz).
実施例１９３
N−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.41(9H, s), 3.04 (1H, dd, J= 13.8,6.5 Hz), 3.18 (1H, dd, J=13.8, 5.7 Hz), 3.75(3H, s),4.54-4.70 (1H, m),4.97-5.11 (1H, m),7.09-7.57 (8H, m).
実施例１９４
N−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステルの合成
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.41(9H, s), 2.98-3.24 (2H, m) , 3.75(3H, s), 3.81 (3H, s), 4.53-4.69 (1H, m), 4.95-5.09 (1H, m), 6.94-7.09 (2H, m),7.16-7.39 (4H, m), 7.47 (2H, d, J=6.5 Hz).
実施例１９５
N−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，5−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.42(9H, s), 2.99-3.24(2H, m),3.72(6H,s), 3.79(3H,s), 4.55-4.69 (1H, m), 4.98-5.10 (1H, m), 6.78-6.95 (3H,m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz).
実施例１９６
N−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メチルスルファニルフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.42(9H, s), 2.36 (3H, s), 2.99-3.24(2H, m), 3.73 (3H, s), 4.54-4.69 (1H, m), 4.99-5.14 (1H, m), 7.11-7.41 (8H, m).
実施例１９７
N−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（5−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.26(6H, d, J = 7.02Hz), 1.43(9H, s),2.77-3.24 (3H, m), 3.74(3H, s), 3.77(3H, s),4.57-4.71 (1H, m), 4.99-5.11 (1H,m), 6.90 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.09-7.27 (4H, m), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz).
実施例１９８
N−（3，3−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２−クロロフェニル）−L−フェニルアラニンの合成
実施例１９１で得たＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(２−クロロフェニル)−L−フェニルアラニン メチルエステル(270mg, 0.69mmol)の塩化メチレン溶液(8ml)にトリフルオロ酢酸(787mg,6.90mmol)をゆっくり滴下し、１２時間撹拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸及び塩化メチレンを減圧下留去し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を順次、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し褐色粘性物を得た。得られた褐色粘性物(310mg)の塩化メチレン溶液(16ml)に3,3-ジクロロ-2-フェニルアクリロイルクロリド(278mg,0.117mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(414mg, 3.21mmol)を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、有機溶媒を減圧留去し、得られた褐色粘性物をNHカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：３)で精製し黄白色の粉末Ｎ−(３，３−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル)−４−(２−クロロフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(280mg,55%)を得た。
得られた化合物（280mg、0.589mmol）のメタノール-水溶液（10ml-2ml）に水酸化リチウム１水和物（26mg, 0.62mmol）を加え、１２時間撹拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を順次、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し酢酸エチルを減圧留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン：ヘキサン＝２：１)で精製し、標題化合物を得た。黄白色の粉末(68mg, 25%)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.14 (1H, dd, J=14.0, 6.5 Hz), 3.29(1H, dd, J=14.0, 5.4 Hz), 4.94-5.09 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.64 (2H,d, J=7.8 Hz), 7.22-7.59 (11H, m). MS m/z : 474 [M-H]-.
以下実施例１９８と同様にして、実施例１９２〜１９７で得られたアミノ酸誘導体より以下の化合物を得た。実施例１９９〜２０４
実施例１９９
N−（3，3−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２−メトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.10 (1H, dd, J=14.2, 6.5 Hz), 3.27(1H, dd, J=14.2, 5.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.89-5.09 (1H, m), 6.15 (1H, d, J=7.6Hz), 6.94-7.53 (13H, m). MS m/z : 470[M+H]+.
実施例２００
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクリロイル)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.10-3.35(2H, m), 4.95-5.05(1H, m),6.02(1H, d, J = 7.3Hz), 6.91-7.10 (5H, m), 7.21-7.45(11H, m).
MS m/z ： 474[M-H]-.
実施例２０１
N−（3，3−ジクロロ−２−フェニルアクリロイル）−４−（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.01(6H, d, J = 7.6Hz), 2.89(1H,quint., J = 7.3Hz), 3.02-3.16 (1H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.75(3H, s),4.86-5.00 (1H, m), 6.15-6.24 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=8.4 H), 7.00-7.45 (11H,m).
MS m/z ; 510 [M-H]-.
実施例２０２
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクリロイル)-4-(2-メチルスルファニルフェニル)-L-フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.34(3H, s), 3.11 (1H, dd, J=13.8, 6.5Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.8, 4.9 Hz), 4.88-5.02 (1H, m), 6.06-6.23 (1H, m),6.96-7.44 (13H, m).
実施例２０３
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクリロイル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.07-3.33(2H, m), 3.75(3H, s), 3.81(3H,s), 4.95-5.05(1H, m), 6.06(1H, d, J = 6.2Hz), 6.81-6.96 (3H, m), 7.03 (2H, d,J=8.1 Hz), 730-7.50 (7H, m).
MS m/z ; 498[M-Ｈ]-.
実施例２０４
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクリロイル)-4-(2-フルオロフェニル)-L-フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.14 (1H, dd, J=14.0, 6.2 Hz), 3.27(1H, dd, J=14.0, 5.9 Hz), 4.94-5.05 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.05 (2H,d, J=8.1 Hz), 7.10-7.46 (11H, m).
MS m/z ; 458[M+H]+.
参考例７１
N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
Figure 2007126358
4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシメチル] -2,6-ジメトキシフェニルボロン酸26.3g(53.8mmol)及び無水炭酸カリウム22.3g(161.3mmol)のDME/H2O(500mL/10mL)の混合物にアルゴン下でN-(tert-ブトキシカルボニル)-O-トリフルオロメタンスルホニル-L-チロシンメチルエステル23g(53.8mmol)を加えた。Pd(PPh3)46.2g(5.37mmol)を加え混合物を80℃で一終夜攪拌した。反応液を冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて分離精製を行ない、N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[4-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル]-L-フェニルアラニンメチルエステル29.5g(43.1mmol)を得た。上記で得た生成物29.5g(43.1mmol)をTHF300mLに溶解し、氷冷下でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0MTHF溶液)43.1mL(43.1mmol)を加え、室温まで昇温し終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて分離精製を行ない、N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル12.7g(28.5mmol)を得た。
参考例７２
4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステルの合成
Figure 2007126358
ａ）トリエチルアミン(4mL)をN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル 10g(22.4mmol)のCHCl3(50mL)に攪拌しながら加えた。メタンスルホニルクロリド(2mL,25.8mmol)を−10℃で攪拌しながらゆっくり加え、−5℃〜−10℃で混合物を1.5時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物に酢酸エチル及びヘキサンを加え析出した沈殿をろ過後、減圧乾燥し、N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メタンスルホニルオキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル8.7g(28.5mmol)を得た。
ｂ）得られた生成物4g(7.64mmol)をメタノール(30mL)に溶解し0.5時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸１水和物1.45g(7.64mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて分離精製を行ない、標題化合物1.36g(3.78mmol)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 2.85 (1H, dd, J=8.6, 13.5Hz), 3.16 (1H,dd, J=4.9, 13.5Hz), 3.46 (2H, s), 3.71-3.85 (10H, m), 4.48 (2H, s), 6.63 (2H,s), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz).
参考例７３
4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル
Figure 2007126358
参考例７２においてメタノールをエタノールに変更する以外は同様の方法を行なうことにより標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 2.85 (1H, dd, J=8.6,13.5Hz), 3.16 (1H, dd, J=6.2, 13.5Hz), 3.46 (2H, q, J=7.0Hz), 3.64-3.78 (10H,m), 4.53 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例７４
4-(2,6-ジメトキシ-4-プロポキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル
Figure 2007126358
参考例７２においてメタノールをｎ-プロピルアルコールに変更する以外は同様の方法を行なうことにより標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 0.98 (3H, t, J=7.0Hz), 1.62-1.75 (2H, m),2.85 (1H, dd, J=8.6, 13.5Hz), 3.15 (1H, dd, J=4.6, 13.5Hz), 3.50 (2H, t,J=7.0Hz), 3.69-3.83 (10H, m), 4.53 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.20-7.30 (4H, m).
参考例７５
4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル
Figure 2007126358
参考例７２においてメタノールを２−メトキシエタノールに変更する以外は同様の方法を行なうことにより標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 2.85 (1H, dd, J=8.6, 13.5Hz), 3.16 (1H, dd,J=4.9, 13.5Hz), 3.42 (3H, s), 3.58-3.84 (14H, m), 4.60 (2H, s), 6.66 (2H, s),7.20-7.30 (4H, m).
参考例７６
4-(ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル
参考例７２により得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシメチル−2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステルをテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸１水和物1.45g(7.62mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物530ｍｇを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3)δ； 2.85 (1H, dd, J=8.6, 13.5Hz), 3.16 (1H,dd, J=4.9, 13.5Hz), 3.69-3.84 (10H, m), 4.73 (2H, s), 6.67 (2H, s), 7.22 (2H,d, J=8.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例７７
4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル
Figure 2007126358
参考例７２ａ）で得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メタンスルホニルオキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル2.0g(3.82mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド0.40g(5.71mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて分離精製を行ない、N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル0.95g(28.5mmol)を得た。得られた生成物を参考例７６と同様に脱保護を行ない、標題化合物0.73g(1.94mmol)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 2.10 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=5.7,13.5Hz), 3.16 (1H, dd, J=4.6, 13.5Hz), 3.42 (3H, s), 3.70-3.84 (12H, m), 6.61(2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例７８
４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
Figure 2007126358
参考例７７においてナトリウムチオメトキシドの代わりにナトリウムチオエトキシドに変更する以外は同様の方法を行なうことにより標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (2H, q,J = 7.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 13.5, 8.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.5, 4.6 Hz),3.73 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.77-3.84 (1H, m), 6.62 (2H, s), 7.22(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例７９
4-(2,6-ジメトキシ-4-ピロリジニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステル
Figure 2007126358
参考例７２ａ）で得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-メタンスルホニルオキシ-2,6-ジメトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル2.0g(3.82mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピロリジン0.55g(7.73mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を参考例７６と同様に脱保護を行ない、標題化合物0.49g(1.23mmol)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 1.77-1.92 (4H, m), 2.52-2.67 (4H, m),2.84 (1H, dd, J=8.6, 13.5Hz), 3.16 (1H, dd, J=4.6, 13.5Hz), 3.65 (2H, s),3.68-3.88 (10H, m), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz).
参考例８０
4-エチル-2,6-ジメトキシフェニルボロン酸
Figure 2007126358
-78℃攪拌下3,5-ジメトキシエチルベンゼン11.4g（68.6mmol）の無水THF（75ml）溶液にn-BuLiの1.50Mヘキサン溶液81ml（122mmol）を滴下し、同温で1.0時間攪拌した。反応液を室温までゆっくりと昇温し、室温下2.0時間攪拌した。再度-78℃に冷却後、ホウ酸トリメチル18.2g（175mmol）を加え、反応液を室温までゆっくりと昇温し、一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、そして飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）にて精製し、4-エチル-2,6-ジメトキシフェニルボロン酸8.7gを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, d, J= 7.6 Hz), 3.91 (6H, s), 6.48 (2H, s), 7.19 (2H, s).
参考例８１
4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン メチルエステル
Figure 2007126358
上記で得られた4-エチル-2,6-ジメトキシフェニルボロン酸4.9g（23.4mmol）、N-(tert-ブトキシカルボニル)-４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル4.0g（9.36mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.08g（936μmol）、及び炭酸カリウム6.5g（46.8mmol）のDMF（50ml）と水（5.0ml）の混合溶液をアルゴン充填下80℃8.0時間攪拌した。反応液をセライトにより濾過した後、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、そして飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）にて精製し、N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン メチルエステル4.7gを得た。
得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン メチルエステル4.7g（10.6mmol）のジクロロメタン（30ml）溶液に、トリフルオロ酢酸4.1ml（53.1mmol）を加え、室温下一晩攪拌した。溶媒を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、そして飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン メチルエステル3.0gを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J= 7.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 13.5, 8.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.5, 5.4 Hz),3.73 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 6.50 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
参考例８２
4-イソプロピル-2,6-ジメトキシフェニルボロン酸
Figure 2007126358
参考例８０に従って3,5-ジメトキシイソプロピルベンゼンより4-イソプロピル-2,6-ジメトキシフェニルボロン酸を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.91 (1H,quint., J = 7.0 Hz), 3.91 (6H, s), 6.50 (2H, s), 7.18 (2H, s).
参考例８３
4-(4-イソプロピル-2,6-ジメトキシフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン メチルエステル
Figure 2007126358
参考例８２で得られた4-イソプロピル-2,6-ジメトキシフェニルボロン酸より、参考例８１に従って4-(4-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-フェニル)-Ｌ-フェニルアラニン メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.78-2.98 (2H,m), 3.15 (1H, dd, J = 13.5, 4.6 Hz), 3.73 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76-3.81 (1H,m),6.52 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例８４
4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-Ｌ-フェニルアラニン メチルエステル
参考例８０に従って3.5-ジメトキシトルエンより2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニルボロン酸を得て、得られたボロン酸を用いて参考例８１に従って4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステルを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.40 (3H, ｓ), 2.85 (1H, dd, J = 13.8,8.6 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.8, 4.6 Hz), 3.71 (6H, s), 3.72-3.83(4H, m，including1s at 3.75), 6.47 (2H, s), 7.17-7.25(2H, m), 7.25-7.34 (2H, m)
参考例８５
4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-L-フェニルアラニン メチルエステルの合成
参考例８０に従って３，５−ジメトキシプロピルベンゼンより2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニルボロン酸を得て、得られたボロン酸を用いて参考例８１に従って4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステルを得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.64-1.78 (2H, m),2.56-2.68 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J=8.4, 13.5Hz), 3.15 (1H, dd, J=4.6, 13.5Hz),3.66-3.79 (10H, m), 6.48 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz).
参考例８６
4-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
参考例８０に従って１，３，５−トリメトキシベンゼンより2,4,6-トリメトキシフェニルボロン酸を得て、得られたボロン酸を用いて参考例８１に従って標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.84 (1H, dd, J=8.4, 13.5Hz), 3.15 (1H,dd, J=4.9, 13.5Hz), 3.72 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 3.86 (3H,s), 6.22 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例７２〜７４、７６〜７８、８１、８３〜８５で得られた化合物および参考例４９で得た、オキソ (テトラヒドロピラン−４−イル)酢酸エチルを用い実施例９２と同様にして以下の化合物を得た。実施例２０５〜２１４
実施例２０５
N−[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル] -４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CD3OD) δ ; 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.50(2H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 13.5,8.4 Hz), 3.21 (1H, dd, J=13.5, 5.4 Hz), 3.28-3.44 (3H, m), 3.67 (6H, s), 3.74(3H, s), 3.76 (2H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.71-4.79 (1H, m), 6.69(2H, s), 7.1-7.20 (4H, m).
N−[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル] -４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CD3OD) δ ; 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.69(4H, m), 2.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.56-2.66 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 14.0,9.5 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.34-3.43 (2H, m), 3.68 (6H, s), 3.75(3H, s), 3.77 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.83-3.91 (2H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 6.69(2H, s), 7.14-7.25 (4H, m).
実施例２０６
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.54-1.73 (4H, m), 2.87-3.00 (1H, m),3.10-3.27 (2H, m), 3.36-3.49 (5H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s),3.91-4.02 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.88-4.97 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.16 (2H, d,J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (1H, d, J=6.8Hz).
実施例２０７
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 1.54-1.73 (4H,m), 2.87-3.00 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.61 (2H, q,J=7.0Hz), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 4.52(2H, s), 4.87-4.97 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.27 (2H, d,J=8.1Hz), 7.51 (1H, d, J=7.0Hz).
実施例２０８
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロポキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.54-1.76 (6H,m), 2.86-3.00 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.50 (2H, t,J=6.8Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.01 (2H, m), 4.53(2H, s), 4.88-4.97 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d,J=8.1Hz), 7.51 (1H, d, J=7.0Hz).
実施例２０９
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ；1.62-1.84 (4H, m), 2.10 (3H, s),2.85-3.01 (1H, m), 3.08-3.28 (2H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.72(6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.04 (2H, m), 4.87-4.98 (1H, m), 6.61(2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (1H, d, J=7.0Hz).
実施例２１０
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル]アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.82 (6H,m), 2.55-2.67 (2H, m), 2.80-3.01 (1H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 3.36-3.50 (2H, m),3.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 4.88-4.98 (1H, m),6.47 (2H, s), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (1H, d,J=7.0Hz).
実施例２１１
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.52〜1.76 (4H, m), 2.40 (3H, s),2.86-3.00 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.78(3H, s), 3.84 (3H, s), 3.91-4.03 (2H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 6.47 (2H, s), 7.15(2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (1H, d, J=7.0Hz).
実施例２１２
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.52-1.76 (4H, m), 1.83 (1H, brs),2.86-3.00 (1H, m), 3.10-3.28 (2H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.78(3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 4.73 (2H, brs), 4.88-4.98 (1H, m),6.67 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (1H, d,J=7.0Hz).
実施例２１３
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.75 (4H,m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.85-3.00 (1H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 3.37-3.49(2H, m), 3.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m), 4.8-4.98(1H,. m), 6.50 (2H,s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51(1H, d, J = 7.3 Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37-1.47 (2H,m), 2.23-2.40 (2H, m), 2.69 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13-3.19 (2H, m), 3.25-3.47(3H, m), 3.71 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95-4.02 (2H, m), 4.88-4.98(1H, m), 6.49 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例２１４
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-イソプロピル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.54-1.76 (4H,m), 2.84-300 (2H, m), 3.11-3.27 (2H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.77(3H, s), 3.84 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 6.52 (2H, s), 7.15(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.3 Hz).
参考例７３、８１で得られた化合物及び（２−フリル）オキソ酢酸エチルを用い実施例９２と同様にして以下の化合物を得た。実施例２１５〜２１６
実施例２１５
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.18 (1H, dd,J = 14.3, 6.8 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.3 Hz),3.72 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.03-5.11 (1H, m), 6.41(1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz), 6.64 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.86 (1H, d,J = 7.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J= 1.6 Hz).
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.22-3.28 (2H,m), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.52(2H, s), 4.99-5.06 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 3.8, 1.9 hz), 6.64 (2H, s), 7.15(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32(1H, dd, J = 3.8, 0.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.9, 0.5 Hz).
実施例２１６
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J= 7.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz),3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.03-5.10 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J =3.5, 1.9 Hz), 6.49 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 6.86 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J =1.9, 0.8 Hz).
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.68 (2H, q, J= 7.6 Hz), 3.24 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.75 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.98-5.06(1H, m), 6.49 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.8, 1.9 Hz), 7.12-7.23 (3H, m), 7.28(2H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.9, 0.8Hz).
実施例２１７
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(synおよび anti)
参考例５１で得たシクロブチル（オキソ）酢酸エチルおよび参考例７７で得た化合物を用い実施例９２と同様にして標題化合物を得た。
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.70-2.00 (2H, m), 2.10 (3H, s),2.11-2.22 (4H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.72(6H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.89-4.98 (1H, m), 6.61 (2H, s), 7.15 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.80-2.00 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.12-2.26(2H, m), 2.36-2.53 (2H, m), 3.60-3.78 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.73(3H, s), 3.92 (3H, s), 4.86-4.96 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例２０５〜２１７で得た化合物を実施例２と同様にして加水分解し以下の化合物を得た。実施例２１８〜２３５
実施例２１８
N−[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]−４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.45(2H, m), 1.70-1.93 (2H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 2.95-3.27 (5H, m), 3.63 (6H, s),3.69-3.84 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.48-4.59 (1H, m), 6.69 (2H, s), 7.11 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS m/z : 543[M−H]−.
実施例２１９
N−[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル] -４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.62(4H, m), 2.45-2.57 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J = 14.0, 10.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J =14.0, 3.8 Hz), 3.19-3.30 (3H, m), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.72-3.84 (4H,m), 4.45-4.58 (1H, m), 6.69 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J =8.1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS m/z : 543 [M−H]−.
実施例２２０
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.54-1.78 (4H, m), 2.87-3.02 (1H, m), 3.19(1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 3.30 (1H, dd, J=6.8, 14.3Hz), 3.36-3.56 (5H, m), 3.72(6H, s), 3.83 (3H, s), 3.90-4.02 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.84-4.98 (1H, m), 6.63(2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.58 (1H, d, J=7.0Hz).
MS m/z : 513 [M−H]−.
実施例２２１
N-[2-メトキシイミノ-2-（テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 1.54-1.80 (4H,m), 2.87-3.02 (1H, m), 3.14-3.34 (2H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.61 (2H, q,J=7.0Hz), 3.72 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m), 4.48 (2H, s),4.87-5.00 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz),7.58 (1H, d, J=7.0Hz).
MS m/z : 527 [M−H]−.
実施例２２２
N-[2-メトキシイミノ-2-（テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロポキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56-1.80 (6H,m), 2.86-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=6.8, 14.0Hz), 3.29 (1H, dd, J=5.1,14.0Hz), 3.37-3.58 (4H, m), 3.72 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.92-4.04 (2H, m), 4.53(2H, s), 4.87-5.00 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d,J=8.1Hz), 7.59 (1H, d, J=7.0Hz).
MS m/z : 541 [M−H]−.
実施例２２３
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.54-1.80 (4H, m), 2.10 (3H, s),2.87-3.00 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=6.8, 14.0Hz), 3.30 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz),3.48-3.52 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.93-4.04 (2H, m),4.88-5.00 (1H, m), 6.61 (2H, s), 7.23 (2H, d, J=8.1Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1Hz),7.59 (1H, d, J=7.0Hz).
MS m/z : 529 [M−H]−.
実施例２２４
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.80 (6H,m), 2.56-2.67 (2H, m), 2.85-3.02 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=6.8, 14.0Hz), 3.29(1H, dd, J=5.1, 14.0Hz), 3.36-3.51 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.83 (3H, s),3.92-4.04 (2H, m), 4.86-5.00 (1H, m), 6.47 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.30(2H, d, J=8.1Hz), 7.59 (1H, d, J=7.0Hz).
MS m/z : 511 [M−H]−.
実施例２２５
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.53-1.79 (4H, m), 2.40 (3H, s),2.87-3.73 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=7.0, 14.0Hz), 3.29 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz),3.37-3.56 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.92-4.04 (2H, m), 4.85-5.00(1H, m), 6.45 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.68 (1H,d, J=7.0Hz).
MS m/z : 483 [M−H]−.
実施例２２６
N-[(2-メトキシイミノ-2-テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.31-1.62 (4H, m), 2.45-2.57 (1H, m),2.92 (1H, dd, J=10.5, 14.0Hz), 3.07-3.31 (3H, m), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s),3.71-3.83 (2H, m), 4.45-4.57 (3H, m), 5.23 (1H, t, J=5.7Hz), 6.69 (2H, s), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.23 (2H, d, J=8.1Hz), 8.71 (1H, d, J=8.1Hz), 12.8 (1H, bs).
MS m/z : 499 [M−H]−.
実施例２２７
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6)δ； 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz, ) 1.35-1.60(4H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.0,10.3 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.25-3.45 (2H, m), 3.63 (6H, s),3.69 (3H, s), 3.75-3.80 (2H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.09 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS m/z : 499 [M+H]＋, 521 [M+Na]＋.
実施例２２８
N-{2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル-4-エチル)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6)δ； 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35-1.45(2H, m), 1.65-1.98 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.8,9.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.10-3.40 (3H, m), 3.63 (6H, s),3.70-3.85 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.48-4.56 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.09 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS m/z : 499 [M+H]＋, 521 [M+Na]＋.
実施例２２９
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-イソプロピル-2,6-ジメトキシ)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54-1.75 (4H,m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 14.3, 7.6 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.3,5.4 Hz), 3.39-3.49 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.92-4.04 (2H, m),4.89-4.96 (1H, m), 6.52 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.59 (1H, d, J = 6.5 Hz). MS m/z : 511 [M-H]−.
実施例２３０
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.22 (1H, dd,J = 14.3, 7.0 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz),3.71 (6H, s), 3.97 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.03-5.18 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J =3.2, 1.6 Hz), 6.64 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz), 6.92 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J =1.6, 0.8 Hz).
MS m/z : 509 [M-H]−.
実施例２３１
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.28 (1H, dd,J = 14.3, 5.9 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.3, 5.7 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.3 Hz),3.71 (6H, s), 4.09 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.00-5.07 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J =3.5, 1.6 Hz),6.63 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.26 (4H, m), 7.32(1H, dd, J = 3.5, 1.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.6, 1.4 Hz).
MS m/z : 509 [M-H]−.
実施例２３２
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(ｓｙｎ)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, d, J= 7.6 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz),3.70 (6H, s), 3.98 (3H, s), 5.06-5.12 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz),6.49 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d,J = 8.1Hz),7.30 (2H,d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/z : 479 [M-H]−.
実施例２３３
N-[2-(2-フリル)-2-メトキシイミノアセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.68 (2H, d, J= 7.6 Hz), 3.22-3.39 (2H, m), 3.70 (6H, s), 4.10 (3H, s), 5.98-5.05 (1H, m),6.49 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.8, 1.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.24-7.27 (5H, m), 7.55 (1H ,dd, J = 1.9, 0.5 Hz).
MS m/z : 479 [M-H]−.
実施例２３４
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.75-2.00 (2H, m), 2.09 (3H, s),2.05-2.22 (4H, m), 3.08-3.40 (2H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.71 (6H, s), 3.85 (3H,s), 4.95-5.00 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.0 Hz).
実施例２３５
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ； 1.80-2.00 (2H, m), 2.09 (3H, s),2.10-2.23 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 3.27(1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.58-3.70 (1H, m), 3.71 (6H, s), 3.91 (3H, s),4.88-4.95 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例７２〜７９、８１、８３、８５、８６で得られたアミノ酸誘導体および適するメトキシイミノ酢酸エステルを用い実施例２３および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例２３６〜２６１
実施例２３６
N−[２−メトキシイミノ−２−(テトラヒドロチオピラン−４−イル)アセチル]−４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.62(2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.45-2.62 (6H, m), 2.96 (1H, dd,J = 14.4, 10.7 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.4, 4.2 Hz), 3.64 (6H, s), 3.66 (3H,s), 3.70 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.51-4.63 (1H, m), 6.69 (2H, s), 7.12 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.81 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N−[２−メトキシイミノ−２−(テトラヒドロチオピラン−４−イル)アセチル]−４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.62(2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.45-2.60 (6H, m), 2.93 (1H, dd,J = 14.2, 10.4 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.2, 3.5 Hz), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H,s), 3.76 (2H, s), 4.47-4.58 (1H, m), 6.69 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS m/z : 559 [M−1]−.
実施例２３７
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.63-1.77 (2H, m), 2.02-2.17 (2H, m),2.54-2.84 (5H, m), 3.09-3.26 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s),4.74 (2H, s), 4.86-4.99 (1H, m), 6.67 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H,d, J=8.1Hz), 7.54 (1H, d, J=7.3Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.52-1.76 (2H, m), 1.91-2.09 (2H, m),2.25-2.43 (1H, m), 2.54-2.69 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J=10.3, 13.8Hz), 3.12 (1H,dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.44-4.61 (3H, m), 5.23 (1H, t,J=5.7Hz), 6.69 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8.1Hz), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 8.69 (1H,d, J=8.1Hz), 12.8 (1H, brs).
MS m/z : 515 [M−H]−.
実施例２３８
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.63-1.77 (2H, m), 2.02-2.17 (2H, m),2.54-2.84 (5H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.69 (6H, s), 3.73 (3H, s),3.84 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.84-4.97 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.15 (2H, d,J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.43-1.68 (2H, m), 1.94-2.05 (2H, m),2.31-2.46 (1H, m), 2.54-2.69 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J=10.0, 14.0Hz), 3.13 (1H,dd, J=4.1, 14.0Hz), 3.65 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.46-4.57 (1H,m), 6.68 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=8.1Hz), 7.23 (2H, d, J=8.1Hz), 8.69 (1H, d,J=7.8Hz).
MS m/z : 529 [M−H]−.
実施例２３９
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロポキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.79 (4H,m), 2.02-2.16 (2H, m), 2.54-2.83 (5H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 3.50 (2H, t,J=6.8Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.84-4.97(1H, m), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.27 (2H, d, J=8.1Hz), 7.54 (1H,d, J=6.8Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロポキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.43-1.68 (4H,m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 2.54-2.69 (4H, m), 2.94 (1H, dd,J=10.5, 14.0Hz), 3.13 (1H, dd, J=3.5, 14.0Hz), 3.43 (2H, t, J=6.5Hz), 3.64 (6H,s), 3.69 (3H, s), 4.42-4.57 (3H, m), 6.68 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=7.8Hz), 7.23(2H, d, J=7.8Hz), 8.69 (1H, d, J=8.1Hz).
MS m/z : 557 [M−H]−.
実施例２４０
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-[2,6-ジメトキシ-4-(2-メトキシエトキシメチル)フェニル]-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.59-1.79 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m),2.54-2.85 (5H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.59-3.76 (10H, m), 3.78(3H, s), 3.84 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.85-4.97 (1H, m), 6.66 (2H, s), 7.15 (2H,d, J=8.1Hz), 7.27 (2H, d, J=8.1Hz), 7.54 (1H, d, J=6.8Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-[2,6-ジメトキシ-4-(2-メトキシエトキシメチル)フェニル]-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
270Hz 1H-NMR(CDCl3) δ； 1.58-1.76 (2H, m), 2.02-2.15 (2H,m), 2.52-2.85 (5H, m), 3.13-3.35 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.59-3.78 (10H, m),3.83 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.85-4.98 (1H, m), 6.65 (2H, s), 7.21 (2H, d,J=8.1Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.62 (1H, d, J=6.8Hz).
MS m/z : 573 [M−H]−.
実施例２４１
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.78 (2H,m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.59-2.81 (7H, m), 3.08-3.28 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.78(3H, s), 3.84 (3H,s), 4.88-4.95 (1H, m), 6.50 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.59-1.78 (2H,m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.58-2.82 (7H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.3, 7.2 Hz), 3.29(1H, dd, J = 14.3, 5.3 Hz), 3.71 (6H, s), 3.82 (3H, s), 486-4.93 (1H, m), 6.49(2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J =6.8 Hz)．
MS m/z : 514 [M+H]＋, 537 [M+Na]＋.
実施例２４２
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-イソプロピル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.61-1.74 (2H,m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.58-2.81 (5H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.09-3.26 (2H, m),3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.87-4.94 (1H, m), 6.52 (2H, s), 7.15(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-イソプロピル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.74 (2H,m), 2.03-2.18 (2H, m), 2.55-2.82 (5H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J =14.3, 7.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J =14.3, 5.3 Hz), 3.71 (6H, s), 3.82 (3H, s),4.89-4.60 (1H, m), 6.51 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.62 (1H, J = 6.8 Hz)． MS m/z : 527 [M-H]−.
実施例２４３
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.55-1.75 (2H, m), 2.00-2.15 (5H, m),2.55-2.80 (5H, m), 3.08-3.26 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s),3.84 (3H, s), 4.88-4.96 (1H, m), 6.61 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.0 Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6)δ; 1.48-1.60 (2H, m), 1.98-2.10 (5H, m),2.38-2.50 (1H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J = 14.3, 10.3 Hz), 3.12(1H, dd, J = 14.3, 4.3 Hz), 3.60 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.48-4.55(1H, m), 6.69 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.32(1H, d, J = 8.1 Hz), 12.7 (1H, brs)．MS m/z : 545 [M-H]−.
実施例２４４
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.78 (2H,m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.52-2.80 (5H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 3.61 (2H, q, J =7.0 Hz), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.88-4.95 (1H,m), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H,d, J = 6.6 Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6)δ; 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48-1.62(2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 2.35-2.47 (1H, m), 2.49-2.62 (4H, m), 2.93 (1H, dd,J = 14.3, 10.0 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14.3, 3.8 Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.0 Hz),3.64 (6H, s), 3.68 (3H,s), 4.47 (2H, s), 4.48-4.55 (1H, m), 6.68 (2H, s), 7.11(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 7.8 Hz). MS m/z: 543 [M-H]−.
実施例２４５
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.59-1.79 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m),2.54-2.85 (5H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s),3.86 (3H, s), 4.85-4.97 (1H, m), 6.22 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H,d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, d, J=7.3Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.43-1.68 (2H, m), 1.94-2.05 (2H, m),2.31-2.46 (1H, m), 2.54-2.69 (4H, m), 2.92 (1H, dd, J=10.5, 14.3Hz), 3.11 (1H,dd, J=3.8, 14.3Hz), 3.64 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.43-4.57 (1H,m), 6.30 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.1Hz), 7.20 (2H, d, J=8.1Hz), 8.67 (1H, d,J=7.8Hz), 12.8 (1H, brs).
MS m/z : 515 [M−H]−.
実施例２４６
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.77 (4H,m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.55-2.82 (7H, m), 3.09-3.26 (2H, m), 3.71 (6H, s), 3.77(3H, s), 3.84 (3H, s), 4.87-4.96 (1H, m), 6.47 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29(2H, d, J=8.1Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.59-1.76 (4H,m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.51-2.83 (7H, m), 3.18 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 3.29(1H, dd, J=5.4, 14.3Hz), 3.70 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.87-5.00 (1H, m), 6.47(2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1Hz), 7.62 (1H, d, J=6.8Hz).
MS m/z : 527 [M−H]−.
実施例２４７
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-[2,6-ジメトキシ-4-(ピロリジン-1-イル)メチルフェニル]-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.64-1.89 (6H, m), 2.03-2.15 (2H, m),2.52-2.83 (9H, m), 3.09-3.26 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s),3.84 (3H, s), 4.87-4.99 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H,d, J=8.1Hz), 7.55 (1H, d, J=7.3Hz).
N-[2-メトキシイミノ-2-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アセチル]-4-[2,6-ジメトキシ-4-(ピロリジン-1-イル)メチルフェニル]-L-フェニルアラニン(syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.42-1.61 (2H, m), 1.75-2.05 (6H, m),2.33-2.45 (1H, m), 2.50-2.63 (4H, m), 2.78-3.20 (6H, m), 3.66 (6H, s), 3.69(3H, s), 4.01 (2H, s), 4.45-4.57 (4H, m), 6.86 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8.1Hz),7.23 (2H, d, J=8.1Hz), 8.62 (1H, d, J=7.6Hz).
MS m/z : 568 [M−H]−.
実施例２４８
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.96 (3H, d, J=7.0Hz), 1.05 (3H, d,J=7.0Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.44-2.58 (2H, m), 2.98-3.22 (3H, m), 3.63(6H, s), 3.65 (3H, s), 3.76 (2H ,s), 3.88 (3H, s), 4.50-4.65 (1H, m), 6.69 (2H,s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.8Hz).
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.20 (3H, d, J=7.0Hz), 1.21 (3H, d,J=7.0Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.14-3.41 (3H,m), 3.72 (6H, s), 3.76 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.80-4.91 (1H, m), 6.61 (2H, s),7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.34 (4H, m). MS m/z : 501 [M−H]−.
実施例２４９
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル) −４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 0.99 (3H, d,J=7.0Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.43-2.60 (3H, m), 2.95 (1H, dd, J = 14.2,10.4 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.63 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.70(3H, s), 3.76 (2H, s), 4.49-4.64 (1H, m), 6.69 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル) −４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.097 (3H, d, J=7.0Hz), 1.101 (3H, d,J=7.0Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.90-3.03 (1H,m), 3.20 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 3.72 (6H,s), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.92-5.00 (1H, m), 6.62 (2H, s), 7.20-7.34 (4H,m), 7.38 (1H, d, J = 7.0 Hz). MS m/z : 501 [M−H]−.
実施例２５０
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル (anti)
1H-NMR (CD3OD) δ ; 1.10 (3H, d, J=7.0Hz), 1.14 (3H, d,J=7.0Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 13.8, 8.1 Hz), 3.15-3.36(2H, m), 3.58 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66 (6H, s), 3.72 (3H, s), 3.92 (3H, s),4.51 (2H, s), 4.70-4.79 (1H, m), 6.68 (2H, s), 7.12-7.24 (4H, m).
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.20 (3H, d, J=7.0Hz), 1.21 (3H, d,J=7.0Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.13-3.41 (3H, m), 3.61 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.72 (6H, s), 3.92 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.79-4.91 (1H ,m), 6.64 (2H, s),7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.34 (4H, m). MS m/z : 485 [M−H]−.
実施例２５１
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CD3OD) δ ; 1.057 (3H, d, J=7.0Hz), 1.062 (3H, d,J=7.0Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56-2.73 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 14.0,9.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (6H,s), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.78-4.83 (1H, m), 6.69 (2H, s),7.12-7.24 (4H, m).
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.097 (3H, d, J=7.0Hz), 1.101 (3H, d,J=7.0Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.88-3.04 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 14.3,7.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 3.61 (2H ,q, J = 7.0 Hz), 3.72 (6H,s), 3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.89-5.02 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.18-7.33 (4H,m), 7.38 (1H, d, J = 7.0 Hz). MS m/z : 485 [M−H]−.
実施例２５２
N-(2-メトキシイミノ-3-メチルブチリル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.100 (3H, d, J=7.0Hz), 1.104 (3H, d,J=7.0Hz), 2.10 (3H, s), 2.89-3.02 (1H, m), 3.11-3.28 (2H, m), 3.71 (2H, s),3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.93-5.01 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.16(2H, d, J=8.1Hz), 7.27 (2H, d, J=8.1Hz).
N-(2-メトキシイミノ-3-メチルブチリル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.096 (3H, d, J=7.0Hz), 1.100 (3H, d,J=7.0Hz), 2.10 (3H, s), 2.89-3.02 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 3.31(1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 3.72 (8H, s), 3.81 (3H, s), 4.92-5.01 (1H, m), 6.60(2H, s), 7.23 (2H, d, J=8.1Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1Hz), 7.37 (1H, d, J=6.5Hz).
MS m/z : 487 [M−H]−.
実施例２５３
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（２，６−ジメトキシ−４−プロピルフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.099 (3H,d, J=7.0Hz), 1.103 (3H, d, J=7.0Hz), 1.63-1.79 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.89-3.03 (1H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.82(3H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 6.47 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H,d, J = 8.1 Hz).
N−(２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル)−４−（２，６−ジメトキシ−４−プロピルフェニル）−L−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CD3OD) δ ; 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.061 (3H,d, J=7.0Hz), 1.067 (3H, d, J=7.0Hz), 1.63-1.79 (2H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.65 (6H, s), 3.75 (3H, s),4.77-4.84 (1H, m), 6.54 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H ,d, J = 8.4Hz). MS m/z : 469 [M−H]−.
実施例２５４
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２、６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.10 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.87-3.03(1H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H,s), 4.48 (2H, s), 4.91-5.04 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz),7.20-7.36 (3H, m).
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２、６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.097 (3H, d, J=7.0Hz), 1.101 (3H, d,J=7.0Hz), 2.88-3.04 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 14.6, 7.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J =14.6, 5.3 Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.49 (2H, s),4.91-5.00 (1H, m), 6.63 (2H, s), 7.20-7.34 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz). MSm/z : 471 [M−H]−.
実施例２５５
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２、６−ジメトキシ−４−プロポキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.100 (3H,d, J=7.0Hz), 1.104 (3H, d, J=7.0Hz), 1.62-1.78 (2H, m), 2.88-3.04 (1H, m),3.11-3.3.29 (2H, m), 3.50 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.72 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.82(3H, s), 4.53 (2H, s), 4.92-5.03 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.34 (3H ,m).
N−（２−メトキシイミノ−３−メチルブチリル）−４−（２、６−ジメトキシ−４−プロポキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.10 (6H, d,J = 7.3 Hz), 1.60-1.79 (2H, m), 2.87-3.04 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 14.3, 7.0Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.50 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.72 (6H, s),3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.91-5.01 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.20-7.34 (4H, m),7.37 (1H, d, J = 6.8 Hz). MS m/z : 499 [M−H]−.
実施例２５６
N−(２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル) −４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(anti)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.17-1.37 (7H, m), 1.51-2.00 (6H, m),2.99-3.24 (3H, m), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.92(3H, s), 4.52 (2H, s), 4.83-4.93 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N−(２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル) −４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (anti)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.20-1.37 (7H, m), 1.52-2.34 (6H, m),2.91-3.37 (3H, m), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.53(2H, s), 4.79-4.91 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.33(4H, m). MS m/z : 525 [M−H]−.
実施例２５７
N−(２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル) −４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.19-1.36 (7H, m), 1.50-1.88 (6H, m),2.56-2.73 (1H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72 (6H, s),3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.52 (2H ,s), 4.91-5.00 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.16(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.31 (3H, m).
N−(２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル) −４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.18-1.40 (7H, m), 1.60-1.89 (6H, m),2.59-2.72 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.3, 5.7Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72 (6H ,s), 3.80 (3H, s), 4.53 (2H, s),4.90-5.00 (1H, m), 6.64 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m). MS m/z : 525 [M−H]−.
実施例２５８
N−(２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル)−４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.20-1.37 (7H, m), 1.60-1.89 (6H, m),2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.59-2.71 (1H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.72 (6H, s),3.76 (5H, s), 3.82 (3H, s), 4.90-5.00 (1H ,m), 6.62 (2H, s), 7.22-7.33 (3H, m).
N−(２−シクロヘキシル−２−メトキシイミノアセチル)−４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン （syn）
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.18-1.37 (6H, m), 1.62-2.37 (7H, m),2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.60-2.73 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.3, 7.3 Hz),3.30 (1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.72 (6H, s), 3.76 (2H, s), 3.80 (3H, s),4.90-5.00 (1H, m), 6.62 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m). MS m/z : 541 [M−H]−.
実施例２５９
N-[2-メトキシイミノ-2-(2-チエニル)アセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.18 (1H, dd,J = 14.3, 6.6 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz),3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.06-5.14 (1H, m), 6.64(2H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 3.8, 1.4 Hz), 7.18 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.22-7.33 (4H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(2-チエニル)アセチル]-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.21 (1H, dd,J= 14.3, 7.0 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 3.62 (2H, q, J = 7.0 Hz),3.70 (6H, s). 3.93 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.10-5.18 (1H, m), 6.64 (2H, s), 6.84(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 5.1, 4.3 Hz), 7.26 (6H, m)．MS m/z : 526[M-H]−.
実施例２６０
N-[2-メトキシイミノ-2-(2-チエニル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ; 3.18 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 3.31(1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 (3H,s), 4.48 (2H, s), 5.06-5.14 (1H, m), 6.63 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.6 Hz),6.96 (1H, dd, J = 4.6, 3.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.35 (4H, m).
N-[2-メトキシイミノ-2-(2-チエニル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ; 3.21 (1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz), 3.39(1H, dd, J = 14.6, 5.1 Hz), 3.46 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.49 (2H,s), 5.09-5.16 (1H, m), 6.63 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J= 4.5, 3.8 Hz), 7.22-7.31 (6H, m). MS m/z : 511 [M-H]−.
実施例２６１
N-[2-メトキシイミノ-2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(syn)
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, s),1.20-1.58 (8H, m), 1.70 (2H, sixt, J = 7.3 Hz), 1.78-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t,J = 7.3 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz),3.70 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.99-5.06 (1H, m), 6.14 (1H, d, J =7.3 Hz), 6.47 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz)
N-[2-メトキシイミノ-2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]-4-(2,6-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, s),1.23-1.50 (8H, m), 1.71 (2H, sixt, J = 7.3 Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 2.62 (2H, t,J = 7.3 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz),3.70 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.98-5.05 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.47(2H, s), 7.20-7.34 (4H, m).
MS m/z : 523 [M-H]−.
参考例８７
２−シクロブチル−２−メトキシイミノ酢酸エチルの合成
参考例５１で得た２−シクロブチル−２−オキソ酢酸エチルから参考例１と同様にしてｓｙｎおよびａｎｔｉの２−シクロブチル−２−メトキシイミノ酢酸エチルを合成した。
２−シクロブチル−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.33(3H, t, J=7.0Hz), 1.77-2.06(2H, m),2.09-2.33 (4H, m), 3.18-3.32 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0Hz).
２−シクロブチル−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ａｎｔｉ）
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 1.75-2.05(2H, m),2.16-2.38 (4H, m), 3.56-3.72 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0Hz).
実施例２６２
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
参考例８７で得た２−シクロブチル−２−メトキシイミノ酢酸エチル（ｓｙｎ）および参考例７３で得た化合物を用い実施例２３および実施例２と同様に行い標題化合物を得た。
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル (syn)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.70-2.03 (2H, m),2.10-2.23 (4H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.61 (2H, q, J=6.8Hz), 3.72 (6H, s), 3.76(3H, s), 3.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.87-4.98 (1H, m), 6.07 (1H, d, J=7.6Hz),6.64 (2H, s), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz)
N-(2-シクロブチル-2-メトキシイミノアセチル)-4-(4-エトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン (syn)
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.18-1.22 (3H, m), 1.59-2.21 (6H, m),1.62-1.79 (2H, m), 2.87-3.20 (3H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 3.64 (6H, s), 3.69(3H, s), 4.44-4.58 (3H, m), 6.68 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=7.8Hz), 7.23 (2H, d,J=7.8Hz), 8.67 (1H, d, J=8.1Hz), 12.8 (1H, brs).
MS m/z : 497 [M−H]−.
4-（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル、参考例７２、７３、７８で得られたアミノ酸誘導体および参考例６１で得た３,３−ジクロロ−２−イソプロピルアクリル酸を用い実施例１４９および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例２６３〜２６５
実施例２６３
N−(３，３−ジクロロ−２−イソプロピルアクリロイル) −４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (3H, d,J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.87-3.01 (1H,m), 3.10 (1H, dd, J = 14.3, 8.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.72 (6H,s), 3.76 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.99-5.08 (1H, m), 5.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.16-7.32 (5H, m).
N−(３，３−ジクロロ−２−イソプロピルアクリロイル) −４−（４−エチルスルファニルメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, d,J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.87-3.02 (1H,m), 3.12 (1H, dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 14.3, 5.7 Hz), 3.72 (6H,s), 3.76 (2H, s), 4.98-5.09 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.61 (2H, s),7.21-7.36 (4H, m). MS m/z : 538 [M−H]−.
実施例２６４
N−(３，３−ジクロロ−２−イソプロピルアクリロイル) −４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (3H, d,J = 7.0 Hz), 2.87-3.01 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 14.3, 8.1 Hz), 3.28 (1H, dd,J = 14.3, 5.7 Hz), 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.98-5.10 (1H, m), 5.93 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.34 (5H, m).
N−(３，３−ジクロロ−２−イソプロピルアクリロイル) −４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10 (3H, d,J = 6.8 Hz), 2.86-3.02 (1H, m), 3.07-3.20 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 3.71 (6H,s), 4.98-5.10 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.21-7.36 (5H, m). MS m/z : 464 [M−H]−.
実施例２６５
N−(３，３−ジクロロ−２−イソプロピルアクリロイル) −４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, d,J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.87-3.01 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J =13.8, 8.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72(6H, s), 3.78 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.98-5.11 (1H , m), 5.93 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.63 (2H, s), 7.16-7.32 (4H, m).
N−(３，３−ジクロロ−２−イソプロピルアクリロイル) −４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, d,J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.87-3.03 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J =14.6, 8.4 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.6, 5.7 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72(6H, s), 4.53 (2H, s), 4.99-5.11 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.63 (2H,s), 7.20-7.33 (4H, m). MS m/z : 522 [M−H]−.
参考例７２、７６で得た化合物および参考例５７で得た３,３−ジクロロ−２−フェニルアクリル酸を用い、実施例１４９および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例２６６〜２６７
実施例２６６
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクロイル)-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.76 (1H, t, J=5.9Hz), 3.08 (1H, dd,J=6.8, 14.3Hz), 3.22 (1H, dd, J=5.7, 14.3Hz), 3.74 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.74 (2H,d, J=5.9Hz), 4.94-5.03 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=7.8Hz), 6.66 (2H, s), 6.99 (2H,d, J=8.1Hz), 7.18 (2H, d, J=8.1Hz), 7.33-7.40 (5H, m).
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクロイル)-4-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 2.92 (1H, dd, J=10.5, 14.0Hz), 3.18(1H, dd, J=4.3, 14.0Hz), 3.64 (6H, s), 4.50-4.62 (3H, m), 5.24 (1H, t, J=4.9Hz),6.70 (2H, s), 7.06 (2H, d, J=8.1Hz), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.33-7.45 (5H, m),9.14 (1H, d, J=8.1Hz), 12.8 (1H, brs).
MS m/z : 528 [M−H]−.
実施例２６７
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクロイル)-4-(4-メトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ； 3.08 (1H, dd, J=6.8, 14.3Hz), 3.22 (1H,dd, J=5.7, 14.3Hz), 3.46 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s),4.49 (2H, s), 4.94-5.03 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=8.1Hz), 6.64 (2H, s), 6.99 (2H,d, J=8.1Hz), 7.18 (2H, d, J=8.1Hz), 7.29-7.46 (5H, m)
N-(3,3-ジクロロ-2-フェニルアクロイル)-4-(4-メトキシメチル-2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR(CDCl3) δ； 3.11 (1H, dd, J=6.5, 14.0Hz), 3.28 (1H,dd, J=7.8, 14.0Hz), 3.47 (3H, s), 3.73 (6H, s), 4.49 (3H, s), 4.92-5.05 (1H,m), 6.15 (1H, d, J=7.3Hz), 6.64 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H, d,J=8.1Hz), 7.29-7.44 (5H, m).MS m/z : 542 [M−H]−.
参考例７２、７３で得た化合物および参考例６０で得た３,３−ジクロロ−２−（２−チエニル）アクリル酸を用い、実施例１４９および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例２６８〜２６９
実施例２６８
N−[３，３−ジクロロ−２−（２−チエニル）アクリロイル]−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.08 (1H,dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14.3, 5.4 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.72 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.07-5.19 (1H, m), 6.20 (1H, d,J = 8.4 Hz), 6.64 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J =4.9, 1.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J =5.1, 1.1 Hz).
N−[３，３−ジクロロ−２−（２−チエニル）アクリロイル]−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.09 (1H,dd, J = 14.6, 8.4 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 14.6, 5.4 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.71 (6H, s), 4.53 (2H, s), 5.07-5.20 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.3 Hz),6.63 (2H, s), 6.87-7.00 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.16-7.31 (4H, m),7.36 (1H, d, J = 5.1 Hz). MS m/z : 562 [M−1]−.
実施例２６９
N−[３，３−ジクロロ−２−（２−チエニル）アクリロイル]−４−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエスチル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.08 (1H, dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 3.34(1H, dd, J = 14.3, 5.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.48 (2H,s), 5.08-5.18 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J= 5.1, 3.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.8, 1.4 Hz), 7.17 (2H , d, J = 8.1 Hz),7.23-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz).
N−（３，３−ジクロロ−２−チエニルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.08 (1H, dd, J = 14.3, 8.6 Hz), 3.40(1H, dd, J = 14.3, 4.3 Hz), 3.46 (3H, s), 3.70 (6H, s), 4.49 (2H, s), 5.04-5.20(1H, m), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (2H, s), 6.91-7.00 (1H, m), 7.09 (1H,d, J = 3.0 Hz), 7.20-7.31 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 4.6 Hz). MS m/z : 562 [M−H]−.
参考例７２、７３で得た化合物および参考例６２で得た３,３−ジクロロ−２−メチルアクリル酸を用い、実施例１４９および実施例２と同様にして以下の化合物を得た。実施例２７０〜２７１
実施例２７０
N−（３，３−ジクロロ−２−メチルアクリロイル）−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H,s), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 8.1 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.61 (2H,q, J = 7.0 Hz), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.91-5.00 (1H, m),6.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d,J = 7.8 Hz).
N−（３，３−ジクロロ−２−メチルアクリロイル）−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H,s), 3.17 (1H, dd, J = 14.6, 8.4 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.61 (2H,q, J = 7.0 Hz), 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 4.90-5.02 (1H, m), 6.24-6.34 (1H,m), 6.63 (2H, s), 7.20-7.32 (4H, m). MS m/z : 494 [M−H]−.
実施例２７１
N−（３，３−ジクロロ−２−メチルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.00 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 14.3,7.3 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.3, 5.9 Hz), 3.45 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.79 (3H,s), 4.48 (2H, s), 4.91-5.00 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.63 (2H, s),7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.3 Hz).
N−（３，３−ジクロロ−２−メチルアクリロイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.99 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 14.0,7.6 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.0, 5.4 Hz), 3.45 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.49 (2H,s), 4.90-5.00 (1H, m), 6.41 (2H, s), 7.18-7.32 (4H, m). MS ｍ/ｚ : 480 [M−H]−.
参考例８８
シクロブチルオキソ酢酸４−メトキシベンジルエステルの合成
参考例５１で得たシクロブチルオキソ酢酸エチルより参考例６３と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.78-1.95 (1H, m), 1.96-2.11 (1H, m),2.15-2.36 (4H, m), 3.73-3.90（4H, m, including 1s at 3.81ppm）, 5.20 (2H, ｓ),6.86-6.96 (2H, ｍ), 7.29-7.38 (2H, m).
参考例８９
3,3-ジクロロ−２−シクロブチルアクリル酸の合成
参考例５７、６５と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.73-2.01 (2H, m), 2.06-2.33 (4H, m),3.44-3.59 (1H, m).
実施例２７２
N−（３，３−ジクロロ−２−シクロブチルアクリロイル）−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンの合成
参考例８９で得た３,３−ジクロロ−２−シクロブチルアクリル酸および参考例７３の化合物を用い実施例１４９および実施例２と同様にして合成した。
N−（３，３−ジクロロ−２−シクロブチルアクリロイル）−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3)δ；1.29(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.92 (2H,m), 1.97-2.20 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.9, 7.0 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.9,5.4 Hz), 3.34-3.50 (1H, m), 3.61(2H, q, J = 7.0Hz), 3.72 (6H, s), 3.79 (3H, s),4.52 (2H, s), 5.00-5.11 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (2H, s), 7.19(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz).
N−（３，３−ジクロロ−２−シクロブチルアクリロイル）−４−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3)δ；1.29(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.92 (2H,m), 1.95-2.20 (4H, m), 3.15 (1H, dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 3.33-3.48 (2H, m),3.61(2H, q, J = 7.3Hz), 3.72 (6H, s), 4.53 (2H, s), 5.02-5.11 (1H, m), 5.99(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.63 (2H, s), 7.21-7.32(4H, m).
MS m/z : 534 [M-H]−.
実施例２７３
Ｎ−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アセチル〕−４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ及びａｎｔｉ）の合成
４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルおよび２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸エチルを用い実施例９２と同様にして標題化合物を得た。
Ｎ−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53-1.76(4H, m), 2.84-3.00 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J =13.8, 5.4 Hz), 3.38-3.50 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.04 (2H, m), 4.22 (2H, q,J = 7.0 Hz), 4.89-4.99 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41-7.50 (2H, m),7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.59 (2H, s).
Ｎ−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ａｎｔｉ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36-1.48(2H, m), 2.21-2.41 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 13.5, 5.7 Hz), 3.20 (1H, dd, J =13.5, 4.9 Hz), 3.27-3.48 (3H, m), 3.96 (3H, s), 3.97-4.04 (2H, m), 4.21 (2H, q,J = 7.0 Hz), 4.80-4.91 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.37 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 (2H, s).
実施例 ２７４
Ｎ−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン （ｓｙｎ）
Ｎ−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ｓｙｎ）を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.21-1.48 (4H, m), 2.32-2.47 (1H,m), 2.93 (1H, dd, J = 14.0, 10.5 Hz), 3.05-3.26 (3H, m), 3,69 (3H, s),3.69-3.84 (2H, m), 4.48-4.63 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.79 (2H, s), 10.87 (1H, s).MS m/z : 521[M−H]−.
実施例２７５
Ｎ−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）の合成
Ｎ−〔２−メトキシイミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル〕−４−〔（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（ａｎｔｉ）を用い実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.09-1.19 (1H, m), 1.33-1.43 (1H,m), 1.47-1.63 (1H, m), 1.73-1.90 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 13.5, 10.1 Hz),3.01-3.38 (4H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.47-4.59 (1H, m), 7.24(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.79 (2H,s), 10.86 (1H, s). MS m/z : 521 [M−H]−.
実施例２７６
N-（メトキシイミノフェニルアセチル）−O-（２，６−ジクロロベンジル）−L−チロシンの合成
メトキシイミノフェニル酢酸メチル（ｓｙｎ）およびO-（２，６−ジクロロベンジル）−L−チロシンメチルエステルを用い実施例１および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
N-（メトキシイミノフェニルアセチル）−O-（２，６−ジクロロベンジル）−L−チロシンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 3.27(1H, dd, J = 14.0, 5.1 Hz), 3.78 (3H, s),3.99 (3H, s), 5.05-5.17 (1H, m), 5.24(2H, s), 6.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.20-7.43 (6H, m), 7.50-7.59 (2H, m).
Figure 2007126358
N-（メトキシイミノフェニルアセチル）−O-（２，６−ジクロロベンジル）−L−チロシン
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.15 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.34(1H, dd, J = 14.6, 4.9 Hz), 3.97 (3H, s), 5.08-5.17 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.48(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13-7.43 (8H, m), 7.47-7.56(2H, m). MS m/z : 499 [M−H]−.
参考例９０
４−（４−モルホリニルカルボニルオキシ）−L−フェニルアラニンメチルエステルの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシンメチルエステル（５．００ｇ、１６．９mmol）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、塩基として炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６mmol）を加え、４−モルホリニルカルボニルクロリド（２．１３ｍｌ、１８．６mmol）を加えて室温下終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル;ヘキサン＝１;１）で精製しN−Ｂｏｃ−４−（４−モルホリニルカルボニルオキシ）−L−フェニルアラニンメチルエステル１０．２３ｇを得た。得られた生成物をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．６mL、３３．８mmol）を加え室温下終夜攪拌し、さらにトリフルオロ酢酸（２．６mL、３３．８mmol）を追加し３５℃で終夜攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下留去し目的物（３．４１ｇ、１１．１mmol）を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 2.85 (1H, dd, J = 13.8, 8.0 Hz), 3.08(1H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.51-3.91 (12H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6 Hz).
実施例２７７
N−（２−メトキシイミノ−２−フェニルアセチル）−４−（４−モルホリニルカルボニルオキシ）−L−フェニルアラニン(syn)
４−（４−モルホリニルカルボニルオキシ）−L−フェニルアラニンメチルエステル及び２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸メチルを用い実施例１および実施例２と同様にして標題化合物を得た。
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 5.9 Hz), 3.28(1H, dd, J = 14.0, 5.7 Hz), 3.52-3.80 (11H, m), 4.00 (3H, s), 5.06-5.14 (1H,m), 6.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.54-7.60 (2H, m).
Figure 2007126358
1H-NMR (CDCl3) δ ; 3.12-3.84 (10H, m), 3.99 (3H, s),5.08-5.18 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz) 7.18-7.44(5H, m), 7.52-7.62 (2H, m). MS m/z : 454 [M−H]−.
参考例９１
１−（１−メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
特開２００１−１７２２１８に記載の方法に準じて合成した１−アセチルシクロペンタンカルボン酸メチルを参考例１と同様の製法によりオキシム化を行ない単一の化合物である１−（１−メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 1.60-1.70 (4H, m), 1.78 (3H, s),2.02-2.14 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.86 (3H, s).
実施例２７８
N-[1-(1-メトキシイミノエチル)シクロペンタンカルボニル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン
参考例９１で得た１−（１−メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチル及び４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを用い実施例１及び実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[1-(1-メトキシイミノエチル)シクロペンタンカルボニル]- 4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.52-1.74 (7H,m), 1.89-2.13 (4H, m), 3.02-3.17 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz),4.75-4.85 (1H, m), 6.09 (1H, d, J=8.1Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.27-7.42 (3H,m), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz).
N-[1-(1-メトキシイミノエチル)シクロペンタンカルボニル]-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.35-1.58 (7H, m), 1.75-2.03 (4H, m),2.88-3.12 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.38-4.52 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40(1H, d, J=8.1Hz), 7.45-7.63 (5H, m).
MS m/z : 518 [M−H]−.
実施例２７９
N-[1-(1-メトキシイミノエチル)シクロペンタンカルボニル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
参考例９１で得た１−（１−メトキシイミノエチル）シクロペンタンカルボン酸メチル及び4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンエチルエステルを用い実施例１及び実施例２と同様にして標題化合物を得た。
N-[1-(1-メトキシイミノエチル)シクロペンタンカルボニル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.50-1.70 (7H, m), 1.78-2.16 (4H, m),3.00 (1H, dd, J=7.8, 14.0Hz), 3.21 (1H, dd, J=5.4, 14.0Hz), 3.71 (6H, s), 3.74(3H, s), 3.85 (3H, s), 4.76-4.86 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=7.6Hz), 6.64 (2H, d,J=8.6Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.34 (3H, m).
N-[1-(1-メトキシイミノエチル)シクロペンタンカルボニル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.50-1.74 (7H, m), 1.78-1.92 (1H, m)2.08-2.14 (3H, m), 3.04 (1H, dd, J=8.9, 14.0Hz), 3.30 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz),3.71 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.72-4.83 (1H, m), 6.10 (1H, d, J =7.6Hz), 6.64(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.23-7.32 (3H, m).
MS m/z : 467 [M−H]−.
参考例９２
４−（１−メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルの合成
特開２００１−１７２２７４に記載の方法に準じて合成した４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランを参考例１と同様の製法によりオキシム化を行ない単一の化合物である４−（１−メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ ； 1.77 (3H, s), 1.85-2.05 (2H, m),2.10-2.20 (2H, m), 3.49-3.61 (2H, m), 3.67-3.91 (8H, m).
実施例２８０
Ｎ−[４−（１−メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボニル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン
参考例９２で得た４−（１−メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルおよび４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを用い実施例１および実施例２と同様にして得た。
Ｎ−[４−（１−メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボニル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.69 (3H, s),1.85-2.11 (4H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.60-3.72 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.19(2H, q, J=7.3Hz), 4.78-4.88 (1H, m), 6.11 (1H, d, J=8.1Hz), 7.10 (2H, d,J=8.4Hz), 7.28-7.41 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz).
Ｎ−[４−（１−メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボニル]−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.69 (3H, s), 1.84-2.12 (4H, m), 3.07(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 3.17 (1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.54-3.73 (4H, m), 3.87(3H, s), 4.74-4.85 (1H, m), 6.25 (1H, d, J=8.1Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz),7.27-7.43 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz).
MS m/z : 534 [M−H]−.
実施例２８１
N-[4-(1-メトキシイミノエチル)テトラヒドロピラン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
参考例９２で得た４−（１−メトキシイミノエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルおよび４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを用い実施例１および実施例２と同様にして得た。
N-[4-(1-メトキシイミノエチル)テトラヒドロピラン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.62 (3H, s), 1.78-2.14 (4H, m), 2.98(1H, dd, J=8.4, 14.0Hz), 3.23 (1H, dd, J=4.9, 14.0Hz), 3.55-3.74 (10H, m), 3.76(3H, s), 3.87 (3H, s), 4.59-4.80 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=8.1Hz), 6.64 (2H, d,J=8.4Hz), 7.10 (2H, d, J=8.1Hz), 7.23-7.31 (3H, m).
N-[4-(1-メトキシイミノエチル)テトラヒドロピラン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.62 (3H, s), 1.82-2.12 (4H, m), 3.03(1H, dd, J=9.2, 14.3Hz), 3.34 (1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.42-3.70 (4H, m), 3.71(6H, s), 3.87 (3H, s), 4.77-4.87 (1H, m), 6.05 (1H, d, J=7.3Hz), 6.64 (2H, d,J=8.4Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.33 (3H, m).
MS m/z : 483 [M−H]−.
参考例９３
１−[（４−クロロフェニル）メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボン酸エチルの合成
水素化ナトリウム３ｇ（１２４．５mmol）のＤＭＦ（５０mL）溶液に、氷冷下で３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル９．４ｇ（４１．５mmol）のＤＭＦ（３０mL）を滴下後３０分攪拌した。混合液に氷冷下で１，４−ジブロモブタン１０ｇ（４６．３mmol）のＤＭＦ（３０mL）溶液を滴下し、混合物を８０℃までゆっくりと昇温させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて分離精製を行ない、１−（４−クロロベンゾイル）シクロペンタンカルボン酸エチル４．７ｇ（１６．７mmol）を得た。上記で得た生成物を参考例１と同様の製法によりオキシム化を行なった後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて分離精製を行ない、１−[（４−クロロフェニル）メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボン酸エチルの異性体Ａ（より低極性）１．０ｇ及び異性体Ｂ（より高極性）１．３ｇを単離した。
異性体Ａ
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.77 (6H,m), 2.27-2.42 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.26-7.40 (4H, m).
異性体Ｂ
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.62-1.74 (4H,m), 2.02-2.24 (4H, m), 3.81(3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.05-7.13 (2H, m),7.28-7.36 (2H, m).
実施例２８２
Ｎ−{１−[（４−クロロフェニル）メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（異性体Ａ）
参考例９３で得た異性体Ａ１．０ｇ（３．３５mmol）のエタノール溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４mL加え７０℃で終夜攪拌した。更に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３mL加え７０℃で１日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、クロロホルムで抽出した。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、再度クロロモルムで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。上記で得た粗生成物１６０mgを実施例１ｂ）と同様の製法により、Ｎ−{１−[（４−クロロフェニル）メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル２００mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.78 (6H, m),2.33-2.54 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.3Hz),4.83-4.95 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.41 (7H,m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz).
上記で得た生成物２００mgを実施例２と同様に加水分解を行ない標記化合物１２０mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ； 1.22-1.65 (6H, m), 2.10-2.28 (2H, m),2.95-3.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.47-4.59 (1H, m), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz),7.26-7.35 (3H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.62 (5H, m), 10.7 (1H, s),12.7 (1H, brs).
MS m/z ; 614 [M-H]-.
実施例２８３
Ｎ−{１−[（４−クロロフェニル）メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（異性体Ｂ）
参考例９３で得た異性体Ｂを用い実施例２８２と同様の方法により合成した。
Ｎ−{１−[（４−クロロフェニル）メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（異性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3)δ； 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.42-1.71 (4H, m),1.79-2.18 (4H, m), 3.07 (1H, dd, J=7.0, 14.0Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.7, 14.0Hz),3.83 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-4.91 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=8.4Hz),6.94-7.01 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 7.46 (1H, s), 7.54(2H, d, J=8.4Hz)
Ｎ−{１−[（４−クロロフェニル）メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルアラニン（異性体Ｂ）
1H-NMR(DMSO-d6)δ； 1.33-1.59 (4H, m), 1.67-2.01 (4H, m),2.95-3.17 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.44-4.55 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz),7.19-7.29 (4H, m), 7.45-7.65 (65H, m), 10.67 (1H, s).
MS m/z : 614 [M−H]−.
実施例２８４
N-{1-[(4-クロロフェニル)メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(異性体Ａ)
参考例９３で得た異性体Ａおよび4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例２８２と同様の方法により合成した。
N-{1-[(4-クロロフェニル)メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニルアラニンメチルエステル(異性体Ａ)
1H-NMR(CDCl3)δ； 1.40-1.73 (6H, m), 2.33-2.52 (2H, m),3.08-3.26 (2H, m), 3.69 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.89-5.00 (1H, m),6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 6.93 (1H, d, J=7.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.32(7H, m)
N-{1-[(4-クロロフェニル)メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニルアラニン(異性体Ａ)
1H-NMR(DMSO-d6)δ； 1.27-1.60 (6H, m), 2.12-2.30 (2H, m),3.01-3.20 (2H, m), 3.74 (9H, s), 4.52-4.64 (1H, m), 6.71 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.19-7.48 (8H, m), 12.74 (1H, brs).
MS m/z : 563 [M−H]−.
実施例２８５
N-{1-[(4-クロロフェニル)メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(異性体Ｂ)
参考例９３で得た異性体Ｂおよび4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例２８２と同様の方法により合成した。
N-{1-[(4-クロロフェニル)メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(異性体Ｂ)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.50-1.70 (4H, m), 1.82-2.16 (4H, m),3.05 (1H, dd, J=8.1, 14.0Hz), 3.23 (1H, dd, J=5.1, 14.0Hz), 3.68 (6H, s), 3.75(3H, s), 3.82 (3H, s), 4.81-4.91 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=7.8Hz), 6.64 (2H, d,J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.32 (5H, m).
N-{1-[(4-クロロフェニル)メトキシイミノメチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(異性体Ｂ)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.33-1.58 (4H, m), 1.73-2.03 (4H, m),3.00-3.19 (2H, m), 3.61 (6H, s), 3.74 (3H, s), 4.45-4.57 (1H, m), 6.71 (2H, d,J=8.4Hz), 6.95 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.1Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.67(1H, d, J=8.4Hz).
MS m/z : 563 [M−H]−.
参考例９４
１−[２−フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボン酸エチルの合成
３−（２−フリル）−３−オキソプロピオン酸エチルを用い、参考例９３と同様にして標題化合物を得た。
１−[２−フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボン酸エチル（より低極性の異性体：異性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3)δ；1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.65-1.85 (4H, m),2.15-2.33 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 6.45 (1H, dd, J=1.9,3.5Hz), 7.30 (1H, dd, J=0.8, 3.5Hz), 7.48 (1H, dd, J=0.8, 1.9Hz).
１−[２−フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボン酸エチル（より高極性の異性体：異性体B）
1H-NMR(CDCl3)δ；1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.79 (4H, m),1.84-2.00 (2H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 6.42(1H, dd, J=1.9, 3.2Hz), 6.56 (1H, dd, J=0.8, 3.2Hz), 7.48 (1H, dd, J=0.8,1.9Hz).
実施例２８６
N-{1-[2-フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン(異性体Ａ)
参考例９４で得た化合物 (異性体Ａ)を用い、実施例２８２と同様にして合成した。
N-{1-[2-フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 1.57-1.79 (4H,m), 1.88-2.13 (2H, m), 2.29-2.53 (2H, m), 2.87-3.05 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.11(2H, q, J=7.3Hz), 4.78-4.88 (1H, m), 5.92 (1H, d, J=8.4Hz), 6.47 (1H, dd,J=1.9, 3.5Hz), 6.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.47 (8H, m).
N-{1-[2-フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.46-1.67 (4H, m), 1.82-2.27 (4H, m),2.93 (2H, d, J=6.5Hz), 3.95 (3H, s), 4.33-4.44 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=1.9,3.5Hz), 6.92-7.05 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J=0.8, 3.5Hz), 7.44-7.65 (6H, m),10.63 (1H, s), 12.69 (1H, brs).
MS m/z : 570 [M−H]−.
実施例２８７
N-{1-[2-フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(異性体Ａ)
参考例９４で得た 異性体Ａを用い、実施例２８２と同様にして合成した。
N-{1-[2-フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル(異性体Ａ)
1H-NMR(CDCl3) δ； 1.59-1.80 (4H, m), 1.95-2.42 (4H, m),2.90-3.06 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.01 (3H, s), 4.82-4.92 (1H, m),5.95 (1H, d, J=8.1Hz), 6.42 (1H, dd, J=1.9, 3.5Hz), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.27 (1H, t, J=8.4Hz), 7.30 (1H, dd,J=0.81, 3.5Hz), 7.36 (1H, dd, J=0.81, 1.6Hz)
N-{1-[2-フリル（メトキシイミノ）メチル]シクロペンタンカルボニル}-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン(異性体Ａ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ； 1.48-1.68 (4H, m), 1.90-2.27 (4H, m),3.01 (2H, d, J=6.8Hz), 3.64 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.39-4.50 (1H, m), 6.52 (1H,dd, J=1.6, 3.5Hz), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 6.96-7.06 (4H, m), 7.17-7.24 (2H, m),7.28 (1H, t, J=8.4Hz), 7.50 (1H, dd, J=0.81, 1.6Hz), 12.65 (1H, brs).
MS m/z : 519 [M−H]−.
参考例９５
３−メトキシイミノ−２−フェニル酪酸エチル
ＵＳ−５５４７９５４に記載の方法に準じて合成した３−オキソ−２−フェニル酪酸エチルを参考例1と同様の製法によりオキシム化を行ない２種の異性体の混合物である３−メトキシイミノ−２−フェニル酪酸エチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ； 1.19-1.33 (3H, m), 1.80 (3H, s),3.87and3.89 (3H, 2s), 4.16-4.29 (2H, m) , 4.56 and 5.21 (1H, 2s), 7.19-7.41(5H, m).
実施例２８８
N-(3-メトキシイミノ-2-フェニルブチリル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンの合成
参考例９５で得た３−メトキシイミノ−２−フェニル酪酸エチルを用い実施例1と同様にして標題化合物を得た。
N-(3-メトキシイミノ-2-フェニルブチリル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.76-1.84 (3H, m), 3.01-3.25 (2H, m),3.65-3.89 (12H, m), 4.36-4.42 (1H, m), 4.85-5.00 (1H, m), 6.62-7.38 (13H, m)
N-(3-メトキシイミノ-2-フェニルブチリル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
Figure 2007126358
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 1.60-1.73 (3H, m), 2.82-3.15 (2H, m), 3.60-3.79(9H, m), 4.44-4.64 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99-7.38 (10H, m),8.53-8.67 (1H, m), 12.77 (1H, brs).
Mass m/z : 489 [M-H]-.
参考例９６
２−メトキシイミノシクロペンタンカルボン酸エチルの合成
２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル１０ｇ（０．０６４mol）をメタノール５０mLに溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．０８３mol）及びピリジン１３．９mL（０．１９２mol）を加え混合物を４０℃終夜攪拌させた。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物（ｓｙｎ及びａｎｔｉ混合物）１２．３ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.21-1.32 (3H, m), 1.62-2.23 (4H, m),2.39-2.61 (2H, m), 3.38-3.55 (1H, m), 3.82 and 3.87 (3H, 2s), 4.10-4.25 (2H,m).
実施例２８９
N−（２−メトキシイミノシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン (ｓｙｎ及びａｎｔｉ混合物)の合成
参考例９６で得た２−メトキシイミノシクロペンタンカルボン酸エチル（ｓｙｎ及びａｎｔｉ混合物）２．２９ｇ（０．０１２mol）をエタノール２０mL−水２mL混合溶媒に溶解し水酸化リチウム１水和物０．７７４ｇ（０．０１８mol）を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去し１．４１ｇ残渣を得た。得られた粗生成物２４７mg（１．５７mmol）をＤＭＦ６０mLに溶解し、ＥＤＣ４９９mg（１．６５mmol）、ＨＯＢｔ４８２mg（３．１５mmol）を加え氷冷下０．５時間攪拌した後、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル６００mg（１．５７mmol）を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル;ヘキサン＝１;１）で精製し、N−（２−メトキシイミノシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル(ｓｙｎ、ａｎｔｉ混合物)５５０mgを得た。
N−（２−メトキシイミノシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル(ｓｙｎ、ａｎｔｉ混合物)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.11-1.21 (3H, m), 1.48-1.93 (4H,m), 2.22-2.37 (2H, m), 2.81-3.09 (2H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.56 and 3.64 and3.72 and 3.74 (3H, 4s), 4.03-4.15 (2H, m), 4.34-4.51 (1H, m), 7.15-7.25 (2H,m), 7.46-7.64 (5H, m), 8.20-8.33 (1H, m), 10.68 (1H, s).
N−（２−メトキシイミノシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル(ｓｙｎ及びａｎｔｉ混合物)６０mg（０．１１５mmol）をエタノール５mL−水０．５mL−ＴＨＦ１mLの混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物７mg（０．１７３mmol）を加え加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２）で精製し標題化合物(ｓｙｎ及びａｎｔｉ混合物)４０mgを得た。
Figure 2007126358
N−(２−メトキシイミノシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン(ｓｙｎ，ａｎｔｉ混合物)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.45-1.94 (4H, m), 2.22-2.48 (2H,m), 2.83-3.10 (2H, m), 3.41-3.54 (1H, m), 3.55 and 3.63 and 3.72 and 3.73 (3H,4s), 4.33-4.51 (1H, m), 7.14-7.27 (2H, m), 7.45-7.64 (5H, m), 8.04-8.18 (1H,m), 10.67 (1H, s). MS m/z : 490 [M−H]−.
参考例９７
２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの合成
２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル１４．０４ｇ（０．０９mol）をＴＨＦ４０mL−ＤＭＦ４０mLの混合溶液に溶解し、水素化カリウム（３５％ inoil）３．９７ｇ（０．９９mol）及びヨウ化メチル６．１６mL（０．９９mol）を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し１−メチル２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル８．２８ｇ（０．０４９mol）を得た。得られた生成物８．２８ｇ（０．０４９mol）をメタノール１００mLに溶解し、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．３ｇ（０．０６４mol）及びピリジン１０．５mL（０．１４７mol）を加え混合物を５０℃終夜攪拌させた。反応終了後、メタノールを減圧下留去し、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標題化合物の異性体Ａ（より低極性）７．３１ｇ及び異性体Ｂ（より高極性）１．５７ｇを得た。
２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（異性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H,s), 1.57-1.91 (3H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 3.86 (3H, s),4.07-4.19 (2H, m).
２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（異性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H,s), 1.67-2.17 (4H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.08-4.25 (2H, m).
参考例９８
２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用い、参考例９７と同様にして標題化合物を得た。
２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（異性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.93(9H, m), 2.31-2.42 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.11-4.25 (2H, m).
２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（異性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H,s), 1.46-2.00 (6H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.43-2.53 (1H, m), 3.73 (3H, s),4.08-4.22 (2H, m).
実施例２９０
N−（２−メトキシイミノ−１−メチル−シクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）の合成
参考例９８で得た２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（異性体Ａ）２ｇ（０．０１mol）をエタノール２０mL−水２mL混合溶液に溶解し、水酸化リチウム１水和物０．６２９ｇ（０．０１５mol）を加え、室温下終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸リチウム塩（異性体Ａ）２．０８ｇを得た。得られた粗生成物をＤＭＦ６０mLに溶解し、ＥＤＣ４５３mg（２．３６１mmol）、ＨＯＢｔ６４２mg(４．７２mmol)を加え氷冷下０．５時間攪拌した後、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル６００mg(１．５７mmol)を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル;ヘキサン＝１:１）で精製し、N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（異性体Ａ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.11-1.33 (3H, m), 1.37 and (3H, 2s),1.47-1.76 (3H, m), 2.35-2.52 (3H, m), 2.99-3.19 (2H, m), 3.73 and 3.80 (3H,2s), 4.06-4.25 (2H, m), 4.74-4.85 (1H, m), 7.05-7.21 (2H, m), 7.27-7.45 (5H,m), 7.52-7.61 (2H, m).
得られた生成物７１０mg（１．３３mmol）をエタノール６０mL−水６mLに溶解し、水酸化リチウム1水和物８４mg（２．０１mmol）を加え室温下終夜攪拌した。反応終了後、５％クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール;クロロホルム＝１;1）で精製し標題化合物を得た。５３８mgを得た。
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.24 and 1.25 (3H, 2s), 1.33-1.69(3H, m), 2.15-2.41 (3H, m), 2.94-3.12 (2H, m), 3.73 and 3.74 (3H, 2s),4.41-4.51 (1H, m), 7.08-7.19 (2H, m), 7.32-7.63 (5H, m), 10.68 (1H, s). MS m/z: 506 [M＋H]＋.
実施例２９１
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）
４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステルを用い、実施例２９０と同様にして合成した。
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（異性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.32 and 1.41 (3H, 2s), 1.45-1.73 (3H,m), 2.32-2.51 (3H, m), 2.98-3.26 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.72 and 3.76 (3H, 2s),3.82 and 3.84 (3H, 2s), 4.78-4.88 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.30(5H, m), 7.38 (0.5H, d, J = 7.6 Hz), 7.55 (0.5H, d, J = 7.8 Hz).
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.23 and 1.26 (3H, 2s), 1.36-1.67(3H, m), 2.14-2.40 (3H, m), 2.94-3.18 (2H, m), 3.63 (6H, s), 3.76 (3H, s),4.45-4.58 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.05-7.31 (5H, m), 7.42 (0.5H, d,J = 8.1 Hz), 7.57 (0.5H ,d, J = 7.8 Hz). MS ｍ/ｚ: 455 [M＋H]＋.
実施例２９２
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（異性体Ｂ）
参考例９７で得た２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（異性体Ｂ）を用い実施例２９１と同様に反応を行なった。
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（異性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.22-1.33 (3H, m), 1.49 (3H, s),1.59-1.81 (3H, m), 2.29-2.53 (3H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 3.71 and 3.75 (3H,2s), 4.08-4.24 (2H, m), 4.79-4.81 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 7.11-7.19 (2H,M), 7.27-7.41 (4H, m), 7.54-7.61 (2H, m).
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（異性体Ｂ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.27 (3H, 2s), 1.47-1.78 (3H, m),2.31-2.48 (3H, m), 2.89-3.09 (2H, m), 3.48 and 3.54 (3H, 2s), 4.38-4.52 (1H,m), 7.19 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.45-7.63 (5H, m), 10.66 (1H,s). MS m/z : 506 [M＋H]＋.
実施例２９３
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（異性体Ｂ）
参考例９７で得た２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（異性体Ｂ）および４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例２９０と同様に反応を行ない標題化合物を得た。
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（異性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.48 and 1.49 (3H, 2s), 1.57-1.75 (4H,m), 2.28-2.52 (2H, m), 3.02-3.21 (2H, m), 3.62 and 3.71 (3H, 2s), 3.70 (6H, s),3.74 and 3.75 (3H, 2s), 4.82-4.95 (1H, m), 6.64 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.03(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06-7.16 (2H, m), 7.21-7.35 (3H, m).
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロペンタンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（異性体Ｂ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.27 and 1.28 (3H, 2s), 1.44-2.12(4H, m), 2.29-2.48 (2H, m), 2.96-3.19 (2H, m), 3.46 and 3.56 (3H, 2s), 3.63(6H, s), 4.43-4.57 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06-7.22 (4H, m), 7.27(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.7 Hz). MS m/z : 455 [M＋H]＋.
実施例２９４
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）
参考例９８で得た２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（異性体Ａ）を用い実施例２９０と同様に反応を行ない標題化合物を得た。
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニンエチルエステル（異性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.15-1.83 (12H, m), 2.35-2.51 (1H, m),2.99-3.23 (3H ,m), 3.84 and 3.86 (3H, 2s), 4.11-4.25 (2H, m), 4.74-4.87 (1H,m), 6.16-6.28 (1H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.25-7.47 (4H, m), 7.55-7.64 (2H, m).
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.00-1.66 (9H, m), 2.20-2.40 (1H,m), 2.90-3.16 (3H, m), 3.74 and 3.75 (3H, 2s), 4.39-4.55 (1H, m), 7.10-7.35(3H, m), 7.44-7.62 (5H, m), 10.64 (1H, s). MS m/z : 520 [M＋H]＋.
実施例２９５
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）
参考例９８で得た２−メトキシイミノ−１−メチルヘキサンタンカルボン酸エチル（異性体Ａ）および４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステルを用い実施例２９０と同様に反応を行ない標題化合物を得た。
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニンメチルエステル（異性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ ; 1.11-1.83 (9H, m), 2.38-2.50 (1H, m),2.93-3.28 (3H, m), 3.70 (6H, s), 3.74 and 3.75 (3H, 2s), 3.84 and 3.86 (3H,2s), 4.74-4.86 (1H, m), 6.14-6.25 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-7.16(2H, m), 7.23-7.32 (3H, m).
N−（２−メトキシイミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−L−フェニルアラニン（異性体Ａ）
Figure 2007126358
1H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.01-1.66 (9H, m), 2.19-2.34 (1H,m), 2.88-3.18 (3H, m), 3.63 (6H, s), 3.75 (3H, s), 4.37-4.50 (1H, m), 6.71 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.32 (6H, m). MS m/z : 469 [M＋H]＋.
実施例２９６
N-(2,3-ジフェニルアクリロイル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンの合成
α−フェニル桂皮酸（東京化成Ｔ-1300）および4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例１ｂ）および実施例２と同様の操作を行ない合成した。
N-(2,3-ジフェニルアクリロイル)-4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニンエチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 3.04 (1H, dd,J=5.9, 13.8Hz), 3.13 (1H, dd, J=5.4, 13.8Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 4.85-4.94(1H, m), 5.89 (1H, d, J=7.6Hz), 6.93-7.04 (4H, m), 7.09-7.23 (5H, m), 7.28-7.52(8H, m), 7.83 (1H, s).
N-(2,3-ジフェニルアクリロイル)- 4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-L-フェニルアラニン
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.86-3.14 (2H, m), 4.51-4.63 (1H, m),6.97-7.61 (18H, m), 10.71 (1H, s), 12.86 (1H, brs).
Mass m/z : 557 [M-H]-.
実施例２９７
N-(2,3-ジフェニルアクロイル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン の合成
α−フェニル桂皮酸（東京化成Ｔ-1300）および4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステルを用い、実施例１ｂ）および実施例２と同様の操作を行ない合成した。
N-(2,3-ジフェニルアクロイル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニンメチルエステル
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.95 (1H, dd, J=7.6, 14.0Hz), 3.21 (1H,dd, J=5.4, 14.0Hz), 3.71 (6H, s), 3.74 (3H, s), 4.84-4.94 (1H, m), 5.89 (1H, d,J=7.6 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.4Hz), 6.92-7.03 (4H, m), 7.07-7.18 (5H, m), 7.21(2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (1H, t, J=8.4Hz), 7.33-7.40 (3H, m), 7.82 (1H, s).
N-(2,3-ジフェニルアクロイル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.99 (1H, dd, J=8.4, 14.3Hz), 3.31 (1H,dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.72 (6H, s), 4.73-4.85 (1H, m), 5.90 (1H, d, J=6.5 Hz),6.66 (2H, d, J=8.6Hz), 6.95-7.40 (15H, m), 7.84 (1H, s).
Mass m/z : 506 [M-H]-.
試験例１
α4インテグリン阻害活性
（方法）
（１）細胞接着阻害アッセイ
Jurkat細胞(ATCC, TIB-152)とVCAM-1を強制発現させたCHO細胞(CHO-VCAM-1)を細胞接着アッセイに使用した。96ウェルマイクロプレートにCHO-VCAM-1細胞を播種し、1昼夜培養した。アッセイ培地としてRPMImedium 1640、25 mM HEPES + 1% FBSを使用した。BCECF-AMで蛍光標識したJurkat細胞(3×106cells/mL)に同量の試験化合物溶液を加え（最終0.1%DMSO）、37℃5% CO2環境下で15分間培養した。この細胞懸濁液0.2 mLを96ウェルマイクロプレートに添加し（3×105cells/well）、37℃ 5% CO2環境下で30分間培養し接着反応を行った。アッセイ培地でウェルを3回洗浄と吸引することで非接着細胞を除去した。50mMTris-HCl、0.1%SDS(pH 8.4) 溶液で細胞を溶解し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した (励起波長485 nm、測定波長535 nm)。VCAM-1を発現しないCHO細胞への接着細胞数をバックグラウンド（BKG）とし、control(試験化合物を含まないウェルの接着細胞数)に対する接着阻害率を以下の式を用いて求め、試験化合物のIC50を算出した。
（数１）
接着阻害率（％）= (1-(試験化合物を含むウェルの接着細胞数-BKG)/(control-BKG))×100
Figure 2007126358
Figure 2007126358
（２）DNFB誘発マウス耳介浮腫モデル
ddyマウス（雌性、5週齢）の腹部に100μLの0.5％DNFBを1日1回2日間塗布して感作した。この初回感作の5日後に20μLの0.4％DNFBをマウスの右耳介に塗布して誘発した。左耳には溶媒（アセトン・オリーブオイル）のみを塗布した。誘発の48時間後、耳介をパンチ（直径約3mm）で抜き取り重量を測定した。なお、試験化合物は誘発の24時間と2時間前及び6時間後の3回経口投与した。耳介の腫脹率及び浮腫抑制率は以下の式で計算した。
（数２）
耳介の腫脹率（％）＝（A−B）／B×100
A＝右耳介（DNFB塗布）重量
B＝左耳介（溶媒塗布）重量
浮腫抑制率（％）＝（a−b）／a×100
a＝溶媒対照群の腫脹率
b＝試験化合物投与群の腫脹率
Figure 2007126358
試験例２
血漿中濃度測定
各試験化合物を100mg/kg経口投与し、投与後0.5，1および2時間にエーテル麻酔下で腹部大動脈または静脈よりヘパリン処理したシリンジを用いて全採血した。得られた血液は遠心分離（3000rpm，10min，4℃）して血漿を得た。血漿試料100μLにアセトニトリルを100μL加え撹拌した後、4℃で1時間以上静置した後、遠心分離（15,000rpm、10min、4℃）し、得た上清を0.25mLSAMPLING TUBE(BIO-BIK)に移し、再度遠心分離（15,000rpm、10min、4℃）し、得た上清をHPLC用血漿試料とした。なお、マウスブランク血漿100μLにアセトニトリルを加え同様の処理を行ったものをブランク血漿試料とし、マウスブランク血漿100μLに各試験化合物を0.3、1、3、10及び30μg/mLになるように加え、同様の処理を行ったものを検量線用血漿試料とした。検量線より各試料中未変化体濃度を算出した。
その結果、本発明化合物のうち、例えば実施例24、109、153、224の化合物は投与後30分で10-100μg/mLの高い血中濃度が得られ、経口吸収性が良好であることが判明した。
表１〜３から明らかなように本発明化合物は優れたα4インテグリン阻害活性を有し、また経口吸収性も良好であり、細胞接着に起因する疾患の治療薬として有用である。

Claims (3)

  1. 一般式（１）
    Figure 2007126358
    （式中、Ｒ1は１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基もしくはカルボキシル基が置換していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；低級アルキル基もしくは低級アシル基が置換していてもよい複素環式基；又はニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキル基、アラルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を示し：
    Ｚはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子が置換しても良い低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルファニルアルキル基、低級アルコキシアルキルオキシアルキル基、シクロアルキル(炭素数３〜５)オキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよいアリルオキシアルキル基、ハロゲン原子が置換してもよいクロチルオキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルスルファニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基；１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよいベンゾイルアミノ基又はピリジンカルボニルアミノ基；ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアラルキルオキシ基；モルホリン−Ｎ−カルボキシ基又はフタルイミド−Ｎ−イル基を示し：
    Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し：
    ｎは０又は１の数を示し：
    Figure 2007126358
    ｎが１のとき、ＹはＮＯＲ3（Ｒ3は前記と同じ）を示し：
    Ａはフェニル基を示し、Ｂは水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ａ及びＢが結合してシクロペンタン環、シクロヘキサン環又はオキサン環を形成してもよく、またＡとＲ1が結合してシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成してもよい。)
    で表されるフェニルアラニン誘導体又はその塩。
  2. 請求項１記載のフェニルアラニン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
  3. 細胞接着に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項２記載の医薬。
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