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KR20020058076A - 피코르나바이러스 억제 화합물 및 조성물, 이들의 약학적용도, 및 이들의 합성을 위한 물질 - Google Patents

피코르나바이러스 억제 화합물 및 조성물, 이들의 약학적용도, 및 이들의 합성을 위한 물질 Download PDF

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KR20020058076A
KR20020058076A KR1020027007099A KR20027007099A KR20020058076A KR 20020058076 A KR20020058076 A KR 20020058076A KR 1020027007099 A KR1020027007099 A KR 1020027007099A KR 20027007099 A KR20027007099 A KR 20027007099A KR 20020058076 A KR20020058076 A KR 20020058076A
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KR
South Korea
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group
pharmaceutically acceptable
substituted
heterocycloalkyl
unsubstituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020027007099A
Other languages
English (en)
Inventor
드라고비치피터에스.
프린스토마스제이.
조우루
존슨테도르오.주니어.
Original Assignee
개리 이. 프라이드만
아구론 파마슈티컬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 개리 이. 프라이드만, 아구론 파마슈티컬스, 인크. filed Critical 개리 이. 프라이드만
Publication of KR20020058076A publication Critical patent/KR20020058076A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

피코르나바이러스 3C 프로테아제의 생물 활성을 유리하게 억제 또는 차단하는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
상기 식에서, 변수들은 본 원에 정의한 바와 같다.
또한, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 생물 활성을 유리하게 억제 또는 차단하는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
상기 식에서, 변수들은 본 원에 정의한 바와 같다.
상기 화합물들 뿐만 아니라 이들을 함유하는 약학 조성물은 하나 이상의 피코르나바이러스, 예를 들어 리노바이러스 3C 프로테아제에 감염된 환자 또는 숙주를 치료하는데 유용하다. 상기와 같은 화합물의 제조를 위한 중간체 및 합성 방법들을 또한 개시한다.

Description

피코르나바이러스 억제 화합물 및 조성물, 이들의 약학적 용도, 및 이들의 합성을 위한 물질{ANTIPICORNAVIRAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, THEIR PHARMACEUTICAL USES, AND MATERIALS FOR THEIR SYNTHESIS}
피코르나바이러스는 인간 및 다른 동물들을 감염시키는, 외피에 싸여있지 않은 작은 양성-가닥 RNA 함유 바이러스 군이다. 이러한 바이러스에는 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕삭키바이러스, 인간 에코바이러스, 인간 및 소 장바이러스, 뇌심근염 바이러스, 수막염 바이러스, 수족구 바이러스, A형 간염 바이러스 등이 있다. 인간 리노바이러스는 통상적인 감기의 주요 원인이다. 지금까지, 업계에는 통상적인 감기를 치유하는 효과적인 치료법은 없으며, 단지 상기 증상을 완화시키는 치료만이 있을 뿐이다.
피코르나바이러스 감염은 단백질 분해성 피코르나바이러스 3C 효소를 억제함으로써 치료될 수 있다. 상기 효소는 피코르나바이러스의 자연적인 성숙 분열에 필요하다. 상기는 게놈성의 큰 폴리단백질의 필수 바이러스 단백질로의 자동촉매 절단에 기여한다. 상기 3C 프로테아제 군의 구성원은 시스테인 프로테아제로, 상기 중의 설프히드릴 그룹은 가장 흔히 글루타민-글리신 아미드 결합을 절단시킨다. 3C 프로테아제의 억제는 상기 바이러스 폴리단백질의 단백질 분해적 절단을 차단시키며, 차례로 이는 바이러스 입자 생산을 방해함으로써 상기 바이러스의 성숙 분열과 복제를 지연시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 특별히 인정되는 선택적인 작은 분자들로 상기 시스테인 프로테아제의 진행을 억제하는 것은 상기의 특성을 갖는 바이러스 감염, 특히 통상적인 감기를 치료하고 치유하는데 중요하고 유용한 접근방법을 나타낼 것이다.
피코르나바이러스 3C 프로테아제의 효소 활성에 대한 일부 소-분자 억제제(즉, 피코르나바이러스 억제 화합물)가 최근에 발견되었다. 예를 들어 미국 특허 제 5,856,530 호; 미국 특허 제 5,962,487 호; 1997년 12월 16일자로 드라고비치(Dragovich) 등에 의해 출원된 미국 특허 출원 제 08/991,282 호; 및 1999년 4월 29일자로 드라고비치 등에 의해 출원된 미국 특허 출원 제 09/301,977 호를 참조하시오. 또한, 문헌[Dragovich et al., "Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3CProtease Inhibitors...," J. Med. Chem.(1999), vol. 42, no. 7, 1203-1212, 1213-1224; 및 Dragovich et al., "Solid-phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...," Bioorg. & Med. Chem. (1999), vol. 7, 589-598]을 참조하시오. 그러나, 특히 유용한 피코르나바이러스 억제제인 소-분자 화합물들을 발견하고자 하는 바램은 여전하다.
카뎁신과 같은 다른 관련된 시스테인 프로테아제들의 억제제가 예를 들어 미국 특허 제 5,374,623 호; 미국 특허 제 5,498,616 호; 및 WIPO 국제 공보 WO94/04172, WO95/15749, WO97/19231 및 WO97/49668에 개시되어 있다. 그러나, 바람직한 약학적 성질들, 예를 들어 고도의 특이성을 갖는, 피코르나바이러스 3C 시스테인 프로테아제를 표적으로 하는 억제제에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 요약
본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra는 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
Rb는 하기 화학식의 치환체이고:
(상기 식에서,
Rf및 Rg는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 Rh, Ri및 Rj는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
각각의 A3는 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 Rh, Ri및 Rj는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5일 때, A4는 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고; p가 0일 때(즉, A3가 존재하지 않을 때) A4는 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 및 O(Rl)이고, 이때 각각의 Rh,Ri및 Rj는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 Rk는 H, 알킬, 아릴 또는 아실이며, 각각의 Rl은 H, 알킬 또는 아릴이나; 단
A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 나타낸 고리에서 2 개 이상의 헤테로원자가 연속적으로 존재하지 않으며, 이때 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우(즉, m=1) 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우(즉, m=0) 수소 원자를 나타낸다);
Rc는 H, 할로겐 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
Rd는 H, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 비 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹이고;
Re는 H 또는 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹이고;
Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnRo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp또는 -C(S)NRnNRoRp이고, 여기에서 Rn, Ro, Rp및 Rq는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
Z 및 Rd가 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 Z 및 Rd는 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 상기 정의한 바와 같거나, 또는
Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, Ra가 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 경우, 상기 알킬 잔기는 치환되거나 비 치환된 포화된 알킬 잔기이다.
구체적으로, 본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 H, 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹 또는 적합한 질소 보호 그룹이고;
R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 상기 그룹들에서 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 치환 또는 비 치환될 수 있거나, 또는 적합한 질소 보호 그룹일 수 있으며;
R3는 H 또는 적합한 치환체이거나; 또는
R1이 R2와 함께 적합한 질소 보호 그룹을 형성하거나; 또는
R2가 R3와 함께 헤테로사이클로알킬 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 임의로 치환될 수도 있으며;
R4는 H 또는 적합한 치환체이고;
점선은 임의의 결합을 나타내고;
R5는 H 또는 적합한 치환체이고;
R6는 H 또는 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹이거나; 또는
R5가 R6와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 임의로 치환될 수도 있으며;
R7및 R10은 독립적으로 H, 할로겐 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
R8은 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
R11은 H, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 비 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹이고;
R9는 하기 화학식의 치환체이고:
(상기 식에서,
R12및 R13은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
각각의 A3는 독립적으로 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5일 때, A4는 N(R17), C(R14)(R15) 또는 O이고; p가 0일 때(즉, A3가 존재하지 않을 때) A4는 N(R17)(R18), C(R14)(R15)(R16) 및 O(R18)이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 R17은 H, 알킬, 아릴 또는 아실이며, 각각의 R18은 H, 알킬 또는 아릴이나; 단
A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 나타낸 고리에서 2 개 이상의 헤테로원자가 연속적으로 존재하지 않으며, 이때 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우(즉, m=1) 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우(즉, m=0) 수소 원자를 나타낸다);
Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹,헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
Z 및 R11이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 Z 및 R11은 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 상기 정의한 바와 같거나, 또는
Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식들의 화합물들의 또 다른 실시태양에서, Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있다.
상기 화학식들의 화합물들의 더욱 또 다른 실시태양에서, Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는 Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
상기 화학식들의 화합물 이외에, 본 발명의 피코르나바이러스 억제제는 상기와 같은 화합물의 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물, 및 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제, 특히 리노바이러스 3C 프로테아제(RVP)의 효소 활성을 유리하게 억제하고 세포 배양액에서의 바이러스 생육을 지연시키는 피리돈-함유 펩티드 유사작용 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학 조성물에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 리노바이러스 감염의 치료 방법, 및 상기 화합물의 합성 방법 및 상기 합성에 유용한 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z 및 Z1, 및 이들에 속하는 변수들은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화학식 I-A의 화합물에서:
R1, R7, R8, R10및 R11은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹, 아릴옥시카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 상기 그룹들에서 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되거나 또는 비 치환될 수도 있으며;
R3는 H 또는 적합한 치환체이거나; 또는
R2가 R3와 함께 헤테로사이클로알킬 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 임의로 치환될 수도 있으며;
R4는 H 또는 적합한 치환체이고;
R5는 H 또는 적합한 치환체이고;
R6는 H 또는 비 치환된 알킬 그룹, 또는 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 알콕시 그룹, 아릴옥시 그룹, 알킬티오 그룹, 아릴티오 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이고, 이때 상기 그룹 중 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 임의로 치환될 수도 있거나; 또는
R5가 R6와 함께 치환되거나 비 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기에서
R3, R4및 R5가 적합한 치환체인 경우, 상기 적합한 치환체들은 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬(트리플루오로메틸), 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐옥시, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 카바모일, 포르밀, 케토(옥소), 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 사이클로알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 디알킬아미노티오카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 사이클로알킬티오카르보닐아미노, 아릴티오카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카르보닐아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 중에서 선택될 수 있으며, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 하나 이상의 적합한 치환체, 바람직하게는 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 케토 및 비 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 또는 아릴옥시로 추가로 치환될 수도 있고;
R9는 아미노카르보닐알킬 그룹, 알킬카르보닐아미노알킬 그룹, 알킬아미노카르보닐알킬 그룹 또는 하기 화학식의 치환체이고:
(상기 식에서,
R12및 R13은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
m은 1이고;
p는 1 또는 2이고;
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고;
각각의 A3는 독립적으로 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고;
A4는 N(R17), C(R14)(R15) 또는 O이고; 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 R17은 H, 알킬, 아릴 또는 아실이나; 단
A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 나타낸 고리에서 2 개 이상의 헤테로원자가 연속적으로 존재하지 않으며, 이때 상기 고리에서 각각의 점선은단일 결합을 나타내고;
Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬(트리플루오로메틸), 하이드록실, 케토, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬설포닐 및 아릴설포닐 중에서 선택될 수 있으며, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 잔기들은 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 할로알콕시, 케토, 머캅토, 및 비 치환된 알킬(알킬 제외), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오 및 아릴티오 그룹 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있다.
당해 분야에 사용되는 규약에 따라, 본 원의 화학식에 사용되는는 핵심 또는 주쇄 구조에 대한 잔기 또는 치환체의 부착 지점인 결합을 나타낸다.
본 원에 사용된 "알킬"이란 용어는 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 알킬 치환체로는 비 제한적으로 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 에티닐, 부티닐, 프로피닐(프로파길, 이소프로피닐), 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. "저급 알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을지칭한다.
"사이클로알킬"은 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있으며 포화 또는 불포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 14의 비 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 포함하는 그룹을 나타낸다. 전형적인 사이클로알킬로는 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 6의 모노사이클릭 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있으며, 이들은 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수도 있다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 하기의 것들이 포함된다:
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 18 개의 고리 원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 포함하며, 비 치환되거나 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환될 수도 있는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 비 방향족 1 가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하는 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 비 제한적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 아자비사이클로[3.3.1]노닐, 아자비사이클로[4.3.0]노닐, 옥사비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자사이클로도데실 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
"아릴"은 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 또는 비 치환될 수도 있고 하나 이상의 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹(이들 자체는 비 치환되거나 하나 이상의 적합한 치환체로 치환될 수도 있다)이 융합될 수도 있는, 6 내지 18 개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족 1 가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하는 그룹을 나타낸다. 아릴 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
"헤테로아릴"은 하기 개시되는 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 또는 비 치환될 수도 있는, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 포함한, 5 내지 18 개의 고리 원자를 함유하는 방향족 1 가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하는 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예로는 비 제한적으로 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹시알리닐, 퀸졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐 및 페녹사지닐이 있다. 헤테로아릴 그룹의 추가의 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹 중 임의의 그룹 상에 존재할 수도 있는 전형적인 "적합한 치환체"는 본 원에 개시되어 있으며, 여기에는 알킬(알킬 제외), 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐옥시, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 카바모일, 포르밀, 케토(옥소), 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 사이클로알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 디알킬아미노티오카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 사이클로알킬티오카르보닐아미노, 아릴티오카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카르보닐아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오가 포함되고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 추가로 치환될 수도 있다. 바람직한 "적합한 치환체"들로는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시 및 카르복실이 있다. 상기 치환체들 중 임의의 치환체의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 알킬(알킬 제외), 아릴, 니트로, 아미노, 할로겐, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 아릴티오 그룹들 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있다.
치환체 자체가 본 발명의 합성 방법에 적합하지 않은 경우, 상기 치환체를 상기 방법에 사용되는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호 그룹으로 보호할 수도 있다. 상기 보호 그룹을 상기 방법의 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거하여 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수도 있다. 상기와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하여 상이한 치환체를 보호 및 탈 보호시키기에 적합한 보호 그룹 및 방법들이 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며; 예를 들어, 본 발명에 참고로 인용된 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY(1999)]을 참조하시오. 몇몇 예에서, 치환체를 본 발명의 방법에 사용되는 반응 조건 하에서 반응성인 것으로 특정하게 선택할 수도 있다. 이러한 상황 하에서, 상기 반응 조건은 상기 선택된 치환체를 본 발명의 방법의 중간체 화합물에 유용하거나 또는 표적 화합물 중의 목적하는 치환체인 또 다른 치환체로 전환시킨다.
본 발명의 화합물에서, R1및 R2는 독립적으로 또는 함께 적합한 질소 보호 그룹일 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 질소 보호 그룹은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 본 발명 화합물의 제조 방법에 유용하거나 또는 본 발명의 피코르나바이러스 억제 화합물에 유용할 수 있는 임의의 질소 보호 그룹을 사용할 수 있다. 예시적인 질소 보호 그룹으로는 알킬, 치환된 알킬, 카바메이트, 우레아, 아미드, 이미드, 엔아민, 설페닐, 설포닐, 니트로, 니트로소, 옥사이드, 포스피닐, 포스포릴, 실릴, 유기금속, 붕산 및 붕산 그룹이 있다. 이들 각 그룹의 예, 상기 그룹을 사용하는 질소 잔기의 보호 방법 및 질소 잔기로부터 상기 그룹을 제거하는 방법이 상기 그린과 워츠(T. Greene and P. Wuts)의 문헌에 개시되어 있다. 바람직하게는, R1및/또는 R2가 독립적으로 적합한 질소 보호 그룹인 경우, 적합한 R1및 R2치환체에는 비 제한적으로 카바메이트 보호 그룹, 예를 들어 알킬옥시카르보닐(예, Boc: t-부틸옥시카르보닐) 및 아릴옥시카르보닐(예, Cbz: 벤질옥시카르보닐 또는 FMOC: 플루오렌-9-메틸옥시카르보닐), 알킬옥시카르보닐(예, 메틸옥시카르보닐), 알킬 또는 아릴카르보닐, 치환된 알킬, 특히 아릴알킬(예, 트리틸(트리페닐메틸), 벤질 및 치환된 벤질) 등이 있다. R1및 R2가 함께 적합한 질소 보호 그룹인 경우, 적합한 R1/R2치환체는 프탈이미도 및 스타베이스(1,2-비스(디알킬실릴)에틸렌)를 포함한다.
"할로겐" 및 "할로"란 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도 치환체를 나타낸다. "헤테로사이클"은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다. "아실"은 -C(O)-R(이때 R은 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "아실옥시"는 -OC(O)R(이때 R은 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "티오아실"은 -C(S)-R(이때 R은 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "설포닐"은 -SO2- 2 라디칼을 의미한다. "설페닐"은 -SO- 2 라디칼을 의미한다. "설포"는 -SO2H 라디칼을 의미한다. "하이드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. "아민" 또는 "아미노"는 -NH2라디칼을 의미한다. "알킬아미노"는 -NHRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "디알킬아미노"는 -NRaRb(이때 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미하며, 헤테로사이클로알킬 그룹(이때 Ra및 Rb는 함께 아민 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)을 포함하고자 한다. "알콕시"는 -ORa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. 예시적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다. "저급 알콕시" 그룹은 탄소수 1 내지 4의 알킬 잔기를 갖는다. "알콕시카르보닐"은 -C(O)ORa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "알킬설포닐"은 -SO2Ra(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "알킬렌디옥시"는 인접한 원자(예를 들어 페닐 또는 나프틸 고리 상의 인접 원자)에 결합된 2 가의 -ORaO-(이때 Ra는 저급 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NHRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRaRb(이때 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬그룹이다) 라디칼을 의미한다. "머캅토"는 -SH 라디칼을 의미한다. "알킬티오"는 -SRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다. "케토" 또는 "옥소"는 2 라디칼 =O를 의미한다. "티오케토"는 2 라디칼 =S를 의미한다. "카바모일"은 -C(O)NH2라디칼을 의미한다. "사이클로알킬알킬"은 -알킬-사이클로알킬(이때 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의한 바와 같다) 라디칼을 의미하며 -CH2-사이클로헥산 또는 -CH2-사이클로헥센 그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "아릴알킬"은 -알킬아릴(이때 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다) 라디칼을 의미하며 벤질 그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "아미노카르보닐알킬"은 -알킬C(O)NH2라디칼을 의미하며 -CH2CH2C(O)NH2그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "알킬아미노카르보닐알킬"은 -알킬C(O)NHRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미하며 -CH2CH2C(O)NHCH3그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "알킬카르보닐아미노알킬"은 -알킬NHC(O)-알킬 라디칼을 의미하며 -CH2NHC(O)CH3그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "디알킬아미노카르보닐알킬"은 -알킬C(O)NRaRb(이때 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "아릴옥시"는 -ORc(이때 Rc는 아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴옥시"는 -ORd(이때 Rd는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "아릴티오"는 -SRc(이때 Rc는 아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴티오"는 -SRd(이때 Rd는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 염을 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리하거나 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 염을 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1 급, 2 급 또는 3 급); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌; 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 환상 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염; 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 있다.
본 발명의 모든 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며 단일 입체이성체(예를 들어 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머), 입체이성체들의 임의의혼합물(예를 들어 에난티오머 또는 디아스테레오머의 임의의 혼합물) 또는 이들의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기와 같은 모든 단일 입체이성체들, 혼합물 및 라세메이트들을 본 발명의 넓은 범위에 포함시키고자 한다. 본 발명에서 단일 입체이성체로서 나타내는 화합물은 상기 화합물 중에 존재하는 각 키랄 중심의 단일 입체이성체를 90% 이상 함유하는 형태로 존재하는 화합물을 나타낸다. 본 발명에 예시되는 화학 구조 중에 존재하는 키랄 탄소의 입체 화학을 명시하지 않는 경우, 상기 화학 구조는 상기 화합물 중에 존재하는 각 키랄 중심의 어느 한 입체이성체를 함유하는 화합물을 포함시키고자 한다. 그러나, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 광학적으로 순수하게 사용한다, 즉 입체이성체적으로 순수한 형태 또는 실질적으로 광학적으로 순수한(실질적으로 입체이성체적으로 순수한) 형태로 사용한다. 본 발명에 사용된 "입체이성체성" 순도(또는 "광학" 순도)란 용어는 화합물의 "에탄티오머적" 순도 및/또는 "디아스테레오머적" 순도를 지칭한다. 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물은 에난티오머 중에 존재하는 각 키랄 중심의 단일 이성체를 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 함유한다. 실질적으로 디아스테레오머적으로 순수한 화합물은 디아스테레오머 중에 존재하는 각 키랄 중심의 단일 이성체를 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 함유한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 실질적으로 에난티오머적으로 및 디아스테레오머적으로 순수한 화합물은 상기 화합물 중의 각 키랄 중심의 단일 이성체를 97.5% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상 함유한다. "라세미" 또는 "라세미 혼합물"이란 용어는 에난티오머들의 혼합물 및 에난티오머성 디아스테레오머들의 혼합물을 포함하여, 동량의 에난티오머 화합물들의 혼합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물을 입체이성체적으로 순수한(즉 에난티오머적으로 및/또는 디아스테레오머적으로 순수한) 또는 실질적으로 입체이성체적으로 순수한(즉, 실질적으로 에난티오머적으로 및/또는 디아스테레오머적으로 순수한) 형태로 수득할 수 있다. 이러한 화합물을 광학적으로 순수하거나 또는 실질적으로 광학적으로 순수한 물질을 사용하여 본 발명에 개시된 과정에 따라 합성적으로 수득할 수 있다. 한편으로, 상기 화합물을 라세미 혼합물을 포함한 입체이성체들의 혼합물을 통상적인 과정을 사용하여 분해/분리시켜 수득할 수도 있다. 상기 입체이성체 혼합물들의 분리/분해에 유용할 수 있는 예시적인 방법들로는 크로마토그래피 및 결정화/재결정이 있다. 다른 유용한 방법들을 본 발명에 참고로 인용한 문헌["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY]에서 찾을 수 있다. 본 발명 화합물의 바람직한 입체이성체들을 본 원에 개시한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 하기 화학식 I-a(점선을 결합으로 나타낸 화학식 I)로 나타낸 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹, 아릴옥시카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 이때 상기 그룹들 중의 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되거나 비 치환될 수도 있고;
R3, R4, R5는 독립적으로 H 또는 상술한 적합한 치환체이고;
R1, R6, R7, R8, R9, R10, Z 및 Z1, 및 이들에 포함된 변수들은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 하기 화학식 I-b로 나타낸 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹, 아릴옥시카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 이때 상기 그룹들 중의 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되거나 비 치환될 수도 있고;
RX는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
R3및 R4는 독립적으로 H 또는 상술한 적합한 치환체이고;
R1, R9, R10, Z 및 Z1, 및 이들에 포함된 변수들은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시태양은 하기 화학식 I-c로 나타낸 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R7, R8및 R10은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
RY는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
R4및 R5는 독립적으로 H 또는 상술한 적합한 치환체이고;
R1, R6, R9, Z 및 Z1, 및 이들에 포함된 변수들은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시태양은 하기 화학식 I-d로 나타낸 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R7, R8및 R10은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
RY는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
R4및 R5는 독립적으로 H 또는 상술한 적합한 치환체이고;
R1, R6, R9, Z 및 Z1, 및 이들에 포함된 변수들은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 하기 화학식 I-e(점선을 결합으로 나타내지 않은 화학식 I)로 나타낸 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R7, R8및 R10은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
RY는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
R4및 R5는 독립적으로 H 또는 상술한 적합한 치환체이고;
R1, R6, R9, Z 및 Z1, 및 이들에 포함된 변수들은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I-a 및 I-b의 바람직한 실시태양에서, R2는 치환되거나 비 치환된 알킬옥시카르보닐 그룹, 알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐 및 헤테로아릴카르보닐 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, R2가 치환된 알킬옥시카르보닐 그룹인 경우, R2는 비 치환되거나 치환된 아릴알킬옥시카르보닐 그룹이다. 예시적인 R2그룹으로는 비 제한적으로 벤질옥시카르보닐, 메틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 테트라하이드로푸란-2-카르보닐, 1,3-디티올란-2-카르보닐 등이 있다. 바람직하게는, R2는 치환되거나 비 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐 그룹이다. 훨씬 더 바람직하게는, R2는 비 치환되거나 치환된 벤질옥시카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐 그룹이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기는 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 하나 이상의 질소 헤테로원자 및 하나 이상의 산소 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클(예를 들어, 비 치환되거나 치환된 1,2-옥사졸릴(즉, 이속사졸릴), 1,3-옥사졸릴(즉, 옥사졸릴) 또는 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,2,5-옥사디아졸릴)이다. 상기 헤테로아릴 잔기가 옥사디아졸릴인 경우, 비 치환 및 모노메틸-치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이 바람직하다. 특히 바람직한 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 잔기는 비 치환되거나 하나 또는 2 개의 메틸 그룹 및/또는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I; 염소 및 불소가 바람직하다)으로 치환된 3-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴이다. 따라서, 특히 바람직한 실시태양에서 헤테로아릴카르보닐 그룹은 비 치환되거나 치환된 3-카르보닐-1,2-옥사졸릴 그룹(즉, 3-카르보닐-이속사졸릴) 또는 5-카르보닐-1,2-옥사졸릴 그룹(즉, 5-카르보닐-이속사졸릴)이다.
본 발명 화합물의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d 및 I-e의 화합물 중에 존재하는 치환체 변수 R3, R4및 R5는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 케토, 알콕시, 아릴옥시 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기를 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 케토 및 비 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 또는 아릴옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환시킬 수도 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I-b 화합물 중의 치환체 변수 Rx는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐옥시, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 카바모일, 포르밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 사이클로알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 디알킬아미노티오카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 사이클로알킬티오카르보닐아미노, 아릴티오카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카르보닐아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 중에서 선택되며, 이때 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 케토 및 비 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 적합한 치환체로 추가로 치환될 수도 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I-c, I-d 및 I-e 화합물 중의 치환체 변수 Ry는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐옥시, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 카바모일, 포르밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 사이클로알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 디알킬아미노티오카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 사이클로알킬티오카르보닐아미노, 아릴티오카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카르보닐아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 중에서 선택되며, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 케토 및 비 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 적합한 치환체로 추가로 치환될 수도 있다.
화학식 I-a, I-c, I-d 및 I-e의 특히 바람직한 실시태양에서, R6은 H 또는 비 치환된 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 저급 알킬 그룹이고, 이때 이들 그룹은 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 그룹, 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 그룹,또는 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 잔기와 불포화 탄화수소 잔기를 포함하는 그룹을 포함한다. R6가 치환된 알킬 그룹인 경우, R6의 부착 지점은 포화 탄화수소 잔기를 통해서이다. R6가 치환된 포화 탄화수소 그룹인 경우, 상기 포화된 탄화수소 그룹은 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 알콕시 그룹, 아릴옥시 그룹, 알킬티오 그룹, 아릴티오 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며, 이때 이들의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 임의로 치환될 수도 있다. R6가 포화된 탄화수소 잔기와 불포화된 탄화수소 잔기를 포함하는 경우, 상기 포화된 탄화수소 잔기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 잔기에 결합될 수 있으며, 이들의 말단 위치는 상술한 치환체로 치환되거나 또는 추가의 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 잔기를 함유할 수도 있다. 바람직하게는, 상기 불포화 탄화수소 잔기는 하나의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합을 함유하며, 상기의 말단 위치(들)는 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 잔기를 임의로 함유할 수도 있다. 바람직하게는, 상기 불포화 탄화수소 잔기가 이중 결합을 함유하는 경우, 상기 이중 결합의 양쪽 말단 위치는 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 잔기를 함유한다. 특히 바람직한 실시태양에서, R6는 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 그룹, 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기와 불포화 탄화수소 잔기를 포함하는 그룹이다. 바람직하게는, R6가 H, 메틸, 치환된메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 치환되거나 비 치환된 -메틸티에닐 또는 치환되거나 비 치환된 벤질이고, 이때 상기 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고 상기 치환된 -메틸티에닐의 티에닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. R6이 치환된 메틸인 경우, 상기 메틸(메틸렌) 잔기는 알콕시 그룹, 아릴옥시 그룹, 알킬티오 그룹 또는 아릴티오 그룹으로 치환될 수도 있다. 가장 바람직하게는, R6는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, -메틸사이클로헥실 또는 치환되거나 비 치환된 벤질이고, 이때 상기 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 바람직한 실시태양에서, Rb및 R9는 상기 정의한 바와 같고 m은 1이고 p는 1 또는 2(즉, A2및 A3가 모두 존재함)이거나, 또는 p가 0일 때 m은 0이다(즉, A2및 A3가 모두 존재하지 않음). 보다 바람직하게, Rb및 R9에서, m이 1이고 p가 1 또는 2인 경우, A2및 A3는 모두 각각 C(Rh)(Ri) 또는 C(R14)(R15)이다. 보다 바람직하게, m이 1인 경우, p는 1이다.
화학식 I-a, I-b, I-c, I-d 및 I-e의 특히 바람직한 실시태양에서, R9는 -CH2CH2C(O)NH2; -CH2CH2C(O)NH-알킬; -CH2NHC(O)CH3; 및(여기에서 n은 1 또는 2이다) 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R9는이다.
본 발명의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 바람직한 실시태양에서, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같이, 독립적으로, 경우에 따라 H, 치환되거나 비 치환된 알킬, -CO2Rn또는 -CO2R19(이때 Rn및 R19는 상기 정의한 바와 같다)이거나, 또는 Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다. 본 발명 화합물의 또 다른 유용한 실시태양에서, Z 및/또는 Z1은 -C(S)ORn또는 -C(S)OR19(이때 Rn및 R19는 상기 정의한 바와 같다)일 수 있다. 상기와 같은 화합물을 문헌[K. Hartke, et al., Leibigs Ann. Chem., 321-330(1989); 및 K. Hartke, et al., Synthesis, 960-961(1985)]에 개시된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d 및 I-e의 화합물에서, Z 및 Z1은 독립적으로, H, 치환되거나 비 치환된 알킬, -CO2R19이거나, 또는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹(임의로 치환될 수도 있다)을 형성한다. 보다 바람직하게는, Z 및 Z1은 독립적으로 H, -CO2H, 치환되거나 비 치환된 저급 알킬, -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴(예: -CO2-벤질), -CO2-알킬헤테로아릴(예: -CO2-(CH2)n피리딜)이거나, 또는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹(임의로 치환될 수도 있다)을 형성한다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 O, N, S 및/또는 P를 함유할 수 있으며 하나 이상의 옥소(케토) 또는 티오케토에 의해 치환될 수도 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, Z 및 Z1은 모두 H인 것은 아니다. 가장 바람직하게는, Z1은 H 또는 저급 알킬이고 Z는 -CO2H, 치환되거나 비 치환된 -CO2-알킬, -CO2-알킬아릴, -CO2-알킬헤테로아릴, -CO2-사이클로알킬이거나, 또는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹(임의로 치환될 수도 있다)을 형성한다. 예시적인 Z 그룹으로는 비 제한적으로 치환 및 비 치환된 -CO2-알킬 그룹(여기에는 직쇄 및 분지 쇄 알킬 그룹, 예를 들어 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, (2,2-디메틸프로필)옥시카르보닐 등이 포함되고, 직쇄 및 분지 쇄 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 그룹, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 피리딜메틸렌옥시카르보닐 등이 포함된다), 치환 및 비 치환된 -CO2-사이클로알킬 그룹(예를 들어 사이클로부틸옥시카르보닐, 사이클로펜틸옥시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐, 사이클로헵틸옥시카르보닐 등), 또는 Z1및 이들이 결합된 원자가 함께 결합된 형태가 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 하기 화학식을 갖는 주제 화합물의 입체이성체를 포함한다:
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식을 갖는 주제 화합물의 입체이성체를 포함한다:
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기 화학식을 갖는 주제 화합물의 입체이성체를 포함한다:
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기와 같은 화학식 I-a', I-b', I-c', I-d' 및 I-e'의 화합물들을 포함한다:
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같다);
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R9, Rx, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같다);
(상기 식에서,
R4, R5, R6, R9, Ry, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같다);
(상기 식에서,
R4, R5, R6, R9, Ry, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같다); 및
(상기 식에서,
R4, R5, R6, R9, Ry, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같다);
화학식 I-a' 및 I-b'의 특히 바람직한 실시태양에서, R2는 비 치환되거나 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐, 보다 바람직하게는 헤테로아릴카르보닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기는 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클이다. 보다 바람직하게는, R2는 헤테로아릴카르보닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기는 하나 이상의 질소 헤테로원자 및 하나 이상의 산소 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클(예를 들어, 비 치환되거나 치환된 1,2-옥사졸릴(즉, 이속사졸릴), 1,3-옥사졸릴(즉, 옥사졸릴) 또는 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,2,5-옥사디아졸릴)이고; 바람직한 옥사디아졸릴은 비 치환 및 모노메틸-치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이다. 특히 바람직한 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 잔기는 메틸 및 할로겐(클로로 및 플루오로가 바람직한 할로겐 치환체이다) 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 비 치환된 3-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴이다.
화학식 I-a', I-b', I-c', I-d' 및 I-e'의 특히 바람직한 실시태양에서, R6는 H 및 하기의 잔기들 중에서 선택된다:
상기에서,
R'는 H 또는 알킬이고,
R"는 H이거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노, 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직한그룹은및이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기 화학식을 갖는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다:
본 발명의 다른 유용한 실시태양은 상기 나타낸 화합물의 임의의 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물을 포함한다.
상기 화합물의 하나의 바람직한 입체이성체를 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 화합물의 또 다른 바람직한 입체이성체를 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 화합물의 특히 바람직한 입체이성체를 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
바람직한 구체적인 화합물들에는 특히 하기 예들의 화합물들이 포함된다:
본 발명은 또한 화학식 I의 몇몇 화합물들의 합성에 유용한 하기 화학식 II의 중간체에 관한 것이다:
상기 식에서,
변수 R1, R2, R3, R4및 Rx는 상기 정의한 바와 같고,
B는 H, -RO24이다.
R1및/또는 R2가 독립적으로 적합한 질소 보호 그룹인 경우, 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 질소 보호 그룹을 사용할 수 있다(예를 들어 상기 그린과 워츠의 문헌 참조). 적합한 R1및 R2치환체로는 비 제한적으로 카바메이트 보호 그룹, 예를 들어 알킬옥시카르보닐(예: Boc) 및 아릴옥시카르보닐(예: Cbz 또는 FMOC), 알킬옥시카르보닐(예: 메틸옥시카르보닐), 알킬 또는 아릴카르보닐, 치환된 알킬, 특히 아릴알킬(예: 트리틸(트리페닐메틸), 벤질 및 치환된 벤질) 등이 있다. 바람직하게는, R1및 R2가 독립적으로 적합한 질소 보호 그룹인 경우, 적합한 R1및 R2치환체로는 비 제한적으로 Boc, Cbz, FMOC, 메틸옥시카르보닐 및 트리틸이 있다. R1및R2가 함께 적합한 질소 보호 그룹인 경우, 적합한 R1/R2치환체로는 프탈이미도 및 스타베이스(1,2-비스(디알킬실릴))에틸렌)이 있다. R24는 H 또는 적합한 카르복실 잔기 보호 그룹일 수 있다. 적합한 카르복실 보호 그룹은 또한 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 이들의 예를 상기 그린과 워츠의 문헌에서 찾을 수 있고, 여기에는 비 제한적으로 R24가 알킬인 경우의 보호 그룹, 치환되거나 비 치환된 아릴, 알킬 및/또는 아릴 치환된 실릴(예: t-부틸디메틸실릴(TBS)) 등이 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 II 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 중간체로서 유용한 화학식 II의 바람직한 예는 하기의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
본 발명의 피코르나바이러스 억제 화합물에는 상기 화합물의 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 포함된다. 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물 및 용매화물은 H1-HeLa 세포 배양 분석에서 100 μM 이하의 EC50에 상응하는 피코르나바이러스 억제 활성, 보다 바람직하게는 리노바이러스 억제 활성을 갖는다.
"전구약물"이란 생리적 조건 하에서 또는 가 용매 분해 또는 대사적으로 약학적으로 활성인 지정된 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물은 생리적 조건 하에서 또는 가 용매분해에 의해 절단될 수 있는 잔기, 예를 들어 -CO2R 또는 -PO(OR)2를 함유하는 본 발명 화합물들 중 하나의 유도체일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 가 용매 분해 또는 절단 생성물을 제공하는 임의의 적합한 R 치환체를 사용할 수 있다. 상기와 같은 잔기를 함유하는 전구약물을 예를 들어 아미도, 카르복실산 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물을 적합한 시약으로 처리함으로써 통상적인 과정에 따라 제조할 수 있다. "약학적으로 활성인 대사산물"이란 체내에서의 지정된 화합물의 대사를 통해 생성되는 약리학적으로 활성인 화합물을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 지정된 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트가 있다. "용매화물"이란 지정된 화합물의 생물학적 유효성을 보유하는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 배합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 고형인 화합물, 염 또는 용매화물의 경우에, 본 발명의 화합물, 염 및 용매화물이 상이한 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들을 모두 본 발명의 범위 및 명시된 화학식에 포함시키고자 함을 당해분야의 숙련가들은 이해할 것이다.
본 발명은 또한 피코르나바이러스 3C 프로테아제를 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, 상기 프로테아제 활성의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성은 포유동물 조직에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 용매화물을 투여함으로써 억제될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 방법은 리노바이러스 프로테아제 활성의 억제에 관한 것이다. "치료"는 적어도, 하나 이상의 피코르나바이러스 3C 프로테아제, 예를 들어 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕삭키바이러스, 뇌심근염 바이러스, 수막염 바이러스 및 A형 간염 바이러스 활성의 억제에 의해 경감되는, 포유동물, 예를 들어 인간의 질병 증상의 완화를 의미한다. 상기 질병 증상의 완화를 위한 치료 방법은 임의의 통상적으로 허용 가능한 방식, 예를 들어 예방학적인 본 발명 화합물의 용도를 포함한다. 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제제로서의 본 발명 화합물의 활성을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 적합한 방법들, 예를 들어 생체 내 및 생체 외 분석에 의해 측정할 수 있다. 활성 측정에 적합한 분석의 예는 본 원에 개시된 항 바이러스성 H1-HeLa 세포 배양 분석이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 활성 대사산물 및 용매화물의 투여를 당해 분야의 숙련가들이 이용할 수 있는 일반적으로 승인된 투여 방식에 따라 수행할 수 있다. 적합한 투여 방식에 대한 예시적인 예로는 경구, 코, 비 경구, 국소, 경피 및 직장 투여가 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물 또는 용매화물을 당해 분야의 숙련가들에 의해 적합한 것으로 인정될 수 있는 임의의 약제 형태의 약학 조성물로서 투여할 수 있다. 적합한 약제 형태로는 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조된 제형, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 현탁액, 리포솜 및 에어로졸이 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 목적하는 용도 또는 투여 방식에 따라, 적합한 부형제, 희석제, 비히클 및 담체뿐만 아니라, 다른 약학적으로 활성인 약제를 포함할 수도 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물을 경구, 또는 현탁액의 형태로 비 내 전달한다. 적합한 약제 형태의 상기 약학 조성물의 허용 가능한 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 약학 제제를 약제사의 통상적인 기법, 예를 들어 성분들을 적합한 대로 혼합, 과립화 및 압착(정제 형태가 필요한 경우), 또는 혼합, 충전 및 용해시켜 경구, 비 경구, 국소, 질 내, 비 내, 기관지 내, 안 내, 귀 내 및/또는 직장 투여에 목적하는 생성물을 제공하는 단계들을 포함하는 기법에 따라 제조할 수 있다.
상기 약학 조성물에 고체 또는 액체의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 사용할 수 있다. 예시적인 고체 담체로는 전분, 락토오즈, 황산 칼슘 이수화물, 고령토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산이 있다. 예시적인 액체 담체로는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 용액 및 물이 있다. 상기 담체 또는 희석제는 적합한 연장 방출 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수도 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 엘릭서, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 액체(예: 용액), 또는 비 수성 또는 수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물의 1 회 용량은 적어도 치료 유효량의 활성 화합물(즉, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물 또는 용매화물)을 함유하며, 바람직하게는 하나 이상의 약제 투여 단위로 구성된다. 소정의 용량을 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제에 의해 매개되는 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 인간 환자에게 임의의 공지되거나 적합한 상기 용량의 투여 방법에 의해, 예를 들어 국소적으로, 예를 들어 연고 또는 크림으로서; 경구로; 직장으로, 예를 들어 좌약으로서; 주입에 의해 비 경구적으로; 또는 질 내, 비 내, 기관지 내, 귀 내 또는 안 내 주입에 의해 연속적으로 투여할 수 있다. "치료 유효량"이란 치료가 필요한 포유동물에게 투여 시 하나 이상의 피코르나바이러스 3C 프로테아제, 예를 들어 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕삭키바이러스, 뇌심근염 바이럿, 수막염 바이러스 및 A형 간염 바이러스의 활성 억제에 의해 완화되는 질병 증상들의 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 약제의 양을 의미한다. 치료학적으로 유효한 주어진 본 발명 화합물의 양은 예를 들어 특정 화합물, 질병 증상 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 정체와 같은 인자들에 따라 변할 것이며, 상기 량은 숙련가에 의해 통상적으로 측정될 수 있다.
일반적인 합성 방법
바람직하게는, 본 발명의 화학식 I 및 II 화합물을 하기 개시된 일반적인 방법을 포함하여, 본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있다. 입체화학을 화학식에 명시하지 않는 경우, 어느 한 입체중심을 사용할 수 있다. 다수의 중간체들을 개시하고 2-하이드록시피리딘으로서 나타내지만, 상기와 같은 존재는 또한 상응하는 2-피리돈 토오토머로서도 존재할 수 있음은 물론이다. 하기의 약어들이 또한 적용된다: Boc(3급-부톡시카르보닐), Ac(아세틸), Cbz(벤질옥시카르보닐), DMB(2,4-디메톡시벤질), TBS(3급-부틸디메틸실릴), TBDPS(3급-부틸디페닐실릴), Ms(메탄설포네이트), Ts(톨루엔설포네이트), Bn(벤질) 및 Tr(트리페닐메틸).
반응식 1에서, 아미노산 A(상업적으로 입수 가능하거나 또는 화학 문헌에 개시된 방법에 의해 제조됨)[여기에서 P1은 아민 작용기에 대한 적합한 보호 그룹(예: Cbz, Boc 또는 Ac)이고, P2는 아미드 질소에 대한 적합한 보호 그룹(예: Tr)이다]를알콜 B로 환원적으로 전환시킨다. 화합물 B를 후속적으로 화합물 C[여기에서 P3는 알콜 작용기에 대한 적합한 보호 그룹(예: TBS)이다]로 전환시킨다. 이 시점에서, 상기 C 중에 존재하는 P1보호 그룹을 제거하고 생성된 아민 또는 그의 염(도시 안됨)에 적합한 α-하이드록시카르복실산(R6이 결합되고 이때 R7은 H이다; 또한 도시 안됨)과의 아미드 결합 형성 반응을 가한다. 이어서 D 중에 존재하는 알콜 작용기를 적합한 이탈 그룹(예: 메실레이트, 토실레이트) E로 전환시키고 2-하이드록시피리딘 F(R1, R2, R3, R4및 R5를 함유한다)와 커플링시켜 중간체 G를 제공한다. F 중에 존재하는 R1및 R2잔기는 아민 작용기에 대한 적합한 보호 그룹일 수 있다. 상기 P3보호 그룹을 후속적으로 G로부터 제거하고 생성된 알콜(H)을 상응하는 알데히드(도시 안됨)로 산화시키고 올레핀 형성 반응을 가해 중간체 I(R11, Z 및 Z1을 함유한다)을 수득한다. 이어서 I 중에 존재하는 P2보호 그룹을 제거하여 생성물 J를 수득한다. R1및/또는 R2가 초기에 아민 작용기에 대한 보호 그룹인 경우, 상기를 중간체 G, H 또는 I 또는 생성물 J로부터 제거하고 상이한 R1및/또는 R2치환체로 치환시켜 또 다른 중간체 G, H, 또는 I 또는 생성물 J를 수득할 수 있다.
반응식 2에서, 아미노 알콜 K[화학 문헌에 개시된 방법에 의해 제조되며, R9가 결합되고, 여기에서 R10은 H이고, P1은 아민 작용기에 대한 적합한 보호 그룹(예: Cbz, Boc 또는 Ac)이고, P2는 아미드 질소에 대한 적합한 보호 그룹(예: DMB)이다]를 화합물 L[여기에서 P3는 알콜 작용기에 대한 적합한 보호 그룹(예: TBDPS)이다]로 전환시킨다. 이어서 L 중에 존재하는 P1보호 그룹을 제거하고 생성된 아민 또는 그의 염(도시 안됨)에 적합한 α-하이드록시카르복실산(R6이 결합되고 이때 R7은 H이다; 또한 도시 안됨)과의 아미드 결합 형성 반응을 가하여 중간체 M을 제공한다. 이어서 M 중에 존재하는 알콜 작용기를 적합한 이탈 그룹(예: 메실레이트, 토실레이트) N으로 전환시키고 2-하이드록시피리딘 F(R1, R2, R3, R4및 R5를 함유한다)와 커플링시켜 중간체 O를 제공한다. F 중에 존재하는 R1및 R2잔기는 아민 작용기에 대한 적합한 보호 그룹일 수 있다. 상기 P3보호 그룹을 후속적으로 O로부터 제거하고 생성된 알콜(P)을 상응하는 알데히드(도시 안됨)로 산화시키고 올레핀 형성 반응을 가해 중간체 Q(R11, Z 및 Z1을 함유한다)를 수득한다. 이어서 Q 중에 존재하는 P2보호 그룹을 제거하여 생성물 R을 수득한다. R1및/또는 R2가 초기에 아민 작용기에 대한 보호 그룹인 경우, 상기를 중간체 O, P 또는 Q 또는 생성물 R로부터 제거하고 상이한 R1및/또는 R2치환체로 치환시켜 또 다른 중간체 O, P 또는 Q 또는 생성물 R을 수득할 수 있다.
생성물 J 또는 생성물 R을 제조하기 위한 또 다른 방법을 반응식 3에 예시한다. α-하이드록시카르복실산 S(상업적으로 입수 가능하거나 또는 화학 문헌에개시된 방법에 의해 제조되며; R6이 결합되고 이때 R7은 H이다)를 α-하이드록시에스테르 T[여기에서 P4는 카르복실산 작용기에 대한 적합한 보호 그룹이다(예: 메틸, 벤질 또는 3급-부틸)]로 전환시킨다. 이어서 T 중에 존재하는 알콜 작용기를 적합한 이탈 그룹(예: 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트) U로 전환시키고 2-하이드록시피리딘 F(R1, R2, R3, R4및 R5를 함유한다)와 커플링시켜 중간체 V를 제공한다. F 중에 존재하는 R1및 R2잔기는 아민 작용기에 대한 적합한 보호 그룹일 수 있다. 후속적으로 상기 P4보호 그룹을 V로부터 제거하여 카르복실산 W를 수득한다. 독립적으로, 중간체 X 및 Z(화학 문헌에 개시된 방법에 의해 제조)[R11, Z 및 Z1이 결합되며, 여기에서 P1은 아민 작용기에 대한 적합한 보호 그룹(예: Cbz, Boc 또는 Ac)이고 P2는 아미드 질소에 대한 적합한 보호 그룹(예: Tr)이다]를 각각 이들의 상응하는 아민 Y 및 AA(또는 그의 염)로 전환시킨다. 이어서 아민 AA 및 Y를 독립적으로 카르복실산 W와 커플링시켜 각각 중간체 I 및 생성물 R을 수득한다. 상기 중간체 I에 존재하는 P2보호 그룹을 후속적으로 제거하여 생성물 J를 수득한다. 반응식 3에 도시하지는 않았지만, 중간체 X 중에 존재하는 락탐 질소를 적합한 보호 그룹(예: DMB)으로 보호할 수도 있다. 상기와 같은 잔기가 X 중에 존재하는 경우, 상기를 W와 Y를 커플링시킨 후에 제거하여 생성물 R을 수득할 수 있다.
비사이클릭 생성물 k 및 l의 제조 방법을 반응식 4에 예시한다. 따라서, 적합한 피리딘 g(도시된 바와 같이 R1, R2, R3및 R4가 결합되고, Rx로 임의로 치환될 수도 있다)(이의 예를 하기 반응식 VII에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다)[여기에서 P11및 R12는 알콜 작용기에 대한 보호 그룹(예: 실릴 에테르, 메틸)이다]에 분자 내 환화/탈보호 프로토콜(여기에서 P11및 P12가 모두 제거된다)을 가하여 피리돈 h를 수득한다. g 중에 존재하는 R1및 R2잔기는 아민 작용기에 대한 적합한보호 그룹(예: Cbz)일 수 있다. 이어서 h 중에 존재하는 알콜 잔기를 상응하는 카르복실산 i로 산화시킨다. 상기 산화를 알데히드 중간체(도시 안됨)를 통해 수행할 수 있다. 이어서 카르복실산 i를 아민 AA 및 Y(또는 그의 염)(상기 반응식 3에 개시된 바와 같이 제조됨)와 독립적으로 커플링시켜 각각 중간체 j 및 생성물 l을 수득한다. 후속적으로 중간체 j 중에 존재하는 P2보호 그룹을 제거하여 생성물 k를 수득한다. 반응식 4에 도시하지는 않았지만, 중간체 Y 중에 존재하는 락탐 질소를 적합한 보호 그룹(예: DMB)으로 보호할 수도 있다. 상기와 같은 잔기가 Y 중에 존재하는 경우, 상기를 i와 Y를 커플링시킨 후에 제거하여 생성물 l을 수득할 수 있다. 또한, R1및/또는 R2가 초기에 아민 작용기에 대한 보호 그룹인 경우, 상기를 중간체 g, h, i 또는 j 또는 생성물 k로부터 제거하고 상이한 R1및/또는 R2치환체로 치환시켜 또 다른 중간체 g, h, i 또는 j 또는 생성물 k 또는 l을 수득할 수 있다.
특정 유형의 중간체를 제조하기 위한 또 다른 방법을 반응식 5에 예시한다. 따라서, 설폰 m(문헌[Org. Lett. 1999, 1, 83]에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있음)[여기에서 Rx는 H이고 P13은 카르복실산 작용기에 대한 적합한 보호 그룹(예: 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르)이다]을 디아조 화합물 n으로 전환시킨다. 상기 중간체에 페닐비닐 설폰을 포함하는 로듐-촉매화된 환화 반응을 가하여 중간체 o(여기에서 R3는 H이다)를 수득한다. o 중에 존재하는 하이드록실 그룹을 상응하는 트리플루오로메탄 설포네이트(OTf) p로 전환시키고 상기 중간체를 이민 q를 통해 아민 r로 추가로 전환시킨다. r 중에 존재하는 아민을 적합한 잔기로 유도체화하여 중간체 s(R2작용기를 함유하며 R1은 H이다)를 수득한다. 중간체 s에 탈황화 반응을 가하여 중간체 t를 수득하고 상기 존재를 탈보호시켜 카르복실산 i(여기에서 R1, R3, R4및 Rx는 H이다)를 수득한다. 한편으로, 중간체 s를 탈보호시켜 카르복실산 u(여기에서 R1, R3및 Rx는 H이다)를 수득하고, 이를 상기 반응식 4에서 i 대신에 사용할 수 있다.
i와 관련된 중간체의 추가적인 제조 방법을 반응식 6에 예시한다. 따라서, 디아조 화합물 n(상기 반응식 5에서 제조됨)[여기에서 Rx는 H이고, P13은 카르복실산작용기에 적합한 보호 그룹(예: 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르)이다]에 니트로에틸렌을 포함하는 로듐-촉매화된 환화 반응을 가하여 중간체 v(여기에서 R3는 H이다)를 수득한다. v 중에 존재하는 하이드록실 그룹을 상응하는 트리플루오로메탄 설포네이트(OTf) w로 전환시키고, 상기 중간체를 이민 x를 통해 아민 y로 추가로 전환시킨다. y 중에 존재하는 아민을 적합한 잔기로 유도체화시켜 중간체 z(R2작용기를 함유하고 여기에서 R1은 H이다)를 수득한다. 중간체 z를 환원시켜 중간체 aa를 수득하고 상기 존재를 중간체 bb(여기에서 X는 할로겐이다)로 전환시킨다. 중간체 bb를 후속적으로 탈보호시켜 카르복실산 cc를 수득한다. 경우에 따라, 중간체 aa를 또한 중간체 t(상기 반응식 5)로 전환시킬 수도 있다. 한편으로, 중간체 aa를 중간체 dd로 전환시키고, 이를 후속적으로 탈보호시켜 카르복실산 ee를 수득한다. 한편으로, 중간체 aa를 중간체 ff(여기에서 R은 알킬, 아실, 설포닐 또는 아실옥시이다)로 전환시킨다. 중간체 ff를 후속적으로 탈보호시켜 카르복실산 gg를 수득한다. 카르복실산 cc, ee 및 gg를 각각 상기 반응식 4에서 i 대신에 사용할 수 있다.
i와 관련된 중간체의 추가적인 제조 방법을 반응식 7에 예시한다. 따라서, 디아조 화합물 n(상기 반응식 5에서 제조됨)[여기에서 Rx는 H이고, P13은 카르복실산 작용기에 적합한 보호 그룹(예: 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르)이다]에 아크릴레이트 에스테르 또는 비닐 케톤을 포함하는 로듐-촉매화된 환화 반응을 가하여 중간체 hh(여기에서 R3는 H이고 Z2는 알킬, 아릴, 알콕시 및 벤질옥시이다)를수득한다. hh 중에 존재하는 하이드록실 그룹을 상응하는 트리플루오로메탄 설포네이트(OTf) ii로 전환시키고, 상기 중간체를 이민 jj를 통해 아민 kk로 추가로 전환시킨다. kk 중에 존재하는 아민을 적합한 잔기로 유도체화시켜 중간체 ll(R2작용기를 함유하고 여기에서 R1은 H이다)을 수득한다. 중간체 ll을 후속적으로 탈보호시켜 카르복실산 mm을 수득하고, 이를 상기 반응식 4에서 i 대신에 사용할 수 있다. 상기 순서의 임의의 시점에서, Z2가 알콕시 또는 벤질옥시인 경우, 상기를 하이드록실 작용기로 치환시킬 수 있다. 생성된 카르복실산을 후속적으로 확립된 방법을 사용하여 상응하는 아민으로 재배열시키고 상기 아민 함유 중간체를 상기 반응식 6에서 나타낸 바와 같이 사용할 수 있다. 예를 들어, 중간체 ll(Z2가 OH인 경우)을 중간체 aa로 재배열시킬 수 있다(반응식 6).
중간체 ll의 더욱 또 다른 제조 방법을 반응식 8에 나타낸다. 따라서, α-데하이드로알라닌 유도체 nn(R2를 함유하고 여기에서 R1은 H이다)(상업적으로 입수 가능하거나 또는 다양한 문헌 기법에 의해 세린으로부터 제조할 수도 있다)의 나트륨 염을 중간체 oo(문헌[Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3621]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음)[여기에서 Rx는 H이고, P13은 카르복실산 작용기에 적합한 보호 그룹(예: 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르)이고, Z2는 알킬, 아릴, 알콕시 및 벤질옥시이다]와 축합시켜 중간체 pp를 수득한다. 중간체 pp를 후속적으로 산화(다양한 문헌 방법에 의해)시켜 중간체 ll을 수득하고, 이를 반응식 7에 상술한 바와 같이 사용할 수 있다.
중간체 z(상기 반응식 6)의 또 다른 제조 방법을 반응식 9에 나타낸다. 따라서, 니트로 화합물 qq(문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1998,1113]에 개시된 방법과 유사하게 제조됨)[R2를 함유하고 여기에서 R1은 H이며 P14는 카르복실산 작용기에 적합한 보호 그룹(예: 메틸 또는 에틸)이다]를 중간체 rr(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1285]에 따라 제조됨)[여기에서 Rx는 H이고, P13은 카르복실산 작용기에 적합한 보호 그룹(예: 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸)이다]와 축합시켜 중간체 ss를 수득한다. 중간체 ss를 후속적으로 산화(다양한 문헌 방법에 의해)시켜 중간체 z를 수득하고, 이를 반응식 6에 상술한 바와 같이 사용할 수 있다.
반응식 10은 문헌[Smith, K.M., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1973, p. 516]에 개시된 과정에 따라 제조된 알데히드 tt로 출발하는, 비사이클릭 피롤 vv의 제조를 나타낸다. 상기 화합물에 아민과의 환원적 아민화 조건을 가하여 화합물 uu를 수득한다. 카르복실산 보호 그룹 P16을 제거하고 생성된 산을 2 급 아민과 분자 내적으로 축합시켜 비사이클 vv를 수득한다. 상기 비사이클 화합물을 반응식 3에 개시된 방법에 따라 아민 Y 또는 AA와 커플링시킬 수 있다.
특정한 방법
하기의 특정한 방법을 또한 사용하여 본 발명에 개시된 일부 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 I는 특정 화합물 J1(화합물 5)의 제조를 개시한다. 따라서, 상업적으로 입수할 수 있는 아미노산 A1을 알콜 B1으로 환원시키고, 차례로 이를 화합물C1으로 전환시켰다. C1 중에 존재하는 Cbz 잔기를 수소화에 의해 제거하고 생성된 아민(도시 안됨)을 D-3-페닐락트산(상업적으로 입수할 수 있음)과 커플링시켜 중간체 D1을 수득하였다. 이를 후속적으로 상응하는 메탄설포네이트(메실레이트)(E1)로 전환시키고 2-하이드록시피리딘 F1의 나트륨 염과 커플링시켜 중간체 G1을 수득하였다. 상기 2-하이드록시피리딘 F1은 상업적으로 입수할 수 있는 2-하이드록시-3-니트로피리딘으로부터 환원 및 생성된 아민의 후속적인 Boc 보호에 의해 제조하였다. G1 중에 존재하는 실릴 보호 그룹을 제거하고 상기와 같이 수득된 알콜(H1)을 상응하는 알데히드(도시 안됨)로 산화시키고 올레핀-형성 반응을 가하여 중간체 I1을 수득하였다. 이어서 상기 I1 중에 함유된 Boc 잔기를 열에 의해 탈보호시키고 생성된 아민(도시 안됨)을 상업적으로 입수할 수 있는 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드로 유도체화시켜 중간체 I2를 수득하였다. 상기 I2 중에 존재하는 트리틸 보호 그룹을 후속적으로 산성 조건 하에서 제거하여 특정 화합물 J1(화합물 5)의 제조를 완성하였다.
반응식 II는 특정 화합물 R1(화합물 20)의 제조를 개시한다. 따라서, 알콜 K1(문헌[Dragovich, et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1213]에 개시된 바와 같이제조)을 보호하여 중간체 L1을 수득하였다. 상기 L1 중에 존재하는 Boc 보호 그룹을 산성 조건 하에서 제거하고 생성된 아민 염(도시 안됨)을 (2R)-3-(4'-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산(S1, 하기 반응식 III에 개시된 바와 같이 제조)과 커플링시켜 중간체 M1을 수득하였다. 이를 후속적으로 상응하는 메탄설포네이트(메실레이트)(N1)로 전환시키고 2-하이드록시피리딘 F2의 나트륨 염과 커플링시켜 중간체 O1을 수득하였다. 상기 2-하이드록시피리딘 F2를 상업적으로 입수할 수 있는 2-하이드록시-3-니트로피리딘으로부터 환원 및 생성된 아민의 상업적으로 입수할 수 있는 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드에 의한 후속적인 유도체화에 의해 제조하였다. O1 중에 존재하는 실릴 보호그룹을 제거하고 상기와 같이 수득된 알콜(P1)을 상응하는 알데히드(도시 안됨)로 산화시키고 올레핀 형성 반응을 가하여 중간체 Q1을 수득하였다. 이어서 상기 Q1 중에 함유된 DMB 잔기를 탈보호시켜 특정 화합물 R1(화합물 20)의 제조를 완성하였다.
반응식 III은 특정 화합물 R2(화합물 23)의 제조를 개시한다. 따라서, 상업적으로 입수할 수 있는 Boc-D-(4-F)Phe-OH를 산성 조건 하에서 탈보호하고 생성된 아민 염에 디아조화/치환 프로토콜을 가하여 (2R)-3-(4'-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산(S1)을 수득하였다. 상기 물질을 후속적으로 메틸 에스테르 T1을 통해 상응하는 트리플루오로메탄 설포네이트(트리플레이트) U1으로 전환시키고 2-하이드록시피리딘 F3의 나트륨 염과 커플링시켜 중간체 V1을 수득하였다. 상기 2-하이드록시피리딘 F3를 상업적으로 입수할 수 있는 2-하이드록시-3-니트로피리딘으로부터 환원 및 생성 아민의 5-클로로이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(본 연구의 실험 섹션에 개시된 바와 같이 제조)에 의한 후속적인 유도체화에 의해 제조하였다. 상기 V1 중에 존재하는 메틸 에스테르를 후속적으로 염기성 조건 하에서 가수분해시키고 생성된 카르복실산(W1)을 아민 Y1(또는 그의 염)과 커플링시켜 특정 화합물 R2(화합물 23)의 제조를 완성하였다. 아민 Y1(또는 그의 염)을 중간체 X1(문헌[Baldwin et al., J. Org. Chem. 1971, 36, 1441]에 개시된 바와 유사한 방식으로 제조)의 탈보호에 의해 제조하였다.
반응식 IV는 특정 화합물 J2(화합물 24)의 제조 방법을 개시한다. 따라서,(2R)-3-(4'-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산(S1, 상기 반응식 III에 개시된 바와 같이 제조)을 벤질 에스테르 T2를 통해 상응하는 트리플루오로메탄 설포네이트(트리플레이트) U2로 전환시키고 2-하이드록시피리딘 F4의 나트륨 염과 커플링시켜 중간체 V2를 제조하였다. 상기 2-하이드록시피리딘 F4를 상업적으로 입수할 수 있는 2-하이드록시-3-니트로피리딘으로부터 환원 및 생성 아민의 트리플루오로아세트산 무수물에 의한 후속적인 유도체화에 의해 제조하였다. 상기 V2 중의 벤질 에스테르를 수소화에 의해 후속적으로 제거하고 생성된 카르복실산(W2)을 아민 AA1(또는 그의 염)과 커플링시켜 중간체 I3를 수득하였다. 이어서 상기 I3 중에 존재하는 트리틸 보호 그룹을 산성 조건 하에서 제거하여 특정 화합물 J2(화합물 24)의 제조를 완성하였다. 아민 AA1(또는 그의 염)을 중간체 Z1(문헌[Dragovich, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2806]에 개시된 바와 같이 제조)의 탈보호에 의해 제조하였다.
반응식 V는 특정 화합물 R3(화합물 26)의 제조 방법을 개시한다. 따라서, 상업적으로 입수할 수 있는 3급-부틸 (R)-2-하이드록시부티레이트(T3)를 상응하는 트리플루오로메탄 설포네이트(트리플레이트) U3로 전환시키고 2-하이드록시피리딘F2(상기 반응식 II에 개시된 바와 같이 제조)의 나트륨 염과 커플링시켜 중간체 V3를 수득하였다. 상기 V3 중의 3급-부틸 에스테르를 후속적으로 산성 조건 하에서 가수분해시키고 생성된 카르복실산(W3)을 아민 Y2(또는 그의 염)와 커플링시켜 특정 화합물 R3(화합물 26)의 제조를 완성하였다. 아민 Y2(또는 그의 염)를 중간체 X2(본 발명에 참고로 인용된, 1999년 8월 24일자로 출원된, 동시 계류중인 미국 특허 가 출원 제 60/150,358 호에 개시된 방법에 따라 제조)의 탈보호에 의해 제조하였다.
반응식 VI은 특정 화합물 R4(화합물 29)의 제조 방법을 개시한다. 따라서, 트리플루오로메탄 설포네이트(트리플레이트) U3(상기 반응식 V에 개시된 바와 같이 제조)를 2-하이드록시피리딘 F3(상기 반응식 III에 개시된 바와 같이 제조)의 나트륨 염과 커플링시켜 중간체 V4를 수득하였다. 상기 V4 중에 존재하는 3급-부틸 에스테르를 후속적으로 산성 조건 하에서 가수분해시키고 생성된 카르복실산(W4)을 아민 Y3(또는 그의 염)와 커플링시켜 특정 화합물 R4(화합물 29)의 제조를 완성하였다. 아민 Y3(또는 그의 염)를 알콜 K1(문헌[Dragovich, et al., J. Med Chem. 1999, 42, 1213]에 개시된 바와 같이 제조)으로부터 하기의 방법에 의해 합성하였다. 알콜 K1을 상응하는 알데히드(도시 안됨)로 산화시키고 올레핀 형성 반응을 가하여 중간체 X3를 수득하였다. 이어서 상기 X3 중에 함유된 DMB 잔기를 탈보호시켜 중간체 X4를 수득하고, 이를 산성 조건 하에서 탈보호시켜 아민 Y3(또는 그의 염)를 수득하였다.
반응식 VII은 특정 화합물 k1(화합물 36)의 제조 방법을 개시한다. 따라서, 상업적으로 입수할 수 있는 2-하이드록시-6-메틸니코티노니트릴의 2음이온을문헌[DeJohn, D.; Domagala, J.M.; Kaltenbronn, J.S.,; Krolls, U.J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1295]에 개시된 방법과 관련된 방법에 의해 중간체 a1으로 전환시켰다. 이어서 상기 중간체 중에 존재하는 니트릴 작용기를 1 급 아미드 b1을 통해 상응하는 카르복실산 c1으로 전환시켰다. 중간체 c1을 커티어스(Curtius) 재배열시키고 생성된 이소시아네이트를 벤질 알콜로 포집하여 카바메이트 d1을 수득하였다. 상기 d1 중에 함유된 하이드록실 잔기를 선택적으로 메틸화하고 생성된 메틸 에테르(e1)에 비 대칭 디하이드록실화 반응을 가하여 디올 f1을 수득하였다. 상기 비 대칭 디하이드록실화 반응은 다양한 상업적 및 비 상업적 키랄 첨가제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 f1 중에 함유된 1 급 하이드록실 잔기를 상응하는 3급-부틸디메틸실릴 에테르(g1)로서 선택적으로 보호하였다. 상기 중간체를 저온에서 2,6-루티딘의 존재 하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리한 다음 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 노출시켜 (i) 분자 내 환화 및 (ii) 실릴 에테르 탈보호를 수행하고, 알콜 h1을 수득하였다. 알콜 h1을 상응하는 알데히드(도시 안됨)로 산화시키고, 이 중간체를 상응하는 카르복실산 i1으로 추가로 산화시켰다. 산 i1을 아민 AA1(또는 그의 염)과 커플링시켜 중간체 j1을 수득하였다. 이어서 상기 j1 중에 존재하는 트리틸 보호 그룹을 산성 조건 하에서 제거하여 특정 화합물 k1(화합물 36)의 제조를 완성하였다. 아민 AA1(또는 그의 염)을 중간체 Z1(문헌[Dragovich, et al., J. Med Chem.1998,41,2806]에 개시된 바와 같이 제조)의 탈보호에 의해 제조하였다.
반응식 VIII는 특정 화합물 l1 및 l2(각각 화합물 37 및 39)의 제조 방법을 개시한다. 따라서, 중간체 g1(상기 반응식 VII에 개시된 바와 같이 제조)을 제거하고 생성된 아민(도시 안됨)을 상업적으로 입수할 수 있는 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드로 유도체화시켜 중간체 g2를 수득하였다. 상기 중간체를 경우에 따라 아민 Y2(반응식 V)를 사용하는 중간체 g1의 중간체 j1으로의 전환에 대해 반응식 VII에 개시된 바와 유사한 공정에 의해 특정 화합물 l1(화합물 37)으로 전환시켰다. 상기 과정 동안, 소량의 중간체 i3이 또한 뜻하지 않게 생성되었다. 상기 중간체를 경우에 따라 아민 Y2(반응식 V)를 사용하는 중간체 g1의 중간체 j1으로의 전환에 대해 반응식 VII에 개시된 바와 유사한 공정에 의해 특정 화합물 l2(화합물 39)로 전환시켰다.
반응식 IX는 비사이클릭 피롤의 합성을 개시한다. 알콜 m1을 2-요오도옥시벤조산으로 산화시켜 알데히드 n1을 수득하고, 이어서 페닐알라닌 메틸 에스테르 및 시아노붕수소화 나트륨으로 환원적으로 아민화시켜 아민 o1을 수득하였다. 상기 t-부틸-보호 그룹을 선택적으로 제거하고 생성된 아미노 산을 DCC-HOBT로 환화시켜 p1을 수득하였다. 메틸 에스테르를 수산화 리튬으로 절단시켜 산 q1을 수득하였다. Boc-보호된 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-에노산 에틸 에스테르 X2를 HCl로 탈보호시키고, 이어서 HATU를 사용하여 산 q1에 커플링시켜 화합물 43의 제조를 완성하였다.
화학식 I 및 II의 다수의 화합물들의 제조에 사용되는 실시예를 하기에 나타낸다. 하기 실시예들의 화합물의 구조를 양자 자기 공명 분광 측정법, 적외선 분광 측정법, 원자 미량분석 및 융점 중 하나 이상에 의해 확인하였다. 양자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 배리안(varian) UNITYplus 300 또는 제네랄 일렉트릭 QE-300 분광계(300 MHz의 장 강도로 작동함)를 사용하여 측정하였다. 화학 이동을 내부 테트라메틸실란 표준으로부터 ppm(δ) 다운필드로 나타낸다. 한편으로,1H NMR 스펙트럼은 하기의 잔류 양성자성 용매 신호를 기준으로 하였다: CHCl3=7.26 ppm; DMSO=2.49 ppm; C6HD5=7.15 ppm. 피크 중복성은 하기와 같이 나타낸다: s,단일선; d, 이중선; dd, 이중선의 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; br, 넓은 공명; m, 다중선. 커플링 상수는 헤르츠로 나타낸다. 적외선 흡수(IR) 스펙트럼을 퍼킨-엘머 1600 시리즈 FTIR 분광계를 사용하여 얻었다. 원소 미량분석은 아틀란틱 마이크로랩 인코포레이티드(Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA)에 의해 수행되었으며 이론치의 ±0.4% 이내로 나타낸 원소들에 대한 결과를 제공하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 60(Merck Art 9385)을 사용하여 수행하였다. 분석 박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카 60 F254(Merck Art 5719)의 예비 코팅된 시이트를 사용하여 수행하였다. 융점(mp)을 Mel-Temp 장치 상에서 측정하였으며 보정되지 않은 것이다. 모든 반응들을 달리 나타내지 않는 한 약간의 아르곤 가압 하에서 격벽-밀봉된 플라스크에서 수행하였다. 모든 상업적은 시약들은 하기의 예외를 제외하고 각 공급처로부터 받은 대로 사용하였다: 테트라하이드로푸란(THF)을 사용 전에 나트륨-벤조페논 케틸로부터 증류시키고; 디클로로메탄(CH2Cl2)을 사용 전에 수소화 칼륨으로부터 증류시켰다. Et2O는 디에틸 에테르를 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. DMSO는 디메틸설폭사이드를 지칭한다. MTBE는 3급-부틸 메틸 에테르를 지칭한다. 다른 약어들은 하기와 같다: CH3OH(메탄올), EtOH(에탄올), EtOAc(에틸 아세테이트), DME(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), Ac(아세틸), Me(메틸), Ph(페닐), Tr(트리페닐메틸), Cbz(벤질옥시카르보닐), Boc(3급-부톡시카르보닐), TFA(트리플루오로아세트산), DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민), TMEDA(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민), AcOH(아세트산), Ac2O(아세트산 무수물), NMM(4-메틸모르폴린), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트), HATU[Ο-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트], EDC[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르바르보디이미드 하이드로클로라이드], DCC(디사이클로헥실-카보디이미드), DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), Gln(글루타민), Leu(류신), Phe(페닐알라닌), Phe(4-F)(4-플루오로페닐알라닌), Val(발린), 아미노-Ala(2,3-디아미노프로피온산) 및 (S)-피롤-Ala[(2S,3'S)-2-아미노-3-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)프로피온산]. 또한, "L"은 천연 아미노산의 형태를 나타낸다.
실시예 1
화합물 1: 트랜스-(2'S,4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체(2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르의 제조
EtOH(100 ㎖) 중의 탄소상 10% 팔라듐(0.20 g) 및 2-하이드록시-3-니트로피리딘(3.00 g, 21.4 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 1 수소 대기압을 4 시간 동안 가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징시킨 후에, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 2-하이드록시-3-아미노피리딘을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 상기 조 물질을 23 ℃에서 THF(70 ㎖) 중에서 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트(3.37 ㎖, 23.6 밀리몰, 1.1 당량) 및 Na2CO3(5.00 g, 47.2 밀리몰, 2.2 당량)를 가하고 반응 혼합물을 60 시간 동안 교반하고 이어서 EtOAc(250 ㎖)로 희석하고 포화 NaHCO3및 염수(각각 50 ㎖)로 연속 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, CH2Cl2중의 3에서 5% CH3OH)에 의해 정제시켜 표제 중간체(3.69 g, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 5.21(s, 2H), 6.33(t, 1H, J=6.8), 7.00(dd, 1H, J=6.8,1.6), 7.31-7.43(m, 5H), 7.80(s, 1H), 8.12-8.17(m, 1H), 12.97(s, 1H).
중간체 5-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-6-페닐-4-[2-(트리틸카바모일)에틸]헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
(2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르를 F1의 중간체 I1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 E1(실시예 5 참조)과의 축합을 통해 표제 중간체로 전환시켰다:1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t, 3H, J=7.2), 1.55-1.69(m, 1H), 1.86-2.00(m, 1H), 2.06-2.23(m, 2H), 3.12(dd, 1H, J=13.6, 7.8), 3.46(dd, 1H, J=13.6, 8.2), 4.17(q, 2H, J=7.2), 4.43-4.54(m, 1H),5.14(d, 1H, J=12.1), 5.18(d, 1H, J=12.1), 5.49-5.57(m, 1H), 5.62(dd, 1H, J=15.7, 1.7), 6.14(t, 1H, J=7.3), 6.59-6.75(m, 3H), 7.08-7.41(m, 26H), 7.73(s, 1H), 7.93-7.98(m, 1H).
화합물 1의 제조 방법
선행 중간체를 I2의 생성물 J1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 1로 전환시켰다: IR(㎝-1) 3298, 1713, 1655, 1590, 1508, 1196;1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, 3H, J=7.1), 1.65-1.96(m, 2H), 2.02-2.19(m, 2H), 3.15(dd, 1H, J=13.8, 7.6), 3.49(dd, 1H, J=13.8, 8.3), 4.18(q, 2H, J=7.1), 4.42-4.53(m, 1H), 5.17(s, 2H), 5.62-5.81(m, 4H), 6.28(t, 1H, J=7.2), 6.66(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 7.12-7.40(m, 12H), 7.81(s, 1H), 7.97-8.04(m, 1H); C31H34N4O7·0.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 2
화합물 1(상기)과 화합물 2: 트랜스-(2'R,4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물의 제조
표제 생성물을 경우에 따라 중간체 (2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르(실시예 1) 및 AA1(실시예 23)을 사용하여 S1의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 상업적으로 입수할 수 있는 (2R)-2-하이드록시-3-페닐프로피온산으로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3)(이성체들의 혼합물) δ 1.20(t, J=7.0), 1.29(t, J=7.2), 1.64-2.25(m), 3.08(dd, J=13.6, 6.4), 3.14(dd, J=13.6, 7.8), 3.41-3.52(m), 4.09(q, J=7.2), 4.18(q, J=7.0), 4.39-4.50(m), 5.16(s), 5.18(s), 5.59-5.82(m), 6.12-6.22(m), 6.25-6.34(m), 6.65(dd, J=15.6, 5.6), 6.70(dd, J=15.6, 5.3), 7.10-7.41(m), 7.47-7.58(m), 7.79-7.86(m), 7.97-8.07(m).
실시예 3
화합물 3: 트랜스-(2'S,3"'S,4S)-4-[2'-(7"-옥소-1",7"-디하이드로피롤로[2",3"-c-피리딘-6"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-5-(2"'-옥소피롤리딘-3"'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 (2S)-2-(2',2'-디에틸옥시에틸아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르의 제조
DMF(100 ㎖) 중의 L-페닐알라닌 에틸 에스테르(8.37 g, 46.8 밀리몰, 1 당량), 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈(10.6 ㎖, 70.1 밀리몰, 1.5 당량) 및 DIEA(16.2 ㎖, 93.4 밀리몰, 2.0 당량)의 용액을 2 일간 80 ℃로 가열하였다. 생성 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 클로로포름(200 ㎖)에 용해시키고, 10% 수성 탄산 칼륨(3 x 50 ㎖)으로 세척하고, 탄산 칼륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 7.4 g(54%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.13-1.23(m, 9H), 2.61(dd, 1H, J=11.8, 5.9), 2.78(dd, 1H, J=11.8, 5.9), 2.96-3.03(m, 2H), 3.46-3.53(m, 1H), 3.55-3.70(m, 4H), 4.18(q, 2H, J=7.1), 4.57(t, 1H, J=5.5), 7.19-7.33(m, 5H).
중간체 (2S)-2-[(2,2-디에톡시에틸)-(1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르의 제조
CH2Cl2(30 ㎖) 중의 피롤-2-카르복실산(0.82 g, 7.41 밀리몰, 1.42 당량)을 염화 옥살릴(1.0 ㎖, 11.1 밀리몰, 2.13 당량)에 이어서 DMF(1 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 밤새 유지시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 CH2Cl2(30 ㎖) 중에 용해시키고, 선행 중간체(1.60 g, 5.2 밀리몰, 1 당량) 및 콜리딘(1.96 ㎖, 14.8 밀리몰, 2.85 당량)으로 처리하였다. 생성된 용액을 23 ℃에서 밤새 유지시키고, 이어서 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고 포화 수성 시트르산(20 ㎖), 포화 수성 중탄산 나트륨(20 ㎖) 및 염수(2 x 20 ㎖)로 연속 세척하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜 조 생성물 2.18 g을 수득하였다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 1.42 g(68%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.15-1.30(m, 9H), 3.24(d, 2H, J=5.8), 3.75-4.43(m, 2H), 4.15-4.28(m, 6H), 4.50-4.57(m, 1H), 5.05(dd, 1H, J=13.6, 5.8), 6.22-6.24(m, 1H), 6.56-6.59(m, 1H), 6.94-6.96(m, 1H), 7.19-7.33(m, 5H), 9.76(s, 1H).
중간체 (2S)-(7-옥소-1,7-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르의 제조
톨루엔(30 ㎖) 중의 선행 중간체(1.04 g, 2.59 밀리몰) 용액을 PTSA(5 ㎎)로 처리하고, 이어서 1 시간 동안 가열환류시켰다. 상기 용액을 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액(30 ㎖)에 이어서 염수(30 ㎖)로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 0.14 g(18%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.11(t, 3H, J=7.1), 3.25(dd, 1H, J=14.2, 9.8), 3.49(dd, 1H, J=14.2, 5.7), 4.11(q, 2H, J=7.1), 5.57(dd, 1H, J=9.6, 5.7), 6.26(t, 1H, J=2.3), 6.42(d, 1H, J=7.2), 6.70(d, 1H, J=7.2), 7.00-7.20(m, 6H), 10.33(s, 1H).
화합물 3의 제조
1:1의 1,4-디옥산-수(5 ㎖) 중의 선행 중간체(0.14 g, 0.45 밀리몰, 1 당량)용액을 LiOH-수화물(28 ㎎, 0.68 밀리몰, 1.42 당량)로 처리하고 30 분간 가열환류시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 시트르산 포화 수용액(10 ㎖)에 이어서 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜 상응하는 산 61 ㎎을 수득하였다. 이를 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 중간체 Y2(실시예 25, 49 ㎎, 0.22 밀리몰, 0.48 당량), DIEA(0.07 ㎖, 0.43 밀리몰, 0.95 당량) 및 HATU(82 ㎎, 0.22 밀리몰, 0.49 당량)로 처리하고, 이어서 23 ℃에서 밤새 유지시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 용해시키고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 이어서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2S:2R 디아스테레오머(각각 화합물 3 및 4)의 2:1 혼합물로서 생성물 0.12 g(56%)을 수득하였다. 상기 디아스테레오머를 예비 역상 HPLC(아세토니트릴-H2O 구배)에 의해 분리시켰다. 화합물 3:1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t, 3H, J=7.1), 1.42-1.65(m, 2H), 1.90-2.10(m, 2H), 2.20-2.35(m, 1H), 2.82-2.95(m, 1H), 3.05-3.25(m, 2H), 3.53(dd, 1H, J=13.8, 7.8), 4.17(q, 2H, J=7.1), 4.45-4.58(m, 1H), 5.76-5.90(m, 2H), 6.32(t, 1H, J=2.1), 6.63(d, 1H, J=7.3), 6.69-6.78(m, 2H), 7.08-7.35(m, 7H), 8.11(d, 1H, J=7.1), 11.22(s, 1H).
실시예 4
화합물 4: 트랜스-(2'R,3"'S,4S)-4-[2'-(7"-옥소-1",7"-디하이드로피롤로[2",3"-c-피리딘-6"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-5-(2"'-옥소피롤리딘-3"'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
선행 제조 실시예를 참조하시오:1H NMR(CDCl3) δ 1.18(t, 3H, J=7.1), 1.42-1.52(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.90-2.28(m, 3H), 3.12(dd, 1H, J=13.3, 7.1), 3.20-3.28(m, 2H), 3.57(dd, 1H, J=13.3, 9.0), 4.07(q, 2H, J=7.0), 4.45-4.58(m, 1H), 5.80(d, 1H, J=15.7), 6.04(t, 1H, J=7.7), 6.37(t, 1H, J=2.3), 6.48(s, br, 1H), 6.60-6.80(m, 2H), 7.00-7.40(m, 6H), 8.11(d, 1H, J=7.8), 10.61(s, 1H).
실시예 5
화합물 5: 트랜스-(2'S,4S)-6-카바모일-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}-3'-페닐프로피오닐아미노)헥스-2-에노산 에틸 에스테르(J1)의 제조
중간체 (1S)-[1-하이드록시메틸-3-(트리틸카바모일)프로필]카르밤산 벤질 에스테르(B1)의 제조
4-메틸모르폴린(1.89 ㎖, 17.2 밀리몰, 1 당량) 및 에틸 클로로포르메이트(1.65 ㎖, 17.3 밀리몰, 1 당량)를 THF(23 ㎖) 중의 상업적으로 입수할 수 있는 Cbz-Gln(Trt)-OH(9.00 g, 17.2 밀리몰, 1 당량) 혼합물에 -10 ℃에서 가하였다. 20 분 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 H2O(10 ㎖) 중의 NaBH4(1.47 g, 38.9 밀리몰, 2.25 당량)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 23 ℃로 가온하고 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 1N HCl(30 ㎖)을 조심스럽게 가하여 급냉시키고, MTBE(500 ㎖)와 염수(2 x 100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 (1S)-[1-3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3-(트리틸카바모일)프로필]카르밤산 벤질 에스테르(C1)의 제조
상기 제조된 중간체 B1을 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 이미다졸(2.69 g, 39.5 밀리몰, 2.3 당량) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.86 g, 19.0 밀리몰, 1.1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 MTBE(500 ㎖)로 희석하고 2.5% KHSO4, H2O, NaHCO3, H2O 및 염수(각각 100 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 25에서 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 비결정성 고체로서 표제 중간체(7.6 g, 71%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3307, 1708, 1660, 1496, 1249;1H NMR(CDCl3) δ -0.01-0.05(m, 6H), 0.89(s, 9H), 1.76-1.93(m, 2H), 2.29-2.40(m, 2H), 3.56-3.77(m, 3H), 5.03-5.16(m, 3H), 7.00(s, 1H), 7.18-7.39(m, 20H); C38H46N2O4Si에 대한 원소분석: C, H, N
중간체 (2'R,4S)-5-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-4-(2'-하이드록시-3'-페닐프로피오닐아미노)펜타노산 트리틸아미드(D1)의 제조
상기로부터의 중간체 C1(7.6 g, 12 밀리몰, 1 당량) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.45 g)을 EtOH(140 ㎖)에 현탁시키고, 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 와트만 #3 페이퍼에 여과시키고, 상기 페이퍼를 EtOH(120 ㎖)로 세척하고 합한 여액을 증발시켰다. 잔사를 DMF(35 ㎖) 중의 D-3-페닐락트산(1.42 g, 12.2 밀리몰, 1 당량), iPr2NEt(4.25 ㎖, 24.4 밀리몰, 2 당량) 및 HATU(4.64 g, 12.2 밀리몰, 1 당량)와 0 ℃에서 합하였다. 1 시간 교반 후에, 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하고 20 분 더 교반하였다. 이어서 5% KHSO4(80 ㎖) 및 MTBE(600 ㎖)를 가하고 상들을 분리시켰다. 유기 상을 H2O(80 ㎖)와 염수(70 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 표제 중간체(4.85 g, 62%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3394, 3295, 1666, 1649, 1519, 1255, 1114, 1085;1H NMR(CDCl3) δ -0.03-0.02(m, 6H), 0.85(s, 9H), 1.70-1.89(m, 2H), 2.18-2.42(m, 3H), 2.83(dd, 1H, J=13.8, 8.1), 3.15(dd, 1H, J=13.8, 4.0), 3.40(dd, 1H, J=10.0, 4.7), 3.51(dd, 1H, J=10.0, 3.1), 3.83-3.94(m, 1H), 4.17-4.23(m, 1H), 6.79(d, 1H, J=8.7), 7.09(s, 1H), 7.17-7.32(m, 20H); C39H48N2O4Si·0.30H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (1'S,2R)-메탄설폰산 1-[1'-3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3'-(트리틸카바모일)프로필카바모일]-2-페닐에틸 에스테르(E1)의 제조
상기로부터의 중간체 D1(1.96 g, 3.08 밀리몰, 1 당량) 및 iPr2NEt(0.752 ㎖, 4.32 밀리몰, 1.4 당량)를 CH2Cl2(30 ㎖)에 용해시키고 -10 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.286 ㎖, 3.70 밀리몰, 1.2 당량)를 격렬히 교반하면서 서서히 적가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(200 ㎖)로 희석하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, NaSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 (2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 3급-부틸 에스테르(F1)의 제조
EtOH(170 ㎖) 중의 탄소상 10% 팔라듐(0.35 g) 및 2-하이드록시-3-니트로피리딘(5.00 g, 35.7 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 16 시간 동안 1 atm의 수소를 가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징시킨 후에, 혼합물을 와트만 #3 페이퍼로 여과하고, 여액을 증발시켜 2-하이드록시-3-아미노피리딘을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 상기 조 물질을 THF(100 ㎖) 중에서 23 ℃에서 교반하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(7.79 g, 35.7 밀리몰, 1 당량)를 가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열환류시켰다. 보다 많은 디-3급-부틸 디카보네이트(6.0 g, 27 밀리몰, 0.8 당량)를 가하고 반응 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 50에서 60% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 중간체(6.48 g, 83%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3225, 1725, 1649, 1514;1H NMR(CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 6.33(dd, 1H, J=7.4, 6.6), 7.01(dd, 1H, J=6.6, 1.8), 7.56(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=7.1), 12.61(s, 1H); C10H14N2O3에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (1"S,2'S)-(1-{1'-[1"-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-3"-(트리틸카바모일)프로필카바모일]-2'-페닐에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(G1)의 제조
상기로부터의 중간체 F1(0.838 g, 3.99 밀리몰, 1.3 당량)을 THF(20 ㎖) 중에서 교반하였다. 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 0.148 g, 3.70 밀리몰, 1.2 당량)을 가하였다. 20 분 교반 후에, THF(15 ㎖) 중의 상기로부터의 중간체 E1(D1 기준으로 1 당량) 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 40 분간 가열환류시켰으나, 박층 크로마토그래피는 반응이 단지 50% 완료되었음을 나타내었다. 별도의 플라스크에서, 보다 많은 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 0.111g, 2.78 밀리몰, 0.9 당량)을 THF(10 ㎖) 중의 F1(0.647 g, 3.08 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 가하였다. 20 분 교반 후에, 상기 혼합물을 원래의 반응 용기에 가하고 생성 혼합물을 21 시간 동안 가열환류시켰다. 23 ℃에서 주말에 걸쳐 교반한 후에, 조 반응 혼합물을 MTBE(600 ㎖)로 희석하고, 염수와 10% KHSO4(3:1, 80 ㎖)의 혼합물 및 염수(80 ㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO2상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 30에서 35% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 목적하는 중간체 G1(1.98 g, 77%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3389, 3307, 1725, 1678, 1649, 1590, 1502;1H NMR(CDCl3) δ -0.02-0.04(m, 6H), 0.86(s, 9H), 1.52(s, 9H), 1.55-1.88(m, 2H), 2.08-2.14(m, 2H), 3.19(dd, 1H, J=13.7, 8.1), 3.39-3.51(m, 2H), 3.53(dd, 1H, J=14.2, 7.8), 3.82-3.93(m, 1H), 5.60-5.67(m, 1H), 6.17(t, 1H, J=7.3), 6.44(d, 1H, J=8.3), 7.04(s, 1H), 7.12-7.36(m, 21H), 7.59(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=7.1); C49H60N4O6Si에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체(1"S,2'S)-(1-{1'-[1"-하이드록시메틸-3"-(트리틸카바모일)프로필카바모일]-2'-페닐에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카르밤산 3급-부틸 에스테르(H1)의 제조
상기로부터의 중간체 G1(1.92 g, 2.32 밀리몰, 1 당량)을 플라스틱 튜브에서 CH3CN(30 ㎖)과 H2O(3 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(21 방울)를 가하고 반응 용액을 밤새 교반하였다. 이어서 상기를 EtOAc(750 ㎖)로 희석하고, 염수(3 x 80 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 중간체를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 트랜스-(2'S,4S)-4-[2'-(3"-3급-부톡시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-6-(트리틸카바모일)-헥스-2-에노산 에틸 에스테르(I1)의 제조
상기로부터의 중간체 H1(G1을 기준으로 1 당량)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 상업적으로 입수할 수 있는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(1.09 g, 2.55 밀리몰, 1.1 당량)을 가하였다. 2 시간 교반 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 톨루엔에 현탁시키고 다시 증발시켜(70 ㎖, 이어서 2 x 20 ㎖) 황색 포움을 수득하였다. 상기 물질의 반(G1을 기준으로 1.16 밀리몰)을 THF(17 ㎖)에 용해시켰다. (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(0.563 g, 1.62 밀리몰, 1.4 당량)을 가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열환류시키고 이어서 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 40에서 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 중간체(0.710 g, 77%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3378, 3284, 1719, 1649, 1596, 1508, 1267;1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t, 3H, J=7.1), 1.47(s, 9H), 1.54-1.69(m, 1H), 1.87-2.02(m, 1H), 2.09-2.22(m, 2H), 3.12(dd, 1H, J=13.7, 7.7), 3.47(dd, 1H, J=13.7, 8.1), 4.17(q, 2H, J=7.1), 4.43-4.54(m, 1H), 5.51-5.58(m, 1H), 5.64(dd, 1H, J=15.7, 1.6),6.12(t, 1H, J=7.2), 6.60-6.68(m, 3H), 7.08-7.31(m, 21H), 7.51(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=7.1); C47H50N4O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체트랜스-(2'S,4S)-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노)-6-(트리틸카바모일)-헥스-2-에노산 에틸 에스테르(I2)의 제조
상기로부터의 중간체 I1(0.088 g, 0.11 밀리몰, 1 당량)을 190 내지 200 ℃의 온도로 65 분간 가열(순수)하고, 이어서 냉각시켜 어두운 색 잔사로서 조 아민을 수득하고, 이를 CH3CN(2 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(0.033 g, 0.23 밀리몰, 2 당량) 및 4-메틸모르폴린(0.025 ㎖, 0.23 밀리몰, 2 당량)을 가하고 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하였다. 40 분 교반 후에, 10% KHSO4및 염수의 혼합물(1:1, 15 ㎖) 및 EtOAc(70 ㎖)를 가하였다. 상들을 분리시키고 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 중간체(0.049 g, 55%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3331, 1678(br), 1590, 1525;1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t, 3H, J=7.1), 1.58-1.72(m, 1H), 1.87-2.03(m, 1H), 2.10-2.26(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.15(dd, 1H, J=13.7, 7.8), 3.47(dd, 1H, J=13.7, 8.1), 4.17(q, 2H, J=7.1), 4.43-4.55(m, 1H), 5.54-5.61(m, 1H), 5.65(dd, 1H, J=15.8, 1.5), 6.17(t, 1H, J=7.3), 6.45(s, 1H), 6.65(dd, 1H,J=15.8, 5.4), 6.72(s, 1H), 6.84(d, 1H, J=8.0), 7.08-7.32(m., 22H), 8.35(dd, 1H, J=7.3, 1.5), 9.49(s, 1H); C47H46N5O7·0.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
생성물 J1(화합물 5)의 제조
상기로부터의 중간체 I2(0.047 g, 0.059 밀리몰, 1 당량)를 CH2Cl2(3 ㎖)에 용해시켰다. 트리이소프로필실란(0.036 ㎖, 0.176 밀리몰, 3 당량) 및 TFA(2 ㎖)를 가하였다. 담황색 용액을 25 분간 교반하고, 이어서 CCl4(3 ㎖)로 희석하고 모든 휘발성 물질들을 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 3% CH3OH)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 J1(0.028 g, 85%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3342, 1666(br), 1590, 1531, 1455;1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, 3H, J=7.1), 1.70-1.84(m, 1H), 1.85-1.99(m, 1H), 2.17-2.24(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.18(dd, 1H, J=13.7, 7.8), 3.50(dd, 1H, J=13.7, 8.1), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.43-4.54(m, 1H), 5.68(dd, 1H, J=15.7, 1.3), 5.74-5.82(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.19(s, 1H), 6.32(t, 1H, J=7.3), 6.46(s, 1H), 6.69(dd, 1H, J=15.7, 5.5), 7.13-7.30(m, 5H), 7.48(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 7.62(d, 1H, J=7.6), 8.39(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 9.46(s, 1H); C28H31N5O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 6
화합물 6: 트랜스-(2',4S)-6-카바모일-4-{2'-[3"-사이클로펜탄카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일]-3'-페닐프로피오닐아미노}헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 I1(실시예 5)로부터 경우에 따라 중간체 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드를 사용하여 I1의 생성물 J1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3319, 1713, 1666, 1590, 1514;1H NMR(CDCl3) δ 1.31(t, 3H, J=7.1), 1.55-2.02(m, 10H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.68-2.80(m, 1H), 3.16(dd, 1H, J=13.7, 7.7), 3.51(dd, J=13.7, 8.1), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.45-4.56(m, 1H), 5.57-5.74(m, 4H), 6.29(t, 1H, J=7.4), 6.68(dd, 1H, J=15.8, 5.5), 7.10-7.32(m, 7H), 8.30(s, 1H), 8.35(dd, 1H, J=7.4, 1.7); C29H36N4O6·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 7
화합물 7: 트랜스-(2',4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-(4"'-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 트랜스-(2',4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-(4"'-플루오로페닐)프로피오닐아미노]-6-(트리틸카바모일)헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 C1(실시예 5)을 경우에 따라 S1(실시예 22)을 사용하여 C1의 중간체 I1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 표제 중간체로 전환시켰다: IR(㎝-1) 3238, 1722, 1651, 1604, 1513;1H NMR(CDCl3) δ 1.32(t, 3H, J=6.9), 1.62-1.71(m, 1H), 1.94-2.01(m, 1H), 2.17-2.24(m, 2H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.43-3.50(m, 1H), 4.21(q, 2H, J=6.9), 4.50-4.57(m, 1H), 5.16-5.25(m, 2H), 5.52(t, 1H, J=8.1), 5.63(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.18(t, 1H, J=7.2), 6.65(s, br. 1H), 6.69(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 6.84(d, 1H, J=8.4), 6.96(t, 2H, J=8.4), 7.09-7.18(m, 7H), 7.21-7.33(m, 12H), 7.38-7.42(m, 4H), 7.76(s, br. 1H), 7.99(d, 1H, J=7.5); C50H47N4O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
화합물 7의 제조
선행 중간체를 I2의 생성물 J1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와유사한 방법에 의해 화합물 7로 전환시켰다: 융점=99-101 ℃; IR(㎝-1) 3308, 1714, 1650, 1511, 1199;1H NMR(CDCl3) δ 1.33(t, 3H, J=6.9), 1.72-1.82(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.10-2.18(m, 2H), 3.10-3.17(m, 2H), 3.10-3.17(m, 2H), 3.46-3.53(m, 1H), 3.63-3.74(m, 2H), 4.22(q, 2H, J=6.9), 4.48-4.57(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.58-5.65(m, 2H), 5.91-5.97(m, 1H), 6.19-6.22(m, 1H), 6.35(t, 1H, J=7.2), 6.69(dd, 1H, J=15.6, 5.1), 6.98(t, 2H, J=8.7), 7.13-7.18(m, 2H), 7.36-7.40(m, 5H), 7.85(s, br. 1H), 8.06-8.09(m, 1H); C33H33N4O7·1.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 8
화합물 8: 트랜스-(2',4S)-4-[2'-(3"-아세틸아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 I1(실시예 5)로부터 경우에 따라 중간체 아세틸 클로라이드를 사용하여 I1의 생성물 J1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3307, 1708, 1666, 1643, 1590, 1519;1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t, 3H, J=7.1), 1.70-1.86(m, 2H), 2.05-2.24(m, 5H), 3.15(dd, 1H, J=13.7, 8.1), 3.50(dd, 1H, J=13.7, 7.8), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.45-4.56(m, 1H), 5.66-5.77(m, 2H), 5.82(s, 1H), 5.94(s, 1H), 6.28(t, 1H, J=7.2), 6.69(dd, 1H, J=15.7, 5.6), 7.10-7.29(m, 5H), 7.32-7.45(m, 2H), 8.28-8.36(m, 2H); C25H30N4O6·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 9
화합물 9: 트랜스-(2',4S)-6-카바모일-4-{2'-[3"-(2"',2"'-디메틸프로피오닐아미노)2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일]-3'-페닐프로피오닐아미노}헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 I1(실시예 5)로부터 경우에 따라 중간체 2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드를 사용하여 I1의 생성물 J1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3378, 3307, 3213, 1713, 1666, 1643, 1590, 1514, 1273;1H NMR(CDCl3) δ 1.18-1.37(m, 12H), 1.67-1.98(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 3.17(dd, 1H, J=13.6, 7.7), 3.50(dd, 1H, J=13.6, 8.2), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.43-4.54(m, 1H), 5.62-5.72(m, 2H), 5.81-5.92(m, 2H),6.29(t, 1H, J=7.2), 6.66(dd, 1H, J=15.8, 5.7), 7.13-7.39(m, 7H), 8.33-8.38(m, 1H), 8.59(s, 1H); C28H36N4O6·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 10
화합물 10: 트랜스-(2',4S)-6-카바모일-4-(2'-{3"-[([1"',3"']디이올란-2"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}-3'-페닐프로피오닐아미노)헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 I1(실시예 5)로부터 경우에 따라 중간체 [1,3]디티올란-2-카르보닐 클로라이드(문헌[Helv. Chim. Acta 1975, 58, 2509]에 개시된 바와 같이 제조)를 사용하여 I1의 생성물 J1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3295, 1672(br), 1590, 1519(br), 1273;1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, 3H, J=7.1), 1.66-2.22(m, 4H), 3.17(dd, 1H, J=13.7, 7.8), 3.28-3.45(m, 4H), 3.52(dd, 1H, J=13.7, 8.1), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.43-4.55(m, 1H), 5.01(s, 1H), 5.66(dd, 1H, J=15.8, 1.5), 5.67(s, 1H), 5.86(s, 2H), 6.29(t, 1H, J=7.3), 6.67(dd, 1H, J=15.8, 5.5), 7.12-7.40(m, 7H), 8.31(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 9.57(s, 1H); C27H32N4O6S4·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 11
화합물 11: 트랜스-(2',4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-(3"',4"'-디플루오로페닐)프로피오닐아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 (2R)-3-(3',4'-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산의 제조
Boc-D-3,4-디플루오로페닐알라닌(3.05 g, 11.0 밀리몰, 1 당량)을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산(4.0 M, 10 ㎖) 중의 HCl 용액을 가하였다. 반응물을 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 1M H2SO4(22 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 2N NaNO2(22 ㎖)를 아르곤 하에서 적가 깔때기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 생성 혼합물을 MTBE(3 x 40 ㎖)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에테르/석유 에테르로부터 재결정시켜 회색 고체로서 표제 중간체(1.29 g, 58%)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6) δ 0.82-0.86(m, 2H), 1.10-1.27(m, 4H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.63-1.78(m, 5H), 3.95-4.00(m, 1H).
화합물 11의 제조
중간체 C1(실시예 5)을 경우에 따라 (2R)-3-(3',4'-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산(실시예 11)을 사용하여 C1의 화합물 7로의 전환에 대해 실시예 7에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 11로 전환시켰다: 융점=175-178 ℃; IR(㎝-1) 3298, 1661, 1516, 1266;1H NMR(CDCl3) δ 1.32(t, 3H, J=7.2), 1.74-1.95(m, 2H), 2.12-2.20(m, 2H), 3.05-3.12(m, 1H), 3.42-3.50(m, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.2), 4.45-4.56(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.58-5.71(m, 3H), 6.07-6.10(m, 1H), 6.32-6.34(m, 1H), 6.71(dd, 1H, J=15.6, 5.1), 6.88-6.91(m, 1H), 6.99-7.11(m, 2H), 7.30-7.33(m, 1H), 7.36-7.39(m, 5H), 7.53(s, br. 1H), 7.86(s, br. 1H), 8.04(s, br. 1H); C31H32N4O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 12
화합물 12: 트랜스-(2',4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-4"-메틸-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 (2-하이드록시-6-메틸페닐)카르밤산 벤질 에스테르의 제조
EtOH(20 ㎖) 중의 탄소상 10% 팔라듐(0.045 g) 및 2-하이드록시-4-메틸-3-니트로피리딘(0.600 g, 3.89 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 1 atm의 수소를 16 시간 동안 가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징시킨 후에, 혼합물을 와트만 #3 페이퍼를 통해 여과시키고 여액을 증발시켜 2-하이드록시-4-메틸-3-아미노피리딘을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 상기 조 물질을 THF(18 ㎖) 중에서 23 ℃에서 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트(0.611 ㎖, 4.28 밀리몰, 1.1 당량) 및 Na2CO3(0.907 g, 8.56 밀리몰, 2.2 당량)를 가하고 반응 혼합물을 60 시간 동안 교반하였으나, TLC는 반응이 단지 25% 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 가열환류시켰다. 보다 많은 벤질 클로로포르메이트(0.611 ㎖, 4.28 밀리몰, 1.1 당량) 및 Na2CO3(0.454 g, 4.28 밀리몰, 1.1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 더 가열환류시키고, 냉각시키고, EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 반 포화 염수(2 x 40 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, CH2Cl2중의 3에서 5%CH3OH)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 중간체(0.363 g, 35%)를 수득하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ 2.02(s, 3H), 3.31-3.35(m, 2H), 5.06(s, 2H), 6.83(d, 1H, J=6.7), 7.17(d, 1H, J=6.7), 7.28-7.39(m, 5H); C14H14N2O3에 대한 원소분석: C, H, N.
화합물 12의 제조
선행 중간체를 경우에 따라 상업적으로 입수할 수 있는 (2R)-2-하이드록시-3-페닐프로피온산 및 C1(실시예 5)을 사용하여 C1의 화합물 7로의 전환에 대해 실시예 7에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 12로 전환시켰다: IR(㎝-1) 3284, 1684(br), 1596, 1327(br), 1308, 1267, 1237;1H NMR(CDCl3) δ 1.29(t, 3H, J=7.1), 1.55-1.68(m, 1H), 1.82-2.07(m, 4H), 2.14(s, 3H), 3.08(dd, 1H, J=13.6, 7.1), 3.47(dd, J=13.6, 8.8), 4.17(q, 2H, J=7.1), 4.41-4.52(m, 1H), 5.06(d, 1H, J=12.3), 5.12(d, 1H, J=12.3), 5.59(dd, 1H, J=15.7, 1.6), 5.67-5.74(m, 1H), 5.90(s, 1H), 6.02(s, 1H), 6.17(d, 1H, J=7.3), 6.68(dd, 1H, J=15.7, 5.1), 7.01(s, 1H), 7.13-7.38(m, 10H), 7.48(d, 1H, J=7.3); C32H36N4O7·0.75H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 13
화합물 13: 트랜스-(2S,2"S,3S)-2-(2'-나프탈렌-1'-일-7'-옥소-1',7'-디하이드로피롤로[2',3'-c]피리딘-6'-일)-N-[2"-(2"-옥소디하이드로푸란-3"'-일리덴)-1"-(2""-옥소피롤리딘-3""-일메틸)에틸]-3-페닐프로피온아미드와 화합물 14: 트랜스-(2R,2"S,3S)-2-(2'-나프탈렌-1'-일-7'-옥소-1',7'-디하이드로피롤로[2',3'-c]피리딘-6'-일)-N-[2"-(2"-옥소디하이드로푸란-3"'-일리덴)-1"-(2""-옥소피롤리딘-3""-일메틸)에틸]-3-페닐프로피온아미드의 1:1 혼합물의 제조
중간체 피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
디에틸 에테르(200 ㎖) 중의 피롤-2-카르복실산(10.0 g, 90.0 밀리몰)을 디아조메탄(270 밀리몰, N-니트로소-N-메틸 우레아로부터 제조)으로 처리하고, 이어서 황색이 사라질 때까지 아세트산으로 다시 적정하였다. 상기 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(3 x 20 ㎖)으로 세척한 다음 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 이어서 증발시켜 생성물 10 g(88%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.86(s, 3H), 6.26-6.29(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 6.65-6.98(m, 1H), 9.14(s, 1H).
중간체 5-브로모-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
사염화 탄소(300 ㎖) 중의 선행 중간체(10.0 g, 79.9 밀리몰, 1 당량) 용액을 70 ℃로 가열하고, 이어서 사염화 탄소(200 ㎖) 중의 브롬 용액(126.0 ㎖, 99.9밀리몰, 1.25 당량)을 적가하였다. 요오드(40 ㎎)를 가하여 반응을 개시시켰다. 첨가를 완료한 후에, 반응을 70 ℃에서 10 분간 유지시키고, 이어서 빙욕을 사용하여 23 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 탄산 나트륨(100 ㎖)에 이어서 물(100 ㎖)로 세척하였다. 휘발성 물질들을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 4.5 g(27%)을 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 3.88(s, 3H), 6.23(dd, 1H, J=3.8, 2.6), 6.80(dd, 1H, J=3.9, 2.7), 9.29(s, 1H).
중간체 5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
아르곤 기체를 2M 수성 탄산 나트륨(20 ㎖) 중의 선행 중간체(2.04 g, 10.0 밀리몰, 1 당량) 용액 및 DMF(150 ㎖)를 통해 15 분간 발포시켰다. 이어서 상기 혼합물을 트리스(디벤질리디엔아세톤)디팔라듐(0)(0.46 g, 0.50 밀리몰, 0.05 당량) 및 트리페닐아르신(0.61 g, 2.0 밀리몰, 0.20 당량)으로 처리하고, 이어서 아르곤 하에서 12 시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 물(150 ㎖)에 용해시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 이어서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 2.05 g(81%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 3.88(s, 3H), 6.22(dd, 1H, J=3.8, 2.6), 7.50-7.59(m, 4H), 7.88(dd, 1H, J=3.9, 2.7), 7.89-8.16(m, 2H), 8.17-8.22(m, 1H), 9.37(s, 1H). 상기 물질을 1:1의 1,4-디옥산-수(30 ㎖)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(1.02 g, 24.4 밀리몰, 2.4 당량)로 처리하고, 이어서 15 분간 가열환류시켰다. 상기 용액을 20% 수성 시트르산(30 ㎖)으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고 이어서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(30 ㎖)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(2.10 ㎖, 24.0 밀리몰, 2.4 당량) 및 DMF(한 방울)로 처리하고, 이어서 30 분간 가열환류시켰다. 증발시켜 5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카르복실산 클로라이드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 과정에 사용하였다.
생성물 13 및 14의 제조
선행 중간체를 경우에 따라 Y2 대신에 중간체 Y1(실시예 22)을 사용하여 피롤-2-카르보닐 클로라이드의 화합물 3 및 4로의 전환에 대해 실시예 3에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 표제 화합물들의 분리시킬 수 없는 1:1 혼합물로 전환시켰다.1H NMR(CDCl3) δ 1.55-2.00(m, 6H), 2.50-3.50(m, 7H), 4.00-4.50(m, 3H), 4.42-5.60(m, 1H), 5.90-8.40(m, 15H), 10.49(s, 0.5H), 11.54(s, 0.5H).
실시예 14
화합물 15: 트랜스-(2'S,4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-사이클로헥실프로피오닐아미노]-6-카바모일-헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 (2R)-3-사이클로헥실-2-하이드록시프로피온산의 제조
Boc-D-사이클로헥실알라닌-OH(3.00 g, 11.1 밀리몰, 1 당량)를 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 HCl 용액(4.0 M, 10 ㎖)을 가하였다. 반응물을 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 1M H2SO4(22 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 2N NaNO2(22 ㎖)를 아르곤 하에서 적가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 실온으로 밤새 가온하였다. 생성 혼합물을 MTBE(3 x 40 ㎖)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르로 연마하고, 여과하고 공기 중에서 건조시켜 회색 고체로서 중간체(0.6 g, 31%)를 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6) δ 3.09-3.24(m, 2H), 4.20-4.24(m, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.38-7.47(m, 2H), 8.49(s, br. 1H).
화합물 15의 제조
중간체 C1(실시예 5)을 경우에 따라 (2R)-3-사이클로헥실-2-하이드록시프로피온산(실시예 14)을 사용하여 C1의 화합물 7로의 전환에 대해 실시예 7에 개시된바와 유사한 방법에 의해 생성물 15로 전환시켰다: 융점=64-66 ℃; IR(㎝-1) 3302, 2925, 1721, 1651, 1197;1H NMR(CDCl3) δ 0.93-1.05(m, 2H), 1.18-1.22(m, 4H), 1.32(t, 3H, J=7.2), 1.66-1.75(m, 4H), 1.82-1.91(m, 2H), 1.94-2.06(m, 2H), 2.10-2.17(m, 2H), 2.90-2.92(m, 2H), 4.23(q, 2H, J=7.2), 4.52-4.60(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.65(t, 1H, J=8.1), 5.82-5.86(m, 1H), 5.62(dd, 1H, J=15.9, 1.8), 6.01-6.05(m, 1H), 6.37(t, 1H, J=7.2), 6.85(dd, 1H, J=15.9, 5.7), 7.25-7.29(m, 1H), 7.36-7.43(m, 5H), 7.88(s, br. 1H), 8.09(d, 1H, J=6.9); C31H40N4O7·1.0H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 15
화합물 16: 트랜스-(2'S,2"'S,3""'S)-사이클로펜탄카르복실산(1-{2'-(4"-플루오로페닐)-1'-[2"'-(2""-옥소-디하이드로푸란-3""-일리덴)-1"'-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일메틸)에틸카바모일]에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미드의 제조
중간체 사이클로펜탄카르복실산 (2-하이드록시피리딘-3-일)아미드의 제조
10% Pd/C(0.40 g) 샘플을 EtOH 중의 2-하이드록시-3-니트로피리딘(3.52 g,25.0 밀리몰, 1 당량) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2분위기(벌룬) 하에서 밤새 교반하고 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH3CN(100 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(25 밀리몰, 3.04 ㎖, 1 당량) 및 NMM(2.75 ㎖, 25 밀리몰, 1 당량)을 연속적으로 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반하고, 이어서 물(400 ㎖)과 CH2Cl24중의 10% CH3OH(2 x 400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔사를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정시켜 회색 고체로서 표제 중간체(3.36 g, 65%)를 수득하였다; 융점=242-243 ℃; IR(㎝-1) 3263, 1644, 1605, 1521, 1199;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.51-1.57(m, 2H), 1.60-1.72(m, 4H), 1.79-1.88(m, 2H), 2.98-3.08(m, 1H), 6.20(t, 1H, J=6.9), 7.08(d, 1H, J=6.6), 8.23(d, 1H, J=7.5), 9.02(s, br. 1H), 11.95(s, br. 1H); C11H14N2O2에 대한 원소분석: C, H, N.
화합물 16의 제조
선행 중간체를 F2의 R1으로의 전환에 대해 실시예 19에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 16으로 전환시켰다: 융점=135-137 ℃; IR(㎝-1) 3288, 2954, 1754, 1682, 1511, 1219;1H NMR(CDCl3) δ 0.84-0.93(m, 2H), 1.55-1.66(m, 4H), 1.82-2.02(m, 5H), 2.27-3.22(m, 2H), 2.70-2.89(m, 3H), 3.09-3.17(m, 1H), 3.20-3.37(m, 2H), 3.42-3.39(m, 1H), 5.63(t, 1H, J=7.2), 6.03(s, br. 1H), 6.25-6.35(m, 2H), 6.94(t, 2H, J=8.7), 7.08-7.12(m, 2H), 7.25(d, 1H, J=9.0), 8.30-8.35(m, 2H), 8.44(d, 1H, J=6.0); C31H35FN4O6·1.0H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 16
화합물 17: 트랜스-(4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)아세틸아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 (3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소-2h-피리딘-1-일)아세트산 3급 부틸 에스테르의 제조
수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 현탁액 0.070 g, 1.75 밀리몰, 1.0 당량)을 THF(20 ㎖) 중의 (2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르(실시예 1에 개시된 바와 같이 제조)(0.415 g, 1.70 밀리몰, 1 당량) 용액에 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반하고, 이어서 3급-부틸 브로모아세테이트(0.275 ㎖, 1.86 밀리몰, 1.1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 45 분간 가온하고, 이어서 0.5M HCl(150 ㎖)과 EtOAc(2 x 100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 표제 화합물(0.485 g,85%)을 수득하였다: 융점=88-90 ℃; IR(㎝-1) 3380, 1739, 1652, 1604;1H NMR(CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 4.57(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.25(t, 1H, J=7.1), 6.87(dd, 1H, J=6.9, 1.7), 7.27-7.41(m, 5H), 7.86(s, br, 1H), 8.05(d, br, 1H, J=6.8); C19H22N2O5에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)아세트산의 제조
(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)아세트산 3급-부틸 에스테르(0.485 g, 1.35 밀리몰)를 트리플루오로아세트산과 CH2Cl2의 1:1 혼합물 중에서 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발물질들을 감압 하에서 제거하고 잔사를 Et2O(40 ㎖)로 연마하였다. 생성 고체를 중간 프릿을 통해 여과하고, Et2O(20 ㎖)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 중간체(0.315 g, 77%)를 수득하였다: 융점=171-173 ℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 4.67(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.28(t, 1H, J=7.1), 7.29-7.43(m, 7H), 7.85(dd, 1H, J=7.4, 1.7), 8.47(s, 1H).
화합물 17의 제조
선행 중간체를 W2의 J2으로의 전환에 대해 실시예 23에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 17로 전환시켰다: 융점=169-174 ℃; IR(㎝-1) 3273, 1719, 1649;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.19(t, 3H, J=7.1), 1.64-1.85(m, 2H), 2.10(t, 2H,J=7.6), 4.11(q, 2H, J=7.1), 4.38-4.41(m, 1H), 4.60(d, 1H, J=15.5), 4.67(d, 1H, J=15.5), 5.15(s, 2H), 5.92(dd, 1H, J=15.8, 1.3), 6.26(t, 1H, J=7.1), 6.76-6.83(m, 2H), 7.09-7.42(m, 7H), 7.84(d, 1H, J=7.3), 8.41-8.44(m, 2H); C24H28N4O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 17
화합물 18: 트랜스-(2'S,4S)-6-카바모일-4-(2'-{4"-메틸-3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}-3-'-페닐프로피오닐아미노)헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 5-메틸이속사졸-3-카르복실산(2'-하이드록시-4'-메틸피리딘-3'-일)아미드의 제조
10% Pd/C(0.35 g) 샘플을 EtOH 중의 2-하이드록시-3-니트로피리딘(2.03 g, 14.5 밀리몰, 1 당량) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2분위기(벌룬) 하에서 밤새 교반하고 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH3CN(100 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(2.11 g, 14.5 밀리몰, 1 당량) 및 NMM(1.51 ㎖, 14.5밀리몰, 1 당량)을 연속적으로 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반하고, 이어서 물(400 ㎖)과 CH2Cl2중의 10% CH3OH(2 x 400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔사를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정시켜 회색 고체로서 표제 중간체(2.42 g, 76%)를 수득하였다; IR(㎝-1) 3330, 1650, 1536;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.34(s, 3H), 6.31(t, 1H, J=6.6), 6.73(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=7.2), 8.29(s, 1H, J=7.2), 9.46(s, br. 1H), 12.23(s, br. 1H).
화합물 18의 제조
선행 중간체를 경우에 따라 (2R)-2-하이드록시-3-페닐프로피온산을 사용하여 C1의 화합물 7로의 전환에 대해 실시예 7에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 18로 전환시켰다: 융점=138-141 ℃; IR(㎝-1) 3289, 1663, 1542, 1203;1H NMR(CDCl3) δ 1.22(t, 3H, J=7.2), 1.62-1.89(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.02-2.07(m, 1H), 2.47(s, 3H), 3.03-3.39(m, 5H), 4.12(q, 2H, J=7.2), 4.32-4.41(m, 1H), 5.76(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 5.80-5.83(m, 1H), 6.13(d, 1H, J=7.5), 6.60(s, br. 1H), 6.75(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 7.15-7.24(m, 5H), 7.76(d, 1H, J=7.2), 8.65(d, 1H, J=7.8), 9.59(s, br. 1H); C29H33N5O7·1.5TFA에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 18
화합물 19: 트랜스-(2'S,3"'S,4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시-카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-5-(2"'-옥소피롤리딘-3"'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 상업적으로 입수할 수 있는 (2R)-2-하이드록시-3-페닐프로피온산, (2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르(실시예 2) 및 상업적으로 입수할 수 있는 (카브에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란을 사용하여 K1의 R1으로의 전환에 대해 실시예 19에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 K1(실시예 19)으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3272, 1684(br), 1590, 1514, 1273, 1196;1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, 3H, J=7.1), 1.42-1.55(m, 1H), 1.59-1.75(m, 1H), 2.00-2.27(m, 3H), 3.07-3.28(m, 3H), 3.43(dd, 1H, J=13.7, 7.3), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.36-4.47(m, 1H), 5.12-5.21(m, 2H), 5.75(dd, 1H, J=15.6, 1.2), 5.85-5.94(m, 1H), 6.26(t, 1H, J=7.2), 6.58(s, 1H), 6.70(dd, 1H, J=15.6, 5.7), 7.10-7.41(m, 10H), 7.44-7.50(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=6.2), 8.28(d, 1H, J=6.8); C33H36N4O7·0.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 19
화합물 20: 트랜스-(2"S,2""S,3"""S)-5-메틸이속사졸-3-카르복실산(1-{2"-(4"'-플루오로페닐)-1"-[2""-(2""'-옥소디하이드로푸란-3""'-일리덴)-1""-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일메틸)에틸카바모일]에틸}-2'-옥소-1',2'-디하이드로피리딘-3'-일)아미드(R1)의 제조
중간체 (1S,3'S)-{2-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)-1-[1'-(2",4"-디메톡시벤질)-2'-옥소피롤리딘-3'-일메틸]에틸}카르밤산 3급-부틸 에스테르(L1)의 제조
중간체 K1(4.41 g, 10.8 밀리몰, 1 당량)을 CH2Cl2(50 ㎖) 중에서 교반하고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(7.52 ㎖, 54.0 밀리몰, 5 당량), 3급-부틸클로로디페닐실란(5.53 ㎖, 21.6 밀리몰, 2 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.330 g, 2.70 밀리몰, 0.25 당량)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 23 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 상기를 이어서 MTBE(400 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 표제 중간체(3.51 g, 50%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3319, 1678, 1508;1H NMR(CDCl3) δ 1.05(s, 9H),1.42(s, 9H), 1.44-1.65(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.23-2.35(m, 1H), 2.44-2.56(m, 1H), 3.14-3.21(m, 2H), 3.55-3.68(m, 2H), 3.69-3.81(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.42(s, 2H), 4.77(d, 1H, J=9.3), 6.41-6.46(m, 2H), 7.09-7.13(m, 1H), 7.34-7.46(m, 6H), 7.61-7.67(m, 4H); C37H50N2O6Si에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (1'S,2R,3"S)-N-{2'-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)-1'-[1"-(2"',4"'-디메톡시벤질)-2"-옥소피롤리딘-3"-일메틸]에틸}-2-하이드록시-3-(4""-플루오로페닐)프로피온아미드(M1)의 제조
상기로부터의 중간체 L1(3.4 g, 5.26 밀리몰, 1 당량)을 23 ℃에서 1,4-디옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 동일 용매 중의 HCl 용액(4.0 M, 20 ㎖)을 가하였다. 75 분 교반한 후에, 휘발성 물질을 증발시켜 잔사를 제공하고, 이를 CH3CN(25 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. (2R)-3-(4'-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산(중간체 S1, 하기 참조, 0.968 g, 5.26 밀리몰, 1 당량), 4-메틸모르폴린(1.91 ㎖, 17.4 밀리몰, 3.3 당량) 및 HATU(2.20 g, 5.79 밀리몰, 1.1 당량)를 연속적으로 가하고 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고, 염수와 10% KHSO4의 혼합물(3:1, 100 ㎖) 및 염수와 NaHCO3의 혼합물(1:1, 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(처음에는 CH2Cl2중의 5%CH3OH, 이어서 CH2Cl2중의 3% CH3OH)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 표제 중간체(0.90 g, 51%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3389, 3319, 1660, 1508;1H NMR(CDCl3) δ 1.04(s, 9H), 1.52-1.66(m, 2H), 2.02-2.13(m, 2H), 2.20-2.39(m, 2H), 2.77-2.86(m, 1H), 3.07-3.23(m, 3H), 3.47(dd, 1H, J=9.9, 5.9), 3.59(dd, 1H, J=9.9, 3.6), 3.77(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.99-4.11(m, 1H), 4.22-4.29(m, 1H), 4.31-4.41(m, 2H), 6.36-6.45(m, 2H), 6.81-6.89(m, 2H), 7.05(d, 1H, J=8.0), 7.13-7.22(m, 3H), 7.34-7.46(m, 6H), 7.59-7.67(m, 4H); C41H49FN2O6Si·0.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (1'S,2R,3"s)-메탄설폰산 1-{2'-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)-1'-[1"-(2"',4"'-디메톡시벤질)-2"-옥소피롤리딘-3"-일메틸]에틸카바모일}-2-(4""-플루오로페닐)에틸 에스테르(N1)의 제조
상기로부터의 중간체 M1(2.13 g, 2.99 밀리몰, 1 당량) 및 iPr2NEt(0.729 ㎖, 4.19 밀리몰, 1.4 당량)를 CH2C2(35 ㎖)에 용해시키고 -10 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.277 ㎖, 3.58 밀리몰, 1.2 당량)를 격렬히 교반하면서 서서히 적가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 MTBE(500 ㎖)로 희석하고, 염수와 10% KHSO4의 혼합물(2:1, 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 5-메틸이속사졸-3-카르복실산(2'-하이드록시피리딘-3'-일)아미드(F2)의 제조
EtOH(210 ㎖) 중의 10% 탄소상 팔라듐(0.45 g) 및 2-하이드록시-3-니트로피리딘(7.00 g, 50.0 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 1 atm의 수소를 16 시간 동안 가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징시킨 후에, 혼합물을 와트만 #3 페이퍼를 통해 여과시키고 여액을 증발시켜 2-하이드록시-3-아미노피리딘을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 상기 조 물질을 CH3CN(170 ㎖)에 현탁시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(8.00 g, 55.0 밀리몰, 1 당량)를 한번에 가하였다. 0 ℃에서 25 분 후에, 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하고 추가로 75 분간 교반하였다. 이어서 농후한 혼합물을 희 HCl(0.02 M, 150 ㎖)에 붓고 철저히 혼합하였다. 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 수거하고 H2O(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 밤새 건조시켜 표제 중간체(7.1 g, 65%)를 수득하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ 2.48(s, 3H), 6.29(dd, 1H, J=7.2, 6.6), 6.69(s, 1H), 7.19(dd, 1H, J=6.6, 1.8), 8.26(dd, 1H, J=7.2, 1.8), 9.43(s, 1H), 12.20(s, 1H).
중간체 (1"'S,2"S,3""S)-5-메틸이속사졸-3-카르복실산(1'-[1"-{2"'-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)-1"'-[1""-(2""',4""'-디메톡시벤질)-2""-옥소피롤리딘-3""-일메틸]에틸카바모일}-2"-(4"""-플루오로페닐)에틸]-2'-옥소-1',2'-디하이드로피리딘-3'-일}아미드(O1)의 제조
상기로부터의 중간체 F2(1.11 g, 5.06 밀리몰, 1.7 당량)를 THF(14 ㎖) 중에서 교반하였다. 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 0.173 g, 4.32 밀리몰, 1.45 당량)을 가하였다. 30 분 교반 후에, THF(11 ㎖) 중의 상기로부터의 중간체 N1(M1을 기준으로 1 당량) 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 밤새 가열환류시키고, 이어서 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고 염수와 10% KHSO4의 혼합물(3:1, 100 ㎖) 및 염수와 NaHCO3의 혼합물(3:1, 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, CH2Cl2중의 2%에서 3% CH3OH)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 목적하는 중간체 O1(2.58 g, 95%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3331, 3284, 1666, 1596, 1531, 1455;1H NMR(CDCl3) δ 1.06(s, 9H), 1.45-1.71(m, 2H), 1.94-2.32(m, 3H), 2.52(s, 3H), 3.07-3.19(m, 3H), 3.42-3.52(m, 2H), 3.67-3.74(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.99-4.10(m, 1H), 4.30(d, 1H, J=14.6), 4.39(d, 1H, J=14.6), 5.54-5.63(m, 1H), 6.25(t, 1H, J=7.3), 6.42-6.50(m, 3H), 6.81-6.88(m, 2H), 7.04-7.13(m, 3H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.36-7.48(m, 7H), 7.60-7.68(m, 4H), 8.40(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 9.60(s, 1H); C51H56FN5O8Si에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (2"S,2"'S,3""S)-5-메틸이속사졸-3-카르복실산{1'-[1"-{1"'-[1""-(2""',4""'-디메톡시벤질)-2""-옥소피롤리딘-3""-일메틸]-2"'-하이드록시에틸카바모일}-2"-(4"""-플루오로페닐)에틸]-2'-옥소-1',2'-디하이드로피리딘-3'-일}아미드(P1)의 제조
상기로부터의 중간체 O1(2.51 g, 2.75 밀리몰, 1 당량)을 플라스틱 튜브에서 CH3CN(30 ㎖)과 H2O(1 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 불화수소산(48%, 5 ㎖)을 적가하였다. 1 시간 및 1.5 시간 후에, 불화수소산(각각 2.5 ㎖ 및 2 ㎖)을 더 가하였다. 총 3.5 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(250 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3 x 400 ㎖)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% CH3OH)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 표제 중간체(1.84 g, 99%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3401(br), 3331, 1655, 1590, 1531, 1508, 1455, 1208;1H NMR(CDCl3) δ 1.47-1.63(m, 2H), 1.87-1.99(m, 1H), 2.07-2.18(m, 1H), 2.33-2.44(m, 1H), 2.49(s, 3H), 3.10-3.24(m, 3H), 3.46-3.56(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.84-3.89(m, 1H), 3.92-4.03(m, 1H), 4.19(d, 1H, J=14.5), 4.39(d, 1H, J=14.5), 5.54-5.61(m, 1H), 6.22(t, 1H, J=7.2), 6.38-6.46(m, 3H), 6.85-6.93(m, 2H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.24(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.33(d, 1H, J=7.3), 8.38(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 9.54(s, 1H); C35H38FN5O8·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 트랜스-(2"S,2"'S,3""S)-5-메틸이속사졸-3-카르복실산{1'-[1"-[1"'-[1""-(2""',4""'-디메톡시벤질)-2""-옥소피롤리딘-3""-일메틸]-2"'-(2-옥소사이클로펜틸리덴)에틸카바모일]-2"-(4"""-플루오로페닐)에틸]-2'-옥소-1',2'-디하이드로피리딘-3'-일}아미드(Q1)의 제조
상기로부터의 중간체 P1(1.76 g, 2.60 밀리몰, 1 당량) 및 상업적으로 입수할 수 있는 데스-마틴 페리오디난(1.11 g, 2.60 밀리몰, 1 당량)을 CH2Cl2(20 ㎖) 중에서 23 ℃에서 합하고 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 중에 현탁시키고 농축건고시켰다(2 x 25 ㎖). 생성 잔사를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 DMF의 혼합물(5:1, 24 ㎖)에 용해시켰다. 3-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)디하이드로푸란-2-온(문헌[Baldwin et al., J. Org. Chem. 1971, vol. 36, 1441]에 개시된 바와 유사한 방식으로 제조)(0.902 g, 2.60 밀리몰, 1 당량)을 가하고 반응 혼합물을 100 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기를 냉각시키고, EtOAc(500 ㎖)로 희석하고, 염수(200 ㎖, 100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2중의 CH3OH 2에서 3% 구배 용출)시키고 이어서 재 크로마토그래피(CH2Cl2중의 50% EtOAc)시켜 트리페닐포스핀 옥사이드(대략 35 중량%)로 오염된 표제 중간체(1.46 g)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.47-1.62(m, 2H), 1.87-1.98(m, 1H), 2.21-2.31(m, 1H), 2.38-2.52(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.81-2.93(m, 1H), 3.10-3.33(m, 4H), 3.50(dd, 1H, J=14.1, 7.0), 3.76(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.19(d, 1H, J=14.3), 4.29-4.52(m, 3H), 4.38(d, 1H, J=14.3), 5.42-5.49(m, 1H), 6.23(t, 1H, J=7.2), 6.27-6.33(m, 1H), 6.40-6.48(m, 3H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.00-7.12(m, 3H), 7.15(dd, 1H,J=7.2, 1.6), 8.39(dd, 1H, J=7.2, 1.6), 8.83(d, 1H, J=5.7), 9.56(s, 1H).
생성물 R1(화합물 20)의 제조
상기 제조된 중간체 Q1을 CHCl3(30 ㎖)와 H2O(3 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. DDQ(0.390 g, 1.72 밀리몰, 1.4 당량)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃ 오일 욕에서 1.5 시간동안 가온하였다. DDQ(0.390 g, 1.72 밀리몰, 1.4 당량)를 다시 가하였고 반응 용기를 60 ℃ 오일 욕에서 1.5 시간 동안 더 유지시켰다. DDQ(0.390 g, 1.72 밀리몰, 1.4 당량)를 다시 가하였다. 2 시간 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(250 ㎖)로 희석하고, 염수와 1N HCl의 혼합물(2:1, 80 ㎖), 염수와 NaHCO3의 혼합물(2:1, 80 ㎖) 및 염수(80 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2.5% CH3OH)에 의해 정제시켜 회색 비 결정성 고체로서 목적하는 생성물(0.530 g, 73%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3336, 1750, 1682, 1530;1H NMR(CDCl3) δ 1.39-1.49(m, 1H), 1.63-1.80(m, 1H), 2.09-2.37(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.74-2.86(m, 1H), 3.11(dd, 1H, J=13.8, 8.5), 3.14-3.38(m, 3H), 3.39(dd, 1H, J=13.8, 7.5), 4.30-4.46(m, 3H), 5.72-5.79(m, 1H), 6.29(t, 1H, J=7.2), 6.30-6.36(m, 1H), 6.44-6.47(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.88-6.97(m, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 7.44-7.50(m, 1H), 8.37(dd, 1H, J=7.2, 1.6), 8.66(d, 1H, J=6.2),9.47(s, 1H); C30H30FN5O7·0.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 20
화합물 21: 트랜스-(2'S,3"'R,4S)-4-[2'-(3"-벤질옥시카르보닐아미노-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일)-3'-페닐프로피오닐아미노]-5-(2"'-옥소피롤리딘-3"'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 (2S,3'R)-{1-[1'-(2",4"-디메톡시벤질)-2'-옥소피롤리딘-3'-일메틸]-2-하이드록시에틸}카르밤산 3급-부틸 에스테르(문헌[Dragovich, et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 1213]에 개시된 바와 같이 제조)로부터 경우에 따라 상업적으로 입수할 수 있는 (2R)-2-하이드록시-3-페닐프로피온산, (2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르(실시예 2) 및 상업적으로 입수할 수 있는 (트리페닐-l5-포스파닐리덴)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 K1의 R1으로의 전환에 대해 실시예 19에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3483, 3272, 1684(br), 1514, 1267, 1196;1H NMR(CDCl3) δ 1.31(t, 3H, J=7.1), 1.48-1.79(m, 2H), 2.02-2.24(m, 2H), 2.27-2.39(m, 1H), 3.12(dd, 1H, J=13.7, 8.2), 3.19-3.34(m, 2H), 3.48(dd, 1H, J=13.7, 7.8), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.43-4.53(m, 1H), 5.17(s, 2H), 5.73(dd, 1H, J=15.6, 1.3), 5.90-5.98(m, 1H), 6.27(t, 1H, J=7.1), 6.63(dd, 1H, J=15.6, 6.0), 6.65-6.71(m, 1H), 7.13-7.27(m, 6H), 7.31-7.40(m, 4H), 7.50(dd, 1H, J=7.1, 1.6), 7.75(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=6.6), 8.69(d, 1H, J=7.0); C33H36N4O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 21
화합물 22: 트랜스-(4S,3""S)-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}아세틸아미노)-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 {3-[(5'-메틸이속사졸-3'-카르보닐)아미노]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}아세트산 3급-부틸 에스테르의 제조
THF(20 ㎖) 중의 5-메틸이속사졸-3-카르복실산(2'-하이드록시-4'-메틸피리딘-3'-일)아미드(F2, 실시예 19)(0.520 g, 2.37 밀리몰, 1 당량) 용액에 0 ℃에서 NaH(0.095 g, 2.37 밀리몰, 1 당량)를 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반하고 이어서 t-부틸 브로모아세테이트(0.385 ㎖, 2.61 밀리몰, 1.1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 30 분간 가온하고, 이어서 0.5N HCl(100 ㎖)과 EtOAc(2 x 100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 중간체(0.628 g, 79%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3343, 1743, 1651, 1581, 1156;1H NMR(CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 2.53(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.32(t, 1H, J=7.2), 6.51(s, 1H), 7.01(dd, 1H, J=6.9, 1.8), 8.50(dd, 1H, J=7.5, 1.8), 9.63(s, br. 1H); C16H19N3O5에 대한 원소분석: C, H, N.
화합물 22의 제조
선행 중간체를 V3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 22로 전환시켰다: 융점=102-106 ℃; IR(㎝-1) 3336, 1684, 1534, 1457;1H NMR(CDCl3) δ 1.27(t, 3H, J=7.2), 1.67-1.75(m, 1H), 1.98-2.09(m, 1H), 2.37-2.49(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.55-2.61(m, 1H), 3.34-3.46(m, 2H), 3.51-3.52(m, 1H), 4.17(q, 2H, J=7.2), 4.61-4.78(m, 3H), 5.98(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.20(s, br. 1H), 6.35(t, 1H, J=7.8), 6.51(s, 1H), 6.85(dd, 1H, J=15.6, 5.1), 7.17(d, 1H, J=7.2), 8.33(d, 1H, J=7.2), 8.49(d, 1H, J=7.5), 9.57(s, br. 1H); C23H27N5O7에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 22
화합물 23: 트랜스-(2"S,2""S,3"""S)-5-클로로이속사졸-3-카르복실산(1'-{2"-(4"'-플루오로페닐)-1"-[2""-(2""'-옥소디하이드로푸란-3""'-일리덴)-1""-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일메틸)에틸카바모일]에틸}-2'-옥소-1',2'-디하이드로피리딘-3'-일)아미드(R2)의 제조
중간체 (2R)-3-(4'-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산(S1)의 제조
상기 중간체를 1999년 8월 24일자로 출원된, 동시 계류중인 미국 특허 가 출원 제 60/150,365 호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
중간체 (2R)-3-(4'-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르(T1)의 제조
상기 중간체를 1999년 8월 24일자로 출원된, 동시 계류중인 미국 특허 가 출원 제 60/150,365 호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
중간체 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-트리플루오로메탄-설포닐옥시프로피온산 메틸 에스테르(U1)의 제조
상기로부터의 중간체 T1(0.198 g, 1.00 밀리몰, 1 당량)을 CH2Cl2(6 ㎖)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 2,6-루티딘(0.198 ㎖, 1.70 밀리몰, 1.7 당량) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.269 ㎖, 1.60 밀리몰, 1.6 당량)을 가하고 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기를 이어서 MTBE(200 ㎖)로 희석하고, 염수와 1N HCl의 혼합물(2:1, 75 ㎖) 및 염수(75 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 5-클로로이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
1,1-디클로로에틸렌(350 ㎖) 중의 에틸 클로로옥시이미도아세테이트(11.0 g, 72.6 밀리몰, 1 당량) 용액에 1,1-디클로로에틸렌(100 ㎖) 중의 Et3N(25.3 ㎖, 181 밀리몰, 2.5 당량)을 적가 깔때기를 통해 30 분간 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하고, 이어서 물(150 ㎖)과 CH2Cl2(2 x 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 표제 중간체(4.49 g, 35%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 1735, 1436, 1253;1H NMR(CDCl3) δ 1.45(t, 3H, J=7.2), 4.49(q, 2H, J=7.2), 7.29(s, 1H).
중간체 5-클로로이속사졸-3-카르복실산의 제조
LiOH의 수용액(2.0M, 22.5 ㎖, 45.0 밀리몰, 2.0 당량)을 EtOH(80 ㎖) 중의 선행 중간체(3.95 g, 22.5 밀리몰, 1 당량) 용액에 23 ℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하고, 이어서 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다.상기와 같이 수득된 잔사를 1.0N HCl(150 ㎖)과 EtOAc(2 x 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 회색 고체로서 표제 중간체(조)(2.84 g, 86%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ 7.15(s, 1H).
중간체 5-클로로이속사졸-3-카르보닐 클로라이드의 제조
CHCl3(21 ㎖) 중의 5-클로로이속사졸-3-카르복실산(0.750 g, 4.32 밀리몰, 1 당량) 및 염화 티오닐(9.0 ㎖, 120 밀리몰, 28 당량) 용액을 28 시간 동안 가열환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 벤젠(40 ㎖)에 용해시키고, 후속적으로 증발시켜 황색 오일로서 표제 중간체를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 5-클로로이속사졸-3-카르복실산(2'-하이드록시피리딘-3'-일)아미드(F3)의 제조
EtOH(60 ㎖) 중의 10% 탄소상 팔라듐(0.15 g) 및 2-하이드록시-3-니트로피리딘(1.70 g, 12.1 밀리몰, 2.8 당량) 현탁액에 1 atm의 수소를 16 시간 동안 가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징시킨 후에, 혼합물을 와트만 #3 페이퍼를 통해 여과시키고 여액을 증발시켜 2-하이드록시-3-아미노피리딘(1.33 g, 99%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 상기 물질의 1 회 분취량(0.524 g, 4.76 밀리몰, 1.1 당량)을 THF(50 ㎖) 중의 상기 제조된 5-클로로이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(4.32 밀리몰, 이론적 수율을 기준으로 1 당량)와 합하고 60 분간 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 반 포화된 NaHCO3(20 ㎖)에서 30 분간 교반하였다. 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 수거하고, H2O(3 x 5 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 밤새 건조시켜 갈색 고체로서 표제 중간체(0.900 g, 87%)를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ 6.30(t, 1H, J=6.9), 7.22(dd, 1H, J=6.9, 1.7), 7.25(s, 1H), 8.24(dd, 1H, J=6.9, 1.7), 9.47(s, 1H), 12.22(s, 1H).
중간체 (2S)-2-{3'-[(5"-클로로이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-2'-옥소-2'H-피리딘-1'-일}-3-(4"'-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르(V1)의 제조
상기로부터의 중간체 F3(0.280 g, 1.17 밀리몰, 1.17 당량)을 THF(7 ㎖) 중에 현탁시켰다. 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 0.044 g, 1.1 밀리몰, 1.1 당량)을 한번에 가하였다. 30 분 교반 후에, THF(10 ㎖) 중의 상기로부터의 중간체 U1(1.00 밀리몰, T1 기준으로 1 당량) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 16 시간동안 교반하고, 이어서 MTBE(250 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 80 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 33% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 표제 중간체 (0.316 g, 75%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3331, 1743, 1690, 1643, 1602, 1531, 1437;1H NMR(CDCl3) δ 3.33(dd, 1H, J=14.5, 10.3), 3.53(dd, 1H, J=14.5,5.5), 3.78(s, 3H), 5.36(dd, 1H, J=10.3, 5.5), 6.18(t, 1H, J=7.2), 6.67(s, 1H), 6.82(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 6.89-6.97(m, 2H), 7.01-7.07(m, 2H), 8.38(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 9.52(s, 1H); C19H15ClFN3O5에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (2S)-2-{3'-[(5"-클로로이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-2'-옥소-2'H-피리딘-1'-일}-3-(4"'-플루오로페닐)프로피온산(W1)의 제조
상기로부터의 중간체 V1(0.445 g, 1.06 밀리몰, 1 당량)을 CH3OH(10 ㎖)에 용해시켰다. NaOH(1.0M, 4.2 ㎖, 4.2 밀리몰, 4 당량) 수용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 교반하고, 이어서 염수와 10% KHSO4의 혼합물(1:1, 50 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 황색 포움으로서 표제 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 트랜스 (2'S,3"S)-3-[2'-아미노-3'-(2"-옥소디하이드로푸란-3"-일리덴)프로필]피롤리딘-2-온(Y1)의 제조
중간체 X1(문헌[Baldwin et al., J. Org. Chem. 1971, 36, 1441]에 개시된 바와 유사한 방식으로 제조)(0.413 g, 1.27 밀리몰, 1.2 당량)를 45 분간 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 TFA(5 ㎖)의 혼합물에서 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시켜 표제 중간체를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
생성물 R2(화합물 23)의 제조
중간체 W1(1.06 밀리몰, V1을 기준으로 1 당량) 및 Y1(1.27 밀리몰, X1을 기준으로 1.2 당량)을 CH3CN(14 ㎖)에서 합하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린(0.583 ㎖, 5.30 밀리몰, 5 당량) 및 HATU(0.403 g, 1.06 밀리몰, 1 당량)를 가하고 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고 염수와 10% KHSO4의 혼합물(3:1, 80 ㎖), 염수와 NaHCO3의 혼합물(3:1, 80 ㎖) 및 염수(80 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% CH3OH)에 이어서 재 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2.5% CH3OH)시켜 디아스테레오머(대략 30%, 추정상 2"R 에피머)로 오염된 목적하는 생성물 R2(0.418 g, 64%)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3)(이성체들의 혼합물) δ 1.33-1.51(m), 1.62-1.88(m), 2.06-2.39(m), 2.73-2.88(m), 2.98-3.45(m), 4.27-4.44(m), 5.71-5.88(m), 6.27-6.43(m), 6.66(s), 6.68(s), 6.81(s), 6.88-6.98(m), 7.03-7.24(m), 7.48(d, J=7.3), 7.55-7.62(m), 8.34-8.42(m), 8.65(d, J=6.2), 8.77(d, J=7.0), 9.41-9.48(m).
실시예 23
화합물 24: 트랜스-(2'S,4S)-6-카바모일-4-{3'-(4"-플루오로페닐)-2'-[2"'-옥소-3"'-(2"",2"",2""-트리플루오로아세틸아미노)-2"'H-피리딘-1"'-일}프로피오닐아미노}헥스-2-에노산 에틸 에스테르(J2)의 제조
중간체 (2R)-3-(4'-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산 벤질 에스테르(T2)의 제조
중간체 S1(1.00 g, 5.43 밀리몰, 1 당량)을 CH3CN(8 ㎖)에 용해시켰다. 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.812 ㎖, 5.43 밀리몰, 1 당량) 및 벤질 브로마이드(0.646 ㎖, 5.43 밀리몰, 1 당량)를 연속적으로 가하였다. 생성 용액을 40 시간 교반하고, 이어서 MTBE(250 ㎖)로 희석하고, 5% KHSO4및 염수(각각 75 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 25% EtOAc)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 중간체(1.25 g, 84%)를 수득하고, 상기는 수일에 걸쳐 고형화되었다: IR(㎝-1) 3450, 1954, 1890, 1725, 1602;1H NMR(CDCl3) δ 2.76-2.81(m, 1H), 2.94(dd, 1H, J=14.1, 6.2), 3.08(dd, 1H, J=14.1, 4.6), 4.42-4.49(m, 1H), 5.14(d, 1H, J=12.1), 5.21(d, 1H, J=12.1), 6.86-6.94(m, 2H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.29-7.42(m, 5H); C16H15FO3에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-트리플루오로메탄-설포닐옥시프로피온산 벤질 에스테르(U2)의 제조
상기로부터의 중간체 T2(0.134 g, 0.489 밀리몰, 1 당량)를 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 2,6-루티딘(0.114 ㎖, 0.979 밀리몰, 2 당량) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.156 ㎖, 0.927 밀리몰, 1.9 당량)을 가하고 반응 혼합물을 30 분 교반하였다. 이어서 상기를 MTBE(150 ㎖)로 희석하고, 염수 및 1N HCl의 혼합물(2:1, 75 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 2,2,2-트리플루오로-N-(2'-하이드록시피리딘-3'-일)아세트아미드(F4)의 제조
TFA(4 ㎖)를 CH2Cl2(6 ㎖) 중의 중간체 F1(0.700 g, 3.33 밀리몰, 1 당량) 용액에 가하였다. 30 분 교반한 후에, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔에 현탁시키고 농축 건고시켜 조 2-하이드록시-3-아미노피리딘을 수득하고, 이를 (추가의 정제 없이) CH2Cl2(14 ㎖)에 현탁시키고 빙 욕에서 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린(1.10 ㎖, 10.0 밀리몰, 3 당량) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.471 ㎖, 3.33 밀리몰, 1 당량)을 연속적으로 가하였다. 30 분 후에, 보다 많은 4-메틸모르폴린(0.550 ㎖, 5 밀리몰, 1.5 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(250 ㎖)로 희석하고, 염수, H2O 및 염수(각각 25 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% CH3OH)에 의해 정제시켜 백색 비 결정성 고체로서 표제 중간체(0.173 g, 25%)를 수득하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ 6.27(t, 1H, J=6.9), 7.32(dd, 1H, J=6.9, 1.8), 7.94(dd, 1H, J=6.9, 1.8), 10.16(s, 1H), 12.20(s, 1H); C7H5F3N2O2에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (2S)-3-(4'-플루오로페닐)-2-[2"-옥소-3"-(2"',2"',2"'-트리플루오로아세틸아미노)-2"H-피리딘-1"-일]프로피온산 벤질 에스테르(V2)의 제조
상기로부터의 중간체 F4(0.111 g, 0.539 밀리몰, 1.1 당량)를 THF(3 ㎖)에 현탁시켰다. 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 0.020 g, 0.50 밀리몰, 1 당량)을 한번에 가하였다. 30 분 교반 후에, THF(5 ㎖) 중의 중간체 U2(0.489 밀리몰, T2를 기준으로 1 당량) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 교반하고, 이어서 MTBE(150 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 25% EtOAc)에 의해 정제시켜 농후한 오일로서 표제 중간체(0.190 g, 84%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3343, 1743, 1727, 1655, 1602, 1296, 1214, 1161;1H NMR(CDCl3) δ 3.31(dd, 1H, J=14.4, 10.0), 3.52(dd, 1H, J=14.4, 5.4), 5.21(s,2H), 5.39(dd, 1H, J=10.0, 5.4), 6.18(t, 1H, J=7.3), 6.85(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 6.87-7.04(m, 4H), 7.25-7.38(m, 5H), 8.31(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 9.03(s, 1H); C23H18F4N2O4에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (2S)-3-(4'-플루오로페닐)-2-[2"-옥소-3"-(2"',2"',2"'-트리플루오로아세틸아미노)-2"H-피리딘-1"-일]프로피온산(W2)의 제조
EtOH(5 ㎖) 중의 10% 탄소상 팔라듐(0.030 g) 및 상기로부터의 중간체 V2(0.151 g, 0.327 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 1 atm의 수소를 16 시간 동안 가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징시킨 후에, 혼합물을 와트만 #3 페이퍼를 통해 여과시키고 여액을 증발시켜 표제 중간체를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 트랜스-(4S)-4-아미노-6-(트리틸카바모일)헥스-2-에노산 에틸 에스테르(AA1)의 제조
중간체 Z1(문헌[Dragovich, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2806]에 따라 제조)(0.177 g, 0.326 밀리몰, 1 당량)을 1,4-디옥산 중의 HCl 용액(2.0M, 8 ㎖)에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시켜 표제 중간체를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 트랜스-(2'S,4S)-4-{3'-(4"-플루오로페닐)-2'-[2"'-옥소-3"'-(2"",2"",2""-트리플루오로아세틸아미노)-2"'H-피리딘-1"'-일]프로피오닐아미노}-6-(트리틸카바모일)헥스-2-에노산 에틸 에스테르(I3)의 제조
중간체 W2 및 AA1(상기 제조됨)을 CH2Cl2(5 ㎖)에서 합하고 빙욕에서 냉각시켰다. HOBt(0.049 g, 0.36 밀리몰, 1.1 당량), iPr2NEt(0.171 ㎖, 0.982 밀리몰, 3 당량) 및 EDC(0.063 g, 0.33 밀리몰, 1 당량)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 밤새 가온하고, 이어서 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고 5% KHSO4및 염수(각각 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 44% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 비 결정성 고체로서 표제 중간체(0.138 g, 53%)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, 3H, J=7.1), 1.70-1.84(m, 1H), 1.85-1.99(m, 1H), 2.26-2.34(m, 2H), 3.01-3.10(m, 1H), 3.31-3.40(m, 1H), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.46-4.56(m, 1H), 5.42-5.49(m, 1H), 5.63(dd, 1H, J=15.7, 1.6), 6.18(t, 1H, J=7.3), 6.62-6.71(m, 2H), 6.88-6.96(m, 2H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.10-7.34(m, 17H), 8.25(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 9.02(s, 1H); C44H40F4N4O6에 대한 원소분석: C, H, N.
생성물 J2(화합물 24)의 제조
상기로부터의 중간체 I3(0.112 g, 0.141 밀리몰, 1 당량) 및 트리이소프로필실란(0.086 ㎖, 0.420 밀리몰, 3 당량)을 CH2Cl2(4 ㎖)에서 합하였다. TFA(2 ㎖)를 가하였다. 30 분 교반 후에, CCl4(4 ㎖)를 가하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% CH3OH)에 의해 정제시켜 갈색 비결정성 분말로서 목적하는 생성물(0.078 g, 100%)을 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.31(t, 3H, J=7.1), 1.75-1.96(m, 2H), 2.13-2.30(m, 2H), 3.12(dd, 1H, J=13.7, 7.5), 3.46(dd, 1H, J=13.7, 8.5), 4.20(d, 2H, J=7.1), 4.45-4.55(m, 1H), 5.63(dd, 1H, J=15.7, 1.6), 5.66-5.74(m, 1H), 5.92(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.37(t, 1H, J=7.3), 6.67(dd, 1H, J=15.7, 5.7), 6.92-7.00(m, 2H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.54(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 7.60(d, 1H, J=7.5), 8.34(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 9.04(s, 1H); C25H26F4N4O6·1.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 24
화합물 25: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-(3'-(4"-플루오로페닐)-2'-{3"'-[(5""-메틸이속사졸-3""-카르보닐)아미노]-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일}프로피오닐아미노)-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 Y2(실시예 25)를 사용하여 실시예 23에서 U2의 I3로의 전환에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 F2(실시예 19)로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3331, 1690, 1590, 1531, 1455;1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, 3H,J=7.0), 1.45-1.55(m, 1H), 1.64-1.75(m, 1H), 2.03-2.31(m, 3H), 2.49(s, 3H), 3.10(dd, 1H, J=13.7, 7.9), 3.20-3.46(m, 3H), 4.20(q, 2H, J=7.0), 4.36-4.47(m, 1H), 5.67(dd, 1H, J=15.7, 1.4), 5.85-5.92(m, 1H), 6.29(t, 1H, J=7.2), 6.45(s, 1H), 6.70(dd, 1H, J=15.7, 5.7), 6.86(s, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.60(dd, 1H, J=7.2, 1.6), 8.37(dd, 1H, J=7.2, 1.6), 8.51(d, 1H, J=6.6), 9.47(s, 1H).
실시예 25
화합물 26: 트랜스-(2'S,3""S,4S)-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸-이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}부티릴아미노)-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르(R3)의 제조
중간체 (2R)-2-트리플루오로메탄설포닐-옥시부티르산 3급-부틸 에스테르(U3)의 제조
상업적으로 입수할 수 있는 T3(0.575 g, 3.59 밀리몰, 1 당량)를 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 2,6-루티딘(0.836 ㎖, 7.18 밀리몰, 2 당량) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.15 ㎖, 6.84 밀리몰, 1.9 당량)을 가하고 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기를 이어서 MTBE(400 ㎖)로 희석하고,염수와 1N HCl의 혼합물(2:1, 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 중간체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 (2S)-2-{3'-[(5"-메틸이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-2'-옥소-2'H-피리딘-1'-일}부티르산 3급-부틸 에스테르(V3)의 제조
상기로부터의 중간체 F2(0.200 g, 0.912 밀리몰, 1.1 당량)를 THF(6 ㎖)에 현탁시켰다. 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 0.0332 g, 0.830 밀리몰, 1 당량)을 한번에 가하였다. 30 분 교반 후에, THF(7 ㎖) 중의 중간체 U3(0.830 밀리몰, T3를 기준으로 1 당량) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 교반하고, 이어서 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 25% EtOAc)에 의해 정제시켜 오일로서 표제 중간체(0.178 g, 59%)를 수득하였다: Rf=0.30(헥산 중의 25% EtOAc); IR(㎝-1) 3331, 1731, 1690, 1649, 1602, 1531;1H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, 3H, J=7.3), 1.45(s, 9H), 1.83-2.01(m, 1H), 2.17-2.31(m, 1H), 2.50(s, 3H), 5.44-5.51(m, 1H), 6.32(t, 1H, J=7.2), 6.48(s, 1H), 7.10(dd, 1H, J=7.2, 1.8), 8.45(dd, 1H, J=7.2, 1.8), 9.64(s, 1H); C18H23N3O5에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (2S)-2-{3'-[(5"-메틸이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-2'-옥소-2'H-피리딘-1'-일}부티르산(W3)의 제조
상기로부터의 중간체 V3(0.143 g, 0.397 밀리몰, 1 당량)를 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 TFA(2 ㎖) 용액에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 현탁시키고, 농축 건고시켜 표제 중간체를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 트랜스-(3'S,4S)-4-아미노-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르(Y2)의 제조
1999년 8월 24일자로 출원된, 동시 계류 중인 미국 특허 가 출원 제 60/150,358 호에 개시된 방법에 따라 제조된 중간체 X2(0.130 g, 0.398 밀리몰, 1 당량)를 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 TFA(2 ㎖) 용액에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 현탁시키고, 농축 건고시켜 표제 중간체를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
생성물 R3(화합물 26)의 제조
중간체 W3 및 Y2(상기 제조됨)를 CH2Cl2(7 ㎖)에서 합하고 빙욕에서 냉각시켰다. HOBt(0.064 g, 0.47 밀리몰, 1.2 당량), iPr2NEt(0.484 ㎖, 2.78 밀리몰, 7 당량) 및 EDC(0.084 g, 0.44 밀리몰, 1.1 당량)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 밤새 가온하고, 이어서 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고 5% KHSO4, 반 포화된 NaHCO3및 염수(각각 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, CH2Cl2중의 2에서 3% CH3OH)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 표제 중간체(0.119 g, 58%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3331, 1684, 1649, 1590, 1531;1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, 3H, J=7.3), 1.29(t, 3H, J=7.1), 1.47-1.58(m, 1H), 1.62-1.77(m, 1H), 1.85-2.00(m, 1H), 2.08-2.33(m, 4H), 2.49(s, 3H), 3.25-3.42(m, 2H), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.39-4.50(m, 1H), 5.73(dd, 1H, J=8.8, 6.8), 5.97(dd, 1H, J=15.7, 1.4), 6.34(t, 1H, J=7.2), 6.46(s, 1H), 6.86(dd, 1H, J=15.7, 5.9), 7.18(s, 1H), 7.59(dd, 1H, J=7.2, 1.8), 8.42(dd, 1H, J=7.2, 1.8), 8.58-8.62(m, 1H), 9.56(s, 1); C25H31N5O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 26
화합물 27: 트랜스-(2'S,2"'S,4S)-6-카바모일-4-(2'-{2"-옥소-3"-[(테트라하이드로푸란-2"'-카르보닐)아미노]-2"H-피리딘-1"-일}-3'-페닐프로피오닐아미노)헥스-2-에노산 에틸 에스테르와 화합물 28: 트랜스-(2'S,2"'R,4S)-6-카바모일-4-(2'-{2"-옥소-3"-[(테트라하이드로푸란-2"'-카르보닐)아미노]-2"H-피리딘-1"-일}-3'-페닐프로피오닐아미노)헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드(라세미, Aldrich)를 사용하여 I1의 생성물 J1으로의 전환에 대해 실시예 5에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 I1(실시예 5)으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3344, 1646, 1519, 1178;1H NMR(CDCl3) δ 1.34(t, 3H, J=7.2), 1.72-1.82(m, 1H), 1.95-2.04(m, 2H), 2.16-2.23(m, 2H), 2.32-2.43(m, 1H), 3.18-3.27(m, 1H), 3.51-3.60(m, 5H), 3.93-4.00(m, 1H), 4.05-4.12(m, 1H), 4.22(q, 2H, J=7.20, 4.46-4.55(m, 2H), 5.54-5.69(m, 2H), 6.34-6.41(m, 2H), 6.68(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 6.86-6.93(m, 1H), 7.17-7.41(m, 5H), 8.42-8.45(m, 1H), 9.37(d, 1H, J=10.2); C28H34N4O7·1.5TFA에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 27
화합물 29: 트랜스-(2'S,3""S,4S)-4-(2'-{3"-[(5"'-클로로이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}부티릴아미노)-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산 사이클로펜틸 에스테르(R4)의 제조
중간체 (2S)-2-{3'-[(5"-클로로이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-2'-옥소-2'H-피리딘-1'-일}부티르산 3급-부틸 에스테르(V4)의 제조
상기로부터의 중간체 F3(0.781 g, 3.26 밀리몰, 1.1 당량)를 THF(10 ㎖) 중에 현탁시켰다. 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 0.119 g, 2.98 밀리몰, 1 당량)을 한번에 가하였다. 30 분 교반 후에, THF(15 ㎖) 중의 중간체 U3(2.96 밀리몰, T3 기준으로 1 당량) 용액을 주사기로 가하였다. 생성 혼합물을 2 시간동안 교반하고, 이어서 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 중간체(0.834 g, 74%)를 수득하였다: Rf=0.33(헥산 중의 20% EtOAc); IR(㎝-1) 3334, 1732, 1694, 1650, 1603, 1537;1H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, 3H, J=7.4), 1.46(s, 9H), 1.85-2.00(m, 1H), 2.17-2.32(m, 1H), 5.44-5.50(m, 1H), 6.33(t, 1H, J=7.3), 6.68(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.43(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 9.61(s, 1H); C17H20ClN3O5에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (2S)-2-{3'-[(5"-클로로이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-2'-옥소-2'H-피리딘-1'-일}부티르산(W4)의 제조
상기로부터의 중간체 V4(0.544 g, 1.42 밀리몰, 1 당량)를 TFA(9 ㎖)와 CH2Cl2(9 ㎖)의 혼합물 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 CCl4에 현탁시키고, 농축 건고(2 x 10 ㎖)시켜 표제 중간체를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 트랜스-(3'S,4S)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-5-[1'-(2",4"-디메톡시벤질)-2'-옥소피롤리딘-3'-일]펜트-2-에노산 사이클로펜틸 에스테르(X3)의 제조
중간체 K1(문헌[Dragovich, et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1213)(2.00 g, 4.90 밀리몰, 1 당량) 및 상업적으로 입수할 수 있는 데스-마틴 페리오디난(2.30 g, 5.38 밀리몰, 1.1 당량)을 CH2Cl2(50 ㎖) 중에서 합하고 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 톨루엔 중에 현탁시키고 이로부터 증발시켰다(2 x 25 ㎖). 생성 잔사를 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. (트리페닐-l5-포스파닐리덴)아세트산 사이클로펜틸 에스테르(문헌[Baldwin et al., J. Org. Chem. 1971, vol. 36, 1441]에 개시된 바와 유사한 방식으로 제조)(2.28 g, 5.87 밀리몰, 1.2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 100 분간 가열환류시키고, 냉각시키고, EtOAc(300 ㎖)로 희석하고, 염수와 NaHCO3의 혼합물(1:1, 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 44에서 50% EtOAc)시켜 포움으로서 표제 중간체(1.58g, 62%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3307, 1708, 1678, 1508;1H NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 1.50-1.93(m, 10H), 1.97-2.08(m, 1H), 2.21-2.33(m, 1H), 2.48-2.60(m, 1H), 3.17-3.23(m, 2H), 3.80(s, 6H), 4.26-4.40(m, 1H), 4.41(s, 2H), 5.18-5.24(m, 1H), 5.26-5.33(m, 1H), 5.92(dd, 1H, J=15.6, 1.6), 6.41-6.47(m, 2H), 6.82(dd, 1H, J=15.6, 5.2), 7.08-7.13(m, 1H); C28H40N2O7·0.75H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체트랜스-(3'S,4S)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로펜틸 에스테르(X4)의 제조
상기로부터의 중간체 X3(1.54 g, 2.98 밀리몰, 1 당량)를 H2O(5 ㎖) 및 CHCl3(50 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. DDQ(0.947 g, 4.17 밀리몰, 1.4 당량)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃ 오일 욕에서 1.5 시간 동안 가열하였다. DDQ(0.90 g, 3.96 밀리몰, 1.3 당량)를 더 가하고 60 ℃에서 2 시간 더 계속 가열하였다. 23 ℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(600 ㎖)로 희석하고 염수와 10% KHSO4의 혼합물(1:1, 150 ㎖) 및 염수와 NaHCO3의 혼합물(2 x 200 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, CH2Cl2중의 2에서 3% CH3OH)에 의해 정제시켜 갈색 포움으로서 표제 중간체(0.850 g, 78%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3305, 1698, 1522, 1279, 1165;1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.52-2.05(m, 1H), 2.38-2.54(m, 2H), 3.29-3.40(m, 2H), 4.29-4.41(m, 1H), 5.17-5.27(m, 2H), 5.93(dd, 1H, J=15.7, 1.6), 5.96-6.40(m, 1H), 6.82(dd, 1H, J=15.7, 5.3); C19H30N2O5·0.30H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 트랜스-(3'S,4S)-4-아미노-5-(2'-옥소-피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로펜틸 에스테르(Y3)의 제조
중간체 X4(0.522 g, 1.42 밀리몰, 1 당량)를 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 TFA(7 ㎖) 용액에서 40 분간 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 CCl4에 현탁시키고, 농축 건고(2 x 20 ㎖)시켜 표제 중간체를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
생성물 R4(화합물 29)의 제조
중간체 W4 및 Y3(상기 제조됨)를 CH2Cl2(25 ㎖)에서 합하고 빙욕에서 냉각시켰다. HOBt(0.269 g, 1.99 밀리몰, 1.4 당량), iPr2NEt(1.74 ㎖, 9.99 밀리몰, 7 당량) 및 EDC(0.341 g, 0.178 밀리몰, 1.25 당량)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 주말에 걸쳐 가온하였다. 이어서 상기를 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고 염수와 10% KHSO4의 혼합물(1:1, 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% CH3OH)에 의해 정제시켜 백색 포움으로서 표제 중간체(0.590 g, 72%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3295, 1690, 1649, 1590, 1531;1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, 3H, J=7.3), 1.50-2.02(m, 10H), 2.11-2.37(m, 4H), 3.25-3.44(m, 2H), 3.64-3.74(m, 1H), 4.41-4.52(m, 1H), 5.18-5.24(m, 1H), 5.69(dd, 1H, J=9.0, 6.6), 5.94(dd, 1H, J=15.6, 1.4), 6.36(t, 1H, J=7.3), 6.67(s, 1H), 6.82(dd, 1H, J=15.6, 5.9), 7.15(s, 1H), 7.58(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.42(dd, 1H, J=7.3,1.7), 8.49(m, 1H), 9.52(s, 1H); C27H32ClN5O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 28
화합물 30: 트랜스-(2'S,4S)-6-카바모일-4-(2'-{3"-[(5"'-클로로이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}-3'-페닐프로피오닐아미노)헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 (1'S,4"S)-5-클로로이속사졸-3-카르복실산 {1'-[1"-벤질-4"-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2"-옥소-6"-(트리틸카바모일)헥실]-2'-옥소-1',2'-디하이드로피리딘-3'-일}아미드의 제조
CHCl3(21 ㎖) 중의 5-클로로이속사졸-3-카르복실산(실시예 22, 0.253 g, 1.71 밀리몰, 2.0 당량) 용액에 SOCl2(9 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 26 시간 동안 가열환류시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 조 5-클로로이속사졸-3-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
10% Pd/C(0.070 g) 샘플을 EtOAc(15 ㎖) 중의 (1'S,4"S)-5-클로로이속사졸-3-카르복실산 {1'-[1"-벤질-4"-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2"-옥소-6"-(트리틸카바모일)헥실]-2'-옥소-1',2'-디하이드로피리딘-3'-일}아미드(실시예 1, 0.74g, 0.855 밀리몰, 1 당량) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2분위기(벌룬) 하에 4 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 THF(15 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 5-클로로이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(1.71 밀리몰, 2.0 당량) 및 NMM(0.188 ㎖, 1.71 밀리몰, 2.0 당량)을 연속적으로 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 ㎖)과 EtOAc(2 x 100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 35% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 중간체(0.666 g, 90%)를 수득하였다: IR(㎝-1) 3332, 1684, 1531;1H NMR(CDCl3) δ 0.01(s, 6H), 0.86(s, 9H), 1.60-1.71(m, 1H), 1.80-1.83(m, 1H), 2.12-2.16(m, 2H), 3.16-3.23(m, 1H), 3.36-3.41(m, 1H), 3.47-3.55(m, 2H), 3.81-3.90(m, 1H), 5.64-5.70(m, 1H), 6.26(t, 1H, J=7.2), 6.47(d, 1H, J=8.7), 6.70(s, 1H), 7.02(s, br. 1H), 7.17-7.33(m, 20H), 7.37(d, 1H, J=7.2), 8.40(d, J=7.8), 9.56(s, br. 1H).
화합물 30의 제조
선행 중간체를 중간체 C1의 화합물 7로의 전환에 대해 실시예 7에 개시한 바와 유사한 방법에 의해 화합물 30으로 전환시켰다: 융점=163-165 ℃; IR(㎝-1) 3335, 1648, 1533, 1179;1H NMR(CDCl3) δ 0.34(t, 3H, J=7.2), 1.76-1.86(m, 1H), 1.94-2.00(m, 1H), 2.23(t, 2H, J=6.9), 3.20-3.27(m, 1H), 3.35-3.42(m, 2H),3.51-3.58(m, 1H), 4.22(q, 2H, J=7.2), 4.52-4.57(m, 1H), 5.69(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.70(s, br. 1H), 6.14(s, br. 1H), 6.32(s, br. 1H), 6.39(t, 1H, J=7.2), 6.69(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 7.21-7.33(m, 4H), 7.47(d, 1H, J=7.2), 8.44(d, 1H, J=7.5), 9.47(s, br. 1H); C27H28ClN5O7·0.6H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 29
화합물 31: 트랜스-(2'S,3""S,4S)-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}펜트-4'-이노일-아미노)-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 Y2, 및 V1에 상응하는 중간체의 또 다른 탈보호(피리딘 중의 LiI)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3295, 1684, 1649, 1596, 1531;1H NMR(CDCl3) δ 1.27(t, 2H, J=7.1), 1.52-1.62(m, 1H), 1.64-1.80(m, 1H), 2.04(t, 1H, J=2.6), 2.08-2.38(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.91(ddd, 1H, J=17.0, 8.4, 2.6), 3.01(ddd, 1H, J=17.0, 6.8, 2.6), 3.22-3.39(m, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.1), 4.44-4.55(m, 1H),5.71-5.78(m, 1H), 6.03(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.32(t, 1H, J=7.2), 6.46(s, 1H), 6.85(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 6.89(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.41(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.68(d, 1H, J=6.8), 9.52(s, 1H); C26H29N5O7·0.75H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 30
화합물 32: 트랜스-(2'S,3""S,4S)-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}펜트-4'-이노일-아미노)-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산 2,2-디메틸프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4S)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 2,2-디메틸프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시한 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조) 및 V1에 상응하는 중간체의 또 다른 탈보호(피리딘 중의 LiI)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3295, 1690, 1649, 1596, 1531;1H NMR(CDCl3) δ 0.95(s, 9H), 1.54-1.80(m, 2H), 2.05(t, 1H,J=2.6), 2.10-2.39(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.91(ddd, 1H, J=17.0, 8.2, 2.6), 3.01(ddd, 1H, J=17.0, 6.8, 2.6), 3.22-3.38(m, 2H), 3.82(s, 2H), 4.45-4.56(m, 1H), 5.72-5.79(m, 1H), 6.06(dd, 1H, J=15.7, 1.5), 6.33(t, 1H, J=7.2), 6.46(s, 1H), 6.86(dd, 1H, J=15.7, 5.4), 6.93(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.41(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.69(d, 1H, J=6.6), 9.52(s, 1H); C29H35N5O7·0.25H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 31
화합물 33: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-(3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-{3"'-[(5""-메틸이속사졸-3""-카르보닐)아미노]-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일}프로피오닐아미노)-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 (2R)-3-(3',4'-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온산(실시예 22에 개시된 중간체 S1의 제조와 유사하게 (2R)-2-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(3',4'-디플루오로페닐)프로피온산으로부터 합성) 및 트리에틸포스포노아세테이트를 사용하여 특정 중간체 R1의 제조에 대해 실시예 19에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3331, 1690, 1649, 1596, 1531, 1455,1278;1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, 3H, J=7.1), 1.44-1.54(m, 1H), 1.63-1.78(m, 1H), 2.08-2.29(m, 3H), 2.49(d, 3H, J=0.9), 3.05(dd, 1H, J=13.6, 7.5), 3.20-3.42(m, 3H), 4.19(dq, 2H, J=7.1, 1.7), 4.34-4.45(m, 1H), 5.64(dd, 1H, J=15.7, 1.4), 6.00(t, 1H, J=7.8), 6.32(t, 1H, J=7.3), 6.45(s, 1H), 6.71(dd, 1H, J=15.7, 5.6), 6.86-6.91(m, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.68(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.39(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.65(d, 1H, J=6.8), 9.46(s, 1H); C30H31F2N5O7에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 32
화합물 34: 트랜스-(2'S,3""S,4S)-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}부티릴아미노)-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산 3급-부틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 실시예 25에서 화합물 R3의 합성에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3331, 3295, 1690, 1649, 1590, 1531, 1455, 1155;1H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, 3H, J=7.3), 1.40-1.60(m, 1H), 1.49(s, 9H),1.62-1.78(m, 1H), 1.87-2.02(m, 1H), 2.09-2.36(m, 4H), 2.50(s, 3H), 3.26-3.43(m, 2H), 4.39-4.50(m, 1H), 5.78(dd, 1H, J=8.9, 6.7), 5.89(dd, 1H, J=15.7, 1.3), 6.35(t, 1H, J=7.3), 6.47(s, 1H), 6.76(dd, 1H, J=15.7, 5.9), 7.33(s, 1H), 7.64(dd, 1H, J=7.3, 1.8), 8.43(dd, 1H, J=7.3, 1.8), 8.59(d, 1H, J=6.8), 9.57(s, 1H); C27H35N5O7·0.5H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 33
화합물 35: 트랜스-(2'S,3""S,4S)-4-(2'-{3"-[(5"'-메틸이속사졸-3"'-카르보닐)아미노]-2"-옥소-2"H-피리딘-1"-일}부티릴아미노)-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산의 제조
표제 화합물을 화합물 34에 존재하는 3급-부틸 에스테르 잔기의 산성 탈보호(표준 문헌 과정에 따라)에 의해 상기 화합물로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3319, 1678, 1643, 1590, 1531;1H NMR(CDCl3) δ 0.89(t, 3H, J=7.2), 1.61-1.99(m, 3H), 2.08-2.32(m, 3H), 2.40-2.54(m, 1H), 2.49(s, 3H), 3.25-3.41(m, 2H), 4.58-4.69(m, 1H), 5.56-5.64(m, 1H), 5.98(d, 1H, J=15.6), 6.21(br, 1H), 6.37(t, 1H, J=7.3), 6.47(s, 1H), 6.96(dd, 1H, J=15.6, 6.6), 7.50(dd, 1H,J=7.3, 1.6), 7.52(s, 1H), 8.26(d, 1H, J=7.7), 8.44(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 8.62(s, 1H); C23H27N5O7·0.75H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 34
화합물 36: 트랜스-(3'S,4S)-4-[(6'-벤질옥시카르보닐아미노-5'-옥소-1',2',3',5'-테트라하이드로인돌리진-3'-카르보닐)아미노]-6-카바모일헥스-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 6-부트-3-에닐-2-하이드록시니코니노니트릴(a1)의 제조
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액 100 ㎖, 160 밀리몰, 2.5 당량)을 캐뉼라를 통해 10 분에 걸쳐 THF(600 ㎖) 중의 디이소프로필아민(22.4 ㎖, 160 밀리몰, 2.5 당량) 용액에 -78 ℃에서 가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78 ℃에서 5 분간 교반하고, 이어서 추가로 5 분간 0 ℃로 가온하였다. 5-하이드록시-6-메틸니코니노니트릴(8)(8.58 g, 64.0 밀리몰, 1 당량)을 고체로서 조금씩 나누어 15 분에 걸쳐 가하고, 수득된 짙은 오렌지색 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 알릴 브로마이드(8.31 ℃, 96.0 밀리몰, 1.5 당량)를 가하고 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 30 분간 유지시키고, 1.0M HCl(300 ㎖)과 EtOAc(2 x 250 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 오렌지색 고체를 비등 Et2O(100 ㎖)로 연마하고 후속적으로 23 ℃로 냉각시키고, 이어서 중간 프릿을 통해 여과시키고, Et2O(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 공기 건조시켜 갈색 고체로서 a1(6.42 g, 58%)을 수득하였다: 융점=122-125 ℃; IR(KBr 펠릿, ㎝-1) 2223, 1654;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.32-2.37(m, 2H), 2.62(t, 2H, J=7.6), 4.96-5.06(m, 2H), 5.69-5.83(m, 1H), 6.23(d, 1H, J=7.3), 8.03(d, 1H, J=7.3), 12.55(s, br, 1H); C10H10N2O·0.10H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 6-부트-3-에닐-2-하이드록시니코틴아미드(b1)의 제조
과산화 수소(수 중 30 중량% 용액, 45 ㎖)를 EtOH(150 ㎖) 및 10% 수성 NaOH(280 ㎖)의 혼합물 중의 a1(12.13 g, 70.2 밀리몰) 용액에 23 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 18 시간 동안 가열하고, 이어서 23 ℃로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 12M HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 공기 건조시켜 황색 고체로서 b1(13.48 g, 100%)을 수득하였다: 융점=195-198 ℃; IR(㎝-1) 3329, 3134, 1688, 1642;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.31-2.38(m, 2H), 2.64(t, 2H, J=7.6), 4.96-5.05(m, 2H), 5.71-5.84(m, 1H), 6.29(d, 1H,J=7.3), 7.45(s, br, 1H), 8.21(d, 1H, J=7.3), 9.00(s, br, 1H), 12.37(s, br, 1H); C10H12N2O2·0.15H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 6-부트-3-에닐-2-하이드록시니코틴산(c1)의 제조
10% 수성 KOH(350 ㎖) 중의 b1(12.38 g, 70.1 밀리몰) 용액을 20 시간 동안 가열환류시키고 후속적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 12M HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 생성 침전물을 여과하고, 물(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 c1(12.46 g, 92%)을 수득하였다: 융점=151-155 ℃; IR(㎝-1) 2905(br), 1736, 1652;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.34-2.29(m, 2H), 2.73(t, 2H, J=7.6), 4.96-5.07(m, 2H), 5.72-5.85(m, 1H), 6.56(d, 1H, J=7.5), 8.28(d, 1H, J=7.5), 13.26(s, br, 1H), 14.64(s, br, 1H); C10H11NO3·0.10H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (6-부트-3-에닐-2-하이드록시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르(d1)의 제조
트리에틸아민(13.9 ㎖, 99.7 밀리몰, 2.0 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드(16.1 ㎖, 74.7 밀리몰, 1.5 당량)를 1,4-디옥산(450 ㎖) 중의 c1(9.63 g, 49.8 밀리몰, 1 당량) 현탁액에 23 ℃에서 연속적으로 가하였다. 생성 용액을 7.5 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 벤질 알콜(10.3 ㎖, 99.5 밀리몰, 2.0 당량)을 가하고 추가로 16 시간 동안 계속 환류시켰다. 짙은 갈색 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 짙은 갈색 오일을 물(300 ㎖)과 EtOAc(2 x 250 ㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기 층들을Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 고체를 Et2O(150 ㎖)로 연마하고 중간 프릿을 통해 여과시키고, Et2O(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 공기 건조시켜 회색 분말로서 d1(7.34 g, 49%)을 수득하였다: 융점=179-180 ℃; IR(㎝-1) 3386, 1727, 1645;1H NMR(CDCl3) δ 2.39-2.46(m, 2H), 2.65(t, 2H, J=7.5), 4.97-5.07(m, 2H), 5.21(s, 2H), 5.73-5.87(m, 1H), 6.10(d, 1H, J=7.5), 7.32-7.44(m, 5H), 7.68(s, br, 1H), 8.06(s, br, 1H), 12.74(s, br, 1H); C17H18N2O3에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (6-부트-3-에닐-2-메톡시피리딘-3-일)카르밤산 벤질 에스테르(e1)의 제조
트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.0 g, 13.5 밀리몰, 1.2 당량) 및 2,6-디-3급-부틸피리딘(1.52 ㎖, 6.76 밀리몰, 0.6 당량)을 CH2Cl2(80 ㎖) 중의 d1(3.36 g, 11.26 밀리몰, 1 당량) 용액에 23 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 65 시간 동안 교반하고, 이어서 물(2 x 50 ㎖)과 CH2Cl2(2 x 200 ㎖) 사이에 분배시키고 합한 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 e1(3.19 g, 91%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3432, 1733;1H NMR(CDCl3) δ 2.42-2.49(m, 2H), 2.73(t, 2H, J=7.6), 3.96(s, 3H), 4.94-5.07(m, 2H), 5.20(s, 2H), 5.80-5.94(m, 1H), 6.71(d, 1H, J=7.9), 7.11(s, br, 1H), 7.32-7.43(m, 5H),8.16(s, br, 1H); C18H20N2O3에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (3'R)-[6-(3',4'-디하이드록시부틸)-2-메톡시피리딘-3-일]카르밤산 벤질 에스테르(f1)의 제조
t-BuOH와 물의 1:1 혼합물(300 ㎖)에 0 ℃에서 (DHQD)2AQN(0.148 g, 0.164 밀리몰, 0.01 당량), K3Fe(CN)6(16.2 g, 49.2 밀리몰, 3 당량), K2CO3(6.8 g, 49.2 밀리몰, 3 당량), 칼륨 오스메이트 디하이드레이트(0.024 g, 0.066 밀리몰, 0.004 당량) 및 이어서 t-BuOH 중의 e1(25 ㎖)을 연속적으로 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 Na2SO3(30 g)를 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물(200 ㎖)과 EtOAc(3 x 200 ㎖) 사이에 분배시키고 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% CH3OH)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 f1(5.57 g, 98%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3427(br), 1731;1H NMR(CDCl3) δ 1.76-1.87(m, 2H), 2.07-2.11(m, 1H), 2.80-2.89(m, 2H), 3.46-3.53(m, 1H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.71-3.77(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.64(d, 1H, J=3.2), 5.21(s, 2H), 6.76(d, 1H, J=7.8), 7.12(s, br, 1H), 7.34-7.43(m, 5H), 8.22(s, br, 1H); C18H22N2O5에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (3'R)-{6-[4'-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3'-하이드록시부틸]-2-메톡시피리딘-3-일}카르밤산 벤질 에스테르(g1)의 제조
트리에틸아민(1.55 ㎖, 11.1 밀리몰, 2.5 당량), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.07 g, 7.10 밀리몰, 1.6 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.025 g, 0.20 밀리몰, 0.045 당량)을 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 f1(1.54 g, 4.45 밀리몰, 1 당량) 용액에 23 ℃에서 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 19 시간 동안 교반하고, 이어서 0.5M HCl(150 ㎖)과 EtOAc 및 헥산의 1:1 혼합물(2 x 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 g1(1.69 g, 82%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3436, 1734;1H NMR(CDCl3) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.72-1.94(m, 2H), 2.72-2.88(m, 2H), 3.26(d, 1H, J=3.1), 3.50(dd, 1H, J=9.8, 6.9), 3.58-3.63(m, 1H), 3.65-3.70(m, 1H), 3.95(s, 3H), 5.20(s, 2H), 6.75(d, 1H, J=8.1), 7.11(s, br, 1H), 7.33-7.43(m, 5H), 8.20(s, br, 1H); C24H36N2O5Si에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (3S)-(3-하이드록시메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(h1)의 제조
2,6-루티딘(2.43 ㎖, 20.84 밀리몰, 4.0 당량) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.31 ㎖, 7.82 밀리몰, 1.5 당량)을 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 g1(2.4 g, 5.21 밀리몰, 1 당량) 용액에 -78 ℃에서 연속적으로 가하였다. 무색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반하고, 23 ℃로 추가로 15 분간 가온하고, 이어서 0.5M HCl(150 ㎖)과 CH2Cl2(2 x 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔사를 THF(120 ㎖)에 23 ℃에서 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M 용액 15.63 ㎖, 15.63 밀리몰, 3.0 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0.5M HCl(150 ㎖)과 EtOAc(2 x 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 80% EtOAc)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 h1(0.953 g, 58%)을 수득하였다: IR(㎝-1) 3379(br), 1727, 1649;1H NMR(CDCl3) δ 1.86-1.97(m, 1H), 2.29-2.41(m, 1H), 2.90-3.15(m, 2H), 3.80-3.93(m, 2H), 4.78-4.86(m, 1H), 5.11-5.15(m, 1H), 5.20(s, 2H), 6.20(d, 1H, J=7.5), 7.30-7.41(m, 5H), 7.75(s, br, 1H), 8.07(d, 1H, J=7.5); C7H18N2O4·0.75H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (3S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-3-카르복실산(i1)의 제조
디메틸설폭사이드(0.522 ㎖, 7.36 밀리몰, 2.6 당량)를 CH2Cl2(80 ㎖) 중의 염화 옥살릴(0.321 ㎖, 3.68 밀리몰, 1.3 당량) 용액에 -78 ℃에서 적가하였다.반응 혼합물을 상기 온도에서 20 분간 교반하고, 이어서 CH2Cl2(20 ㎖) 중의 h1(0.890 g, 2.83 밀리몰, 1 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. -78 ℃에서 추가로 20 분간 교반한 후에, 트리에틸아민(1.97 ㎖, 14.15 밀리몰, 5.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 유지시키고, 이어서 아세트산(15.57 밀리몰, 0.891 ㎖, 5.5 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 0 ℃로 가온하고, 이어서 물(50 ㎖), 포화된 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 회색 포움으로서 조 알데히드 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
수(60 ㎖) 중의 NaClO2(2.88 g, 25.47 밀리몰, 9.0 당량) 및 NaH2PO4(2.73 g, 19.81 밀리몰, 7.0 당량) 용액을 tBuOH(60 ㎖)와 2-메틸-2-부텐(10 ㎖)의 혼합물 중의 선행 조 알데히드(2.83 밀리몰, 1 당량) 용액에 23 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔사를 0.5M HCl(150 ㎖)과 CH2Cl2중의 10% CH3OH(2 x 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 10% CH3OH)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 i1(0.346 g, 37%)을 수득하였다: 융점=204-206 ℃; IR(㎝-1) 3298, 1722, 1564, 1208;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.17-2.55(m, 2H), 2.45-2.59(m,2H), 4.98(dd, 1H, J=9.6, 2.7), 5.16(s, 2H), 6.23(d, 1H, J=7.5), 7.34-7.45(m, 5H), 7.83(d, 1H, J=7.5), 8.34(s, 1H); C17H16N2O5에 대한 원소분석: C, H, N.
생성물 k1(화합물 36)의 제조
중간체 i1을 W2의 생성물 J2로의 전환에 대해 실시예 23에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 36(중간체 AA1과의 커플링을 통해)으로 전환시켰다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.20(t, 3H, J=7.1), 1.64-1.84(m, 2H), 2.01-2.16(m, 2H), 2.41-2.50(m, 1H), 3.01-3.06(m, 2H), 4.11(q, 2H, J=7.1), 4.41(m, br, 1H), 5.01(dd, 1H, J=9.2, 2.7), 5.14(s, 2H), 5.87(dd, 1H, J=15.8, 1.4), 6.20(d, 1H, J=7.6), 6.75(s, br, 1H), 6.82(dd, 1H, J=15.8, 5.0), 7.09-7.42(m, 7H), 7.81(d, 1H, J=7.6), 8.38(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=8.4).
실시예 35
화합물 37: 트랜스-(3'S,3"'S,4S)-4-({6'-[(5"-메틸이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-5'-옥소-1',2',3',5'-테트라하이드로인돌리진-3'-카르보닐}아미노)-5-(2"'-옥소피롤리딘-3"'-일)-펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
중간체 (3"R)-(5-메틸이속사졸-3-카르복실산 {6'-[4"-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-3"-하이드록시부틸]-2'-메톡시피리딘-3'-일}아미드(g2)의 제조
EtOAc(120 ㎖) 중의 중간체 g1(실시예 34에 개시된 바와 같이 제조)(4.21 g, 9.14 밀리몰, 1 당량) 및 Pd/C(10%, 0.375 g)의 현탁액을 H2분위기(벌룬) 하에 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH3CN(120 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, NMM(1.00 ㎖, 9.10 밀리몰, 1.0 당량) 및 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(1.33 g, 9.14 밀리몰, 1.0 당량)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0.5M HCl(150 ㎖)과 EtOAc(2 x 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Et2O와 헥산의 1:3 혼합물(130 ㎖)로 연마하여 백색 고체를 수득하고 이를 여과에 의해 수거하고, 헥산(25 ㎖)으로 세척하고, 공기 건조(2.61 g, 66%)시켰다: 융점=100-102 ℃; IR(㎝-1) 3390, 1696, 1593, 1536;1H NMR(CDCl3) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.78-1.95(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.78-2.90(m, 2H), 3.45-3.53(m, 2H), 3.60-3.74(m, 2H), 4.03(s, 3H), 6.51(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=7.9), 8.55(d, 1H, J=7.9), 8.95(s, 1H); C21H33N3O5Si에 대한 원소분석: C, H, N.
중간체 (3S)-6-[(5'-메틸이속사졸-3'-카르보닐)아미노]-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-3-카르복실산(i2) 및 (3S)-8-클로로-6-[(5'-메틸이속사졸-3'-카르보닐)아미노]-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-3-카르복실산(i3)의 제조
선행 중간체(g2)를 g1의 i1으로의 전환에 대해 실시예 34에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 중간체 i2와 i3의 1:4 혼합물로 전환시켰다: (i2) IR(㎝-1) 3343, 2977(br), 1741, 1688;1H NMR(CDCl3) δ 2.28-2.74(m, 2H), 2.50(s, 3H), 3.04-3.32(m, 2H), 5.31(d, 1H, J=7.9), 6.36(d, 1H, J=7.7), 6.48(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=7.7), 9.40(s, 1H); (i3) IR(㎝-1) 2240, 1652, 1532, 1260;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.53-1.63(m, 2H), 3.11-3.20(m, 2H), 5.14(dd, 1H, J=6.9, 2.7), 6.75(s, 1H), 8.32(s, 1H), 9.41(s, br. 1H).
생성물 l1(화합물 37)의 제조
중간체 i2를 W3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 화합물 37(중간체 Y2와의 커플링을 통해)로 전환시켰다: IR(㎝-1) 3336, 1684, 1651, 1596, 1536;1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t, 3H, J=7.1), 1.63-1.89(m, 2H), 2.04-2.15(m, 1H), 2.38-2.64(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.26-3.42(m, 4H), 4.19(q, 2H, J=7.1), 4.63-4.65(m, 1H), 5.15(dd, 1H, J=8.3, 2.7), 5.97-6.05(m, 2H), 6.21(d, 1H, J=7.3), 6.48(s, 1H), 6.89(dd, 1H, J=15.6, 5.5), 8.44-8.52(m, 2H), 9.40(s, 1H); C25H29N5O7·0.6TFA에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 36
화합물 38: 트랜스-(2"S,3S,3""S)-6-[(5'-메틸이속사졸-3'-카르보닐)아미노]-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-3-카르복실산[2"-(2"'-옥소디하이드로푸란-3"'-일리덴)-1"-(2""-옥소피롤리딘-3""-일메틸)에틸]아미드의 제조
표제 화합물을 W1의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 중간체 i2(중간체 Y1과의 커플링을 통해)로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3336, 1752, 1686, 1651, 1594, 1535;1H NMR(CDCl3) δ 1.59-1.68(m, 1H), 1.77-1.81(m, 1H), 2.09-1.81(m, 1H), 2.37-2.45(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.91-3.05(m, 2H), 3.23-3.44(m, 4H), 4.39(t, 2H, J=7.2), 4.60-4.67(m, 1H), 5.10-5.13(m, 1H), 6.09(s, 1H), 6.21(d, 1H, J=7.9), 6.41-6.48(m, 2H), 8.45-8.50(m, 2H), 8.77(d, 1H, J=6.2), 9.39(s, 1H).
실시예 37
화합물 39: 트랜스-(3'S,3"'S,4S)-4-({8'-클로로-6'-[(5"-메틸이속사졸-3"-카르보닐)아미노]-5'-옥소-1',2',3',5'-테트라하이드로인돌리진-3'-카르보닐}아미노)-5-(2"'-옥소피롤리딘-3"'-일)-펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 W3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 중간체 i3(중간체 Y2와의 커플링을 통해)로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3334, 1683, 1532;1H NMR(CDCl3) δ 1.31(t, 3H, J=7.2), 1.66-1.89(m, 4H), 2.33-2.50(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.67-2.72(m, 1H), 3.04-3.20(m, 2H), 3.27-3.48(m, 2H), 4.21(q, 2H, J=7.2), 4.62-4.64(m, 1H), 5.16-5.20(m, 1H), 5.94(s, br. 1H), 5.99(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.51(s, 1H), 6.89(dd, 1H, J=15.6, 5.7), 8.52(s, 1H), 8.56(s, br. 1H), 9.41(s, br. 1H); C25H28ClN5O7·0.50H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 38
화합물 40: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 사이클로펜틸 에스테르
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 Y3, 및 V1에 상응하는 중간체의 또 다른 탈보호(피리딘 중의 LiI)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3302, 1690, 1649, 1632;1H NMR(CDCl3) δ 1.62-1.80(m, 7H), 1.87-1.92(m, 2H), 2.01-2.12(m, 2H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.95-3.12(m, 2H), 3.26-3.36(m, 2H), 4.50-4.53(m, 1H), 5.20-5.25(m, 1H), 5.54-5.60(m, 1H), 6.01(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.31(t, 2H, J=7.2), 6.40(s, br, 1H), 6.49(s, 1H), 6.83(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 7.43(dd, 1H, J=6.9, 1.8), 8.44(dd, 1H, J=6.9, 1.5), 8.58(d, 1H, J=6.6), 9.56(s, 1H); C29H33N5O7·0.75H2O에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 39
화합물 41: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2, K1 및 (트리페닐-l5-포스파닐리덴)-아세트산 3급-부틸 에스테르, 및 V1에 상응하는 중간체의 또 다른 탈보호(피리딘 중의 LiI)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: 융점=195 ℃; IR(㎝-1) 3295, 1690, 1649;1H NMR(CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 1.50-1.79(m, 2H), 2.04(t, 1H, J=2.6), 2.05-2.37(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.92(ddd, 1H, J=17.0, 8.6, 2.6), 3.02(ddd, 1H, J=17.0, 6.7, 2.6), 3.20-3.37(m, 2H), 4.41-4.52(m, 1H), 5.65-5.73(m, 1H), 5.94(dd, 1H, J=15.6, 1.4), 6.33(t, 1H, J=7.3), 6.46(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.73(dd, 1H, J=15.6, 5.3), 7.48(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.41(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.62(d, 1H, J=6.6), 9.53(s, 1H); C28H33N5O7에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 40
화합물 42: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)부타노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 2,2-디메틸프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 트랜스-(3'S,4S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 2,2-디메틸프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시한 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 특정 중간체 R3의 제조에 대해 실시예 25에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3331, 3295, 1690, 1649;1H NMR(CDCl3) δ 0.87-0.99(m, 12H), 1.51-1.61(m, 1H), 1.64-1.79(m, 1H), 1.83-2.00(m, 1H), 2.10-2.37(m, 4H), 2.49(s, 3H), 3.26-3.43(m, 2H), 3.83(s, 2H), 4.43-4.54(m, 1H), 5.71(dd, 1H, J=8.7, 6.9), 6.00(dd, 1H, J=15.7, 1.3), 6.35(t, 1H, J=7.2), 6.46(s, 1H), 6.86(dd, 1H, J=15.7, 5.9), 7.39(s, 1H), 7.58(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.42(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.53(d, 1H, J=7.0), 9.55(s, 1H); (C28H37N5O7·0.5H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 41
화합물 43: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산의 제조
표제 화합물을 화합물 41 중에 존재하는 3급-부틸 에스테르 잔기의 산성 탈보호(표준 문헌 과정에 따라)에 의해 상기 화합물로부터 제조하였다: Rf=0.37(CHCl3중의 10% CH3OH); IR(㎝-1) 3295, 2950(br), 1696, 1649;1H NMR(CDCl3) δ 1.62-1.85(m, 2H), 2.05-2.16(m, 2H), 2.24-2.36(m, 1H), 2.43-2.56(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.92-3.11(m, 2H), 3.30-3.42(m, 2H), 4.60-4.71(m, 1H), 5.65-5.73(m, 1H), 6.03(d, 1H, J=15.6), 6.37(t, 1H, J=7.2), 6.50(s, 1H), 6.94(dd, 1H, J=15.6, 6.0), 7.24(s, 1H), 7.47(dd, 1H, J=7.2, 1.3), 8.31(d, 1H, J=7.5), 8.45(dd, 1H, J=7.2, 1.3), 9.53(s, 1H); (C24H25N5O7·0.5H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 42
화합물 44: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-2-메틸-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4S)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시한 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조), 및 V1에 상응하는 중간체의 또 다른 탈보호(피리딘 중의 LiI)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3307, 1690, 1649;1H NMR(CDCl3) δ 1.29(t, 3H, J=7.1), 1.36-1.47(m, 1H), 1.65-1.80(m, 1H), 1.95-2.00(m, 4H), 2.14-2.40(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.87-3.03(m, 2H), 3.23-3.38(m, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.1), 4.56-4.68(m, 1H), 5.63-5.72(m, 1H), 6.34(t, 1H, J=7.3), 6.47(s, 1H), 6.52-6.58(m, 1H), 6.81(s, 1H), 7.46(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 8.42(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 8.65(d, 1H, J=6.4), 9.54(s, 1H).
실시예 43
화합물 45: 4S-[2S-(3-메틸-7-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-페닐-프로피오닐아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3-일)펜트-2(트랜스)-에노산에틸 에스테르의 제조
DMSO(2 ㎖) 중의 3-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.34 밀리몰, 114 ㎎)를 o-요오독시벤조산(IBX, 0.51 밀리몰, 148 ㎎)으로 처리하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 5-요오도-4-메틸-3-(2-옥소-에틸)-1H-피롤-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 84 ㎎(75%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 9.63(1H,s), 8.91(1H, br s), 4.09(2H, s), 2.62(3H, s), 1.52(9H, s).
MeOH(2 ㎖) 중의 5-요오도-4-메틸-3-(2-옥소-에틸)-1H-피롤-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.25 밀리몰, 84 ㎎)를 페닐알라닌 메틸 에스테르(0.25 밀리몰, 45 ㎎)로 처리하고, 이어서 시아노붕수소화 나트륨(0.25 밀리몰, 16 ㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 유지시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-요오도-3-[2S-(1-메톡시카르보닐-2-페닐-에틸아미노)-에틸]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 80 ㎎(46%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 8.81(1H, br s), 7.30-7.13(5H, m), 3.61(3H, s), 3.55(1H, t, J=6.8), 2.94(2H, d, J=6.3), 2.90-2.78(2H, m), 2.76-2.70(1H, m), 2.62-2.56(1H, m), 1.94(3H, s), 1.51(9H, s).
디옥산(2 ㎖) 중의 5-요오도-3-[2S-(1-메톡시카르보닐-2-페닐-에틸아미노)-에틸]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.37 밀리몰, 0.18 g)를 0 ℃에서 HCl(0.37 밀리몰, 디옥산 중의 4M 1 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 유지시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DMF(3 ㎖)로 희석하고, 이어서 HOBT(0.37 밀리몰, 50 ㎎), DCC(0.37 밀리몰, 77 ㎎) 및 K2CO3(0.74 밀리몰, 0.10 g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2S-(3-메틸-7-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르 21 ㎎(13%)을 수득하였다. 상기 물질이 우연히 탈 요오드화되었음이 주목되었다.1H NMR(CDCl3) δ 9.28(1H, br s), 7.31-7.18(5H, m), 6.64(1H, s), 5.33(1H, dd, J=10.4, 5.6), 3.79-3.74(1H, m), 3.75(3H, s), 3.57-3.42(4H, m), 3.14(1H, dd, J=14.5, 10.4), 2.59-2.49(2H, m), 2.00(3H, s), MS(FAB)311(MH+).
1:1 디옥산-수(3 ㎖) 중의 2S-(3-메틸-7-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르(0.07 밀리몰, 21 ㎎)를수산화 리튬(0.2 밀리몰, 5 ㎎)으로 처리하고, 이어서 30 분간 가열환류시켰다. 상기 용액을 포화 수성 시트르산(3 ㎖)으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 추출하고, 염수(5 ㎖)로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 2S-(3-메틸-7-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-페닐 프로피온산 15 ㎎(75%)을 수득하였다. 상기 물질(15 ㎎, 0.05 밀리몰)을 실온에서 디이소프로필에틸 아민(0.02 ㎖, 0.01 밀리몰) 및 HATU(19 ㎎, 0.05 밀리몰)로 2 시간 동안 처리하여 DMF(1 ㎖) 중의 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-에노산 에틸 에스테르(11 ㎎, 0.05 밀리몰)에 커플링시켰다. 생성 용액을 염수(10 ㎖)로 세척하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기물질을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 예비 역상 크로마토그래피(CH3CN-H2O)에 의해 정제시켜 4S-[2S-(3-메틸-7-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-페닐-프로피오닐아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3-일)펜트-2(트랜스)-에노산 에틸 에스테르 10 ㎎(40%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 10.21(1H, br s), 7.54(1H, d, J=7.7), 7.26-7.11(4H, m), 6.80(1H, d, J=15.6), 6.62(1H, br s), 6.23(1H, br s), 5.82(1H, dd, J=15.5, 5.4), 5.28(1H, t, J=8.0), 4.68-4.50(1H, m), 4.19(2H, q, J=7.1), 3.67-2.96(6H, m), 2.56-2.51(3H, m), 2.21-2.09(2H, m), 1.96(3H, s), 1.75-1.64(1H, m), 1.53-1.43(3H, m), 1.29(3H, t, J=7.1). HRMS(FAB)639.1577(MCs+, 계산치: 639.1584).
실시예 44
화합물 46: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 3급 부틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 3 급-부틸 디에틸포스포노아세테이트를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법 및 중간체 L1의 생성물 R1으로의 전환에 대해 실시예 19에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-(3,4)-디플루오로페닐알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3337, 1693, 1531, 1286, 1155;1H NMR(CDCl3) δ 1.51(s, 9H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.13-2.28(m, 2H), 2.51(s, 3H), 3.07-3.14(m, 1H), 3.25-3.47(m, 3H), 4.23(m, 1H), 5.71(d, 1H, J=15.9), 5.89-5.98(m, 1H), 6.33(t, 1H, J=7.2), 6.48(s, 1H), 6.66(dd, 1H, J=15.6, 5.7), 6.87(m, 2H), 7.01-7.10(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=5.7), 8.40(dd, 1H, J=7.5, 1.8), 8.55(d, 1H, J=6.9), 9.48(s,1H); (C32H35F2N5O7·H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 45
화합물 47: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 2,2-디메틸프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-(3,4)-디플루오로페닐알라닌 및 트랜스-(3',4')4-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 2,2-디메틸프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3335, 1693, 1531, 1248;1H NMR(CDCl3) δ 0.99(s, 9H), 1.72-1.83(m, 2H), 2.11-2.29(m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.09-3.16(m, 1H), 3.26-3.48(m, 3H), 3.82-3.92(m, 2H), 4.48(m, 1H), 5.86(d, 1H, J=15.6), 5.91-5.94(m, 1H), 6.33(t, 1H,J=8.1), 6.48(s, 1H), 6.76(dd, 1H, J=15.6, 6.0), 6.85(m, 2H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=6.9), 8.41(d, 1H, J=7.5), 8.60(d, 1H, J=6.9), 9.48(s, 1H); (C33H37F2N5O7·0.5H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 46
화합물 48: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-(3,4)-디플루오로페닐알라닌 및 트랜스-(3',4')4-3급-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.27(d, 3H, J=6.2), 1.28(d, 3H, J=6.2), 1.45-1.56(m, 1H), 1.62-1.78(m, 1H), 2.08-2.29(m, 3H), 2.49(s, 3H), 3.06(dd, 1H, J=13.8, 7.8), 3.21-3.44(m, 3H), 4.36-4.47(m, 1H), 4.99-5.12(m, 1H), 5.66(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 5.96-6.04(m, 1H), 6.32(t, 1H, J=7.3), 6.45(s, 1H), 6.71(dd, 1H, J=15.6, 5.6), 6.84-6.91(m, 1H), 6.98-7.17(m, 3H), 7.66(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 8.39(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 8.64(d, 1H, J=6.6), 9.45(s, 1H).
실시예 47
화합물 49: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 사이클로펜틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 Y3(실시예 27) 및 F2를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-(3,4)-디플루오로페닐알라닌으로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.45-1.98(m, 10H), 2.08-2.30(m, 3H), 2.49(s, 3H), 3.07(dd, 1H, J=13.7, 8.1), 3.20-3.44(m, 3H), 4.35-4.47(m, 1H), 5.18-5.23(m, 1H), 5.71(d, 1H,J=15.7), 5.93-6.02(m, 1H), 6.31(t, 1H, J=7.2), 6.45(s, 1H), 6.70(dd, 1H, J=15.7, 5.8), 6.83-6.89(m, 1H), 6.97-7.10(m, 3H), 7.63(dd, 1H, J=7.2, 1.6), 8.38(dd, 1H, J=7.2, 1.6), 8.62(d, 1H, J=6.8), 9.45(s, 1H).
실시예 48
화합물 50: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3304, 1692, 1650;1H NMR(CDCl3) δ 1.25(d, 6H, J=6.2), 1.54-1.78(m, 2H), 2.03(t, 1H, J=2.5), 2.06-2.33(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.88-3.07(m, 2H), 3.21-3.35(m, 2H), 4.47-4.49(m, 1H), 5.00-5.08(m, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 6.00(dd,1H, J=15.7, 1.4), 6.33(t, 1H, J=7.2), 6.46(s, 1H), 6.73(br s, 1H), 6.83(dd, 1H, J=15.7, 5.4), 7.48(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.41(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.65(d, 1H, J=6.6), 9.53(s, 1H); (C27H31N5O7·0.50H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 49
화합물 51: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산의 제조
표제 화합물을 표준 문헌 과정을 사용하여 산성 조건 하에서 화합물 46(실시예 44) 중에 존재하는 3급-부틸 에스테르를 탈보호시켜 제조하였다: IR(㎝-1) 3413, 1648, 1590, 1519;1H NMR(DMSO) δ 1.42-1.54(m, 1H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H), 2.51(s, 3H), 3.05-3.13(m, 1H), 3.32-3.45(m, 3H), 4.52(m, 1H), 5.74(d, 1H, J=15.9), 5.80-5.82(m, 1H), 6.36(t, 1H, J=7.2), 6.71(s, 1H), 6.77(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 7.04(m, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.06-7.77(m, 2H), 8.23(d, 1H, J=7.5), 8.61(d, 1H, J=7.2), 9.42(s, 1H); (C28H27F2N5O7·H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 50
화합물 52: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)부타노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 중간체 V3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3333, 1681, 1531, 1276;1H NMR(CDCl3) δ 0.98(t, 3H, J=7.2), 1.29(d, 6H, J=6.6), 1.46-1.73(m, 1H), 1.89-2.07(m, 1H), 2.13-2.37(m, 4H), 2.52(s, 3H), 3.30-3.43(m, 3H), 4.48(m, 1H), 5.02-5.14(m, 1H), 5.69(t, 1H, J=6.9), 5.96(d, 1H, J=15.6), 6.39(t, 1H, J=7.5), 6.49(s, 1H), 6.86(dd, 1H, J=15.6, 6.0), 6.91(s, br. 1H), 7.56(d, 1H, J=7.2), 8.44(d, 1H, J=7.5), 8.53(d, 1H, J=6.3), 9.59(s, 1H); (C26H33N5O7·0.50H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 51
화합물 53: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 사이클로부틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로부틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.52-1.87(m, 4H), 2.01-2.41(m, 8H), 2.50(s, 3H), 2.92(ddd, 1H, J=17.0, 8.5, 2.6), 3.02(ddd, 1H, J=17.0, 6.8, 2.6), 3.21-3.37(m, 2H), 4.43-4.54(m, 1H), 4.96-5.08(m, 1H), 5.68-5.76(m, 1H), 6.00(dd, 1H, J=15.7, 1.5), 6.33(t, 1H, J=7.3), 6.45-6.48(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.84(dd, 1H, J=15.7, 5.4), 7.49(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.41(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.68(d, 1H, J=6.6), 9.52(s, 1H).
실시예 52
화합물 54: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 사이클로헥실 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로헥실 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-(3,4)-디플루오로페닐알라닌으로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.20-1.61(m, 7H), 1.62-1.79(m, 3H), 1.82-1.93(m, 2H), 2.07-2.31(m, 3H), 2.49(d, 3H, J=0.7), 3.08(dd, 1H, J=13.8, 8.2), 3.20-3.45(m, 3H), 4.36-4.48(m, 1H), 4.75-4.85(m, 1H), 5.71(dd, 1H, J=15.6, 1.4), 5.90-5.98(m, 1H), 6.31(t, 1H, J=7.3), 6.44-6.46(m, 1H), 6.72(dd, 1H, J=15.6, 5.7), 6.83-6.90(m, 1H), 6.95-7.08(m, 3H), 7.59(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 8.38(dd, 1H,J=7.3, 1.6), 8.60(d, 1H, J=6.6), 9.45(s, 1H).
실시예 53
화합물 55: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 사이클로헥실 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로헥실 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3305, 1685, 1650, 1597, 1534;1H NMR(CDCl3) δ 1.24-1.98(m, 12H), 2.03(t, 1H, J=2.5), 2.05-2.39(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.90-3.09(m, 2H), 3.20-3.34(m, 2H), 4.45-4.52(m, 1H), 4.75-4.83(m, 1H), 5.59-5.64(m, 1H), 6.01(dd, 1H, J=15.6, 1.2), 6.33(t, 1H, J=7.2), 6.46(s, 1H), 6.54(br s, 1H), 6.82(dd, 1H, J=15.6, 5.3), 7.44(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.41(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.59(d, 1H,J=6.6), 9.53(s, 1H); (C30H35N5O7·0.75H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 54
화합물 56: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 사이클로헵틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로헵틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-(3,4)-디플루오로페닐알라닌으로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.40-2.35(m, 17H), 2.48(s, 3H), 3.09(m, 1H), 3.20-3.50(m, 3H), 4.35-4.50(m, 1H), 4.90-5.05(m, 1H), 5.73(d, 1H, J=15.7), 5.86(t, 1H, J=7.5), 6.21(t, 1H, J=7.2), 6.44(s, 1H), 6.69(dd, 1H, J=15.6, 7.4), 6.75-6.80(m, 1H), 6.82-6.89(m, 1H), 6.95-7.08(m, 2H), 7.52(d, 1H, J=6.1), 8.37(d, 1H, J=6.1), 8.48(d, 1H, J=6.6), 9.45(s, 1H); (C35H39N5O7F3·0.30H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 55
화합물 57: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 사이클로헵틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로헵틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.40-2.00(m, 15H), 2.00(s, 1H), 2.19-2.42(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.90-3.13(m, 2H), 3.14-3.33(m, 2H), 4.43-4.58(m, 1H), 4.90-5.05(m, 1H), 5.48(t, 1H, J=6.6), 5.98(d, 1H, J=15.6), 6.21(s, 1H), 6.33(t, 1H, J=7.3),6.46(s, 1H), 6.80(dd, 1H, J=15.6, 5.4), 7.36(d, 1H, J=6.1), 8.35-8.50(m, 2H), 9.52(s, 1H); (C31H37N5O7)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 56
화합물 58: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(3",4"-디플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 사이클로부틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로부틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 D-(3,4)-디플루오로페닐알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3322, 1682, 1531, 1284;1H NMR(CDCl3) δ 1.50-1.89(m, 5H), 2.04-2.18(m, 3H), 2.21-2.31(m, 2H), 2.34-2.44(m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.07-3.14(m, 1H), 3.26-3.46(m, 3H), 4.43(m, 1H), 5.00-5.11(m, 1H), 5.68(dd, 1H, J=15.9, 1.2), 5.91(t, 1H, J=7.8), 6.33(t, 1H, J=7.2), 6.47(s, 1H), 6.74(dd, 1H, J=15.6, 5.7), 6.83(s, br. 1H), 6.89-6.92(m, 1H), 7.05(t, 1H, J=8.7), 7.59(d, 1H, J=7.2), 8.41(dd, 1H, J=7.5, 1.8), 8.61(dd, 1H, J=6.6, 1.8), 9.49(s, 1H); (C32H33F2N5O7·H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 57
화합물 59: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)부타노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 사이클로부틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로헵틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 중간체 V3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3334, 1690, 1632;1H NMR(CDCl3) δ 0.95(t, 3H, J=7.5), 1.55-1.85(m, 5H), 1.88-2.01(m, 1H), 2.04-2.44(m, 7H),2.52(s, 3H), 3.31-3.41(m, 2H), 4.48(m, 1H), 5.01-5.11(m, 1H), 5.63-5.71(m, 1H), 5.96(dd, 1H, J=15.0, 1.5), 6.36(t, 1H, J=7.5), 6.49(s, 1H), 6.83-6.90(m, 2H), 7.54(d, 1H, J=7.2), 8.45(dd, 1H, J=7.5, 1.8), 8.53(dd, 1H, J=6.6, 1.8), 9.59(s, 1H); (C27H33N5O7·0.75H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 58
화합물 60: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)부타노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 사이클로헥실 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로헥실 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 중간체 V3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3334, 1678, 1649, 1595, 1532;1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, 1H, J=7.4), 1.24-1.99(m, 14H), 2.06-2.30(m, 3H), 2.49(s, 3H), 3.28-3.39(m, 2H), 4.45-4.47(m, 1H), 4.77-4.84(m, 1H), 5.65-5.70(m, 1H),5.95(dd, 1H, J=15.7, 1.1), 6.34(t, 1H, J=7.3), 6.46(s, 1H), 6.83(dd, 1H, J=15.7, 5.8), 6.93(br s, 1H), 7.54(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.42(dd, 1H, J=7.3, 1.7), 8.49(d, 1H, J=6.8), 9.57(s, 1H); (C29H37N5O7·0.50H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 59
화합물 61: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)부타노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 사이클로헵틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 사이클로헵틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 중간체 V3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 0.85-2.35(m, 22H), 2.49(s, 3H), 3.23-3.38(m, 2H), 4.46-4.57(m, 1H), 4.93-5.03(m, 1H), 5.44-5.52(m, 1H), 5.93(dd, 1H, J=15.6, 1.2), 6.12(s, br, 1H), 6.32(t, 1H, J=7.2), 6.46(s, 1H),6.80(dd, 1H, J=15.7, 5.7), 7.35(dd, 1H, J=7.2, 1.7), 8.15(d, 1H, J=6.8), 8.41(dd, 1H, J=7.4, 1.6), 9.58(s, 1H); (C30H39N5O7·0.80H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 60
화합물 62: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)부타노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 벤질 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 벤질 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 중간체 V3의 생성물 R3로의 전환에 대해 실시예 25에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다: IR(㎝-1) 3335, 1685, 1649, 1595, 1533;1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, 3H, J=7.2), 1.50-1.99(m, 3H), 2.11-2.31(m, 4H), 2.48(s, 3H), 3.27-3.38(m, 2H), 4.45-4.47(m, 1H), 5.17(s, 2H), 5.65-5.70(m, 1H), 6.01(dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.33(t, 1H, J=7.1), 6.46(s, 1H), 6.90(dd, 1H, J=15.6, 5.8),7.00(br s, 1H), 7.30-7.39(m, 5H), 7.54(dd, 1H, J=7.1, 1.8), 8.42(dd, 1H, J=7.4, 1.8), 8.56(d, 1H, J=6.8), 9.56(s, 1H); (C30H33N5O7·0.50H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 61
화합물 63: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 벤질 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4S)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 벤질 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시한 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3298, 1685, 1650, 1596, 1534;1H NMR(CDCl3) δ 1.55-1.74(m, 2H), 1.97(t, 1H, J=2.7), 2.01-2.19(m, 1H), 2.22-2.39(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.88-3.07(m, 2H), 3.19-3.32(m, 2H), 4.44-4.52(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.55-5.60(m, 1H), 6.07(dd, 1H,J=15.7, 1.5), 6.32(t, 1H, J=7.2), 6.45(s, 1H), 6.48(br s, 1H), 6.89(dd, 1H, J=15.7, 5.3), 7.29-7.41(m, 5H), 7.44(dd, 1H, J=6.2, 1.7), 8.40(dd, 1H, J=7.5, 1.7), 8.61(d, 1H, J=6.6), 9.52(s, 1H); (C31H31N5O7·0.50H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 62
화합물 64 및 65: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 피리딘-2-일메틸 에스테르 및 트랜스-(2'R,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)펜트-4"-이노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 피리딘-2-일메틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4S)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 피리딘-2-일메틸 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시한 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 D-프로파길알라닌으로부터 제조하였다. 이들을 분리할 수 없는 디아스테레오머들의 2:1 혼합물로서 단리하였다: IR(㎝-1) 3297, 1690, 1596, 1273;1H NMR(CDCl3) δ 1.58-1.69(m), 2.02-2.08(m), 2.09-2.48(m), 2.53(s), 2.81-3.12(m), 3.24-3.49(m), 5.26(s), 5.31(s), 5.52(t, J=7.5), 5.82(t, J=7.5), 5.92(d, J=15.6), 6.15(d, J=15.6), 6.36(t, J=7.2), 6.46(s), 6.53(s), 6.87-6.70(m), 7.24-7.43(m), 7.68-7.76(m), 8.43-8.50(m), 8.61-8.69(m), 9.56(s), 9.61(s); (C30H30N6O7·0.50H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
실시예 63
화합물 66: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-(3"-{[1"'-(5""-메틸이속사졸-3""-일)메타노일]아미노}-2"'-옥소-2"'H-피리딘-1"'-일)-3"-페닐프로파노일아미노]-5-(2""'-옥소피롤리딘-3""'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 중간체 S1의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 (2R)-2-하이드록시-3-페닐프로피온산으로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 1.27(d, 3H, J=6.2), 1.28(d, 3H, J=6.2), 1.44-1.54(m, 1H), 1.61-1.75(m, 1H), 2.09-2.33(m, 3H), 2.47(d, 3H, J=0.9), 3.13(dd, 1H, J=13.7, 8.2), 3.20-3.38(m, 2H), 3.44(dd, 1H, J=13.7, 7.7), 4.37-4.48(m, 1H), 4.99-5.12(m, 1H), 5.71(dd, 1H, J=15.6, 1.4), 5.96-6.04(m, 1H), 6.29(t, 1H, J=7.3), 6.43-6.45(m, 1H), 6.69(dd, 1H, J=15.6, 5.7), 7.19-7.28(m, 6H), 7.65-7.69(m, 1H), 8.36(dd, 1H, J=7.3, 1.6), 8.49(d, 1H, J=6.8), 9.45(s, 1H).
실시예 64
화합물 67: 트랜스-(2'S,3"""S,4S)-4-[3'-(4"-플루오로페닐)-2'-(3"'-{[1""-(5""'-메틸이속사졸-3""'-일)메타노일]아미노}-2""-옥소-2""H-피리딘-1""-일)프로파노일아미노]-5-(2"""-옥소피롤리딘-3"""-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 중간체 F2 및 트랜스-(3'S,4'S)4-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-5-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)펜트-2-에노산 이소프로필 에스테르(실시예 27에서 X4의 제조에 대해 개시된 바와 유사한 방식으로 K1으로부터 제조)를 사용하여 T1의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 중간체 T1으로부터 제조하였다: IR(㎝-1) 3335, 1693, 1649, 1596, 1533;1H NMR(CDCl3) δ 1.27(d, 3H, J=2.6), 1.29(d, 3H, J=2.6), 1.59-1.78(m, 2H), 1.81-1.99(m, 1H), 2.20-2.29(m, 1H), 2.47(s, 3H), 3.13-3.29(m, 3H), 3.42-3.49(m, 1H), 4.50-4.52(m, 1H), 5.02-5.09(m, 1H), 5.67-5.75(m, 2H), 6.24(t, 1H, J=7.3), 6.41(s, 1H), 6.67-6.74(m, 2H), 6.92(t, 2H, J=8.5), 7.10-7.14(m, 2H), 7.41(d, 1H, J=7.3), 8.15(br s, 1H), 8.33(d, 1H, J=7.7), 9.32(s, 1H).
실시예 65
화합물 68: 트랜스-(2'S,3""'S,4S)-4-[2'-({[1"-(5"'-메틸이속사졸-3"'-일)메타노일]아미노}-옥소트리플루오로메틸-2"H-피리딘-1"-일)부타노일아미노]-5-(2""-옥소피롤리딘-3""-일)펜트-2-에노산 에틸 에스테르의 제조
표제 화합물을 경우에 따라 니트로트리플루오로메틸피리딘-2-올 및 중간체 X2를 사용하여 D-(4-플루오로페닐알라닌)의 생성물 R2로의 전환에 대해 실시예 22에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 중간체 T3로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, 3H, J=7.7), 1.28(t, 3H, J=7.2), 1.60-2.33(m, 7H), 2.45(s, 3H), 3.20-3.38(m, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.0), 4.42-4.53(m, 1H), 5.68(t, 1H, J=7.9),5.98(d, 1H, J=16.0), 6.40(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.84(dd, 1H, J=16.0, 5.8), 7.92(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=2.3), 8.86(d, 1H, J=5.7), 9.39(s, 1H); (C26H30N5O7F3·1.70H2O)에 대한 원소분석: C, H, N.
본 발명의 예시적인 화합물들을 사용하여 수행한 시험들의 결과를 하기에 개시한다.
생화학적 및 생물학적 평가
리노바이러스 3C 프로테아제의 억제:
다양한 화합물들의 모액들(50 mM, DMSO 중의 것)을 제조하고; 동일한 용매로 희석하였다. 항원형 14, 16 및 2로부터의 재조합 리노바이러스 3C 프로테아제(문헌[Birch et al., "Purification of recombinant human rhinovirus 14 3C protease expressed in Escherichia coli," Protein Expr. Pur.(1995), vol. 6(5), 609-618]을 참조하시오)를 하기의 표준 크로마토그래피 과정에 의해 제조하였다: (1) Q 세파로스 패스트 플로우(Sepharose Fast Flow, Pharmacia)를 사용한 이온 교환; (2) 아피겔 블루(AffiGel Blue, Biorad)를 사용한 친화성 크로마토그래피; 및 (3) 세파덱스 G-100(Pharmacia)을 사용한 크기 분류. 각각의 분석 샘플은 2% DMSO, 50 mM 트리스(pH 7.6), 1 mM EDTA, 지시된 농도의 시험 화합물, 대략 1 μM의 기질 및 50 내지 100 nM 프로테아제를 함유하였다. kobs/I 값들을 기질보다는 효소를 첨가하여 개시시킨 반응들로부터 얻었다. RVP 활성을 형광 공명 에너지 전달 분석으로 측정하였다. 기질은 (N-말단) DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS이었다. 절단되지 않은 펩티드에서, 상기 EDANS 형광성은 근위 DABCYL 잔기에 의해 급냉되었다. 상기 펩티드가 절단되면, 상기 급냉이 제거되고, 활성을 형광 신호의 증가로서 측정하였다. 데이터를 표준 비-선형 정합 프로그램(Enzfit)을 사용하여 분석하고 하기 표에 나타낸다. 표에 kobs/[I]로 나타낸 컬럼의 데이터는 효소 개시 실험에서 진행 곡선으로부터 측정되었다.
리노바이러스 억제성 H1-HeLa 세포 배양 분석:
본 세포 보호 분석에서, HRV 감염에 대해 세포를 보호하는 화합물들의 능력을 XTT 염료 환원 방법(문헌[Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst.(1989), vol. 81, 577-586]에 개시되어 있음)에 의해 측정하였다. H1-HeLa 세포를 HRV-14에 의해 0.13(바이러스 입자/세포)의 감염 배수(m.o.i.)로 감염시키거나 또는 단지 배지만으로 모의 감염시켰다. 감염 또는 모의 감염된 세포를 8x105세포/㎖로 재 현탁시키고, 적합한 농도의 시험 화합물들과 함께 배양하였다. 2 일 후에, XTT/PMS를 시험 플레이트에 첨가하고 생성된 포르마잔의 양을 분광광도측정법에 의해 450/650 ㎚에서 정량분석하였다. EC50값을 화합물 처리된, 바이러스 감염된 세포의 포르마잔 생산%를 화합물이 없는 모의 감염된 세포에 의해 생산된 것의 50%까지 증가시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 50% 세포독성 용량(CC50)을 화합물 처리된, 모의 감염된 세포에서 생산된 포르마잔%를 화합물이 없는, 모의 감염된 세포에 의해 생산된 것의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 치료지수(TI)를 CC50값/EC50값으로 계산하였다.
상기 분석에 사용하기 위한 인간 리노바이러스(HRV)의 모든 균주들은 HRV 항원형-14[위스콘신 주 매디슨 소재의 위스콘신 대학 분자 바이러스학 연구소의 로버트 루에커트(Robert Rueckert) 박사에 의해 제작된 감염성 cDNA 클론으로부터 생산되었다]를 제외하고, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)으로부터 구입하였다. HRV 균주들을 증식시키고, 바이러스 분석을 H1-HeLa 세포(ATCC)에서 수행하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청을 갖는 최소 필수 배지(Life Technologies, Gaithersburg, MD로부터 입수할 수 있음)에서 증식시켰다. 상기 HRV 분석에 대한 시험 결과를 하기 표에 나타낸다.
콕삭키바이러스 억제성 세포 배양 분석:
콕삭키바이러스 A-21(CAV-21) 및 B3(CVB3) 유형을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, Rockville, MD)으로부터 구입하였다. 바이러스 균주들을 증식시키고 바이러스 억제 분석을 H1-HeLa 세포(ATCC)에서 수행하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청을 갖는 최소 필수 배지(Life Technologies, Gaithersburg, MD)에서 증식시켰다. CAV-21 또는 CVB3 감염에 대해 세포를 보호하는 본 발명 화합물의 능력을 XTT 염료 환원 방법(문헌[Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst.(1989), vol. 81, 577-586]에 개시되어 있음)에 의해 측정하였다. H1-HeLa 세포를 CAV-21 또는 CVB3 에 의해 각각 0.025 또는 0.075의 감염 배수(m.o.i.)로 감염시키거나 또는 단지 배지만으로 모의 감염시켰다. H1-HeLa 세포를 96-웰 플레이트에서 웰 당 4x104세포로도말하고, 적합한 농도의 시험 화합물들과 함께 배양하였다. 하루(CVB3) 또는 이틀(CAV-21) 후에, XTT/PMS를 시험 플레이트에 첨가하고 생성된 포르마잔의 양을 분광광도측정법에 의해 450/650 ㎚에서 정량분석하였다. EC50값을 화합물 처리된, 바이러스 감염된 세포의 포르마잔 생산%를 화합물이 없는 모의 감염된 세포에 의해 생산된 것의 50%까지 증가시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 50% 세포독성 용량(CC50)을 화합물 처리된, 감염되지 않은 세포에서 생산된 포르마잔%를 화합물이 없는, 감염되지 않은 세포에 의해 생산된 것의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 치료 지수(TI)를 CC50값/EC50값으로 계산하였다.
에코바이러스 억제 및 장바이러스 억제성 세포 배양 분석
에코바이러스 11(ECHO 11) 유형을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, Rockville, MD)으로부터 구입하였다. 바이러스 균주들을 증식시키고 바이러스 억제 분석을 MRC-5 세포(ATCC)에서 수행하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청을 갖는 최소 필수 배지(Life Technologies, Gaithersburg, MD)에서 증식시켰다. ECHO 11 감염에 대해 세포를 보호하는 본 발명 화합물의 능력을 XTT 염료 환원 방법(문헌[Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst.(1989), vol. 81, 577-586]에 개시되어 있음)에 의해 측정하였다. MRC-5 세포들을 ECHO 11에 의해 각각 0.003 또는 0.004의 m.o.i.로 감염시키거나 또는 단지 배지만으로 모의 감염시켰다. 감염되거나 감염되지 않은 세포들을 웰 당 1x104세포로 가하고, 적합한 농도의 화합물들과 함께 배양하였다. 4일 후에, XTT/PMS를 시험 플레이트에 첨가하고 생성된포르마잔의 양을 분광광도측정법에 의해 450/650 ㎚에서 정량분석하였다. EC50값을 화합물 처리된, 바이러스 감염된 세포의 포르마잔 생산%를 화합물이 없는 감염되지 않은 세포에 의해 생산된 것의 50%까지 증가시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 50% 세포독성 용량(CC50)을 화합물 처리된, 감염되지 않은 세포에서 생산된 포르마잔%를 화합물이 없는, 모의 감염되지 않은 세포에 의해 생산된 것의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 치료 지수(TI)를 CC50값/EC50값으로 계산하였다. 장바이러스 70(EV 70) 유형에 대한 화합물들의 활성을 상술한 바와 동일한 분석에 의해 측정하였다. 장바이러스 70(EV 70) 유형을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ATCC(Rockville, MD)로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물들에 대해 수득된 결과들을 대조용 화합물 WIN 51711, WIN 52084 및 WIN 54954(스털링-윈드롭 파마슈티칼스(Sterling-Winthrop Pharmaceuticals)로부터 입수), 피로다비어(얀센 파마슈티칼스(Janssen Pharmaceuticals)로부터 입수) 및 플레코나릴(문헌[Diana et al., J. Med. Chem.(1995), vol. 38, 1355]에 개시된 방법에 따라 제조됨)에 대해 동일한 방식으로 수득된 결과들과 비교할 수 있다. 상기 시험 화합물들에 대해 수득된 바이러스 억제 데이터를 하기 표에 나타낸다. "ND" 표시는 해당 화합물에 대해 값이 측정되지 않았음을 가리키며, "NA" 표시는 적용할 수 없음을 의미한다.
[표]
(계속)
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본 발명을 바람직한 실시태양 및 특정한 실시예들에 대해서 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 각종 변화 및 변경들이 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 상세한 설명에 의해서 제한되는 것이 아니라, 첨부된 청구의 범위와 그의 등가물에 의해서한정되는 것으로 이해해야 한다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    Ra는 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    Rb는 하기 화학식의 치환체이고:
    (상기 식에서,
    Rf및 Rg는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 Rh, Ri및 Rj는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    각각의 A3는 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 Rh, Ri및 Rj는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5일 때, A4는 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고; p가 0일 때 A4는 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 및 O(Rl)이고, 이때 각각의 Rh, Ri및 Rj는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 Rk는 H, 알킬, 아릴 또는 아실이며, 각각의 Rl은 H, 알킬 또는 아릴이나; 단
    A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 나타낸 고리에서 2 개 이상의 헤테로원자가 연속적으로 존재하지 않으며, 이때 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타낸다);
    Rc는 H, 할로겐 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    Rd는 H, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 비 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹이고;
    Re는 H 또는 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹이고;
    Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnRo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp또는 -C(S)NRnNRoRp이고, 여기에서 Rn, Ro, Rp및 Rq는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 Rd가 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)NRnRo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp또는 -C(S)NRnNRoRp이고, 여기에서 Rn, Ro, Rp및 Rq는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ra가 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클로알킬알킬인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 그룹의 알킬 잔기가 치환되거나 비 치환된 포화 알킬 잔기인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  5. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 H, 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹 또는 적합한 질소 보호 그룹이고;
    R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 상기 그룹들에서 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 치환 또는 비 치환될 수 있거나, 또는 적합한 질소 보호 그룹일 수 있으며;
    R3는 H 또는 적합한 치환체이거나; 또는
    R1이 R2와 함께 적합한 질소 보호 그룹을 형성하거나; 또는
    R2가 R3와 함께 헤테로사이클로알킬 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 임의로 치환될 수도 있으며;
    R4는 H 또는 적합한 치환체이고;
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    R5는 H 또는 적합한 치환체이고;
    R6는 H 또는 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹이거나; 또는
    R5가 R6와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 임의로 치환될 수도 있으며;
    R7및 R10은 독립적으로 H, 할로겐 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    R8은 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    R11은 H, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 비 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오그룹이고;
    R9는 하기 화학식의 치환체이고:
    (상기 식에서,
    R12및 R13은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    각각의 A3는 독립적으로 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5일 때, A4는 N(R17), C(R14)(R15) 또는 O이고; p가 0일 때 A4는 N(R17)(R18), C(R14)(R15)(R16) 및 O(R18)이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 R17은 H, 알킬, 아릴 또는 아실이며, 각각의 R18은 H, 알킬 또는 아릴이나; 단
    A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 나타낸 고리에서 2 개 이상의 헤테로원자가 연속적으로 존재하지 않으며, 이때 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타낸다);
    Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 R11이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 상기 정의한 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있는 화합물.
  8. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 H, 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹 또는 적합한 질소 보호 그룹이고;
    R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 상기 그룹들에서 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 치환 또는 비 치환될 수 있거나, 또는 적합한 질소 보호 그룹일 수 있으며;
    R3는 H 또는 적합한 치환체이거나; 또는
    R1이 R2와 함께 적합한 질소 보호 그룹을 형성하거나; 또는
    R2가 R3와 함께 헤테로사이클로알킬 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 임의로 치환될 수도 있으며;
    R4는 H 또는 적합한 치환체이고;
    R5는 H 또는 적합한 치환체이고;
    R6는 H 또는 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹이거나; 또는
    R5가 R6와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 임의로 치환될 수도 있으며;
    R7및 R10은 독립적으로 H, 할로겐 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    R8은 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    R11은 H, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 비 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹이고;
    R9는 하기 화학식의 치환체이고:
    (상기 식에서,
    R12및 R13은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    각각의 A3는 독립적으로 C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5일 때, A4는 N(R17), C(R14)(R15) 또는 O이고; p가 0일 때 A4는 N(R17)(R18), C(R14)(R15)(R16) 및 O(R18)이고, 이때 각각의 R14, R15및 R16은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 R17은 H, 알킬, 아릴 또는 아실이며, 각각의 R18은 H, 알킬 또는 아릴이나; 단
    A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 나타낸 고리에서 2 개 이상의 헤테로원자가 연속적으로 존재하지 않으며, 이때 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타낸다);
    Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹,헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 R11이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 상기 정의한 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있는 화합물.
  11. 제 1 항, 제 5 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 입체이성체, 입체이성체들의 혼합물, 또는 입체이성체들의 라세미 혼합물인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  12. 제 11 항에 있어서, 실질적으로 입체이성체적으로 순수한 화합물, 전구약물,약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  13. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R7, R8및 R10이 각각 H인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  14. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬, -CO2R19이거나, 또는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환될 수도 있는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  15. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1중 하나 이상이 -CO2H, -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 및 -CO2-알킬헤테로아릴 중에서선택되거나, 또는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 이때 상기 그룹이 하나 이상의 O, N, S 또는 P를 임의로 함유할 수도 있고 하나 이상의 케토 또는 티오케토에 의해 치환될 수도 있는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  16. 제 1 항, 제 5 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1이 모두 H인 것은 아닌 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  17. 제 5 항 또는 제 8 항에 있어서, R3, R4및 R5가 독립적으로 H 또는 적합한 치환체인 경우, 상기 적합한 치환체가 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐옥시, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 카바모일, 포르밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 사이클로알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 디알킬아미노티오카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 사이클로알킬티오카르보닐아미노, 아릴티오카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카르보닐아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 중에서 선택되며, 이때 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들이 임의로 치환되는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  18. 제 17 항에 있어서, R3, R4및 R5가 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 케토, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬설포닐 및 아릴설포닐 중에서 선택되며, 이때 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 잔기들이 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 할로알콕시, 머캅토, 케토 및 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오 및 아릴티오 그룹 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  19. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹, 아릴옥시카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 이때 상기 그룹들 중의 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 잔기는 치환되거나 비 치환되고;
    R6은 H 또는 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹이고;
    R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, Z 및 Z1은 제 8 항에서 정의한 바와 같다.
  20. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹, 아릴옥시카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 이때 상기 그룹들 중의 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 잔기는 치환되거나 비 치환되고;
    RX는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
    R1, R3, R4, R9, R10, Z 및 Z1는 제 8 항에서 정의한 바와 같다.
  21. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R7, R8및 R10은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    R6은 H 또는 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹이고;
    RY는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
    R1, R4, R5, R9, Z 및 Z1은 제 8 항에서 정의한 바와 같다.
  22. 제 5 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R7, R8및 R10은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    RY는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H 또는 적합한 치환체이고;
    R1, R6, R9, Z 및 Z1, 및 이들에 포함된 변수들은 제 5 항에서 정의한 바와 같다.
  23. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R7, R8및 R10은 독립적으로 H 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹이고;
    RY는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H 또는 적합한 치환체이고;
    R1, R6, R9, Z 및 Z1, 및 이들에 포함된 변수들은 제 8 항에서 정의한 바와 같다.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  25. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  26. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되거나 비 치환된 알킬옥시카르보닐 그룹, 알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐 그룹인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  27. 제 26 항에 있어서, R2가 헤테로아릴카르보닐 그룹이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기가 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  28. 제 27 항에 있어서, R2가 헤테로아릴카르보닐 그룹이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기가 하나 이상의 질소 헤테로원자 및 하나 이상의 산소 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  29. 제 27 항에 있어서, R2가 헤테로아릴카르보닐 그룹이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기가 비 치환되거나 치환된 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,2,5-옥사디아졸릴인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  30. 제 27 항에 있어서, R2가 헤테로아릴카르보닐 그룹이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기가 비 치환 및 모노메틸 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴 중에서 선택되는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  31. 제 28 항에 있어서, R2가 헤테로아릴카르보닐 그룹이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기가 3-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 중에서 선택되고, 이들은 각각 비 치환되거나 또는 메틸 그룹 및 할로겐 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 치환체로 치환되는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  32. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 H, 또는 치환되거나 비 치환된 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 그룹, 직쇄 포화된 탄화수소 잔기 또는 불포화된 탄화수소 잔기인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  33. 제 32 항에 있어서, R6가 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실, 또는 치환되거나 비 치환된 벤질이고, 이때 상기 치환된 벤질의 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  34. 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0일 때 , m이 0인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  35. 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고 p가 1 또는 2인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  36. 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고 p가 1인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  37. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 -CH2CH2C(O)NH2; -CH2CH2C(O)NH-알킬; -CH2NHC(O)CH3; 및(여기에서 n은 1 또는 2이다) 중에서 선택되는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  38. 제 37 항에 있어서, R9가인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  39. 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 H 또는 저급 알킬이고 Z가 치환되거나 비 치환된 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, (2,2-디메틸프로필)옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메틸렌옥시카르보닐, 사이클로부틸옥시카르보닐, 사이클로펜틸옥시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐, 사이클로헵틸옥시카르보닐이거나, 또는 Z가 Z1및 이들이 결합된 원자와 함께 결합된 형태인 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  40. 제 20 항에 있어서, Rx가 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐옥시, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 카바모일, 포르밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 사이클로알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 디알킬아미노티오카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 사이클로알킬티오카르보닐아미노, 아릴티오카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카르보닐아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오,아릴티오 및 헤테로아릴티오 중에서 선택되며, 이때 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 케토 및 비 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수도 있는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  41. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐옥시, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클로알킬카르보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카르보닐, 카르복실, 카바모일, 포르밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐,사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 사이클로알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 디알킬아미노티오카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 사이클로알킬티오카르보닐아미노, 아릴티오카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카르보닐아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 중에서 선택되며, 이때 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 케토 및 비 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수도 있는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  42. 제 19 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z 및 Z1은 제 19 항에서 정의한 바와 같다.
  43. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R9, Rx, Z 및 Z1은 제 20 항에서 정의한 바와 같다.
  44. 제 21 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R4, R5, R6, R9, Ry, Z 및 Z1은 제 21 항에서 정의한 바와 같다.
  45. 제 22 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R4, R5, R6, R9, Ry, Z 및 Z1은 제 22 항에서 정의한 바와 같다.
  46. 제 23 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R4, R5, R6, R9, Ry, Z 및 Z1은 제 23 항에서 정의한 바와 같다.
  47. 제 42 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20,R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있거나, 또는
    Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  48. 제 42 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1이 독립적으로 H, F, 비 치환되거나 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21또는 -C(S)NR19NR20R21이고, 여기에서 R19, R20, R21및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹,아릴 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아실 그룹 또는 티오아실 그룹이거나, 또는 R19, R20, R21및 R22중 임의의 2 개가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 상기 그룹은 임의로 치환될 수도 있는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  49. 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, H1-HeLa 세포 배양 분석에서 100 μM 이하인 EC50에 상응하는 피코르나바이러스 억제 활성을 갖는 화합물.
  50. 치료 유효량의, 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물 중에서 선택된 하나 이상의 피코르나바이러스 억제제; 및
    약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  51. 피코르나바이러스 프로테아제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의, 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 하나 이상의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 경구 투여하는 방법.
  53. 피코르나바이러스 3C 프로테아제를 유효량의, 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 하나 이상의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 경구 투여하는 방법.
  55. 피코르나바이러스 3C 프로테아제를 유효량의, 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 피코르나바이러스 3C 프로테아제가 리노바이러스 프로테아제인 방법.
  57. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    상기 식에서,
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 적합한 치환체이고;
    RX는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
    B는 H, -OR24(이때 R24는 카르복실 잔기에 대한 적합한 보호 그룹이다)이고;
    R1은 H, 치환되거나 비 치환된 저급 알킬 그룹 또는 적합한 질소 보호 그룹이고;
    R2는 알킬카르보닐 그룹, 아릴카르보닐 그룹, 사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로사이클로알킬카르보닐 그룹, 헤테로아릴카르보닐 그룹 또는 알킬옥시카르보닐 그룹이고, 이때 상기 그룹들 중의 각각의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기는 치환되거나 비 치환될 수도 있거나, 또는 적합한 질소 보호 그룹이거나; 또는
    R1이 R2와 함께 적합한 질소 보호 그룹을 형성한다.
  58. 제 57 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
  59. 하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
  60. 하기 화학식을 갖는 제 59 항에 따른 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 입체이성체:
  61. 하기 화학식을 갖는 제 59 항에 따른 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 입체이성체:
  62. 하기 화학식을 갖는 제 59 항에 따른 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 입체이성체:
  63. 하기 화학식을 갖는 제 59 항에 따른 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 입체이성체:
  64. 치료 유효량의, 제 59 항 또는 제 63 항에 따른 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물 중에서 선택된 피코르나바이러스 억제제; 및
    약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  65. 피코르나바이러스 3C 프로테아제를 유효량의, 제 59 항 또는 제 63 항에 따른 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 피코르나바이러스 3C 프로테아제가 리노바이러스 프로테아제인 방법.
  67. 피코르나바이러스 프로테아제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의, 제 59 항 또는 제 63 항에 정의된 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법.
  68. 하기 중에서 선택되는 화합물:
KR1020027007099A 1999-12-03 2000-12-01 피코르나바이러스 억제 화합물 및 조성물, 이들의 약학적용도, 및 이들의 합성을 위한 물질 Withdrawn KR20020058076A (ko)

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