[go: up one dir, main page]

SK7602002A3 - Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis - Google Patents

Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis Download PDF

Info

Publication number
SK7602002A3
SK7602002A3 SK760-2002A SK7602002A SK7602002A3 SK 7602002 A3 SK7602002 A3 SK 7602002A3 SK 7602002 A SK7602002 A SK 7602002A SK 7602002 A3 SK7602002 A3 SK 7602002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
substituted
compound
heterocycloalkyl
group
Prior art date
Application number
SK760-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter S Dragovich
Thomas J Prins
Ru Zhou
Theodore O Johnson Jr
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of SK7602002A3 publication Critical patent/SK7602002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka pyridón obsahujúcich peptidomimetických zlúčenín, ktoré výhodne inhibujú enzymatickú aktivitu pikomavirálnych 3C proteáz, najmä rinovírus-3C-proteáz (RVOPs), a ktoré spomaľujú rast vírusov v bunkovej kultúre. Vynález sa týka tiež použitia týchto zlúčenín vo farmaceutických prostriedkoch, spôsobov liečenia rinovirálnych infekcií pomocou týchto zlúčenín a prostriedkov, a postupov na syntézu týchto zlúčenín, ako aj látok vhodných na ich syntézy.
Doterajší stav techniky
Pikomavírusy tvoria skupinu drobných, bezobalových vírusov obsahujúcich kladne zavinutú RNA, ktoré infikujú človeka i iné živočíchy. Tieto vírusy zahrňujú ľudské rinovírusy, ľudské poliovírusy, ľudské coxsackievírusy, ľudské echovírusy, ľudské a dobytčie enterovírusy, vírusy encefalomyokarditídy, vírus meningitídy, vírusy krívačky a slintavky, vírus hepatitídy A a ďalšie. Ľudské rinovírusy sú hlavnou príčinou bežného nachladnutia. Dosiaľ nie sú na trhu žiadne účinné terapeutické prostriedky na liečenie bežného nachladnutia, iba lieky na zmiernenie príznakov.
Pikomavirálne infekcie sa môžu liečiť inhibíciou proteolytických pikomavirálnych 3C enzýmov. Tieto enzýmy sú nevyhnutné pre prirodzené zrenie pikornavírusov. Sú zodpovedné za autokatalytické štiepenie genomických veľkých polyproteínov na esenciálne vírusové proteíny. Súčasťou skupiny 3C proteáz sú cysteínproteázy, ktorých sulfhydrylová skupina najčastejšie štiepi glutamín-glycínovú amidickú väzbu. Je zrejmé, že inhibícia 3C proteáz blokuje proteolytické štiepenie vírusového polyproteínu, čo spomaľuje zrenie a repikáciu vírusov tým, že sa ruší tvorba vírusových častíc. Inhibícia pôsobenia tejto cysteínproteázy vybranými malými, špecificky rozpoznateľnými molekulami by teda mala byť dôležitým a užitočným prístupom na liečbu vírusových infekcií tejto povahy a najmä bežného nachladnutia.
Niektoré nízkomolekulové inhibítory enzymatickej aktivity pikomavirálnych 3C proteáz (napríklad antipikornavirálne zlúčeniny) boli nedávno objavené, pozri napríklad patent USA č. 5,856,530, patent USA č. 5,962,487, patentová prihláška USA č.
08/991,282 prihlásená 16. decembra 1997 Dragovichom a spol., a patentová prihláška
USA č. 09/301,977 prihlásená 29. decembra 1999 Dragovichom a spol. Pozri tiež Dragovich a spol.: „Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...“, J. Med. Chem. 42 (7), 12031212, 1213-1224 (1999), a Dragovich a spol.: „Solid-Phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...“, Bioorg. Med. Chem. 7, 589-598 (1999). Stále však existuje snaha nájsť nízkomolekulové zlúčeniny, ktoré by boli zvlášť účinnými antipikornavirálnymi činidlami.
Inhibítory iných, príbuzných cysteínových proteáz ako sú katepsíny sa opisovali napríklad v patente USA č. 5,374,623, patente USA č. 5,498,616 a medzinárodných publikáciách WIPO č. WO 94/04172, WO 95/15749, WO 97/19231 a WO 97/49668. Napriek tomu sú potrebné inhibítory zamerané na pikornavirálne 3C cysteínproteázy s požadovanými farmaceutickými vlastnosťami, ako je vysoká špecificita.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Tento vynález sa týka zlúčenín vhodných na inhibíciu aktivity pikornavirálnych 3C proteáz, pričom tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec:
kde Ra je substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl alebo heterocykloalkylalkyl a Rb je substituent, ktorý má všeobecný vzorec:
kde R*a R9 sú nezávisle H alebo nižší alkyl m je 0 alebo 1, p je celé číslo od 0 do 5,
Ai je CH alebo N,
A2 je C(Rh)(R'), N(Rf), S, S(O), S(O)2 alebo O, pričom každý zo substituentov Rh, R1 a Rjje nezávisle H alebo nižší alkyl, každý prítomný substituent A3 je nezávisle C(Rh)(R'), N(Rj), S, S(O), S(O)2 alebo O, pričom každý zo substituentov Rh, R' a Rj je nezávisle H alebo nižší alkyl, ak p je 1, 2, 3, 4 alebo 5, potom A4 je N(Rk), C(Rh)(R‘) alebo O, a ak p je 0 (t. j. ak A3 je neprítomné), potom A4 je N(Rk)(R‘), C(Rh)(R')(Rj) a O(R'), pričom každý zo substituentov Rh, R1 a Rj je nezávisle H alebo nižší alkyl, každý substituent Rk je H, alkyl, aryl alebo acyl a každý substituent R1 je H, alkyl alebo aryl, za predpokladu, že vo vyššie zobrazenom kruhu tvorenom A1, (A2)m, (A3)p, A4 a C=O sa vedľa seba nevyskytuje viacej ako dva heteroatómy, každá bodkovaná čiara v kruhu zobrazuje buď jednoduchú väzbu (ak je prítomné A2| t. j. m = 1) alebo vodíkový atóm (ak je A2 neprítomné, t.j. m = 0),
Rc je H, halogén alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
Rd je H, halogén, hydroxyl, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, alkoxyalebo alkyltioskupina,
Re je H alebo substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina,
Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NRnOR°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnR°, -NO2,-SOR°,-SO2Rn,-SO2NRnR°, -SO2(NRn)(OR°), -SONR, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(OR°), -PO(NRnR°)(ORp), -PO(NRnR°)(NRpRq), -C(O)NRnNR°Rp alebo -C(S)NRnNR°Rp, kde Rn, R°, Rp a Rq sú nezávisle H, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R, R°, Rp a Rq spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Rd, spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, kde Za Rd sa definujú ako vyššie, s výnimkou tých štruktúr, ktoré nemôžu vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo Z a Z1, spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, kde Z a Z1 sa definujú ako vyššie, s výnimkou tých štruktúr, ktoré nemôžu vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
Ak je Ra substituovaný či nesubstituovaný heterocykloalkylalkyl, potom jeho alkylovou štruktúrou jes výhodou substituovaná či nesubstituované nasýtená alkylová štruktúra.
Konkrétne sa tento vynález týka zlúčenín vhodných na inhibíciu aktivity pikornavirálnych 3C proteáz, ktoré majú všeobecný vzorec I:
(D kde
R1 je H, substituovaná alebo nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo vhodná dusík chrániaca skupina,
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových alebo heteroarylových štruktúr vo vyššie uvedených skupinách môže sa substituovať alebo nesubstituovať, alebo vhodná dusík chrániaca skupina,
R3 je H alebo vhodný substituent, alebo
R1 spolu s R2 tvoria vhodnú dusík chrániacu skupinu, alebo
R2 spolu s R3 tvoria heterocykloalkylový kruh alebo heteroarylový kruh, ktorý sa môže prípadne substituovať,
R4 je H alebo vhodný substituent, bodkovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu,
R5 je H alebo vhodný substituent,
R6 je H alebo substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, alebo
R5 spolu s R6 tvoria heterocykloalkylový kruh, ktorý sa prípadne môže substituovať,
R7 a R10 sú nezávisle H, halogén alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
R8 je H alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
R11 je H, halogén, hydroxyl, substituovaná či nesubstituovaná alkylová, alkoxylová alebo alkyltioskupina,
R9 je substituent, ktorý má vzorec:
v ktorom
R12 a R13 sú nezávisle H alebo nižší alkyl, m je 0 alebo 1, p je celé číslo od 0 do 5,
Aj je CH alebo N,
A2 je C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O, kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, každé prítomné A3 je nezávisle C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O, kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, ak p je 1, 2, 3, 4 alebo 5, potom A4 je N(R17), C(R14)(R15) alebo O, a ak p je 0 (t. j. A3 nie je prítomné), potom A4 je N(R17)(R18), C(R14)(R15) (R16)a O(R18), kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, každé R17 je H, alkyl, aryl alebo acyl, a každé R18 je H, alkyl alebo aryl, za predpokladu, že vo vyššie zobrazenom kruhu tvorenom A1, (A2)m, (A3)P, A4 a C=O sa vedľa seba nevyskytuje viacej ako dva heteroatómy, zobrazuje každá bodkovaná čiara v kruhu buď jednoduchú väzbu (ak je prítomné A2, t. j. m = 1), alebo vodíkový atóm (ak A2 nie je prítomné, t j. m = 0),
Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21),
PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a R11 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, kde Z a R11 sa definujú ako vyššie, s výnimkou tých štruktúr, ktoré nemôžu vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, kde Z a Z1 sa definujú ako vyššie, s výnimkou tých štruktúr, ktoré nemôžu vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
V inom uskutočnení zlúčenín vyššie uvedeného vzorca sú Z a Z1 nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -cn, -c(O)nr19r20, -c(O)nr19or20, -c(S)r19, -c(S)nr19r20, -no2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2i -PO(OR19)(OR20),
-PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
V ešte ďalšom uskutočnení zlúčenín vyššie uvedeného vzorca sú Z a Z1 nezávisle
H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať.
Detailný opis vynálezu a výhodných uskutočnení
V jednom uskutočnení majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodné na inhibíciu aktivity pikomavirálnych 3C proteáz vzorec l-A:
v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z a Z1, i premenné, ktoré sú v nich obsiahnuté, sú tie isté, ako sa definujú vyššie, alebo ich proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát.
Je výhodné, ak v zlúčenine vzorca l-A:
R1, R7, R8, R10 a R11 sú nezávisle H alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
R2 je alkylkarbónylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkýlových alebo heteroarylových štruktúr, ktoré sú prítomné v týchto skupinách môže sa substituovať alebo nesubstituovať,
R3 je H alebo vhodný substituent, alebo
R2 spolu s R3 tvoria heterocykloalkylový kruh alebo heteroarylový kruh, ktorý sa môže prípadne substituovať,
R4 je H alebo vhodný substituent,
R5 je H alebo vhodný substituent,
R6 je H alebo substituovaná alkylová skupina, alebo nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, alkyltioskupinou, aryltioskupinou, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových alebo heteroarylových štruktúr týchto skupín sa môže prípadne substituovať, alebo
R5 spolu s R6 tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný päť- alebo šesťčlánkový heterocykloalkylový kruh, pričom - pokiaľ R3, R4 a R5 sú vhodné substituenty - uvedené vhodné substituenty sa môžu nezávisle vybrať z alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu (trifluórmetylu), hydroxylu, alkoxyskupiny, alkyléndioxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, heterocykloalkoxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylkarbonylu, alkyloxykarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonylu, cykloalkylkarbonylu, cykloalkylkarbonyloxyskupiny, cykloalkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heteroaryloxykarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocykloalkylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, karbamoylu, formylu, ketoskupiny (oxoskupiny), tioketoskupiny, sulfoskupiny, alkylaminoskupiny, cykloalkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, heteroarylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, heterocykloalkylaminokarbonylu, heteroarylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkylaminotiokarbonylu, cykloalkylaminotiokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, heterocykloalkylaminotiokarbonylu, heteroarylaminotiokarbonylu, dialkylaminotiokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfenylu, arylsulfenylu, alkylkarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, alkyltiokarbonylaminoskupiny, cykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, aryltiokarbonylaminoskupiny, heterocykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, heteroaryltiokarbonylaminoskupiny, alkylsulfonyloxýskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny a heteroaryltioskupiny, pričom ktorákoľvek z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr prítomných v týchto substituentoch sa môže ďalej substituovať jednýmalebo viacerými vhodnými substituentami, s výhodou tých, ktoré sa vyberú z nitroskupiny, aminoskupíny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny a nesubstituovaného alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, alkoxyskupiny alebo aryloxyskupiny,
R9 je aminokarbonylalkylová skupina, alkylkarbonylaminoalkylová skupina, alkylaminokarbonylalkylová skupina alebo substituent, ktorý má vzorec:
(A 2)m v ktorom
R12 a R13 sú nezávisle H alebo nižší alkyl m je 1, p je 1 alebo 2,
Ai je CH alebo N,
A2 je C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O, každé prítomné A3 je nezávisle C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O.
A4 je N(R17), C(R14)(R15) alebo O, pričom každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl a každé R17 je H, alkyl, aryl alebo acyl, za predpokladu, že vo vyššie zobrazenom kruhu tvorenom A1( (A2)m, (A3)p, A4 a C=O sa vedľa seba nevyskytuje viacej ako dva heteroatómy, zobrazuje každá bodkovaná čiara v kruhu jednoduchú väzbu,
Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R2°)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Z1 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, kde Z a Z1 sa definujú ako vyššie, s výnimkou tých štruktúr, ktoré nemôžu vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R3, R* a R5 sa môžu nezávisle vybrať z H, alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu (trifluórmetylu), hydroxylu, ketoskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, heterocykloalkoxyskupiny, alkyloxykarbonylu, aryloxykarbonylu, cykloalkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroaryloxykarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, alkylsulfonylu alebo arylsulfonylu, pričom alkylová, cykloalkylová, heterocykloalkylová, arylová a heteroarylová štruktúra prítomná v ktoromkoľvek z týchto substituentov sa môže prípadne substituovať jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sa vyberú z haloalkylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, hydroxylu, haloalkoxyskupiny, merkaptoskupiny, ketoskupiny alebo nesubstituovaného alkylu (s výnimkou alkylu), cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkyltioskupiny alebo aryltioskupiny.
V súhlase so zvykmi, ktoré sa používajú v tomto odbore, sa tu v štruktúrnych vzorcoch používa symbol
X na zobrazenie väzby, ktorá je bodom pripojenia štruktúry alebo substituentu na jadro alebo k základnej štruktúre.
Tak ako sa tu používa, výraz „alkyl“ označuje rovný alebo rozvetvený reťazec nasýteného alebo nenasýteného uhľovodíka, obsahujúci 1 až 10 uhlíkových atómov, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú uvedené nižšie. Neobmedzujúce príklady alkylových substituentov zahrňujú metyl (Me), etyl (Et), propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ŕ-butyl, etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, etynyl, butynyl, propynyl (propargyl, izopropynyl), pentynyl, hexynyl a pod. Výraz „nižší alkyl“ označuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.
„Cykloalkyl“ predstavuje skupinu obsahujúcu nearomatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický uhľovodík zložený z 3 až 14 uhlíkových atómov, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa opisujú nižšie, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený. Príklady cykloalkylov zahrňujú monocyklické kruhy majúce 3 až 7, s výhodou 3 až 6 uhlíkových atómov, ako sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod., ktoré môžu byť nasýtené alebo čiastočne nenasýtené. Ilustračné príklady cykloalkylových skupín zahrňujú nasledujúce:
° o O O co y jq O· „Heterocykloalkyl“ predstavuje skupinu obsahujúcu nearomatický, monovalenčný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nasýtený a obsahuje 3 až 18 atómov v kruhu, vrátane 1 až 5 heteroatómov, ktoré sa vyberú z dusíka, kyslíka a síry, a ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa opisujú nižšie. Neobmedzujúce ilustračné príklady heterocykloalkylových skupín zahrňujú azetidinyl, pyrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydro-2H-1,4-tiazinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-oxatiolanyl, 1,3-oxatianyl, 1,3-ditianyl, azabicyklo[3.2.1]oktyl, azabicyklo[3.3.1]nonyl, azabicyklo[4.3.0]nonyl, oxabicyklo[2.2.1]heptyl, 1,5,9-triazacyklododecyl a pod. Ilustračné príklady heterocykloalkylových skupín zahrňujú nasledujúce štruktúry:
„Aryl predstavuje skupinu obsahujúcu aromatický, monovalenčný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický zvyšok zložený zo 6 až 18 uhlíkových atómov v kruhu (kruhoch), ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa opisujú nižšie, a ku ktorému môže byť prikondenzovaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, heterocykloalkylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samé môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými vhodnými substituentami. Ilustračné príklady arylových skupín zahrňujú nasledujúce štruktúry:
„Heteroaryľ predstavuje skupinu obsahujúcu aromatický monovalenčný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický zvyšok zložený z 5 až 18 atómov v kruhu (kruhoch), vrátane 1 až 5 heteroatómov, ktoré sa vyberú z dusíka, kyslíka a síry, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa opisujú nižšie. Neobmedzujúce ilustračné príklady heteroarylových skupín zahrňujú tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, izotiazolyl, furazanyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzo[b]tienyl, nafto[2,3bjtiantrenyl, izobenzofuranyl, chromenyl, xantenyl, fenoxatienyl, indolizinyl, izoindolyl, LaΛιλ indazolyl, purinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxyalinyl, chinzolinyl, benzotigzolyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolinyl, cinolinyl, pteridinyl, karbazolyl, βkarbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fen^ntrolinyl, fenazinyl, izotiazolyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl. Ďalšie príklady heteroarylových skupín zahrňujú nasledujúce štruktúry:
Uvedené „vhodné substituenty“, ktoré môžu byť prítomné na ktoromkoľvek z vyššie uvedených alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových alebo heteroarylových skupinách, sa tu opisujú a zahrňujú alkyl (okrem alkylu), aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heteroaryl, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, halogén, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu, aryloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, heterocykloalkoxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyl, arylkarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyl, cykloalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, cykloalkyloxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroarylkarbonyloxyskupinu, heteroaryloxykarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyloxyskupinu, heterocykloalkyloxykarbonyl, karboxyl, karbamoyl, formyl, ketoskupinu (oxoskupinu), tioketoskupinu, sulfoskupinu, alkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heterocykloalkylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, heteroarylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminotiokarbonyl, cykloalkylaminotiokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, heterocykloalkylaminotiokarbonyl, heteroarylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, arylsulfenyl, alkylkarbonylaminoskupinu, cykloalkylkar bonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, heterocykloalkylkarbonylaminoskupinu, heteroarylkarbonylaminoskupinu, alkyltiokarbonylaminoskupinu, cykloalkyltiokarbonylaminoskupinu, aryltiokarbonylaminoskupinu, heterocykloalkyltiokarbonylaminoskupinu, heteroaryltiokarbonylaminoskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, merkaptoskupinu, alkyltioskupinu, aryltioskupinu a heteroaryltioskupinu, pričom ktorákoľvek z alkylových, alkylénových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkýlových a heteroarylových štruktúr prítomných v týchto substituentoch sa môže ďalej substituovať. Výhodné „vhodné substituenty“ zahrňujú alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, héteroaryl, halogén, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu, aryloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a karbonyl. Alkylové, alkylénové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, arylové a heteroarylové štruktúry v ktoromkoľvek z vyššie uvedených substituentov sa môžu prípadne substituovať jedným alebo viacerými alkylmi (okrem alkylu), haloalkylmi, arylmi, nitroskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami, halogénmi, hydroxylmi, alkoxyskupinami, haloalkoxyskupinami, aryloxyskupinami, merkaptoskupinami, alkyltioskupinami alebo aryltioskupinami.
Ak samotné substituenty nie sú kompatibilné so syntetickými spôsobmi podľa predkladaného vynálezu, substituent sa môže chrániť vhodnou chrániacou skupinou, ktorá je odolná voči reakčným podmienkam, ktoré sa v tomto spôsobe používajú. Chrániaca skupina sa môže odstrániť na vhodnom mieste počas reakcie tak, aby vznikol požadovaný medziprodukt alebo cieľová zlúčenina. Vhodné chrániace skupiny a spôsoby ochrany a deprotekcie rôznych substituentov pomocou takýchto vhodných chrániacich skupín sú dobre známe skúseným pracovníkom v odbore. Príklady je možné nájsť v knihe T. Greena a P. Wutsa Protecting Groups in Chemical Synthesis (3. vydanie), John Wiley & Sons, New York 1999, ktorá je tu úplne zahrnutá formou odkazu. V niektorých prípadoch je možné špecificky vybrať substituent, reaktívny za reakčných podmienok používaných spôsobmi podľa predkladaného vynálezu. Za týchto okolností reakčné podmienky menia zvolený substituent na iný substituent, ktorý je buď vhodný v medziprodukte pri postupe podľa predkladaného vynálezu, alebo je požadovaným substituentom cieľovej zlúčeniny.
V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu R1 a R2, či už nezávisle alebo spoločne, môžu byť vhodnou chrániacou skupinou pre dusík. Ako sa uvádza vyššie, dusík chrániace skupinypj v odbore dobre známe a je možné použiť akúkoľvek dusík chrániacu skupinu, ktorá je vhodná pre spôsoby prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, alebo môže byť vhodná pre antipikornavirálne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Ako príklady dusík chrániacich skupín je možné uviesť alkyl, substituovaný alkyl, karbamát, substituent odvodený od močoviny, amid, imid, enamin, sulfenyl, sulfonyl, nitroskupinu, nitrózoskupinu, oxid, fosfinyl, fosforyl, silyl, organokovovú skupinu, substituenty odvodené od bór obsahujúcich kyselín, teda -BH-OH a -B(OH)2. Príklady každej z týchto skupín, spôsoby na ochranu dusíkatých štruktúr a spôsoby na odstraňovanie týchto skupín sa opisujú v knihe T. Greena a P. Wutsa (pozri vyššie). Ak R1 a/alebo R2 sú nezávisle vhodnými dusík chrániacimi skupinami, potom vhodnými neobmedzujúcimi príkladmi R1 a R2 sú karbamátová chrániaca skupina, ako je alkyloxykarbonyl (napríklad ŕ-butyloxykarbonyl, skrátene Boe), aryloxykarbonyl (napríklad benzyloxykarbonyl, skrátene Cbz, alebo fluoren-9-metyloxykarbonyl), alkyloxykarbonyl (napríklad metyloxykarbonyl), alkyl alebo arylkarbonyl, substituovaný alkyl, najmä arylalkyl (napríklad trityl, t. j. trifenylmetyl, benzyl a substituovaný benzyl) a pod. Ak R1 spolu s R2 sú vhodnými dusík chrániacimi skupinami, potom vhodné substituenty R1/R2 zahrnujú ftalimid a stabázu [1,2-bis(dialkylsilyl)etylén].
Výrazy „halogén“ a „halo“ predstavujú chlórový, fluórový, brómový alebo jódový substituent. „Heterocyklus označuje heteroarylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu. „Acylom“ sa myslí zvyšok -C(O)-R, kde R je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylovú, arylová, heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina. „Acyloxy“ znamená zvyšok -O(CO)-R, kde R je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylová, arylová, heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina.
„Tioacyľ zodpovedá zvyšku -C(S)-R, kde R je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylová, arylová, heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina.
„Sulfonyl“ je označenie pre dvojväzbový zvyšok -SO2-. „Sulfenyl“ zastupuje dvojväzbový zvyšok -SO-. „Sulfo“ označuje zvyšok -SO2H. „Hydroxy“ znamená zvyšok -OH. „Amin alebo „amino“ zodpovedá zvyšku -NH2. „Alkylamino“ je zvyšok -NHRa, kde Ra je alkylová skupina. „Dialkylamino“ zodpovedá zvyšku -NRaRbl kde Ra a Rb sú každý nezávisle alkylové skupiny, a zahrňuje i heterocykloalkylové skupiny, pričom Ra a Rb sa berú spoločne a tvoria heterocyklický kruh, ktorý obsahuje aminový dusík. „Alkoxy“ znamená zvyšok -ORa, kde Ra je alkylová skupina. Príklady alkoxyskupín zahrňujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a pod. „Nižšie alkoxyskupiny“ majú alkylové štruktúry s 1 až 4 uhlíkovými atómami. „Alkoxykarbonyľ označuje zvyšok -C(O)ORa, kde Ra je alkylová skupina. „Alkylsulfonyl zodpovedá zvyšku -SO2Ra, kde Ra je alkylová skupina. Ako „alkyléndioxyskupina sa označuje dvojväzbový zvyšok -ORaO-, ktorý je pripojený k susedným atómom (napríklad susedným atómom na fenylovom alebo naftylovom kruhu) a kde Ra je nižšia alkylová skupina. „Alkylaminokarbonyľ znamená zvyšok -C(O)NHRa, kde Ra je alkylová skupina. „Dialkylaminokarbonyľ predstavuje zvyšok -C(O)NRaRb, kde Ra a Rb každý nezávisle sú alkylové skupiny. „Merkaptoskupina“ zodpovedá zvyšku -SH. „Alkyltioskupina“ je zvyšok -SRa, kde Ra je alkylová skupina. „Karboxyskupina označuje zvyšok -C(O)OH. „Ketoskupina“ alebo „oxoskupina“ označuje dvojväzbovú skupinu =0. „Tioketoskupina“ zodpovedá dvojväzbovej skupine =S. „Karbamoyľ znamená zvyšok -C(O)NH2. „Cykloalkylalkyľ je výraz pre zvyšok alkyl-cykloalkyl, v ktorom alkyl i cykloalkyl sa definujú ako vyššie, a ktorý je možné ilustrovať väzbovým usporiadaním v skupinách -CH2-cyklohexán alebo -CH2-cyklohexén. „Arylalkyl“ označuje zvyšok -alkylaryl, v ktorom alkyl i aryl sa definujú ako vyššie, a ktorý jé možné ilustrovať väzbovým usporiadaním prítomným v benzylovej skupine. „Aminokarbonylalkyľ opisuje zvyšok -alkylC(O)NH2 a je možné ho ilustrovať väzbovým usporiadaním prítomným v skupine -CH2CH2C(O)NH2. „Alkylaminokarbonylalkyľ zodpovedá zvyšku -alkylC(O)NHRa, v ktorom Ra je alkylová skupina a ktorý je možné ilustrovať väzbovým usporiadaním prítomným v skupine -CH2CH2C(O)NHCH3. „Alkylkarbonylaminoalkyľ znamená zvyšok -alkylNHC(O)-alkyl a je ho možné ilustrovať väzbovým usporiadaním prítomným v skupine -CH2NHC(O)CH3. „Dialkylaminokarbonylalkyľ opisuje zvyšok -alkylC(O)NRaRb, kde Ra a Rb sú nezávisle alkylové skupiny. „Aryloxyskupina“ je zvyšok -ORC, kde Rc je arylová skupina. „Heteroaryloxyskupina“ znamená zvyšok -0Rd, kde Rd je heteroarylová skupina. „Aryltioskupina“ označuje zvyšok -SRC, kde Rc je arylová skupina. „Heteroaryltioskupina“ zodpovedá zvyšku -SRd, kde Rd je heteroarylová skupina.
Ak je zlúčeninou, ktorá je predmetom vynálezu, zásada, potom požadovanú soľ je možné pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom známym v odbore, vrátane reakcie voľnej zásady s anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo s organickou kyselinou, ako je kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina mandľová, kyselina fumarová, kyselina malónová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, s kyselinou pyranozidovou, ako je kyselina glukorónová alebo kyselina galakturónová, s α-hydroxykyselinou, ako je kyselina citrónová alebo kyselina vínna, s aminokyselinou, ako je kyselina aspartová alebo kyselina glutamová, s aromatickou kyselinou, ako je kyselina benzoová alebo kyselina škoricová, so sulfónovou kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina etánsulfónová a pod.
Ak je zlúčeninou, ktorá je predmetom vynálezu, kyselina, potom požadovanú soľ je možné pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom známym v odbore, vrátane reakcie voľnej kyseliny s anorganickou alebo organickou zásadou, ako je amín (primárny, sekundárny alebo terciárny), hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a pod. Ilustračné príklady vhodných solí zahrňujú organické soli odvodené od aminokyselín, ako je glycin a arginín, amoniaku, primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, cyklických amínov, ako je piperidin, morfolín a piperazín, ako i anorganické soli odvodené od sodíka, vápnika, draslíka, horčíka, mangánu, železa, medi, zinku, hliníka a lítia.
Všetky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jedno chirálne centrum a môžu existovať ako jednoduché stereoizoméry (napríklad jednoduché enantioméry alebo jednoduché diastereoméry), akákoľvek zmes stereoizomérov (napríklad akákoľvek zmes enantiomérov alebo diastereomérov) alebo ich racemické zmesi. Všetky tieto jednoduché stereoizoméry, zmesí a racemáty spadajú do širšieho rámca predkladaného vynálezu. Zlúčeniny, tu označované ako jednoduché stereoizoméry, sú tie, ktoré obsahujú aspoň 90 % jednoduchého stereoizoméru každého chirálneho centra prítomného v zlúčenine. Tam, kde sa stereochémia chirálnych uhlíkov prítomných v chemických štruktúrach tu ilustrovaných nešpecifikuje, myslí sa to tak, že chemická štruktúra zahrňuje zlúčeniny obsahujúce ktorýkoľvek z obidvoch stereoizomérov každého chirálneho centra prítomného v zlúčenine. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom vynálezu, s výhodou sa však používajú v opticky čistej, t. j. stereoizomérne čistej forme alebo v opticky takmer čistej (stereoizomérne takmer čistej) forme. Tak ako sa tu používa, výraz „stereoizomérna“ čistota (alebo „optická“ čistota) označuje „enantiomérnu čistotu' a/alebo „diastereomérnu“ čistotu zlúčeniny. Zlúčeniny, ktoré sú takmer enantiomérne čisté, obsahujú aspoň 90 % jednoduchého izoméru, a s výhodou obsahujú aspoň 95 % jednoduchého izoméru každého chirálneho centra prítomného v enantioméri. Zlúčeniny, ktoré sú takmer diastereoizomérne čisté, obsahujú aspoň 90 % jednoduchého izoméru každého chirálneho centra prítomného v diastereméri a s výhodou obsahujú aspoň 95 % jednoduchého izoméru každého chirálneho centra. Enantiomérne a diastereomérne takmer čisté zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu prednostne obsahujú aspoň 97,5 % jednoduchého izoméru a najlepšie obsahujú aspoň 99 % jednoduchého izoméru každého chirálneho centra v zlúčenine. Výraz „racemický“ alebo „racemická zmes“ označuje zmes rovnakých množstiev enantiomérnych zlúčenín, čo zahrňuje zmesi enantiomérov a zmesi enantiomémych diastereomérov. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať v stereoizomérne čistej (t. j. enantiomérne a/alebo diastereomérne čisté) alebo takmer stereoizomérne čistej (t. j. enantiomérne a/alebo diastereoméme takmer čisté) forme. Takéto zlúčeniny sa môžu získať synteticky, podľa postupov, ktoré sa tu opisujú, z opticky čistých alebo opticky takmer čistých materiálov. Alternatívne sa môžu tieto zlúčeniny získať rozlíšením/separáciou zmesi stereoizomérov, vrátane racemických zmesí pomocou bežných postupov. Príklady spôsobov, ktoré môžu byť vhodné na rozlíšenie/separáciu stereoizomérnych zmesí, zahrňujú chromatografiu a kryštalizáciu/rekryštalizáciu. Ďalšie vhodné spôsoby je možné nájsť v knihe „Enantiomers, Racemates, and Resolutions autorov J. Jacquese a spol., vydanej nakladateľstvom John Wiley & Sons v New Yorku 1981, ktorá je tu zahrnutá formou odkazov. Výhodné stereoizoméry zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa tu opisujú.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín znázornených vzorcom l-a (ako je znázornené vzorcom I, v ktorom bodkovaná čiara predstavuje väzbu):
(l-a) v ktorom
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykárbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových alebo heteroarylových štruktúr vo vyššie uvedených skupinách môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná,
R3, R4, R* sú nezávisle H alebo vhodný substituent, ktorý sa opisuje vyššie,
R1, R6, R7, R8, R10, Z a Z1 a v nich obsiahnuté variabilné štruktúry sú rovnaké, ako sa opisuje vyššie.
Ešte ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín znázornených vzorcom l-b:
O (l-b)
R2 je alkyjová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, kde každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových alebo heteroarylových štruktúr vo vyššie uvedených skupinách môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná,
Rx predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov,
R3 a R4 sú nezávisle H alebo vhodný substituent, ktorý sa opisuje vyššie,
R1, R9, R10, Z a Z1 a v nich obsiahnuté variabilné štruktúry sú rovnaké, ako sa opisuje vyššie.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín znázornených vzorcom l-c:
(l-c) kde
R7, R8 a R10 sú nezávisle H alebo substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina,
Ry predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov,
R4 a R5 sú nezávisle H alebo substituent, ktorý sa opisuje vyššie,
R1, R6, R9, Z a Z1 a v nich obsiahnuté variabilné štruktúry sú rovnaké, ako sa opisuje vyššie.
Iné uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín znázornených vzorcom l-d:
kde
(l-d)
R7, R8 a R10 sú nezávisle H alebo substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina,
Ry predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov,
R4 a R5 sú nezávisle H alebo vhodný substituent, ktorý sa opisuje vyššie,
R1, R6, R9, Z a Z1 a v nich obsiahnuté variabilné štruktúry sú rovnaké, ako sa opisuje vyššie.
Ešte iné uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín znázornených vzorcom l-e (ako je znázornené vzorcom I, v ktorom bodkovaná čiara predstavuje väzbu):
(l-e) kde
R7, R8 a R10 sú nezávisle H alebo substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina,
Ry predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov,
R4 a R5 sú nezávisle H alebo vhodný substituent, ktorý sa opisuje vyššie,
R1, R6, R9, Z a Z1 a v nich obsiahnuté variabilné štruktúry sú rovnaké, ako sa opisuje vyššie.
Vo výhodných variantoch vzorcov l-a a l-b sa R2 vyberie zo substituovanej alebo nesubstituovanej alkyloxykarbonylovej skupiny, alkylkarbonylovej, cykloalkylkarbonylovej, arylkarbonylovej, heterocykloalkylkarbonylovej alebo heteroarylkarbonylovej skupiny. Ak je R2 substituovaná alkyloxykarbonylová skupina, potom je to s výhodou nesubstituovaná alebo substituovaná arylalkyloxykarbonylová skupina. Neobmedzujúce príklady R2 zahrňujú benzyloxykarbonyl, metylkarbonyl, ŕ-butylkarbonyl, trifluórmetylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, tetrahydrofurán-2-karbonyl, 1,3-ditiolan-2-karbonyl a pod. S výhodou je R2 substituovaná alebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová, arylkarbonylová alebo heteroarylkarbonylová skupina. Prednostne je R2 nesubstituovaná alebo substituovaná benzyloxykarbonylová alebo heteroarylkarbonylová skupina, pričom heteroarylovou štruktúrou je päťčlánkový heterocyklus majúci jeden až tri heteroatómy, ktoré sa vyberú z O, N a S, prednostne päťčlánkový heterocyklus majúci aspoň jeden dusíkový heteroatóm a aspoň jeden kyslíkový heteroatóm (napríklad nesubstituovaný alebo substituovaný 1,2 oxazolyl (t. j. izoxazolyl), 1,3-oxazolyl (t. j. oxazolyl) alebo oxadiazolyl (1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl alebo 1,2,5-oxadiazolyl). Ak je heteroarylovou štruktúrou oxadiazolyl, potom je výhodný nesubstituovaný a monometylsubstituovaný 1,2,4-oxadiazolyl. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach je heteroarylovou štruktúrou 3-izoxazolyl alebo 5-izoxazolyl, buď nesubstituovaný, alebo substituovaný jednou alebo dvomi metylovými skupinami a/alebo halogény (F, Cl, Br alebo I), pričom chlór a fluór sa preferujú. Z tohto dôvodu je heteroarylkarbonylovou skupinou - vo zvlášť výhodných uskutočneniach - nesubstituovaná alebo substituovaná 3-karbonyl-1,2-oxazolylová skupina (t. j. 3-karbonylizoxazolyl) alebo 5-karbonyl-1,2-oxazolylová skupina (t. j. 5-karbonylizoxazolyl).
Vo výhodných prevedeniach zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu variantné substituenty R3, R4 a R5, ktoré sú prítomné v zlúčeninách podľa vzorcov l-a, l-b, l-c, l-d a l-e, sa vyberú z H, alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny, alkoxyskupiny, pričom ktorýkoľvek z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr, ktoré sú prítomné v uvedených substituentoch, sa môže ďalej substituovať jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa vyberú z nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny a nesubstituovaného alkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, alkoxyskupiny alebo aryloxyskupiny.
Vo výhodných uskutočneniach zlúčenín podľa predkladaného vynálezu substituent Rx v zlúčeninách vzorca l-b sa môže vybrať z H, alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu, alkyléndioxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, heterocykloalkoxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylkarbonylu, alkyloxykarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonylu, cykloalkylkarbonylu, cykloalkylkarbonyloxyskupiny, cykloalkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heteroaryloxykarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocykloalkylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, karbamoylu, formylu, ketoskupiny, tioketoskupiny, sulfoskupiny, alkylaminoskupiny, cykloalkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, heteroarylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, heterocykloalkylaminokarbonylu, heteroarylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkylaminotiokarbonylu, cykloalkylaminotiokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, heterocykloalkylaminotiokarbonylu, heteroarylaminotiokarbonylu, dialkylaminotiokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfenylu, arylsulfenylu, alkylkarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, alkyltiokarbonylaminoskupiny, cykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, aryltiokarbonylaminoskupiny, heterocykloalkylťiokarbonylaminoskupiny, heteroaryltiokarbonylaminoskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny a heteroaryltioskupiny, pričom ktorákoľvek z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr, ktoré sú prítomné v týchto substituentoch, sa môže ďalej substituovať jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa vyberú z nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny a nesubstituovaného alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, alkoxyskupiny alebo aryloxyskupiny.
Vo výhodných uskutočneniach zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môže substituent Ry v zlúčeninách vzorcov l-c, l-d a l-e vybrať z H, alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu, alkyléndioxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, heterocykloalkoxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylkarbonylu, alkyloxykarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonylu, cykloalkylkarbonylu, cykloalkylkarbonyloxyskupiny, cykloalkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heteroaryloxykarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocykloalkylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, karbamoylu, formylu, ketoskupiny, tioketoskupiny, sulfoskupiny, alkylaminoskupiny, cykloalkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, heteroarylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, heterocykloalkylaminokarbonylu, heteroarylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkylaminotiokarbonylu, cykloalkylaminotiokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, heterocykloalkylaminotiokarbonylu, heteroarylaminotiokarbonylu, dialkylaminotiokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfenylu, arylsulfenylu, alkylkarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, alkyltiokarbonylaminoskupiny, cykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, aryltiokarbonylaminoskupiny, heterocykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, heteroaryltiokarbonylaminoskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny a heteroaryltioskupiny, pričom ktorákoľvek z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr prítomných v týchto substituentoch sa môže ďalej substituovať jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa vyberú z nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny a nesubstituovaného alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, alkoxyskupiny alebo aryloxyskupiny.
Vo zvlášť výhodných uskutočneniach zlúčenín podľa vzorcov l-a, l-c, l-d a l-e je substituentom R6 vodík alebo nesubstituovaná alkylová skupina alebo pripadne substituovaná nižšia alkylová skupina, pričom tieto skupiny obsahujú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom, substituovanú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom alebo skupinu obsahujúcu nasýtenú uhľovodíkovú štruktúru slovným alebo rozvetveným reťazcom a nenasýtenú uhľovodíkovú štruktúru. Ak je R6 substituovaná alkylová skupina, R6 sa pripojí y mieste nasýtenej uhľovodíkovej štruktúry. Ak je R6 substituovaná nasýtená uhľovodíková skupina, potom nasýtená uhľovodíková skupina sa môže prípadne substituovať cykloalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, alkyltioskupinou, aryltioskupinou, pričom každá jej alkylová, cykloalkylové, arylová, heterocykloalkylová alebo heteroarylová štruktúra sa môže prípadne substituovať. Ak je R6 zložená z nasýtenej uhľovodíkovej štruktúry a nenasýtenej uhľovodíkovej štruktúry, potom nasýtená uhľovodíková štruktúra sa môže nadviazať k nenasýtenej uhľovodíkovej štruktúre, ktorá obsahuje jednu alebo viacej dvojitých alebo trojitých väzieb, ktorých koncové polohy sa môžu substituovať substituentami, ktoré sa opisujú vyššie, alebo môžu obsahovať dodatočné nasýtené uhľovodíkové štruktúry s rovným alebo rozvetveným reťazcom. Nenasýtená uhľovodíková štruktúra s výhodou obsahuje jednu dvojitú alebo jednu trojitú väzbu, ktorej koncová poloha (koncové polohy) môže (môžu) prípadne niesť nasýtenú uhľovodíkovú štruktúru s rovným alebo rozvetveným reťazcom. Ak nenasýtená uhľovodíková štruktúra obsahuje dvojitú väzbu, potom obidve koncové polohy dvojitej väzby s výhodou nesú nasýtenú uhľovodíkovú štruktúru s rovným alebo rozvetveným reťazcom. Vo zvlášť výhodnom uskutočnení je R6 vodík alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová, arylalkylová, heteroarylalkylová, cykloalkylalkylová skupina alebo skupina zložená z nasýtenej uhľovodíkovej štruktúry s rovným alebo rozvetveným reťazcom a z nenasýtenej uhľovodíkovej štruktúry. R6 je s výhodou H, metyl, substituovaný metyl, etyl, n-propyl, nbutyl, sec-butyl, 2-propyn-^-yl, 3-metyl-3-butén-1-yl, -metylcyklohexyl, substituovaný či nesubstituovaný -metyltienyl alebo substituovaný či nesubstituovaný benzyl, pričom fenylová štruktúra substituovaného benzylu sa substituuje jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa nezávisle vyberú z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu, hydroxylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny alebo dialkylaminoskupiny alebo halogénu a tienylová štruktúra substituovaného -metyltienylu sa substituuje jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa nezávisle vyberú z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu, hydroxylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny alebo dialkylaminoskupiny alebo halogénu. Ak je R6 substituovaný metyl, potom metylová (metylénová) štruktúra sa môže substituovať alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, alkyltioskupinou alebo aryltioskupinou. Najvýhodnejší R6 je H, etyl, 2-propyn-1-yl, -metylcyklohexyl alebo substituovaný či nesubstituovaný benzyl, pričom fenylová štruktúra substituovaného benzylu sa substituuje jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa nezávisle vyberú z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu a halogénu.
Vo výhodných uskutočneniach zlúčenín, proliečiv, farmaceutický prijateľných solí, farmaceutický aktívnych metabolitov alebo farmaceutický prijateľných solvátov podľa predkladaného vynálezu sa R6 a R9 definujú ako sa opisuje vyššie, m je 1 a p je 1 alebo 2 (t. j. A2 i A3 sú prítomné), alebo keď p je 0, m je 0 (t. j. A2 i A3 sú neprítomné). Ešte výhodnejšie je, pokiaľ v Rb a R9 platí, že ak m = 1 a p = 1, respektíve p = 2, potom A2 a A3 sú obidve C(Rh)(R'), respektíve C(R14)(R15). Výhodnejšie je, pokiaľ pri m = 1 platí p = 1.
Vo zvlášť výhodných uskutočneniach zlúčenín vzorcov l-a, l-b, l-c, l-d a l-e sa substituent R9 vyberie z -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-alkyl, -CH2NHC(O)CH3 a
kde n je 1 alebo 2. Výhodnejšie má R9 túto štruktúru:
Vo výhodných uskutočneniach proliečiv, farmaceutický prijateľných solí, farmaceutický aktívnych metabolitov alebo farmaceutický prijateľných solvátov podľa predkladaného vynálezu sú Z a Z1 nezávisle H, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, -CO2Rn alebo -CO2R19, podľa toho, čo je vhodnejšie, pričom Rn a R19 sú rovnaké ako sa uvádza vyššie, alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie. V inom vhodnom uskutočnení zlúčenín podľa predkladaného vynálezu Z a/alebo Z1 môžu byť -C(S)ORn alebo C(S)OR19, pričom Rn a R19 sú rovnaké ako sa uvádza vyššie. Takéto zlúčeniny sa môžu pripraviť pomocou postupov, ktoré sa opisujú v článkoch K. Hartkeho a spol., Liebig Ann. Chem., 321-330 (1989) a K. Hartkeho a spol., Synthesis, 960-961 (1985). V zlúčeninách vzorcov l-a, l-b, l-c, l-d a l-e sú Z a Z1 s výhodou nezávisle H, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, -CO2R19, alebo spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať. Výhodnejšie, Z a Z1 sa nezávisle vyberú z H, -CO2H, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkylu, -CO2-alkylu, -C02-cykloalkylu, -CO2-alkylarylu (napríklad -CO2-benzylu), -CO2-alkylheteroarylu (napríklad -CO2-(CH2)npyridylu), alebo spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať. Táto heterocykloalkýlová skupina môže prípadne obsahovať O, N, S a/alebo P a môže sa substituovať jednou alebo viacerými oxoskupinami (ketoskupinami) alebo tioketoskupinami. Vo výhodných uskutočneniach podľa predkladaného vynálezu Z a Z1 nie sú súčasne vodíky. Najvýhodnejší je prípad, keď Z1 je vodík alebo nižší alkyl a Z je CO2H, substituovaný alebo nesubstituovaný -CO2-alkyl, -CO2-alkylaryl, -CO2-alkylheteroaryl, -CO2-cykloalkyl, alebo spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať. Neobmedzujúce príklady skupín Z zahrňujú substituované a nesubstituované -CO2-alkylové skupiny, ktoré obsahujú alkylové skupiny s rovným aleborozvetveným reťazcom, ako je etoxykarbonyl, ŕbutoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, (2,2-dimetylpropyl)oxykarbonyl a pod., a ktoré obsahujú arylalkylové a heteroarylalkylové skupiny, ako je benzyloxykarbonyl, pyridylmetylénoxykarbonyl s pod., substituované a nesubstituované -CO2-cykloalkylové skupiny, ako je cyklobutyloxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, cykloheptyloxykarbonyl a pod., alebo spolu so Z1 atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria túto štruktúru:
O
Výhodné uskutočnenie predkladaného vynálezu je založené na stereoizomérnych predmetných zlúčeninách, ktoré majú vzorec:
Iné výhodné uslkutočnenie predkladaného vynálezu je založené na stereoizoméroch predmetných zlúčenín majúcich vzorec:
Zvlášť výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu sú založené na stereoizoméroch predmetných zlúčenín majúcich vzorec:
Konkrétne zvlášť výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu sú založené na zlúčeninách vzorcov l-a', l-b', l-c', l-ď a l-e' uvedených ďalej:
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z a Z1 sa definujú ako predtým, (l-b')
kde R1, R2, R3, R4, R9, Rx, Z a Z1 sa definujú ako predtým,
(l-c) kde R4, R5, R6, R9, Ry, Z a Z1 sa definujú ako predtým,
(l-ď) kde R4, R5, R6, R9, Ry, Z a Zt sa definujú ako predtým,
(l-θ') kde R4, R5, R6, R9, Ry, Z a Z1 sa definujú ako predtým.
V zvlášť výhodných uskutočneniach podľa vzorcov l-a' a l-b' je R2 nesubstituovaný alebo substituovaný benzyloxykarbonyl, arylkarbonyl alebo heteroarylkarbonyl, prednostne heteroarylkarbonyl, v ktorom heteroarylovou štruktúrou je päťčlánkový heterocyklus majúci jeden až tri heteroatómy, ktoré sa vyberú z O, N a S. Prednostne je R2 heteroarylkarbonyl, ktorého heteroarylovou štruktúrou je päťčlánkový heterocyklus majúci aspoň jeden dusíkový heteroatóm a aspoň jeden kyslíkový heteroatóm [napríklad nesubstituovaný alebo substituovaný 1,2-oxazolyl (t. j. izoxazol), 1,3-oxazolyl (t. j. oxazolyl) alebo oxadiazolyl (1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl alebo 1,2,5-oxadiazolylj. Výhodnými oxadiazolylmi sú nesubstituovaný a monometylsubstituovaný 1,2,4-oxadiazolyl. V zvlášť výhodných uskutočneniach je heteroarylovou štruktúrou 3-izoxazolyl alebo 5-izoxazolyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, ktoré sa vyberú z metylu a halogénu, pričom chlór a fluór sú výhodnými halogénovými substituentami.
V zvlášť výhodných uskutočnaniach podľa vzorcov l-a', l-b', l-c', l-ď a l-e' sa R6 vyberie z vodíka a nasledujúcich štruktúr:
R‘
R ^/CHj
CHj r·
X^O^R·
R“
X^S^R·
X^CHj
\ s CHj
X^SCH3
CH3
R
R* kde R' môže byť H alebo alkyl a R” môže byť H alebo nezávisle sa môže vybrať z nižšieho alkylu, nižšej alkoxyskupiny, hydroxylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny alebo dialkylaminoskupiny a halogénu.
Výhodnými skupinami štruktúry
sú tieto:
F
Zvlášť výhodné uskutočnenie predkladaného vynálezu je založené na zlúčenine vzorca:
a jej proliečivách, farmaceutický aktívnych metabolitoch, farmaceutický prijateľných soliach a solvátoch. Iné výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu sú založené na stereoizomére alebo zmesi stereoizomérov vyššie uvedenej zlúčeniny.
Jeden výhodný stereoizomér tejto zlúčeniny sa môže opísať vzorcom:
Iný výhodný stereoizomér tejto zlúčeniny sa môže opísať vzorcom:
Zvlášť výhodný stereoizomér tejto zlúčeniny sa môže opísať vzorcom:
Výhodné konkrétne zlúčeniny zahrňujú tie, ktoré sa ďalej uvádzajú ako príklady, najmä:
» i
F
ο ο
and
Vynález sa taktiež zameriava na medziprodukty podľa vzorca II, ktoré sú vhodné na syntézu určitých zlúčenín vzorca I:
(II) kde variabilné substituenty R1, R2, R3, R4 a Rx sa definujú ako sa uvádza vyššie a B je H, -OR24. Keď R1 a/alebo R2 sú nezávisle vhodné dusík chrániace skupiny, je možné použiť akúkoľvek vhodnú dusík chrániacu skupinu, známu v tomto odbore (pozri napríklad knihu Greenea a Wutsa, pozri vyššie). Neobmedzujúce príklady vhodných substituentov R1 a R2 zahrňujú karbamátové chrániace skupiny, ako je alkyloxykarbonyl (napríklad Boe) a aryloxykarbonyl (napríklad Cbz alebo FMOC), alkoxykarbonyly (napríklad metyloxykarbonyl), alkyl alebo arylkarbonyl, substituovaný alkyl, zvlášť arylalkyl [napríklad trityl (trifenylmetyl), benzyl a substituovaný benzyl] a pod. Je výhodné, aby - keď R1 a R2 sú nezávisle vhodné dusík chrániace skupiny - neobmedzujúci výber vhodných substituentov R1 a R2 zahrňoval Boe, Cbz, FMOC, metyloxykarbonyl a trityl. Keď R1 a R2 spoločne tvoria vhodnú dusík chrániacu skupinu, vhodné R1/R2 substituenty zahrňujú ftalimido a stabázu [1,2-bis(dialkylsilyl)etylén]. R24 môže byť H alebo vhodná chrániaca skupina karboxylovej štruktúry: Vhodné karboxyl chrániace skupiny sú v odbore taktiež dobre známe, ich príklady môžeme nájsť v knihe Greenea a Wutsa (pozri vyššie) a ich neobmedzujúci výber zahrňuje chrániace skupiny, kde R24 je alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, alkylom a/alebo arylom substituovaný silyl [napríklad ŕ-butyldimetylsilyl (TBS)] a pod..
Vynález sa tiež zameriava na farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca II.. Výhodné príklady podľa vzorca II, vhodné ako medziprodukty, zahrňujú nasledovné látky:
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Antipikornavirálne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahrňujú proliečivá, farmaceutický aktívne metabolity a farmaceutický prijateľné soli a solváty. Vo výhodných uskutočneniach majú zlúčeniny vzorca I, ich proliečivá, farmaceutický prijateľné soli, farmaceutický aktívne metabolity a solváty antipikomavirálnu aktivitu, prednostne antirhinovirálnu aktivitu, zodpovedajúcu hodnote EC5o menšiu alebo rovnú 100 μΜ pri teste bunkovej kultúry H1-HeLa. „Proliečivom“ sa myslí zlúčenina, ktorá sa za fyziologických podmienok alebo solvolýzou alebo metabolický mení na konkrétnu zlúčeninu, ktorá je farmaceutický aktívna. Proliečivom môže byť derivát jednej zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktorý obsahuje Štruktúru, ako je napríklad -CO2R alebo -PO(OR)2, ktorý sa môže rozštiepiť za fyziologických podmienok alebo solvolýzou. Je možné použiť akýkoľvek vhodný substituent R, ktorý spôsobuje farmaceutický prijateľnú solvolýzu alebo štiepenie produktu. Proliečivo, ktoré obsahuje takúto štruktúru, sa môže pripraviť bežnými postupmi reakcií zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorý obsahuje napríklad amidovú skupinu, karboxylovú kyselinu aíebo hydroxylovú štruktúru, s vhodným činidlom. „Farmaceutický aktívny metabolit“ má označovať farmaceutický aktívnu zlúčeninu, ktorá sa vytvára v tele z konkrétnej zlúčeniny. „Farmaceutický prijateľnou soľou“ sa myslí zlúčenina, ktorá zachováva biologickú účinnosť voľných kyselín a zásad konkrétnej zlúčeniny a ktorá nie je biologicky či inakšie nežiadúca. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahrňujú sírany, dvojsírany, hydrogénsírany, siričitany, hydrogénsiričitany, fosforečnany, monohydrogénfosforečnany, dihydrogénfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, iodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, izobutyráty, kapronany, heptanoáty, propargyláty, šťaveľany, malonáty, jantarany, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butyn-1,4-dioáty, hexyn-1,6-dioáty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, metoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty (sírany), xylénsulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutaráty, citráty, laktáty (mliečnany), yhydroxybutyráty, glykoláty, vínany, metánsulfonáty, propánsulfonáty, naftalén-1-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty a mandlonany. Výraz „solvát“ tu znamená farmaceutický prijateľnú solvátovú formu konkrétnej zlúčeniny, kde si takáto forma zachováva biologickú účinnosť tejto zlúčeniny. Príklady solvátov zahrňujú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v kombinácii. s vodou, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etylacetátom, kyselinou octovou alebo etanolamínom. V prípade zlúčenín, solí alebo solvátov, ktoré sú pevnými látkami, je odborníkom v tomto odbore zrejmé, že predmetné zlúčeniny, soli a solváty môžu existovať v rôznych kryštalických formách, ktoré všetky spadajú do rámca predkladaného vynálezu a konkrétnych vzorcov.
Predkladaný vynález sa týka tiež spôsobu inhibície aktivity pikornavirálnej 3C proteázy, spočívajúceho v uvedení proteázy do kontaktu s účinným množstvom zlúčeniny vzroca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo solvátu. Aktivita pikornavirálnej 3C proteázy sa môže napríklad inhibovať v cicavčom tkanive podaním zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo solvátu. S výhodou sa predkladaný vynález zameriava na inhibíciu aktivity rhinovirálnej proteázy. „Liečenie“ alebo „liečba“ tu označuje prinajmenšom zmiernenie chorobných stavov u cicavcov, napríklad človeka, ktoré sa dosiahne inhibíciou aktivity jednej alebo viacerých pikornavirálnych 3C proteáz, vrátane - ale nielen - ľudských rhinovírusov, ľudského poliovírusu, ľudských coxsackievírusov, vírusov encefalomyokarditídy, vírusu meningitídy a vírusu hepatitídy A. Spôsoby liečby vedúce k zmierneniu chorobného stavu zahrňujú použitie zlúčenín, ktoré sa opisujú v predkladanom vynáleze akýmkoľvek bežným prijateľným spôsobom, napríklad ako profylaktika. Aktivita zlúčenín podľa predkladaného’ vynálezu, ako inhibítorov aktivity pikornavirálnej 3C proteázy sa môže merať akýmkoľvek vhodným spôsobom, ktorý je odborníkom v toto odbore známy, vrátane stanovenia in vivo a in vitro. Príkladom vhodnej skúšky pre aktívne meranie sa tu opisuje antivírusová skúška bunkovej kultúry H1-HeLa.
Podanie zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľných proliečiv, solí, aktívnych metabolitov a solvátov sa môže uskutočniť podľa ktoréhokoľvek zo všeobecne prijímaných spôsobov podávania, ktoré sú dostupné odborníkom v tomto odbore. Vhodný spôsob podávania môže byť napríklad orálny, nasálny, parenterálny, miestny a rektálny.
Predmetná zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát sa môže podávať ako farmaceutický prostriedok v akejkoľvek farmaceutickej forme, ktorú skúsený odborník uzná za vhodnú. Vhodné farmaceutické formy zahrňujú pevnú látku, polopevnú látku, kvapalinu alebo lyofilizované prípravky, ako sú tablety, prášky, tobolky, čipky, suspenzie, lipozómy a aerosóly. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu tiež obsahovať vhodné podporné látky, riedidlá, vehikula a nosné látky, ako i ďalšie farmaceutický aktívne činidlá podľa plánovaného použitia alebo spôsobu podávania. Vo výhodných uskutočneniach sa farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu podávajú orálne alebo intranasálne vo forme suspenzií. Prijateľné spôsoby prípravy vhodných farmaceutických foriem farmaceutických prostriedkov sa môžu rutinne určiť odborníkmi. Napríklad farmaceutické prípravky sa môžu pripraviť bežnými technikami farmaceutickej chémie, čo zahrňuje kroky ako miešanie, granuláciu a stlačovanie, pokiaľ je to nevyhnutné pre tvorbu tabliet, alebo miešania, plnenie a rozpúšťanie zložiek podľa potreby tak, aby vznikli požadované produkty pre orálnu, parenterálnu, miestnu, intravaginálnu, intranasálnu, intrabronchiálnu, intraokulárnu, intraaurálnu a/alebo rektálnu aplikáciu.
Vo farmaceutických prostriedkoch sa môžu použiť pevné alebo kvapalné farmaceutický prijateľné nosiče, zrieďovadlá, vehikula alebo podporné látky. Príklady pevných nosičov zahrňujú škrob, laktózu, síran vápenatý dihydrát, kaolín, sacharózu, talok, želatínu, pektín, klovatínu, stearát horečnatý a kyselinu stearovú. Príklady kvapalných nosičov zahrňujú sirup, podzemnicový olej, olivový olej, solanku a vodu. Nosič alebo zried’ovadlo môže obsahovať vhodný materiál s predĺženým uvoľňovaním, ako je glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, buď samotný alebo s voskom. Ak sa použije kvapalný nosič, prípravok môže mať formu sirupu, liečivého nápoja, emulzie, mäkkej želatínovej tobolky, sterilnej injektabilnej kvapaliny (napríklad roztoku) alebo nevodnej či vodnej suspenzie. Dávka tohto farmaceutického prostriedka obsahuje aspoň terapeuticky účinné množstvo aktívnej zlúčeniny (t. j. zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu) a s výhodou sa vytvorí z jednej alebo viacej dávkovacích jednotiek. Vybratá dávka sa môže podávať cicavcovi, napríklad ľudskému pacientovi, za účelom liečby, sprostredkovanej inhibíciou aktivity pikornavirálnej 3C proteázy, akýmkoľvek známym spôsobom podávania dávky, vrátane: vonkajšieho (miestneho), napríklad ako masť alebo krém, orálneho, rektálneho, napríklad ako čípok, parenterálneho ako injekcia, alebo kontinuálneho ako intravaginálna, intranasálna, intrabronchiálna, intraaurálna lebo intraokuláma infúzia. Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ tu znamená množstvo činidla podľa predkladaného vynálezu, ktoré, ak sa podá cicavcovi v prípade potreby, postačuje na vyvolanie účinku liečby alebo zmiernenie chorobných stavov inhibíciou aktivity jednej alebo viacej pikornavirálnych 3C proteáz, ako sú ľudské rhinovírusy, ľudský poliovírus, ľudské coxsackievírusy, vírusy encefalomyokarditídy, meningovírus a vírus hepatitídy A. Množstvo danej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré bude terapeuticky účinné, sa bude meniť v závislosti na faktoroch, ako je konkrétny typ zlúčeniny, chorobný stav a stupeň jeho vážnosti, druh cicavca, ktorý potrebuje liečbu, a toto množstvo sa môže rutinne stanoviť odborníkmi.
Všeobecné syntetické spôsoby
Zlúčeniny vzorcov I a II podľa predkladaného vynálezu sa s výhodou pripravujú spôsobmi podľa predkladaného vynálezu, vrátane všeobecných spôsobov, ktoré sa opisujú nižšie. Ak nie je v chemických štruktúrach špecifikovaná stereochémia, je možné použiť ktorýkoľvek z obidvoch typov stereocentier. Hoci sa niekoľko medziproduktov opisuje a znázorňuje ako 2-hydroxypyridíny, je nevyhnutné zvážiť, že takéto entity môžu existovať tiež ako zodpovedajúce 2-pyridínové tautoméry. Ďalej sa používajú tiež nasledujúce skratky: Boe (ŕ-butylkarbonyl), Ac (acetyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), DMB (2,4-dimetoxybenzyl), TBS (ŕ-butyldimetylsilyl), TBDPS (ŕ-butyldifenylsilyl), Ms (metánsulfonát), Bn (benzyl) a Tr (trifenylmetyl).
Všeobecný spôsob 1
j
Pri všeobecnom spôsobe 1 sa aminokyselina A (komerčne dostupná alebo pripravená spôsobmi, ktoré sa opisujú v literatúre), v ktorej Ρί je vhodnou chrániacou skupinou aminovej funkcie (napríklad Cbz, Boe alebo Ac) a P2 je vhodnou chrániacou skupinou amidového dusíka (napríklad Tr), reduktívne transformuje na alkohol B. Zlúčenina B sa následne mení na zlúčeninu C, v ktorej P3 je vhodnou chrániacou skupinou alkoholovej funkcie (napríklad TB). V tomto bode sa chrániaca skupina Pí prítomná na C odstráni a výsledný amín (alebo jeho soľ, ktorá nie je znázornená) sa podrobí reakcii tvorby amidickej väzby s vhodnou α-hydroxykarboxylovou kyselinou (ktorá obsahuje R6 a v ktorej R7 je H, čo taktiež nie je znázornené) za vzniku medziproduktu D. Alkoholová funkcionalita prítomná v D sa potom zmení na vhodnú odstrániteľnú skupinu Li (napríklad mezylát, tozylát) zlúčeniny E, ktorá reaguje s 2-hydroxypyridínom F (ktorý obsahuje R1( R2, R3, R4 a R5) za vzniku medziproduktu G. Je potrebné mať na zreteli, že štruktúry R1 a R2 prítomné na F môžu byť vhodnými chrániacimi skupinami pre aminovú funkcionalitu. Chrániaca skupina P3 sa následne z G odstráni, výsledný alkohol (H) sa oxiduje na zodpovedajúci aldehyd (nie je znázornené) a podrobí reakcii tvorby olefínu za vzniku medziproduktu I (ktorý obsahuje Rn, Z a Z1). Chrániaca skupina P2 prítomná v I sa potom odstráni za vzniku produktu J. Ak R1 a/alebo R2 je/sú pôvodne chrániacou skupinou aminovej funkcionality, môže/môžu sa odstrániť z medziproduktov G, H alebo I alebo produktu J a nahradiť inými substituentami R! a/alebo R2 tak, aby dovolili meniť medziprodukty G, H alebo I alebo produkty J.
Všeobecný spôsob 2
Vo všeobecnom spôsobe 2 sa aminoalkohol K (pripravený spôsobmi, ktoré sa opisujú v chemickej literatúre), ktorý obsahuje R9 a v ktorom Rio je H, P í je vhodnou chrániacou skupinou aminovej funkcionality (napríklad Cbz, Boc alebo Ac) a P2 je vhodnou chrániacou skupinou amidického dusíka (napríklad DMB), premení na zlúčeninu L, v ktorej P3 je vhodnou chrániacou skupinou alkoholovej funkcionality (napríklad TBDPS). Chrániaca skupina Pi prítomná v L sa potom odstráni a výsledný amín (alebo jeho soľ, ktorá nie je znázornená) sa podrobí reakcii tvorby amidickej väzby s vhodnou ahydroxykarboxylovou kyselinou (ktorá obsahuje R6 a v ktorej R7 je H, čo taktiež nie je znázornené) za vzniku medziproduktu M. Alkoholická skupina prítomná v M sa potom premení na vhodnú odstrániteľnú skupinu Li (napríklad mezylát, tozylát) zlúčeniny N a nechá sa zreagovať s 2-hydroxypyridínom F (ktorý obsahuje Ri, R2, R3, R4 a Rs) za vzniku medziproduktu O. Je potrebné mať na zreteli, že štruktúry R1 a R2 prítomné na F môžu byť vhodnými chrániacimi skupinami pre aminovú funkcionalitu. Chrániaca skupina P3 sa následne z O odstráni, výsledný alkohol (P) sa oxiduje na zodpovedajúci aldehyd (nie je znázornené) a podrobí reakcii tvorby olefínu za vzniku medziproduktu Q (ktorý obsahuje Rn, Za Zí). Chrániaca skupina P2 prítomná v Q sa potom odstráni za vzniku produktu R. Ak R1 a/alebo R2 je/sú pôvodne chrániacou skupinou aminovej funkcionality, môže/môžu sa odstrániť z medzi produktov O, P alebo Q alebo produktu R a nahradiť inými substituentami R1 a/alebo R2 tak, aby dovolili meniť medziprodukty O, P alebo Q alebo produkty R.
Všeobecný spôsob 3 o
OH
S
W v
j
R
Alternatívny spôsob prípravy buď produktu J alebo produktu R sa ilustruje všeobecným spôsobom 3. a-Hydroxykarboxylová kyselina S (buď komerčne dostupná alebo pripravená spôsobmi, ktoré sa opisujú v chemickej literatúre), ktorá obsahuje R6 a v ktorom R4 je H, sa premení na α-hydroxyester T, v ktorom P4 je vhodnou chrániacou skupinou karboxylovej funkčnej skupiny (napríklad metyl, benzyl alebo ŕ-butyl). Alkoholická funkcionalita prítomná na T sa potom premení na vhodnú odstrániteľnú skupinu Ľ2 (napríklad mezylát, tozylát, triflát) zlúčeniny U, ktorá sa nechá zreagovať s 2hydroxypyridínom F (ktorý obsahuje R1t R2, R3| R4 a R5) za vzniku medziproduktu V. Je potrebné mať na zreteli, že štruktúry Ri a R2 prítomné na F môžu byť vhodnými chrániacimi skupinami pre amínovú funkcionalitu. Chrániaca skupina P4 sa následne z V odstráni za vzniku karboxylovej kyseliny W. Medziprodukty X, resp. Z (pripravené spôsobmi, ktoré sa opisujú v chemickej literatúre), ktoré obsahujú Rn, ZaZi a v ktorých Pí je vhodnou chrániacou skupinou amínovej funkcionality (napríklad Cbz, Boe a Ac) a P2 je vhodnou chrániacou skupinou amidického dusíka (napríklad Tr), sa nezávisle premenia na svoje zodpovedajúce amíny Y, resp. AA (alebo ich soli). Amíny AA, resp. Y sa potom nezávisle nechajú zreagovať s karboxylovou kyselinou W za vzniku medziproduktu I, resp. produktu R. Chrániaca skupina P2l ktorá je prítomná v medziprodukte I sa následne odstráni za vzniku produktu J. Je potrebné mať na zreteli, že hoci sa vo všeobecnom spôsobe 3 neuvádza, môže sa laktámový dusík, prítomný v medziprodukte X, chrániť vhodnou chrániacou skupinou (napríklad DMB). Ak je takáto štruktúra prítomná v X, môže sa odstrániť po zreagovaní s W s Y za vzniku produktu R.
Všeobecný spôsob 4
Spôsob prípravy bicyklických produktov k a I sa ilustruje všeobecným spôsobom 4. Vhodný pyridínový derivát g (ktorý obsahuje R1( R21 R3 a R4 a ktorý sa môže prípadne substituovať RX1 (ako je znázornené; ktorého príklad sa môže pripraviť konkrétnym spôsobom 7, ktorý,sa opisuje nižšie), v ktorom Ρυ a P12 sú chrániace skupiny alkoholickej funkcionality (napríklad silyléter, metyl), sa podrobí intramolekulovému cyklizačnému/deprotekčnému postupu, v ktorom sa ako Pn tak i Pi2 odstránia za vzniku pyridónu h. Je potrebné mať na zreteli, že štruktúry Ri a R2 prítomné v g môžu byť vhodnými chrániacimi skupinami pre amínovú funkcionalitu (napríklad Cbz). Alkoholická štruktúra v h sa potom oxiduje na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu i. Táto oxidácia sa môže uskutočniť cez aldehydický medziprodukt (nie je znázornené). Karboxylová kyselina i sa potom nechá nezávisle zreagovať s amínmi AA, resp. Y (alebo s ich soľami) (ktoré sa pripravia podľa všeobecného spôsobu 3, ktorý sa uvádza vyššie) za vzniku medziproduktov j, resp. produktu I. Chrániaca skupina P2 prítomná v medziprodukte sa následne odstráni za vzniku produktu k. Je potrebné mať na zreteli, že hoci sa vo všeobecnom postupe 4 neuvádza, môže sa laktámový dusík prítomný v medziprodukte Y chrániť vhodnou chrániacou skupinou (napríklad DMB). Ak je takáto štruktúra prítomná v Y, môže sa odstrániť po zreagovaní i s Y za vzniku produktu I. Okrem toho, ak Ri a/alebo
R2 je/sú pôvodne chrániace skupinou pre amínovú funkcionalitu, môže/môžu sa odstrániť z medziproduktov g, h, i alebo j alebo produktov k alebo I a nahradiť inými substituentami
R4 a/alebo R2 za vzniku alternatívnych medziproduktov g, h, i alebo j alebo produktov k alebo I.
Všeobecný spôsob 5
Alternatívny spôsob prípravy určitého typu medziproduktu spočíva vo všeobecnom spôsobe 5. Podľa neho sa sulfón m (ktorý sa môže pripraviť spôsobom, ktorý sa opisuje v Org. Lett. 1, 83 (1999)), v ktorom Rx je/sú H a P13 je vhodnou chrániacou skupinou karboxylovej funkcionality (napríklad metyl-, etyl-, benzyl- alebo ŕ-butylester), premení na diazozlúčeninu n. Tento medziprodukt sa podrobí ródiom katalyzovanej cyklizačnej reakcii zahrňujúcej fenylvinylsulfón za vzniku medziproduktu o (v ktorom R3 je H). Hydroxylová skupina prítomná v o sa premení na zodpovedajúci trifluórmetánsulfonát (Otf) p, a tento medziprodukt sa dalej premení na amín r cez imín q. Amínová skupina prítomná v r sa derivatizuje vhodnou štruktúrou za vzniku medziproduktu s (ktorý obsahuje funkčnú skupinu R2 a v ktorom Ri je H). Medziprodukt s sa podrobí desulfurizačnej reakcii za vzniku medziproduktu t a táto etnita sa deprotektuje za vzniku karboxylovej kyseliny i (v ktorej Ri, R3, R4 a Rx sú H). Alternatívne sa môže medziprodukt s deprotektovať za vzniku karboxylovej kyseliny u (v ktorej Ri, R3 a Rx sú H), ktorá sa môže použiť namiesto i vo všeobecnom postupe 4, ktorý sa uvádza vyššie).
Všeobecný spôsob 6
Dodatočný spôsob prípravy medziproduktov príbuzných i spočíva vo všeobecnom spôsobe 6. Podľa neho sa diazozlúčenina n (pripravená všeobecným spôsobom 5, uvedeným vyššie), v ktorej Rx je/sú Hav ktorej P13 je vhodnou chrániacou skupinou karboxylovej funkcionality (napríklad metyl-, etyl-, benzyl- alebo t-butylester) podrobí rádiom katalyzovanej cyklizačnej reakcii zahrňujúcej nitroetylén za vzniku medziproduktu v (v ktorom R3 je H). Hydroxylová skupina prítomná vo v sa premení na zodpovedajúci trifluórmetánsulfonát (Otf) w, a tento medziprodukt sa ďalej premení na amín y cez imín x. Amínová skupina prítomná v y sa derivatizuje vhodnou štruktúrou za vzniku medziproduktu z (ktorý obsahuje funkčnú skupinu R2 a v ktorej R! je H). Medziprodukt z sa redukuje za vzniku medziproduktu aa a táto entita sa premení na medziprodukt bb, v ktorom X je halogén. Medziprodukt bb sa následne deprotektuje za vzniku karboxylovej kyseliny cc. Ak sa to požaduje, medziprodukt aa sa môže taktiež premeniť na medziprodukt t (všeobecný spôsob 5, ktorý sa uvádza vyššie). Alternatívne sa medziprodukt aa premieňa na medziprodukt dd, ktorý sa následne deprotektuje za vzniku karboxylovej kyseliny ee. Altrnatívne sa medziprodukt aa premieňa na medziprodukt ff, v ktorom R je alkyl, acyl, sulfonylalebo acyloxy. Medziprodukt ff sa následne deprotektuje za vzniku karboxylovej kyseliny gg. Každá z karboxylových kyselín cc, ee a gg sa môže použiť namiesto i vo vyššie uvedenom všeobecnom spôsobe 4.
Dodatočný spôsob prípravy medziproduktov príbuzných i spočíva vo všeobecnom spôsobe 7. Podľa neho sa diazozlúčenina n (pripraví sa všeobecným spôsobom 5, ktorý sa uvádza vyššie), v ktorej Rx je/sú Hav ktorej P13 je vhodná chrániaca skupina karboxylovej funkcionality (napríklad metyl-, etyl-, benzyl- alebo ŕ-butylester), podrobí ródiom katalyzovanej cyklizačnej reakcii zahrňujúcej akrylátové estery alebo vinylketóny za vzniku medziproduktu hh (v ktorom R3 je H a Z2 je alkyl, aryl, alkoxy a benzyloxy). Hydroxylová skupina prítomná v hh sa premení na zodpovedajúci trifluórmetánsulfonát (OTf) ii, a tento medziprodukt sa ďalej premení na amín kk cez imín jj. Amínová skupina prítomná v kk sa derivatizuje vhodnou štruktúrou za vzniku medziproduktu II (ktorý obsahuje funkčnú skupinu R2 a v ktorej R! je H). Medziprodukt II sa následne deprotektuje za vzniku karboxylovej kyseliny mm, ktorá sa môže použiť namiesto i vo vyššie uvedenom spôsobe 4. V ktoromkoľvek bode vyššie uvedenej sekvencie sa môže substituent Z2, ak je to alkoxy- alebo benzyloxyskupina, nahradiť hydroxylovou funkcionalitou. Výsledná karboxylová kyselina sa môže následne premeniť na zodpovedajúci amín použitím zavedených postupov, a produkty obsahujúce amín sa môžu použiť tak, ako je to znázornené vo všeobecnom spôsobe 6. Napríklad medziprodukt II (keď Z2 je OH) sa môže premeniť na aa (všeobecný spôsob 6).
Všeobecný spôsob 8
nn oo
Vo všeobecnom spôsobe 8 sa opisuje ešte ďalší spôsob prípravy medziproduktu II. Podľa neho sa sodná soľ α-dehydroalanínového derivátu nn (ktorá obsahuje R2 a v ktorej Ri je H) (ktorá je buď obchodne dostupná alebo sa môže pripraviť zo serínu radom techník, ktoré sa opisujú v literatúre) kondenzuje s medziproduktom oo (ktorý sa môže pripraviť podľa práce publikovanej v Tetrahedron Lett. 30, 3621 (1989)), v ktorom Rx je/sú H a P13 je vhodná chrániaca skupina karboxylovej funkcionality (napríklad metyl-, etyl-, benzyl- alebo ŕ-butylester), a v ktorej Z2 je alkyl, aryl, alkoxy alebo benzyloxy za vzniku medziproduktu pp. Medziprodukt pp sa následne oxiduje (spôsobom, ktorý sa vyberie z rady techník, ktoré sa opisujú v literatúre) za vzniku medziproduktu II, ktorý sa môže použiť tak, ako sa to znázorňuje vo všeobecnom spôsobe 7.
Všeobecný spôsob 9
o qq
Alternatívny spôsob prípravy medziproduktu z (zo všeobecného spôsobu 6, ktorý sa uvádza vyššie) sa opisuje vo všeobecnom spôsobe 9. Podľa neho sa nitrozlúčenina qq (pripravená analogicky spôsobom, ktorý sa opisuje v práci publikovanej v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1113 (1998)), ktorá obsahuje R2 a v ktorej Rí je H a P14 je vhodnou chrániacou skupinou karboxylovej funkcionality (napríklad metyl alebo etyl), kondenzuje s medziproduktom rr (pripravený podľa práce publikovanej v J. Heterocyclic Chem. 29, 1285 (1992)), v ktorom Rx je/sú Hav ktorej Ρη je vhodnou chrániacou skupinou karboxylovej funkcionality (napríklad metyl-, etyl-, benzyl- alebo f-butylester), za vzniku medziproduktu ss. Medziprodukt ss sa následne oxiduje (spôsobom, ktorý sa vyberie z radu techník opísaných v literatúre) za vzniku medziproduktu z, ktorý sa môže použiť tak, ako je znázornené vo všeobecnom spôsobe 6.
Všeobecný spôsob 10
Všeobecný spôsob 10 opisuje prípravu bicyklického pyrolu vv, vychádzajúc z aldehydu tt, pripraveného postupom podľa K. M. Smitha, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 516 (1973). Táto zlúčenina sa podrobí reduktívnym aminačným podmienkam s amínom za vzniku zlúčeniny uu. Skupina Pw chrániaca karboxylovú funkcionalitu sa odstráni a výsledná kyselina sa intramolekulovo kondenzuje so sekundárnym amínom za vzniku bicyklu vv. Táto bicyklická zlúčenina sa môže pripojiť k amínu Y alebo AA spôsobom, ktorý sa opisuje vo všeobecnom spôsobe 3.
Konkrétne spôsoby
Nasledujúce konkrétne spôsoby sa taktiež môžu použiť na prípravu niektorých zlúčenín, ktoré sa opisujú v tomto vynáleze.
Konkrétny spôsob 1
Konkrétny spôsob 1 opisuje prípravu konkrétnej zlúčeniny J1 (zlúčenina 5). Podľa nej sa obchodne dostupná aminokyselina A1 redukovala na alkohol B1, ktorý sa premenil na zlúčeninu C1. Štruktúra Cbz prítomná v C1 sa odstránila hydrogenáciou a výsledný amín (nie je znázornené) sa nechal zreagovať s kyselinou D-3-fenylmliečnou (obchodne dostupná) za vzniku medziproduktu D1. Posledne zmienená zlúčenina sa následne premenila na zodpovedajúci metánsulfonát (E1) a ten sa nechal zreagovať so sodnou soľou 2-hydroxypyridínu F1 za vzniku medziproduktu G1. 2-Hydroxypyridín F1 sa pripravil z obchodne dostupného 2-hydroxy-3-nitropyridínu redukciou a následnou ochranou vzniknutého amínu pomocou Boe. Silylová chrániaca skupina prítomná v G1 sa odstránila a takto získaný alkohol (H1) sa oxidoval na zodpovedajúci aldehyd (nie je znázornené) a podrobil sa reakcii tvorby olefínu za vzniku medziproduktu 11. Štruktúra Boe obsiahnutá v sa potom termicky odstránila a výsledný amín (nie je znázornené) sa derivatizoval obchodne dostupným 5-metylizoxazol-3-karbonylchloridom za vzniku medziproduktu I2.
I
Tritylová chrániaca skupina prítomná na I2 sa následne odstránila za kyslých podmienok, čím sa dokončila príprava konkrétnej zlúčeniny J1 (zlúčenina 5).
Konkrétny spôsob 2
Konkrétny spôsob 2 opisuje prípravu konkrétnej zlúčeniny R1 (zlúčenina 20). Podlá nej sa alkohol K1 (pripravil sa podľa práce Dragovicha a spol. publikované v J. Med. Chem. 452, 1213 (1999)) chránil za vzniku medziproduktu L1. Chrániaca skupina Boe prítomná v L1 sa odstránila za kyslých podmienok a výsledný amín (nie je znázornený) sa nechal zreagovať s kyselinou (2R)-3-(4'-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovou (S1, pripravená podľa nižšie uvedeného konkrétneho spôsobu 3) za vzniku medziproduktu M1. Posledne uvedená zlúčenina sa následne premenila na zodpovedajúci metánsulfonát (mezylát) (N1) a nechala sa zreagovať so sodnou soľou 2-hydroxypyridínu F2 za vzniku medziproduktu 01. 2-Hydroxypyridín F2 sa pripravil redukciou z obchodne dostupného 2-hydroxy-3nitropyridínu a následnou derivatizáciou výsledného amínu obchodne dostupným 5metylizoxazol-3-karbonylchloridom. Silylová chrániaca skupina prítomná na 01 sa odstránila a takto získaný alkohol (P1) sa oxidoval na zodpovedajúci aldehyd (nie je znázornený) a podrobil sa reakcii tvorby olefínu za vzniku medziproduktu Q1. Štruktúra DMB obsiahnutá v Q1 sa potom odstránila, čím sa dokončila príprava konkrétnej zlúčeniny R1 (zlúčenina 20).
Konkrétny spôsob 3
Konkrétny spôsob 3 opisuje prípravu konkrétnej zlúčeniny R2 (zlúčenina 23). Podľa nej sa obchodne dostupný Boc-D-(4-F)Phe-OH deprotektoval za kyslých podmienok a výsledná soľ amínu sa podrobila diazotačnému/presunovému postupu za vzniku kyseliny (2R)-3-(4'-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej (S1). Tento materiál sa následne premenil na zodpovedajúci trifluórmetánsulfonát (triflát) U1 (cez metylester T1), ktorý sa nechal zreagovať so sodnou soľou 2-hydroxypyridínu F3 za vzniku medziproduktu V1. 2Hydroxypyridín F3 sa pripravil z obchodne dostupného 2-hydroxy-3-nitropyridínu redukciou a následnou derivatizáciou výsledného amínu 5-chlórizoxazol-3-kar~ bonylchloridom (pripravil sa podľa opisu v experimentálnej časti tejto práce). Metylester prítomný vo V1 sa následne hydrolyzoval za zásaditých podmienok a výsledná karboxylová kyselina (W1) sa nechala zreagovať s amínom Y1 (alebo jeho soľou), čím sa dokončila príprava konkrétnej zlúčeniny R2 (zlúčenina 23). Amín Y1 (alebo jeho soľ) sa pripravil deprotekciou medziproduktu X1 (pripravený spôsobom analogickým spôsobu, ktorý sa opisuje v práci Baldwina a spol. zverejnené v J. Org. Chem. 36, 1441 (1971).
Konkrétny spôsob 4
Konkrétny spôsob 4 opisuje prípravu konkrétnej zlúčeniny J2 (zlúčenina 24). Podľa nej kyselina (2ŕ?)-3-(4'-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónová (S1, pripravená tak, ako sa opisuje pri konkrétnom spôsobe 3) sa premenila na zodpovedajúci trifluórmetánsulfonát (triflát) U2 (cez benzylester T2), ktorý sa nechal zreagovať so sodnou soľou 2hydroxypyridínu F4 za vzniku medziproduktu V2. 2-Hydroxypyridín F4 sa pripravil z obchodne dostupného 2-hydroxy-3-nitropyridínu redukciou a následnou derivatizáciou výsledného amínu anhydridom kyseliny trifluóroctovej. Benzylesterová skupina prítomná vo V2 sa následne odstránila hydrogenáciou a výsledná karboxylová kyselina (W2) sa nechala zreagovať s amínom AA1 (alebo jeho soľou) za vzniku medziproduktu i3. Tritylová chrániaca skupina prítomná na I3 sa potom odstránila za kyslých podmienok, čím sa dokončila príprava konkrétnej zlúčeniny J2 (zlúčeniny 24). Amín AA1 (alebo jeho soľ) sa pripravil deprotekciou medziproduktu Z1 (pripraveného podľa opisu v práci Dragovicha a spol. v J. Med. Chem. 41, 2806 (1998)).
Konkrétny spôsob 5 o
T3
Konkrétny spôsob 5 opisuje prípravu konkrétnej zlúčeniny R3 (zlúčenina 26). Podľa nej obchodne dostupný ŕ-butyl(R)-2-hydroxybutyrát (T3) sa premenil na zodpovedajúci trifluórmetánsulfonát (triflát) U3, ktorý sa nechal zreagovať so sodnou soľou 2-hydroxypyridínu F2 (pripravenú podľa opisu vo vyššie uvedenom konkrétnom spôsobe 2) za vzniku medziproduktu V3. ŕ-Butylesterová skupina prítomná vo V3 sa následne hydrolyzovala za kyslých podmienok a výsledná karboxylová kyselina (W3) sa nechala zreagovať s amínom Y2 (alebo jeho soľou), čím sa dokončila príprava konkrétnej zlúčeniny R3 (zlúčenina 26). Amín Y2 (alebo jeho soľ) sa pripravil deprotekciou medziproduktu X2, pripraveného spôsobom , ktorý sa opisuje v súbežne podávanej prihláške, zatiaľ patentovej prihláške USA č. 60/150,358, zaregistrované 24. augusta 1999, ktorej obsah je tu zahrnutý formou odkazu.
Konkrétny spôsob 6
Konkrétny spôsob 6 opisuje prípravu konkrétnej zlúčeniny R4 (zlúčenina 29). Podľa nej sa trifluórmetánsulfonát (triflát) U3 (pripravený podľa opisu vo vyššie uvedenom konkrétnom spôsobe 5) nechal zreagovať so sodnou soľou 2-hydroxypyridínu F3 (pripravená podľa opisu vo vyššie uvedenom konkrétnom spôsobe 3) za vzniku medziproduktu V4. ŕ-Butylesterová skupina prítomná vo V4 sa následne hydrolyzovala za kyslých podmienok a výsledná karboxylová kyselina (W4) sa nechala zreagovať s amínom Y3 (alebo jeho soľou), čím sa dokončila príprava konkrétnej zlúčeniny R4 (zlúčenina 29). Amín Y3 (alebo jeho soľ) sa syntetizoval z alkoholu K1 (pripravený podľa opisu v práci Dragovicha a spol.. publikované v J. Med. Chem. 42, 1213 (1999) nasledujúcim spôsobom. Alkohol K1 sa oxidoval na zodpovedajúci aldehyd (nie je znázornené), ktorý sa podrobil reakcii tvorby olefínu za vzniku medziproduktu X3. Štruktúra DMB obsiahnutá v X3 sa potom odstránila za vzniku medziproduktu X4 a táto látka sa deprotektovala za kyslých podmienok za vzniku amínu Y3 (alebo jeho soli).
Konkrétny spôsob 7
Konkrétny spôsob 7 opisuje prípravu konkrétnej zlúčeniny k1 (zlúčenina 36). Podľa nej sa dianión obchodne dostupného 2-hydroxy-6-metylnikotínonitrilu premenil na medziprodukt a1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje v literatúre (D. DeJohn, J. M. Domagala, J. S. Kaltenbronn, U. Krolls, J. Heterocyclic Chem. 20, 1295 (1983)). Nitrilová funkcionalita prítomná v tomto medziprodukte sa potom premenila na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu c1 cez primárny amid b1. Medziprodukt c1 sa podrobil Curtiovmu prešmyku a výsledný izokyanát sa nechal zreagovať s benzylalkoholom za vzniku karbamátu d1. Hydroxylová štruktúra obsiahnutá v d1 sa selektívne metylovala a výsledný metyléter (e1) sa podrobil asymetrickej dihydroxylačnej reakcii za vzniku diolu f1. Táto asymetrická dihydroxylačná reakcia sa môže uskutočniť pomocou rady obchodne dostupných i nekomerčných chirálnych činidiel. Primárna hydroxylová štruktúra obsiahnutá v f1 sa selektívne chránila formou zodpovedajúceho tbutyldimetylsilyléteru (g1). Tento medziprodukt sa pri nízkej teplote nechal zreagovať s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej v prítomnosti 2,6-lutidínu, žatým nasledovala reakcia s tetrabutylamóniumfluoridom, majúca za následok i) intramolekulovú cyklizáciu a ii) odstránenie silylovej chrániacej skupiny za vzniku alkoholu h1. Alkohol h1 sa oxidoval na zodpovedajúci aldehyd (nie je znázornené) a vzniknutý medziprodukt sa ďalej oxidoval na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu i1. Kyselina i1 sa nechala zreagovať s amínom AA1 (alebo jeho soľou) za vzniku medziproduktu j1. Tritylová chrániaca skupina prítomná v j1 sa potom odstránila za kyslých podmienok, čím sa dokončila príprava konkrétnej zlúčeniny k1 (zlúčenina 36). Amín AA1 (alebo jeho soľ) sa pripravil deprotekciou medziproduktu Z1 (pripravený podľa Dragovicha a spol.. J. Med. Chem. 41, 2806 (1998)).
Konkrétny spôsob 8
Konkrétny spôsob 8 opisuje prípravu konkrétnych zlúčenín 11, resp. I2 (zlúčenina 37, resp. 39). Podľa nej sa štruktúra Cbz, prítomná v medziprodukte g1 (pripravený podľa opisu vo vyššie uvedenom konkrétnom spôsobe 7), odstránila a výsledný amín (nie je znázornené) sa derivatizoval obchodne dostupným 5-metýlizoxazol-3-karbonylchloridom za vzniku medziproduktu g2. Tento medziprodukt sa premenil na konkrétnu zlúčeninu 11 (zlúčenina 37) postupom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v konkrétnom spôsobe7 na premenu medziproduktu g1 na medziprodukt j1 pomocou - tam kde je to vhodné - amínu Y2 (konkrétny spôsob 5). V priebehu tohto postupu sa náhodne vytvorilo tiež malé množstvo medziproduktu i3. Tento medziprodukt sa premenil na konkrétnu zlúčeninu I2 (zlúčenina 39) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý sa opisuje v konkrétnom spôsobe 7 na premenu medziproduktu g1 na medziprodukt j1 pomocou - tam kde je to vhodné amínu Y2 (konkrétny spôsob 5).
Konkrétny spôsob 9
Konkrétny spôsob 9 opisuje syntézu bicyklického pyrolu. Alkohol m1 sa oxidoval kyselinou 2-jódbenzoovou za vzniku aldehydu n1, ktorý sa potom reduktívne aminoval metylesterom fenylalanínu a kyanoborohydridom sodným za vzniku amínu o1. ŕ-Butylová chrániaca skupina sa selektívne odstránila a výsledná aminokyselina sa cyklizovala pomocou DCC-HOBT za vzniku p1. Metylester sa rozštiepil hydroxidom lítnym za vzniku kyseliny q1. Skupinou Boe chránený etylester kyseliny 4S-amino-5-(2-oxopyrolidín-3S-yl)pent-2(ŕrans)-énovej X2 sa deprotektoval pomocou HCI, potom sa nechal zreagovať pomocou HATU na kyselinu q1, čím sa dokončila príprava zlúčeniny 43.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady postupov, ktoré sa použili na prípravu niekoľkých zlúčenín vzorcov I a II sa uvádzajú nižšie. Štruktúry zlúčenín v nasledujúcich príkladoch sa potvrdili jednou alebo viacerými metódami, ktoré sú uvedené ďalej: spektroskopia protónovej magnetickej rezonancie, infračervená spektroskopia, elementárna analýza a teplota topenia. Spektrá protónovej magnetickej rezonancie (1H NMR) sa zaznamenali pomocou spektrometrov buď Varian UNITY plus 300 alebo Generál Electric QE-300, pracujúcich pri intenzite poľa 300 MHz. Chemické posuny (δ) sa vyjadrujú v jednotkách ppm s použitím tetrametylsilánu ako vnútorného štandardu. Alternatívne boli 1H NMR spektrá vzťažené na signály reziduálneho protického rozpúšťadla takto: CHCI3 = 7,26 ppm, DMSO = 2,49 ppm, C6HD5. = 7,15 ppm. Multiplety sa označili takto: s = singlet, d = dublet, dd = dublet dubletov, t = triplet, q = kvadruplet, br = široká rezonancia, m = multiplet. Spin-spinové interakčné >
konštanty sa udávajú v Hz. Infračervené absorpčné spektrá sa získali pomocou spektrometra Perkin-Elmer séria 16Ó0 FTIR. Elementárne mikroanalýzy sa uskutočnili pomocou prístroja Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA, a pre jednotlivé prvky poskytli výsledky s odchýlkami ±0,4 % od teoretických hodnôt. Blesková kolónová chromatografia sa uskutočnila s použitím Silica gel 60 (Merck Art 9385). Analytická tenkovrstvová chromatografia (TLC) sa uskutočnila na hotových doštičkách Silica 60 F254 (Merck Art 5719). Teploty topenia sa stanovovali na prístroji Mel-Temp a nie sú korigované. Všetky reakcie sa uskutočnili v bankách opatrených septovými uzávermi pod miernym pretlakom argónu, pokiaľ sa neuvádza ináč. Všetky komerčné reagencie sa použili tak, ako boli dodané, s nasledujúcimi výnimkami. Tetrahydrofurán (THF) sa pred použitím destiloval z ketylu - sodík/benzofenón. Dichlórmetán (CH2CI2) sa pred použitím destiloval z hydridu vápenatého. Et2O znamená dietyléter, DMF označuje Λ/,/V-dimetylformamid, DMSO dimetylsulfoxid, MTBE je skratka pre f-butylmetyléter. Ďalšie skratky sú: CH3OH, EtOH (etanol), EtOAc (etylacetát), DME (etylénglykoldimetyléter), Ac (acyl), Me (metyl), Ph (fenyl), Tr (trifenylmetyl), Cbz (benzyloxykarbonyl), Boe (ŕ-butoxykarbonyl), TFA (kyselina trifluóroctová), DIEA (/V,/\/-diizopropyletylamín), TMEDA (Λ/,Λ/,Λ/',/V'-tetrametylfenyléndiamín), AcOH (kyselina octová), Ac2O (acetanhydrid), NMM (4-metylmorfolín), HOBt (1hydroxybenzotriazol hydrát), HATU [O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát], EDC [1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbarbodiimid hydrochlorid], DCC dicyklohexylkarbodiimid), DDQ (2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinón), DMAP (4-dimetylaminopyridín), Gin (glutamín), Leu (leucín), Phe(fenylalanín), Phe(4-F) (4-fluórfenylalanín), Val (valín), amino-Ala (kyselina 2,3-diaminopropiónová) a (S)-PyrolAla [kyselina (2S,3'S)-2-amino-3-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)propiónová]. Písmeno „Ľ označuje konfiguráciu prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín.
Príklad 1. Príprava zlúčeniny 1, etylesteru kyseliny ŕra/7s-(2'S,4S)-4-[2'-3-benzyloxykarbonylamino-2”-oxo-2/-/-pyridín-1 -yl)-3'-fenylpropionylamino]-6-karbamoylhex-2énovej
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (2-hydroxypyridín-3-yl)karbamovej:
Suspenzia 10% paládia na uhlí (0,20 g) a 2-hydroxy-3-nitropyridínu (3,00 g, 21,4 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH (100 ml) sa podrobila tlaku 101 Pa počas 4 hodín. Po prepláchnutí reakčnej nádoby argónom sa zmes prefiltrovala a filtrát sa zahustil za vzniku
2-hydroxy-3-aminopyridínu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Tento surový materiál sa miešal v THF (70 ml) pri 23 °C. K nemu sa pridali benzylchlóroformiát (3,37 ml, 23,6 mmólov, 1,1 ekviv.) a Na2CO3 (5,00 g, 47,2 mmólov, 2,2 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala 60 hodín, potom sa zriedila EtOAc (250 ml) a pretrepala postupne nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a solankou (50 ml v obidvoch prípadoch). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4, sfiltrovala a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia, 3->5 % CH3OH v CH2CI2) za vzniku požadovaného medziproduktu (3,69 g, 71 %) vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3), δ 5,21 (s, 2H),
6,33 (t, 1H, J = 6,8), 7,00 (dd, 1H, J = 6,8, 1,6), 7,31-7,43 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 12,97 (s, 1H).
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny 5-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2Hpyridín-1-yl)-6-fenyl-4-[2-(tritylkarbamoyl)etyl]hex-2-énovej
Benzylester kyseliny (2-hydroxypyridín-3-yl)karbamovej sa premenil na vyššie uvedený medziprodukt kondenzáciou s E1 (pozri príklad 5), a to postupom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre konverziu F1 na medziprodukt 11: 1H NMR (CDCI3), δ 1,28 (t, 3H, J = 7,2), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,06-2,23 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J = 13,6, 8,2), 4,17 (q, 2H, J = 7,2), 4,43-4,54 (m, 1H), 5,14 (d, 1H, J = 12,1), 5,18 (d, 1H, J= 12,1), 5,49-5,57 (m, 1H), 5,62 (dd, 1H, J= 15,7, 1,7), 6,14 (t, 1 H, J = 7,3), 6,59-
6,75 (m, 3H), 7,08-7,41 (m, 26H), 7,73 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H).
Príprava zlúčeniny 1
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 1 postupom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre premenu I2 na produkt J1: IČ (cm'1) 3298, 1713, 1655, 1590, 1508, 1196. 1H NMR (CDCI3), δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,65-1,96 (m, 2H), 2,02-
2,19 (m, 2H), 3,15 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6), 3,49 (dd, 1H, J = 13,8, 8,3), 4,18 (q, 2H, J =
7,1), 4,42-4,53 (m, 1 H), 5,17 (s, 2H), 5,62-5,81 (m, 4H), 6,28 (t, 1 H, J = 7,2), 6,66 (dd, 1 H, J = 15,6, 5,4), 7,12-7,40 (m, 12H), 7,81 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, 1H). Anál. C31H34N4O7.0,25H2O: C, H, N.
Príklad 2. Príprava zmesi (zloženie 1:1) zlúčeniny 1 (pozri vyššie) a zlúčeniny 2, totiž etylesteru kysel iny trans-{2 'F?,4S)-4-[2 '-(3' ’-benzyloxykarbonylamino-2' '-oxo-2' Ή-pyridín1 ”-yl)-3'-fenylpropionylamino]-6-karbamoylhex-2-énovej
Vyššie uvedené zlúčeniny sa pripravili z obchodne dostupnej kyseliny (2R)-2hydroxy-3-fenylpropiónovej postupom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu S1 na produkt R2 za použitia - tam, kde je to vhodné - medziproduktov, totiž benzylesteru kyseliny (2-hydroxypyridín-3-yl)karbamovej (príklad 1) a AA1 (príklad 23): 1H NMR (CDCh), (zmes izomérov) δ 1,20 (t, J - 7,0), 1,29 (t, J = 7,2), 1,64-2,25 (m), 3,08 (dd, J = 13,6, 6,4), 3,14 (dd, J = 13,6, 7,8), 3,41-3,52 (m), 4,09 (q, J = 7,2), 4,18 (q, J = 7,0), 4,39-4,50 (m), 5,16 (s), 5,18 (s), 5,59-5,82 (m), 6,12-6,22 (m), 6,25-6,34 (m), 6,65 (dd, J =
15,6, 5,6), 6,70 (dd, J = 15,6, 5,3), 7,10-7,41 (m), 7,47-7,58 (m), 7,79-7,86 (m), 7,97-8,07 (m).
Príklad 3. Príprava zlúčeniny 3: etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,3'S,4S)-4-[2'-(7dihydropyrolo[2,3-c-pyridín-6-yl)-3'-fenylpropionylamino]-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny (2S)-2-(2',2'-dietyloxyetylamino)-3-fenylpropiónovej
Roztok etylesteru L-fenylalanínu (8,37 g, 46,8 mmólov, 1 ekviv.), dietylacetál brómacetaldehydu (10,6 m, 70,1 mmólov, 1,5 ekviv.) a DIEA (16,2 ml, 93,4 mmólov, 2,0 ekviv.) v DMF (100 ml) sa zahrieval dva dni na 80 °C. Výsledný roztok sa ochladil na 23 °C, zriedil chloroformom (200 ml), pretrepal 10% vodným uhličitanom draselným (3 x 50 ml), vysušil nad uhličitanom draselným a zahustil. Čistenie odparku chromatografiou na silikagéli poskytlo 7,4 g (54 %) produktu. 1H NMR (CDCh), δ 1,13-1,23 (m, 9H), 2,61 (dd, 1 H, J = 11,8, 5,9), 2,78 (dd, 1 H, J = 11,8, 5,9), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 1 H), 3,553,70 (m, 4H), 4,18 (q, 2H, J = 7,1), 4,57 (t, 1H, J = 5,5), 7,19-7,33 (m, 5H).
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny (2S)-2-[(2,2-dietyloxyetyl)-(1H-pyrol-2karbonyl)-amino]-3-fenylpropiónovej
Kyselina pyrol-2-karboxylová (0,82 g, 7,41 mmólov, 1,42 ekviv.) v CH2CI2 (30 ml) sa nechala zreagovať s oxalylchloridom (1,0 ml, 11,1 mmólov, 2,13 ekviv.) a následne sa pridal DMF (1 kvapka). Reakčná zmes sa udržiavala pri 23 °C cez noc, a potom sa zahustila za zníženého tlaku. Výsledná pevná látka sa rozpustila v CH2CI2 (30 ml) a nechala sa zreagovať s predchádzajúcim medziproduktom (1,60 g, 5,2 mmólov, 1 ekviv.) a kolidínom (1,96 ml, 14,8 mmólov, 2,85 ekviv.). Výsledný roztok sa udržiaval pri 23 °C cez noc, potom sa zriedil EtOAc (100 ml) a postupne pretrepal nasýteným vodným roztokom kyseliny citrónovej (20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (2 x 20 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a potom sa zahustila, čo poskytlo 2,18 g surového produktu. Ten sa čistil chromatograficky na silikagéli za vzniku 1,42 g (68 %) produktu. 1H NMR (CDCh), δ 1,15-1,30 (m, 9H), 3,24 (d, 2H, J = 5,8), 3,75-4,43 (m, 2H), 4,15-4,28 (m, 6H), 4,50-4,57 (m, 1 H), 5,05 (dd, 1H, J =
13,6, 5,8), 6,22-6,24 (m, 1H), 6,56-6,59 (m, 1H), 6,94-6.96 (m, 1H), 7,19-7,33 (m, 5H),
9,76 (s,1H).
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny (2S)-(7-oxo-1,7-dihydropyrolo[2,3-c]pyridín-6-yl)-3-fenylpropiónovej
Na roztok predchádzajúceho medziproduktu (1,04 g, 2,59 mmólov) v toluéne (30 ml) sa pôsobilo PTSA (5 mg), potom sa zmes zahrievala 1 hodinu pod refluxom. Roztok sa zriedil EtOAc (100 ml), pretrepal nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml), potom solankou a nakoniec sa zahustil. Čistenie odparku chromatograficky na silikagéli poskytlo 0,14 g (18 %) produktu. 1H NMR (CDCh), δ 1,11 (t, 3H, J = 7,1), 3,25 (dd, 1H, J = 14,2, 9,8), 3,49 (dd, 1 H, J = 14,2, 5,7), 4,11 (q, 2H, J = 7,1),
5,57 (dd, 1 H, J = 9,6, 5,7), 6,26 (t, 1 H, J = 2,3), 6,42 (d, 1 H, J = 7,2), 6,70 (d, 1 H, J = 7,2), 7,00-7,20 (m, 6H), 10,33 (s, 1H).
Príprava zlúčeniny 3
Roztok predchádzajúceho medziproduktu (0,14 g, 0,45 mmólov, 1 ekviv.) v zmesi dioxán:voda 1:1 (5 ml) sa nechal zreagovať s LiOH-hydrátom (28 mg, 0,68 mmólov, 1,42 ekviv.) a zmes sa zahrievala 30 minút pod refluxom. Výsledný roztok sa zriedil etylacetátom (50 ml), pretrepal nasýteným vodným roztokom kyseliny citrónovej (10 ml), potom solankou, vysušil nad MgSO4 a zahustil za vzniku 61 mg zodpovedajúcej kyseliny. Táto sa rozpustila v DMF (5 ml) a nechala sa zreagovať s medziproduktom Y2 (príklad 25, 49 mg, 0,22 mmólov, 0,48 ekviv.), DIEA (0,07 ml, 0,43 mmólov, 0,95 ekviv.) a HATU (82 mg, 0,22 mmólov, 0,49 ekviv.) a zmes sa potom udržiavala cez noc pri 23 °C. Roztok sa zriedil etylacetátom (30 ml), pretrepal solankou (10 ml) a potom sa zahustil. Čistenie odparku chromatografíou na silikagéli poskytlo 0,12 g (56 %) produktu vo forme zmesi diasteromérov v pomere 2S.2R = 2:1 (zlúčeniny 3, resp. 4). Tieto diastereoméry sa oddelili preparatívnou HPLC s reverznou fázou (v gradiente acetonitril-voda). Zlúčenina 3: 1H NMR (CDCh), δ 1,28 (t, 3H, J = 7,1), 1,42-1,65 (m. 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1 H), 2,82-2,95 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,53 (dd, 1 H, J = 13,8, 7,8), 4,17 (q, 2H, J =
7,1), 4,45-4,58 (m, 1H), 5,76-5,90 (m, 2H), 6,32 (t, 1H, J = 2,1), 6,63 (d, 1H, J = 7,3), 6,69-
6,78 (m, 2H), 7,08-7,35 (m, 7H), 8,11 (d, 1H, 7 = 7,1), 11,22 (s, 1H).
Príklad 4. Príprava zlúčeniny 4: Etylesteru kyseliny ŕrans-(2'F?,3'S,4S)-4-[2'-(7-oxo1' ',7' '-dihydropyrolo[2 , 3' '-c-pyridín-6' '-y l)-3 '-fenylpropionylamino]-5-(2'' '-oxopyrolidín3'-yl)pent-2-énovej
Na prípravu pozri predchádzajúci príklad. 1H NMR (CDCh), δ 1,18 (t, 3H, J = 7,1), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,90-2.28 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, 7= 13,3, 7,1), 3,20-
3,28 (m, 2H), 3,57 (dd, 1H, 7 = 13,3, 9,0), 4,07 (q, 2H, 7 = 7,0), 4,45-4,58 (m, 1H), 5,80 (d, 1 H, 7 = 15,7), 6,04 (t, 1 H, 7 = 7,7), 6,37 (t, 1 H, 7 = 2,3), 6,48 (s, br, 1 H), 6,60-6,80 (m, 2H), 7,00-7,40 (m, 6H), 8,11 (d, 1H, 7 = 7,8), 10,61 (s, 1H).
Príklad 5. Príprava zlúčeniny 5: Etylester kyseliny ŕra/7S-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-(2'-{3[(5'' '-metyl izoxazol-3'' '-karbony l)amino]-2' '-oxo-2' Ή-pyrid í n -1 -y I)-3 '-fenylpropiony Iamino]hex-2-énovej (J1)
H .Et
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (1 S)-[1 -hydroxymetyl-3-(tritylkarbamoyl)propyl]karbamovej (B1)
4-Metylmorfolín (1,89 ml, 17,2 mmólov, 1 ekviv.) a etylchlóroformiát (1,65 ml. 17,3 mmólov, 1 ekviv.) sa pridali k zmesi obchodne dostupného Cbz-Gln(Trt)-OH (9,00 g, 17,2 mmólov, 1 ekviv.) a THF pri -10 °C. Po 20-minútovom miešaní sa reakčná zmes sfiltrovala a filtrát sa po kvapkách pridal k suspenzii NaBH4 (1,47 g, 38,9 mmólov, 2,25 ekviv.) v H2O (10 ml) pri 0 °C. Výsledná zmes sa zohriala na 23 °C a miešala 5 hodín. Potom sa ochladila znovu na 0 °C a reakcia sa skončila opatrným pridaním 1N HCI (30 ml). Produkt sa rozdelil medzi MTBE (500 ml) a solanku (2 x 100 ml). Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa izoloval požadovaný medziprodukt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (1 S)-[1 -(f-butyldimetylsilanyloxymétyl)-
3-(-tritylkarbamoyl)propyl]karbamovej (C1)
Medziprodukt B1, ktorý sa pripravil vyššie uvedeným postupom, sa rozpustil v DMF (10 ml). K tomuto roztoku sa pridal imidazol (2,69 g, 39,5 mmólov, 2,3 ekviv.) a tbutyldimetylsilylchlorid (2,86 g, 19,0 mmólov, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom zriedila MTBE (500 ml) a postupne pretrepala 2.5% KHSO4| H2O, NaHCO31 H2O a solankou (vždy po 100 ml). Organická fáza sa vysušila MgSO4a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia, 25->40 % EtOAc v hexánoch), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (7,6 g, 71 %) vo forme bielej amorfnej pevnej látky: IČ (cm'1) 3307, 1708, 1660, 1496, 1249.1H NMR (CDCI3), δ -0,01-0,05 (m,
6H), 0,89 (s, 9H), 1,76-1,93 (m, 2H), 2,29-2,40 (m, 2H), 3,56-3,77 (m, 3H), 5,03-5,16 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,18-7,39 (m, 20H). Anál. C38H46N2O4Si: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. tritylamidu kyseliny (27?,4S)-5-(ŕ-butyldimetylsilanyloxy)-4(2'-hydroxy-3'-fenylpropionylamino)pentánovej (D1)
Vyššie uvedený medziprodukt C1 (7,6 g, 12 mmólov, 1 ekviv.) a 10% paládium na uhlí (0,45 g) sa suspendovali v EtOH (140 ml) a hydrogenovali cez noc pri tlaku 344 kPa. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez filtračný papier Whatman #3, papier sa premyl etanolom (120 ml) a spojené filtráty sa zahustili. Odparok sa spojil s kyselinou D-3fenylmliečnou (1,42 g, 12,2 mmólov, 1 ekviv.), iPr2NEt (4,25 ml, 24,4 mmólov, 2 ekviv.) a HATU (4,64 g, 12,2 mmólov, 1 ekviv.) v DMF (35 ml) pri 0 °C. Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes zohriala na 23 °C a miešala ďalších 20 min. Potom sa pridal 5% KHSO4 (80 ml) a MTBE (600 ml) a fázy sa rozdelili. Organická fáza sa pretrepala H2O (80 ml) a solankou (70 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (50 % EtOAc v hexánoch), čím sa získal požadovaný medziprodukt vo forme bielej peny (4,85 g, 62 %). IČ (cm’1) 3394, 3295, 1666, 1649, 1519, 1255, 1114, 1085. 1H NMR (CDCI3), δ -0,03-0,02 (m, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,70-1,89 (m, 2H), 2,18-2,42 (m, 3H), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8, 8,1), 3,15 (dd, 1H, J= 13,8, 4,10), 3,40 (dd, 1H, J= 10,0,
4.7) , 3,51 (dd, 1H, J = 10,0, 3,1), 3,83-3,94 (m, 1H), 4,17-4,23 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J =
8.7) , 7,09 (s, 1 H), 7,17-7,32 (m, 20H). Anál. C39H48N2O4Si.0,30H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. (1'S,2F?)-1-[1'-ŕ-butyldimetylsilanyloxymetyl)-3’-(tritylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-2-fenyletylesteru kyseliny metánsulfónovej (E1)
Vyššie uvedený medziprodukt D1 (1,96 g, 3,08 mmólov, 1 ekviv.) a iPr2NEt (0,752 ml, 4,32 mmólov, 1,4 ekviv.) sa rozpustili v CH2CI2 (30 ml) a ochladili na -10 °C. Pomaly po kvapkách sa za intenzívneho miešania pridal metánsulfonylchlorid (0,286 ml, 3,70 mmólov, 1,2 ekviv.). Po 30-minútovom miešaní sa reakčná zmes zriedila pomocou CH2CI2 (200 ml), pretrepala solankou (50 ml), vysušila Na2SO4 a zahustila, čo poskytlo požadovaný medziprodukt, ktorý sa ďalej použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. ŕ-butylesteru kyseliny (2-hydroxypyridín-3-yl)karbamovej (F1)
Suspenzia 10% paládia na uhlí (0,35 g) a 2-hydroxy-3-nitropyridínu (5,00 g, 35,7 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH (170 ml) sa podrobila tlaku 101 kPa vodíka počas 16 hodín. Po vyčistení reakčnej nádoby argónom sa zmes prefiltrovala cez filtračný papier Whatman #3 a filtrát sa zahustil, čo poskytlo 2-hydroxy-3-aminopyridín, ktorý sa ďalej použil bez ďalšieho čistenia. Tento surový materiál sa miešal v THF (100 ml) pri 23 °C. Pridal sa di-fbutyldikarbonát (7,79 g, 35,7 mmólov, 1 ekviv.) a reakčná zmes sa zahrievala 4 hodiny k refluxu. Pridala sa ďalšia dávka di-ŕ-butyldikarbonátu (6,0 g, 27 mmólov, 0,8 ekviv.) a reakčná zmes sa zahrievala cez noc k refluxu. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia, 50x60 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu vo forme bielej pevnej látky (6,48 g, 83 %). IČ (cm'1) 3225, 1725, 1649, 1514; 1H NMR (CDCI3), δ 1,52 (s, 9H), 6,33 (dd, 1H, J = 7,4, 6,6), 7,01 (dd, 1H, J = 6,6, 1,8), 7,56 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 7,1), 12,61 (s, 1H). Anál. C10H14N2O3: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. ŕ-butylesteru kyseliny (1 S,2'S)-(1 -{1 '-[1 -(ŕ-butyldimetylsilanyloxymetyl)-3-(tritylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-2'-fenyletyl}-2-oxo-1,2-dihydropyridín-3-yl)karbamovej (G1)
Vyššie uvedený medziprodukt F1 (0,838 g, 3,99 mmólov, 1,3 ekviv.) sa miešal v THF (20 ml). Pridal sa hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,148 g, 3,70 mmólov, 1,2 ekviv.). Po 20-minútovom miešaní sa pridal roztok vyššie uvedeného medziproduktu E1 (1 ekviv. vzťažené na D1) v THF (15 ml). Výsledná zmes sa zahrievala 40 hodín pod refluxom, ale tenkovrstvová chromatografia dokázala, že reakcia sa uskutočnila len do 50 %. V inej nádobe sa k suspenzii F1 (0,647 g, 3,08 mmólov, 1 ekviv.) v THF (10 ml) pridalo viacej hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,111 g,
2,78 mmólov, 0,9 ekviv.). Po 20-minútovom miešaní sa zmes pridala do pôvodnej reakčnej nádoby a výsledná zmes sa zahrievala 21 hodín pod refluxom. Po skončení miešania pri 23 °C cez víkend sa surová reakčná zmes zriedila MTBE (600 ml), pretrepala zmesou solanky a 10% KHSO4 (3:1, 80 ml) apotom sušila nad Na2SO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia, 30x35 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu G1 vo forme bielej peny (1,98 g, 77
%). IČ (cm'1) 3389, 3307, 1725, 1678, 1649, 1590, 1502; 1H NMR (CDCI3), δ -0,02-0,04 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,55-1,88 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 3,19 (dd, 1H, J =
13,7, 8,1), 3,39-3,51 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H, J = 14,2, 7,8), 3,82-3,93 (m, 1H), 5,60-5,67 (m,
1H), 6,17 (t, 1H, J = 7,3), 6,44 (d, 1H, J = 8,3), 7,04 (s, 1 H), 7,12-7,36 (m, 21H), 7,59 (s,
H), 7,94 (d, 1 H, J = 7,1). Anál. C49H6oN406Si: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. ŕ-butylesteru kyseliny (1 S,2'S)-(1-{1 '-[1-hydroxymetyl-3(tritylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-2'-fenyletyl}-2-oxo-1,2-dihydropyridín-3-yl)karmabovej (H1)
Vyššie uvedený medziprodukt G1 (1,92 g, 2,32 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v zmesi CH3CN (30 ml) a H2O (3 ml) v plastovej skúmavke. Pridal sa trietylamíntrihydrofluorid (21 kvapiek) a reakčný roztok sa miešal cez noc. Potom sa zriedil pomocou EtOAc (750 ml), pretrepal solankou (3 x 80 ml), vysušil MgSO4 a zahustil za vzniku požadovaného medziproduktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,4S)-4-[2'-(3-ŕ-butoxykarbonylamino-2' '-oxo-2' 'H-pyridín-1' '-yl)-3 '-fenylpropionylamino]-6-(tritylkarbamoyl)-hex-2-énovej (11)
Vyššie uvedený medziprodukt H1 (1 ekviv. vzťažené na G1) sa rozpustil v CH2CI2 (20 ml). Pridal sa obchodne dostupný Dessov-Martinov perjodinan (1,09 g, 2,55 mmólov,
1,1 ekviv.). Po 2 hodinovom miešaní sa rozpúšťadlo odparilo, odparok sa suspendoval v toluéne a ten sa znovu odparil (70 ml, potom 2 x 20 ml) za vzniku žltej peny. Polovica tohto materiálu (1,16 mmólov vzťažené na G1) sa rozpustila v THF (17 ml). Pridal sa karbetoxymetyléntrifenylfosforan (0,563 g, 1,62 mmólov, 1,4 ekviv.) a reakčná zmes sa zahrievala 1 hodnú pod refluxom a potom miešala pri 23 °C cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa odparok čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia, 40->50 %EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu (0,710 g, 77 %). IČ (cm’1) 3378, 3284, 1719, 1649, 1596, 1508, 1297. 1H NMR (CDCI3), δ 1,28 (t, 3H, J = 7,1), 1,47 (s, 9H), 1,54-1,69 (m, 1H), 1,87-2,02 (m, 1H), 2,09-2,22 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 13,7,
7,7), 3,47 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 4,17 (q, 2H, J= 7,1), 4,43-4,54 (m, 1H), 5,51-5,58 (m,
1H), 5,64 (dd, 1H, J = 15,7, 1,6), 6,12 (t, 1 H, J = 7,2), 6,60-6,68 (m, 3H), 7,08-7,31 (m,
21H), 7,51 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,1). Anál. C47H50N4O7.0,50 H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,4S)-4-[2'-{3-[(5'-metylizoxazol-3 ’ -karbony l)amino]-2' '-oxo-2' 'H-pyridín-1'' -y l}-3 '-fenylpropionylamino]-6-(tritylkarbamoyl)-hex-2-énovej (I2)
Vyššie uvedený produkt 11 (0,088 g, 0,11 mmólov, 1 ekviv.) sa samostatne zohrieval na teplotu medzi 190 a 200 °C v priebehu 65 minút, potom sa ochladil za vzniku surového amínu vo forme tmavého rezídua, ktoré sa rozpustilo v CH3CN a ochladilo na 0 °C. K nemu sa pridal 5-metylizoxazol-3-karbonylchlorid (0,033 g, 0,23 mmólov, 2 ekviv.) a
4-metylmorfolín (0,025 ml, 0,23 mmólov, 2 ekviv.) a reakčná zmes sa vytemperovala na 23 °C. Po 40-minútovom miešaní sa pridala zmes 10% KHSO4 a solanky (1:1, 15 ml) a EtOAc (70 ml). Fázy sa oddelili a organická fáza sa pretrepala solankou, vysušila nad Na2SO4a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (50 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu (0,049 g, 55 %). IČ (cm'1) 3331, 1678 (br), 1590, 1525. 1H NMR (CDCI3), δ 1,28 (t, 3H, J = 7,1), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,872,03 (m, 1H), 2,10-2,26 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H, J= 13,7, 7,8), 3,47 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 4,17 (q, 2H, J = 7,1), 4,43-4,55 (m, 1 H), 5,54-5,61 (m, 1H), 5,65 (dd, 1 H, J = 15,8, 1,5), 6,17 (t, 1 H, J = 7,3), 6,45 (s, 1 H), 6,65 (dd, 1 H, J = 15,8, 5,4), 6,72 (s, 1 H), 6,84 (d, 1H, J = 8,0), 7,08-7,32 (m, 22H), 8,35 (dd, 1H, J = 7,3, 1,5), 9,49 (s, 1H). Anál. C47H46N5O7.0,25 H2O: C, H, N.
Príprava produktu J1 (zlúčeniny 5)
Vyššie uvedený medziprodukt I2 (0,047 g, 0,059 mmólov, 4 ekviv.) sa rozpustil v CH2CI2 (3 ml). Pridal sa triizopropylsilán (0,036 ml, 0,176 mmólov, 3 ekviv.) a TFA (2 ml). Vzniknutý svetložltý roztok sa miešal 25 minút, potom sa zriedil CCI4 (3 ml) a všetky prchavé látky sa odparili. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (3 % CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo požadovaný produkt J1 (0,028 g, 85 %). IČ (cm‘1) 3342, 1666 (br), 1590, 1531, 1455; 1H NMR (CDCI3), δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,70-1,84 (m, 1H),
1,85-1,99 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J = 13,7, 7,8), 3,50 (dd, 1H, J= 13,7, 8,1), 4,19 (q, 2H, J= 7,1), 4,43-4,54 (m, 1H), 5,68 (dd, 1H, J= 15,7, 1,3), 5,74-5,82 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,32 (t, 1H, J = 7,3), 6,46 (s, 1H), 6,69 (dd, 1 H, J = 15,7, 5,5), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,48 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 7,62 (d, 1H, J = 7,6), 8,39 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,3), 9,46 (s, 1 H). Anál. C28H31N5O7.0,50 H2O: C, H, N.
Príklad 6. Príprava zlúčeniny 6, t. j. etylesteru^^trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-{2'-[3”-cyklopentánkarbonylamino-2”-oxo-2H-pyridín-1 yl]-3'-fenylpropionylamino}hex-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z 11 (príklad 5) spôsobom analogickým spôsobu, ktorý sa opisoval v príklade 5 pre premenu 11 na produkt J1 s použitím cyklopentánkarbonylchloridu ako medziproduktu. IČ (cm’1) 3319, 1713, 1666, 1590, 1514; 1H NMR (CDCI3), δ
1,31 (t, 3H, J = 7,1), 1,55-2,02 (m, 10H), 2,04-2,22 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 3,16 (dd, 1 H, J = 13,7, 7,7), 3,51 (dd, J = 13,7, 8,1), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,45-4,56 (m, 1H), 5,575,74 (m, 4H), 6,29 (t, 1H, J = 7,4), 6,68 (dd, 1H, J = 15,8, 5,5), 7,10-7,32 (m, 7H), 8,30 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J= 7,4, 1,7). Anál. CÄ^Oe.O.SO H2O: C, H, N.
Príklad 7. Príprava zlúčeniny 7, t. j. etylesteru kyseliny ŕra/?s-(2'S,4S)-4-[2'-(3-benzyloxykarbonylamino-2”-oxo-2”/7-pyridín-1-yl)-3’-(4'-fluórfenyl)propionylamino]-6-karbamoyl-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,4S)-4-[2'-(3”-benzyloxykarbonylamino-2' '-oxo-2'' H- py rid í n-1' '-yl)-3 '-(4'' '-fluórfenyl)propionylamino]-6-(tritylkarbamoyl)hex-2-énovej
Medziprodukt C1 (príklad 5) sa premenil na titulný medziprodukt spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre premenu C1 na medziprodukt 11 použitím S1 (príklad 22). IČ (cm'1) 3283, 1722, 1651, 1604, 1513. 1H NMR (CDCI3), δ 1,32 (t, 3H, J =6,9), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 6,9), 4,50-4,57 (m, 1H), 5,16-5,25 (m, 2H), 5,52 (t, 1 H, J = 8,1), 5,63 (dd, 1H, J = 15,6, 1,5), 6,18 (t, 1H, J = 7,2), 6,65 (s, br. 1H), 6,69 (dd, 1 H, J = 15,6, 5,4), 6,84 (d, 1H, J = 8,4), 6,96 (t, 2H, J = 8,4), 7,09-7,18 (m, 7H). 7,21-7,33 (m, 12H), 7,38-7,42 (m, 4H), 7,76 (s, br. 1 H), 7,99 (d, 1H, J = 7,5).. Anál. (^οΗ^Ν^.Ο,δΟ H2O: C, H, N.
Príprava zlúčeniny 7
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 7 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre premenu I2 na produkt J1:1.1. 99-101 °C. IČ (cm’1) 3308,1714, 1650, 1511, 1199. 1H NMR (CDCI3), δ 1,33 (t, 3H, J = 6,9), 1,72-1,82 (m, 1H),
1,86-1,96 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 1H), 3,63-3,74 (m, 2H), 4,22 (q, 2H, J = 6,9), 4,48-4,57 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,58-5,65 (m, 2H), 5,91-5,97 (m, 1H), 6,19-6,22 (m, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 7,2), 6,69 (dd, 1H, J = 15,6,
5,1), 6,98 (t, 2H, J= 8,7), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 5H), 7,85 (s, br. 1H), 8,06-8,09 (m, 1 H). Anál. C33H3JN4O7.1,25 H2O: C, H, N.
Príklad 8. Príprava zlúčeniny 8, t. j. etylesteru kyseliny fra/?s-(2'S,4S)-4-[2'-3-acetylamino-2-oxo-2H-pyridín-1 '-yl)-3'-fenylpropionylamino]-6-karbamoylhex-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z 11 (príklad 5) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre premenu 11 na produkt J1 s použitím medziproduktu acetylchloridu. IČ (cm'1) 3307, 1708, 1666, 1643, 1590, 1519; 1H NMR (CDCI3), δ 1,30 (t,
3H, J = 7,1), 1,70-1,86 (m, 2H), 2,05-2,24 (m, 5H), 3,15 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 3,50 (dd,
H, J= 13,7, 7,8), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,45-4,56 (m, 1H), 5,66-5,77 (m, 2H), 5,82 (s, 1H),
5,94 (s, 1H), 6,28 (t, 1H, J = 7,2), 6,69 (dd, 1 H, J= 15,7, 5,6), 7,10-7,29 (m, 5H), 7,32-7,45 (m, 2H), 8,28-8,36 (m, 2H). Anál. θ25Η3οΝ4θ6.0,50 H2O: C, H, N.
Príklad 9. Príprava zlúčeniny 9, t. j. etylesteru kyseliny trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4-{2'[3-(2'' ',2'' '-di metylpropionylamino)-2 -oxo-2 H-pyridín-1 -yl]-3 '-fenylpropionylamino}hex-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z 11 (príklad 5) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre premenu 11 na produkt J1 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktu 2,2-dimetylpropionylchloridu. IČ (cm’1) 3378, 3307, 3213, 1713, 1666, 1643, 1590, 1514, 1273. 1H NMR (CDCI3), δ 1,18-1,37 (m, 12H), 1,67-1,98 (m, 2H), 2,05-
2,20 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H, J = 13,6, 7,7), 3,50 (dd, 1H, J = 13,6, 8,2), 4,19 (q, 2H, J =
7,1), 4,43-4,54 (m, 1H), 5,62-5,72 (m, 2H), 5,81-5,92 (m, 2H), 6,29 (t, 1H, J = 7,2), 6,66 (dd, 1H, J = 15,8, 5,7), 7,13-7,39 (m, 7H), 8,33-8,38 (m, 1H), 8,59 (s, 1H). Anál. C28H36N4O6.0,50 H2O: C, H, N.
Príklad 10. Príprava zlúčeniny 10, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4(2 '-{3' '-[([1' ,3 '] d it iol an -2'' '-karbonyl)amino]-2' '-oxo-2' 'H-pyridín-1' '-y l}-3 '-fenylpropionylamino)hex-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z 11 (príklad 5) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre premenu 11 naprodukt J1 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktu [1,3]ditiolan-2-karbonylchloridu (pripravený podľa opisu, ktorý sa publikuje v Helv. Chim. Acta 58, 2509 (1975)). IČ (cm’1) 3295, 1672 (br), 1590, 1519 (br), 1273. 1H NMR (CDCI3), δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,66-2,22 (m, 4H), 3,17 (dd, 1H, J = 13,7, 7,8), 3,28-
3,45 (m, 4H), 3,52 (dd, 1 H, J = 13,7, 8,1), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,43-4,55 (m, 1H), 5,01 (s, 1 H), 5,66 (dd, 1 H, J = 15,8, 1,5), 5,67 (s, 1 H), 5,86 (s, 2H), 6,29 (t, 1 H, J = 7,3), 6,67 (dd, 1H, J = 15,8, 5,5), 7,12-7,40 (m, 7H), 8,31 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 9,57 (s, 1H). Anál. C2ľH32N4O6S4.0,50 H2O. C, H, N.
Príklad 11. Príprava zlúčeniny 11, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,4S)-4-[2'-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2H-pyridín-1 -yl)-3'-(3',4'-difluórfenyl)propionylamino]-6karbamoylhex-2-énovej .
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (2F?)-3-(3',4'-difluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej
Boc-D-3,4-difluórfenylalanín (3,05 g, 11,0 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v 1,4dioxáne (10 ml). K tomuto roztoku sa pridal roztok HCI v 1,4-dioxáne (4,0 M, 10 ml). Reakčná zmes sa miešala 5 hodín pri 23 °C, potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustil v 1M H2SO4 (22 ml, ochladil na 0 °C a ku vzniknutému roztoku sa pridal 2N NaNO2 (22 ml) pomocou kvapkadla pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C a potom sa cez noc zohriala na laboratórnu teplotu. Výsledná zmes sa extrahovala pomocou MTBE (3 x 40 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi éter/petroléter, čo poskytlo požadovaný medziprodukt (1,29 g, 58 %) vo forme šedobielej pevnej látky. 1H NMR (DMSO-ck), δ 0,82-0,86 (m, 2H), 1,10-1,27 (m, 4H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,63-1,78 (m, 5H), 3,95-4,00 (m, 1H).
Príprava zlúčeniny 11
Medziprodukt C1 (príklad 5) sa premenil na zlúčeninu 11 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 7 pre premenu C1 na zlúčeninu 7 pomocou (tam, kde jeto vhodné) kyseliny (2R)-3-(3',4'-difluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej (príklad 11), t. t. 175-178 °C. IČ (cm'1) 3298, 1661, 1516, 1266. 1H NMR (CDCh), δ 1,32 (t, 3H, J = 7,2), 1,74-1,95 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,2), 4,45-4,56 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,58-5,71 (m, 3H), 6,07-6,10 (m, 1H), 6,32-6,34 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H, J= 15,6, 5,1), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,99-7,11 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,53 (s, br. 1H), 7,86 (s, br. 1H), 8,04 (s. br. 1H). Anál. C3iH32N4O7.0,50 H2O: C, H, N.
Príklad 12. Príprava zlúčeniny 12, t. j. etylesteru kyseliny frans-(2'S,4S)-4-[2'-3-benzyloxykarbonylamino-4' '-metyl-2' '-oxo-2' Ή-pyrid ín-1' '-yl)-3 '-fenylpropionylamino]-6-karbamoylhex-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (2-hydroxy-6-metylfenyl)karbamovej
Suspenzia 10% paládia na uhlí (0,045 g) a 2-hydroxy-4-metyl-3-nitropyridínu (0,600 g, 3,89 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH (20 ml) sa podrobila tlaku 101 kPa vodíka počas 16 hodín. Po vyčistení reakčnej nádoby argónom sa reakčná zmes filtrovala cez filtračný papier Whatman #3 a filtrát sa zahustil, čo poskytlo 2-hydroxy-4-metyl-3-aminopyridín, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Vzniknutý surový materiál sa miešal v THF (18 ml) pri 23 °C. Potom sa pridal benzylchlóroformiát (0,611 ml, 4,28 mmólov, 1,1 ekviv.) a Na2CO3 (0,907 g, 8,56 mmólov, 2,2 ekviv.) a reakčná zmes sa miešala 60 hodín. Podľa TLC však reakcia dosiahle iba 25% konverziu. Reakčná zmes sa preto zahrievala 24 hodín pod refluxom a pridal sa ďalší benzylchlóroformiát (0,611 ml, 4,28 mmólov, 1,1 ekviv.) a Na2CO3 (0,454 g, 4,28 mmólov, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa potom zahrievala ďalších 24 hodín pod refluxom, ochladila sa, zriedila EtOAc (200 ml), pretrepala polonasýtenou solankou (2 x 40 ml), vysušila nad MgSO4, sfiltrovala a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová alúcia, 3->5 % CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (0,363 g, 35 %) vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (DMSO-ď6) δ 2,02 (s, 3H), 3,31-3,35 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J =
6,7), 7,17 (d, 1H, J = 6,7), 7,28-7,39 (m, 5H). Anál. C14H14N2O3: C, H, N.
Príprava zlúčeniny 12
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 12 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 7 pre premenu C1 na zlúčeninu 7 pomocou (tam, kde je to vhodné) obchodne dostupnej kyseliny (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej a C1 (príklad 5): IČ (cm’1) 3284, 1684 (br), 1596, 1327 (br), 1308, 1267, 1237. 1H NMR (CDCI3), δ 1,29 (t, 3H, J = 7,1), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,82-2,07 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J= 13,6,
7,1), 3,47 (dd, J = 13,6, 8,8), 4,17 (q, 2H, J = 7,1), 4,41-4,52 (m, 1H), 5,06 (d, 1 H, J = 12,3), 5,12 (d, 1H, J = 12,3), 5,59 (dd, 1H, J = 15,7, 1,6), 5,67-5,74 (m, 1H), 5,90 (s, 1 H), 6,02 (s, 1H), 6,17 (d, 1H, J = 7,3), 6,68 (dd, 1H, J = 15,7, 5,1), 7,01 (s, 1H), 7,13-7,38 (m, 10H), 7,48 (d, 1 H, J = 7,3). Anál. C32H36N407.0,75 H2O: C, H, N.
Príklad 13. Príprava zmesi zlúčeniny 13, t. j. ŕrans-(2S,2S,3S)-2-(2'-naftalén-ľ-yl-7'oxo-1 ',7'-dihydropyrolo[2',3'-c]pyridín-6'-yl)-/\/-[2”-(2'-oxodihydrofurán-3'''-ylidén)-ľ'(2-oxopyrolidín-3-ylmetyl)etyl]-3-fenylpropionamidu a zlúčeniny 14, t. j. trans(2R2S,3S)-2-(2'-naftalén-1 '-yl-7'-oxo-1 ',7'-dihydropyrolo[2',3'-c]pyridín-6'-yl)-A/-[2''(2'-oxodihydrofurán-3'-ylidén)-1 ”-(2”-oxopyrolidín-3-ylmetyl)etyl]-3-fenylpropionamidu
Príprava medziproduktu, t. j. metylesteru kyseliny pyrol-2-karboxylovej
Kyselina pyrol-2-karboxylová (10,0 g, 90,0 mmólov) v dietyléteri (200 ml) zreagovala s diazometánom (270 mmólov, generovaný z /V-nitrózo-N-metylmočoviny),. potom sa spätne, titrovala kyselinou octovou, kým nezmizlo žlté zafarbenie. Roztok sa pretrepal nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 20 ml), potom solankou (3 x 20 ml) a nakoniec sa zahustil za vzniku 10 g (88 % produktu). 1H NMR (CDCIa), δ 3,89 (s, 3H), 6,26-6,29 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 6,65-6,98 (m, 1H), 9,14 (s, 1H).
Príprava medziproduktu, t. j. metylesteru kyseliny 5-bróm-1 H-pyrol-2-karboxylovej
Roztok predchádzajúceho medziproduktu (10,0 g, 79,9 mmólov, 1 ekviv.) v tetrachlórmetáne (300 ml) sa zahrieval na 70 °C, potom sa vystavil účinku roztoku brómu (126,0 ml, 99,9 mmólov, 1,25 ekviv.) v tetrachlórmetáne (200 ml), ktorý sa pridával po kvapkách. Reakcia sa iniciovala pridaním jódu (40 g). Po skončení pridávania sa reakčná zmes udržiavala 10 minút pri 70 °C, potom sa ochladila na 23 °C pomocou ľadového kúpeľa. Zmes sa vytrepala 10% vodným uhličitanom sodným (100 ml) a potom vodou (100 ml). Prchavé látky sa odparili a odparok sa čistil chromatografiou na silikagéli, čo poskytlo
4,5 g (27 %) produktu. 1H NMR (CDCI3), δ 3,88 (s, 3H), 6,23 (dd, 1H, J = 3,8, 2,6), 6,80 (dd, 1H, J = 3,9, 2,7),9,29 (s, 1H).
Príprava medziproduktu, t. j. metylesteru kyseliny 5-naftalén-1-yl-1H-pyrol-2-karboxylovej
Roztokom predchádzajúceho medziproduktu (2,04 g, 10,0 mmólov, 1 ekviv.) v 2M vodnom uhličitane sodnom (20 ml) a DMF (150 ml) sa nechal 15 minút prebublávať argón. Zmes sa potom nechala zreagovať s tris(dibenzylidénacetón)dipaládiom (0) (0,46 g, 0,50 mmólov, 0,05 ekviv.) a trifenylarzínom (0,61 g, 2,0 mmólov, 0,20 ekviv.), potom sa 15 hodín zahrievala pod refluxom v argónovej atmosfére. Zmes sa zriedila etylacetátom (500 ml) a vodou (150 ml), potom sa sfiltrovala cez kremelinu Celíte. Organická vrstva sa vytrepala solankou (3 x 50 ml) a potom sa zahustila. Čistenie odparku chromatografiou na silikagéli poskytlo 2,05 g (81 %) produktu. 1H NMR (CDCI3), Ô 3,88 (s, 3H), 6,22 (dd, 1H, J = 3,8, 2,6), 7,50-7,59 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H, J = 3,9, 2,7), 7,89-8,16 (m, 2H), 8,17-8,22 (m, 1H), 9,37 (s, 1H). Tento materiál sa rozpustil v zmesi 1,4-dioxán:voda 1:1 (30 ml), nechal sa zreagovať s hydrátom hydroxidu lítneho (1,02 g, 24,4 mmólov, 2,4 ekviv.) a potom sa zahrieval 15 minút pod refluxom. Roztok sa okyslil 20% vodnou kyselinou citrónovou (30 ml) a potom sa extrahoval etylacetátom (75 ml). Organická vrstva sa pretrepala solankou (2 x 20 ml) a potom sa zahustila. Odparok sa zriedil CH2CI2 (30 ml) a nechal sa zreagovať s oxalylchloridom (2,10 ml, 24,0 mmólov, 2,4 ekviv.) a DMF 0edna kvapka). Potom sa zahrieval 30 minút pod refluxom. Odparenie poskytlo chlorid kyseliny 5-naftalén-1 -yl-1 Hpyrol-2-karboxylovej, ktorý sa použil v nasledujúcom postupe bez dodatočného čistenia.
Príprava produktov 13 a 14
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na nerozdeliteľnú zmes (1:1) týchto zlúčenín spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 3 pre premenu pyrol-2karbonylchloridu na zlúčeniny 3 a 4 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktu Y1 (príklad 22) namiesto Y2. 1H NMR (CDCI3), δ 1,55-2,00 (m, 6H), 2,50-3,50 (m, 7H), 4,00-
4,50 (m, 3H), 4,42-5,60 (m, 1 H), 5,90-8,40 (m, 15H), 10,49 (s, 0,5H), 11,54 (s, 0,5H).
Príklad 14. Príprava zlúčeniny 15, t. j. etylesteru kyseliny fra/is-(2'S,4S)-4-[2'-(3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2”H-pyridín-1 -yl)-3'-cyklohexylpropionylamino]-6-karbamoylhex-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (2R)-3-cyklohexyl-2-hydroxypropiónovej
Boc-D-cyklohexylalanín-OH (3,00 g, 11,1 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v 1,4dioxáne (10 ml) a potom sa pridal roztok HCI v 1,4-dioxáne (4,0 M, 10 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín miešala pri 23 °C, potom sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku odstránilo. Odparok sa rozpustil v 1 M H2SO4 (22 ml), ochladil sa na 0 °C a potom sa kvapkadlom pod argónom pridal 2 N NaNO2 (22 ml). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C a potom sa nechala cez noc zohriať na laboratórnu teplotu. Výsledná zmes sa extrahovala MTBE (3 x 40 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila. Odparok sa trituroval (miešal v suspenzii) pomocou petroléteru, filtroval a sušil na vzduchu, čo poskytlo požadovaný medziprodukt (0,6 g, 31 %) vo forme šedobielej pevnej látky. 1H NMR (DMSO-cfe) δ 3,093,24 (m, 2H), 4,20-4,24 (m, 1 H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 8,49 (s, br. 1H).
Príprava zlúčeniny 15
Medziprodukt C1 (príklad 5) sa premenil na produkt 15 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 7 pre premenu C1 na zlúčeninu 7 pomocou (tam, kde je to vhodné) kyseliny (2R)-3-cyklohexyl-2-hydroxypropiónovej (príklad 14): 1.1. 64-66 °C. IČ (cm’1) 3302, 2925, 1721, 1651, 1197. 1H NMR (CDCI3), δ 0,93-1,05 (m, 2H), 1,18-1,22 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,2), 1,66-1,75 (m, 4H), 1,82-1,91 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,10-
2,17 (m, 2H), 2,90-2,92 (m, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2), 4,52-4,60 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,65 (t, 1H, J = 8,1), 5,82-5,86 (m, 1H), 5,62 (dd, 1H, J = 15,9, 1,8), 6,01-6,05 (m, 1 H), 6,37 (t, 1H, J = 7,2), 6,85 (dd, 1 H, J = 15,9, 5,7), 7,25-7,29 (m, 1 H), 7,36-7,43 (m, 5H), 7,88 (s, br. 1 H), 8,09 (d, 1 H, J = 6,9). Anál C31H40N4O7.1,0 H2O: C, H, N.
Príklad 15. Príprava zlúčeniny 16. (-{2'-(4-fluórfenyl)-1 '-[2'-(2''-oxo-dihydrofurán3......-y I i dén)-1'' '-(2 -oxopyrolidín-3''' '-ylmetyl)etylkarbamoyl]etyl}-2-oxo-1,2-dihydropyridín-3-yl)amidu kyseliny ŕrans-(2'S,2'S,3'”'S)-cyklopentánkarboxylovej
Príprava medziproduktu, t. j. (2-hydroxypyridín-3-yl)amidu kyseliny cyklopentánkarboxylovej
Vzorka 10 % paládia na uhlí (0,40 g) sa pridala k roztoku 2-hydroxy-3-nitropyridínu (3,52 g, 25,0 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote pod atmosfériu H2 (balón) a potom sa filtrovala cez kremelinu Celíte. Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustil v CH3CN (100 ml), ochladil na 0 °C. Postupne sa pridal cyklopentánkarbonylchlorid (25 mmólov, 3,04 ml, 1 ekviv.) a NMM (2,75 ml, 25 mmólov, 1 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala 20 minút pri 0 °C a potom sa rozdelila medz vodu (400 ml) a 10% CH3OH v CH2CI2 (2 x 400 ml). Organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, zahustili a výsledný odparok sa rekryštalizoval zo zmesi CH2CI2/hexány, čo poskytlo požadovaný medziprodukt vo forme šedobielej pevnej látky (3,36 g, 65 %): t. t. = 242-243 °C. IČ (cm’1) 3263, 1644, 1605, 1521, 1199. 1H NMR (DMSO-ď6) δ 1,51-1,57 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 4H), 1,79-1,88 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H),
6,20 (t, 1H, J = 6,9), 7,08 (d, 1H, J = 6,6), 8,23 (d, 1H, J = 7,5), 9,02 (s, br. 1H), 11,95 (s, br. 1H). Anál. CnHuNzOz: C, H, N.
Príprava zlúčeniny 16
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 16 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 19 pre premenu F2 na R1:1.1. = 135-137 °C. IČ (cm’1) 3288, 2954, 1754, 1682, 1511, 1219. 1H NMR (CDCI3), δ 0,84-0,93 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 4H), 1,82-2,02 (m, 5H), 2,27-3,22 (m, 2H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,09-3,17 (m, 1H), 3,20-3,37 (m, 2H), 3,42-3,39 (m, 1H), 5,63 (t, 1H, J = 7,2), 6,03 (s, br. 1H), 6,25-6,35 (m, 2H), 6,94 (t,
2Η, J = 8,7), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0), 8,30-8,35 (m, 2H), 8,44 (d, 1H, J = 6,0). Anál. C31H35FN4O6.1,0 H2O: C, H, N.
Príklad 16. Príprava zlúčeniny 17: Etylesteru kyseliny trans-(4-S)-4-[2'-3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2H-pyridín-1 ”-yl)acetamino]-6-karbamoylhex-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. ŕ-butylesteru kyseliny (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2Hpyridín-1 -yl)octovej
K roztoku benzylesteru kyseliny (2-hydroxypyridín-3-yl)karbamovej (pripravená podľa návodu v príklade 1) (0,415 g, 1,70 mmólov, 1 ekviv.) v THF (20 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (0,070 g 60% suspenzie v minerálnom oleji, 1,75 mmólov, 1,0 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala 20 minút pri 0 °C, potom sa pridal ŕ-butylbrómacetát (0,275 ml, 1,86 mmólov, 1,1 ekviv). Reakčná zmes sa zahrievala 45 minút na 23 °C a potom sa rozdelila medzi 0,5 M HCI (150 ml) a EtOAc (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a zahustili. Čistenie odparku bleskovou kolónovou chromatografiou (30 % EtOAc v hexánoch) poskytlo požadovanú zlúčeninu (0,485 g, 85 %) vo forme šedobielej pevnej látky: t. t. 88-90 °C. IČ (cm'1) 3380, 1739, 1652, 1604. 1H NMR (CDCI3), δ 1,48 (s, 9H),
4,57 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,25 (t, 1H, J = 7,1), 6,87 (dd, 1H, J = 6,9, 1,7), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,86 (s, br. 1 H), 8,05 (d, br. 1 H, J = 6,8). Anál. Ci9H22N2O5: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2/-/-pyridín-1-yl)octovej
Terc-Butylester kyseliny (3-benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2/7-pyridín-1 -yl)octovej (0,485 g, 1,35 mmólov) sa miešal 1 hodinu pri 23 °C v zmesi (1:1) kyseliny trifluóroctovej a CH2CI2. Prchavé látky sa potom odparili za zníženého tlaku a odparok sa trituroval pomocou Et2O (40 ml). Výsledná pevná látka sa odfiltrovala cez strednú fritu, premyla Et2O (20 ml) a vysušila na vzduchu za vzniku požadovaného medziproduktu (0,315 g, 77
%): 1.1. = 171-173 °C. 1H NMR (DMSO-cfe) δ 4,67 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,28 (t, 1H, J = 7,1), 7,29-7,43 (m, 7H), 7,85 (dd, 1 H, J = 7,4, 1,7), 8,47 (s, 1 H).
Príprava zlúčeniny 17
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 17 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 23 pre premenu W2 na J2:1.1. = 169-174 °C. IČ (cm'1) 3273, 1719, 1649. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (t, 3H, J = 7,1), 1,64-1,85 (m, 2H), 2,10 (t, 2H, J = 7,6), 4,11 (q, 2H, J = 7,1), 4,38-4,41 (m, 1H), 4,60 (d, 1H, 7= 15,5), 4,67 (d, 1H, 7 = 15,5), 5,15 (s, 2H), 5,92 (dd, 1 H, 7= 15,8, 1,3), 6,26 (t, 1 H, 7 = 7,1), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,09-7,42 (m, 7H), 7,84 (d, 1H, 7 = 7,3), 8,41-8,44 (m, 2H). Anál. C24H28N4O7.0,50 H2O: C, H, N.
Príklad 17. Príprava zlúčeniny 18, t. j. etylesteru kyseliny trans-{2'S,4S)-6-karbamoyl-4(2 '-{4' '-mety I-3' '-[(5'' '-mety lizoxazol-3'' '-karbony l)amino]-2-oxo-2 H-pyridín-1' '-yl}-3 'fenylpropionylamino)hex-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. (2'-hydroxy-4'-metylpyridín-3'-yl)amidu kyseliny 5-metylizoxazol-3-karboxylovej
Vzorka 10% Pd na uhlí (0,35 g) sa pridala k roztoku 2-hydroxy-3-nitropyridínu (2,03 g, 14,5 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote pod vodíkovou atmosférou (balón) a potom sa sfiltrovala cez kremelinu Celíte. Filtrát sa za zníženého tlaku zahustil. Odparok sa rozpustil v CH3CN (100 ml), ochladil na 0 °C a ku vzniknutému roztoku sa postupne pridal 5-metylizoxazol-3-karbonylchlorid (2,11 g, 14,5 mmólov, 1 ekviv.) a NMM (1,51 ml, 14,5 mmólov, 1 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala 20 minút pri 0 °C a potom sa rozdelila medzi vodu (400 ml) a 10% CH3OH v CH2CI2 (2 x 400 ml). Organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a zahustili. Získaný odparok sa rekryštalizoval zo zmesi CH2Cl2/hexány za vzniku požadovaného medziproduktu vo forme šedobielej pevnej látky (2,42 g, 76 %). IČ (cm'1) 3330, 1650, 1536. 1H NMR (DMSOd6) δ 3,34 (s, 3H), 6,31 (t, 1 H, J = 6,6), 6,73 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 7,2), 8,29 (s, 1 H, J =
7,2), 9,46 (s, br. 1H), 12,23 (s, br. 1H).
Príprava zlúčeniny 18
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 18 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 7 pre premenu C1 na zlúčeninu 7 pomocou (tam, kde je to vhodné) kyseliny (2F?)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej: t. t. = 138-141 °C. IČ (cm'1) 3289, 1663, 1542, 1203.1H NMR (CDCI3), δ 1,22 (t, 3H, J= 7,2), 1,62-1,89 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,03-3,39 (m, 5H), 4,12 (q, 2H, J= 7,2), 4,32-4,41 (m, 1H),
5,76 (dd, 1 H, J = 15,6, 1,5), 5,80-8,83 (m, 1 H), 6,13 (d, 1 H, J = 7,5), 6,60 (s, br. 1H), 6,75 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,15-7,24 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J= 7,2), 8,65 (d, 1H, J = 7,8), 9,59 (s, br. 1 H). Anál. C29H33N5O7.1,5 TFA: C, H, N.
Príklad 18. Príprava zlúčeniny 19, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,3'S,4S)-4-[2'-(3benzyloxykarbonylamino-2-oxo-2/-/-pyridín-1 -yl)-3'-fenylpropionylamino]-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z K1 (príklad 9) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 19 pre premenu K1 na R1 pomocou (tam, kde je to vhodné) obchodne dostupnej kyseliny (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej, benzylesteru kyseliny (2hydroxypyridín-3-yl)karbamovej (príklad 2) a obchodne dostupného (karbetoxymetylén)trifenylfosforanu. IČ (cm’1) 3272, 1684 (br), 1590, 1514, 1273, 1196. 1H NMR (CDCb), δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,42-1,55 (m, 1H), 1,59-1,75 (m, 1H), 2,00-2,27 (m, 3H). 3,07-3,28 (m, 3H), 3,43 (dd, 1 H, J = 13,7, 7,3), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,36-4,47 (m, 1H), 5,12-5,21 (m, 2H), 5,75 (dd, 1 H, J = 15,6, 1,2), 5,85-5,94 (m, 1 H), 6,26 (t, 1 H, J = 7,2), 6,58 (s, 1 H), 6,70 (dd, 1H, J= 15,6, 5,7), 7,10-7,41 (m, 10H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 6,2), 8,28 (d, 1H, J = 6,8). Anál. C33H36N4O7.0,25 H2O: C, H, N.
Príklad 19. Príprava zlúčeniny 20, t. j. (1'-{2”-(4'-fluórfenyl)-1 -[2'”'-(2.....-oxodihydrofurán-3-yliden)-1 -(2-oxopyrolidín-3''-ylmetyl)etylkarbamoyl]etyl}-2'-oxo-1 ',2'-dihydropyridín-3'-yl)amidu kyseliny trans-(2S,2’'S,3......S)-5-metylizoxazol-3-karboxylovej (R1)
Príprava medziproduktu, t. j. ŕ-butylesteru kyseliny (1S,3'S)-{2-(t-butyldifenylsilanyloxy)-1[1 '-(2,4-dimetoxybenzyl)-2'-oxopyrolidín-3'-ylmetyl]etyl}karbamovej (L1)
Medziprodukt K1 (4,41 g, 10,8 mmólov, 1 ekviv.) sa miešal v CH2CI2 (50 ml) a vzniknutá zmes sa ochladila na 0 °C. Postupne sa pridal trietylamín (7,52 ml, 54,0 mmólov, 5 ekviv.), t-butylchlórdifenylsilan (5,53 ml, 21,6 mmólov, 2 ekviv.) a 4(dimetylamino)pyridín (0,330 g, 2,70 mmólov, 0,25 ekviv.). Zmes sa zohriala na 23 °C a 2 hodiny miešala. Potom sa zriedila MTBE (400 ml), pretrepala solankou (2 x 100 ml), vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou, čo poskytlo požadovaný medziprodukt (3,51 g, 50 %) vo forme bielej peny. IČ (cm’1) 3319, 1678, 1508. 1H NMR (CDCI3), δ 1,05 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,44-1,65 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,23-2,35 (m,1H), 2,44-2,56 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,69-3,81 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,77 (d, 1H, J = 9,3), 6,41-6,46 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 1 H), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,61 -7,67 (m, 4H). Anál. CazHsoNzOeSi: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. (1'S,2R,3”S)-/\/-{2'-(ŕ-butyldifenylsilanyloxy)-ľ-[1”-(2”',4dimetoxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-ylmetyl]etyl}-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propionamidu(M1)
Vyššie uvedený medziprodukt L1 (3,4 g, 5,26 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v 1,4dioxáne (20 ml) pri 23 °C. Pridal sa roztok HCI v tom istom rozpúšťadle (4,0 M, 20 ml). Po 75 minútovom miešaní sa prchavé látky odparili, čo poskytlo odparok, ktorý sa rozpustil v CH3CN (25 ml) a ochladil na 0 °C. Postupne sa pridali kyselina (2R)-3-(4'-fluórfenyl)-2hydroxypropiónová (medziprodukt S1, pozri nižšie, 0,968 g, 5,26 mmólov, 1 ekviv.), 4-me tylmorfolín (1,91 ml, 17,4 mmólov, 3,3 ekviv.) a HATU (2,20 g, 5,79 mmólov, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa zohriala na 23 °C a 2,5 hodiny miešala. Potom sa zriedila EtOAc (500 ml), pretrepala zmesou solanky a 10% KHSO4 (3:1, 100 ml) a zmesou solanky a NaHCO3 (1:1, 100 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (najprv 5% CH3OH v CH2CI2, potom 3% CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (0,90 g, 51 %) vo forme bielej peny. IČ (cm'1) 3389, 3319, 1660, 1508. 1H NMR (CDCI3), δ 1,04 (s, 9H), 1,52-1,66 (m, 2H), 2,022,13 (m, 2H), 2,20-2,39 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,07-3,23 (m, 3H), 3,47 (dd, 1H, J = 9,9, 5,9), 3,59 (dd, 1H, J = 9,9, 3,6), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,9-4,11 (m, 1 H), 4,22-4,29 (m, 1H), 4,31-4,41 (m, 1H), 4,31-4,41 (m, 2H), 6,36-6,45 (m, 2H), 6,81-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,0), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,59-7,67 (m, 4H). Anál. C4iH49FN2O6Si.0,25 H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. 1-{2'-(f-butyldifenylsilanyloxy)-1'-[1-(2',4'-dimetoxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-ylmetyl]etylkarbamoyl}-2-(4-fluórfenyl)etylester kyseliny (1 'S,2R,3”S)-metánsulfónovej (N1)
Vyššie uvedený medziprodukt M1 (2,13 g, 2,99 mmólov, 1 ekviv.) a iPr2NEt (0,729 ml, 4,19 mmólov, 1,4 ekviv.) sa rozpustili v CH2CI2 (35 ml) a ochladili na -10 °C. Pomaly po kvapkách sa za intenzívneho miešania pridal metánsulfonylchlorid (0,277 ml, 3,58 mmólov, 1,2 ekviv.). Po 30 minútach sa reakčná zmes zriedila MTBE (500 ml), pretrepala zmesou solanky a 10% KHSO4 (2:1, 100 ml) a solankou (100 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila za vzniku požadovaného medziproduktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. (2'-hydroxypyridín-3'-yl)amidu kyseliny 5-metylizoxazol-3karboxylovej (F2)
Suspenzia 10% paládia na uhlí (0,45 g) a 2-hydroxy-3-nitropyridínu (7,00 g, 50,0 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH (210 ml) sa podrobila tlaku 101 kPa vodíka počas 16 hodín. Po vyčistení reakčnej nádoby argónom sa zmes prefiltrovala cez filtračný papier Whatman #3 a filtrát sa zahustil za vzniku 2-hydroxy-3-aminopyridínu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Tento surový materiál sa suspendoval v CH3CN (170 ml) a ochladil na 0 °C. V jednej dávke sa pridal 5-metylizoxazol-3-karbonylchlorid (8,00 g, 55,0 mmólov, 1 ekviv.). Po 25 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes zohriala na 23 °C a miešala ďalších 75 minút. Hustá zmes sa potom vyliala do zriedenej HCI (0,02 M, 150 ml) a dôkladne premiešala.
Nerozpustená pevná látka sa izolovala filtráciou, premyla H2O (2 x 20 ml) a potom vákuové sušila cez noc za vzniku požadovaného medziproduktu (7,1 g, 65 %). 1H NMR (DMSO-de) δ 2,48 (s, 3H), 6,29 (dd, 1H, J = 7,2, 6,6), 6,69 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 6,6,
1,8), 8,26 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,8), 9,43 (s, 1 H), 12,20 (s, 1 H).
Príprava medziproduktu, t. j. {1 '-[1 -{2'-(t-butyldifenylsilanyloxy)-l ”'-[1 ”-(2.....,4'””dimetoxybenzyl)-2''' '-oxopyrolid ín-3''' '-ylmety l]etylkarbamoyl}-2' '-(4......-f I uórfenyl)ety I]2'-oxo-1 ',2'-dihydropyridín-3'-yl}amidu kyseliny (1 'S,2S,3'S)-5-metylizoxazol-3-karboxylovej (01)
Vyššie uvedený medziprodukt F2 (1,11 g, 5,06 mmólov, 1,7 ekviv.) sa miešal v THF (14 ml). Pridal sa hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,173 g, 4,32 mmólov,
1,45 ekviv.). Po 30-minútovom miešaní sa pridal roztok vyššie uvedeného medziproduktu N1 (1 ekviv. vzhľadom na M1) v THF (11 ml). Výsledná zmes sa zohrievala cez noc pod refluxom, potom sa zriedila EtOAc (500 ml) a pretrepala zmesou solanky a 10% KHSO4 (3:1, 100 ml) a solanky a NaHCO3 (3:1, 100 ml). Organická fáza sa sušila nad Na2SO4a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografíou (gradientová elúcia,
2->3 % CH3OH v CH2CI2) za vzniku požadovaného medziproduktu 01. vo forme bielej peny (2,58 g, 95 %). IČ (cm'1) 3331, 3284, 1666, 1596, 1531, 1455. 1H NMR (CDCI3), δ 1,06 (s, 9H), 1,45-1,71 (m, 2H), 1,94-2,32 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,07-3,19 (m, 3H), 3,42-
3,52 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, j = 14,6), 4,39 (d, 1H, J = 14,6), 5,54-5,63 (m, 1H), 6,25 (t, 1 H, J -7,3), 6,42-6,50 (m, 3H), 6,81-6,88 (m 2H), 7,04-7,13 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 7H), 7,60-7,68 (m, 4H), 8,40 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 9,60 (s, 1H). Anál. CeiHseFNsOeSi: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. {1'-[1 -{1 '-[1 -(2',4.....-dimetoxybenzyl)-2-oxopyrolidín-3-ylmetyl]-2'-hydroxyetylkarbamoyl}-2-(4.....-fluórfenyl)etyl]-2'-oxo-ľ,2'dihydropyridín-3'-y(}amidu kyseliny (2S12'S,3''S)-5-metylizoxazol-3-karboxylovej (P1)
Vyššie uvedený medziprodukt 01 (2,51 g, 2,75 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v zmesi CH3CN (30 ml) a H2O (1 ml) v plastovej skúmavke. Po kvapkách sa pridala kyselina fluoro-vodíková (48%, 5 ml). Po jednej hodine sa pridala ďalšia kyselina fluorovodíková (2,5 ml) a po 1,5 hodine ešte ďalšia (2 ml). Po celkovom 3,5 hodinovom čase sa reakčná zmes vylilala do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 (250 ml), extrahovala CH2CI2 (3 x
400 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (5 % CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (1,84 g, 99 %) vo forme bielej peny. IČ (cm'1) 3331, 1655, 1590, 1531, 1508, 1455, 1208. 1H NMR (CDCI3), δ 1,47-1,63 (m 2H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,07-2,18 (m, 1H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,10-3,24 (m, 3H), 3,46-3,56 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,84-3,89 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 1 H), 4,19 (d, 1 H, J = 14,5), 4,39 (d, 1 H, J = 14,5), 5,54-5,61 (m, 1 H), 6,22 (t, 1H, J = 7,2), 6,38-6,46 (m, 3H), 6,85-6,93 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,24 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,7), 8,33 (d, 1 H, J = 7,3), 8,38 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,7), 9,54 (s, 1 H). Anál. C35H38FN5O8.0,50 H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. {Γ-[Γ'-[Γ-[1''-(2.....,4.....-dimetoxybenzyl)-2”-oxopyrolidín-3-ylmetyl]-2'-(2-oxocyklopentylidén)etylkarbamoyl]-2-(4.....-fluórfenyl)etyl]2'-oxo-1 ',2'-dihydropyridín-3'-yl}amidu kyseliny ŕrans-(2S,2'S,3S)-5-metylizoxazol-
3-karboxylovej (Q1)
Vyššie uvedený medziprodukt P1 (1,76 g, 2,60 mmólov, 1 ekviv.) a obchodne dostupný DessovrMartinov perjodinan (1,11 g, 2,60 mmólov, 1 ekviv.) sa spojili v CH2CI2 (20 ml) pri 23 °C a 2 hodiny miešali. Prchavé látky sa odparili. Odparok sa suspendoval v toluéne a zahustil do sucha (2 x 25 ml). Výsledný odparok sa rozpustil v zmesi etylénglykoldimetyléteru a DMF (5:1, 24 ml). Pridal sa 3-(trifenyl-15-fosfanylidén)-dihydrofurán-
2-on (pripravil sa spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v práci Baldwina a spol., J. Org. Chem. 36, 1441 (1971) (0,902 g, 2,60 mmólov, 1 ekviv.) a reakčná zmes sa zohrievala 1,5 hodiny na 100 °C. Potom sa nechala schladnúť, zriedila EtOAc (500 ml), pretrepala solankou (200 ml, 100 ml), vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa chromatografoval (gradientová elúcia, 2->3 % CH3OH v CH2CI2) a potom rechromatografoval (50 % EtOAc v CH2CI2) za vzniku požadovaného medziproduktu (1,46 g) kontaminovaného trifenylfosfínoxidom (približne 35 % hmotn.). 1H NMR (CDCI3), δ 1,47-
1,62 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,38-2,52 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,81-
2,93 (m, 1H), 3,10-3,33 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H, J= 14,1, 7,0), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,19 (d, 1H, J = 14,3), 4,29-4,52 (m, 3H), 4,38 (d, 1H, J = 14,3), 5,42-5,49 (m, 1H), 6,23 (t, 1H, J = 7,2), 6,27-6,33 (m, 1H), 6,40-6,48 (m, 3H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,00-7,12 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H, J= 7,2, 1,6), 8,39 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,39 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,83 (d, 1H, J = 5,0), 9,56 (s,1H).
Príprava produktu R1 (zlúčeniny 20)
Medziprodukt Q1, ktorý sa pripravil podľa vyššie uvedeného opisu, sa rozpustil v zmesi CHCI3 (30 ml) a H2O (3 ml). Pridal sa DDQ (0,390 g, 1,72 mmólov, 1,4 ekviv.) a reakčná zmes sa zohrievala 1,5 hodiny v teplom olejovom kúpeli. Potom sa pridal ďalší DDG (0,390 g, 1,72 mmólov,1,4 ekviv.) a reakčná nádoba sa udržiavala v 60 °C teplom olejovom kúpeli ďašiu 1,5 hodinu. Znovu sa pridal DDQ (0,390 g, 1,72 mmólov, 1,4 ekviv.). Po ďalších 2 hodinách miešania sa reakčná zmes nechala schladnúť, zriedila sa CH2CI2 (250 ml) a pretrepala postupne zmesou solanky a 1 N HCI (2:1, 80 ml), zmesou solanky a NaHCO3 (2:1, 80 ml) a solankou (80 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (2,5 % CH3OH v CH2CI2) za vzniku požadovaného produktu (0,530 g, 73 %) vo forme šedobielej amorfnej pevnej látky. IČ (cm'1) 3336, 1750, 1682, 1530. 1H NMR (CDCI3), δ 1,39-1,49 (m, 1H), 1,63-1,80 (m, 1H), 2,09-2,37 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H, J = 13,8, 8,5), 3,14-3,38 (m, 3H), 3,39 (dd, 1 H, J = 13,8, 7,5), 4,30-4,46 (m, 3H), 5,72-5,79 (m, 1 H), 6,29 (t, 1 H, J = 7,2), 6,30-6,36 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H, J= 7,2, 1,6), 8,66 (d, 1H, J =
6,2), 9,47 (s, 1H). Anál. Ο^Η^ΝδΟγΌ^δ H2O: C, H, N.
Príklad 20. Príprava zlúčeniny 21, t. j. etylesteru kyseliny frans-(2'S,3'R,4S)-4-[2'-(3ben-zyloxykarbonylamino-2-oxo-2”/-/-pyridín-1”-yl)-3'-fenylpropionylamino]-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z í-butylesteru kyseliny (2S,3'R)-{1-[ľ-(2”,4”-dimetoxybenzyl)-2'-oxopyrolidín-3'-ylmetyl]-2-hydroxyetyl}karbamovej (pripravený podľa práce
Dragovicha a spol., J. Med. Chem. 42, 1213 (1999)) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 19 pre premenu K1 na R1 pomocou (tam, kde je to vhodné) obchodne dostupnej kyseliny (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej, benzylesteru kyseliny (2hydroxy-pyridín-3-yl)karbamovej (príklad 2) a obchodne dostupného etylesteru kyseliny (trifenyl-15-fosfanylidén)octovej. IČ (cm'1) 3483, 3272, 1684 (br.), 1514, 1267, 1196. 1H NMR (CDCI3), δ 1,31 (t, 3H, j = 7,1), 1,48-1,79 (m, 2H), 2,02-2,24 (m, 2H), 2,27-2,39 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H, J = 13,7, 8,2), 3,19-3,34 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H, J = 13,7, 7,8), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,43-4,53 (m, 1 H), 5,17 (s, 2, 5,73 (dd, 1H, J= 15,6, 1,3), 5,90-5,98 (m, 1H), 6,27 (t, 1H, J = 7,1), 6,63 (dd, 1H, J = 15,6, 6,0), 6,65-6,71 (m, 1H), 7,13-7,27 (m, 6H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H, J = 7,1, 1,6), 7,75 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 6,6), 8,69 (d, 1H, J = 7,0). Anál. C33H36Nz,O7.0,5 H2O: C, H, N.
Príklad 21. Príprava zlúčeniny 22, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(4S,3””S)-4-(2'-{3-[(5'''metylizoxazol-3' -karbonyl)amino]-2' '-oxo-2 H-pyridín-1' '-yl}acetylamino)-5-(2 ' '-oxopyrilidín-3-yl)pent-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. f-butylesteru kyseliny {3-[(5'-metylizoxazol-3'-karbonyl)amino]-2-oxo-2H-pyridín-1-yl}octovej
K roztoku (2'-hydroxy-4'-metylpyridín-3'-yl)amidu kyseliny 5-metylizoxazol-3-karboxylovej (F2, príklad 19) (0,520 g, 237 mmólov, 1 ekviv.) v THF (20 ml) sa pri 0 °C pridal NaH (0,095 g, 2,37 mmólov, 1,0 ekviv.). Výsledná zmes sa 20 minút miešala pri 0 °C a potom sa pridal ŕ-butylbrómacetát (0,385 ml, 2,61 mmólov, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala na laboratórnu teplotu počas 30 minút, potom sa rozdelila medzi 0,5 N HCI (100 ml) a EtOAc (2x110 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a potom zahustili. Čistenie odparku bleskovou kolónovou chromatografiou (30 % EtOAc v hexánoch) poskytlo požadovaný medziprodukt (0,628 g, 79 % vo forme bielej pevnej látky. IČ (cm’1) 3343,1743, 1651, 1581, 1156. 1H NMR (CDCI3), δ 1,52 (s, 9H), 2,53 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,32 (t, 1 H, J = 7,2), 6,51 (s, 1 H), 7,01 (dd, 1 H, J = 6,9, 1,8), 8,50 (dd, 1 H, J = 7,5,
1,8), 9,63 (s, br. 1H). Anál. Ci6H19N3Oľ: C, H, N.
Príprava zlúčeniny 22
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 22 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu V3 na produkt R3:1.1. = 102-106 °C. IČ (cm’1) 3336, 1684, 1534, 1457. 1H NMR (CDCI3), δ 1,27 (t, 3H, J = 7,2), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,55-2,61 (m, 1H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 1H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2), 4,61-4,78 (m, 3H), 5,98 (dd, 1H, J = 15,6, 1,5),
6,20 (s, br. 1H), 6,35 (t, 1H, J = 7,8), 6,51 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 15,6, 5,1), 7,17 (d, 1H, J = 7,2), 8,33 (d, 1H, J = 7,2), 8,49 (d, 1H, J = 7,5), 9,57 (s, br. 1H). Anál. C23H27N5O7: C, H, N.
Príklad 22. Príprava zlúčeniny 23, t. j. (1 '-{2-(4'-fluórfenyl)-1 ”-[2””-(2.....-oxodihydrofurán-3.....-ylidén)-1 ”-(2......-oxopyroIidín-3......-ylmetyl)etylkarbamoyl]etyl}-2'-oxo[1 ',2'-dihydropyridín-3'-yl)amidu kyseliny ŕrans-(2S,2''S,3......S)-5-chlórizoxazol-3karboxylovej (R2)
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (2R)-3-(4'-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej (S1)
Tento medziprodukt sa pripravil spôsobom, ktorý sa opisuje v prihláške riadenia, predbežnej patentovej prihláške USA č. 60/150,365, prihlásená 24. augusta1999.
Príprava medziproduktu, t. j. metylesteru kyseliny (2R)-3-(4'-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej (T1)
Tento medziprodukt sa pripravil spôsobom, ktorý sa opisuje v prihláške riadenia, predbežnej patentovej prihláške USA č. 60/150,365, prihlásená 24. augusta1999.
Príprava medziproduktu, t. j. metylesteru kyseliny (2R)-3-(4-fluórfenyl)-2-trifluórmetánsulfonyloxypropiónovej (U1)
Vyššie uvedený medziprodukt T1 (0,198 g, 1,00 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v CH2CI2 (6 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. Pridal sa 2,6-lutidín (0,198 ml, 1,70 mmólov, 1,7 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,269 ml, 1,60 mmólov, 1,6 ekviv.) a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Potom sa zriedila MTBE (200 ml), pretrepala zmesou solanky a 1 N HCI (2:1, 75 ml) a solankou (75 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila za vzniku požadovaného medziproduktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny 5-chlórizoxazol-3-karboxylovej
K roztoku etylchlórimidoacetátu (11,0 g, 72,6 mmólov, 1 ekviv.) v 1,1 -dichlóretyléne (350 ml) sa pomocou deliaceho lievika v priebehu 30 minút pridá Et3N (25,3 ml, 181 mmólov, 2,5 ekviv.) v 1,1-dichlóretyléne (100 ml). Reakčná zmes sa miešala 23 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa rozdelila medzi vodu (150 ml) a CH2CI2 (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4a zahustili. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (10 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu (4,49 g, 35 %) vo forme svetložltého oleja. IČ (cm‘1) 1735, 1436, 1253.1H NMR (CDCh), δ 1,45 (t, 3H, J = 7,2), 4,49 (q, 2H, J = 7,2), 7,29 (s, 1 H).
Príprava medziprodutu, t. j. kyseliny 5-chlórizoxazol-3-karboxylovej
K roztoku predchádzajúceho medziproduktu (3,95 g, 22,5 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH (80 ml) sa pri 23 °C pridal vodný roztok LiOH (2,0 M, 22,5 ml, 2,0 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala 45 minút pri laboratórnej teplote a potom sa za zníženého tlaku odstránili prchavé látky. Takto získaný odparok sa rozdelil medzi 1,0 N HCI (150 ml) a EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a zahustili, čo poskytlo požadovaný medziprodukt v surovom stave (2,84 g, 86 %) vo forme šedobielej pevnej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,15 (s, 1 H).
Príprava medziproduktu, t. j. 5-chlórizoxazol-3-karbonylchloridu
Roztok kyseliny 5-chlórizoxazol-3-karboxylovej (0,750 g, 4,32 mmólov, 1 ekviv.) a tionylchloridu (9,0 ml, 120 mmólov, 28 ekviv.) v CHCI3 (21 ml) sa zahrieval 28 hodín pod refluxom. Prchavé látky sa odparili za vzniku odparku, ktorý sa rozpustil v benzéne (40 ml). Ten sa následne odparil, čo poskytlo požadovaný medziprodukt vo forme žltého oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. (2'-hydroxypyridín-3'-yl)amidu kyseliny 5-chlórizoxazol-3karboxylovej (F3)
Suspenzia 10 % paládia na uhlí (0,15 g) a 2-hydroxy-3-nitropyridínu (1,70 g, 12,1 mmólov, 2,8 ekviv.) v EtOH (60 ml) sa podrobila tlaku 101 kPa vodíka počas 16 hodín. Po prepláchnutí reakčnej zmesi argónom sa zmes prefiltrovala cez filtračný papier Whatman #3 a filtrát sa zahustil za vzniku 2-hydroxy-3-aminopyridínu (1,33 g, 99 %), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Časť tohto materiálu (0,524 g, 4,76 mmólov, 1 ekviv.) sa spojila s 5chlórizoxazol-3-karbonylchloridom pripraveným vyššie (4,32 mmólov, 1 ekviv., vzťažené na teoretický výťažok) v THF (50 ml) a miešala 60 minút. Prchavé látky sa odparili a odparok sa 30 minút miešal v polonasýtenom roztoku NaHCO3 (20 ml). Nerozpustená pevná látka sa separovala filtráciou, premyla H2O (3x5 ml) a vákuovo sušila cez noc za vzniku požadovaného medziproduktu (0,900 g, 87 %) vo forme svetložltej hnedej pevnej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,30 (t, 1 H, J = 6,9), 7,22 (dd, 1H, J = 6,9, 1,7), 7,25 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H, J = 6,9, 1,7), 9,47 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
Príprava medziproduktu, t. j. metylesteru kyseliny (2S)-2-{3'-[(5-chlórizoxazol-3karbonyl)amino]-2'-oxo-2'/7-pyridín-1 '-yl}-3-(4'-fluórfenyl)propiónovej (V1)
Vyššie uvedený medziprodukt F3 (0,280 g, 1,17 mmólov, 1,17 ekviv.) sa suspendoval v THF (7 ml). V jednej dávke sa pridal hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,044 g, 1,1 mmólov, 1,1 ekviv.). Po 30-minútovom miešaní sa po kvapkách pridal roztok vyššie uvedeného medziproduktu U1 (1,00 mmólov, 1 ekviv., vzťažené na T1). Výsledná zmes sa 16 hodín miešala, potom sa zriedila MTBE (250 ml) a pretrepala solankou (2 x 80 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (33 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu (0,316 g, 75 %) vo forme bielej peny. IČ (cm’1) 3331, 1743, 1690, 1643, 1602, 1531, 1437. 1H NMR (CDCI3), δ 3,33 (dd, 1H, J = 14,5, 10,3),
3,53 (dd, 1H, J= 14,5, 5,5), 3,78 (s, 3H), 5,36 (dd, 1H, J= 10,3, 5,5), 6,18 (t, 1H, J = 7,2),
6,67 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 6,89-6,97 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 2H), 8,38 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 9,52 (s, 1H). Anál. C19H15CIFN3O5: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (2S)-2-{3'-[(5-chlórizoxazol-3-karbonyl)amino]-2'oxo-2'/-/-pyridín-1 '-yl}-3-(4'-fluórfenyl)propiónovej (W1)
Vyššie uvedený medziprodukt V1 (0,445 g, 1,06 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v CH3OH (10ml). Po kvapkách sa pridal vodný roztok NaOH (1,0 M, 4,2 ml, 4,2 mmóly, 4 ekviv.). Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala, vylilala do zmesi solanky a 10% KHSO4 (1:1, 50 ml) a extrahovala CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili za vzniku požadovaného medziproduktu vo forme žltej peny, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. ŕrans-(2'S,3''S)-3-[2'-amino-3'-(2-oxodihydrofurán-3'-ylidén)propyl]pyrolidín-2-ónu (Y1)
Medziprodukt X1 (pripravil sa spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v práci Baldwina a spol., Org. Chem. 36, 1441 (1971)) (4,413 g, 1,27 mmólov, 1,2 ekviv.) sa miešal 45 minút v zmesi TFA (5 ml) a CH2CI2 (10 ml). Potom sa prchavé látky odparili za vzniku požadovaného medziproduktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava produktu R2 (zlúčeniny 23)
Medziprodukty W1 (1,06 mmólov, 1 ekviv. vzťažené na V1) a Y1 (1,27 mmólov, 1,2 ekviv. vzťažené na X1) sa spojili v CH3CN (14 ml) a ochladili v ľadovom kúpeli. Pridali sa
4-metylmorfolín (0,583 ml, 5,30 mmólov, 5 ekviv.) a HATU (0,403 g, 1,06 mmólov, 1 ekviv.). Reakčná zmes sa zohriala na 23 °C a 1,5 hodiny miešala. Potom sa zriedila pomocou EtOAc (500 ml) a pretrepala zmesou solanky a 10% KHSO4 (3:1, 80 ml), zmesou solanky a NaHCO3 (3:1, 80 ml) a solankou (80 ml). Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila. Odparok sa chromatografoval (5 % CH3OH v CH2CI2) a potom rechromatografoval (2,5 % CH3OH v CH2CI2) za vzniku požadovaného produktu R2 (0,418 g, 64 %) znečisteného dia-stereoizómérom (približne 30 % pravdepodobne epiméru 2'73). 1H NMR (CDCI3), (zmes izomérov) δ 1,33-1,51 (m), 1,62-1,88 (m), 2,06-
2,39 (m), 2,73-2,88 (m), 2,98-3,45 (m), 4,27-4,44 (m), 5,71-5,88 (m), 6,27-6,43 (m), 6,66 (s), 6,68 (s), 6,81 (s), 6,88-6,98 (m), 7,03-7,24 (m), 7,48 (d, J = 7,3), 7,55-7,62 (m), 8,348,42 (m), 8,65 (d, J = 6,2), 8,77 (d, J = 7,0), 9,41-9,48 (m).
Príklad 23. Príprava zlúčeniny 24, t. j. etylesteru kyseliny trans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4{3 '-(4' '-f I uórfenyl)-2 '-[2'' '-oxo-3'' '-(2' ', 2 '', 2
-trifluóracetylamino)-2'''/-/-pyridín-1 yl]propionylamino}hex-2-énovej (J2)
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (2R)-3-(4'-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej (T2)
Medziprodukt S1 (1,00 g, 5,43 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v CH3CN (8 ml). Postupne sa pridali 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (0,812 ml, 5,43 mmólov, 1 ekviv.) a benzylbromid (0,646 ml, 5,43 mmólov, i ekviv.). Výsledný roztok sa miešal 40 hodín, potom sa zriedil pomocou MTBE (250 ml) a pretrepal 5% KHSO4 a solankou (vždy 75 ml). Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (25 % EtOAc v hexánoch), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (1,25 g, 84 %) vo forme bezfarebného oleja, ktorý po niekoľkých dňoch stuhol. IČ (cm’1) 3450, 1954, 1890, 1725, 1602; 1H NMR (CDCI3), δ 2,76-2,81 (m, 1H),
2,94 (dd, 1H, J = 14,1, 6,2), 3,08 (dd, 1H, J = 14,1, 4,6), 4,42-4,49 (m, 1H), 5,14 (d, 1H, J = 12,1), 5,21 (d, 1H, J = 12,1), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 5H). Anál. C16H15FO3: C, H.
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (2ŕ?)-3-(4-fluórfenyl)-2-trifluórmetán-; sulfonyloxypropiónovej (U2)
Vyššie uvedený medziprodukt T2 (0,134 g, 0,489 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v CH2CI2 (5 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. Potom sa pridali 2,6-lutidín (4,114 ml, 0,979 mmólov, 2 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,156 ml, 0,927 mmólov,
1,9 ekviv.) a reakčná zmes sa 30 minút miešala. Potom sa zriedila pomocou MTBE (150 ml), pretrepala zmesou solanky a 1 N HCI (2:1, 75 ml) a solankou (50 ml), vysušila nad Na2SO4a zahustila za vzniku požadovaného medziproduktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
100
Príprava medziproduktu, t. j. 2,2,2-trifluór-/\/-(2'-hydroxypyridín-3'-yl)acetamidu (F4)
K roztoku medziproduktu F1 (0,700 g, 3,33 mmólov, 1 ekviv.) v CH2CI2 (6 ml) sa pridal TFA (4 ml). Po 30-minútovom miešaní sa prchavé látky odparili. Odparok sa suspendoval v toluéne a zahustil do sucha, čo poskytlo surový 2-hydroxy-3-aminopyridín, ktorý sa (bez ďalšieho čistenia) suspendoval v CH2CI2 (14 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. Postupne sa pridali 4-metylmorfolín (1,10 ml, 10,0 mmólov, 3 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,471 ml, 3,33 molov, 1 ekviv.). Po 30 minútach sa pridal ďalší 4-metylmorfolín (0,550 ml, 5 mmólov, 1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala ďalších 1,5 hodiny, potom sa zriedila pomocou EtOAc (250 ml) a pretrepala solankou, vodou a solankou (vždy 25 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kólónovou chromatografiou (5 % CH3OH v CH2CI2) za vzniku požadovaného medziproduktu (0,173 g, 25 %) vo forme bielej pevnej amorfnej látky. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,27 (t, 1H, J =6,9), 7,32 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8), 7,94 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8), 10,16 (s, 1H),
12,20 (s, 1H). Anál. C7H5F3N2O2: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru (2S)-3-(4'-fluórfenyl)-2-[2-oxo-3(2”',2”',2'-trifluóracetylamino)-2/-/-pyridín-ľ'-yl]propiónovej (V2)
Vyššie uvedený medziprodukt F4 (0,111 g, 0,539 mmólov, 1,1 ekviv.) sa suspendoval v THF (3 ml). V jednej dávke sa pridal hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,020 g, 0,50 mmólov, 1 ekviv.). Po 30-minútovom miešaní sa po kvapkách pridal roztok medziproduktu U2 (0,489 mmólov, 1 ekviv., vzťažené na T2) v THF (5 ml). Výsledná zmes sa miešala 2 hodiny, potom sa zriedila MTBE (150 ml) a pretrepala solankou (2 x 50 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (25 % EtOAc v hexánoch), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (0,190 g, 84 %) vo forme hustého oleja. IČ (cm’1) 3343, 1743, 1727, 1655, 1602, 1296, 114, 1161. 1H NMR (CDCI3), δ 3,31 (dd, 1H, J- 14,4, 10,0), 3,52 (dd, 1H, J = 14,4, 5,4), 5,21 (s, 2H), 5,39 (dd, 1H, J= 10,0, 5,4), 6,18 (t, 1H, J = 7,3), 6,85 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 6,87-7,04 (m, 4H), 7,25-7,38 (m, 5H), 8,31 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,7), 9,03 (s, 1H). Anál. C23Hi8F4N2O4: C, H, N.
101
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (2S)-3-(4'-fluórfenyl)-2-[2-oxo-3-(2'I2',2'-trifluóracetylamino)-2”/V-pyridín-1 -yljpropiónovej (W2)
Suspenzia 10 % paládia na uhlí (0,030 g) a medziproduktu V2, ktorý sa opisuje vyššie (0,151 g, 0,327 mmólov, 1 ekviv.) v EtOH (5 ml) sa podrobila tlaku 101 kPa vodíka počas 16 hodín. Po prepláchnutí reakčnej nádoby argónom sa zmes prefiltrovala cez filtračný papier Whatman #3 a filtrát sa zahustil, čo poskytlo požadovaný medziprodukt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(4S)-4-amino-6-(tritylkarbamoyl)hex2-énovej (AA1)
Medziprodukt Z1 (pripravil sa podľa práce Dragovicha a spol., J. Med. Chem. 41, 2806 (1998)) (0,177. g, 0,326 mmólov, 1 ekviv.) sa 2 hodiny miešal v roztoku HCI v 1,4dioxáne (2,0 M, 8 ml). Potom sa prchavé látky odparili za vzniku požadovaného medziproduktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny frans-(2'S,4S)-4-{3'-(4”-fluórfenyl)-2'[2'-oxo-3'-(2,2,2''-trifluóracetylamino)-2'H-pyridín-1 '-yl]propionylamino}-6(tritylkarbamoyl)hex-2-énovej (I3)
Medziprodukty W2 a AA1 (pripravili sa podľa vyššie uvedeného opisu) sa spojili v CH2CI2 (5 ml) a ochladili v ľadovom kúpeli. Postupne sa pridali HOBt (0,049 g, 0,36 mmólov, 1,1 ekviv.), iPr2NEt (0,171 ml, 0,982 mmólov, 3 ekviv.) a EDC (0,063 g, 0,33 mmólov, 1 ekviv.). Reakčná zmes sa cez noc zohriala na 23 °C, potom sa zriedila pomocou EtOAc (200 ml) a pretrepala 5% KHSO4 a solankou (vždy 50 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (44 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu (0,138 g, 53 %) vo forme bielej amorfnej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3), δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,70-1,84 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,26-2,34 (m, 2H), 3,01-3,10 (m, 1H), 3,31-3,40 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,46-4,56 (m, 1H), 5,42-5,49 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H, J = 15,7,
1,6), 6,18 (t, 1H, J = 7,3), 6,62-6,71 (m, 2H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,10-
7,34 (m, 17H), 8,25 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 9,02 (s, 1H). Anál. C44H40F4N4O6: C, H, N.
102
Príprava produktu J2 (zlúčeniny 24)
Vyššie uvedený medziprodukt I3 (0,112 g, 4,141 mmólov, 1 ekviv.) a triizopropylsilán (0,086 ml, 0,420 mmólov, 3 ekviv.) sa spojili v CH2CI2 (4 ml). Ďalej sa pridal TFA (2 ml). Po 30-minútovom miešaní sa pridal CCI4 (4 ml) a prchavé látky sa odparili. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (5 % CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo požadovaný produkt (0,078 g, 100 %) vo forme svetlohnedého amorfného prášku. 1H NMR (CDCI3), δ 1,31 (t, 3H, J = 7,1), 1,75-1,96 (m, 2H), 2,13-2,30 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J = 13,7, 7,5), 3,46 (dd, 1H, J = 13,7, 8,5), 4,20 (d, 2H, J = 7,1), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H, J = 15,7, 1,6), 5,66-5,74 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,37 (t, 1H, J =7,3), 6,67 (dd, 1 H, J = 15,7, 5,7), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 7,60 (d, 1H, J = 7,5), 8,34 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 9,04 (s, 1H). Anál. C25H26F4N4O6.1,25 H2O: C, H, N.
Príklad 24. Príprava zlúčeniny 25, t. j. etylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4-(3'-(4f I uórfeny I) -2 '-3 '-[(5''' '-metylizoxazol-3''' '-karbonyl)amino]-2'' '-oxo-2' H-pyrid ín-1'' '-y I}propionylamino)-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z F2 (príklad 19) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje pre premenu U2 na 13 v príklade 23 použitím medziproduktu Y2 (príklad 25). IČ (cm’1) 3331, 1690, 1590, 1531, 1455. 1H NMR (CDCI3), δ 1,30 (t, 3H, J = 7,0), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,64-1,75 (m, 1H), 2,03-2,31 (m, 3H). 2,49 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 13,7, 7,9),
3,20-3,46 (m, 3H), 4,20 (q, 2H, J = 7,0), 4,36-4,47 (m, 1H), 5,67 (dd, 1H, J = 15,7, 1,4), 5,85-5,92 (m, 1H), 6,29 (t, 1H, J = 7,2), 6,45 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H, J = 15,7, 5,7), 6,86 (s, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,37 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6), 8,51 (d, 1 H, J = 6,6), 9,47 (s, 1 H).
103
Príklad 25. Príprava zlúčeniny 26, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,3”S,4S)-4-(2'-{3[(5'-metylizoxazol-3'-karbonyl)amino]’2-oxo-2H-pyridín-1-yl)butyrylamino)-5-(2oxopyrolidín-3-yl)pent-2-énovej (R3)
Príprava medziproduktu, t. j. butylesteru kyseliny (2R)-2-trifluórmetánsulfonyl-oxymaslovej (U3)
Obchodne dostupná zlúčenina T3 (0,575 g, 3,59 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustila v CH2CI2 (25 ml) a roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Ďalej sa pridali 2,6-lutidín (0,836 ml,
7,18 mmólov, 2 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,15 ml, 6,84 mmólov,
1,9 ekviv.) a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Potom sa zriedila pomocou MTBE (400 ml), pretrepala zmesou solanky a 1 N HCI (2:1, 100 ml) a solankou (100 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila za vzniku požadovaného medziproduktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. t-butylesteru kyseliny (2S)-2-[3'-[(5”-metylizoxazol-3-karbonyl)amino]-2’-oxo-2'F/-pyridín-1 '-yljmaslovej (V3)
Vyššie uvedený medziprodukt F2 (0,200 g, 0,912 mmólov, 1,1 ekv.) sa suspendoval v THF (6 ml). V jednej dávke sa pridal hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,0332 g, 0,830 mmólov, 1 ekviv.). Po 30-minútovom miešaní sa po kvapkách pridal roztok medziproduktu U3 (0,830 mmólov, 1 ekviv., vzťažené na T3) v THF. (7 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny miešala, potom sa zriedila pomocou EtOAc (200 ml) a pretrepala solankou (2 x 50 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (25 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu (0,178 g, 59 %) vo forme oleja: Rf = 0,30 (25 % EtOAc v hexánoch. IČ (cm'1) 3331, 1731, 1690, 1649, 1602, 1531. 1H NMR (CDCI3), δ 0,93 (t, 3H, J = 7,3), 1,45 (s, 9H), 1,83-2,01 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 5,44-
5,51 (m, 1H), 6,32 (t, 1H, J = 7,2), 6,48 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 7,2, 1,8), 8,45 (dd, 1H, J = 7,2, 1,8), 9,64 (s, 1H). Anál. C^NaOs: C, H, N.
104
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (2S)-2-{3'-[(5-metylizoxazol-3-karbonyl)amino]-2'oxo-2'/7-pyridín-1 '-yljmaslovej (W3)
Vyššie uvedený medziprodukt V3 (0,143 g, 0,397 mmólov, 1 ekviv.) sa miešal 1 hodinu v roztoku TFA (2 ml) v CH2CI2 (3 ml). Prchavé látky sa odparili. Odparok sa suspendoval v toluéne (10 ml) a zahustil do sucha, čo poskytlo požadovaný medziprodukt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-amino-5-(2'-oxopyrolidín-3’-yl)pent-2-énovej (Y2)
Medziprodukt X2, pripravený spôsobom, ktorý sa opisuje v prihláške v riadení, predbežnej patentovej prihláške USA č. 60/150,358, prihlásenej 24. augusta 1999 (0,130 g, 0,398 mmólov, 1 ekviv.) sa miešal 30 minút v roztoku TFA (2 ml) v CH2CI2 (3 ml). Prchavé látky sa odparili. Odparok sa suspendoval v toluéne (10 ml) a zahustil do sucha, čo poskytlo požadovaný medziprodukt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava produktu R3 (zlúčeniny 26)
Medziprodukty W3 a Y2 (pripravené podľa vyššie uvedeného postupu) sa spojili v CH2CI2 (7 ml) a ochladili v ľadovom kúpeli. Postupne sa pridali HOBt (4,064 g, 0,47 mmólov, 1,2 ekviv.), iPr2NEt (0,484 ml, 2,78 mmólov, 7 ekviv.) a EDC (0,084 g, 0,44 mmólov, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa cez noc zohriala na 23 °C, potom sa zriedila pomocou EtOAc (500 ml) a pretrepala 5% KHSO41 polonasýteným NaHCO3 a solankou (vždy 100 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografíou (gradientová elúcia 2->3 % CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (0,119 g, 58 %) vo forme bielej peny. IČ (cm’1) 3331, 1684, 1649, 1590, 1531. 1H NMR (CDCI3), δ 0,92 (t, 3H, J = 7,3), 1,29 (t, 3H, J = 7,1), 1,47-1,58 (m, 1 H), 1,62-1,77 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,08-2,33 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 3,25-3,42 (m, 2H), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,39-4,50 (m, 1H), 5,73 (dd, 1 H, J = 8,8, 6,8), 5,97 (dd, 1H, J= 15,7, 1,4), 6,34 (t, 1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H, J= 15,7, 5,9), 7,18 (s, 1 H), 7,59 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,8), 8,42 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,8), 8,58-8,62 (m, 1 H), 9,56 (s, 1H). Anál. C^hhiNsOz.O.S H2O: C, H, N.
105
Príklad 26. Príprava zmesi zlúčeniny 27, t. j. etylesteru kyseliny trans-(2'S,2'S,4S)-6karbamoyl-4-(2 '-{2' '-oxo-3' '-[(tetrahydrofurán-2'' '-karbonyl)amino]-2' 'H-pyridín-1' '-y l}-3 fenylpropionylamino)hex-2-énovej a zlúčeniny 28, t. j. etylesteru kyseliny trans(2 'S,2' R,4S)-6-karbamoyl-4-(2 '-{2' '-oxo-3' '-[(tetrahydrofurán-2'' '-karbonyl)amino]-2' Ήpyridín-1 ”-yl}-3'-fenylpropionylamino)hex-2-énovej
Táto zlúčenina sá pripravila z 11 (príklad 5) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 5 pre premenu 11 na produkt J1 pomocou (tam, kde je to vhodné) tetrahydrofurán-2-karbonylchloridu ako medziproduktu (racemát, Aldrich). IČ (cm‘1) 3344, 1646, 1519, 1178. 1H NMR (CDCI3), δ 1,34 (t, 3H, J = 7,2), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 1 H), 3,18-3,27 (m 1H), 3,51-3,60 (m, 5H), 3,934,00 (m, 1 H), 4,05-4,12 (m 1H), 4,22 (q, 2H, J = 7,20), 4,46-4,55 (m, 2H), 5,54-5,69 (m, 2H), 6,34-6,41 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 6,86-6,93 (m, 1H), 7,17-7,41 (m, 5H), 8,42-8,45 (m, 1H), 9,37 (d, 1 H, J = 10,2). Anál. C28H34N4O7.1,5 TFA: C, H, N.
Príklad 27. Príprava zlúčeniny 29, t. j. cyklopentylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,3S,4S)-4(2'-{3''-[(5'-chlórizoxazol-3'-karbonyl)amino]-2''-oxo-2”/-/-pyridín-1 -yljbutyrylamino)-
5-(2-oxopyrolidín-3''-yl)pent-2-énovej (R4)
Príprava medziproduktu, t. j. ŕ-butylesteru kyseliny (2S')-2-[3'-[(5-chlórizoxazol-3-karbonyl)amino]-2'-oxo-2'H-pyridín-1 '-yljmaslovej (V4)
Vyššie uvedený medziprodukt F3 (0,781 g, 3,26 mmólov, 1,1 ekviv.) sa suspendoval v THF (10 ml). V jednej dávke sa pridal hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom
106 oleji, 0,119 g, 2,98 mmólov, 1 ekviv.). Po 30-minútovom miešaní sa injekčnou striekačkou pridal rotrok medziproduktu U3 (2,96 mmólov, 1 ekviv., vzťažené na T3) v THF (15 ml). Výsledná zmes sa miešala 2 hodiny, potom sa zriedila pomocou EtOAc (500 ml) a pretrepala solankou (2 x 100 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (20 %EtOAc v hexánoch), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (0,834 g, 74 %): R, = 0,33 (20 % EtOAc v' hexánoch). IČ (cm’1) 3334, 1732, 1694, 1650, 1603, 1537. 1H NMR (CDCI3), δ 0,93 (t, 3H, J = 7,4),
1,46 (s, 9H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,17-2,32 (m, 1H), 5,44-5,50 (m, 1H), 6,33 (t, 1H, J= 7,3),
6,68 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,43 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 9,31 (s, 1H). Anál. C17H20CIN3O5: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (2S)-2-{3'-[(5-chlórizoxazol-3-karbonyl)amino]-2'oxo-2 '/-/-pyridín-1 '-yljmaslovej (W4)
Vyššie uvedený medziprodukt V4 (0,544 g, 1,42 mmólov, 1 ekviv.) sa miešal 1 hodinu v zmesi TFA (9 ml) a CH2CI2 (9 ml). Prchavé látky sa odparili. Odparok sa suspendoval v CC4 a zahustil do sucha (2x10 ml), čo poskytlo požadovaný medziprodukt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava medziproduktu, t. j. cyklopentylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-ŕ-butoxykarbonylamino-5-[1 '-(2,4-dimetoxybenzyl)-2'-oxopyrolidín-3'-yl]pent-2-énovej (X3)
Medziprodukt K1 (pripravil sa podľa práce Dragovicha a spol., J. Med. Chem. 42, 1213 (1999)) (2,00 g, 4,90 mmólov, 1 ekviv.) a obchodne dostupný Dessov-Martinov perjodinan (2,30 g, 5,38 mmólov, 1,1 ekviv.) sa spojili v CH2CI2 (50 ml) a 2 hodiny miešali. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa suspendoval v toluéne a potom sa z neho odparil (2 x 25 ml). Výsledný odparok sa rozpustil v THF (100 ml). Pridal sa cyklopentylester kyseliny (trifenyl-15-fosfanylidén)octovej (pripravil sa spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v práci Baldwina a spol., J. Org. Chem., 36, 1441 (1971)) (2,28 g, 5,87 mmólov,
1,2 ekviv.). Reakčná zmes sa zohrievala 100 minút pod refluxom, potom sa nechala schladnúť, zriedila pomocou EtOAc (300 ml) a pretrepala zmesou solnaky a MaHCO3 (1:1, 100 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia, 44->50 % EtOAc v hexánoch) za vzniku požadovaného medziproduktu (1,58 g, 62 %) vo forme peny. IČ (cm‘1) 3307, 1708, 1678, 1508. 1H NMR (CDCI3), δ 1,43 (s, 9H), 1,50-1,93 (m, 10H), 1,97-2,08 (m, 1H),
107
2,21-2,33 (m, 1 H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,17-3,23 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,26-4,40 (m, 1H),
4,41 (s, 2H), 5,18-5,24 (m, 1 H), 5,26-5,33 (m, 1H), 5,92 (dd, 1 H, J = 15,6, 1,6), 6,41-6,47 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 5,2), 7,08-7,13 (m, 1H). Anál. C28H40N2O7.0,75 H2O: C, H,
N.
Príprava medziproduktu, t. j. cyklopentylesteru kyseliny trans-(3'S,4S)-4-ŕ-butoxykarbonylamino-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (X4)
Vyššie uvedený medziprodukt X3 (1,54 g, 2,98 mmólov, 1 ekviv.) sa rozpustil v zmesi H2O (5 ml) a CHCI3 (50 ml). Pridal sa DDQ (0,947 g, 4,17 mmólov, 1,4 ekviv.) a reakčná zmes sa zohrievala 1,5 hodiny na olejovom kúpeli pri 60 °C. Potom sa pridal ďalší DDQ (0,90 g, 3,96 mmólov, 1,3 ekviv.) a zahrievanie pri 60 °C pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Po ochladení na 23 °C sa reakčná zmes zriedila pomocou CH2CI2 (600 ml), pretrepala zmesou solanky a 10% KHSO4 (1:1, 150 ml) a zmesou solanky a NaHCO3 (2 x 200 ml). Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (gradientová elúcia, 2->3 % CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo požadovaný medziprodukt (0,850 g, 78 %) vo forme svetlohnedej peny. IČ (cm’1) 3305, 1698, 1522, 1279, 1165. 1H NMR (CDCI3), δ 1,44 (s, 9H), 1,52-2,05 (m, 1 H), 2,38-
2,54 (m, 2H), 3,29-3,40 (m, 2H), 4,29-4,41 (m, 1 H), 5,17-5,27 (m, 2H), 5,93 (dd, 1 H, J =
15,7, 1,6), 5,96-6,40 (m, 1 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 15,0, 1,5). Anál. Ci9H3oN205.0,30 H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. cyklopentylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-amino-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (Y3)
Medziprodukt X4 (0,522 g, 1,42 mmólov, 1 ekviv.) sa miešal 40 minút v roztoku TFA (7 ml) v CH2CI2 (10 ml). Prchavé látky sa odparili. Odparok sa suspendoval v CCI4 a zahustil do sucha (2x1 ml), čo poskytlo požadovaný medziprodukt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príprava produktu R4 (zlúčeniny 29)
Medziprodukty W4 a Y3 (pripravili sa podľa vyššie uvedeného postupu) sa spojili v CH2CI2 (25 ml) a ochladili v ľadovom kúpeli. Postupne sa pridali HOBt (0,269 g, 1,99 mmólov, 1,4 ekviv.), iPr2NEt (1,74 ml, 9,99 mmólov, 7 ekviv.) a EDC (0,341 g, 0,178 mmólov, 1,25 ekviv.). Reakčná zmes sa nechala cez víkend zohriať na 23 °C. Potom sa
108 zriedila pomocou EtOAc (500 ml) a pretrepala zmesou solanky a 10% KHSO4 (1:1, 100 ml) a solankou (100ml). Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4a zahustila. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (2 % CH3OH v CH2CI2) za vzniku požadovaného medziproduktu (0,590 g, 72 %) vo forme bielej peny. IČ (cm'1) 3295, 1690, 1649, 1590, 1531. 1H NMR (CDCh), δ 0,92 (t, 3H, J = 7,3), 1,50-2,02 (m, 10H), 2,11-2,37 (m, 4H), 3,25-3,44 (m, 2H), 3,64-3,74 (m, 1 H), 4,41-4,52 (m, 1H), 5,18-5,24 (m, 1H), 5,69 (dd, 1 H, J = 9,0, 6,6), 5,94 (dd, 1 H, J = 15,6, 1,4), 6,36 (t, 1 H, J = 7,3), 6,67 (s, 1 H), 6,82 (dd, 1H, J= 15,6, 5,9), 7,15 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,42 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,49 (m, 1H), 9,52 (s, 1H). Anál. C27H32CIN5O?.0,50 H2O: C, H, N.
Príklad 28. Príprava zlúčeniny 30, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,4S)-6-karbamoyl-4(2 '-{3' '-[(5'' '-chlórizoxazol-3'' '-karbony l)am i no]-2' '-oxo-2' Ή-pyrid ín-1' '-y l}-3 ’-feny Ipropionylamino)hex-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. {1 '-[1 -benzyl-4-(terc-butyldimetylsilanyloxymetyl)-2-oxo6”-(tritylkarbamoyl)hexyl]-2'-oxo-1 ',2'-dihydropyridín-3'-yl}amidu kyseliny (1 'S,4S)-5chlórizoxazol-3-karboxylovej
K roztoku 5-chlórizoxazol-3-karboxylovej kyseliny (príklad 22, 0,253 g, 1,71 mmólov, 2,0 ekviv.) v CHCI3 (21 ml) sa pridal SOCI2 (9 ml). Reakčná zmes sa zohrievala 26 hodín pod refluxom. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku za vzniku surového
5-chlórizoxazol-3-karbonylchloridu.
K roztoku {1 '-[1 -benzyl-4-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxymetyl)-2-oxo-6-(tritylkarbamoyl)hexyl]-2'-oxo-1 ',2'-dihydropyridín-3'-yl}amidu kyseliny (1 'S,4S)-5-chlórizoxazol-3-karboxylovej (príklad 1, 0,74 g, 0,855 mmólov, 1 ekviv.) v EtOAc (15 ml) sa pridala vzorka 10% Pd na uhlí (0,070 g). Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote pod atmosférou vodíka (balón), potom sa prefiltrovala cez kremelinu Celíte. Filtrát sa za zníženého tlaku zahustil. Odparok sa rozpustil v THF (15 ml) a ochladil na 0 °C. K nemu sa postupne pridali 5-chlórizoxazol-3-karbonylchlorid (1,71 mmólov, 2,0 ekviv.) a
109
ΝΜΜ (0,188 ml, 1,71 mmólov, 2,0 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C, potom sa rozdelila medzi vodu (100 ml) a EtOAc (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (35 % EtOAc v hexánoch), čo poskylo požadovaný medziprodukt (0,666 g, 90 %). IČ (cm'1) 3332, 1684, 1531. 1H NMR (CDCI3), δ 0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,60-1,71 (m, 1 H), 1,80-1,83 (m, 1H), 2,12-2,16 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,81-3,90 (m, 1 H), 5,64-5,70 (m, 1 H), 6,26 (t, 1 H, J = 7,2), 6,47 (d, 1 H, J = 8,7), 6,70 (s, 1 H), 7,02 s, br. 1H), 7,17-7,33 (m, 20H), 7,37 (d, 1H, J = 7,2), 8,40 (d, J = 7,8), 9,56 (s, br. 1H).
Príprava zlúčeniny 30
Predchádzajúci medziprodukt sa premenil na zlúčeninu 30 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 7 pre premenu medziproduktu C1 na zlúčeninu 7:1.1. = 163-165 °C. IČ (cm’1) 3335, 1648, 1533, 1179. 1H NMR (CDCI3), δ 0,34 (t, 3H, J = 7,2), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,94-2,00 (m, 1H), 2,23 (t, 2H, J = 6,9), 3,20-3,27 (m,1H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 1H), 4,22 (q, 2H, J = 7,2), 4,52-4,57 (m, 1 H), 5,69 (dd, 1H, J = 15,6,
1,5), 6,70 (s, br. 1H), 6,14 (s, br. 1H), 6,32 (s, br. 1 H), 6,39 (t, 1 H, J = 7,2), 6,69 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,21 -7,33 (m, 4H), 7,47 (d, 1 H, J = 7,2), 8,44 (d, 1 H, J = 7,5), 9,47 (s, br. 1 H). Anál. C27H28CIN507.0,6 H2O: C, H, N.
Príklad 29. Príprava zlúčeniny 31, t. j. etylesteru kyseliny frans-(2'S,3”S,4S)-4-(2'-{3[(5'' '-metylizoxazol-3'' '-karbonyl)amino]-2' '-oxo-2'' H-py rid í n-1'' -y I} pe nt-4 '-ynoyl-amino)-
5-(2' ’' '-oxopyrol id ín-3''' '-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a Y2 a striedavej deprotekcii medziproduktu zodpovedajúceho V1 (Lil v pyridíne). IČ (cm’1) 3295, 1684, 1649, 1596, 1531. 1H NMR (CDCI3), δ 1,27 (t, 3H, J = 7,1), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,64-1,80 (m, 1H), 2,04 (t, 1H, J = 2,6), 2,08-2,38 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,91 (ddd, 1H, J = 17,0, 8,4, 2,6), 3,01
110 (ddd, 1H, J = 17,0, 6,8, 2,6), 3,22-3,39 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7,1), 4,44-4,55 (m, 1H),
5,71-5,78 (m, 1H), 6,03 (dd, 1 H, J = 15,6, 1,5), 6,32 (t, 1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H), 6,85 (dd,
H, J = 15,6, 5,4), 6,89 (s, 1 H), 7,49 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,7), 8,41 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,7), 8,68 (d, 1H, J= 6,8), 9,52 (s, 1H). Anál. C26H29N5O7.0,75 H2O: C, H, N.
Príklad 30. Príprava zlúčeniny 32, t. j. 2,2-dimetylpropylesteru kyseliny trans(2 'S,3 S,4S)-4-(2 '-{3' '-[(5'' '-metyl izoxazol-3'' '-karbonyl)amino]-2' '-oxo-2' Ή-pyridín1' '-y l}-pe nt-4 '-ynoyl-amino)-5-(2''' '-oxopyrol idín-3''' '-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a 2,2-dimetylpropylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-5’(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pre prípravu X4 v príklade 27) a a striedavej deprotekcie medziproduktu zodpovedajúceho V1 (Lil v pyridíne). IČ (cm’1) 3295, 1690, 1649, 1596, 1531. 1H NMR (CDCI3), δ 0,95 (s, 9H), 1,54-1,80 (m, 2H), 2,05 (t, 1H, J = 2,6), 2,10-2,39 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,91 (ddd, 1H, J = 17,0, 8,2, 3,01), 3,01 (ddd, 1H, J = 17,0, 6,8, 2,6), 3,22-3,38 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,45-4,56 (m, 1H), 5,72-5,79 (m, 1H), 6,06 (dd, 1 H, J = 15,7, 1,5), 6,33 (t, 1 H, J = 7,2), 6,46 (s, 1 H), 6,86 (dd, 1 H, J = 15,7, 5,4),
6,93 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,69 (d, 1H, J = 6,6),
9,52 (s, 1H), Anál. C29H35N5O7.0,25 H2O: C, H, N.
Príklad 31. Príprava zlúčeniny 33, t. j. etylesteru kyseliny trans-(2’S,3.....S,4S)-4-(3'(3'',4''-difluórfenyl)-2'-{3' -[(5 -metylizoxazol-3''''-karbonyl)amino]-2' -oxo-2' H-pyridín-1 '-yl}-propionylamino)-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
111
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 19 pre prípravu špecifického medziproduktu R1 pomocou (tam, kde je to vhodné) kyseliny (2R)-3-(3',4'-difluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej (syntetizovaná z kyseliny (2R)-2ferc-butoxykarbonylamino-3-(3',4'-difluórfenyl)propiónovej analogicky na prípravu medziproduktu S1, ktorý sa opisuje v príklade 22) a trietylfosfonacetátu. IČ (cm’1) 3331, 1690, 1649, 1596, 1531, 1455, 1278.1H NMR (CDCI3), δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1), 1,44-1,54 (m, 1 H), 1,63-1,78 (m, 1H), 2,08-2,29 (m, 3H), 2,49 (d, 3H, J = 0,9), 3,05 (dd, 1H, J = 13,6, 7,5),
3,20-3,42 (m, 3H), 4,19 (dq, 2H, J = 7,1, 1,7), 4,34-4,45 (m, 1H), 5,64 (dd, 1H, J = 15,7,
1,4), 6,00 (t, 1 H, J = 7,8), 6,32 (t, 1H, J = 7,3), 6,45 (s, 1 H/ 6,71 (dd, 1H, J = 15,7, 5,6),
6,86-6,91 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,39 (dd,
1H, J = 7,3, 1,7), 8,65 (d, 1H, J = 6,8), 9,46 (s, 1H). Anál. C30H31F2N5O7: C, H, N.
Príklad 32. Príprava zlúčeniny 34, t. j. terc-butylesteru kyseliny trans-(2'S,3''S,4S)-4-(2'{3-[(S'''-metylizoxazol-3'-karbonyl)amino]-2''-oxo-2F/-pyridín-1-yl}butyrylamino)-5(2' '-oxopy rol i d í n -3''' '-y l)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre syntézu zlúčeniny R3. IČ (cm'1) 3331, 3295, 1690, 1649, 1590, 1531,
1455, 1155. 1H NMR (CDCI3), δ 0,93 (t, 3H, J = 7,3), 1,40-1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,621,78 (m, 1H), 1,87-2,02 (m, 1H), 2,09-2,36 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,26-3,43 (m, 2H), 4,394,50 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H, J = 8,9, 6,7), 5,89 (dd, 1H, J= 15,7, 1,3), 6,35 (t, 1H, J = 7,3),
6,47 (s, 1 H), 6,76 (dd, 1 H, J = 15,7, 5,9), 7,33 (s, 1 H), 7,64 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,8), 8,43 (dd,
H, J = 7,3, 1,8), 8,59 (d, 1 H, J = 6,8), 9,57 (s, 1 H). Anál. C27H35N5O7.0,5 H2O: C, H, N.
112
Príklad 33. Príprava zlúčeniny 35, t. j. kyseliny frans-(2'S,3''S,4S)-4-(2'-{3''-[(5'''-metylizoxazol-3'''-karbonyl)amino]-2-oxo-2A/-pyridín-1 ''-yl)butyrylamino)-5-(2-oxopyrolidín-3-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 34 kyslou deprotekciou tercbutylesterovej štruktúry prítomnej v tejto zlúčenine (podľa štandardných literárnych postupov). IČ (cm'1) 3319, 1678, 1643, 1590, 1531. ’H NMR (CDCI3), δ 0,89 (t, 3H, J =
7,2), 1,61-1,99 (m, 3H), 2,08-2,32 (m, 3H), 2,40-2,54 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,25-3,41 (m, 2H), 4,58-4,69 (m, 1H), 5,56-5,64 (m, 1 H), 5,98 (d, 1 H, J = 15,6), 6,21 (br. 1H), 6,37 (t, 1H, j = 7,3), 6,47 (s, 1 H), 6,96 (dd, 1 H, J = 15,6, 6,6), 7,50 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 7,52 (s, 1 H),
8,26 (d, 1H, J = 7,7), 8,44 (dd, 1H, J = 7,3, 1,6), 8,62 (s, 1H). Anál. C23H27N5O7.0,75 H2O:
C, H, N.
Príklad 34. Príprava zlúčeniny 36, t. j. etylesteru kyseliny írans-(3'S,4S)-4-[(6'-benzyloxykarbonylamino-5'-oxo-1 ',2',3',5'-tetrahydroindolizín-3'-karbonyl)amino]-6-karbamoylhex-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. 6-but-3-enyl-2-hydroxynikoŕínonitrilu (a1)
K roztoku diizopropylamínu (22,4 ml, 160 mmólov, 2,5 ekviv.) v THF (600 ml) sa v priebehu 10 minút pri -78 °C kapilárou pridal n-butyllítium (100 ml, 1,6 M roztoku v hexánoch, 160 mmólov, 2,5 ekviv.). Výsledný svetložltý roztok sa miešal 5 minút pri -78 °C, potom sa udržiaval pri 0 °C ďalších 5 minút. Vo forme pevnej látky sa po malých dávkach v priebehu 15 minút pridal 2-hydroxy-6-metylnikotínonitril (8) (8,58 g, 64,0 mmólov, 1 ekviv.) a vzniknutý intenzívne oranžový roztok sa miešal 1 hodinu pri 0 °C. Potom sa pridal alylbromid (8,31 ml, 96,0 mmólov, 1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa zohriala
113 na 23 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 30 minút. Potom sa rozdelila medzi 1,0 M HCI (300 ml) a EtOAc (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili. Výsledná oranžová pevná látka sa triturovala vriacim Et2O (100 ml) a následne sa ochladila na 23 °C. Potom sa prefiltrovala cez strednú fritu, premyla Et2O (2 x 50 ml) a na vzduchu vysušila za vzniku a1 (6,42 g, 58 %) vo forme svetlohnedej pevnej látky: 1.1. = 122-125 °C. IČ (Kbr tableta, cm’1) 2223, 1654. 1H NMR (DMSO-cfe) δ 2,32-2,37 (m, 2H),
2,62 (t, 2H, J = 7,6), 4,96-5,06 (m, 2H), 5,69-5,83 (m, 1H), 6,23 (d, 1H, J = 7,3), 8,03 (d, 1H, J= 7,3), 12,55 (s, br. 1H). Anál. C10Hl0N2O.0,10 H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. 6-but-3-enyl-2-hydroxynikotínamidu (b1)
K roztoku a1 (12,13 g, 70,2 mmólov) v zmesi EtOH (150 ml) a 10% vodného NaOH (280 ml) sa pri 23 °C pridal vodný roztok peroxidu vodíka (30 hmotn. %, 45 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrievala na 50 °C, potom sa ochladila na 23 °C a prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku. Odparok sa okyslil pomocou 12 M HCI na pH 2-3. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou (2 x 50 ml) a vysušila na vzduchu, čo poskytlo b1 vo forme žltej pevnej látky (13,48 g, 100 %): 1.1. = 195-198 °C. IČ (cm‘1) 3329, 3134, 1688, 1642. 1H NMR (DMSO-cfe) δ 2,31-2,38 (m, 2H), 2,64 (t, 2H, J = 7,6), 4,96-5,05 (m, 2H), 5,71-5,84 (m, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 7,3), 7,45 (s, br. 1H), 8,21 (d, 1H, J = 7,3), 9,00 (s, br. 1H), 12,37 (s, br. 1H). Anál. C1oH12N2O2.0,15 H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny 6-but-3-enyl-2-hydroxynikotínovej (c1)
Roztok b1 (12,38 g, 70,1 mmólov) v 10% KOH (350 ml) sa zohrieval pod refluxom 20 hodín a následne sa ochladil na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 12 M HCI na pH 2-3. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou (2 x 50 ml), vákuovo vysušila, čo poskytlo c1 vo forme žltej pevnej látky (12,46 g, 92 %): t. t. = 151-155 °C. IČ (cm'1) 2905 (br), 1736, 1652. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,34-2,29 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 7,6), 4,96-5,07 (m, 2H), 5,72-5,85 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H, J = 7,5), 8,28 (d, 1 H, J =
7,5), 13,26 (s, br. 1H), 14,64 (s, br. 1H). Anál. C1oHiiNO3.0,10 H2O: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (6-but-3-enyl-2-hydroxypyridín-3-yl)karbamovej (d1)
Trietylamín (13,9 ml, 99,7 mmólov, 2,0 ekviv.) a difenylfosforylazid (16,1 ml, 74,7 mmólov, 1,5 ekviv.) sa pri 23 °C postupne pridali k suspenzii c1 (9,63 g, 49,8 mmólov, 1
114 ekviv.) v 1,4-dioxáne (450 ml). Výsledný roztok sa zahrieval 7,5 hodiny pod refluxom, potom sa pridal benzylalkohol (10,3 ml, 99,5 mmólov, 2,0 ekviv.) a reflux pokračoval ďalších 16 hodín. Tmavohnedá reakčná zmes sa ochladila na 23 °C a prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku. Výsledný tmavohnedý olej sa rozdelil medzi vodu (300 ml) a EtOAc (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili Na2SO4 a zahustili. Takto získaná pevná látka sa triturovala pomocou Et2O (150 ml), odfiltrovala na strednej frite, premyla Et2O (2 x 50 ml) a vysušila na vzduchu, čo poskytlo d1 (7,34 g, 49 %) vo forme šedobieleho prášku: t. t. = 179-180 °C. IČ (cm‘1) 3386, 1727, 1645. 1H NMR (CDCI3), δ 2,39-2,46 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J= 7,5), 4,97-5,07 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,73-5,87 (m, 1H),
6,10 (d, 1H, J= 7,5), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,68 (s, br. 1H), 8,06 (s, br. 1H), 12,74 (s, br. 1H). Anál. Ci7H18N2O3: C, H, N.
Príprava meddziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (6-but-3-enyl-2-metoxypyridín-3-yl)karbamovej (e1)
K roztoku d1 (3,36 g, 11,26 mmólov, 1 ekviv.) v CH2CI2 (80 ml) sa pri 23 °C pridali trimetyloxónium tetrafluóroborát (2,0 g, 13,5 mmólov, 1,2 ekviv.) a 2,6-di-ŕerc-butylpyridín (1,52 ml, 6,76 mmólov, 0,6 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala 65 hodín pri tejto teplote, potom sa rozdelila medzi vodu (2 x 50 ml) a CH2CI2 (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (5 % EtOAc v hexánoch) za vzniku e1 (3,19 g, 91 %) vo forme bezfarebného oleja. IČ (cm'1) 3432, 1733. 1H NMR (CDCI3), δ 2,42-2,49 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 7,6), 3,96 (s, 3H), 4,94-5,07 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,80-5,94 (m, 1 H), 6,71 (d, 1 H, J = 7,9), 7,11.(s, br. 1H), 7,32-7,43 (m, 5H), 8,16 (s, br. 1H). Anál. C18H20N2O3; C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (3'R)-[6-(3'-4'-dihydroxybutyl)-2-metoxypyridín-3-yl]karbamovej (f1)
K zmesi ŕ-BuOH a vody (1:1, 300 ml) sa pri 0 °C postupne pridali (DHQD)2AQN (0,148 g, 0,164 mmólov, 0,01 ekviv.), KsFeíCNJe (16,2 g, 49,2 mmólov, 3 ekviv.), K2CO3 (6,8 g, 49,2 mmólov, 3 ekviv.), dihydrát osmianu draselného (0,024 g, 0,066 mmólov, 0,004 ekviv.) a potom e1 v ŕ-BuOH (25 ml). Výsledná zmes sa miešala 20 hodín pri 0 °C a potom sa zohriala na laboratórnu teplotu. Opatrne sa pridal Na2SO3 (30 g). Zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa za zníženého tlaku odstránili prchavé látky. Odparok sa rozdelil medzi vodu (200 ml) a EtOAc (3 x 200 ml). Spojené organické
115 vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Odparok sa vyčistil bleskovou kolónovou chromatografiou (2 % CH3OH v CH2CI2) za vzniku f1 (5,57 g, 98 %) vo forme svetložltého oleja. IČ (cm’1) 3427 (br), 1731. 1H NMR (CDCI3), δ 1,76-1,87 (m, 2H), 2,07-2,11 (m, 1H), 2,80-2,89 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 1 H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 1 H), 3,96 (s, 3H), 4,64 (d, 1H, J = 3,2), 5,21 (s, 2H), 6,76 (d, 1 H, J = 7,8), 7,12 (s, br. 1H), 7,34-7,43 (m, 5H), 8,22 (s, br. 1H). Anál. C18H22N2O5: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (3'R)-{6-[4'-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxy)-3'-hydroxybutyl]-2-metoxypyridín-3-yl)karbamovej (g1)
K roztoku f1 (1,54 g, 4,45 mmólov, 1 ekviv.) v CH2CI2 (50 ml) sa pri 23 °C postupne pridali trietylamín (1,55 ml, 11,1 mmólov, 2,5 ekviv.), ŕerc-butyldimetylsilylchlorid (1,07 g,
7,10 mmólov, 1,6 ekviv.) a 4-dimetylaminopyridín (0,025 g, 0,20 mmólov, 0,045 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala 19 hodín pri 23 °C, potom sa rozdelila medzi 0,5 M HCI (150 ml) a zmes EtOAc a hexánov (1:1, 2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4a zahustili. Čistenie odparku bleskovou kolónovou chromatografiou (20 % AtOAc v hexánoch) poskytlo g1 (1,69 g, 82 %) vo forme bezfarebného oleja. IČ (cm’1) 3436, 1734. 1H NMR (CDCI3), δ 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,72-1,94 (m, 2H), 2,72-2,88 (m, 2H), 3,26 (d, 1H, J = 3,1), 3,50 (dd, 1H, J = 9,8, 6,9), 3,58-3,63 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8,1), 7,11 (s, br. 1 H), 7,33-7,43 (m, 5H), 8,20 (s, br. 1 H). Anál. C24H36N2O5Si: C, H, N.
Príprava medziproduktu, t. j. benzylesteru kyseliny (3S)-(3-hydroxymetyl-5-oxo-1,2,3,5tetrahydroindolizín-6-yl)-karbamovej (h1)
K roztoku g1 (2,4 g, 5,21 mmólov, 1 ekviv.) v CH2CI2 (100 ml) sa postupne pri -78 °C pridali 2,6-lutidín (2,43 ml, 20,84 mmólov, 4,0 ekviv.) a anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,31 ml, 7,82 mmólov, 1,5 ekviv.). Bezfarebná reakčná zmes sa miešala 45 minút pri -78 °C, ďalších 15 minút sa zahrievala na 23 °C a potom sa rozdelila medzi 0,5 M HCI (150 ml) a CH2CI2 (2 x 150 ml). Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila. Takto získaný odparok sa pri 23 °C rozpustil v THF (120 ml) a k roztoku sa pridal tetrabutylamóniumfluorid (15,63 ml 1,0 M roztoku v THF, 15,63 mmólov, 3,0 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri tejto teplote a potom sa rozdelila medzi 0,5 M HCI (150 ml) a EtOAc (2 x 150 ml). Organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4a zahustili. Takto získaný odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (80 % EtOAc v hexánoch)
116 za vzniku h1 (0,953 g, 58 %) vo forme bezfarebného oleja. IČ (cm'1) 3379 (br), 1727,
1649. 1H NMR (CDCI3), δ 1,86-1,97 (m, 1H), 2,29-2,41 (m, 1H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,803,93 (m, 2H), 4,78-4,86 (m, 1H), 5,11-5,15 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,20 (d, 1H, J = 7,5),
7,30-7,41 (m, 5H), 7,75 (s, br. 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,5). Anál. C7H18N2O4.0,75 H2O: C, H,
N.
Príprava medziproduktu, t. j. kyseliny (3S)-6-benzyloxykarbonylamino-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroindolyzín-3-karboxylovej (i1)
K roztoku oxalylchloridu (0,321 ml, 3,68 mmólov, 1,3 ekviv.) v CH2CI2 (80 ml) sa po kvapkách pri -78 °C pridal dimetylsulfoxid (0,522 ml, 7,36 mmólov, 2,6 ekviv.). Reakčná zmes sa pri tejto teplote miešala 20 minút, potom sa k nej kanylou pridal roztok h1 (0,890 g, 2,83 mmólov, 1 ekviv.) v CH2CI2 (20 ml). Po ďalších 20 minútach miešania pri -78 °C sa po kvapkách pridal trietylamín (1,97 ml, 14,15 mmólov, 5,0 ekviv.). Reakčná zmes sa udržiavala 1,5 hodiny pri -78 °C, potom sa pridala kyselina octová (15,57 mmólov, 0,891 ml, 5,5 ekviv.). Reakčná zmes sa počas 5 minút zohriala na 0 °C, potom sa pretrepala vodou (50 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (50 ml) a solankou (50 ml). Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila za vzniku surového aldehydického produktu vo forme šedobielej peny. Tento materiál sa použil bez ďalšieho čistenia.
K roztoku tohto surového aldehydu (2,83 mmólov, 1 ekviv.) v zmesi tBuOH (60 ml) a 2-metyl-2-buténu (10 ml) sa po kvapkách v priebehu 15 minút pri 23 °C pridal roztok NaCIO2 (2,88 g, 25,47 mmólov, 9,0 ekviv.) a NaH2PO4 (2,73 g, 19,81 mmólov, 7,0 ekviv.) vo vode (60 ml). Vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa za zníženého tlaku odstránili prchavé látky. Takto získaný odparok sa rozdelil medzi 0,5 M HCI (150 ml) a 10% CH3OH v CH2CI2 (2 x 150 ml). Organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4a zahustili. Vzniknutý odparok sa čistil bleskovou kolónovou chromatografiou (10 % CH3OH v CH2CI2), čo poskytlo i1 (0,346 g, 37 %) vo forme šedobielej pevnej látky: 1.1. = 204-206 °C. IČ (cm'1) 3298, 1722, 1564, 1208. 1H NMR (DMSO-ď6) δ 2,17-2,55 (m, 2H),
2,45-2,59 (m, 2H), 4,98 (dd, 1H, J = 9,6, 2,7), 5,16 (s, 2H), 6,23 (d, 1H, J = 7,5), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,83 (d, 1H, J = 7,5), 8,34 (s, 1H). Anál. Ci7H16N2O5: C, H, N.
Príprava produktu k1 (zlúčeniny 36)
Medziprodukt i1 sa premenil na zlúčeninu 36 (cez spojenie s medziproduktom AA1) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 23 pre premenu W2 na produkt
117
J2.1H NMR (DMSO-cfe) δ 1,20 (t, 3H, J = 7,1), 1,64-1,84 (m, 2H), 2,01-2,16 (m, 2H), 2,412,50 (m, 1H), 3,01-3,06 (m, 2H), 4,11 (q, 2H, J =7,1), 4,41 (m, br. 1H), 5,01 (dd, 1H, J =
9,2, 2,7), 5,14 (s, 2H), 5,87 (dd, 1 H, J = 15,8, 1,4), 6,20 (d, 1H, J = 7,6), 6,75 (s, br. 1H),
6,82 (dd, 1H, J = 15,8,5,0), 7,09-7,42 (m, 7H), 7,81 (d, 1H, J = 7,6), 8,38 (s, 1H), 8,55 (d,
1H, J = 8,4).
Príklad 35. Príprava zlúčeniny 37, t. j. etylesteru kyseliny úans-(3'S,3'S,4S)-4-({6'-[(5metylizoxazol-3-karbonyl)amino]-5'-oxo-1',2',3', 5'-tetrahydroindolyzín-3'-karbonyl}amino)-5-(2'' '-oxopyrol id ín-3'' ’-yl)pent-2-énovej
Príprava medziproduktu, t. j. {6'-[4-(te/'C-butyldimetylsilanyloxy)-3-hydroxybutyl]-2'-metoxypyridín-3'-yl}amidu kyseliny (3R)-(5-metylizoxazol-3-karboxylovej (g2)
Suspenzia medziproduktu g1 (pripravený podľa návodu v príklade 34) (4,21 g, 9,14 mmólov, 1 ekviv.) a Pd na uhlí (10 %, 0,375 g) v EtOAc (120 ml) sa miešala 1 hodinu pri 23'°C pod vodíkovou atmosférou (balón). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit a filtrát sa za zníženého tlaku zahustil. Odparok sa rozpustil v CH3CN (120 ml), ochladil na 0 °C. K roztoku sa postupne pridali NMM (1,00 ml, 9,10 mmólov, 1,0 ekviv.) a 5-metylizoxazol-
3-karbonylchlorid (1,33 g, 9,14 mmólov, 1,0 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C a potom sa rozdelila medzi 0,5 M HCI (150 ml) a EtOAc (2 x 150 ml). Organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Triturácia odparku zmesou Et2O a hexánov (1:3, 130 ml) poskytla bielu pevnú látku, ktorá sa izolovala filtráciou, premyla hexánmi (25 ml) a vysušila na vzduchu (2,61 g, 66 %): t. t. = 100-102 °C. IČ (cm’1) 3390, 1696, 1593, 1536. 1H NMR (CDCI3), δ 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,78-1,95 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,60-3,74 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J =
7,9), 8,55 (d, 1H, J = 7,9), 8,95 (s, 1H). Anál. C2iH33N3O5Si: C, H, N.
Príprava medziproduktov, t. j. kyseliny (3S)-6-[(5'-metylizoxazol-3'-karbonyl)amino]-5-oxo1,2,3,5-tetrahydroindolyzín-3-karboxylovej (i2) a kyseliny (3S)-8-chloro-6-[(5'-metylizoxazol-3'-karbonyl)amino]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroindolyzín-3-karboxylovej (i3)
118
Predchádzajúci medziprodukt (g2) sa premenil na zmes medziproduktov i2 a i3 (1:4) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 34 pre premenu g1 na i1: i2) IČ (cm’1) 3343, 2977 (br), 1741, 1688, 1648; 1H NMR (CDCI3), δ 2,28-2,74 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,04-3,32 (m, 2H), 5,31 (d, 1H, J = 7,9), 6,36 (d, 1H, J = 7,7), 6,48 (s, 1H),
8,58 (d, 1 H, J= 7,7), 9,40 (s, 1 H), i3) IČ (cm'1) 2240, 1652, 1532, 1260; 1H NMR (DMSOcfe) δ 1,53-1,63 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 5,14 (dd, 1 H, J = 6,9, 2,7), 6,75 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,41 (s, br. 1H).
Príprava produktu 11 (zlúčeniny 37)
Medziprodukt i2 sa premenil na zlúčeninu 37 (cez spojenie s medziproduktom Y2) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu W3 na produkt R3. IČ (cm'1) 3336, 1684, 1651, 1596, 1536. 1H NMR (CDCI3), δ 1,28 (t, 3H, J = 7,1), 1,631,89 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,38-2,64 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 1 H), 3,263,42 (m, 4H), 4,19 (q, 2H, J = 7,1), 4,63-4,65 (m, 1H), 5,15 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,7), 5,97-6,05 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 7,3), 6,48 (s, 1H), 6,89 (dd, 1 H, J = 15,6, 5,5), 8,44-8,52 (m, 2H),
9,40 (s, 1H). Anál. C25H29N5O7.0,6 TFA: C, H, N.
Príklad 36. Príprava zlúčeniny 38, t. j. [2-(2'-oxodihydrofurán-3'-yliden)-1 -(2-oxopyrolidín-3-ylmetyl)etyl]amidu kyseliny ŕrans-(2S,3S,3''S)-6-[(5-metylizoxazol-3'-karbonyl)amino]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroindolyzín-3-karboxylovej
Táto zlúčenina sa pripravila z medziproduktu i2 (cez spojenie s medziproduktom Y1) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu W1 na produkt R2. IČ (cm'1) 3336, 1752, 1686, 1651, 1594, 1535. 1H NMR (CDCI3), δ 1,59-1,68 (m, 1H), 1,77-1,81 (m, 1H), 2,09-1,81 (m, 1H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,91-3,05 (m, 2H), 3,23-3,44 (m, 4H), 4,39 (t, 2H, J = 7,2), 4,60-4,67 (m, 1H), 5,10-5,13 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 7,9), 6,41-6,48 (m, 2H), 8,45-8,50 (m, 2H),
8,77 (d, 1H, J = 6,2), 9,39 (s, 1H).
119
Príklad 37. Príprava zlúčeniny 39, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,3'”S,4S)-4-({8'-chlór6'-[(5”-metylizoxazol-3-karbonyl)amino]-5'-oxo-1 ',2',3',5'-tetrahydroindolyzín-3'-karbo-
Táto zlúčenina sa pripravila z medziproduktu i3 (cez spojenie s medziproduktom Y2) spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu W3 na produkt R3. IČ (cm'1) 3334, 1683, 1532. Ή NMR (CDCI3), δ 1,31 (t, 3H, J = 7,2), 1,66-1,89 (m, 4H), 2,33-2,50 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,67-2,72 (m, 1H), 3,04-3,20 (m, 2H), 3,27-3,48 (m, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,2), 4,62-4,64 (m, 1H), 5,16-5,20 (m, 1H), 5,94 (s, br. 1H), 5,99 (dd, 1H, J = 15,6, 1,5), 6,51 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7), 8,52 (s, 1H), 8,56 (s, br. 1H), 9,41 (s, br. 1H). Anál. C25H28CIN5O7.0,50 H2O: C, H, N.
Príklad 38. Príprava zlúčeniny 40, t. j. cyklopentylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4[2'-(3-{[1 ”'-(5’'”-metylizoxazol-3''-yl)metanoyl]amino}-2”'-oxo-2'”/-/-pyridín-1 ”'-yl)pent-4”-ynoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam. kde je to vhodné) medziproduktov F2 a Y3 a striedavej deprotekcie medziproduktu 10 zodpovedajúceho V1 (Lil v pyridíne): IČ (cm‘1) 3302, 1690, 1649, 1632. 1H NMR (CDCI3), δ 1,62-1,80 (m, 7H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,95-3,12 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 4,50-4,53 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H). 5,54-5,60 (m, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 15,6, 1,5), 6,31 (t, 2H, J = 7,2), 6,40 (s, br. 1H), 6,49 (s, 1 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 15,6, 5,4), 7,43 (dd, 1 H, J = 6,9, 1,8), 8,44 (dd, 1 H, J = 6,9,
1,5), 8,58 (d, 1H, J = 6,6), 9,56 (s, 1H). Anál. (C29H33N5O7.0,75 H2O) C, H, N.
120
Príklad 39. Príprava zlúčeniny 41, t. j. ŕerc-butylesteru kyseliny trans-(2’S,3.....S,4S)-4[2'-(3-{[1 '-(5-metylizoxazol-3-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-2'/-/-pyridín-1 '-yl}pent-4-ynoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opísal v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2, K1 a ŕerc-butylesteru kyseliny (trifenyl-15-fosfanylidén)octovej a striedavej deprotekcie medziproduktu zodpovedajúceho V1 (Lil v pyridíne): 1.1. = 195 °C, rozklad. IČ (cm’1) 3295, 1690, 1649; 1H NMR (CDCh), δ 1,47 (s, 9H), 1,50-1,79 (m, 2H), 2,04 (t, 1H, J = 2,6), 2,05-2,37 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,92 (ddd, 1H, J= 17,0, 8,6, 2,6), 3,02 (ddd, 1H, J= 17,0, 6,7, 2,6), 3,20-3,37 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 1 H), 5,65-5,73 (m, 1 H), 5,94 (dd, 1 H, J = 15,6, 1,4), 6,33 (t, 1 H, J = 7,3), 6,46 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,73 (dd, 1 H, J = 15,6, 5,3), 7,48 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,7), 8,41 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,7),
8,62 (d, 1 H, J = 6,6), 9,53 (s, 1 H). Anál. (C28H33N5O7) C, H, N.
Príklad 40. Príprava zlúčeniny 42, t. j. 2,2-dimetylpropylesteru kyseliny trans(2 'S, 3.....S,4S)-4-[2 '-(3 '-{[1'' '-(5 '-metyl izoxazol-3''' '-yl)metanoyl]amino}-2'' '-oxo2'' '/7-py ri d í n-1'' '-yl)-butanoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 na prípravu špecifického medziproduktu R3 pomocou (tam, kde je to vhodné) 2,2-di-metylpropylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-ŕerc-butoxykarbonylamino-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pri príprave X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3331, 3295, 1690, 1649. 1H NMR (CDCh), δ 0,870,99 (m, 12H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,64-1,79 (m, 1H), 1,83-2,00 (m, 1H), 2,10-2,37 (m, 4H),
121
2,49 (s, 3H), 3,26-3,43 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,43-4,54 (m, 1H), 5,71 (dd, 1 H, J = 8,7, 6,9),
6,00 (dd, 1 H, J = 15,7, 1,3), 6,35 (t, 1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1 H), 6,86 (dd, 1 H, J = 15,7, 5,9),
7,39 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,42 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,53 (d, 1H, J = 7,0),
9,55 (s, 1H). Anál. (C28H37N5O7.0,5 H2O) C, H, N.
Príklad 41. Príprava zlúčeniny 43, t. j. kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4-[2'-(3-{[1'-(5”metylizoxazol-3''-yl)metanoyl]amino}-2'”-oxo-2'/-/-pyrídín-1 ”'-yl)pent-4”-ynoylamino]-
5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 41 kyslou deprotekciou terc-butylesterovej štruktúry prítomnej v tejto zlúčenine (podľa štandardných literárnych postupov). R, = 0,37 (10 % CH3OH v CHCI3). IČ (cm‘1) 3295, 2950 (br), 1696, 1649. 1H NMR (CDCI3), δ 1,62-1,85 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1 H), 2,52 (s, 3H), 2,92-3,11 (m, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H), 4,60-4,71 (m, 1 H), 5,65-5,73 (m, 1H), 6,03 (d, 1 H, J = 15,6), 6,37 (t, 1H, J = 7,2), 6,50 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 15,6, 6,0), 7,24 (s, 1H), 7,47 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,3), 8,31 (d, 1 H, J = 7,5), 8,45 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,3), 9,53 (s, 1 H). Anál. (C24H25N5O7.0,5 H2O) C, H, N.
Príklad 42. Príprava zlúčeniny 44, t. j. etylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-2-metyl-4[2'-(3-{[1 '-(5-metylizoxazol-3”-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-27-/-pyridín-1 '”-yl)pent4-ynoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a etylesteru kyseliny trans-(3'S,4S)122
4-terc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)P©nt-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pre prípravu X4 v príklade 27) a striedavej deprotekcie medziproduktu zodpovedajúceho V1 (Lil v pyridíne). IČ (cm'1) 3307, 1690, 1649. Ή NMR (CDCI3), δ 1,29 (t, 3H, J = 7,1), 1,36-1,47 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,952,00 (m, 4H), 2,14-2,40 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,87-3,03 (m, 2H), 3,23-3,38 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7,1), 4,56-4,68 (m, 1H), 5,63-5,72 (m, 1H), 6,34 (t, 1H, J = 7,3), 6,47 (s, 1H), 6,52-6,58 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,46 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 8,42 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 8,65 (d, 1 H, J = 6,4), 9,54 (s, 1H).
Príklad 43. Príprava zlúčeniny 45, t. j. etylesteru kyseliny 4S[2S-(3-metyl-7-oxo-1,4,5,7tetrahydropyrolo[2,3-c]pyridín-6-yl)-3-fenylpropionylamino]-5-(2-oxo-pyrolidín-3-yl)pent2(trans)-énovej
Na terc-butylester kyseliny 3-(2-hydroxyetyl)-5-jód-4-metyl-1H-pyrol-2-karboxylovej (0,34 mmólov, 114 mg) v DMSO (2 ml) sa pôsobilo kyselinou o-jódoxybenzoovou (IBX, 0,51 mmólov, 148 mg) a zmes sa potom udržiavala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa zriedila etylacetátom (50 ml), vytrepala solankou (10 ml) a potom sa zahustila za zníženého tlaku za vzniku 84 mg (75 %) terc-butylesteru kyseliny 5-jód-4-metyl-3-(2oxoetyl)-1H-pyrol-2-karboxylovej. 1H NMR (CDCI3), δ 9,63 (1H, s), 8,91 (1H, br, s), 4,09 (2H, s), 2,62 (3H, s), 1,52 (9H, s).
terc-Butylester kyseliny 5-jód-4-metyl-3-(2-oxoetyl)-1H-pyrol-2-karboxylovej (0,25 mmólov, 84 mg) v MeOH (2 ml) sa nechal zreagovať s metylesterom fenylalanínu (0,25 mmólov, 45 mg) a potom s kyanoborohydridom sodným (0,25 mmólov, 16 mg). Zmes sa udržiavala 3 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa zahustila za zníženého tlaku. Čistenie odparku gélovou chromatografiou na silikagéli poskytlo 80 mg (46 % terc-butylesteru kyseliny 5-jód-3-[2S-(1 -metoxykarbonyl-2-fenyletylamino)-etyl]-4-metyl-1 H-pyrol-2karboxylovej. 1H NMR (CDCI3), δ 8,81 (1H, br, s), 7,30-7,13 (5H, m), 3,61 (3H, s), 3,55 (1 H, t, J = 6,8), 2,94 (2H, d, J = 6,3), 2,90-2,78 (2H, m), 2,76-2,70 (1 H, m), 2,62-2,56 (1 H, m), 1,94 (3H, s), 1,51 (9H, s).
123 terc-Butylester kyseliny 5-jód-3-[2S-(1 -metoxykarbonyl-2-fenyletylamino)-etyl]-4metyl-1 H-pyrol-2-karboxylovej (0,37 mmólov, 0,18 g) v dioxáne (2 ml) sa pri 0 °C nechal zreagovať s HCI (0,37 mmólov, 1 ml 4 M roztoku v dioxáne). Zmes sa udržiavala 15 minút pri 0 °C a potom sa za zníženého tlaku zahustila. Odparok sa zriedil DMF (3 ml) a potom sa nechal zreagovať s HOBT (0,37 mmólov, 50 mg), DCC (0,37 mmólov, 77 mg) a K2CO3 (0,74 mmólov, 0,10 g). Zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote, zriedila etylacetátom (50 ml), pretrepala solankou (10 ml) a potom sa za zníženého tlaku zahustila. Odparok sa čistil gélovou chromatografiou na silikagéli, čo poskytlo 21 mg (13 %) metylesteru kyseliny 2S-(3-metyl-7-oxo-1,4,5,7-tetrahydropyrolo[2,3-c]pyrid ín-6-yI)-3-fenylpropiónovej. Zistilo sa, že tento materiál nečakane dejodoval. 1H NMR (CDCI3), δ 9,28 (1H, br, s), 7,31-7,18 (5H, m), 6,64 (1H, s), 5,33 (1 H, dd, J = 10,4, 5,6), 3,79-3,74 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,57-3,42 (4H, m), 3,14 (1H, dd, J = 14,5, 10,4), 2,59-2,49 (2H, m), 2,00 (3H, s). MS (FAB) 311 (MH+).
Metylester kyseliny 2S-(3-metyl-7-oxo-1,4,5,7-tetrahydropyrolo[2,3-c]pyridín-6-yl)-3fenylpropiónovej (0,07 mmólov, 21 mg) v zmesi dioxán-voda (1:1, 3 ml) sa nechal zreagovať s hydroxidom lítnym (0,2 mmóly, 5 mg) a potom sa zahrieval 30 minút pod refluxom. Roztok sa okyslil nasýteným vodným roztokom kyseliny citrónovej (3 ml), extrahoval etylacetátom (15 ml), extrakt sa pretrepal solankou (5 ml) a zahustil za zníženého tlaku za vzniku 15 mg (75 %) kyseliny 2S-(3-metyl-7-oxo-1,4,5,7-tetrahydropyrolo[2,3-c]pyridín-3-yl)-3-fenylpropiónovej. Tento materiál (15 mg, 0,05 mmólov) sa pripojil k etylesteru kyseliny 4S-amino-5-(2-oxopyrolidín-3S-yl)pent-2(ŕrans)-énovej (11 mg, 0,05 mmólov) v DMF (1 ml) pôsobením diizopropyletylamínu (0,02 ml, 0,01 mmól) a HATU (19 mg, 0,05 mmólov) 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Výsledný roztok sa premyl solankou (10 ml) a extrahoval pomocou EtOAc (30 ml). Organické látky sa zahustili za zníženého tlaku a odparok sa čistil preparatívnou chromatografiou na reverznej fáze i 5 (CH3CN-H2O), čo poskytlo 10 mg (40 %) etylesteru kyseliny 4S-[2S-(3-metyl-7-oxo1,4,5,7-tetrahydropyrolo[2,3-c]pyridín-6-yl)-3-fenyl-propionylamino]-5-(2-oxopyrolidín-3yl)pent-2(frar?s)-énovej. 1H NMR (CDCI3), δ 10,21 (1H, br s), 7,54 (1H, d, J = 7,7), 7,26-
7,11 (4H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,6), 6,62 (1H, br, s), 6,23 (1H, br, s), 5,82 (1H, dd, J = 15,5, 5,4), 5,28 (1H, t, J = 8,0), 4,68-4,50 (1H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1), 3,67-2,96 (6H, m), 2,56-2,51 (3H, m), 2,21-2,09 (2H, m), 1,96 (3H, s), 1,75-1,64 (1H, m), 1,53-1,43 (3H, m),
1,29 (3H, t, J = 7,1). HRMS (FAB) 639.1577 (MCs+, vypočítané 639.1584).
124
Príklad 44. Príprava zlúčeniny 46, t. j. terc-butylesteru kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4[3'-(3,4-difluórfenyl)-2'-(3'-{[1 ''-(5.....-metylizoxazol-3.....-yl)metanoyl]amino}-2”oxo-2''H-pyridín-1 -yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín-3......-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-(3,4)-difluórfenylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 a v príklade 19 pre premenu medziproduktu L1 na produkt R1 použitím (tam, kde je to vhodné) ŕerc-butyldietylfosfonacetátu. IČ (cm'1) 3337, 1693, 1531, 1286, 1155. 1H NMR (CDCb), δ 1,51 (s, 9H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,13-2,28 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,25-3,47 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 5,71 (d, 1H, J = 15,9), 5,89-5,98 (m, 1H), 6,33 (t, 1H, J=7,2), 6,48 (s, 1H), 6,66(dd, 1H, J= 15,6, 5,7), 6,87 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 5,7), 8,40 (dd, 1H, J = 7,5, 1,8), 8,55 (d, 1H, J = 6,9), 9,48 (s, 1H). Anál. (C32H35F2N5O7.H2O) C, H, N.
Príklad 45. Príprava zlúčeniny 47, t. j. 2,2-dimetylpropylesteru kyseliny trans(2 'S, 3......S,4S)-4-[3 '-(3 ,4' '-difluórfeny l)-2 '-(3 '-{[1 -(5.....-metyl izoxazol-3.....-y I)metanoyl]amino}-2-oxo-2''' 'H-pyridín-1''' '-yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín3......-yl)-pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-(3,4-difluórfenylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 a
2,2-dimetylpropylester kyseliny ŕra/7s-(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-5-(2'-oxo125 pyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pri príprave X4 v príklade 27), pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktu F2. IČ (cm‘1) 3335, 1693, 1531, 1248. 1H NMR (CDCI3), δ 0,99 (s, 9H), 1,72-1,83 (m, 2H), 2,11-
2,29 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 1H), 3,26-3,48 (m, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,86 (d, 1H, J = 15,6), 5,91-5,94 (m, 1H), 6,33 (t, 1H, J = 8,1), 6,48 (s, 1H), 6,76 (dd, 1 H, J = 15,6, 6,0), 6,85 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 6,9),
8,41 (d, 1 H, J = 7,5), 8,60 (d, 1 H, J = 6,9), 9,48(s, 1 H). Anál. (Csal^NsOz.O.S H2O) C, H, N.
Príklad 46. Príprava zlúčeniny 48, t. j. izopropylesteru kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4[3'-(3”,4-difluórfenyl)-2'-3'”-{[1 ''-(5.....-metylizoxazol-3.....-yl)metanoyl]amino}-2oxo-2''' 'H-pyridín-1''' '-yl)propanoylamino-5-(2......-oxopyrol idín-3......-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-(3,4)-difluórfenylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 a izopropylester kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-5-(2'-oxopyrolidín-3'yl)-pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pri príprave X4 v príklade 27), pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktu F2. 1H NMR (CDCh), δ 1,27 (d, 3H, J = 6,2), 1,28 (d, 3H, J = 6,2), 1,45-1,56 (m, 1 H), 1,62-1,78 (m, 1 H), 2,08-2,29 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J = 13,8, 7,8), 3,21-3,44 (m, 3H), 4,36-4,47 (m, 1H), 4,99-5,12 (m, 1 H), 5,66 (dd, 1H, J= 15,6, 1,5), 5,96-6,04 (m, 1H), 6,32 (t, 1H, J =
7,3), 6,45 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H, J = 15,6, 5,6), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98-7,17 (m, 3H), 7,66 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 8,39 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 8,64 (d, 1 H, J = 6,6), 9,45 (s, 1 H).
126
Príklad 47. Príprava zlúčeniny 49, t. j. cyklopentylesteru kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4[3 '-(3 , 4 -d if I u ó rfe ny I) -2'-3 '-{[1''' '-(5.....-metyl izoxazol-3.....-yl)metanoy l]amino}-2 oxo-2 ’'' '/-/-pyridín-1''' '-yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín-3......-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-(3,4)-difluórfenylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov Y3 (príklad 27) a F2. 1H NMR (CDCI3), δ
1,45-1,98 (m 10H), 2,08-2,30 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J = 13,7, 8,1), 3,20-3,44 (m, 3H), 4,35-4,47 (m, 1H), 5,18-5,23 (m, 1H), 5,71 (d, 1H, J = 15,7), 5,93-6,02 (m, 1H),
6,31 (t, 1H, J = 7,2), 6,45 (s, 1H), 6,70 (dd, 1 H, J = 15,7, 5,8), 6,83-6,89 (m, 1H), 6,97-7,10 (m, 3H), 7,63 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,6), 8,38 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,6), 8,62 (d, 1 H, J = 6,8), 9,45 (s, 1H).
Príklad 48. Príprava zlúčeniny 50, t. j. izopropylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4[2'-(3-{[1 '-(5''-metylizoxazol-3''-yl)metanoyl)amino}-2'-oxo-2'H-pyridín-1 -yl)pent-4-ynoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a izopropylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pre prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3304, 1692, 1650. 1H NMR (CDCI3), δ 1,25 (d, 6H, J = 6,2), 1,54-1,78 (m, 2H), 2,03 (t, 1H, J = 2,5), 2,06-2,33 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,88-3,07 (m, 2H), 3,21-3,35 (m, 2H),
127
4,47-4,49 (m, 1H), 5,00-5,08 (m, 1H), 5,66-5,71 (m, 1H), 6,00 (dd, 1H, J = 15,7, 1,4), 6,33 (t, 1 H, J = 7,2), 6,46 (s, 1 H), 6,73 (br s, 1 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 15,7, 5,4), 7,48 (dd, 1 H, J =
7,2, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,65 (d, 1H, J = 6,6), 9,53 (s, 1H). Anál.
(C27H3iN5O7.0,50 H2O)C, H, N.
Príklad 49. Príprava zlúčeniny 51, t. j. kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4-[3'-(3,4-difluórfenyl(-2'-(3'-{[ľ'''-(5.....-metylizoxazol-3.....-yl)metanoyl]amino}-2'”'-oxo-2''''Hpyridín-1 -yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín-3......-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila deprotekciou terc-butylesterovej štruktúry prítomnej v zlúčenine 46 (príklad 44) za kyslých podmienok podľa štandardných literárnych postupov. IČ (cm-1) 3413, 1684, 1590, 1519. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,42-1,54 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 1 H); 2,10-2,16 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 3,05-3,13 (m, 1H), 3,32-3,45 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 5,74 (d, 1 H, J = 15,9), 5,80-5,82 (m, 1H), 6,36 (t, 1 H, J = 7,2), 6,71 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4); 7,04 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,06-7,77 (m, 2H), 8,23 (d, 1 H, J = 7,5), 8,61 (d, 1 H, J = 7,2), 9,42 (s, 1H). Anál. (C28H27F2N5O7.H2O) C,H, N.
Príklad 50. Príprava zlúčeniny 52, t. j. izopropylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4[2 '-(3 -{[ 1 '-(5''' '-mety I izoxazol-3''' '-yl)metanoy l]amino}-2'' '-oxo-2'' Ή-pyrid í n-1'' '-yl)butanoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej , .
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu medziproduktu V3 na produkt R3 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a izopropylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-íerc
128 butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pre prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3333, 1681, 1531, 1276. 1H NMR (CDCI3), δ 0,98 (t, 3H, J = 7,2), 1,29 (d, 6H, J = 6,6),
1,46-1,73 (m, 1H), 1,89-2,07 (m, 1H), 2,13-2,37 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,02-5,14 (m, 1H), 5,69 (t, 1H, J = 6,9), 5,96 (d, 1H, J= 15,6), 6,39 (t, 1H, J = 7,5), 6,49 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H, J= 15,6, 6,0), 6,91 (s, br. 1H), 7,56 (d, 1H, J = 7,2), 8,44 (d, 1 H, J = 7,5), 8,53 (d, 1 H, J = 6,3), 9,59 (s, 1 H). Anál. (C26H33N5O7.0,5 H2O) C, H, N.
Príklad 51. Príprava zlúčeniny 53, t. j. cyklobutylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4[2'-(3-{[1 '''-(5''-metylizoxazol-3''-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-2'”/7-pyridín-1 '-yl)pent-4-ynoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cyklobutylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-ŕerc-buto-xykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pre prípravu X4 v príklade 27). 1H NMR (CDCI3), δ 1,52-1,87 (m, 4H), 2,01-2,41 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 2,92 (ddd, 1H, J = 17,0, 8,5, 2,6), 3,02 (ddd, 1H, J = 17,0, 6,8, 2,6), 3,21-3,37 (m, 2H), 4,43-4,54 (m, 1H), 4,96-5,08 (m, 1H), 5,68-5,76 (m, 1H), 6,00 (dd, 1H, J = 15,7, 1,5), 6,33 (t, 1H, J = 7,3), 6,45-6,48 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 15,7, 5,4), 7,49 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7),
8,41 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,7), 8,68 (d, 1 H, J = 6,6), 9,52 (s, 1 H).
Príklad 52. Príprava zlúčeniny 54, t. j. cyklohexylesteru kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4[3'-(3”,4-difluórfenyl)-2'-(3'-{[1 -(5.....-metylizoxazol-3.....-yl)metanoyl]amino}-2''oxo-2'''77-pyridín-r-yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín-3......-yl)pent-2-énovej
129
Táto zlúčenina sa pripravila z D-(3,4)-difluórfenylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cyklohexylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-íerc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). 1H NMR (CDCI3), δ 1,20-1,61 (m, 7H), 1,62-1,79 (m, 3H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,07-2,31 (m, 3H), 2,49 (d, 3H, J = 0,7), 3,08 (dd, 1H, J = 13,8, 8,2), 3,20-3,45 (m, 3H), 4,36-4,48 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 5,71 (dd, 1H, J = 15,6, 1,4), 5,90-5,98 (m, 1H), 6,31 (t, 1H, J =
7,3), 6,44-6,46 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7), 6,83-6,90 (m, 1H), 6,95-7,08 (m, 3H),
7,59 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 8,38 (dd, 1 H, J = 7,3, 1,6), 8,60 (d, 1 H, J = 6,6), 9,45 (s, 1 H).
Príklad 53. Príprava zlúčeniny 55, t. j. cyklohexylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,3'S,4S)-4[2 '-(3' '-{[1'' '-(5''' '-metyl izoxazol-3''' '-yl)metanoy l]amino}-2'' '-oxo-2'' Ή-pyrid í n-1 '-y I)pent-4-ynoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cyklohexylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-ŕerc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3305, 1685, 1650, 1597, 1534. 1H NMR (CDCI3), δ 1,24-1,98 (m, 12H), 2,03 (t, 1H, J = 2,5), 2,05-2,39 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,90-3,09 (m, 2H), 3,20-3,34 (m, 2H), 4,45-
4,52 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 5,59-5,64 (m, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 15,6, 1,2), 6,33 (t,
130
H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H), 6,54 (br s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 5,3), 7,44 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,41 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,59 (d, 1H, J = 6,6), 9,53 (s, 1H). Anál. (C3oH35N507.0,75 H2O) C, H, N.
Príklad 54. Príprava zlúčeniny 56, t. j. cykloheptylesteru kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4[3'-(3'',4-difluórfenyl)-2(3'-{[1 -(5.....-metylizoxazol-3.....-yl)metanoyl]amino}-2'oxo-2''/-/-pyridín-1”'-yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín-3......-yl)pent-2-énovej
F
Táto zlúčenina sa pripravila z D-(3,4)-difluórfenylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cykloheptylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). 1H NMR (CDCI3), δ 1,40-2,35 (m, 17H), 2,48 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 3H), 4,354,50 (m, 1 H), 4,90-5,05 (m, 1 H), 5,73 (d, 1 H, J = 15,7), 5,86 (t, 1 H, J = 7,5), 6,21 (t, 1 H, J = 7,2), 6,44 (s, 1H), 6,69 (dd, 1 H, J = 15,6, 7,4), 6,75-6,80 (m, 1H), 6,82-6,89 (m, 1 H), 6,95-7,08 (m, 2H), 7,52 (d, 1 H, J = 6,1), 8,37 (d, 1 H, J = 6,1), 8,48 (d, 1 H, J = 6,6), 9,45 (s, 1H). Anál. (C35H39N5O7F3.0,30 H2O) C, H, N.
Príklad 55. Príprava zlúčeniny 57, t. j. cykloheptylesteru kyseliny trans-{2'S,3.....S,4S)-4[2'-(3”-{[1 '-(5-metylizoxazol-3-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-2'''/7-pyridín-1 ”'-yl)pent-4-ynoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
H3C-f |ľ
O-N
N H
O
O
O
131
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cykloheptylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). 1H NMR (CDCI3), δ 1,40-2,00 (m, 15H), 2,00 (s, 1H), 2,19-2,42 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,903,13 (m, 2H), 3,14-3,33 (m, 2H), 4,43-4,58 (m, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H), 5,48 (t, 1H, J = 6,6),
5,98 (d, 1H, J = 15,6), 6,21 (s, 1H), 6,33 (t, 1H, J = 7,3), 6,46 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H, J = 15,6, 5,4), 7,36 (d, 1H, J = 6,1), 8,35-8,50 (m, 2H), 9,52 (s, 1H). Anál. (C3iH37N5O7) C, H, N.
Príklad 56. Príprava zlúčeniny 58, t. j. cyklobutylesteru kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4[3 '-(3 , 4 -d if I uórfe ny I) -2 '-(3'' '-{[1''' '-(5.....-metylizoxazol-3.....-yl)metanoyl]amino}-2 oxo-2'7-/-pyridín-1 ”-yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín-3......-yl)pent-2-énovej
F
Táto zlúčenina sa pripravila z D-(3,4)-difluórfenylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, .kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cyklobutylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-ŕerc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý,sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3322, 1682, 1531, 1284. 1H NMR (CDCI3), δ 1,50-1,89 (m, 5H), 2,04-2,18 (m, 3H), 2,21-2,31 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,26-3,46 (m, 3H), 4,43 (m, 1H), 5,00-5,11 (m, 1H), 5,68 (dd, 1H, J = 15,9, 1,2), 5,91 (t, 1H, J = 7,8), 6,33 (t, 1H, J = 7,2), 6,47 (s, 1H), 6,74 (dd, 1 H, J = 15,6, 5,7), 6,83 (s, br. 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,05 (t, 1H, J = 8,7), 7,59 (d, 1H, J = 7,2), 8,41 (dd, 1H, J = 7,5, 1,8), 8,61 (dd, 1H, J = 6,6, 1,8), 9,49 (s, 1H). Anál. (C32H33F2N5O7.H2O) C, H, N.
132
Príklad 57. Príprava zlúčeniny 59, t. j. cyklobutylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4[2'-(3-{[1 '-(5”-metylizoxazol-3'-yl)metanoyl]amino}-2'”-oxo-2'/7-pyridín-1 '-yl)butanoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej ch3
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu medziproduktu V3 na produkt R3 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cyklobutylesteru kyseliny frans-(3'S,4S)-4-ŕerc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pre prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3334, 1690, 1632. 1H NMR (CDCI3), δ 0,95 (t, 3H, J = 7,5), 1,55-1,85 (m, 5H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,042,44 (m, 7H), 2,52 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,01-5,11 (m, 1H), 5,63-5,71 (m, 1 H), 5,96 (dd, 1 H, J = 15,0, 1,5), 6,36 (t, 1 H, J = 7,5), 6,49 (s, 1 H), 6,83-6,90 (m, 2H),
7,54 (d, 1H, J = 7,2), 8,45 (dd, 1 H, J = 7,5, 1,8), 8,53 (dd, 1H, J = Q,Q, 1,8), 9,59 (s, 1H). Anál. (C27H33N507.0,75 H2O) C, H, N.
Príklad 58. Príprava zlúčeniny 60, t. j. cyklohexylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4[2'-(3-{[1 '-(5”-metylizoxazol-3''-yl)metanoyl]amino}-2'”-oxo-2'/-/-pyridín-1 '-yl)butanoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu medziproduktu V3 na produkt R3 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cyklohexylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-ferc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3334, 1687, 1649, 1595, 1532. 1H NMR (CDCh), δ 0,92 (t, 1H, j = 7,4), 1,24-1,99 (m, 14H), 2,06-2,30 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 1H), 4,77-4,84 (m, 1H), 5,65-5,70
133 (m, 1H), 5,95 (dd, 1H, J= 15,7, 1,1), 6,34 (t, 1H, J = 7,3), 6,46 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J =
15,7, 5,8), 6,93 (brs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,42 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7), 8,49 (d, 1 H, J = 6,8), 9,57 (s, 1 H). Anál. (C29H37N507.0,50 H20) C, H, N.
Príklad 59. Príprava zlúčeniny 61, t. j. cykloheptylesteru kyseliny trans-(2’S,3.....S,4S)-4[2 '-(3' '-{[1'' '-(5''' '-metylizoxazol-3' '-yl)metanoyl]amino}-2'' '-oxo-2'' 'H-pyridín-1' -yl)butanoylymino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu medziproduktu V3 na produkt R3 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a cyklohexylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). 1H NMR (CDCI3), δ 0,85-
2,35 (m, 22H), 2,49 (s, 3H), 3,23-3,38 (m, 2H), 4,46-4,57 (m, 1H), 4,93-5,03 (m, 1 H), 5,44-
5,52 (m, 1H), 5,93 (dd, 1H, J = 15,6, 1,2), 6,12 (s, br. 1 H), 6,32 (t, 1H, J = 7,2), 6,46 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H, J = 15,7, 5,7),' 7,35 (dd, 1H, J = 7,2, 1,7), 8,15 (d, 1H, J = 6,8), 8,41 (dd, 1 H, J = 7,4, 1,6), 9,58 (s, 1 H). Anál. (C30H39N5O7.0,80 H2O) C, H, N.
Príklad 60. Príprava zlúčeniny 62, t. j. benzylesteru kyseliny trans(2'S,3.....S,4S)-4-[2'(3-{[1 '-(5''metylizoxazol-3-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-2'H-pyridín-1 '-yl)butanoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 25 pre premenu medziproduktu V3 na produkt R3 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a benzylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-ŕerc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom
134 podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm’1) 3335, 1685,
1649, 1595, 1533. 1H NMR (CDCI3), δ 0,91 (t, 3H, J = 7,2), 1,50-1,99 (m, 3H), 2,11-2,31 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,27-3,38 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,65-5,70 (m,
1H), 6,01 (dd, 1H, J= 15,6, 1,5), 6,33 (t, 1H, J = 7,1), 6,46 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J= 15,6,
5.8) , 7,00 (br s, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,54 (dd, 1H, J = 7,1, 1,8), 8,42 (dd, 1H, J = 7,4,
1.8) , 8,56 (d, 1 H, J = 6,8), 9,56 (s, 1 H). Anál. (C30H33N5O7.0,50 H2O) C, H, N.
Príklad 61. Príprava zlúčeniny 63, t. j. benzylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4-[2'(3-{[1 '-(5-metylizoxazol-3-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-2'/-/-pyridín-1 '-yl)pent4”-ynoylamino]-5(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a benzylesteru kyseliny trans(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamíno-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm'1) 3298, 1685, 1650, 1596, 1534. 1H NMR (CDCI3), δ 1,55-1,74 (m, 2H), 1,97 (t, 1H, J = 2,7), 2,01-2,19 (m, 1H), 2,22-2,39 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,88-3,07 (m, 2H), 3,19-3,32 (m, 2H), 4,44-4,52 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,55-5,60 (m, 1H), 6,07 (dd, 1H, J = 15,7, 1,5),
6,32 (t, 1H, J= 7,2), 6,45 (s, 1H), 6,48 (br s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 15,7, 5,3), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,44 (dd, 1 H, J = 6,2, 1,7), 8,40 (dd, 1 H, J = 7,5, 1,7), 8,61 (d, 1 H, J = 6,6), 9,52 (s, 1H). Anál. (C3iH31Ns07.0,50 H2O) C, H, N.
Príklad 62. Príprava zlúčenín 64 a 65, t. j. pyridín-2-ylmetylesteru kyseliny trans(2' S, 3.....S, 4 S)-4-[2 '-(3 -{[1 '-(5''' '-metyl izoxazol-3''' '-y l)metanoy Ijami no}-2'' '-oxo2'' Ή-py ri d í n -1'''-y I) pe nt-4' '-ynoy lamino]-5-{2.....-oxopyrolid ín-3.....-yl)pent-2-énovej a pyridín-2-ylmetylesteru kyseliny trans-(2’R,3.....S,4S)-4-[2'-(3-{[1 '-(5-metylizoxazol3-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-2'/-/-pyridín-1 '-yl)pent-4-ylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
135
Tieto zlúčeniny sa pripravili z D-propargylalanínu spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a pyhdín-2-ylmetylesteru kyseliny fra/is-(3'S,4S)-4-ŕerc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). Izolovali sa ako zmes 2:1 neoddeliteľných diastereoizomérov. IČ (cm'1) 3297, 1690, 1596, 1273. 1H NMR (CDCI3), δ 1,58-1,69 (m), 2,02-2,08 (m), 2,09-2,48 (m), 2,53 (s), 2,81-
3,12 (m), 3,24-3,49 (m), 5,26 (s), 5,31 (s), 5,52 (t, J = 7,5), 5,82 (t, J = 7,5), 5,92 (d, J =
15,6), 6,15 (d, J = 15,6), 6,36 (t, J = 7,2), 6,46 (s), 6,53 (s), 6,87-6,70 (m), 7,24-7,43 (m), 7,68-7,76 (m), 8,43-8,50 (m), 8,61-8,69 (m), 9,56 (s), 9,61 (s). Anál. (C3oH3oN607.0,5 H2O) C, H, N.
Príklad 63. Príprava zlúčeniny 66, t. j. izopropylesteru kyseliny trans-(2'S,3.....S,4S)-4[2'-(3-{[1 '-(5''-metylizoxazol-3''-yl)metanoyl]amino}-2'-oxo-2'H-pyridín-1 ”'-yl)3-fenylpropanoylamino]-5-(2.....-oxopyrolidín-3.....-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z kyseliny (2R)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu medziproduktu S1 na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medziproduktov F2 a izopropylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino-2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje na prípravu X4 v príklade 27). 1H NMR (CDCI3), δ 1,27 (d, 3H, J = 6,2), 1,28 (d, 3H, J = 6,2), 1,44-1,54 (m, 1H), 1,61-1,75 (m, 1H), 2,09-2,33 (m, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 0,9), 3,13 (dd, 1H, J = 13,7, 8,2), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H, J = 13,7, 7,7), 4,37-4,48 (m, 1H), 4,99-5,12 (m, 1H), 5,71 (dd, 1H, J = 15,6, 1,4), 5,96-6,04 (m, 1H), 6,29 (t, 1H, J = 7,3), 6,43-6,45 (m, 1H),
136
6,69 (dd, 1H, J = 15,6, 5,7), 7,19-7,28 (m, 6H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H, J = 7,3,
1,6), 8,49 (d, 1 H, 7 = 6,8), 9,45 (s, 1H).
Príklad 64. Príprava zlúčeniny 67, t. j. izopropylesteru kyseliny trans-(2'S,3......S,4S)-4[3 '-(4' '-fluórfeny l)-2 '-(3'' '-{[1''' '-(5.....-metyl izoxazol-3.....-y l)metanoy l]amino}-2''' '-oxo2/-/-pyridín-1 -yl)propanoylamino]-5-(2......-oxopyrolidín-3......-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z T1 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu T1 na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) medzi produktov F2 a izopropylesteru kyseliny ŕrans-(3'S,4S)-4-terc-butoxykarbonylamino2-metyl-5-(2'-oxopyrolidín-3'-yl)pent-2-énovej (pripravený z K1 spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje pre prípravu X4 v príklade 27). IČ (cm‘1) 3335, 1693, 1649, 1596, 1533. 1H NMR (CDCI3), δ 1,27 (d, 3H, 7 = 2,6), 1,29 (d, 3H, 7 = 2,6), 1,59-1,78 (m, 2H), 1,81-1,99 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,13-3,29 (m, 3H), 3,42-3,49 (m, 1H), 4,50-4,52 (m, 1H), 5,02-5,09 (m, 1H), 5,67-5,75 (m, 2H), 6,24 (t, 1 H, 7= 7,3), 6,41 (s, 1H), 6,67-6,74 (m, 2H), 6,92 (t, 2H, 7 = 8,5), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,41 (d, 1 H, 7 = 7,3), 8,15 (br s, 1 H), 8,33 (d, 1 H, 7 = 7,7), 9,32 (s, 1 H).
Príklad 65. Príprava zlúčeniny 68, t. j. etylesteru kyseliny ŕrans-(2'S,3S,4S)-4-[2'-({[1 (5'-metylizoxazol-3'-yl)metanoyl]amino}-oxotrifluórmetyl-2/7-pyridín-1 -yl)butanoylamino]-5-(2-oxopyrolidín-3-yl)pent-2-énovej
Táto zlúčenina sa pripravila z medziproduktu T3 spôsobom analogickým tomu, ktorý sa opisuje v príklade 22 pre premenu D-(4-fluórfenylalanínu) na produkt R2 pomocou (tam, kde je to vhodné) nitrotrifluórmetylpyridín-2-olu a medziproduktu X2. 1H
137
NMR (CDCIa), δ 0,93 (t, 3H, J = 7,7), 1,28 (t, 3H, J = 7,2), 1,60-2,33 (m, 7H), 2,45 (s, 3H),
3,20-3,38 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7,0), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,68 (t, 1H, J = 7,9), 5,98 (d,
1H, J = 16,0), 6,40 (s, 1H). 6,60 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 16,0, 5,8), 7,92 (s, 1H), 8,50 (d,
H, J = 2,3), 8,86 (d, 1 H, J = 5,7), 9,39 (s, 1 H). Anál. (C26H30N5O7F3.1,70 H2O) C, H, N.
Nižšie sa uvádzajú výsledky testov, ktoré sa uskutočnili na vybraných zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu.
Biochemické a biologické vyhodnotenie
Inhibícia rhinovirus 30 proteázy:
Pripravili sa zásobné roztoky (50 mM, v DMSO) rôznych zlúčenín. Riedenie sa uskutočnilo tým istým rozpúšťadlom. Rekombinantný rhinovirus 30 proteázy (pozri Birch a spol. v článku „Purification of recombinant human rhinovirus 14 30 protease expressed in Escherichia coli“, Protein Expr. Pur. 6 (5), 609-618 (1995) zo sérotypov 14, 16 a 2 sa pripravili nasledujúcimi štandardnými chromatografickými postupmi: 1) iónovou výmenou pomocou rýchleho toku cez Q Sepharosu od firmy Pharmacia, 2) afinitnou chromatografiou pomocou Affi-Gel Blue od firmy Biorad, a 3) delenie podľa rozmeru častíc pomocou Sephadexu G-100 od firmy Pharmacia. Každá testovaná vzorka obsahovala 2 % DMSO, 50 mM tris pH 7,6, 1 mM EDTA, testovanú zlúčeninu v uvádzanej koncentrácii, približne 1 μΜ substrátu a 50-100 nM proteázy. Z reakcií iniciovaných pridaním enzýmu namiesto substrátu sa získali hodnoty kobs/i·, RVP aktivita sa merala pri teste prenosu energie fluorescenčnou rezonanciou. Substrátom bol (N-terminálny) DABCYL-(Gly-ArgAla-Val.Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS. V neštiepenom peptide sa fluorescencia EDANS zhášala susednou štruktúrou DABCYL. Ak sa peptid rozštiepil, zhášanie prestalo a aktivita sa merala ako vzrast fluorescenčného signálu. Údaje sa analyzovali štandardnými nelineárnymi regresnými programami (Enzfit) a sú uvedené ďalej v tabuľke. Tabelizované údaje v stĺpci označenom ako kobs([l] sa merali z progresných kriviek enzýmových štartovacích experimentov.
Test antirhinovírusovej kultúry H1-HeLa:
V tomto teste bunkovej ochrany sa schopnosť zlúčenín chrániť bunky proti infekcii HRV merala metódou redukcie farbiva XTT, ktorá sa opisuje v článku Weislowa a spol. (J. Natl. Cancer Inst. 81, 577-586 (1989)). Bunky H1-Hel_a sa infikovali HRV-14 s hodnotou
138 multiplicity infekcie (m.o.i.) 0,13 (počet častíc vírusu pripadajúci na jednu bunku) alebo nesprávne sa infikovali iba médiom. Infikované alebo nesprávne infikované bunky sa resuspendovali na hodnotu 8 x 105 buniek na 1 ml, a inkubovali vhodnými koncentráciami testovaných zlúčenín. O dva dni neskoršie sa do testovacích misiek pridal XTT/PMS, a spektrometricky (pri 450/650 nm) sa stanovilo množstvo vytvoreného formazanu. Hodnota EC50 sa vypočítala ako taká koncentrácia zlúčeniny, ktorá touto zlúčeninou v ošetrených a vírusom identifikovaných bunkách zvýšila tvorbu formazanu o 50 % oproti neošetreným a nesprávne infikovaným bunkám. 50% cytotoxická dávka (CC5o) sa vypočítala ako taká koncentrácia zlúčeniny, ktorá touto zlúčeninou v ošetrených a nesprávne infikovaných bunkách znížila tvorbu formazanu o 50 % oproti neošetreným a nesprávne infikovaným bunkám. Terapeutický index (TI) sa vypočítal ako pomer hodnôt CC50 a EC50.
Všetky kmene ľudského rhinovírusu (HRV), ktoré sa použili v tomto teste, sa získali od organizácie Američan Type Culture Collection (ATCC) s výnimkou HRV sérotypu-14 (pripravený z infekčného klonu cDNA clone vytvoreného Dr. Róbertom Rueckertom z Inštitúte for Molecular Virology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin). Doplňovanie zásob HRV a prevedenie vírusových testov sa uskutočňovalo v bunkách H1HeLa (ATCC). Bunky sa pestovali v minimálnom esenciálnom médiu s 10% fetálnym hovädzím sérom, dostupným od firmy Life Technologies (Gaithersburg, MD). Výsledky testov HRV sa uvádzajú nižšie v tabuľke.
Test anticoxsackievírusovej bunkovej kultúry:
Coxsackievírusové typy A-21 (CAV-21) a B3 (CVB3) sa získali od organizácie Američan Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). Doplňovanie zásob vírusu a uskutočnenie antivírusových testov prebiehalo v bunkách H1-Hel_a (ATTC). Bunky sa pestovali v minimálnom esenciálnom médiu s 10% fetálnym hovädzím sérom, dostupným od firmy Life Technologies (Gaithersburg, MD). Schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu chrániť bunky proti infekcii buď CAV-21 alebo CVB3 sa merala metódou redukcie farbiva XTT. Táto metóda sa opisuje v článku Weislowa a spol. (J. Natl. Cancer Inst. 81, 577-586 (1989)). Bunky H1-Hel_a sa infikovali CAV-21, resp. CVB3 na hodnotu multiplicity infekcie (m.o.i.) 0,025 resp. 0,075, alebo nesprávne sa infikovali iba médiom. Bunky H1-HeLa sa umiestnili na deväťdesiatšesťjamkovú dosku s hustotou 4 x 104 buniek na jamku a inkubovali vhodnými koncentráciami testovanej zlúčeniny. O jeden deň (CVB3) alebo o dva dni (CAV-2 neskôr sa do testovacích dosiek pridal XTT/PMS a
139 spektrofotometricky (pri 450/650 nm) sa stanovilo množstvo vytvoreného formazanu. Hodnota EC50 sa vypočítala ako taká koncentrácia zlúčeniny, ktorá touto zlúčeninou v ošetrených a vírusom infikovaných bunkách zvýšila tvorbu formazanu o 50 % oproti neošetreným a neinfikovaným bunkám. 50% cytotoxická dávka (CC50) sa vypočítala ako taká koncentrácia zlúčeniny, ktorá touto zlúčeninou v ošetrených a neinfikovaných bunkách znížila tvorbu formazanu o 50 % oproti neošetreným a neinfikovaným bunkám. Terapeutický index (TI) sa vypočítal ako pomer hodnôt CC5o a EC5o.
Test anti-echovírusových a antienterovírusových bunkových kultúr
Echovírus typu 11 (ECHO 11) sa získal od ATCC (Rockville, MD). Doplňovanie zásob vírusu a uskutočňovanie antivírusových testov sa robilo v bunkách MRC-5 (ATCC). Bunky sa pestovali v minimálnom esenciálnom médiu s 10% fetálnym hovädzím sérom, dostupným od firmy Life Technologies (Gaithersburg, MD). Schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu chrániť bunky proti infekcii ECHO 11 sa merala metódou redukcie farbiva XTT. Táto metóda sa opisuje v článku Weislowa a spol. (J. Natl. Cancer Inst. 81, 577-586 (1989)). Bunky MRC-5 sa infikovali vírusom ECHO 11 na hodnotu multiplicity infekcie (m.o.i.) 0,003 resp. 0,004, alebo nesprávne sa infikovali iba médiom. Infikované alebo neinfikované bunky sa pridali v hustote 1 x 104 buniek na jamku a inkubovali vhodnými koncentráciami zlúčeniny. Po štyroch dňoch sa do testovacích dosiek pridal XTT/PMS a spektrofotometricky (pri 450/650 nm) sa stanovilo množstvo vytvoreného formazanu. Hodnota EC50 sa vypočítala ako taká koncentrácia zlúčeniny, ktorá touto zlúčeninou v ošetrených a vírusom infikovaných bunkách zvýšila tvorbu formazanu o 50 % oproti neošetreným a neinfikovaným bunkám. 50% cytotoxická dávka (CC50) sa vypočítala ako taká koncentrácia zlúčeniny, ktorá touto zlúčeninou v ošetrených a neinfikovaných bunkách znížila tvorbu formazanu o 50 % oproti neošetreným a neinfikovaným bunkám. Terapeutický index (TI) sa vypočítal ako pomer hodnôt CC50 a EC50. Aktivita zlúčenín proti enterovírusu typu 70 (EV 70) sa môže merať tým istým testom, ktorý sa opisuje vyššie v tejto časti. Enterovírus typu 70 (EV 70) je možné získať od organizácie Američan Type Culture Collection ATCC (Rockville, MD). Výsledky získané pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu porovnať s výsledkami získanými tým istým spôsobom pre kontrolné zlúčeniny WIN 51711, WIN 52084 a WIN 54954 (získané od firmy Sterling-Winthrop Pharmaceuticals), Pirodavir (získaný od formy Janssen Pharmaceuticals) a Pleconaril (pripravený spôsobom, ktorý sa opisuje v práci
140
Diany a spol., J. Med. Chem. 38, 1355 (1995)). Antivírusové údaje získané pre testované zlúčeniny sú uvedené nižšie v tabuľke. Poznámka „ND“ znamená, že dotyčná hodnota sa pre túto zlúčeninu nestanovila, a poznámka „NA znamená „neaplikovateľný“.
141
Tabuľka I
Zlúčenina* Sérotyp vírusu kob/[IJ EC5o (μΜ) CC50 (μΜ) TI
1+2(1:1) HRV-14* 36 900 0,179. 50,1 280
HRV-1A ND 0,825 74,1 90
HRV-10 ND 0,145 60,3 416
1 HRV-14 114 000 0,033 50,1 1518
CAV-21c ND 1,48 >10 >7
ECHO-11^ ND 0,16 >10 >63
CVB3e ND 0,539 >10 >19
ENT-70/· ND 0,012 >10 >833
3 HRV-14 2 900 1,27 >10 >8
4 HRV-14 574 ND ND ND
5 HRV-14 329 000 0,016 >10 >625
CAV-21 ND 1,39 >10 >7
ECHO-11 ND 0,454 >10 >185
CVB3 ND 0,577 >10 >17
ENT-70 ND 0,018 >10 >556
6 HRV-14 37 400 0,034 >10 >294
CAV-21 ND 4,68 >10 >2
ECHO-11 ND 0,346 >10 >29
CVB3 ND 2,50 >10 >4
ENT-70 ND 0,061 >10 >164
7 HRV-14 81 000 0,014 >10 >714
8 HRV-14 7 660 0,888 >10 >11
9 HRV-14 5 040 0,518 >10 >19
10 HRV-14 113 600 0,104 >10 >96
HRV-1A ND 1,182 >10 >9
HRV-10 ND 1,406 >10 >7
11 HRV-14 193 000 <0,0032 >10 >3125
12 HRV-14 25 800 0,075 >10 >133
13+14(1:1) HRV-14 31 000 ND ND ND
142
Zlúčenina* Sérotyp vírusu Μ[Ι] (MV1)6 EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
15 HRV-14 6 500 0,178 >10 >56
16 HRV-14 74 000 0,325 >10 >31
17 HRV-14 348 >10 >10 ND
18 HRV-14 116 000 0,125 >10 >80
19 HRV-14 380 000 0,003 >1 >333
20 HRV-14 600 000 0,015 >10 >667
21 HRV-14 6 340 0,469 >10 >21
22 HRV-14 18 500 1,0 >10 >10
23 HRV-14 385 000 0,64 >10 >156
24 HRV-14 8 800 ND ND ND
25 HRV-14 1 250 000 0,002 >10 >5 000
HRV-1A ND 0,015 >10 >667
HRV-10 ND 0,004 >10 >2 500
HRV-2 ND 0,004 >10 >2 500
HRV-16 ND 0,005 >10 >2 000
HRV-3 ND 0,004 >0 >2 500
HRV-25 ND 0,022 >10 >454
HRV-9 ND 0,01 >10 >1 000
HRV-3 9 ND 0,009 >10 >1 111
HRV-87 ND 0,008 >10 >1 250
26 HRV-14 170 000 0,055 >10 >182
HRV-1A ND 0,014 >10 >714
HRV-10 ND 0,027 >10 >370
HRV-2 ND 0,016 >10 >625
HRV-16 ND 0,050 >10 >200
HRV-3 ND 0,029 >10 >344
HRV-25 ND 0,102 >10 >98
HRV-9 ND 0,045 >10 >222
HRV-39 ND 0,047 >10 >212
HRV-87 ND 0,021 >10 >476
HRV-13 ND 0,058 >10 >172
143
Zlúčenina* Sérotyp vírusu W[i] (M-'s1)6 ECJ0 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-78 ND 0,057 >10 >175
HRV-11 ND 0,004 >10 >2 500
HRV-19 ND 0,065 >10 >153
HRV-23 ND 0,040 >10 >250
HRV-Hanks ND 0,054 >10 >185
CAV-21 ND 0,121 . >10 >82
ECHO-11 ND 0,036 >10 >277
CVB3 ND 0,016 >10 >625
CVB2S ND 0,055 >10 >181
CVB5^ ND 0,018 >10 >555
ECHO-6' ND 0,017 >10 >588
ECHO-9Z ND 0,015 >10 >666
27+28 (1:1) HRV-14 3 750 1,78 >10 >7
29 HRV-14 148 000 0,079 >10 >126
HRV-1A' ND 0,046 >10 >217
HRV-10 ND 0,046 >10 >217
30 HRV-14 133 500 0,024 >10 >416
31 HRV-14 223 400 0,022 >10 >454
HRV-1A ND 0,036 >10 >277
HRV-10 ND 0,048 >10 >208
HRV-2 ND 0,013 >10 >769
HRV-16 ND 0,038 >10 >263
HRV-3 ND 0,021 >10 >476
HRV-2 5 ND 0,087 >10 >114
HRV-9 ND 0,044 >10 >227
HRV-3 9 ND 0,043 >10 >232
HRV-87 ND 0,021 >10 >476
HRV-13 ND 0,060 >10 >166
HRV-78 ND 0,061 >10 >163
HRV-11 ND 0,005 >10 >2 000
HRV-19 ND 0,050 >10 >200
144
Zlúčenina* Sérotyp vírusu kobs/[I] (MY1)0 ECj0 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-23 ND 0,042 >10 >238
HRV-Hanks ND 0,049 >10 >204
CAV-21 ND 0,161 >10 >62
ECHO-11 ND 0,013 >10 >769
CVB3 ND 0,024 >10 >416
CVB2 ND 0,057 >10 >175
CVB5 ND 0,047 >10 >212
ECHO-6 ND 0,021 >10 >476
ECHO-9 ND 0,012 >10 >833
32 HRV-14 127 500 0,126 >10 >79
HRV-1A ND 0,179 >10 >55
HRV-10 ND 0,156 >10 >64
HRV-2 ND 0,105 >10 >95
HRV-16 ND 0,184 >10 >54
HRV-3 ND 0,059 >10 >169
% HRV-25 ND 0,547 >10 >18
HRV-9 ND 0,500 >10 >20
HRV-39 ND 0,410 >10 >24
HRV-87 ND 0,033 >10 >303
33 HRV-14 1 800 000 0,001 >10 >10 000
HRV-2 ND 0,003 >10 >3 333
HRV-16 ND 0,006 >10 >1 666
HRV-3 ND 0,003 >10 >3 333
HRV-25 ND 0,028 >10 >357
HRV-9 ND 0,015 >10 >666
HRV-39 ND 0,004 >10 >2 500
HRV-87 ND 0,005 >10 >2 000
HRV-13 ND 0,014 >10 >714
HRV-78 ND 0,005 >10 >2 000
HRV-11 ND 0,003 >10 v. n n n >J JJJ
HRV-19 ND 0,004 >10 >2 500
145
Zlúčenina* Sérotyp vírusu kobs/[IJ (M-'sV ECS0 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-23 ND 0,003 >10 >3 333
HRV-Hanks ND 0,005 >10 >2 000
CAV-21 ND 0,004 >10 >2 500
ECHO-11 ND 0,016 >10 >625
CVB3 ND 0,003 >10 >3 333
CVB2 ND . 0,015 >10 >666
CVB 5 ND 0,025 >10 >400
ECHO-6 ND 0,015 >10 >666
ECHO-9 ND 0,003 >10 >3 333
34 HRV-14 45 100 0,122 >10 >81
HRV-2 ND 0,154 >10 >64
HRV-16 ND 0,543 >10 >18
HRV-3 ND 0,061 >10 >163
HRV-25 ND 0,923 >10 >10
HRV-9 ND 0,593 >10 >16
HRV-39 ND 0,441 >10 >22
HRV-87 ND 0,033 >10 >303
35 HRV-14 220 >10 >10 NA
36 HRV-14 4 540 9,0 >100 >11
37 HRV-14 177 000 0,162 >0 >62
HRV-1A ND 0,108 >10 >93
HRV-10 ND 0,041 >10 1 >244
HRV-2 ND 0,037 >10 >270
HRV-16 ND 0,072 >10 >138
HRV-3 ND 0,043 >10 >232
HRV-25 ND 0,162 >10 >61
HRV-9 ND 0,121 >10 >82
HRV-39 ND 0,016 >10 >625
HRV-87 ND 0,058 >10 >172
38 HRV-14 0,08^ 16,8 >100 >6
39 HRV-14 200 000 0,040 >10 >250
146
Zlúčenina* Sérotyp vírusu RobS/[I] ECSO CC50 TI
(M-'s-ý (μΜ) (μΜ)
HRV-IAND
HRV-10ND
HRV-2ND
HRV-16ND
HRV-3ND
HRV-25ND
HRV-9ND
HRV-39ND
HRV-87ND
HRV-14 186 000
HRV-2ND
HRV-16ND
HRV-3ND
HRV-25ND
HRV-9ND
HRV-39ND
HRV-87ND
HRV-13ND
HRV-78ND
HRV-11ND
HRV-19ND
HRV-23ND
HRV-HanksND
HRV-14 60 500
HRV-2ND
HRV-16ND
HRV-3ND
HRV-25ND
HRV-9ND
HRV-39ND
HRV-87ND
0,042 >10 >238
0,088 >10 >113
0,016 >10 >625
0,057 >10 >175
0,039 >10 >256
0,107 >10 >93
0,048 >10 >208
0,048 >10 >208
0,017 >10 >588
0,027 >10 >370
0,052 >10 >192
0,177 >10 >56
0,056 >10 >178
0,490 >10 >20
0,219 >10 >46
0,163 >10 >61
0,083 >10 >120
0,148 >10 >67
0,123 >10 >81
0,006 >10 >1 666
0,060 >10 >166
0,055 >10 >181
0,115 >10 >86
0,062 >10 >161
0,155 >10 >64
0,416 >10 >24
0,054 >10 >185
0,829 >10 >12
0,562 >10 >17
0,445 >10 >22
0,060 >10 >166
147
Zlúčenina* Sérotyp vírusu kobs/[I] (M-'s’1)6 EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
CAV-21 ND 0,593 >10 >16
ECHO-11 ND 0,186 >10 >53
CVB3 ND 0,117 >10 >85
CVB2 ND 0,213 >10 ' >46
CVB5 ND 0,199 >10 >50
ECHO-6 ND 0,147 >10 >68
ECHO-9 ND 0,106 >10 >94
42 HRV-14 38 200 0,168 >10 >59
HRV-2 ND 0,161 >10 >62
HRV-16 ND 0,402 >10 >24
HRV-3 ND 0,152 >10 >65
HRV-25 ND 0,611 >10 >16
HRV-9 ND 0,521 >10 >19
HRV-39 ND 0,158 >10 >63
43 HRV-14 382 >10 >10 NA
44 HRV-14 12 500 1,46 >10 >6
HRV-2 ND 1,18 >10 >8
HRV-10 ND 0,562 >10 >17
HRV-16 ND 1,09 >10 >9
HRV-25 ND 1,22 >10 >8
HRV-39 ND >1 >10 ND
45 HRV-14 673 ND ND ND
46 HRV-14 350 000 0,006 >10 >1 666
HRV-1A ND 0,182 >10 >54
HRV-2 ND 0,145 >10 >68
HRV-3 ND 0,045 >10 >222
HRV-9 ND 0,151 >10 >66
HRV-10 ND 0,135 >10 >74
HRV-16 ND 0,160 >10 >62
HRV-25 ND 0,188 >10 >53
HRV-39 ND 0,227 >10 >44
148
Zlúčenina* Sérotyp vírusu kobs/[I] (M-'s1)6 EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-13 ND 0,078 >10 >128
HRV-78 ND 0,025 >10 >400
HRV-11 ND 0,003 >10 >3 333
HRV-19 ND 0,020 >10 >500
HRV-23 ND 0,011 >10 >909
HRV-Hanks ND 0,005 >10 >2 000
47 HRV-14 1 400 000 0,040 >10 >250
HRV-1A ND 0,148 >10 >67
HRV-2 ND 0,13 3 >10 >75
HRV-3 ND 0,018 >10 >555
HRV-9 ND 0,121 >10 >82
HRV-10 ND 0,114 >10 >87
HRV-16 ND 0,049 >10 >204
HRV-25 ND 0,193 >10 >51
HRV-39 ND 0,168 > 14 >59
48 HRV-14 548 000 0,003 >10 >3 333
HRV-1A ND 0,132 >10 >75
HRV-2 ND 0,048 >10 >208
HRV-3 ND 0,033 >10 >333
HRV-9 ND 0,109 >10 >91
HRV-10 ND 0,085 >10 >117
HRV-16 ND 0,036 >10 >277
HRV-25 ND 0,100 >10 >100
HRV-39 ND 0,044 >10 >227
HRV-13 ND 0,044 >10 >227
HRV-78 ND 0,012 >10 >833
HRV-11 ND 0,003 >10 >3 333
HRV-19 ND 0,009 >10 >1 111
HRV-23 ND 0,010 >10 >1 000
HRV-Hanks ND 0,003 >10 n -» o *»
CAV21 ND 1,120 >10 >8
149
Zlúčenina* Sérotyp vírusu UM (M-'sV ec50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
CVB2 ND 0,162 >10 >62
CVB3 ND 0,187 >10 >53
CVB5 ND 0,178 >10 >56
ECH09 ND 0,057 >10 >175
49 HRV-14 1 200 000 0,004 >10 >2 500
HRV-1A ND 0,131 >10 >76
HRV-2 ND 0,083 >10 >120
HRV-3 ND 0,041 >10 >243
HRV-9 ND 0,095 >10 >105
HRV-10 ND 0,076 >10 >131
HRV-16 ND 0,032 >10 >312
HRV-25 ND 0,371 >10 >26
HRV-39 ND 0,145 >10 >68
50 HRV-14 100 000 0,068 >10 >147
HRV-1A ND 0,200 >10 >50
HRV-2 ND 0,105 >10 >95
HRV-3 ND 0,17 >10 >85
HRV-9 ND 0,22 >10 >81
HRV-10 N 0,50 >10 >13
HRV-16 ND 0,85 >10 >54
HRV-25 ND 0,371 >10 >26
HRV-39 ND >1 >10 ND
51 HRV-14 ND ' >10 >10 ND
HRV-9 ND >1 >10 ND
HRV-16 ND >10 >10 ND
HRV-25 ND >10 >10 ND
52 HRV-14 36 000 0,181 >10 >55
HRV-9 ND 0,473 >10 >21
HRV-10 ND 0,176 > 10 >56
HRV-16 ND 0,280 >10 >35
HRV-25 ND 0,109 >10 >91
150
Zlúčenina* Sérotyp vírusu kobs/[I] (MV1/ EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-39 ND 0,337 >10 >29
53 HRV-14 207 100 0,040 >10 >250
HRV-1A ND 0,128 >10 >78
HRV-2 ND 0,078 >10 >128
HRV-3 ND 0,044 >10 >227
HRV-9 ND 0,133 >10 >75
HRV-10 ND 0,037 >10 >270
HRV-16 ND 0,102 >10 >98
HRV-25 ND 0,066 >10 >151
HRV-39 ND 0,125 >10 >80
HRV-13 ND 0,157 >10 >63
HRV-78 ND 0,040 >10 >250
HRV-11 ND 0,020 >10 >500
HRV-19 ND 0,053 >10 >188
HRV-23 ND 0,045 >10 >222
HRV-Hanks ND 0,137 >10 >72
CAV21 ND 0,476 >10 >21
CVB2 ND 0,154 >10 >64
CVB3 ND 0,156 >10 >64
CVB5 ND 0,157 >10 >53
ECH09 ND 0,026 >10 >384
54 HRV-14 244 000 0,045 >io >222
HRV-1 A ND 0,490 . >10 . >20
HRV-2 ND 0,148 >10 >67
HRV-9 ND 0,517 >10 >19
HRV-10 ND 0,131 >10 >76
HRV-16 ND 0,142 >10 >70
HRV-25 ND 0,215 >10 >46
HRV-39 ND 0,346 >10 >28
55 HRV-14 34 000 0,173 >10 >57
HRV-1A ND 0,520 >10 >19
151
Zlúčenina* Šérotyp vírusu kobs/[I] (M-'sV EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-9 ND 0,531 >10 >18
HRV-10 ND 0,195 >10 >51
HRV-25 ND 0,515 >10 >19
56 HRV-14 99 000 0,163 >10 >61
HRV-1A ND 0,504 >10 >19
HRV-9 ND 0,546 >10 >18
HRV-10 ND 0,158 >10 >63
HRV-25 ND 0,400 >10 >25
57 HRV-14 47 000 0,422 >10 >23
HRV-1A ND 1,61 >10 >6
HRV-9 ND 1,50 >10 >6
HRV-10 ND 0,482 >10 >20
HRV-25 ND 0,511 >10 >1
58 HRV-14 2 200 000 0,003 >10 >3 333
HRV-1A ND 0,014 >10 >714
HRV-2 ND 0,013 >10 >769
HRV-3 ND 0,005 ' >10 >2 000
HRV-9 ND 0,047 >10 >212
HRV-10 ND 0,011 >10 >909
HRV-16 ND 0,014 >10 >714
HRV-25 ND 0,016 >10 >625
HRV-39 ND 0,020 >10 >500
HRV-13 ND 0,024 >10 >416
HRV-78 ND 0,014 >10 >714
HRV-11 ND 0,005 >10 >2 000
HRV-19 ND 0,017 >10 >588
HRV-23 ND 0,008 >10 >1 250
HRV-Hanks ND 0,021 >10 >476
59 HRV-14 170 000 0,020 >10 >500
HRV-1A ND 0,084 >10 >119
HRV-2 ND 0,049 >10 >204
152
Zlúčenina* Sérotyp vírusu UM EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-3 ND 0,033 >10 >303
HRV-9 ND 0,070 >10 >142
HRV-10 ND 0,058 >10 >172
HRV-16 ND 0,105 >10 >95
HRV-25 ND 0,042 >10 >238
HRV-39 ND 0,122 >10 >81
HRV-13 ND 0,012 >10 >833
HRV-78 ND 0,073 >10 >136
HRV-11 ND 0,014 >10 >714
HRV-19 ND 0,044 >10 >227
HRV-23 ND 0,037 >10 >270
HRV-Hanks ND 0,083 >10 >120
CVB2 ND 0,050 >10 >200
CVB5 ND 0,040 >10 >250
ECH09 ND 0,040 >10 >250
60 HRV-14 23 000 0,173 >10 >57
HRV-1A ND 0,558 >10 >17
HRV-9 ND 0,516 >10 >19
HRV-10 ND 0,368 >10 >27
HRV-25 ND 0,251 >10 >39
61 HRV-14 15 000 ND ND ND
62 HRV-14 210 000 0,061 >10 >163
HRV-1A ' ND 0,017 >10 >588
HRV-2 ND 0,045 >10 >222
HRV-3 ND 0,052 >10 >192
HRV-9 ND 0,130 >10 >76
HRV-10 ND 0,052 >10 >192
HRV-16 ND 0,053 >10 >188
HRV-25 ND 0,018 >10 >555
HRV-39 ND 0,043 >10 >232
HRV-13 ND 0,004 >10 >2 500
153
Zlúčenina* Sérotyp vírusu kobs/[I] (M-'s·1)6 EC50 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-78 ND 0,057 >10 >175
HRV-11 ND 0,010 >10 >1 000
HRV-19 ND 0,021 >10 >476
HRV-23 ND 0,032 >10 >312
HRV-Hanks ND 0,052 >10 >192
CAV21 ND 0,298 >10 >33
CVB2 ND 0,016 >10 >625
CVB3 ND 0,015 >10 >666
CVB5 ND 0,020 >10 >500
ECHO-9 ND 0,004 >10 >2 500
63 HRV-14 300 000 0,051 >10 >196
HRV-1A ND 0,012 >10 >833
HRV-2 ND 0,024 >10 >416
HRV-3 ND 0,027 >10 >3 70
HRV-9 ND 0,065 >10 >153
HRV-10 ND 0,046 >10 >217
HRV-16 ND 0,046 >10 >217
HRV-25 ND 0,007 >10 >1 428
HRV-3 9 ND 0,035 >10 >285
HRV-13 ND 0,045 >10 >222
HRV-78 ND 0,034 >10 >294
HRV-11 ND 0,017 >10 >588
HRV-19 ND 0,014 >10 >714
HRV-23 ND 0,037 >10 >270
HRV-Hanks ND 0,40 >10 >25
CAV21 ND 0,153 >10 >65
CVB2 ND 0,012 >10 >833
CVB3 ND 0,014 >10 >714
CVB5 ND 0,010 >10 >1 000
ECH09 ND 0,002 >10 >5 000
64+65 (2:1) HRV-14 147 500 0,572 >10 >17
154
Zlúčenina* Šérotyp vírusu kobs/[I] (M-'sV ECS0 (μΜ) CC50 (μΜ) TI
HRV-3 ND 0,455 >10 >21
HRV-9 ND 0,550 >10 >18
HRV-10 ND 0,458 >10 >21
66 HRV-14 480 000 0,155 >10 >64
HRV-3 ND 0,056 >10 >178
HRV-9 ND 0,196 >10 >51
HRV-16 ND 0,011 >10 >909
HRV-39 ND 0,022 >10 >454
HRV-13 ND 0,057 >10 >175
HRV-78 ND 0,015 >10 >666
67 HRV-14 462 500 0,057 >10 >175
HRV-3 ND 0,019 >10 >526
HRV-9 ND 0,162 >10 >61
HRV-16 ND 0,033 >10 >303
HRV-39 ND 0,038 >10 >263
HRV-13 ND 0,162 >10 >61
HRV-78 ND 0,048 >10 >208
68 HRV-14 39 500 ND ND ND
WIN51711 HRV-14 ND 0,78 >60 >77
WIN 52084 HRV-14 ND 0,07 >10 >143
WIN 54954 HRV-14 ND 2,13 >63 >30
CAV-21 ND >100 >100 NA
CVB3 ND >100 >100 NA
Pirodavir HRV-14 ND 0,03 >10 >300
CAV-21 ND >100 >100 NA
CVB3 ND >100 >100 NA
EV-11 ND 3,7 >10 >3
ENT-70 ND 0,06 >10 >167
Pleconaril HRV-14 ND 0,01 >10 >1 000
CAV-21 ND 0,09 >10 >107
CVB3 ND >10 >10 NA
155
Zlúčenina* Sérotyp vírusu Mi] ĽC5() (μΜ) CCJ0 (μΜ) TI
ECHO-11 ND 0,16 >10 >62
Poznámky:
aHRV = ľudský rhinovírus označeného sérotyopu. baktivita inhibície 3C proteázy.
cCAV-21 = coxsackievírus A21. dECHO-11 = echovírus 11.
eCVB3 = coxsackievírus B3. fENT-70'= enterovírus 70.
9CVB2 = coxsackievírus B2.
hCVB5 = coxsackievírus B5.
'ECHO-6 = echovírus 6.
ÍECHO-9 = echovírus 9. khodnota K,.
I keď sa vynález opísal na základe výhodných uskutočnení a konkrétnych príkladov, špecialisti v odbore môžu rutinnými experimentami zistiť, že je možné urobiť rôzne zmeny a modifikácie, bez toho, aby došlo k odchýleniu od ducha a rámca vynálezu. Vynález by sa teda mal chápať tak, že sa neobmedzuje predchádzajúcim podrobným opisom, ale že je určený nasledujúcimi nárokmi a ich ekvivalentami.

Claims (68)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Zlúčenina všeobecného vzorca
O
Rb Z1 kde
Ra je substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl alebo heterocykloalkylalkyl,
Rb je substituent, ktorý má všeobecný vzorec: v ktorom
Rfa R9 sú nezávisle H alebo nižší alkyl, m je 0 alebo 1, p je celé číslo od 0 do 5,
Ai je CH alebo N,
A2 je C(Rh)(R'), N(Rj), S, S(O), S(O)2 alebo O, pričom každý zo substituentov Rh, R' a R1 je nezávisle H alebo nižší alkyl, každý prítomný substituent A3 je nezávisle C(Rh)(R'), N(Rj), S, S(O), S(O)2 alebo O, pričom každý zo substituentov Rh, R1 a R* je nezávisle H alebo nižší alkyl, ak p je 1, 2, 3, 4 alebo 5, potom A4 je N(Rk), C(Rh)(Rj alebo O, a ak p je 0, potom A4 je N(Rk)(R'), C(Rh)(R')(Ri) a O(R'), pričom každý zo substituentov Rh, R1 a R' je nezávisle H alebo nižší alkyl, každý substituent Rkje H, alkyl, aryl alebo acyl a každý substituent R1 je H, alkyl alebo aryl, za predpokladu, že vo vyššie zobrazenom kruhu tvorenom A1t (A2)m, (A3)p, A4 a C=O sa vedľa seba nevyskytuje viacej ako dva heteroatómy, každá bodkovaná čiara v kruhu znamená buď jednoduchú väzbu ak je A2 prítomné., alebo vodíkový atóm ak je A2 neprítomné,
Rc je H, halogén alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
157
Rd je H, halogén, hydroxyl, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, alkoxyalebo alkyltioskupina,
Reje H alebo substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina,
Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NRnOR°, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRR°, -NO2,-SOR°, -SO2Rn, -SO2NRnR°, -SO2(NRn)(OR°), -SONR, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(OR°), -PO(NRnR°)(ORp), -PO(NRnR°)(NRpRq), -C(O)NRnNR°Rp alebo -C(S)NRnNR°Rp, kde Rn, R°, Rp a Rq sú nezávisle H, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín Rn, R°, Rp a Rq spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Rd, spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo Z a Z1, spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo jej proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR°, -C(O)NROR°, -C(S)R,-C(S)NRR°, -NO2,-SOR°, -SO2Rn, -SO2NRnR°, -SO2(NRn)(OR°), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(OR°), -PO(NRnR°)(ORp),
-PO(NRnR°)(NRpRq), -C(O)NRnNR°Rp alebo -C(S)NRnNR°Rp, kde Rn, R°, Rp a Rq sú. nezávisle H, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín Rn, R°, Rp a Rq spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Z'1, spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
3. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 1 alebo 2, kde Ra je substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkylalkyl.
158
4. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 1 alebo 2, kde alkylovou štruktúrou substituovanej alebo nesubstituovanej heterocykloalkylalkylovej skupiny je substituovaná alebo nesubstituovaná nasýtená alkylová štruktúra.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca kde
R1 je H, substituovaná alebo nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo vhodná dusík chrániaca skupina,
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, hetérocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových alebo heteroarylových štruktúr vo vyššie uvedených skupinách môže sa substituovať alebo nesubstituovať, alebo vhodná dusík chrániaca skupina,
R3 je H alebo vhodný substituent, alebo
R1 spolu s R2 tvoria vhodnú dusík chrániacu skupinu, alebo
R2 spolu s R3 tvoria heterocykloalkylový kruh alebo heteroarylôvý kruh, ktorý sa môže prípadne substituovať,
R4 je H alebo vhodný substituent, bodkovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu,
R5 je H alebo vhodný substituent,
R6 je H alebo substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, alebo
R5 spolu s R6 tvoria heterocykloalkylový kruh, ktorý sa prípadne môže substituovať,
R7 a R10 sú nezávisle H, halogén alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
R8 je H alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
R11 je H, halogén, hydroxyl, substituovaná či nesubstituovaná alkylová, alkoxylová alebo alkyltioskupina,
R9 je substituent, ktorý má vzorec:
159
-^CR12R13 •v ktorom
R12 a R13 sú nezávisle H alebo nižší alkyl, m je 0 alebo 1, p je celé číslo od 0 do 5,
Ai je CH alebo N,
A2 je C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O, kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, každé prítomné A3 je nezávisle C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O, kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, .
ak p je 1, 2, 3, 4 alebo 5, potom A4 je N(R17), C(R14)(R15) alebo O, a ak p je 0, potom A4je N(R17)(R18), C(R14)(R15) a O(R18), kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, každé R17 je H, alkyl, aryl alebo acyl, a každé R18 je H, alkyl alebo aryl, za predpokladu, že vo vyššie zobrazenom kruhu tvorenom Ai, (A2)m, (A3)p, A4 a C=O sa vedľa seba nevyskytuje viacej ako dva heteroatómy, kde každá bodkovaná čiara v kruhu zobrazuje buď jednoduchú väzbu (ak je prítomné A2), alebo vodíkový atóm (ak A2 je neprítomné),
Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -S02(NR19)(OR2°), -SONR19, -so3r19 -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a R11 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu,
160 alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, kde Z a Z1 sa definujú ako je uvedené vyššie, s výnimkou tých štruktúr, ktoré nemôžu vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo jej proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2i -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20),
-PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
7. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať.
8, kde uvedená zlúčenina, proliečivoYmetabolit alebo solvát je jednoduchým stereoizomérom, zmesou stereoizomérov alebo racemickou zmesou stereoizomérov,
8. Zlúčenina všeobecného vzorca
161 kde
R1 je H, substituovaná alebo nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo vhodná dusík chrániaca skupina,
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových,. heterocykloalkylových alebo heteroarylových štruktúr vo vyššie uvedených skupinách môže sa substituovať alebo nesubstituovať, alebo vhodná dusík chrániaca skupina,
R3 je H alebo vhodný substituent, alebo
R1 spolu s R2 tvoria vhodnú dusík chrániacu skupinu, alebo
R2 spolu s R3 tvoria heterocykloalkylový kruh alebo heteroarylový kruh, ktorý sa môže prípadne substituovať,
R4 je H alebo vhodný substituent,
R5 je H alebo vhodný substituent,
R6 je H alebo substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, alebo
R5 spolu s R6 tvoria heterocykloalkylový kruh, ktorý sa prípadne môže substituovať,
R7 a R10 sú nezávisle H, halogén alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
R8 je H alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
R11 je H, halogén, hydroxyl, substituovaná či nesubstituovaná alkylová,. alkoxylová alebo alkyltioskupina,
R9 je substituent, ktorý má vzorec:
°χΑ>3ιΡ v ktorom
R12 a R13 sú nezávisle H alebo nižší alkyl,
-t,CR12R
162 m je O alebo 1, p je celé číslo od 0 do 5,
Αί je CH alebo N,
A2 je C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O, kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, každé prítomné A3 je nezávisle C(R14)(R15), N(R16), S, S(O), S(O)2 alebo O, kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, ak p je 1, 2, 3, 4 alebo 5, potom A4 je N(R17), C(R14)(R15) alebo O, a ak p je 0, potom A4 je N(R17)(R18), C(R14)(R15)(R16) a O(R18), kde každé R14, R15 a R16 je nezávisle H alebo nižší alkyl, každé R17 je H, alkyl, aryl alebo acyl, a každé R18 je H, alkyl alebo aryl, za predpokladu, že vo vyššie zobrazenom kruhu tvorenom A1, (A2)m. (A3)p, A4 a C=O sa vedľa seba nevyskytuje viacej ako dva heteroatómy, kde každá bodkovaná čiara v kruhu zobrazuje buď jednoduchú väzbu (ak je prítomné A2), alebo vodíkový atóm (ak A2 je neprítomné),
Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituované alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)OR19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituované alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a R11 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, kde Z a Z1 sa definujú ako je uvedené vyššie, s výnimkou tých štruktúr, ktoré nemôžu vytvoriť cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo jej proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná älebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20,
163
-C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -no2, -sor20, -so2r19, -so2nr19r20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR2°R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
10. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2i -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, -SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať. .
11. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 5 alebo
12. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 11, kde uvedená zlúčenina, proliečivo, soľ, metabolit alebo solvát je v podstate stereoizomérne čistý.
13. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, kde každý zo substituentov R1, R7, R8 a R10 je H.
14. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, kde Z a Z1 sú nezávisle H, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, -CO2R19 alebo
164 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať.
15. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, kde aspoň jeden zo Z alebo Z1 sa vyberie z -CO2H, -CO2-alkyl, -CO2-cykloalkyl, -CO2alkylaryl a -CO2-alkylheteroaryl alebo spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá prípadne môže obsahovať aspoň jeden atóm O, N, S alebo P a môže sa substituovať jednou alebo viacerými keto- alebo tioketoskupinami.
16. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 5 alebo 8, kde Z a Zi nie sú obidva H.
17. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nárokov 5 až 8, kde - pokiaľ R3, R4 a R5 si) nezávisle H alebo vhodný substituent - sa tento vhodný substituent nezávisle vyberie z alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkyléndioxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, heterocykloalkoxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylkarbonylu, alkyloxykarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonylu, cykloalkylkarbonylu, cykloalkylkarbonyloxyskupiny, cykloalkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heteroaryloxykarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocykloalkylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, karbamoylu, formylu, ketoskupiny, tioketoskupiny, sulfoskupiny, alkylaminoskupiny, cykloalkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, heteroarylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, cykloalkylaminokarbonylu, arylamino-karbonylu, heterocykloalkylaminokarbonylu, heteroarylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkylaminotiokarbonylu, cykloalkylaminotiokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, heterocykloalkylaminotiokarbonylu, heteroarylaminotiokarbonylu, dialkylaminotiokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfenylu, arylsulfenylu, alkylkarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, alkyltiokarbonylaminoskupiny, cykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, aryltiokarbonylaminoskupiny, heterocykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, heteroaryltiokarbonylaminoskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny a heteroaryltioskupiny,
165 pričom ktorákoľvek z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr prítomných v týchto substituentoch sa môže prípadne substituovať.
18. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 17, pričom R3, R4 a R5 sa nezávisle vyberú z H, alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkyloxyskupiny, heterocykloalkyloxyskupiny, alkyloxykarbonylu, aryloxykarbonylu, cykloalkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroaryloxykarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, alkylsulfonylu a arylsulfonylu, kde alkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, arylové a heteroarylové štruktúry v ktoromkoľvek z uvedených substituentov sa môžu prípadne substituovať jedným alebo viacerými haloalkylmi, nitroskupinami, aminoskupinami, kyanoskupinami, halogénmi, hydroxylmi, haloalkoxylmi, merkaptoskupinami, ketoskupinami alebo nesubstituovanými alkylmi, cykloalkylmi, heterocykloalkylmi, heteroarylmi, alkoxylmi, aryloxyskupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami, alkyltioskupinami alebo aryltioskupinami.
19. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 8, ktoré majú všeobecný vzorec kde
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, a^yloxykarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr vo vyššie uvedených skupinách je substituovaná alebo nesubstituovaná,
R6 je H alebo substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina,
166 a R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, Z a Z1 sa definujú rovnako ako v nároku 8.
20. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 8, ktoré majú všeobecný vzorec kde
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr vo vyššie uvedených skupinách je substituovaná alebo nesubstituované,
Rx predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov a R1, R3, R4, R9, R10, Z a Z1 sa definujú rovnako ako v nároku 8.
21. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický <2 fcfurny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 8, ktoré majú všeobecný vzorec kde
R7, R8 a R10 sú nezávisle H,alebo substituovaná či nesubstituované nižšia alkylová skupina,
R6 je H alebo substituovaná či nesubstituované alkylová skupina,
Ry predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov a R1, R4, R5, R9, Z a Z1 sa definujú rovnako, ako v nároku 8.
167
22. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný vzorec
R4 solvát podlá nároku 5, ktoré majú všeobecný kde
R7, R8 a R10 sú nezávisle H,alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
Ry predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov
R4 a R5 sú nezávisle H alebo vhodný substituent, a
R1, R6, R9, Z a Z1 a premenné štruktúry v nich obsiahnuté sa definujú rovnako, ako v nároku 5.
23. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 8, ktoré majú všeobecný vzorec kd.e
R7, R8 a R10 sú nezávisle H,alebo substituovaná či nesubstituovaná nižšia alkylová skupina,
Ry predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov
R4 a R5 sú nezávisle H alebo vhodný substituent, a
R1, R6, R9, Z a Z1 a premenné štruktúry v nich obsiahnuté sa definujú rovnako, ako v nároku 8.
24. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 23, kde Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina,
168 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Z1 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
25. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 23, kde Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, C(S)NR19R20, -NO2, -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať.
26. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, pričom R2 je substituovaná alebo nesubstituovaná alkyloxykarbonylová skupina alkylkarbonylová, cykloalkylkarbonylová, arylkarbonylová, heterocykloalkylkarbonylová alebo heteroarylkarbonylová skupina.
27. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 26, pričom R2 je heteroarylkarbonylová skupina, ktorej heteroarylovou štruktúrou je päťčlánkový heterocyklus, ktorý má jeden až tri heteroatómy, ktoré sa vyberú z O, N a S.
28. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 27, pričom R2 je
169 heteroarylkarbonyl, ktorého heteroarylovou štruktúrou je päťčlánkový heterocyklus ktorý mái aspoň jeden dusíkový heteroatóm a aspoň jeden kyslíkový heteroatóm.
29. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 27, pričom R2 je heteroarylkarbonyl, ktorého heteroarylovou štruktúrou je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2-oxazolyl, 1,3-oxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyľ alebo 1,2,5-oxadiazolyl.
30. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 27, pričom R2 je heteroarylkarbonyl, ktorého heteroarylová štruktúra sa vyberie z nesubstituovaného a monometylsubstituovaného 1,2,4-oxadiazolylu.
31. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 28, pričom R2 je heteroarylkarbonyl, ktorého heteroarylová štruktúra sa vyberie z 3-izoxazolylu a 5-izoxazolylu, v obidvoch prípadoch nesubstituovaného alebo substituovaného jedným alebo dvomi substituentami, ktoré sa vyberú z metylových skupín a halogénov.
32. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, pričom R6 je H alebo substituovaná alebo nesubstituovaná nižšia alkylová, arylalkylová, heteroarylalkylová, cykloalkylalkylová skupina, štruktúra s rovným nasýteným uhľovodíkovým reťazcom alebo štruktúra s nenasýteným uhľovodíkovým reťazcom.
33. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 32, pričom R6 je H, etyl, 2propyn-1-yl, metylcyklohexyl alebo substituovaný či nesubstituovaný benzyl, kde fenylová štruktúra substituovaného benzylu má jeden alebo viacej substituentov nezávisle vybraných z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu a halogénu.
34. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 5 až 10, pričm p je 0, m je 0.
35. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 5 až 10, pričom m je 1 a p je 1 alebo 2.
170
36. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 5 až 10, pričom m je 1 a p je 1.
37. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, pričom R9 sa vyberie z -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-alkylu, -CH2NHC(O)CH3 a kde n je 1 alebo 2.
38. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 37, pričom R9 je
39. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 až 10, pričom Z1 je H, alebo nižší alkyl a Z je substituovaný alebo nesubstituovaný etoxykarbonyl, ŕ-butoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, (2,2-dimetylpropyl)oxykarbonyl, benzyl- oxykarbonyl, pyridylmetylénoxykarbonyl, cyklobutyloxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, cykloheptyloxykarbonyl, alebo Z spolu so Z1 a atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria
40. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 20, pričom Rx sa vyberie z H, alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkyléndioxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, heterocykloalkoxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylkarbonylu, alkyloxykarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonylu, cykloalkylkarbonylu, cykloalkylkarbonyloxyskupiny, cyklo
171 alkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heteroaryloxykarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocykloalkylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, karbamoylu, formylu, ketoskupiny, tioketoskupiny, sulfoskupiny, alkylaminoskupiny, cykloalkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, heteroarylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, heterocykloalkylaminokarbonylu, heteroarylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkylaminotiokarbonylu, cykloalkylaminotiokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, heterocykloalkylaminotiokarbonylu, heteroarylaminotiokarbonylu, dialkylaminotiokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfenylu, arylsulfenylu, alkylkarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, alkyltiokarbonylaminoskupiny, cykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, aryltiokarbonylaminoskupiny, heterocykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, heteroaryltiokarbonylaminoskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny a heteroaryltioskupihy, pričom ktorákoľvek z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr prítomných v týchto substituentoch sa môže ďalej substituovať jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa vyberú z nitroskupiny, aminoskupíny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny a nesubstituovaného alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny.
41. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický prijateľný metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21, 22 alebo 23, pričom Ry sa vyberie z H, alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, nitroskupiny, aminoskupíny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkyléndioxyskupiny, aryloxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, , heterocykloalkoxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylkarbonylu, alkyloxykarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonylu, cykloalkylkarbonylu, cykloalkylkarbonyloxyskupiny, cykloalkyloxykarbonylu, heteroarylkarbonylu, heteroarylkarbonyloxyskupiny, heteroaryloxykarbonylu, heterocykloalkylkarbonylu, heterocykloalkylkarbonyloxyskupiny, heterocykloalkyloxykarbonylu, karboxylu, karbamoylu, formylu, ketoskupiny, tioketoskupiny, sulfoskupiny, alkylaminoskupiny, cykloalkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, heteroarylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylaminokarbonylu, cykloalkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, heterocykloalkylaminokarbonylu, heteroarylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkyl172 aminotiokarbonylu, cykloalkylaminotiokarbonylu, arylaminotiokarbonylu, heterocykloalkylaminotiokarbonylu, heteroarylaminotiokarbonylu, dialkylaminotiokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, alkylsulfenylu, arylsulfenylu, alkylkarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, alkyltiokarbonylaminoskupiny, cykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, aryltiokarbonylaminoskupiny, heteročykloalkyltiokarbonylaminoskupiny, heteroaryltiokarbonylaminoskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny, arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny a heteroaryltioskupiny, pričom ktorákoľvek z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových a heteroarylových štruktúr prítomných v týchto substituentoch sa môže ďalej substituovať jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa vyberú z nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, haloalkylu, hydroxylu, ketoskupiny a nesubstituovaného alkylu, arylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, heteroarylu, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny. . f
42. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický prijateľný metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 19, ktoré majú všeobecný vzorec v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, Z a Z1 sa definujú rovnako ako v nároku 19. . ,
43. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický prijatelriy metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 20, ktoré majú všeobecný vzorec
R4
R
O
N
H
O
173 v ktorom
R1, R2, R3, R4, R9, Rx, Z a Z1 sa definujú rovnako ako v nároku 20.
44. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 21, ktoré majú všeobecný vzorec v ktorom
R4, R5, R6, R9, R5, Ry, Z a Z1 sa definujú rovnako ako v nároku 21.
45. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 22, ktoré majú všeobecný vzorec v ktorom
R4, R5, R6, R9, Ry, Z a Z1 sa definujú rovnako ako v nároku 22.
46. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívný metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa nároku 23, ktoré majú všeobecný vzorec v ktorom
R4, R5, R6, R9, Ry, Z a Z1 sa definujú rovnako ako v nároku 23.
47. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 42 až 46,
174 pričom Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituované alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2i -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(0)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituované alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať, alebo Z a Z1 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylovú alebo heterocykloalkylovú skupinu.
48. Zlúčenina, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 42 až 46, pričom Z a Z1 sú nezávisle H, F, substituovaná alebo nesubstituované alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, -C(O)R19, -CO2R19, -CN, -C(O)NR19R20, -C(O)NR19OR20, -C(S)R19, -C(S)NR19R20, -NO2i -SOR20, -SO2R19, -SO2NR19R20, -SO2(NR19)(OR20), -SONR19, SO3R19, -PO(OR19)2, -PO(OR19)(OR20), -PO(NR19R20)(OR21), -PO(NR19R20)(NR21R22), -C(O)NR19NR20R21 alebo -C(S)NR19NR20R21, kde R19, R20, R21 a R22 sú nezávisle H, substituovaná alebo nesubstituované alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocykloalkylová skupina, acylová skupina alebo tioacylová skupina, alebo kde ktorékoľvek dve zo skupín R19, R20, R21 a R22 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže prípadne substituovať,
49. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 5 až 10, ktorá má antipikornavirálnu aktivitu zodpovedajúcu EC50 menej alebo rovné 100 μΜ pri teste bunkovej kultúry H1-Hel_a.
50. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného antipikornavirálneho činidla, ktoré sa vyberie zo zlúčenín, proliečiv, farmaceutický prijateľných solí, farmaceutický aktívnych metabolitov a farmaceutický prijateľných solvátov definovaných v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 5 až 10 a
175 farmaceutický prijateľný nosič, zrieďovadlo, vehikulum alebo podpornú látku.
51. Použitie aspoň jednej zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 1 alebo 5 až 10 na výrobu farmaceutického prostriedka na inhibíciu aktivity pikornavirálnej proteázy cicavcov.
52. Použitie aspoň jednej zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 51 na výrobu farmaceutického prostriedka pre orálne podávanie.
53. Použitie aspoň jednej zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 1 alebo 5 až 10 na výrobu farmaceutického prostriedka na inhibíciu aktivity pikornavirálnej 3C proteázy, pričom sa pikornavirálna 3C proteáza privedie do kontaktu s určitým množstvom aspoň jednej hore uvedenej látky.
54. Použitie podľa nároku 53 na výrobu farmaceutického prostriedka pre orálne podávanie.
55. Použitie aspoň jednej zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 1 alebo 5 až 10 na výrobu farmaceutického prostriedka na inhibíciu aktivity pikornavirálnej 3 C proteázy, pričom sa pikornavirálna 3C proteáza privedie do kontaktu s účinným množstvom aspoň jednej hore uvedenej látky.
56. Použitie podľa nároku 55 na výrobu farmaceutického prostriedka pre inhibíciu aktivity rhinovirálnej proteázy.
57. Zlúčenina všeobecného vzorca R4 R3 I rRx 1 íl Ί _J R2 I > Y Λ H) ~B R1 0
kde
R3 a R4 sú nezávisle H alebo vhodný substituent,
Rx predstavuje H alebo jeden či viacej vhodných substituentov,
B je H, -OR24, kde R24 je vhodná chrániaca skupina pre karboxylovú štruktúru, a
176
R1 je H, substituovaná alebo nesubstituovaná nižšia alkylová skupina alebo vhodná dusík chrániaca skupina,
R2 je alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, pričom každá z alkylových, arylových, cykloalkylových, heterocykloalkylových alebo heteroarylových štruktúr v týchto skupinách môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná, alebo vhodná dusík chrániaca skupina, alebo
R1 spolu s R2 tvoria vhodnú chrániacu skupinu alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
58. Zlúčenina podľa nároku 57 všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
59. Zlúčenina všeobecného vzorca alebo jej proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ, farmaceutický aktívny metabolit alebo farmaceutický prijateľný solvát.
60. Stereoizomér zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 59 všeobecného vzorca
177
61. Stereoizomér zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 59 všeobecného vzorca
62. Stereoizomér zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 59 všeobecného vzorca
63. Stereoizomér zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nároku 59 všeobecného vzorca
64. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo antipikornavirálneho činidla, ktoré sa vyberie zo zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nárokov 59 alebo 63, a farmaceutický prijateľný nosič, zried'ovadlo, vehikulum alebo podpornú látku.
65. Použitie zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nárokov 59 alebo 63 na výrobu farmaceutického prostriedka na inhibíciu aktivity pikornavirálnej 3 C proteázy,
178 pričom sa pikornavirálna 3C proteáza privedie do kontaktu s účinným množstvom hore uvedených látok.
66. Použitie podľa nároku 65 na výrobu farmaceutického prostriedka na inhibíciu aktivity rhinovirálnej proteázy.
67. Použitie aspoň jednej zlúčeniny, proliečiva, farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický aktívneho metabolitu alebo farmaceutický prijateľného solvátu podľa nárokov 59 alebo 63 na výrobu farmaceutického prostriedka na inhibíciu aktivity pikornavirálnej proteázy cicavcov.
68. Zlúčenina vybratá z
SK760-2002A 1999-12-03 2000-12-01 Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis SK7602002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16898699P 1999-12-03 1999-12-03
US19205200P 2000-03-24 2000-03-24
PCT/US2000/032621 WO2001040189A1 (en) 1999-12-03 2000-12-01 Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7602002A3 true SK7602002A3 (en) 2003-02-04

Family

ID=26864652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK760-2002A SK7602002A3 (en) 1999-12-03 2000-12-01 Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6514997B2 (sk)
EP (1) EP1252145A1 (sk)
JP (1) JP2003515591A (sk)
KR (1) KR20020058076A (sk)
CN (1) CN1402710A (sk)
AP (1) AP2002002510A0 (sk)
AR (1) AR030540A1 (sk)
AU (1) AU777943B2 (sk)
BG (1) BG106754A (sk)
BR (1) BR0016742A (sk)
CA (1) CA2392504A1 (sk)
CO (1) CO5261566A1 (sk)
CZ (1) CZ20021906A3 (sk)
DO (1) DOP2000000108A (sk)
EA (1) EA200200625A1 (sk)
EE (1) EE200200281A (sk)
HK (1) HK1052933A1 (sk)
HU (1) HUP0204006A3 (sk)
IL (1) IL149427A0 (sk)
IS (1) IS6378A (sk)
MX (1) MXPA02005124A (sk)
NO (1) NO20022589L (sk)
NZ (1) NZ518934A (sk)
OA (1) OA12101A (sk)
PA (1) PA8507801A1 (sk)
PE (1) PE20020157A1 (sk)
PL (1) PL356062A1 (sk)
SK (1) SK7602002A3 (sk)
UY (1) UY26465A1 (sk)
WO (1) WO2001040189A1 (sk)
YU (1) YU40002A (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2205760T3 (es) 1998-04-30 2004-05-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos antipicornavirales, su preparacion y su utilizacion.
PA8515201A1 (es) 2000-04-14 2002-10-24 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales; sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
MXPA02012456A (es) 2000-06-14 2004-01-26 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
DK1357111T3 (da) * 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
AU2003243657A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
WO2004093860A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Pfizer Inc. Inhibitors of sars related coronavirus proteinase
US20040235952A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of severe acute respiratory syndrome (SARS) 3C-like proteinase
AU2004312547A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Taigen Biotechnology Protease inhibitors
US7462594B2 (en) * 2003-12-31 2008-12-09 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases
WO2005110988A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
KR100891699B1 (ko) 2007-04-10 2009-04-03 광주과학기술원 7-아미노-4-((ｓ)-3-(4-플루오로페닐)-2-((r)-3-메틸-2-(5-메틸이소옥사졸-3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도)-7-옥소-2-헵테노에이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8795630B2 (en) * 2008-08-29 2014-08-05 Treventis Corporation Butyrylcholinesterase ligands as diagnostic tools and treatment for diseases of the nervous system
KR101385855B1 (ko) * 2012-10-16 2014-04-22 이동익 카뎁신 검출용 다이아로마틱 아미노산 기질
WO2017197377A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Emory University Peptidomimetics for the treatment of norovirus infection
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652676A (en) 1985-05-06 1987-03-24 General Foods Corporation L-aminodicarboxylic acid alkenes
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
US5514778A (en) 1993-07-01 1996-05-07 Eli Lilly And Company Anti-picornaviral agents
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
IT1269511B (it) 1994-05-17 1997-04-01 Univ Degli Studi Milano Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US6162828A (en) 1995-03-31 2000-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
IT1281031B1 (it) 1995-11-17 1998-02-11 Carlo Chiaves Struttura prefabbricata per la realizzazione di opere costruite a cielo aperto, particolarmente per cavalcavia autostradali,
EP0910572B1 (en) * 1996-05-14 2005-04-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
US5856530A (en) 1996-05-14 1999-01-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO1997049668A1 (en) 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
EP0975588B1 (en) 1997-03-28 2003-09-03 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compouds, compositions containing them, and methods for their use
US6331554B1 (en) 1997-03-28 2001-12-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use
US6020371A (en) 1997-03-28 2000-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds compositions containing them and methods for their use
US5962487A (en) 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
ES2205760T3 (es) 1998-04-30 2004-05-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos antipicornavirales, su preparacion y su utilizacion.
US6369226B1 (en) 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease
WO2001010894A2 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
HUP0203315A3 (en) 1999-08-24 2003-12-29 Agouron Pharmaceuticals Inc La Process and intermediates for the preparation of isoxazolecaroxamides and analogues
PE20010517A1 (es) 1999-08-24 2001-05-16 Agouron Pharma Las rutas sinteticas eficientes para la preparacion de los inhibidores de la proteasa del rinovirus y los intermedios claves

Also Published As

Publication number Publication date
CO5261566A1 (es) 2003-03-31
IS6378A (is) 2002-05-10
AP2002002510A0 (en) 2002-06-30
PA8507801A1 (es) 2002-08-26
HUP0204006A3 (en) 2004-11-29
CN1402710A (zh) 2003-03-12
HK1052933A1 (zh) 2003-10-03
UY26465A1 (es) 2001-06-29
EA200200625A1 (ru) 2002-12-26
DOP2000000108A (es) 2003-03-15
OA12101A (en) 2006-05-04
US6514997B2 (en) 2003-02-04
IL149427A0 (en) 2002-11-10
EP1252145A1 (en) 2002-10-30
PE20020157A1 (es) 2002-02-22
MXPA02005124A (es) 2003-01-28
AU1809401A (en) 2001-06-12
EE200200281A (et) 2003-06-16
WO2001040189A1 (en) 2001-06-07
JP2003515591A (ja) 2003-05-07
CZ20021906A3 (cs) 2003-02-12
NZ518934A (en) 2003-11-28
NO20022589L (no) 2002-07-31
CA2392504A1 (en) 2001-06-07
AU777943B2 (en) 2004-11-04
HUP0204006A2 (hu) 2003-03-28
PL356062A1 (en) 2004-06-14
KR20020058076A (ko) 2002-07-12
NO20022589D0 (no) 2002-05-31
YU40002A (sh) 2006-01-16
AR030540A1 (es) 2003-08-27
US20010047006A1 (en) 2001-11-29
BR0016742A (pt) 2002-09-03
BG106754A (bg) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3397616B1 (en) Lsd1 inhibitors
SK7602002A3 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
JP6323860B2 (ja) キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬
JP4212358B2 (ja) Ｖｌａ−４阻害薬
AU2017263361A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors
JP2024001201A (ja) ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP4208465A1 (en) Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
KR20220063192A (ko) Brd9 이기능성 분해제 및 이의 사용 방법
JP2024123202A (ja) 大環状化合物とその使用
EP1274682A2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
JP2024519091A (ja) 炎症性疾患またはがんを処置するためのオキソインドリン化合物
RU2798235C9 (ru) Макроциклическое соединение и его применение
RU2798235C2 (ru) Макроциклическое соединение и его применение
US6632825B2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
NZ752865B2 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
NZ752865A (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2007067904A2 (en) Peptide deformylase inhibitors