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JP2003515591A - 抗ピコルナウイルス化合物及び組成物、その医薬的使用及びその合成のための物質 - Google Patents

抗ピコルナウイルス化合物及び組成物、その医薬的使用及びその合成のための物質

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Publication number
JP2003515591A
JP2003515591A JP2001541874A JP2001541874A JP2003515591A JP 2003515591 A JP2003515591 A JP 2003515591A JP 2001541874 A JP2001541874 A JP 2001541874A JP 2001541874 A JP2001541874 A JP 2001541874A JP 2003515591 A JP2003515591 A JP 2003515591A
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JP
Japan
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group
pharmaceutically acceptable
substituted
compound
heterocycloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
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JP2001541874A
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ドラゴヴィッチ，ピーター・エス
プリンス，トーマス・ジェイ
チョウ，ルー
ジョンソン，セオドア・オー・ジュニア
Original Assignee
アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの生物学的活性を、好都合に阻害又は遮断する、式中の可変基が明細書中で定義される式Ｉの化合物が開示される。更に開示されるものは、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの生物学的活性を、好都合に阻害又は遮断する、式中の可変基が明細書中で定義される式ＩＩの化合物である。これらの化合物、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物は、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼのような一つ又はそれ以上のピコルナウイルスで感染された患者又は宿主の治療に対して有用である。このような化合物の調製に対する中間体及び合成方法も更に記載される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 発明の分野 本発明は、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ、特にライノウィルス３Ｃプロ
テアーゼ（ＲＶＰ）の酵素的活性を好都合に阻害し、そして細胞培養物中のウィ
ルスの増殖を阻害する、ピリドン含有ペプチド模倣化合物に関する。本発明は、
更にこれらの化合物の医薬組成物中の使用、並びにこれらの化合物及び組成物を
使用したライノウィルス性感染症の治療の方法、並びにこのような化合物の合成
の方法及びその合成に有用な化合物に関する。
【０００２】 関連する背景技術 ピコルナウィルスは、ヒト及び他の動物に感染する、小さいエンベロープ無し
の正鎖ＲＮＡ含有ウィルスのファミリーである。これらのウィルスは、ヒトライ
ノウィルス、ヒトポリオウィルス、ヒトコクサッキーウィルス、ヒトエコーウィ
ルス、ヒト及びウシエンテロウィルス、脳心筋炎ウィルス、髄膜炎ウィルス、口
蹄疫ウィルス、Ａ型肝炎ウィルス等を含む。ヒトライノウィルスは、感冒の主た
る原因である。今日まで、市場には感冒を治癒する有効な治療法はなく、症状を
緩和する治療のみである。
【０００３】 ピコルナウィルス感染症は、タンパク質分解性ピコルナウイルス３Ｃ酵素を阻
害することによって治療することができる。これらの酵素は、ピコルナウィルス
の天然の成熟のために必要である。これらは、ゲノムの大きいポリタンパク質を
、本質的なウィルスタンパク質に自己触媒開裂するための原因である。３Ｃプロ
テアーゼファミリーの群は、スルフヒドリル基がグルタミン−グリシンのアミド
結合を、最もしばしば開裂するシステインプロテアーゼである。３Ｃプロテアー
ゼの阻害は、ウイルスのポリタンパク質のタンパク質分解的開裂を遮断し、これ
は、次にウィルス粒子の生産を阻害することによって、ウィルスの成熟及び複写
を阻害することができると信じられている。従って、このシステインプロテアー
ゼの加工を、特異的に認識される選択的な小さい分子で阻害することは、このよ
うな特質のウィルス感染症、そして特に感冒を治療し、そして治癒するための重
要な、そして有用な方法を示す筈である。
【０００４】 ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼの酵素的活性の幾つかの小分子の阻害剤（
即ち、抗ピコルナウィルス化合物）は、最近発見されている。例えば：米国特許
第５，８５６，５３０号；米国特許第５，９６２，４８７号；１９９７年１２月
１６日にＤｒａｇｏｖｉｃｈ等によって出願された、米国特許出願０８／９９１
，２８２；及び１９９９年４月２９日にＤｒａｇｏｖｉｃｈ等によって出願され
た米国特許出願０９／３０１，９７７を参照されたい。更に：Ｄｒａｇｏｖｉｃ
ｈ等の“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｒｒｅｖｅ
ｒｓｉｂｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ３Ｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ …”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），Ｖｏｌ．
４２，Ｎｏ．７，１２０３−１２１２，１２１３−１２２４；及びＤｒａｇｏｖ
ｉｃｈ等の“Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｒｒｅｖ
ｅｒｓｉｂｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ３Ｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ …”，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９
９９），Ｖｏｌ．７，５８９−５９８を参照されたい。然しながら、特に強力な
抗ピコルナウィルス剤である小分子化合物を発見することに対する要求が存在す
る。
【０００５】 カテプシンのような他の関連するシステインプロテアーゼの阻害剤は、例えば
米国特許第５，３７４，６２３号；米国特許第５，４９８，６１６号；並びにＷ
ＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ９４／０４１７２、ＷＯ９５／１５７４９、ＷＯ９
７／１９２３１、及びＷＯ９７／４９６６８中に記載されている。高い特異性の
ような、好ましい医薬的特性を持つ、ピコルナウィルス３Ｃシステインプロテア
ーゼを目標とする阻害剤に対する要求がなお残っている。
【０００６】 発明の概要 本発明は、以下の一般式：
【０００７】
【化３４】
【０００８】 ［式中： Ｒaは、置換された又は置換されていないヘテロシクロアルキル若しくはヘテ
ロシクロアルキルアルキルであり； Ｒbは、以下の式：
【０００９】
【化３５】
【００１０】 ｛式中： Ｒf及びＲgは、独立にＨ又は低級アルキルであり； ｍは、０又は１であり； ｐは、０ないし５の整数であり； Ａ1は、ＣＨ又はＮであり； Ａ2は、Ｃ（Ｒh）（Ｒi）、Ｎ（Ｒj）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯで
あり；ここでそれぞれのＲh、Ｒi及びＲjは、独立にＨ又は低級アルキルであり
； 存在するそれぞれのＡ3は、独立にＣ（Ｒh）（Ｒi）、Ｎ（Ｒj）、Ｓ、Ｓ（Ｏ
）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯであり；ここでそれぞれのＲh、Ｒi及びＲjは、独立にＨ
又は低級アルキルであり； ｐが、１、２、３、４、又は５である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒk）、Ｃ（Ｒh）（
Ｒi）、又はＯであり；そしてｐが、０である（即ち、Ａ3が存在しない）場合、
Ａ4は、Ｎ（Ｒk）（Ｒl）、Ｃ（Ｒh）（Ｒi）（Ｒj）、及びＯ（Ｒl）であり、
ここでそれぞれのＲh、Ｒi及びＲjは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それ
ぞれのＲkは、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれの
Ｒlは、Ｈ、アルキル、又はアリールであり； 但し、Ａ1、（Ａ2）m、（Ａ3）p、Ａ4及びＣ＝Ｏによって形成される上記に示
した環において、二つより多い異種原子が連続して現れず、ここで環中のそれぞ
れの点線は、Ａ2が存在する（即ち、ｍ＝１）場合単結合を示し、そしてＡ2が存
在しない（即ち、ｍ＝０）場合、水素原子であることを条件とする；｝ を有する置換基であり； Ｒcは、Ｈ、ハロゲン又は置換された若しくは置換されていない低級アルキル
基であり； Ｒdは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換された若しくは置換されていない
アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり； Ｒeは、Ｈ又は置換された若しくは置換されていないアルキル基であり；そし
て Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲo、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲnＯＲo、−Ｃ（Ｓ）Ｒn、−Ｃ（Ｓ）ＯＲn、−Ｃ（Ｓ）ＮＲnＲo、−ＮＯ2
、−ＳＯＲo、−ＳＯ2Ｒn、−ＳＯ2ＮＲnＲo、−ＳＯ2（ＮＲn）（ＯＲo）、−
ＳＯＮＲn、−ＳＯ3Ｒn、−ＰＯ（ＯＲn）2、−ＰＯ（ＯＲn）（ＯＲo）、−Ｐ
Ｏ（ＮＲnＲo）（ＯＲp）、−ＰＯ（ＮＲnＲo）（ＮＲpＲq）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲn ＮＲoＲp、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲnＮＲoＲpであり、ここにおいて、Ｒn、Ｒo、Ｒp 及びＲqは、独立にＨ、置換された若しくは置換されていないアルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシル基又はチオアシル
基であるか、或いはここにおいてＲn、Ｒo、Ｒp及びＲqのいずれか二つは、これ
らが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所望により置換されていて
もよいヘテロシクロアルキル基を形成し； 或いはＺ及びＲdは、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲdは、シクロアルキル又
はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除いて、先に定義し
た通りであり； 或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ1は、シクロアルキル又
はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除いて、先に定義し
た通りである；］ を有するピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害することに対して有用
な化合物に関する。
【００１１】 好ましくは、Ｒaが置換された又は置換されていないヘテロシクロアルキリア
ルキルである場合、そのアルキル部分は、置換された又は置換されていない飽和
のアルキル部分である。
【００１２】 具体的には、本発明は、以下の一般式Ｉ：
【００１３】
【化３６】
【００１４】 ［式中： Ｒ1は、Ｈ、置換された若しくは置換されていない低級アルキル基又は適当な
窒素保護基であり； Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基又
はアルキルオキシカルボニル基であるか、或いは適当な窒素保護基であり、ここ
において上記の基中のそれぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル又はヘテロアリール部分は、置換され若しくは置換されていなく
ともよく； Ｒ3は、Ｈ又は適当な置換基であるか；或いは Ｒ1は、Ｒ2といっしょに適当な窒素保護基を形成するか；或いは Ｒ2は、Ｒ3といっしょに、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアル
キル環又はヘテロアリール環を形成し； Ｒ4は、Ｈ又は適当な置換基であり； 点線は、所望による結合を示し； Ｒ5は、Ｈ又は適当な置換基であり； Ｒ6は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていないアルキル基であり；或い
は Ｒ5は、Ｒ6といっしょに、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアル
キル環を形成し； Ｒ7及びＲ10は、独立にＨ、ハロゲン又は置換された若しくは置換されていな
い低級アルキル基であり； Ｒ8は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていない低級アルキル基であり； Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換された若しくは置換されていない
アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり； Ｒ9は、以下の式：
【００１５】
【化３７】
【００１６】 ｛式中： Ｒ12及びＲ13は、独立にＨ又は低級アルキルであり； ｍは、０又は１であり； ｐは、０ないし５の整数であり； Ａ1は、ＣＨ又はＮであり； Ａ2は、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯ
であり；ここでそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、独立にＨ又は低級アルキルで
あり； 存在するそれぞれのＡ3は、独立にＣ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯであり；ここでそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、
独立にＨ又は低級アルキルであり； ｐが、１、２、３、４、又は５である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒ17）、Ｃ（Ｒ14）
（Ｒ15）、又はＯであり；そしてｐが、０である（即ち、Ａ3が存在しない）場
合、Ａ4は、Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）（Ｒ16）、及びＯ（Ｒ18
）であり、ここでそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、独立にＨ又は低級アルキル
であり、それぞれのＲ17は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そし
てそれぞれのＲ18は、Ｈ、アルキル、又はアリールであり； 但し、Ａ1、（Ａ2）m、（Ａ3）p、Ａ4及びＣ＝Ｏによって形成される上記に示
した環において、二つより多い異種原子が連続して現れず、ここで環中のそれぞ
れの点線は、Ａ2が存在する（即ち、ｍ＝１）場合単結合を示し、そしてＡ2が存
在しない（即ち、ｍ＝０）場合、水素原子であることを条件とする；｝ を有する置換基であり；そして Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20 、−ＮＯ2、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）
（ＯＲ20）、−ＳＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19 ）（ＯＲ20）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ 21 Ｒ22）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であ
り、ここにおいて、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しく
は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロ
アルキル基、アシル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ 20 、Ｒ21及びＲ22のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょ
に選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成
し； 或いはＺ及びＲ11は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＲ11は、シクロアルキル又
はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除いて、先に定義し
た通りであり； 或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ1は、シクロアルキル又
はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除いて、上記で定義
した通りである；］ を有するピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害することに対して有用
な化合物に関する。
【００１７】 上記の式の化合物のもう一つの態様において、Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、Ｆ、
置換されていない若しくは置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ
クロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2
Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ 19 、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ1 9 Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−ＳＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（
ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、
−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ
（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、
独立にＨ、置換された若しくは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基
、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシル基又はチオアシル基であるか、
或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22のいずれか二つは、これらが結合
している原子と共にいっしょに選択されて、所望により置換されていてもよいヘ
テロシクロアルキル基を形成し、或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原
子といっしょに、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００１８】 上記の式の化合物のなおもう一つの態様において、Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、
Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｃ
Ｏ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ
）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2
ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−ＳＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−Ｐ
Ｏ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21
）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていないアルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシル基又はチオアシル基である
か、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22のいずれか二つは、これらが
結合している原子と共にいっしょに選択されて、所望により置換されていてもよ
いヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００１９】 上記の式の化合物に加えて、本発明の抗ピコルナウイルス剤は、このような化
合物のプロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、並びに医薬的に受容可能な塩及
び溶媒和物を含む。
【００２０】 発明の詳細な説明及び好ましい態様 一つの態様において、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害するた
めに有用な本発明の化合物、又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的
に活性な代謝産物、或いは医薬的に受容可能なその溶媒和物は、以下の式Ｉ−Ａ
：
【００２１】
【化３８】
【００２２】 を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、
Ｚ及びＺ1、並びにこれらに含まれる変数は、上記で定義した通りである。 好ましくは、式Ｉ−Ａの化合物において： Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10及びＲ11は、独立にＨ又は置換された若しくは置換され
ていない低級アルキル基であり； Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、又はアルキルオキシカルボニル基であり、ここに
おいて上記の基の、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル及びヘテロアリール部分は、置換され又は置換されていなくともよ
く； Ｒ3は、Ｈ又は適当な置換基であるか；或いは Ｒ2は、Ｒ3といっしょに、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアル
キル環又はヘテロアリール環を形成し； Ｒ4は、Ｈ又は適当な置換基であり； Ｒ5は、Ｈ又は適当な置換基であり； Ｒ6は、Ｈ又は置換されていないアルキル基、或いはシクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基で所望により置換された低級アルキ
ル基であり、ここにおいてこれらのそれぞれのアルキル、シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール部分は、所望により置換されて
いてもよく；或いは Ｒ5は、Ｒ6といっしょに、置換された若しくは置換されていない５−又は６員
のヘテロシクロアルキル環を形成し； ここにおいて、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、適当な置換基である場合、前記の適当な
置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル（トリフルオロ
メチル）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、
シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル
カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール
カルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロア
ルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテ
ロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロ
アルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキ
シル、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、アルキル
アミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ
、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シク
ロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキ
ルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル
、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル
、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスル
フェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカル
ボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカル
ボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニ
ルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオ
から独立に選択することができ、ここにおいて上記の置換基中に存在するアルキ
ル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分の
いずれもは、好ましくはニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒ
ドロキシル、ケト及び置換されていないアルキル、アリール、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、又はアリールオキシから
選択される一つ又はそれ以上の適当な置換基で更に置換されていてもよく； Ｒ9は、アミノカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基
、アルキルアミノカルボニルアルキル基又は以下の式：
【００２３】
【化３９】
【００２４】 ［式中： Ｒ12及びＲ13は、独立にＨ又は低級アルキルであり； ｍは、１であり； ｐは、１又は２であり； Ａ1は、ＣＨ又はＮであり； Ａ2は、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯ
であり； 存在するそれぞれのＡ3は、独立にＣ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯであり； Ａ4は、Ｎ（Ｒ17）、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）、又はＯであり； ここにおいてそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、独立にＨ又は低級アルキルで
あり、そしてそれぞれのＲ17は、Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり； 但し、Ａ1、（Ａ2）m、（Ａ3）p、Ａ4及びＣ＝Ｏによって形成される上記に示
した環において、二つより多い異種原子が連続して現れないことを条件とし、こ
こで環中のそれぞれの点線は単結合を示す；］ を有する置換基であり；そして Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し、 或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ1は、シクロアルキル又
はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除いて、上記で定義
した通りである。
【００２５】 好ましくは、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロア
ルキル（トリフルオロメチル）、ヒドロキシル、ケト、アルコキシ、アリールオ
キシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルオキシカルボニル
、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリー
ルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオ
キシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アルキルアミノ
、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルス
ルホニル、又はアリールスルホニルから独立に選択することができ、ここにおい
て上記の置換基のいずれもの、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、及びヘテロアリール部分は、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シ
アノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、メルカプト、ケト又は置換さ
れていないアルキル（アルキルに対しては除外）、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルチオ若しくはアリールチオ基の一つ又はそれ以上で
所望により置換されていてもよい。
【００２６】 当技術で使用される慣例に従って、以下の式：
【００２７】
【化４０】
【００２８】 は、部分或いは置換基の核又は骨格構造への結合点である結合を示すために本明
細書中の構造式中で使用される。 本明細書中で使用される“アルキル”の用語は、１ないし１０個の炭素原子を
含む直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素を指し、これは、以下に記載する
置換基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。例示的なアルキル置換基は
、制約されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、エチニル、ブチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピ
ニル）、ペンチニル、ヘキシニル、等を含む。“低級アルキル”の用語は、１な
いし４個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００２９】 “シクロアルキル”は、置換されていないか、或いは以下に記載される置換基
の一つ又はそれ以上で置換されていてもよく、そして飽和又は不飽和であっても
よい、３ないし１４個の炭素原子を含む、非芳香族の単環、二環、又は三環の炭
化水素を含む基を指す。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のような３−７、好
ましくは３−６個の炭素原子を有する単環式環を含み、これらは完全に飽和又は
部分的に不飽和であることができる。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の
式：
【００３０】
【化４１】
【００３１】 を含む。 “ヘテロシクロアルキル”は、飽和又は部分的に不飽和であり、３ないし１８
個の環の原子を含み、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１ないし５個の異種
原子を含み、そして置換されていないか、或いは以下に記載される置換基の一つ
又はそれ以上で置換されていてもよい、非芳香族の一価の単環、二環、又は三環
のラジカルを含む基を指す。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、制約され
るものではないが、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、
ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソ
ラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラ
ニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．
１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０
］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシク
ロドデシル、等を含む。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、以下の式：
【００３２】
【化４２】
【００３３】
【化４３】
【００３４】 の部分を含む。 “アリール”は、６ないし１８個の環の炭素原子を含む、芳香族の一価の単環
、二環又は三環のラジカルを含む基を指し、これは、置換されていないか、或い
は以下に記載する置換基の一つ又はそれ以上で置換されていることができ、そし
てそれら自体が置換されていないか或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基で置
換されていてもよい、一つ又はそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、或いはヘテロアリール基が、これに縮合していてもよい。アリール基の
例示的な例は、以下の式：
【００３５】
【化４４】
【００３６】 の部分を含む。 “ヘテロアリール”は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１ないし５個の
異種原子を含む５ないし１８個の環の原子を含む、芳香族の一価の単環、二環又
は三環のラジカルを含む基を指し、これは、置換されていないか、或いは以下に
記載する置換基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。ヘテロアリール基
の例示的な例は、制約されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル
、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアアントレニル、イソベンゾ
フラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、
イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチ
アゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテ
リジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリ
ジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、
フェノチアジニル、及びフェノキサジニルを含む。ヘテロアリール基の更なる例
は、以下の式：
【００３７】
【化４５】
【００３８】 の部分を含む。 上記のアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテ
ロアリール基のいずれにも存在することができる例示的な“適当な置換基”は、
本明細書中に記載され、そしてアルキル（アルキルに対しては除外）、アリール
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリール
オキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、
シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキル
オキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキ
シ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテ
ロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、
カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、
アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキ
ルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニ
ル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシク
ロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカ
ルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカ
ルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリ
ールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテ
ロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキル
チオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル
チオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホ
ニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール
チオを含み、ここにおいて上記の置換基中に存在するアルキル、アルキレン、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれ
もは、更に置換されていてもよい。好ましい“適当な置換基”は、アルキル、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、
ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアル
コキシ、ヘテロアリールオキシ、及びカルボキシルを含む。上記の置換基のいず
れものアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、及びヘテロアリール部分は、一つ又はそれ以上のアルキル（アルキルに対し
ては除外）、ハロアルキル、アリール、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリー
ルオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基で所望により置換され
ていてもよい。
【００３９】 置換基自体が本発明の合成方法と適合しない場合、置換基を、これらの方法に
おいて使用される反応条件に対して安定な、適当な保護基で保護することができ
る。保護基は、所望する中間体又は目標の化合物を得る方法の反応の順序の適当
な時点で除去することができる。適当な保護基及びこのような適当な保護基を使
用して異なった置換基を保護し、そして脱保護するための方法は、当業者にとっ
て公知である；これらの例は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用され
る、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３rdｅｄ．），Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）中に見出すことができる。あ
る場合には、置換基は、本発明の方法において使用される反応条件下で反応性で
あるように特定的に選択されてもよい。これらの状況下では、反応条件は、選択
された置換基を、本発明の方法における中間化合物中で有用であるか、又は目標
の化合物中で所望される置換基であるかのいずれかのもう一つの置換基に転換す
る。
【００４０】 本発明の化合物において、Ｒ1及びＲ2は、独立に又はいっしょに選択されて適
当な窒素保護基であることができる。先に示したように、窒素保護基は、当技術
において公知であり、そして本発明の化合物を調製する方法において有用である
か、又は本発明の抗ピコルナウイルス化合物において有用であることができるい
かなる窒素保護基も使用することができる。例示的な窒素保護基は、アルキル、
置換されたアルキル、カルバミン酸、尿素、アミド、イミド、エナミン、スルフ
ェニル、スルホニル、ニトロ、ニトロソ、オキシド、ホスフィニル、ホスホリル
、シリル、有機金属、ボリン酸及びボロン酸基を含む。これらの基のそれぞれの
例、これらの基を使用して窒素部分を保護するための方法、そして窒素部分から
これらの基を除去するための方法は、前掲のＴ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗ
ｕｔｓ中に開示されている。好ましくは、Ｒ1及び／又はＲ2が、独立に適当な窒
素保護基である場合、適当なＲ1及びＲ2置換基は、制約されるものではないが、
アルキルオキシカルボニル（例えば、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）及
びアリールオキシカルボニル（例えば、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、又
はＦＭＯＣ：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）のようなカルバミン酸
保護基、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アル
キル又はアリールカルボニル、置換されたアルキル、特にアリールアルキル（例
えば、トリチル（トリフェニルメチル）、ベンジル及び置換されたベンジル）、
等を含む。いっしょに選択されたＲ1及びＲ2が、適当な窒素保護基である場合、
適当なＲ1／Ｒ2置換基は、フタルイミド及びスタベース（ｓｔａｂａｓｅ）（１
，２−ビス（ジアルキルシリル）エチレン）を含む。
【００４１】 “ハロゲン”及び“ハロ”の用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素置換基を
指す。“複素環”は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を意味するこ
とを意図している。“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味することを意
図し、ここでＲは、置換された若しくは置換されていないアルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“アシル
オキシ”は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味することを意図し、ここでＲは、
置換された若しくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“チオアシル”は、−Ｃ（Ｓ
）−Ｒを意味することを意図し、ここでＲは、置換された若しくは置換されてい
ないアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロア
リール基である。“スルホニル”は、−ＳＯ2−ビラジカルを意味することを意
図している。“スルフェニル”は、−ＳＯ−ビラジカルを意味することを意図し
ている。“スルホ”は、−ＳＯ2Ｈラジカルを意味することを意図している。“
ヒドロキシ”は、ラジカル−ＯＨを意味することを意図している。“アミン”又
は“アミノ”は、ラジカル−ＮＨ2を意味することを意図している。“アルキル
アミノ”は、ラジカル−ＮＨＲaを意味することを意図し、ここでＲaは、アルキ
ル基である。“ジアルキルアミノ”は、ラジカル−ＮＲaＲbを意味することを意
図し、ここでＲa及びＲbは、それぞれ独立にアルキル基であり、そしてＲa及び
Ｒbがいっしょに選択され、アミンの窒素を含む複素環式環を形成するヘテロシ
クロアルキル基を含むことを意図している。“アルコキシ”は、ラジカル−ＯＲ a を意味することを意図し、ここでＲaは、アルキル基である。例示的なアルコキ
シ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等を含む。“低級アルコキシ”基は
、１ないし４個の炭素を有するアルキル部分を有する。“アルコキシカルボニル
”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲaを意味することを意図し、ここでＲaは、アルキ
ル基である。“アルキルスルホニル”は、−ＳＯ2Ｒaを意味することを意図し、
ここでＲaは、アルキル基である。“アルキレンジオキシ”は、隣接する原子（
例えば、フェニル又はナフチル環の隣接する原子）に結合した二価のラジカル−
ＯＲaＯ−を意味することを意図し、ここにおいてＲaは、低級アルキル基である
。“アルキルアミノカルボニル”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲaを意味するこ
とを意図し、ここでＲaは、アルキル基である。“ジアルキルアミノカルボニル
”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbを意味することを意図し、ここでＲa及びＲb は、それぞれ独立にアルキル基である。“メルカプト”は、ラジカル−ＳＨを意
味することを意図している。“アルキルチオ”は、ラジカル−ＳＲaを意味する
ことを意図し、ここでＲaは、アルキル基である。“カルボキシ”は、ラジカル
−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味することを意図している。“ケト”又は“オキソ”は、ジ
ラジカル＝Ｏを意味することを意図している。“チオケト”は、ジラジカル＝Ｓ
を意味することを意図している。“カルバモイル”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ 2 を意味することを意図している。“シクロアルキルアルキル”は、ラジカル、
−アルキル−シクロアルキルを意味することを意図し、ここにおいてアルキル及
びシクロアルキルは、上記の通りに定義され、そして−ＣＨ2−シクロヘキサン
又は−ＣＨ2−シクロヘキセン基中に存在する結合配列によって示される。“ア
リールアルキル”は、ラジカル、−アルキルアリールを意味することを意図し、
ここにおいてアルキル及びアリールは上記の通りに定義され、そしてベンジル基
中に存在する結合配列によって示される。“アミノカルボニルアルキル”は、ラ
ジカル、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ2を意味することを意図し、そして−ＣＨ2ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）ＮＨ2基中に存在する結合配列によって示される。“アルキルアミノカ
ルボニルアルキル”は、ラジカル、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＲaを意味すること
を意図し、ここでＲaは、アルキル基であり、そして−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＣＨ3基中に存在する結合配列によって示される。“アルキルカルボニルアミノ
アルキル”は、ラジカル、−アルキルＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを意味することを
意図し、そして−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3基中に存在する結合配列によって示さ
れる。“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”は、ラジカル、−アルキルＣ（
Ｏ）ＮＲaＲbを意味することを意図し、ここでＲa及びＲbは、それぞれ独立にア
ルキル基である。“アリールオキシ”は、ラジカル−ＯＲcを意味することを意
図し、ここでＲcはアリール基である。“ヘテロアリールオキシ”は、ラジカル
−ＯＲdを意味することを意図し、ここでＲdは、ヘテロアリール基である。“ア
リールチオ”は、ラジカル−ＳＲcを意味することを意図し、ここでＲcは、アリ
ール基である。“ヘテロアリールチオ”は、ラジカル−ＳＲdを意味することを
意図し、ここでＲdは、ヘテロアリール基である。
【００４２】 進歩性を有する化合物が塩基である場合、所望する塩は、遊離塩基の塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸、或いは酢酸、マレイン酸、
コハク酸、マンデリン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコ
ール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸、
クエン酸又は酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグル
タミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又はケイヒ酸のような芳香族酸、ｐ−トル
エンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等のような有機酸に
よる処理を含む、当技術において既知のいかなる適当な方法によっても調製する
ことができる。
【００４３】 進歩性を有する化合物が酸である場合、所望する塩は、遊離酸のアミン（第一
、第二、又は第三）；アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物；等のような
無機又は有機塩基による処理を含む、当技術において既知のいかなる適当な方法
によっても調製することができる。適当な塩の例示的な例は、グリシン及びアル
ギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一、第二、及び第三アミン；並びにピ
ペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩
；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅
、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩を含む。
【００４４】 本発明の全ての化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含み、そして単一の
立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオ異性体）、立体
異性体のいずれもの混合物（例えば、鏡像異性体又はジアステレオ異性体のいず
れもの混合物）又はこれらのラセミ混合物として存在することができる。全ての
このような立体異性体、混合物及びラセミ体は、本発明の広い範囲内に包含され
ることを意図している。本明細書中で単一の立体異性体として規定される化合物
は、少なくとも９０％の、化合物中に存在するそれぞれのキラル中心の単一の立
体異性体を含む形で存在する化合物を説明していることを意味する。本明細書中
に例示されている化学構造中に存在するキラル炭素の立体配置が規定されていな
い場合、化学構造は、化合物中に存在するそれぞれのキラル中心のいずれかの立
体異性体を含む化合物を包含することを意図している。然しながら、好ましくは
進歩性を有する化合物は、光学的に純粋な、即ち、立体異性体的に純粋な形又は
実質的に光学的に純粋（実質的に立体異性体的に純粋）な形で使用される。本明
細書中で使用される“立体異性体的に”純粋（又は“光学的に”純粋）の用語は
、化合物の“鏡像異性体的”純度及び／又は“ジアステレオ異性体的”純度を指
す。実質的に鏡像異性体的に純粋である化合物は、少なくとも９０％の単一の異
性体を含み、そして好ましくは少なくとも９５％の、鏡像異性体中に存在するそ
れぞれのキラル中心の単一の異性体を含む。実質的にジアステレオ異性体的に純
粋である化合物は、少なくとも９０％の、ジアステレオ異性体中に存在するそれ
ぞれのキラル中心の単一の異性体を含み、そして好ましくは少なくとも９５％の
、それぞれのキラル中心の単一の異性体を含む。更に好ましくは、実質的に鏡像
異性体的に、そしてジアステレオ異性体的に純粋な本発明の化合物は、少なくと
も９７．５％の単一の異性体を含み、そして最も好ましくは少なくとも９９％の
、化合物中のそれぞれのキラル中心の単一の異性体を含む。“ラセミ体”又は“
ラセミ混合物”の用語は、等量の鏡像異性体化合物の混合物を指し、これは鏡像
異性体の混合物及び鏡像異性体的ジアステレオ異性体の混合物を包含する。本発
明の化合物は、立体異性体的に純粋（即ち、鏡像異性体的に及び／又はジアステ
レオ異性体的に純粋）な、又は実質的に立体異性体的に純粋（即ち、実質的に鏡
像異性体的に及び／又はジアステレオ異性体的に純粋）な形で得ることができる
。このような化合物は、本明細書中に記載される方法によって、光学的に純粋な
又は実質的に光学的に純粋な物質を使用して合成的に得ることができる。別の方
法として、これらの化合物は、慣用的な方法を使用して、ラセミ混合物を含む立
体異性体の混合物の分割／分離によって得ることができる。立体異性体の混合物
の分割／分離に対して有用であることができる例示的な方法は、クロマトグラフ
ィー及び結晶化／再結晶化を含む。他の有用な方法は、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｊａｃｑｕ
ｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ中に見出すことができ、その開示は、本明細書中に参考文
献として援用される。本発明の化合物の好ましい立体異性体は、本明細書中に記
載される。
【００４５】 本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ−ａ（点線が結合である式Ｉによって
示される）：
【００４６】
【化４６】
【００４７】 ［式中： Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、又はアルキルオキシカルボニル基であり、ここに
おいて上記の基の、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル及びヘテロアリール部分は、置換され又は置換されていなくともよ
く； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、独立にＨ又は先に記載した適当な置換基であり、そして Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｚ及びＺ1、並びにこれらに含まれる変数は
、上記で定義した通りである；］ によって示される化合物を含む。
【００４８】 本発明のなおもう一つの態様は、以下の式Ｉ−ｂ：
【００４９】
【化４７】
【００５０】 ［式中： Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、又はアルキルオキシカルボニル基であり、ここに
おいて上記の基の、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル及びヘテロアリール部分は、置換され又は置換されていなくともよ
く； ＲXは、Ｈ或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基を示し； Ｒ3及びＲ4は、独立にＨ又は先に記載した適当な置換基であり；そして Ｒ1、Ｒ9、Ｒ10、Ｚ及びＺ1、並びにこれらに含まれる変数は、上記で定義し
た通りである；］ によって示される化合物を含む。
【００５１】 本発明の更なる態様は、以下の式Ｉ−ｃ：
【００５２】
【化４８】
【００５３】 ［式中： Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、独立にＨ又は置換された若しくは置換されていない低級
アルキル基であり； ＲYは、Ｈ又はは一つ若しくはそれ以上の適当な置換基を示し； Ｒ4及びＲ5は、独立にＨ又は先に記載した適当な置換基であり；そして Ｒ1、Ｒ6、Ｒ9、Ｚ及びＺ1、並びにこれらに含まれる変数は、上記で定義した
通りである；］ によって示される化合物を含む。
【００５４】 本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ−ｄ：
【００５５】
【化４９】
【００５６】 ［式中： Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、独立にＨ又は置換された若しくは置換されていない低級
アルキル基であり； ＲYは、Ｈ又は一つ若しくはそれ以上の適当な置換基を示し； Ｒ4及びＲ5は、独立にＨ又は先に記載した適当な置換基であり；そして Ｒ1、Ｒ6、Ｒ9、Ｚ及びＺ1、並びにこれらに含まれる変数は、上記で定義した
通りである；］ によって示される化合物を含む。
【００５７】 本発明のなおもう一つの態様は、以下の式Ｉ−ｅ（点線が結合ではない式Ｉに
よって示される）：
【００５８】
【化５０】
【００５９】 ［式中： Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、独立にＨ又は置換された若しくは置換されていない低級
アルキル基であり； ＲYは、Ｈ或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基を示し； Ｒ4及びＲ5は、独立にＨ又は先に記載した適当な置換基であり；そして Ｒ1、Ｒ6、Ｒ9、Ｚ及びＺ1、並びにこれらに含まれる変数は、上記で定義した
通りである；］ によって示される化合物を含む。
【００６０】 式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの好ましい態様において、Ｒ2は、置換された又は置換さ
れていないアルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル、シクロアルキル
カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル又はヘテロ
アリールカルボニル基から選択される。好ましくは、Ｒ2が置換されたアルキル
オキシカルボニル基である場合、Ｒ2は、置換されていない又は置換されたアリ
ールアルキルオキシカルボニル基である。例示的なＲ2基は、制約されるもので
はないが、ベンジルオキシカルボニル、メチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニ
ル、トリフルオロメチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、テトラヒドロ
フラン−２−カルボニル、１，３−ジチオラン−２−カルボニル等を含む。好ま
しくは、Ｒ2は、置換された若しくは置換されていないベンジルオキシカルボニ
ル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル基である。なお更に好
ましくは、Ｒ2は、置換されていない若しくは置換されたベンジルオキシカルボ
ニル又はヘテロアリールカルボニル基であり、ここにおいてヘテロアリール部分
は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１ないし３個の異種原子を有する５員の複素
環であり、更に好ましくは少なくとも１個の窒素異種原子及び少なくとも１個の
酸素異種原子を有する５員の複素環（例えば、置換されていない若しくは置換さ
れた１，２−オキサゾリル（即ち、イソオキサゾリル）、１，３−オキサゾリル
（即ち、オキサゾリル）、又はオキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，２，５−オキサジアゾリル））であ
る。ヘテロアリール部分がオキサジアゾリルである場合、置換されていない及び
モノメチル置換の１，２，４−オキサジアゾリルが好ましい。特に好ましい態様
において、ヘテロアリール部分は、置換されていないか或いは一つ又は二つのメ
チル基及び／又は塩素及びフッ素が好ましい、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ
）で置換されているかのいずれかである３−イソオキサゾリル又は５−イソオキ
サゾリルである。従って、特に好ましい態様におけるヘテロアリールカルボニル
基は、置換されていない若しくは置換された３−カルボニル−１，２−オキサゾ
リル基（即ち、３−カルボニル−イソオキサゾリル）又は５−カルボニル−１，
２−オキサゾリル基（即ち、５−カルボニル−イソオキサゾリル）である。
【００６１】 本発明の化合物の好ましい態様において、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ
及びＩ−ｅの化合物中に存在する可変な置換基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、アルキ
ル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニト
ロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ケト、アルコキ
シ、アリールオキシから選択され、ここにおいて上記の置換基中に存在する、ア
ルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部
分のいずれもは、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキ
シル、ケト並びに置換されていないアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ又はアリールオキシから選択さ
れる一つ又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい。
【００６２】 本発明の化合物の好ましい態様において、式Ｉ−ｂの化合物中の可変な置換基
Ｒxは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘ
テロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキル
オキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリール
カルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シ
クロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリ
ールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカル
ボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオ
キシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、
ホルミル、ケト、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、
アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアル
キルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリ
ールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカル
ボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル
、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカル
ボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスル
ホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルア
ミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシ
クロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチ
オカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカル
ボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチ
オカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、
アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキル
チオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオから選択され、ここにおいて上記
の置換基中に存在するアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロアリール部分のいずれもは、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、
ハロアルキル、ヒドロキシル、ケト並びに置換されていないアルキル、アリール
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ又はア
リールオキシから選択される一つ又はそれ以上の置換基で更に置換されていても
よい。
【００６３】 本発明の化合物の好ましい態様において、式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ及びＩ−ｅの化合
物中の可変の置換基Ｒyは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロア
ルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シ
クロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカ
ルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアル
キルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカル
ボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロア
ルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシ
ル、カルバモイル、ホルミル、ケト、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シク
ロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリ
ールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカル
ボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アル
キルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールア
ミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリ
ールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ア
ルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル
アミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ
、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ
、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリール
スルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メ
ルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオから選択され
、ここにおいて上記の置換基中に存在するアルキル、アリール、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれもは、ニトロ、アミノ、
シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ケト並びに置換されていない
アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール
、アルコキシ又はアリールオキシから選択される一つ又はそれ以上の置換基で更
に置換されていてもよい。
【００６４】 式Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ及びＩ−ｅの特に好ましい態様において、Ｒ6は、
Ｈ或いは置換されていないアルキル基又は所望により置換された低級アルキル基
であり、ここにおいてこれらの基は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基、直鎖又
は分枝鎖の置換された飽和炭化水素基、或いは直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部
分及び不飽和炭化水素部分から構成される基から構成される。Ｒ6が置換された
アルキル基である場合、Ｒ6の結合点は飽和炭化水素部分を経由する。Ｒ6が置換
されている飽和炭化水素基である場合、飽和炭化水素基は、所望によりシクロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基で置換されていても
よく、ここにおいてそのそれぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロシクロアルキル又はヘテロアリール部分は、所望により置換されていてもよい
。Ｒ6が飽和炭化水素部分及び不飽和炭化水素部分から構成されている場合、飽
和炭化水素部分は、一つ又はそれ以上の二重結合又は三重結合を含む不飽和炭化
水素部分に結合していてもよく、これの末端位は、先に記載した置換基で置換さ
れていてもよく、或いは更なる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を含んでいて
もよい。好ましくは、不飽和炭化水素部分は、一つの二重結合又は一つの三重結
合を含み、これの末端位は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を所望により含
んでいてもよい。好ましくは、不飽和炭化水素部分が二重結合を含む場合、二重
結合の両方の末端位は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を含む。特に好まし
い態様において、Ｒ6は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていない低級アル
キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル基
、或いは直鎖の飽和炭化水素部分及び不飽和の炭化水素部分から構成される基で
ある。好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、メチル、置換されたメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−プロピン−１−イル、３−メチル−３
−ブテン−１−イル、−メチルシクロヘキシル、置換された若しくは置換されて
いない−メチルチエニル又は置換された若しくは置換されていないベンジルであ
り、ここにおいて置換されたベンジルのフェニル部分は、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ或いはハ
ロゲンから独立に選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換され、そして置換
された−メチルチエニルのチエニル部分は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ或いはハロゲンから独
立に選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されている。Ｒ6が置換された
メチルである場合、メチル（メチレン）部分は、アルコキシ基、アリールオキシ
基、アルキルチオ基又はアリールチオ基で置換されていてもよい。最も好ましく
は、Ｒ6は、Ｈ、エチル、２−プロピン−１−イル、−メチルシクロヘキシル、
又は置換された若しくは置換されていないベンジルであり、ここにおいて置換さ
れたベンジルのフェニル部分は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンか
ら独立に選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されている。
【００６５】 本発明の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物の好ましい態様において、Ｒb及びＲ9は
、上記の通りに定義され、そしてｍが１であり、そしてｐが、１又は２（即ち、
Ａ2及びＡ3の両方が存在する）であるか或いはｐが０である場合、ｍは０である
（即ち、Ａ2及びＡ3の両方とも存在しない）。更に好ましくは、Ｒb及びＲ9にお
いて、ｍが１であり、そしてｐが１又は２である場合、Ａ2及びＡ3の両方はそれ
ぞれＣ（Ｒh）（Ｒi）又はＣ（Ｒ14）（Ｒ15）である。更に好ましくは、ｍが１
である場合、ｐは１である。
【００６６】 式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ及びＩ−ｅの特に好ましい態様において、
Ｒ9は、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；−
ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；及び以下の式：
【００６７】
【化５１】
【００６８】 から選択され、式中ｎは、１又は２である。更に好ましくはＲ9は、以下の式：
【００６９】
【化５２】
【００７０】 である。 本発明の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物の好ましい態様において、Ｚ及びＺ1は
、独立に、適宜に、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアルキル、−ＣＯ 2 Ｒn又は−ＣＯ2Ｒ19であり、ここにおいてＲn及びＲ19は、上記で定義した通り
であり、或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子と共にいっしょに選択
されて、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキル基を形成する。本発明の化
合物のもう一つの有用な態様において、Ｚ及び／又はＺ1は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲn又
は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ19であることができ、ここにおいてＲn及びＲ19は、上記で定
義した通りである。このような化合物は、Ｋ．Ｈａｒｔｋｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｌ
ｅｉｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，３２１−３３０（１９８９）及びＫ．Ｈａ
ｒｔｋｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９６０−９６１（１９８５）中
に記載されている方法を使用して調製することができる。好ましくは、式Ｉ−ａ
、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ及びＩ−ｅの化合物において、Ｚ及びＺ1は、独立に
Ｈ、置換された若しくは置換されていないアルキル、−ＣＯ2Ｒ19であるか、又
はこれらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所望により置換され
ていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。更に好ましくは、Ｚ及びＺ1
は、独立にＨ、−ＣＯ2Ｈ、置換された若しくは置換されていない低級アルキル
、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2−シクロアルキル、−ＣＯ2−アルキルアリール
（例えば、−ＣＯ2−ベンジル）、−ＣＯ2−アルキルヘテロアリール（例えば、
−ＣＯ2−（ＣＨ2）nピリジル）から選択されるか、又はこれらが結合している
原子と共にいっしょに選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシク
ロアルキル基を形成する。ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及び／又はＰ
を所望により含むことができ、そして一つ又はそれ以上のオキソ（ケト）又はチ
オケトで置換されていてもよい。本発明の好ましい態様において、Ｚ及びＺ1は
、両方が共にＨであることはない。最も好ましくは、Ｚ1は、Ｈ又は低級アルキ
ルであり、そしてＺは、−ＣＯ2Ｈ、置換された若しくは置換されていない−Ｃ
Ｏ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキルアリール、−ＣＯ2−アルキルヘテロアリー
ル、−ＣＯ2−シクロアルキルであるか、又はこれらが結合している原子と共に
いっしょに選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル
基を形成する。例示的なＺ基は、制約されるものではないが、置換された若しく
は置換されていない−ＣＯ2−アルキル基を含み、これらは、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、（２，２−ジメチル
プロピル）−オキシカルボニル、等のように直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含み
、そしてこれらは、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチレンオキシカルボ
ニル、等のように直鎖及び分枝鎖のアリールアルキル並びにヘテロアリールアル
キル基、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シ
クロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、等のような
置換された及び置換されていない−ＣＯ2−シクロアルキル基を含むか、又はＺ1 及びこれらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、以下の式：
【００７１】
【化５３】
【００７２】 を形成する。 本発明の好ましい態様は、以下の式：
【００７３】
【化５４】
【００７４】 を有する主題化合物の立体異性体を含む。 本発明のもう一つの好ましい態様は、以下の式：
【００７５】
【化５５】
【００７６】 を有する主題化合物の立体異性体を含む。 本発明の特に好ましい態様は、以下の式：
【００７７】
【化５６】
【００７８】 を有する主題化合物の立体異性体を含む。 本発明の特定的に特に好ましい態様は、以下のような式Ｉ−ａ’、Ｉ−ｂ’、
Ｉ−ｃ’、Ｉ−ｄ’及びＩ−ｅ’：
【００７９】
【化５７】
【００８０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｚ及びＺ1は、先に定義した通り
である；］
【００８１】
【化５８】
【００８２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒx、Ｚ及びＺ1は、先に定義した通りであ
る；］
【００８３】
【化５９】
【００８４】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒy、Ｚ及びＺ1は、先に定義した通りである；］
【００８５】
【化６０】
【００８６】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒy、Ｚ及びＺ1は、先に定義した通りである；］
及び
【００８７】
【化６１】
【００８８】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒy、Ｚ及びＺ1は、先に定義した通りである；］
を含む。 式Ｉ−ａ’及びＩ−ｂ’の特に好ましい態様において、Ｒ2は、置換されてい
ない若しくは置換されたベンジルオキシカルボニル、アリールカルボニル、又は
ヘテロアリールカルボニルであり、更に好ましくはヘテロアリールカルボニルで
あり、ここでヘテロアリール部分は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１ないし３
個の異種原子を有する５員の複素環である。更に好ましくはＲ2は、ヘテロアリ
ール部分が、少なくとも１個の窒素異種原子及び少なくとも１個の酸素異種原子
を有する５員の複素環であるヘテロアリールカルボニル（例えば、置換されてい
ない若しくは置換された１，２−オキサゾリル（即ち、イソオキサゾリル）、１
，３−オキサゾリル（即ち、オキサゾリル）、又はオキサジアゾリル（１，２，
３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，２，５−オキサ
ジアゾリル））であり；好ましいオキサジアゾリルは、置換されていない及びモ
ノメチル置換の１，２，４−オキサジアゾリルである。特に好ましい態様におい
て、ヘテロアリール部分は、置換されていないか或いはメチル基及びハロゲンか
ら選択されるで一つ又は二つの置換基で置換されているかのいずれかである、３
−イソオキサゾリル又は５−イソオキサゾリルであり、塩素及びフッ素が好まし
いハロゲン置換基である。
【００８９】 式Ｉ−ａ’、Ｉ−ｂ’、Ｉ−ｃ’、Ｉ−ｄ’及びＩ−ｅ’の特に好ましい態様
において、Ｒ6は、Ｈ又は以下の式：
【００９０】
【化６２】
【００９１】 から選択され、式中、Ｒ’は、Ｈ又はアルキルであることができ、そしてＲ’’
は、Ｈ又は独立に低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ若しくはジアルキルアミノ、及びハロゲンから選択される。
【００９２】 好ましい以下の式：
【００９３】
【化６３】
【００９４】 の基は、以下の式：
【００９５】
【化６４】
【００９６】 及び以下の式：
【００９７】
【化６５】
【００９８】 である。 本発明の特に好ましい態様は、以下の式：
【００９９】
【化６６】
【０１００】 を有する化合物及びプロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、並びに医薬的に受
容可能なその塩及び溶媒和物を含む。本発明の他の有用な態様は、先に記載した
化合物のいかなる立体異性体又は立体異性体の混合物をも含む。
【０１０１】 本発明の化合物の一つの好ましい立体異性体は、以下の式：
【０１０２】
【化６７】
【０１０３】 によって示すことができる。 本発明の化合物のもう一つの好ましい立体異性体は、以下の式：
【０１０４】
【化６８】
【０１０５】 によって示すことができる。 本発明の化合物の特に好ましい立体異性体は、以下の式：
【０１０６】
【化６９】
【０１０７】 によって示すことができる。 好ましい具体的化合物は、以下の実施例のもの、特に以下の式：
【０１０８】
【化７０】
【０１０９】
【化７１】
【０１１０】
【化７２】
【０１１１】
【化７３】
【０１１２】
【化７４】
【０１１３】
【化７５】
【０１１４】
【化７６】
【０１１５】 を含む。 本発明は、更にある種の式Ｉの化合物の合成に有用な、以下の式ＩＩ：
【０１１６】
【化７７】
【０１１７】 の中間体に関し、式中、可変基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲXは、上記で定義した
通りであり、そしてＢは、Ｈ、−ＯＲ24である。Ｒ1及び／又はＲ2が、独立に適
当な窒素保護基である場合、当技術において既知のいかなる適当な窒素保護基も
使用することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ、前掲を参照され
たい）。適当なＲ1及びＲ2置換基は、制約されるものではないが、アルキルオキ
シカルボニル（例えば、Ｂｏｃ）及びアリールオキシカルボニル（例えば、Ｃｂ
ｚ又はＦＭＯＣ）のようなカルバミン酸保護基、アルキルオキシカルボニル（例
えば、メチルオキシカルボニル）、アルキル又はアリールカルボニル、置換され
たアルキル、特にアリールアルキル（例えば、トリチル（トリフェニルメチル）
、ベンジル及び置換されたベンジル）等を含む。好ましくは、Ｒ1及びＲ2が、独
立に適当な窒素保護基である場合、適当なＲ1及びＲ2置換基は、制約されるもの
ではないが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＦＭＯＣ、メチルオキシカルボニル及びトリチル
を含む。いっしょに選択されたＲ1及びＲ2が適当な窒素保護基である場合、適当
なＲ1／Ｒ2置換基は、フタルイミド及びスタベース（１，２−ビス（ジアルキル
シリル）エチレン）を含む。Ｒ24は、Ｈ又はカルボキシル部分に対する適当な保
護基であることができる。適当なカルボキシル保護基は、更に当技術において公
知であり、これらの例は、前掲のＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ中に見出すことが
でき、そして制約されるものではないが、Ｒ24がアルキル、置換された又は置換
されていないアリール、アルキル及び／又はアリール置換シリル（例えば、ｔ−
ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））等である保護基を含む。
【０１１８】 本発明は、更に式ＩＩの化合物の医薬的に受容可能な塩に関する。中間体とし
て有用な式ＩＩの好ましい例は、以下の式：
【０１１９】
【化７８】
【０１２０】 及び医薬的に受容可能なその塩を含む。 本発明の抗ピコルナウイルス化合物は、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝産
物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物を含む。好ましい態様におい
て、式Ｉの化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、及び医薬的に活性な
代謝産物並びにその溶媒和物は、Ｈ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおける１０
０μＭより低い又はそれと等しいＥＣ50に対応する抗ピコルナウイルス活性、更
に好ましくは抗ライノウイルス活性を有する。
【０１２１】 “プロドラッグ”は、生理的条件下で又は加溶媒分解によって或いは代謝的に
医薬的に活性な具体的化合物に転換される化合物を意味することを意図している
。プロドラッグは、生理的条件下で又は加溶媒分解によって切断することができ
る、例えば−ＣＯ2Ｒ、又は−ＰＯ（ＯＲ）2のような部分を含む、本発明の化合
物の一つの誘導体であることができる。医薬的に受容可能な加溶媒分解又は切断
産物を与える、いかなる適当なＲ置換基も使用することができる。このような部
分を含むプロドラッグは、例えばアミド、カルボン酸、又はヒドロキシル部分を
含む本発明の化合物の適当な試薬による処理によって、慣用的な方法によって調
製することができる。“医薬的に活性な代謝産物”は、具体的化合物の身体中の
代謝によって生産される、医薬的に活性な化合物を意味することを意図している
。“医薬的に受容可能な塩”は、具体的化合物の遊離酸又は塩基の生理的有効性
を保持し、そして生理的に又は他の全ての点で有害ではない塩を意味することを
意図している。医薬的に受容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン
酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、
ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、
ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオ
ン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ
ール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含
む。“溶媒和物”は、具体的化合物の、このような化合物の生理的有効性を保有
する、医薬的に受容可能な溶媒和物の形を意味することを意図する。溶媒和物の
例は、本発明の化合物の水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭ
ＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンとの組み合わせを含む。固体で
ある化合物、塩、又は溶媒和物の場合、進歩性を有する化合物、塩、及び溶媒和
物が異なった結晶の形で存在し、これらの全ては本発明及び規定された式の範囲
内であることは当業者によって了解されることである。
【０１２２】 本発明は、更にプロテアーゼを有効な量の式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可
能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、或いはこれらの溶媒和物と接
触させることを含む、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性を阻害する方法に
関する。例えば、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性は、式Ｉの化合物又は
医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、或いはこれら
の溶媒和物を投与することによって、哺乳動物の組織中で阻害することができる
。更に好ましくは、本発明の方法は、ライノウィルスプロテアーゼ活性を阻害す
ることに関する。“治療すること”又は“治療”は、ヒトのような哺乳動物の、
制約されるものではないが、ヒトライノウイルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコ
クサッキーウイルス、脳心筋炎ウィルス、髄膜炎ウィルス、及びＡ型肝炎ウィル
スを含む一つ又はそれ以上のピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性の阻害に
よって緩和される、疾患の症状を、少なくとも緩和することを意味することを意
図している。疾患の症状の緩和に対する治療の方法は、本発明中の化合物のいか
なる慣用的な方法、例えば予防的な使用を含む。ピコルナウィルス３Ｃプロテア
ーゼ活性の阻害剤としての進歩性を有する化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ及び
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む、当業者にとって既知の適当な方法のいずれに
よっても測定することができる。活性測定の適当なアッセイの例は、本明細書中
に記載される、抗ウィルス性Ｈ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイである。
【０１２３】 式Ｉの化合物及びその医薬的に受容可能なプロドラッグ、塩、活性な代謝産物
、並びに溶媒和物の投与は、当業者に利用可能な一般的に受容された投与の様式
いずれによっても行うことができる。投与の適当な様式の例示的な例は、経口、
鼻腔、非経口、局所、経皮、及び直腸を含む。
【０１２４】 式Ｉの進歩性を有する化合物、又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活
性な代謝産物、或いはこれらの溶媒和物は、適当であることが当業者にとって承
認可能な、いかなる医薬的形態中の医薬組成物としても投与することができる。
適当な医薬的形態は、錠剤、散剤、カプセル、座薬、懸濁液、リポゾーム、及び
エアゾールのような固体、半固体、液体、又は凍結乾燥製剤を含む。本発明の医
薬組成物は、更に意図する使用又は投与の様式にもよるが、適当な賦形剤、希釈
剤、ベヒクル、及び担体、並びに他の医薬的に活性な薬剤を含むことができる。
好ましい態様において、進歩性を有する医薬組成物は、懸濁疫の形態で、経口的
に又は鼻腔中に放出される。医薬組成物の適当な医薬的形態を調製する受容可能
な方法は、当業者によって普通に決定することができる。例えば、医薬的製剤は
、混合、造粒、及び錠剤の形態が必要な場合の圧縮、又は混合、充填、及び成分
の適宜に溶解のような工程を含む、製薬化学者の慣用的な技術に従って調製する
ことができて、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、及
び／又は直腸投与のための所望の産物を得る。
【０１２５】 固体又は液体の医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤を、
医薬組成物中に使用することができる。例示的な固体の担体は、デンプン、ラク
トース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペ
クチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。
例示的な液体の担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水溶液
、及び水を含む。担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリン又はジステア
リン酸グリセリンのような適当な遅延放出物質を、単独で又はワックスと共に含
むことができる。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル
剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用液体（例えば、溶液）又は非水性
若しくは水性液体の懸濁液の形態であることができる。医薬組成物の一回の投与
剤形は、少なくとも治療的に有効な量の活性化合物（即ち、式Ｉの化合物又は医
薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、又はこれらの溶媒和物）
を含み、そして好ましくは一つ又はそれ以上の医薬的投与量単位に調製される。
選択された投与剤形は、ピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性の阻害により媒
介される治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトの患者に、例えば軟膏又はクリ
ーム剤として局所的に；経口的に；直腸的に、例えば座薬として；注射によって
非経口的に；或いは膣内に、鼻腔内に、気管支内に、耳内に、又は眼内に連続的
に注入することを含む投与剤形を、いかなる既知の又は適当な投与方法によって
も投与することができる。“治療的に有効な量”は、それを必要とする哺乳動物
に投与された場合、一つ又はそれ以上のピコルナウィルス３Ｃプロテアーゼ活性
、例えばヒトライノウィルス、ヒトポリオウィルス、ヒトコクサッキーウィルス
、脳心筋炎ウィルス、髄膜炎ウィルス、及びＡ型肝炎ウィルスの阻害によって緩
和される疾病状態に対する治療を行うために充分な量の、進歩性を有する薬剤の
量を意味することを意図している。治療的に有効であるものである本発明の所定
の化合物の量は、具体的化合物、疾病の状態及びその重篤度、それを必要とする
哺乳動物の種類のような因子によって変化するものであり、この量は当業者によ
って普通通りに決定することができる。
【０１２６】 一般的合成方法 好ましくは、式Ｉ及びＩＩの進歩性を有する化合物は、以下に示す一般的方法
を含む本発明の方法によって調製される。化学構造に立体配置が規定されていな
い場合、いずれかの立体中心を使用することができる。いくつかの中間体が、２
−ヒドロキシピリジンのように記載され、そして示されるが、このようなものは
、更に対応する２−ピリドン互変異性体として存在することができることは了解
されることである。次の略語：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ａｃ
（アセチル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ＤＭＢ（２，４−ジメト
キシベンジル）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｍｓ（メタンスルホン酸）、Ｔｓ（トルエ
ンスルホン酸）、Ｂｎ（ベンジル）、及びＴｒ（トリフェニルメチル）が更に使
用される。
【０１２７】 一般的方法１
【０１２８】
【化７９】
【０１２９】 一般的方法１において、Ｐ1がアミン官能基に対する適当な保護基（例えば、
Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、又はＡｃ）であり、そしてＰ2がアミドの窒素に対する適当な
保護基（例えば、Ｔｒ）である、アミノ酸Ａ（商業的に入手可能又は化学文献に
記載されている方法によって調製）は、アルコールＢに還元的に転換される。化
合物Ｂは、その後、Ｐ3がアルコール官能基の適当な保護基（例えば、ＴＢＳ）
である、化合物Ｃに転換される。この時点で、Ｃ中に存在するＰ1保護基は除去
され、そして得られたアミン又はその塩（示されていない）は、適当なα−ヒド
ロキシカルボン酸（Ｒ6を結合し、そしてＲ7がＨである；これも示されていない
）とのアミド結合形成反応にかけられて、中間体Ｄを与える。次いでＤ中に存在
するアルコール官能基は、適当な脱離基（例えば、メシラート、トシラート）Ｅ
に転換され、そして２−ヒドロキシピリジンＦ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5を
結合した）とカップリングされて、中間体Ｇを与える。Ｆ中に存在するＲ1及び
Ｒ2部分は、アミン官能基に対する適当な保護基であることができることに注目
されたい。Ｐ3保護基は、その後Ｇから除去され、そして得られたアルコール（
Ｈ）は、対応するアルデヒド（示されていない）に酸化され、そしてオレフィン
形成反応にかけられて、中間体Ｉ（Ｒ11、Ｚ、及びＺ1を結合した）を得る。次
いでＩ中に存在するＰ2保護基は除去されて、産物Ｊを与える。Ｒ1及び／又はＲ 2 が、最初にアミン保護基に対する保護基である場合、これ／これらを、中間体
Ｇ、Ｈ、若しくはＩ又は産物Ｊから除去し、そして異なったＲ1及び／又はＲ2置
換基で置換して、別の中間体Ｇ、Ｈ、若しくはＩ又は産物Ｊを得ることができる
。
【０１３０】 一般的方法２
【０１３１】
【化８０】
【０１３２】 一般的方法２において、Ｒ9を結合し（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅ）、そしてＲ1 0 がＨであり、Ｐ1が、アミン官能基に対する適当な保護基（例えば、Ｃｂｚ、Ｂ
ｏｃ、又はＡｃ）であり、そしてＰ2が、アミドの窒素に対する適当な保護基（
例えば、ＤＭＢ）である、アミノアルコールＫ（化学文献中に記載されている方
法によって調製）は、Ｐ3がアルコール官能基に対する適当な保護基（例えば、
ＴＢＤＰＳ）である化合物Ｌに転換される。次いでＬ中に存在するＰ1保護基は
除去され、そして得られたアミン又はその塩（示されていない）は、適当なα−
ヒドロキシカルボン酸（Ｒ6を結合し、そしてＲ7がＨである；これも示されてい
ない）とのアミド結合形成反応にかけられて、中間体Ｍを与える。次いでＭ中に
存在するアルコール官能基は、適当な脱離基（例えば、メシラート、トシラート
）Ｎに転換され、そして２−ヒドロキシピリジンＦ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ 5 を結合した）とカップリングされて、中間体Ｏを与える。Ｆ中に存在するＲ1及
びＲ2部分は、アミン官能基に対する適当な保護基であることができることに注
目されたい。Ｐ3保護基は、その後Ｏから除去され、そして得られたアルコール
（Ｐ）は、対応するアルデヒド（示されていない）に酸化され、そしてオレフィ
ン形成反応にかけられて、中間体Ｑ（Ｒ11、Ｚ、及びＺ1を結合した）を得る。
次いでＱ中に存在するＰ2保護基は除去されて、産物Ｒを与える。Ｒ1及び／又は
Ｒ2が、最初にアミン保護基に対する保護基である場合、これ／これらを、中間
体Ｏ、Ｐ、若しくはＱ又は産物Ｒから除去し、そして異なったＲ1及び／又はＲ2 置換基で置換して、別の中間体Ｏ、Ｐ、若しくはＱ又は産物Ｒを得ることができ
る。
【０１３３】 一般的方法３
【０１３４】
【化８１】
【０１３５】 産物Ｊ又は産物Ｒのいずれかを調製するための別の方法を、一般的方法３に例
示する。Ｒ6を結合し、そしてＲ7がＨである、α−ヒドロキシカルボン酸Ｓ（商
業的に入手可能か又は化学文献に記載されている方法によって調製されるかのい
ずれか）は、Ｐ4が、カルボン酸官能基の適当な保護基（例えば、メチル、ベン
ジル、又はｔｅｒｔ−ブチル）であるα−ヒドロキシエステルＴに転換される。
次いでＴ中に存在するアルコール官能基は、適当な脱離基（例えば、メシラート
、トシラート、トリフラート）Ｕに転換され、そして２−ヒドロキシピリジンＦ
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5を結合した）とカップリングされて、中間体Ｖを
与える。Ｆ中に存在するＲ1及びＲ2部分は、アミン官能基に対する適当な保護基
であることができることに注目されたい。Ｐ4保護基は、その後Ｖから除去され
て、カルボン酸Ｗを与える。独立に、Ｒ11、Ｚ、及びＺ1を結合し、そしてＰ1が
、アミン官能基に対する適当な保護基（例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、又はＡｃ）で
あり、そしてＰ2が、アミドの窒素に対する適当な保護基（例えば、Ｔｒ）であ
る、中間体Ｘ及びＺ（化学文献に記載されている方法によって調製）は、その対
応するアミンＹ及びＡＡ（又はその塩）にそれぞれ転換される。次いでアミンＡ
Ａ及びＹは、独立にカルボン酸Ｗとカップリングされて、中間体Ｉ及びＲをそれ
ぞれ与える。中間体Ｉ中に存在するＰ2保護基は、その後除去されて、産物Ｊを
与える。一般的方法３には示されていないが、中間体Ｘ中に存在するラクタム窒
素は、適当な保護基（例えば、ＤＭＢ）で保護することができる。このような部
分がＸ中に存在する場合、これは、産物Ｒを得るためのＷのＹとのカップリング
後に除去することができる。
【０１３６】 一般的方法４
【０１３７】
【化８２】
【０１３８】 二環式産物ｋ及びｌを調製する方法を、一般的方法４に例示する。示されるよ
うに、Ｐ11及びＰ12が、アルコール官能基に対する適当な保護基（例えば、シリ
ルエーテル、メチル）である、適当なピリジンｇ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4を結
合し、そして示されるようにこれはＲxで所望により置換されていてもよい）（
これの一つの例は、以下の具体的方法７に記載するように調製することができる
）は、Ｐ11及びＰ12の両方が除去される分子内環化／脱保護プロトコルにかけら
れて、ピリドンｈを与える。ｇ中に存在するＲ1及びＲ2部分は、アミン官能基に
対する適当な保護基（例えば、Ｃｂｚ）であることができることに注目されたい
。次いでｈ中に存在するアルコール部分は、対応するカルボン酸ｉに酸化される
。この酸化は、アルデヒド中間体（示されていない）を経由して達成することが
できる。次いでカルボン酸ｉは、アミンＡＡ及びＹ（又はその塩）（上記一般的
方法３に記載されたように調製）と独立にカップリングされて、それぞれ中間体
ｊ及び産物ｌを与える。中間体ｊ中に存在するＰ2保護基は、その後除去されて
、産物ｋを与える。一般的方法４には示されていないが、中間体Ｙ中に存在する
ラクタム窒素は、適当な保護基（例えば、ＤＭＢ）で保護することができる点に
注目されたい。このような部分がＹ中に存在する場合、これは、産物ｌを得るた
めのｉのＹとのカップリング後に除去することができる。更に、Ｒ1及び／又は
Ｒ2が、最初にアミン保護基に対する保護基である場合、これ／これらを、中間
体ｇ、ｈ、ｉ、若しくはｊ又は産物ｋ若しくはｌから除去し、そして異なったＲ 1 及び／又はＲ2置換基で置換して、別の中間体ｇ、ｈ、ｉ、若しくはｊ又は産物
ｋ若しくはｌを得ることができる。
【０１３９】 一般的方法５
【０１４０】
【化８３】
【０１４１】 特定の種類の中間体の調製に対する別の方法を、一般的方法５に例示する。示
されるように、ＲxがＨであり、そしてＰ13が、カルボン酸官能基に対する適当
な保護基（例えば、メチル、エチル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチルエステル
）であるスルホンｍ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１，８３に記載されている
方法によって調製することができる）は、ジアゾ化合物ｎに転換される。この中
間体は、フェニルビニルスルホンを伴なう、ロジウムで触媒される環化反応にか
けられて、中間体ｏ（Ｒ3がＨである）を与える。ｏ中に存在するヒドロキシル
基は、対応するトリフルオロメタンスルホン酸（ＯＴｆ）ｐに転換され、そして
この中間体は、更にイミンｑを経由してアミンｒに転換される。ｒ中に存在する
アミンは、適当な部分によって誘導されて、中間体ｓ（Ｒ2官能基を含み、そし
てＲ1はＨである）を与える。中間体ｓは、脱硫反応にかけられて、中間体ｔを
与え、そしてこのものは、脱保護されて、カルボン酸ｉ（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及び
ＲxがＨである）を与える。別の方法として、中間体ｓは、脱保護されてカルボ
ン酸ｕ（Ｒ1、Ｒ3、及びＲxがＨである）を与えることができ、これは上記の一
般的方法４においてｉの代わりに使用することができる。
【０１４２】 一般的方法６
【０１４３】
【化８４】
【０１４４】 ｉに関係する中間体を調製するための更なる方法を、一般的方法６に例示する
。示されるように、ＲxがＨであり、そしてＰ13がカルボン酸官能基に対する適
当な保護基（例えば、メチル、エチル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル）であるジアゾ化合物ｎ（上記の一般的方法５において調製）は、ニトロエチ
レンを伴なうロジウムで触媒する環化反応にかけられて、中間体ｖ（Ｒ3がＨで
ある）を与える。ｖ中に存在するヒドロキシル基は、対応するトリフルオロメタ
ンスルホン酸（ＯＴｆ）ｗに転換され、そしてこの中間体は、イミンｘを経由し
てアミンｙに更に転換される。ｙ中に存在するアミンは、適当な部分によって誘
導されて、中間体ｚ（Ｒ2官能基を含み、そしてＲ1はＨである）を与える。中間
体ｚは還元されて、中間体ａａを与え、そしてこのものは、Ｘがハロゲンである
中間体ｂｂに転換される。中間体ｂｂは、その後脱保護されて、カルボン酸ｃｃ
を与える。所望する場合、中間体ａａは、更に中間体ｔ（上記の一般的方法５）
転換することができる。別の方法として、中間体ａａは、中間体ｄｄに転換され
、これはその後脱保護されて、カルボン酸ｅｅを与える。別の方法として、中間
体ａａは、Ｒがアルキル、アシル、スルホニル、又はアシルオキシである中間体
ｆｆに転換される。中間体ｆｆは、その後脱保護されて、カルボン酸ｇｇを与え
る。カルボン酸ｃｃ、ｅｅ、及びｇｇは、それぞれ上記の一般的方法４中のｉの
代わりに使用することができる。
【０１４５】 一般的方法７
【０１４６】
【化８５】
【０１４７】 ｉに関係する中間体を調製するための更なる方法を、一般的方法７に例示する
。示されるように、ＲxがＨであり、そしてＰ13がカルボン酸官能基に対する適
当な保護基（例えば、メチル、エチル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル）であるジアゾ化合物ｎ（上記の一般的方法５において調製）は、アクリル酸
エステル又はビニルケトンを伴なうロジウムが触媒する環化反応にかけられて、
中間体ｈｈ（Ｒ3がＨであり、そしてＺ2がアルキル、アリール、アルコキシ、及
びベンジルオキシである）を与える。ｈｈ中に存在するヒドロキシル基は、対応
するトリフルオロメタンスルホン酸（ＯＴｆ）ｉｉに転換され、そしてこの中間
体は、イミンｊｊを経由してアミンｋｋに更に転換される。ｋｋ中に存在するア
ミンは、適当な部分によって誘導されて、中間体ｌｌ（Ｒ2官能基を含み、そし
てＲ1はＨである）を与える。中間体ｌｌは、その後脱保護されて、カルボン酸
ｍｍを与え、これは上記の一般的方法４のｉの代わりに使用することができる。
Ｚ2がアルコキシ又はベンジルオキシである場合、これは、上記の順序のいずれ
の時点においてもヒドロキシル官能基と置換することができる。得られたカルボ
ン酸は、その後、確立された方法を使用して、対応するアミンに転位することが
でき、そしてアミン含有中間体は、一般的方法６に示したように使用することが
できる。例えば、中間体ｌｌ（Ｚ2がＯＨである場合）は、中間体ａａに転位す
ることができる（一般的方法６）。
【０１４８】 一般的方法８
【０１４９】
【化８６】
【０１５０】 中間体ｌｌを調製するためのなおもう一つの方法を一般的方法８に示す。示さ
れるように、α−デヒドロアラニン誘導体のナトリウム塩ｎｎ（Ｒ2を結合し、
そしてＲ1はＨである）（商業的に入手可能であるか又はセリンから各種の文献
の技術によって調製することができるかのいずれか）は、ＲxがＨであり、そし
てＰ13が、カルボン酸官能基に対する適当な保護基（例えば、メチル、エチル、
ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチルエステル）であり、そしてＺ2がアルキル、ア
リール、アルコキシ、又はベンジルオキシである、中間体ｏｏ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，３６２１に記載されているように調製す
ることができる）と縮合されて、中間体ｐｐを与える。中間体ｐｐは、その後酸
化（各種の文献の方法によって）されて、中間体ｌｌを与え、これは一般的方法
７において先に記載したように使用することができる。
【０１５１】 一般的方法９
【０１５２】
【化８７】
【０１５３】 中間体ｚを調製するための別の方法（上記の一般的方法６から）を、一般的方
法９に示す。示されるように、Ｒ2を結合し、そしてＲ1がＨであり、そしてＰ14 がカルボン酸官能基に対する適当な保護基（例えば、メチル又はエチル）である
ニトロ化合物ｑｑ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１
１９９８，１１１３中に記載されている方法と類似の方法で調製）は、ＲxがＨ
であり、そしてＰ13がカルボン酸官能基に対する適当な保護基（例えば、メチル
、エチル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチル）である中間体ｒｒ（Ｊ．Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１２８５により調製）と縮合さ
れて、中間体ｓｓを与える。中間体ｓｓは、その後酸化（各種の文献の方法によ
って）されて、中間体ｚを与え、これは、一般的方法６において先に記載したよ
うに使用することができる。
【０１５４】 一般的方法１０
【０１５５】
【化８８】
【０１５６】 一般的方法１０は、Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７３，ｐ．５１６に記載されている方法によって
調製されたアルデヒドｔｔから出発する、二環式ピロールｖｖの調製を示す。こ
の化合物は、アミンとの還元的アミノ化条件にかけられて、化合物ｕｕを与える
。カルボン酸保護基Ｐ16は除去され、そして得られた酸は、第二アミンと分子内
で縮合されて、二環物ｖｖを与える。この二環式化合物は、一般的方法３に記載
した方法によってアミンＹ又はＡＡにカップリングすることができる。
【０１５７】 具体的方法 以下の具体的方法は、更に本発明中に記載される化合物のいくつかの調製に使
用することができる。
【０１５８】 具体的方法１
【０１５９】
【化８９】
【０１６０】 具体的方法１は、具体的化合物Ｊ１（化合物５）の調製を説明する。示される
ように、商業的に入手可能なアミノ酸Ａ１を、アルコールＢ１に還元し、これを
次に化合物Ｃ１に転換した。Ｃ１中に存在するＣｂｚ部分を水素化によって除去
し、そして得られたアミン（示されていない）を、Ｄ−３−フェニル乳酸（商業
的に入手可能）とカップリングして、中間体Ｄ１を得た。その後、この後者のも
のを、対応するメタンスルホン酸塩（メシラート）（Ｅ１）に転換し、そして２
−ヒドロキシピリジンＦ１のナトリウム塩とカップリングして、中間体Ｇ１を得
た。２−ヒドロキシピリジンＦ１は、商業的に入手可能な２−ヒドロキシ−３−
ニトロピリジンから、還元及び得られたアミンのその後のＢｏｃ保護によって調
製された。Ｇ１中に存在するシリル保護基を除去し、そしてこのようにして得ら
れたアルコール（Ｈ１）を対応するアルデヒド（示されていない）に酸化し、そ
してオレフィン形成反応にかけて、中間体Ｉ１を得た。次いでＩ１中に含まれる
Ｂｏｃ部分を熱的に脱保護し、そして得られたアミン（示されていない）を、商
業的に入手可能な塩化５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルで誘導して
、中間体Ｉ２を得た。その後、Ｉ２中に存在するトリチル保護基を酸性の条件下
で除去して、具体的化合物Ｊ１（化合物５）の調製を完了した。
【０１６１】 具体的方法２
【０１６２】
【化９０】
【０１６３】 具体的方法２は、具体的化合物Ｒ１（化合物２０）の調製を説明する。示され
るように、アルコールＫ１（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２１３中に記載されているように調製）を保護し
て、中間体Ｌ１を得た。Ｌ１中に存在するＢｏｃ保護基を酸性の条件下で除去し
、そして得られたアミン塩（示されていない）を、（２Ｒ）−３−（４’−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（Ｓ１、以下の具体的方法３に記
載されるように調製）とカップリングして、中間体Ｍ１を得た。その後、この後
者のものを、対応するメタンスルホン酸塩（メシラート）（Ｎ１）に転換し、そ
して２−ヒドロキシピリジンＦ２のナトリウム塩とカップリングして、中間体Ｏ
１を得た。２−ヒドロキシピリジンＦ２は、商業的に入手可能な２−ヒドロキシ
−３−ニトロピリジンから、還元及び得られたアミンのその後の商業的に入手可
能な塩化５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルとの誘導によって調製さ
れた。Ｏ１中に存在するシリル保護基を除去し、そしてこのようにして得られた
アルコール（Ｐ１）を対応するアルデヒド（示されていない）に酸化し、そして
オレフィン形成反応にかけて、中間体Ｑ１を得た。次いでＱ１中に含まれるＤＭ
Ｂ部分を脱保護して、具体的化合物Ｒ１（化合物２０）の調製を完了した。
【０１６４】 具体的方法３
【０１６５】
【化９１】
【０１６６】 具体的方法３は、具体的化合物Ｒ２（化合物２３）の調製を説明する。示され
るように、商業的に入手可能なＢｏｃ−Ｄ−（４−Ｆ）Ｐｈｅ−ＯＨを酸性の条
件下で脱保護し、そして得られたアミン塩をジアゾ化／置換プロトコルにかけて
、（２Ｒ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（
Ｓ１）を得た。その後、この物質を、メチルエステルＴ１を経由して対応するト
リフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）Ｕ１に転換し、そして２−ヒド
ロキシピリジンＦ３のナトリウム塩とカップリングして、中間体Ｖ１を得た。２
−ヒドロキシピリジンＦ３は、商業的に入手可能な２−ヒドロキシ−３−ニトロ
ピリジンから、還元及び得られたアミンのその後の商業的に入手可能な塩化５−
メチルイソオキサゾール−３−カルボニル（本明細書中の実験の部において記載
されるように調製）との誘導によって調製された。その後、Ｖ１中に存在するメ
チルエステルを塩基性の条件下で加水分解し、そして得られたカルボン酸（Ｗ１
）を、アミンＹ１（又はその塩）とカップリングさせて、具体的化合物Ｒ２（化
合物２３）の調製を完了した。アミンＹ１（又はその塩）は、中間体Ｘ１（Ｂａ
ｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３６，１４４１
に記載されているものと類似の方法で調製）の脱保護によって調製された。
【０１６７】 具体的方法４
【０１６８】
【化９２】
【０１６９】 具体的方法４は、具体的化合物Ｊ２（化合物２４）の調製を説明する。示され
るように、（２Ｒ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
オン酸（Ｓ１、具体的方法３において先に記載したように調製）を、ベンジルエ
ステルＴ２を経由して、対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラー
ト）Ｕ２に転換し、そして２−ヒドロキシピリジンＦ４のナトリウム塩とカップ
リングして、中間体Ｖ２を得た。２−ヒドロキシピリジンＦ４は、商業的に入手
可能な２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンから、還元及び得られたアミンのそ
の後のトリフルオロ酢酸無水物との誘導によって調製された。その後、Ｖ２中に
存在するベンジルエステルを、水素化によって除去し、そして得られたカルボン
酸（Ｗ２）を、アミンＡＡ１（又はその塩）とカップリングして、中間体Ｉ３を
得た。次いでＩ３中に存在するトリチル保護基を酸性の条件下で除去して、具体
的化合物Ｊ２（化合物２４）の調製を完了した。アミンＡＡ１（又はその塩）は
、中間体Ｚ１（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
９８，４１，２８０６に記載されているように調製）の脱保護によって調製され
た。
【０１７０】 具体的方法５
【０１７１】
【化９３】
【０１７２】 具体的方法５は、具体的化合物Ｒ３（化合物２６）の調製を説明する。示され
たように、商業的に入手可能な（Ｒ）−２−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（
Ｔ３）を、対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）Ｕ３に転
換し、そして２−ヒドロキシピリジンＦ２（上記の具体的方法２において記載し
たように調製）とカップリングして、中間体Ｖ３を得た。その後、Ｖ３中に存在
するｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸性の条件下で加水分解し、そして得られたカ
ルボン酸（Ｗ３）を、アミンＹ２（又はその塩）とカップリングして、具体的化
合物Ｒ３（化合物２６）の調製を完了した。アミンＹ２（又はその塩）は、その
開示が本明細書中に参考文献として援用される、１９９９年８月２４日に出願さ
れた同時係属中の米国特許仮出願６０／１５０，３５８に開示されている方法に
よって調製された、中間体Ｘ２の脱保護によって調製された。
【０１７３】 具体的方法６
【０１７４】
【化９４】
【０１７５】 具体的方法６は、具体的化合物Ｒ４（化合物２９）の調製を説明する。示され
るように、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）Ｕ３（上記の具体
的方法５に記載したように調製）を、２−ヒドロキシピリジンＦ３（上記の具体
的方法３に記載したように調製）とカップリングして、中間体Ｖ４を得た。その
後、Ｖ４中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸性の条件下で加水分解し、
そして得られたカルボン酸（Ｗ４）を、アミンＹ３（又はその塩）とカップリン
グして、具体的化合物Ｒ４（化合物２９）の調製を完了した。アミンＹ３（又は
その塩）は、アルコールＫ１（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２１３に記載されているように調製）から以下
の方法によって合成された。アルコールＫ１を、対応するアルデヒド（示されて
いない）に酸化し、そしてオレフィン形成反応にかけて、中間体Ｘ３を得た。次
いでＸ３に含まれるＤＭＢ部分を脱保護して、中間体Ｘ４を得て、そしてこのも
のを酸性の条件下で脱保護してアミンＹ３（又はその塩）を得た。
【０１７６】 具体的方法７
【０１７７】
【化９５】
【０１７８】 具体的方法７は、具体的化合物ｋ１（化合物３６）の調製を説明する。示され
ているように、商業的に入手可能な２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリ
ルのジアニオンを、文献（ＤｅＪｏｈｎ，Ｄ．；Ｄｏｍａｇａｌａ，Ｊ．Ｍ．；
Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｎｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｋｒｏｌｌｓ，Ｕ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８３，２０，１２９５）中に記載されているものと関
連する方法によって、中間体ａ１に転換した。次いでこの中間体中に存在するニ
トリル官能基を、第一アミドｂ１を経由して対応するカルボン酸ｃ１に転換した
。中間体ｃ１を、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位にかけ、そして得られたイソシアン酸塩を
ベンジルアルコールで捕獲して、カルバミン酸塩ｄ１を得た。ｄ１に含まれるヒ
ドロキシル部分を選択的にメチル化し、そして得られたメチルエーテル（ｅ１）
を、不斉ジヒドロキシル化反応にかけて、ジオールｆ１を得た。この不斉ジヒド
ロキシル化反応は、各種の商業的又は商業的ではないキラル添加剤を使用して行
うことができる。ｆ１に含まれる第一ヒドロキシル部分を、対応するｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル（ｇ１）として選択的に保護した。この中間体を
、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、２，６−ルチジンの存在中で低温で
処理し、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムにさらして、（ｉ）分子内環化
及び（ｉｉ）シリルエーテルの脱保護を行い、そしてアルコールｈ１を得た。ア
ルコールｈ１を対応するアルデヒド（示されていない）に酸化し、そしてこの中
間体を更に対応するカルボン酸ｉ１に酸化した。酸ｉ１をアミンＡＡ１（又はそ
の塩）とカップリングして、中間体ｊ１を得た。次いでｊ１中に存在するトリチ
ル保護基を、酸性の条件下で除去して、具体的化合物ｋ１（化合物３６）の調製
を完了した。アミンＡＡ１（又はその塩）は、中間体Ｚ１（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ
，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２８０６に記載されて
いるように調製）の脱保護によって調製された。
【０１７９】 具体的方法８
【０１８０】
【化９６】
【０１８１】 具体的方法８は、具体的化合物ｌ１及びｌ２（それぞれ化合物３７及び３９）
の調製を説明する。示されるように、中間体ｇ１（上記具体的方法７に記載した
ように調製）中に存在するＣｂｚ部分を除去し、そして得られたアミン（示され
ていない）を、商業的に入手可能な塩化５−メチルイソオキサゾール−３−カル
ボニルで誘導して、中間体ｇ２を得た。中間体ｇ１の中間体ｊ１への転換に対し
て具体的方法７に記載したものと類似の方法によって、この中間体を適当なアミ
ンＹ２（具体的方法５）を使用して、具体的化合物（化合物３７）に転換した。
この工程中に、更に少量の中間体ｉ３が、思いもかけず生成した。この中間体を
、中間体ｇ１の中間体ｊ１への転換に対して具体的方法７に記載したものと類似
の方法によって、適当なアミンＹ２（具体的方法５）を使用して、具体的化合物
ｌ２（化合物３９）に転換した。
【０１８２】 具体的方法９
【０１８３】
【化９７】
【０１８４】 具体的方法９は、二環式ピロールの合成を説明する。アルコールｍ１を、２−
ヨード安息香酸で酸化して、アルデヒドｎ１を得て、次いでフェニルアラニンメ
チルエステル及びシアン化水素化臭素ナトリウムで還元的にアミノ化して、アミ
ンｏ１を得た。ｔ−ブチル−保護基を選択的に除去し、そして得られたアミノ酸
をＤＣＣ−ＨＯＢＴで環化して、ｐ１を得た。メチルエステルを水酸化リチウム
で切断して、酸ｑ１を得た。Ｂｏｃで保護された４Ｓ−アミノ−５−（２−オキ
ソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペント−２（ｔｒａｎｓ）−エン酸エチルエス
テルＸ２をＨＣｌで脱保護し、次いでＨＡＴＵを使用して酸ｑ１にカップリング
させて、化合物４３の調製を完了した。
【０１８５】 実施例 式Ｉ及びＩＩの化合物のいくつかを製造するために使用される方法の実施例を
以下に記載する。以下の実施例の化合物の構造は、次の：プロトン磁気共鳴分光
分析、赤外分光分析、元素微量分析及び融点の一つ又はそれ以上によって確認さ
れた。プロトン磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００メガヘルツ（Ｍ
Ｈｚ）の磁界強度で操作される、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ ３００
又はＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００分光計のいずれかを使用
して測定された。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準からの間隔パーツ
パーミリオン（ｐｐｍ、δ）で報告される。別の方法として、1Ｈ ＮＭＲスペ
クトルは、次の：ＣＨＣｌ3＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ6 ＨＤ5＝７．１５ｐｐｍのような残留プロトン性溶媒の信号に参照させた。ピー
クの多重度は、次の：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ二重線の二重線；ｔ、三重
線；ｑ、四重線；ｂｒ、幅広の共鳴、；ｍ、多重線のように規定される。カップ
リング定数はヘルツで与えられる。赤外吸収（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉ
ｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００シリーズＦＴＩＲ分光器を使用して得られた。元素微
量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ
，ＧＡによって行われ、そして記載された元素の理論値の±０．４％以内の結果
を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃａゲル６０（Ｍ
ｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５）を使用して行われた。分析用薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｌｉｃａ ６０ Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ５７１
９）の前もってコートされたシートを使用して行われた。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅ
ｍｐ装置で測定され、そして補正されていない。全ての反応は、他に明記しない
限り、アルゴンの僅かな正圧下の隔膜で密封したフラスコで行った。全ての商業
的な試薬は、以下を除いてそのそれぞれの供給者から受領したままで使用した。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用に先立って、ナトリウム−ベンゾフェノ
ンケチルから蒸留した。ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）は、使用に先立って水素
化カルシウムから蒸留した。Ｅｔ2Ｏは、ジエチルエーテルを指す。ＤＭＦは、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指
す。ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを指す。他の略語は：ＣＨ3
ＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｄ
ＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、Ａｃ（アセチル）、Ｍｅ（メチ
ル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｔｒ（トチフェニルメチル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキ
シカルボニル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＴＦＡ（トリフル
オロ酢酸）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＭＥＤＡ（
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、Ａ
ｃ2Ｏ（無水酢酸）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＡＴＵ［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−
アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロ
ニウム］、ＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルバル
ボジイミド塩酸塩］、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル−カルボジイミド）、ＤＤＱ（
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＤＭＡＰ（４
−ジメチルアミノピリジン）、Ｇｌｎ（グルタミン）、Ｌｅｕ（ロイシン）、Ｐ
ｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）（４−フルオロフェニルアラニン
）、Ｖａｌ（バリン）、アミノ−Ａｌａ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、及
び（Ｓ）−ピロール−Ａｌａ［（２Ｓ，３’Ｓ）−２−アミノ−３−（２’−オ
キソピロリジン−３’−イル）−プロピオン酸］を含む。更に、“Ｌ”は、天然
に存在するアミノ酸の配置を指す。
【０１８６】 実施例１ 化合物１の調製：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’
−イル）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−６−カルバモイルへキス−２
−エン酸エチルエステル
【０１８７】
【化９８】
【０１８８】 中間体（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
の調製 炭素上の１０％パラジウム（０．２０ｇ）及び２−ヒドロキシ−３−ニトロピ
リジン（３．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）
中の懸濁液を、１気圧の水素に４時間さらした。反応容器をアルゴンで置換した
後、混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、２−ヒドロキシ−３−アミノピリ
ジン得て、これを更に精製することなく使用した。この粗製物質を、ＴＨＦ（７
０ｍＬ）中で２３℃で撹拌した。クロロギ酸ベンジル（３．３７ｍＬ、２３．６
ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ2ＣＯ3（５．００ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、２．
２当量）を加え、そして反応混合物を６０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５
０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水（それぞれ５０ｍＬ）で
連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残
留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ2Ｃｌ2中の３→５
％のＣＨ3ＯＨ）で精製して、表題中間体（３．６９ｇ、７１％）を、白色の固
体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．３３（
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８）、７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１．６）、７．
３１−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ
，１Ｈ）、１２．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】 中間体５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリ
ジン−１−イル）−６−フェニル−４−［２−（トリチルカルバモイル）エチル
］ヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製 （２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステルを、Ｅ
１（実施例５参照）との縮合を経由して、Ｆ１の、中間体Ｉ１への転換に対して
実施例５に記載した方法と類似の方法によって、表題中間体に転換した：
【０１９０】
【化９９】
【０１９１】 化合物１の調製 先に記載した中間体を、Ｉ２の、産物Ｊ１への転換に対して実施例５に記載し
た方法と類似の方法によって、化合物１に転換した：
【０１９２】
【化１００】
【０１９３】 実施例２ 化合物１（上記）及び化合物２：ｔｒａｎｓ−（２’Ｒ，４Ｓ）−４−［２’
−（３’’−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピ
リジン−１’’−イル）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−６−カルバモ
イルへキス−２−エン酸エチルエステルの１：１混合物の調製
【０１９４】
【化１０１】
【０１９５】 表題産物を、商業的に入手可能な（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピオン酸から、Ｓ１の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載される方
法と類似の方法によって、中間体（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバ
ミン酸ベンジルエステル（実施例１）及びＡＡ１（実施例２３）を適宜に使用し
て調製した：
【０１９６】
【化１０２】
【０１９７】 実施例３ 化合物３：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（７’
’−オキソ−１’’，７’’−ジヒドロピロロ［２’’，３’’−ｃ−ピリジン
−６’’−イル）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−５−（２’’’−オ
キソピロリジン−３’’’−イル）ペント−２−エン酸エチルエステルの調製
【０１９８】
【化１０３】
【０１９９】 中間体（２Ｓ）−２−（２’，２’−ジエトキシエチルアミノ）−３−フェニ
ルプロピオン酸エチルエステルの調製 Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（８．３７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１当
量）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１０．６ｍＬ、７０．１ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１６．２ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ、２．
０当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、８０℃で２日間加熱した。得ら
れた溶液を２３℃に冷却し、クロロホルム（２００ｍＬ）中に取り込み、１０％
の炭酸カリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、そし
て濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、７．４
ｇ（５４％）の産物を得た。
【０２００】
【化１０４】
【０２０１】 中間体（２Ｓ）−２−［（２，２−ジエトキシエチル）−（１Ｈ−ピロール−
２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの調製 ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のピロール−２−カルボン酸（０．８２ｇ、７．４
１ｍｍｏｌ、１．４２当量）を、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．１ｍｍｏ
ｌ、２．１３当量）、続いてＤＭＦ（１滴）で処理した。反応混合物を２３℃で
一晩保持し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）
中に取り込み、そして前述の中間体（１．６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）及
びコリジン（１．９６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、２．８５当量）で処理した。得
られた溶液を２３℃で一晩保持し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り込
み、そして飽和クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２
０ｍＬ）及び食塩水（２×２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4
で乾燥し、次いで濃縮して、２．１８ｇの粗製産物を得た。この産物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製して、１．４２ｇ（６８％）の産物を得た。
【０２０２】
【化１０５】
【０２０３】 中間体（２Ｓ）−（７−オキソ−１，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−６−イル）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの調製 前述の中間体（１．０４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の
溶液を、ＰＴＳＡ（５ｍｇ）で処理し、次いで還流で１時間加熱した。溶液をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ
）、次いで食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。シリカゲルのクロマ
トグラフィーによる残留物の精製によって、０．１４ｇ（１８％）の産物を得た
。
【０２０４】
【化１０６】
【０２０５】 化合物３の調製 前述の中間体（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の１：１の１，４−
ジオキサン−水（５ｍＬ）中の溶液を、ＬｉＯＨ−水和物（２８ｍｇ、０．６８
ｍｍｏｌ、１．４２当量）で処理し、そして還流で３０分間加熱した。得られた
溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り込み、飽和クエン酸水溶液（１０ｍＬ）
、続いて食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で洗浄し、次いで蒸発し
て、６１ｍｇの対応する酸を得た。これをＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り込み、中間
体Ｙ２（実施例２５、４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．４８当量）、ＤＩＥＡ
（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、０．９５当量）、及びＨＡＴＵ（８２ｍｇ
、０．２２ｍｍｏｌ、０．４９当量）で処理し、次いで２３℃で一晩保持した。
溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次
いで蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる残留物の精製によって０
．１２ｇ（５６％）の産物を、２Ｓ：２Ｒジアステレオ異性体（それぞれ化合物
３及び４）の２：１の混合物として得た。ジアステレオ異性体を分離用逆相ＨＰ
ＬＣ（アセトニトリル−Ｈ2Ｏの勾配）で分離した。化合物３：
【０２０６】
【化１０７】
【０２０７】 実施例４ 化合物４：ｔｒａｎｓ−（２’Ｒ，３’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（７’
’−オキソ−１’’，７’’−ジヒドロピロロ［２’’，３’’−ｃ−ピリジン
−６’’−イル）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−５−（２’’’−オ
キソピロリジン−３’’’−イル）ペント−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２０８】
【化１０８】
【０２０９】 調製については前述の実施例を参照されたい：
【０２１０】
【化１０９】
【０２１１】 実施例５ 化合物５：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−（２’−
｛３’’−［（５’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’−カルボニル）ア
ミノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝−３’−フェニ
ルプロピオニルアミノ）ヘクス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２１２】
【化１１０】
【０２１３】 中間体（１Ｓ）−［１−ヒドロキシメチル−３−（トリチルカルバモイル）プ
ロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（Ｂ１）の調製 ４−メチルモルホリン（１．８９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、１当量）及びクロ
ロギ酸エチル（１．６５ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、１当量）を、商業的に入手可
能なＣｂｚ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（９．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１当量
）の、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の−１０℃の混合物に加えた。２０分間撹拌した後
、反応混合物を濾過し、そして濾液を、ＮａＢＨ4（１．４７ｇ、３８．９ｍｍ
ｏｌ、２．２５当量）の、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の懸濁液に０℃で滴下により加
えた。得られた混合物を２３℃まで温まらせ、そして５時間撹拌した。次いでこ
れを再び０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）の注意深い添加によってクエ
ンチし、そして次いでＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及び食塩水（２×１００ｍＬ）間
に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発して、表題中間体を得て
、これを更に精製することなく使用した。
【０２１４】 中間体（１Ｓ）−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）
−３−（トリチルカルバモイル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（Ｃ
１）の調製 上記で調製した中間体Ｂ１を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。イミダゾー
ル（２．６９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、２．３当量）及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル（２．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混
合物を一晩撹拌し、次いでＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、そして２．５％Ｋ
ＨＳＯ4、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、及び食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で連
続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中の２５→４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し
て、表題中間体（７．６ｇ、７１％）を、白色の非晶質の固体として得た：
【０２１５】
【化１１１】
【０２１６】 中間体（２’Ｒ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−４−（２’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタン酸ト
リチルアミド（Ｄ１）の調製 上記からのＣ１（７．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）及び炭素上の１０％パラ
ジウム（０．４５ｇ）を、ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中に懸濁し、そして５０ｐｓ
ｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ2）で一晩水素化した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ＃
３濾紙を通して濾過し、濾紙をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄し、そして混合し
た濾液を蒸発した。残留物（ｒｅｓｉｄｕｅｓ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、
Ｄ−３−フェニル乳酸（１．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）、ｉＰｒ2Ｎ
Ｅｔ（４．２５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、２当量）及びＨＡＴＵ（４．６４ｇ、
１２．２ｍｍｏｌ、１当量）と０℃で混合した。１時間撹拌した後、反応混合物
を２３℃まで温まらせ、そして更に２０分間撹拌した。次いで５％ＫＨＳＯ4（
８０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（６００ｍＬ）を加え、そして各相を分離した。有機相
をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の
５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体を白色の泡状物（４．８５ｇ、６２
％）として得た：
【０２１７】
【化１１２】
【０２１８】 中間体（１’Ｓ，２Ｒ）−メタンスルホン酸１−［１’−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシラニルオキシメチル）−３’−（トリチルカルバモイル）プロピルカ
ルバモイル］−２−フェニルエチルエステル（Ｅ１）の調製 上記からの中間体Ｄ１（１．９６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びｉＰｒ 2 ＮＥｔ（０．７５２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（
３０ｍＬ）中に溶解し、そして−１０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０
．２８６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、激しく撹拌しながらゆっく
りと滴下により加えた。３０分後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希
釈し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発して、表
題中間体を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０２１９】 中間体（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（Ｆ１）の調製 炭素上の１０％パラジウム（０．３５ｇ）及び２−ヒドロキシ−３−ニトロピ
リジン（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）
中の懸濁液を、１気圧の水素に１６時間さらした。反応容器をアルゴンで置換し
た後、混合物をＷｈａｔｍａｎ＃３濾紙を通して濾過し、そして濾液を蒸発して
、２−ヒドロキシ−３−アミノピリジンを得て、これを更に精製することなく使
用した。この粗製物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で２３℃で撹拌した。二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７９ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして
反応混合物を還流で４時間加熱した。更に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０
ｇ、２７ｍｍｏｌ、０．８当量）を加え、そして反応混合物を還流で一晩加熱し
た。溶媒を蒸発し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配
溶出、ヘキサン中の５０→６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体を白色の
固体（６．４８ｇ、８３％）として得た：
【０２２０】
【化１１３】
【０２２１】 中間体（１’’Ｓ，２’Ｓ）−（１−｛１’−［１’’−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシラニルオキシメチル）−３’’−（トリチルカルバモイル）プロピル
カルバモイル］−２’−フェニルエチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ１）の調製 上記からの中間体Ｆ１（０．８３８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、
０．１４８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。２０分間撹拌した後
、上記からの中間体Ｅ１（Ｄ１に基づいて１当量）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の
溶液を加えた。得られた混合物を、還流で４０時間加熱したが、しかし薄層クロ
マトグラフィーは、反応が５０％のみ完結したことを示した。別のフラスコに、
更なる水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１１１ｇ、２．７８ｍｍ
ｏｌ、０．９当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＦ１（０．６４７ｇ、３．０８
ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に加えた。２０分間撹拌した後、この混合物を元の
反応容器に加え、そして得られた混合物を還流で２１時間加熱した。２３℃で週
末の間撹拌した後、粗製反応混合物をＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で希釈し、そして
食塩水及び１０％ＫＨＳＯ4の混合物（３：１、８０ｍＬ）及び食塩水（８０ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中の３０→３５％ＥｔＯＡｃ
）で精製して、所望の中間体Ｇ１を、白色の泡状物（１．９８ｇ、７７％）とし
て得た：
【０２２２】
【化１１４】
【０２２３】 中間体（１’’Ｓ，２’Ｓ）−（１−｛１’−［１’’−ヒドロキシメチル−
３’’−（トリチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］−２’−フェニルエ
チル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ１）の調製 上記からの中間体Ｇ１（１．９２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）を、プラス
チック試験管中のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）中の混合物に溶解
した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２１滴）を加え、そして反応溶
液を一晩撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（
３×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発して、表題中間体を
得て、これを更に精製することなく使用した。
【０２２４】 中間体ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル
）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−６−（トリチルカルバモイル）−ヘ
クス−２−エン酸エチルエステル（Ｉ１）の調製 上記からの中間体Ｈ１（Ｇ１に基づいて１当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）
中に溶解した。商業的に入手可能なＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐ
ｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１．０９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え
た。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発し、そして残留物をトルエン中に懸濁し、そ
して再び蒸発（７０ｍＬ、次いで２×２０ｍＬ）して、黄色の泡状物を得た。こ
の物質の半分（Ｇ１に基づいて１．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解
した。（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（０．５６３ｇ、１
．６２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、そして反応混合物を還流で１時間加熱し
、そして次いで２３℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した後、残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中の４０→５０％ＥｔＯＡｃ）
で精製して、表題中間体（０．７１０ｇ、７７％）を得た：
【０２２５】
【化１１５】
【０２２６】 中間体ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−｛３’’−［（５’’’
−メチルイソオキサゾールー３’’’−カルボニル）アミノ］−２’’−オキソ
−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝−３’−フェニルプロピオニルアミノ）
−６−（トリチルカルバモイル）ヘキス−２−エン酸エチルエステル（Ｉ２）の
調製 上記からの中間体Ｉ１（０．０８８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を１９０
ないし２００℃間で６５分間加熱（そのまま）し、次いで冷却させて、粗製アミ
ンを暗色の残留物として得て、これをＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、そして
０℃に冷却した。塩化５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル（０．０３
３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）及び４−メチルモルホリン（０．０２５ｍＬ
、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、そして反応混合物を２３℃まで温まらせ
た。４０分間撹拌した後、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水の混合物（１：１、１５
ｍＬ）並びにＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。各相を分離し、そして有機相を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中
間体（０．０４９ｇ、５５％）を得た：
【０２２７】
【化１１６】
【０２２８】 産物Ｊ１（化合物５）の調製 上記からの中間体Ｉ２（０．０４７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解した。トリイソプロピルシラン（０．０３６ｍＬ、
０．１７６ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。鮮やかな黄色の
溶液を、２５分間撹拌し、次いでＣＣｌ4（３ｍＬ）で希釈し、そして全ての揮
発性物質を蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃ
ｌ2中の３％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、所望の産物Ｊ１（０．０２８ｇ、８５％）
を得た：
【０２２９】
【化１１７】
【０２３０】 実施例６ 化合物６：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−｛２’−
［３’’−シクロペンタンカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリ
ジン−１’’−イル］−３’−フェニルプロピオニルアミノ｝ヘキス−２−エン
酸エチルエステルの調製
【０２３１】
【化１１８】
【０２３２】 表題化合物を、Ｉ１（実施例５）から、Ｉ１の、産物Ｊ１への転換に対して実
施例５に記載した方法と類似の方法によって、中間体塩化シクロペンタンカルボ
ニルを適宜に使用して調製した：
【０２３３】
【化１１９】
【０２３４】 実施例７ 化合物７：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル
）−３’−（４’’’−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−６−カルバ
モイルヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２３５】
【化１２０】
【０２３６】 中間体ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル）−
３’−（４’’’−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−６−（トリチル
カルバモイル）ヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製 中間体Ｃ１（実施例５）を、Ｃ１の、中間体Ｉ１への転換に対して実施例５に
記載した方法と類似の方法によって、Ｓ１（実施例２２）を適宜に使用して、表
題中間体に転換した：
【０２３７】
【化１２１】
【０２３８】 化合物７の調製 前述の中間体を、Ｉ２の、産物Ｊ１への転換に対して実施例５に記載した方法
と類似の方法によって、化合物７に転換した：
【０２３９】
【化１２２】
【０２４０】 実施例８ 化合物８：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−アセチル
アミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル）−３’−フェニ
ルプロピオニルアミノ］−６−カルバモイルヘキス−２−エン酸エチルエステル
の調製
【０２４１】
【化１２３】
【０２４２】 表題化合物を、Ｉ１（実施例５）から、Ｉ１の、産物Ｊ１への転換に対して実
施例５に記載した方法と類似の方法によって、中間体塩化アセチルを適宜に使用
して調製した：
【０２４３】
【化１２４】
【０２４４】 実施例９ 化合物９：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−｛２’−
［３’’−（２’’’，２’’’−ジメチルプロピオニルアミノ）−２’’−オ
キソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル］−３’−フェニルプロピオニルアミ
ノ｝ヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２４５】
【化１２５】
【０２４６】 表題化合物を、Ｉ１（実施例５）から、Ｉ１の、産物Ｊ１への転換に対して実
施例５に記載した方法と類似の方法によって、中間体塩化２，２−ジメチルプロ
ピオニルを適宜に使用して調製した：
【０２４７】
【化１２６】
【０２４８】 実施例１０ 化合物１０：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−（２’
−｛３’’−［（［１’’’，３’’’］ジチオラン−２’’’−カルボニル）
アミノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝−３’−フェ
ニルプロピオニルアミノ）ヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２４９】
【化１２７】
【０２５０】 表題化合物を、Ｉ１（実施例５）から、Ｉ１の、産物Ｊ１への転換に対して実
施例５に記載した方法と類似の方法によって、中間体塩化［１，３］ジチオラン
−２−カルボニル（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７５，５８，２５０９
に記載されているように調製）を適宜に使用して調製した：
【０２５１】
【化１２８】
【０２５２】 実施例１１ 化合物１１：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イ
ル）−３’−（３’’’，４’’’−ジフルオロフェニル）プロピオニルアミノ
］−６−カルバモイルヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２５３】
【化１２９】
【０２５４】 中間体（２Ｒ）−３−（３’、４’−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
プロピオン酸の調製 Ｂｏｃ−Ｄ−３，４−ジフルオロフェニルアラニン（３．０５ｇ、１１．０ｍ
ｍｏｌ、１当量）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣ
ｌの１，４ジオキサン中の溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応物を２３
℃で５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を１ＭのＨ2ＳＯ4（
２２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして２ＮのＮａＮＯ2（２２ｍＬ）を
アルゴン下で別の漏斗から加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、そして一
晩にわたって室温に温めた。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×４０ｍＬ）で抽出
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残留物をエーテル／石油エーテルか
ら再結晶して、表題中間体（１．２９ｇ、５８％）を、オフホワイト色の固体と
して得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８２−０．８６（ｍ，２Ｈ）、
１．１０−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６３
−１．７８（ｍ，５Ｈ）、３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ）。
【０２５５】 化合物１１の調製 中間体Ｃ１（実施例５）を、Ｃ１の、化合物７への転換に対して実施例７に記
載した方法と類似の方法によって、（２Ｒ）−３−（３’，４’−ジフルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（実施例１１）を適宜に使用して、化合
物１１に転換した：
【０２５６】
【化１３０】
【０２５７】 実施例１２ 化合物１２：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−４’’−メチル−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリ
ジン−１’’−イル）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−６−カルバモイ
ルヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２５８】
【化１３１】
【０２５９】 中間体（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）カルバミン酸ベンジルエステ
ルの調製 炭素上の１０％パラジウム（０．０４５ｇ）及び２−ヒドロキシ−４−メチル
−３−ニトロピリジン（０．６００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ
（２０ｍＬ）の懸濁液を、１気圧の水素に１６時間さらした。反応容器をアルゴ
ンで置換した後、混合物をＷｈａｔｍａｎ＃３濾紙を通して濾過し、そして濾液
を蒸発して、２−ヒドロキシ−４−メチル−３−アミノピリジンを得て、これを
更に精製することなく使用した。この粗製物質をＴＨＦ（１８ｍＬ）中で２３℃
で撹拌した。クロロギ酸ベンジル（０．６１１ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、１．１
当量）及びＮａ2ＣＯ3（０．９０７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え
、そして反応混合物を６０時間撹拌したが、ＴＬＣは、反応が２５％のみ完結し
たことを示した。反応混合物を還流で２４時間加熱した。更なるクロロギ酸ベン
ジル（０．６１１ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ2ＣＯ3（０．
４５４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を還流で更に
２４時間加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、半飽和の食塩
水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。
残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ2Ｃｌ2中の３→
５％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、表題中間体（０．３６３ｇ、３５％）を、白色の
固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．
３１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．７）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７）、７．２８−７．３９（ｍ，５
Ｈ）；分析値Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ3：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２６０】 化合物１２の調製 前述の中間体を、Ｃ１の、化合物７への転換に対して実施例７に記載した方法
と類似の方法によって、商業的に入手可能な（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸及びＣ１（実施例５）を適宜に使用して、化合物１２に転換
した：
【０２６１】
【化１３２】
【０２６２】 実施例１３ 化合物１３：ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，２’’Ｓ，３Ｓ）−２−（２’−ナフタレ
ン−１’−イル−７’−オキソ−１’，７’−ジヒドロピロロ［２’、３’−ｃ
］ピリジン−６’−イル）−Ｎ−［２’’−（２’’’−オキソジヒドロフラン
−３’’’−イリデン）−１’’−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’
’−イルメチル）エチル］−３−フェニルプロピオンアミド及び化合物１４：ｔ
ｒａｎｓ−（２Ｒ，２’’Ｓ，３Ｓ）−２−（２’−ナフタレン−１’−イル−
７’−オキソ−１’，７’−ジヒドロピロロ［２’、３’−ｃ］ピリジン−６’
−イル）−Ｎ−［２’’−（２’’’−オキソジヒドロフラン−３’’’−イリ
デン）−１’’−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イルメチル）
エチル］−３−フェニルプロピオンアミドの１：１混合物の調製
【０２６３】
【化１３３】
【０２６４】 中間体ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの調製 ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のピロール−２−カルボン酸（１０ｇ、９
０．０ｍｍｏｌ）を、ジアゾメタン（２７０ｍｍｏｌ、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチ
ル尿素から生成）で処理し、次いで黄色い色が消えるまで酢酸で逆滴定した。溶
液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、続いて食塩水（３×２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで蒸発して、１０ｇ（８８％）の産物を得た。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．２６−６．２９（ｍ，１Ｈ）、６
．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、９．１４（
ｓ，１Ｈ）。
【０２６５】 中間体５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの調製 前述の中間体（１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化炭素（３０
０ｍＬ）中の溶液を、７０℃に加熱し、次いで臭素の四塩化炭素（２００ｍＬ）
中の溶液（１２６．０ｍＬ、９９．９ｍｍｏｌ、１．２５当量）で、滴下によっ
て処理した。反応をヨウ素（４０ｍｇ）の添加によって開始した。添加を完了し
た後、反応物を７０℃で１０分間保持し、次いで氷浴を使用して２３℃に冷却し
た。混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍ
Ｌ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで精製して、４．５ｇ（２７％）の産物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，２．６）
、６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，２．７）、９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】 中間体５−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの調製 アルゴンガスを、前述の中間体（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の
２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を
通して１５分間泡状で流した。次いで混合物をトリス（ジベンジリジエンアセト
ン）ジパラジウム（０）（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及
びトリフェニルアルシン（０．６１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．２０当量）で処理
し、次いでアルゴン下の還流で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（５００
ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中に取り込み、次いでセライトを通して濾過した。
有機層を食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発した。シリカゲルのクロ
マトグラフィーによる残留物の精製によって、２．０５ｇ（８１％）の産物を得
た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．２２（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝３．８，２．６）、７．５０−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．９，２．７）、７．８９−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．１７−８
．２２（ｍ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）。この物質を１：１の１，４−ジオ
キサン−水（３０ｍＬ）中に取り込み、そして水酸化リチウム水和物（１．０２
ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理し、次いで還流で１５分間加熱した
。溶液を２０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で酸性化し、次いで酢酸エチル（７
５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発し
た。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中に取り込み、そして塩化オキサリル（２
．１０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、２．４当量）及びＤＭＦ（１滴）で処理し、次
いで還流で３０分間加熱した。蒸発により塩化５−ナフタレン−１−イル−１Ｈ
−ピロール−２−カルボン酸を得て、これを更に精製することなくその後の方法
で使用した。
【０２６７】 産物１３及び１４の調製 前述の中間体を、塩化ピロール−２−カルボニルの、化合物３及び４への転換
に対する実施例３に記載された方法と類似である方法によって、そして中間体Ｙ
１（実施例２２）をＹ２の代わりに適宜に使用して、分離不可能な表題化合物の
１：１混合物に転換した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−２．００（ｍ
，６Ｈ）、２．５０−３．５０（ｍ，７Ｈ）、４．００−４．５０（ｍ，３Ｈ）
、４．４２−５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．９０−８．４０（ｍ，１５Ｈ）、１０
．４９（ｓ，０．５Ｈ）、１１．５４（ｓ，０．５Ｈ）。
【０２６８】 実施例１４ 化合物１５：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イ
ル）−３’−シクロヘキシルプロピオニルアミノ］−６−カルバモイル−ヘキス
−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２６９】
【化１３４】
【０２７０】 中間体（２Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオン酸の調製 Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルアラニン−ＯＨ（３．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ
、１当量）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌの１
，４−ジオキサン中の溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応物を２３℃で
５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を１ＭのＨ2ＳＯ4（２２
ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして２ＮのＮａＮＯ2（２２ｍＬ）をアル
ゴン下で別の漏斗から加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、そして一晩か
けて室温に温めた。得られた混合物を、ＭＴＢＥ（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残留物を石油エーテルで摩砕し、濾過し、
そして空気中で乾燥して、表題中間体（０．６ｇ、３１％）を、オフホワイト色
の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０９−３．２４（ｍ，
２Ｈ）、４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、
７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）。
【０２７１】 化合物１５の調製 中間体Ｃ１（実施例５）を、Ｃ１の、化合物７への転換に対して実施例７にお
いて記載した方法と類似の方法によって、（２Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシプロピオン酸（実施例１４）を適宜に使用して、産物１５に転換した
：
【０２７２】
【化１３５】
【０２７３】 実施例１５ 化合物１６：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ、２’’’Ｓ，３’’’’’Ｓ）−シクロ
ペンタンカルボン酸（１−｛２’−（４’’−フルオロフェニル）−１’−［２
’’’−（２’’’’−オキソ−ジヒドロフラン−３’’’’−イリデン）−１
’’’−（２’’’’’−オキソピロリジン−３’’’’’−イルメチル）エチ
ルカルバモイル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）アミドの調製
【０２７４】
【化１３６】
【０２７５】 中間体シクロペンタンカルボン酸（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミ
ドの調製 Ｃ上の１０％Ｐｄの試料（０．４０ｇ）を、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリ
ジン（３．５２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ中の溶液に加えた
。反応混合物をＨ2雰囲気（風船）下の室温で一晩撹拌し、そして次いでセライ
トを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ3ＣＮ（１００ｍ
Ｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、塩化シクロペンタンカルボニル（２５ｍｍｏｌ
、３．０４ｍＬ、１当量）及びＮＭＭ（２．７５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１当量）
を順番に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで水（４００ｍ
Ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＣＨ3ＯＨ（２×４００ｍＬ）間に分配した。有
機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そして得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキ
サンから再結晶して、表題中間体をオフホワイト色の固体（３．３６ｇ、６５％
）として得た；
【０２７６】
【化１３７】
【０２７７】 化合物１６の調製 前述の中間体を、Ｆ２の、Ｒ１への転換に対して実施例１９に記載する方法と
類似の方法によって、化合物１６に転換した：
【０２７８】
【化１３８】
【０２７９】 実施例１６ 化合物１７：ｔｒａｎｓ−（４Ｓ）−４−［２’−（３’’−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル）アセ
チルアミノ］−６−カルバモイルヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２８０】
【化１３９】
【０２８１】 中間体（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリジン
−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液の０．０７０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ
、１．０当量）を、（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジ
ルエステル（実施例１に記載したように調製）（０．４１５ｇ、１．７０ｍｍｏ
ｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。反応混合物を０℃
で２０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７５ｍＬ、１．
８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を４５分間で２３℃に温め、
次いで０．５ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）間に
分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によっ
て、表題化合物（０．４８５ｇ、８５％）を、オフホワイト色の固体として得た
：
【０２８２】
【化１４０】
【０２８３】 中間体（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン
−１−イル）酢酸の調製 （３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−
イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、
トリフルオロ酢酸及びＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合物中で２３℃で１時間撹拌した。
次いで揮発性物質を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）で摩
砕した。得られた固体を中程度のガラス濾過板で濾過し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）
で洗浄し、そして空気乾燥して、表題中間体（０．３１５ｇ、７７％）を得た：
融点＝１７１−１７３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．６７（ｓ，２Ｈ
）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）、７．２９−７
．４３（ｍ，７Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．７）、８．４７
（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】 化合物１７の調製 前述の中間体を、Ｗ２の、Ｊ２への転換に対して実施例２３において記載する
方法と類似の方法によって、化合物１７に転換した：
【０２８５】
【化１４１】
【０２８６】 実施例１７ 化合物１８：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−（２’
−｛４’’−メチル−３’’−［（５’’’−メチルイソオキサゾール−３’’
’−カルボニル）アミノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イ
ル｝−３’−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキス−２−エン酸エチルエステル
の調製
【０２８７】
【化１４２】
【０２８８】 中間体５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２’−ヒドロキシ−４
’−メチルピリジン−３’−イル）アミドの調製 Ｃ上の１０％Ｐｄの試料（０．３５ｇ）を、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリ
ジン（２．０３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ中の溶液に加えた。
反応混合物をＨ2雰囲気下（風船）の室温で一晩撹拌し、そして次いでセライト
を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発した。残留物をＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ
）中に溶解し、０℃に冷却し、そして塩化５−メチルイソオキサゾール−３−カ
ルボニル（２．１１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＭＭ（１．５１ｍＬ
、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）を連続して加えた。得られた混合物を０℃で２０
分間撹拌し、そして次いで水（４００ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＣＨ3Ｏ
Ｈ（２×４００ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そ
して得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶して、表題中間物をオフ
ホワイト色の固体（２．４２ｇ、７６％）として得た：ＩＲ（ｃｍ-1）３３３０
，１６５０，１５３６；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．３４（ｓ，３Ｈ）
、６．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．２）、８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．２）９．４６（ｓ，ｂｒ．
１Ｈ）、１２．２３（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）。
【０２８９】 化合物１８の調製 前述の中間体を、Ｃ１の、化合物７への転換に対して実施例７に記載した方法
と類似の方法によって、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
を適宜に使用して、化合物１８に転換した：
【０２９０】
【化１４３】
【０２９１】 実施例１８ 化合物１９：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（３
’’−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジ
ン−１’’−イル）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−５−（２’’’−
オキソピロリジン−３’’’−イル）ペント−２−エン酸エチルエステルの調製
【０２９２】
【化１４４】
【０２９３】 表題化合物を、Ｋ１（実施例１９）から、Ｋ１の、Ｒ１への転換に対して実施
例１９に記載する方法と類似の方法によって、商業的に入手可能な（２Ｒ）−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、（２−ヒドロキシピリジン−３−イ
ル）カルバミン酸ベンジルエステル（実施例２）、及び商業的に入手可能な（カ
ルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホランを適宜に使用して調製した：
【０２９４】
【化１４５】
【０２９５】 実施例１９ 化合物２０：ｔｒａｎｓ−（２’’Ｓ，２’’’’Ｓ，３’’’’’’Ｓ）−
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１’−｛２’’−（４’’’−
フルオロフェニル）−１’’−［２’’’’−（２’’’’’−オキソジヒドロ
フラン−３’’’’’−イリデン）−１’’’’−（２’’’’’’−オキソピ
ロリジン−３’’’’’’−イルメチル）エチルカルバモイル］エチル｝−２’
−オキソ−１’，２’−ジヒドロピリジン−３’−イル）アミド（Ｒ１）の調製
【０２９６】
【化１４６】
【０２９７】 中間体（１Ｓ，３’Ｓ）−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ）−１−［１’−（２’’，４’’−ジメトキシベンジル）−２’−オキソピ
ロリジン−３’−イルメチル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｌ１）の調製 中間体Ｋ１（４．４１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０
ｍＬ）中で撹拌し、そして混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．５
２ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ、５当量）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラ
ン（５．５３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、２当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン（０．３３０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２５当量）を、連続して加えた
。混合物を２３℃まで温まらせ、そして２時間撹拌した。次いでこれをＭＴＢＥ
（４００ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
て、表題中間体（３．５１ｇ、５０％）を、白色の泡状物として得た：
【０２９８】
【化１４７】
【０２９９】 中間体（１’Ｓ，２Ｒ，３’’Ｓ）−Ｎ−｛２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシラニルオキシ）−１’−［１’’−（２’’’，４’’’−ジメトキシベ
ンジル）−２’’−オキソピロリジン−３’’−イルメチル］エチル｝−２−ヒ
ドロキシ−３−（４’’’’−フルオロフェニル）プロピオンアミド（Ｍ１）の
調製 上記からの中間体Ｌ１（３．４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、１，４−
ジオキサン（２０ｍＬ）中に２３℃で溶解した。ＨＣｌの同一溶媒中の溶液（４
．０Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。７５分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発して、残
留物を得て、これをＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した
。（２Ｒ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（
中間体Ｓ１、以下を参照、０．９６８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）、４−メ
チルモルホリン（１．９１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、３．３当量）及びＨＡＴＵ
（２．２０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を連続して加え、そして反応混
合物を２３℃まで温まらせ、そして２．５時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡ
ｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そして食塩水及び１０％ＫＨＳＯ4の混合物（３：
１、１００ｍＬ）及び食塩水及びＮａＨＣＯ3の混合物（１：１、１００ｍＬ）
で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（最初ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＣＨ3ＯＨ、次いでＣＨ2 Ｃｌ2中の３％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、表題中間体（０．９０ｇ、５１％）を、
白色の泡状物として得た：
【０３００】
【化１４８】
【０３０１】 中間体（１’Ｓ，２Ｒ，３’’Ｓ）−メタンスルホン酸１−｛２’−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−１’−［１’’−（２’’’，４’’
’−ジメトキシベンジル）−２’’−オキシピロリジン−３’’−イルメチル］
エチルカルバモイル｝−２−（４’’’’−フルオロフェニル）エチルエステル
（Ｎ１）の調製 上記からの中間体Ｍ１（２．１３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１当量）及びｉＰｒ 2 ＮＥｔ（０．７２９ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ、１．４当量）を、ＣＨ2Ｃ2（３
５ｍＬ）中に溶解し、そして−１０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．
２７７ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、激しく撹拌しながら滴下によ
りゆっくりと加えた。３０分後、反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し
、食塩水及び１０％ＫＨＳＯ4の混合物（２：１、１００ｍＬ）並びに食塩水（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発して、表題中間体を得
て、これを更に精製することなく使用した。
【０３０２】 中間体５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２’−ヒドロキシピリ
ジン−３’−イル）アミド（Ｆ２）の調製 炭素上の１０％パラジウム（０．４５ｇ）及び２−ヒドロキシ−３−ニトロピ
リジン（７．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）中
の懸濁液を、１気圧の水素に１６時間さらした。反応容器をアルゴンで置換した
後、混合物をＷｈａｔｍａｎ＃３濾紙を通して濾過し、そして濾液を蒸発して、
２−ヒドロキシ−３−アミノピリジンを得て、これを更に精製することなく使用
した。この粗製物質をＣＨ3ＣＮ（１７０ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却
した。塩化５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル（８．００ｇ、５５．
０ｍｍｏｌ、１当量）を一度に加えた。０℃で２５分後、反応混合物を２３℃ま
で温まらせ、そして更に７５分間撹拌した。次いで濃厚な混合物を希釈ＨＣｌ（
０．０２Ｍ、１５０ｍＬ）中に注ぎ、そして徹底的に混合した。溶解しなかった
固体を濾過によって収集し、そしてＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真
空下で一晩乾燥して、表題中間体（７．１ｇ、６５％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．４８（ｓ，３Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２
，６．６）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１．
８）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．８）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、
１２．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】 中間体（１’’’Ｓ，２’’Ｓ，３’’’’Ｓ）−５−メチルイソオキサゾー
ル−３−カルボン酸｛１’−［１’’−｛２’’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシラニルオキシ）−１’’’−［１’’’’−（２’’’’’，４’’’’
’−ジメトキシベンジル）−２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル
メチル］エチルカルバモイル｝−２’’−（４’’’’’’−フルオロフェニル
）エチル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロピリジン−３’−イル｝アミ
ド（Ｏ１）の調製 上記からの中間体Ｆ２（１．１１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．７当量）を、Ｔ
ＨＦ（１４ｍＬ）中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０
．１７３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．４５当量）を加えた。３０分間撹拌した後
、上記からの中間体Ｎ１（Ｍ１に基づいて１当量）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の溶
液を加えた。得られた混合物を還流で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍ
Ｌ）で希釈し、そして食塩水及び１０％ＫＨＳＯ4の混合物（３：１、１００ｍ
Ｌ）並びに食塩水及びＮａＨＣＯ3の混合物（３：１、１００ｍＬ）で洗浄した
。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ2Ｃｌ2中の２→３％ＣＨ3ＯＨ）で精製して
、所望の中間体Ｏ１を、白色の泡状物（２．５８ｇ、９５％）として得た：
【０３０４】
【化１４９】
【０３０５】 中間体（２’’Ｓ，２’’’Ｓ，３’’’’Ｓ）−５−メチルイソオキサゾー
ル−３−カルボン酸｛１’−［１’’−｛１’’’−［１’’’’−（２’’’
’’，４’’’’’−ジメトキシベンジル）−２’’’’−オキソピロリジン−
３’’’’−イルメチル］−２’’’−ヒドロキシエチルカルバモイル｝−２’
’−（４’’’’’’−フルオロフェニル）エチル］−２’−オキソ−１’，２
’−ジヒドロピリジン−３’−イル｝アミド（Ｐ１）の調製 上記からの中間体Ｏ１（２．５１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）を、プラス
チック試験管中のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）の混合物中に溶解
した。フッ酸（４８％、５ｍＬ）を滴下により加えた。１時間及び１．５時間後
に、更にフッ酸（それぞれ２．５ｍＬ及び２ｍＬ）を加えた。全体で３．５時間
後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2
（３×４００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＣＨ3ＯＨ）で精製
して、表題中間体（１．８４ｇ、９９％）を、白色の泡状物として得た：
【０３０６】
【化１５０】
【０３０７】 中間体ｔｒａｎｓ−（２’’Ｓ，２’’’Ｓ，３’’’’Ｓ）−５−メチルイ
ソオキサゾール−３−カルボン酸｛１’−［１’’−｛１’’’−［１’’’’
−（２’’’’’，４’’’’’−ジメトキシベンジル）−２’’’’−オキソ
ピロリジン−３’’’’−イルメチル］−２’’’−（２−オキソシクロペンチ
リデン）エチルカルバモイル］−２’’−（４’’’’’’−フルオロフェニル
）エチル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロピリジン−３’−イル｝アミ
ド（Ｑ１）の調製 上記からの中間体Ｐ１（１．７６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）及び商業的
に入手可能なＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１１ｇ、２．６０ｍ
ｍｏｌ、１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中で２３℃で混合し、そして２時間
撹拌した。揮発性物質を蒸発した。残留物をトルエン（２×２５ｍＬ）中に懸濁
し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた残留物をエチレングリコールジメチ
ルエーテル及びＤＭＦの混合物（５：１、２４ｍＬ）中に溶解した。３−（トリ
フェニル−１5−ホスファニリデン）−ジヒドロフラン−２−オン（Ｂａｌｄｗ
ｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，ｖｏｌ．３６，１４４
１に記載されている方法と類似の方法で調製）（０．９０２ｇ、２．６０ｍｍｏ
ｌ、１当量）を加え、そして反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。次い
でこれを冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、食塩水（２００ｍＬ、
１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をクロマ
トグラフィー（勾配溶出、ＣＨ2Ｃｌ2中の２→３％ＣＨ3ＯＨ）にかけ、次いで
再びクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、酸化ト
リフェニルホスフィン（約３５重量％）で汚染された表題中間体（１．４６ｇ）
を得た：
【０３０８】
【化１５１】
【０３０９】 産物Ｒ１（化合物２０）の調製 上記で調製した中間体Ｑ１を、ＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）の
混合物中に溶解した。ＤＤＱ（０．３９０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．４当量）
を加え、そして反応混合物を６０℃の油浴で１．５時間温めた。更にＤＤＱ（０
．３９０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、そして反応容器を６０℃
の油浴で更に１．５時間保持した。ＤＤＱ（０．３９０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、
１．４当量）を再び加えた。更に２時間撹拌した後、反応混合物を冷却させ、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）で希釈し、そして食塩水及び１ＮのＨＣｌの混合物（２
：１、８０ｍＬ）、食塩水及びＮａＨＣＯ3の混合物（２：１、８０ｍＬ）並び
に食塩水（８０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の２
．５％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、所望の産物（０．５３０ｇ、７３％）を、オフ
ホワイト色の非晶質の固体として得た：
【０３１０】
【化１５２】
【０３１１】 実施例２０ 化合物２１：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’Ｒ，４Ｓ）−４−［２’−（３
’’−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン
−１’’−イル）−３’−フェニルプロピオニルアミノ］−５−（２’’’−オ
キソピロリジン−３’’’−イル）ペント−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３１２】
【化１５３】
【０３１３】 表題化合物を、（２Ｓ，３’Ｒ）−｛１−［１’−（２’’，４’’−ジメト
キシベンジル）−２’−オキソピロリジン−３’−イルメチル］−２−ヒドロキ
シエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２１３に記載されている
ように調製）から、Ｋ１の、Ｒ１への転換に対して実施例１９に記載した方法と
類似の方法によって、商業的に入手可能な（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸、（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジ
ルエステル（実施例２）及び商業的に入手可能な（トリフェニル−１5−ホスフ
ァニリデン）酢酸エチルエステルを適宜に使用して調製した：
【０３１４】
【化１５４】
【０３１５】 実施例２１ 化合物２２：ｔｒａｎｓ−（４Ｓ，３’’’’Ｓ）−４−（２’−｛３’’−
［（５’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’−カルボニル）アミノ］−２
’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝アセチルアミノ）−５−（
２’’’’−オキソピリリジン−３’’’’−イル）ペント−２−エン酸エチル
エステルの調製
【０３１６】
【化１５５】
【０３１７】 中間体｛３−［（５’−メチルイソオキサゾール−３’−カルボニル）アミノ
］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの
調製 ５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２’−ヒドロキシ−４’−メ
チルピリジン−３’−イル）アミド（Ｆ２、実施例１９）（０．５２０ｇ、２．
３７ｍｍｏｌ、１当量）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．
０９５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で
２０分間撹拌し、そして次いでブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３８５ｍＬ、２．６
１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして３０分間で室
温まで温め、次いで０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×１０
０ｍＬ）間に分配した。混合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によ
る残留物の精製によって、表題中間体（０．６２８ｇ、７９％）を、白色の固体
として得た：
【０３１８】
【化１５６】
【０３１９】 化合物２２の調製 前述の中間体を、Ｖ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５で記載される
方法と類似の方法によって、化合物２２に転換した：
【０３２０】
【化１５７】
【０３２１】 実施例２２ 化合物２３：ｔｒａｎｓ−（２’’Ｓ，２’’’’Ｓ，３’’’’’’Ｓ）−
５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（１’−｛２’’−（４’’’−
フルオロフェニル）−１’’−［２’’’’−（２’’’’’−オキソジヒドロ
フラン−３’’’’’−イリデン）−１’’’’−（２’’’’’’−オキソピ
ロリジン−３’’’’’’−イルメチル）エチルカルバモイル］エチル｝−２’
−オキソ−１’，２’−ジヒドロピリジン−３’−イル）アミド（Ｒ２）の調製
【０３２２】
【化１５８】
【０３２３】 中間体（２Ｒ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸（Ｓ１）の調製 この中間体は、１９９９年８月２４日に出願された同時係属中の出願、米国特
許仮出願６０／１５０，３６５で開示されている方法に従って調製された。
【０３２４】 中間体（２Ｒ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチルエステル（Ｔ１）の調製 この中間体は、１９９９年８月２４日に出願された同時係属中の出願、米国特
許仮出願６０／１５０，３６５で開示されているように調製された。
【０３２５】 中間体（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメタン−
スルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（Ｕ１）の調製 上記からの中間体Ｔ１（０．１９８ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ 2 Ｃｌ2（６ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。２，６−ルチジン（０
．１９８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．７当量）及びトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（０．２６９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、そして反
応混合物を３０分間撹拌した。次いでこれをＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、
食塩水及び１ＮのＨＣｌの混合物（２：１、７５ｍＬ）並びに食塩水（７５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発して、表題中間体を得て、これを
更に精製することなく使用した。
【０３２６】 中間体５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製 クロロオキシイミド酢酸エチル（１１．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ、１当量）の
、１，１−ジクロロエチレン（３５０ｍＬ）中の溶液に、１，１−ジクロロエチ
レン（１００ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（２５．３ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、２．５当量
）を、別の漏斗を経由して３０分間にわたって加えた。反応混合物を室温で２３
時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ｍＬ）間に分
配した。混合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して
、表題中間体（４．４９ｇ、３５％）を、淡黄色の油状物として得た：ＩＲ（ｃ
ｍ-1）１７３５，１４３６，１２５３；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）、４．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）、７．２９（ｓ，
１Ｈ）。
【０３２７】 中間体５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製 ＬｉＯＨの水溶液（２．０Ｍ、２２．５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ、２．０当量
）を、前述の中間体（３．９５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（
８０ｍＬ）中の２３℃の溶液に加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌し
、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を１．
０ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）間に分配した。
混合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、表題中間体（粗製）（
２．８４ｇ、８６％）を、オフホワイト色の固体として得て、これを更に精製す
ることなく使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２８】 中間体塩化５−クロロイソオキサゾール−３−カルボニルの調製 ５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．７５０ｇ、４．３２ｍｍ
ｏｌ、１当量）及び塩化チオニル（９．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、２８当量）の
、ＣＨＣｌ3（２１ｍＬ）中の溶液を、還流で２８時間加熱した。揮発性物質を
蒸発して、残留物を得て、これをベンゼン（４０ｍＬ）中に溶解し、これをその
後蒸発して、表題中間体を黄色の油状物として得て、これを更に精製することな
く使用した。
【０３２９】 中間体５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（２’−ヒドロキシピリ
ジン−３’−イル）アミド（Ｆ３）の調製 炭素上の１０％パラジウム（０．１５ｇ）及び２−ヒドロキシ−３−ニトロピ
リジン（１．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２．８当量）の、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ
）中の懸濁液を、１気圧の水素に１６時間さらした。反応容器をアルゴンで置換
した後、混合物をＷｈａｔｍａｎ＃３濾紙を通して濾過し、そして濾液を蒸発し
て、２−ヒドロキシ−３−アミノピリジン（１．３３ｇ、９９％）を得て、これ
を更に精製することなく使用した。この物質の一部分（０．５２４ｇ、４．７６
ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記で調製した塩化５−ク
ロロイソオキサゾール−３−カルボニル（４．３２ｍｍｏｌ、理論収率に基づい
て１当量）と混合し、そして６０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発し、そして残
留物を半飽和のＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。溶解しなかっ
た固体を濾過により収集し、Ｈ2Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で一
晩乾燥して、表題中間体（０．９００ｇ、８７％）を、黄褐色の固体として得て
、これを更に精製することなく使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．
３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１．７）
、７．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１．７）、９．
４７（ｓ，１Ｈ）、１２．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０３３０】 中間体（２Ｓ）−２−｛３’−［（５’’−クロロイソオキサゾール−３’’
−カルボニル）アミノ］−２’−オキソ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イル｝−３
−（４’’’−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（Ｖ１）の調製 上記からの中間体Ｆ３（０．２８０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．１７当量）を
、ＴＨＦ（７ｍＬ）中に懸濁した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、
０．０４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。３０分撹拌した
後、上記からの中間体Ｕ１の溶液（Ｔ１に基づいて、１．００ｍｍｏｌ、１当量
）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた混合物を１６時
間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして食塩水（２×８０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）で精製して
、表題中間体（０．３１６ｇ、７５％）を、白色の泡状物として得た：
【０３３１】
【化１５９】
【０３３２】 中間体（２Ｓ）−２−｛３’−［（５’’−クロロイソオキサゾール−３’’
−カルボニル）アミノ］−２’−オキソ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イル｝−３
−（４’’’−フルオロフェニル）プロピオン酸（Ｗ１）の調製 上記からの中間体Ｖ１（０．４４５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ 3 ＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨの水溶液（１．０Ｍ、４．２ｍＬ、
４．２ｍｍｏｌ、４当量）を滴下により加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次
いで食塩水及び１０％ＫＨＳＯ4の混合物（１：１、５０ｍＬ）中に注ぎ、そし
てＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして蒸発して、表題中間体を黄色の泡状物として得て、これを更に精製
することなく使用した。
【０３３３】 中間体ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’Ｓ）−３−［２’−アミノ−３’−（２
’’−オキソジヒドロフラン−３’’−イリデン）プロピル］ピロリジン−２−
オン（Ｙ１）の調製 中間体Ｘ１（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７
１，３６，１４４１に記載されている方法と類似の方法で調製）（０．４１３ｇ
、１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ
Ｌ）中の混合物中で４５分間撹拌した。次いで揮発性物質を蒸発して、表題中間
体を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０３３４】 産物Ｒ２（化合物２３）の調製 中間体Ｗ１（１．０６ｍｍｏｌ、Ｖ１に基づいて１当量）及びＹ１（１．２７
ｍｍｏｌ、Ｘ１に基づいて１．２当量）を、ＣＨ3ＣＮ（１４ｍＬ）中で混合し
、そして氷浴中で冷却した。４−メチルモルホリン（０．５８３ｍＬ、５．３０
ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（０．４０３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）
を加え、そして反応混合物を２３℃まで温まらせ、そして１．５時間撹拌した。
次いでこれをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そして食塩水及び１０％ＫＨ
ＳＯ4の混合物（３：１、８０ｍＬ）、食塩水及びＮａＨＣＯ3の混合物（３：１
、８０ｍＬ）並びに食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、そして蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＣＨ3
ＯＨ）にかけ、次いで再びクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の２．５％ＣＨ3
ＯＨ）にかけて、ジアステレオ異性体（約３０％、恐らく２’’Ｒエピマー）で
汚染された、所望の産物Ｒ２（０．４１８ｇ、６４％）を得た：
【０３３５】
【化１６０】
【０３３６】 実施例２３ 化合物２４：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−｛３’
−（４’’−フルオロフェニル）−２’−［２’’’−オキソ−３’’’−（２
’’’’，２’’’’，２’’’’−トリフルオロアセチルアミノ）−２’’’
Ｈ−ピリジン−１’’’−イル］プロピオニルアミノ｝ヘキス−２−エン酸エチ
ルエステル（Ｊ２）の調製
【０３３７】
【化１６１】
【０３３８】 中間体（２Ｒ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸ベンジルエステル（Ｔ２）の調製 中間体Ｓ１（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ3ＣＮ（８ｍ
Ｌ）中に溶解した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（０．８１２ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）及び臭化ベンジル（０．６４６
ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）を連続して加えた。得られた溶液を４０時間
撹拌し、次いでＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして５％ＫＨＳＯ4及び食
塩水（それぞれ７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸
発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％Ｅ
ｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体（１．２５ｇ、８４％）を、無色の油状物と
して得て、これは数日で固化した：
【０３３９】
【化１６２】
【０３４０】 中間体（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメタン−
スルホニルオキシプロピオン酸ベンジルエステル（Ｕ２）の調製 上記からの中間体Ｔ２（０．１３４ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。２，６−ルチジン（
０．１１４ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ、２当量）及びトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（０．１５６ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、そし
て反応混合物を３０分間撹拌した。次いでこれをＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈
し、食塩水及び１ＮのＨＣｌの混合物（２：１、７５ｍＬ）並びに食塩水（５０
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発して、表題中間体を得て、こ
れを更に精製することなく使用した。
【０３４１】 中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２’−ヒドロキシピリジン−３’−
イル）アセトアミド（Ｆ４）の調製 ＴＦＡ（４ｍＬ）を、中間体Ｆ１（０．７００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量
）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の溶液に加えた。３０分間撹拌した後、揮発性物質
を蒸発した。残留物をトルエン中に懸濁し、そして乾燥状態まで濃縮して、粗製
の２−ヒドロキシ−３−アミノピリジンを得て、これを（更に精製することなく
）ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）中に懸濁し、そして氷浴中で冷却した。４−メチルモ
ルホリン（１．１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、３当量）及びトリフルオロ酢酸無
水物（０．４７１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）を連続して加えた。３０分
後、更に４−メチルモルホリン（０．５５０ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．５当量）を
加えた。反応混合物を更に１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）
で希釈し、そして食塩水、Ｈ2Ｏ及び食塩水（それぞれ２５ｍＬ）で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、表題中間体（０
．１７３ｇ、２５％）を、白色の非晶質の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ６．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．９，１．８）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１．８）、１０．１
６（ｓ，１Ｈ）、１２．２０（ｓ，１Ｈ）；分析値Ｃ7Ｈ5Ｆ3Ｎ2Ｏ2：Ｃ，Ｈ，
Ｎ。
【０３４２】 中間体（２Ｓ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−［２’’−オキソ−
３’’−（２’’’，２’’’，２’’’−トリフルオロアセチルアミノ）−２
’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル］プロピオン酸ベンジルエステル（Ｖ２）の調
製 上記からの中間体Ｆ４（０．１１１ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を
、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、
０．０２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を一度に加えた。３０分間撹拌した
後、中間体Ｕ２（０．４８９ｍｍｏｌ、Ｔ２に基づいて１当量）のＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）中の溶液を滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次いでＭＴ
ＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機
相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体（０．１
９０ｇ、８４％）を、濃厚な油状物として得た：
【０３４３】
【化１６３】
【０３４４】 中間体（２Ｓ）−３−（４’−フルオロフェニル）−２−［２’’−オキソ−
３’’−（２’’’，２’’’，２’’’−トリフルオロアセチルアミノ）−２
’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル］プロピオン酸（Ｗ２）の調製 炭素上の１０％パラジウム（０．０３０ｇ）及び上記からの中間体Ｖ２（０．
１５１ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の懸濁液を
、１気圧の水素雰囲気下に１６時間さらした。反応容器をアルゴンで置換した後
、混合物をＷｈａｔｍａｎ＃３濾紙を通して濾過し、そして濾液を蒸発して表題
中間体を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０３４５】 中間体ｔｒａｎｓ−（４Ｓ）−４−アミノ−６−（トリチルカルバモイル）ヘ
キス−２−エン酸エチルエステル（ＡＡ１）の調製 中間体Ｚ１（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１
９９８，４１，２８０６に従って調製）（０．１７７ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、
１当量）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（２．０Ｍ、８ｍＬ）中で２
時間撹拌した。次いで揮発性物質を蒸発して、表題中間体を得て、これを更に精
製することなく使用した。
【０３４６】 中間体ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−４−｛３’−（４’’−フルオロフェ
ニル）−２’−［２’’’−オキソ−３’’’−（２’’’’，２’’’’，２
’’’’−トリフルオロアセチルアミノ）−２’’’Ｈ−ピリジン−１’’’−
イル］プロピオニルアミノ｝−６−（トリチルカルバモイル）ヘキス−２−エン
酸エチルエステル（Ｉ３）の調製 中間体Ｗ２及びＡＡ１（上記で調製）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中で混合し、
そして氷浴中で冷却した。ＨＯＢｔ（０．０４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１
当量）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（０．１７１ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ、３当量）及び
ＥＤＣ（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を連続して加えた。反応混
合物を一晩で２３℃に温まらせ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そ
して５％ＫＨＳＯ4及び食塩水（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中の４４％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体（０．１３８ｇ、
５３％）を、白色の非晶質の固体として得た：
【０３４７】
【化１６４】
【０３４８】 産物Ｊ２（化合物２４）の調製 上記からの中間体Ｉ３（０．１１２ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１当量）及びト
リイソプロピルシラン（０．０８６ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ、３当量）を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中で混合した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌し
た後、ＣＣｌ4（４ｍＬ）を加え、そして揮発性物質を蒸発した。残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＣＨ3ＯＨ）で精製して
、所望の産物（０．０７８ｇ、１００％）を、黄褐色の非晶質の粉末として得た
：
【０３４９】
【化１６５】
【０３５０】 実施例２４ 化合物２５：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’，４Ｓ）−４−（３’−（
４’’−フルオロフェニル）−２’−｛３’’’−［（５’’’’−メチルイソ
オキサゾール−３’’’’−カルボニル）アミノ］−２’’’−オキソ−２’’
’Ｈ−ピリジン−１’’’−イル｝プロピオニルアミノ）−５−（２’’’’’
−オキソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸エチルエステル
の調製
【０３５１】
【化１６６】
【０３５２】 表題化合物を、Ｆ２（実施例１９）から、実施例２３においてＵ２のＩ３への
転換に対して記載した方法と類似の方法で、中間体Ｙ２（実施例２５）を適宜に
使用して調製した：
【０３５３】
【化１６７】
【０３５４】 実施例２５ 化合物２６：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−｛
３’’−［（５’’’−メチル−イソオキサゾール−３’’’−カルボニル）ア
ミノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝ブチリルアミノ
）−５−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル）ペント−２−エ
ン酸エチルエステル（Ｒ３）の調製
【０３５５】
【化１６８】
【０３５６】 中間体（２Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニル−オキシ酪酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（Ｕ３）の調製 商業的に入手可能なＴ３（０．５７５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。２，６−ルチジン
（０．８３６ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ、２当量）及びトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（１．１５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、そして反
応混合物を３０分間撹拌した。次いでこれをＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で希釈し、
食塩水及び１ＮのＨＣｌの混合物（２：１、１００ｍＬ）並びに食塩水（１００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発して、表題中間体を得て、こ
れを更に精製することなく使用した。
【０３５７】 中間体（２Ｓ）−２−｛３’−［（５’’−メチルイソオキサゾール−３’’
−カルボニル）アミノ］−２’−オキソ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イル｝酪酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ３）の調製 上記からの中間体Ｆ２（０．２００ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を
、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に懸濁した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、
０．０３３２ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１当量）を一度に加えた。３０分間撹拌
した後、中間体Ｕ３（０．８３０ｍｍｏｌ、Ｔ３に基づいて１当量）のＴＨＦ（
７ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した
。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体（
０．１７８ｇ、５９％）を、油状物として得た：Ｒf＝０．３０（ヘキサン中の
２５％ＥｔＯＡｃ）；
【０３５８】
【化１６９】
【０３５９】 中間体（２Ｓ）−２−｛３’−［（５’’−メチルイソオキサゾール−３’’
−カルボニル）アミノ］−２’−オキソ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イル｝酪酸
（Ｗ３）の調製 上記からの中間体Ｖ３（０．１４３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液中で１時間撹拌した。揮発性物
質を蒸発した。残留物をトルエン（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして乾燥状態まで
濃縮して、表題中間体を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０３６０】 中間体ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（２’−オキソピロ
リジン−３’−イル）ペント−２−エン酸エチルエステル（Ｙ２）の調製 １９９９年８月２４日に出願された同時係属中の出願、米国特許仮出願６０／
１５０，３６５で開示されている方法に従って調製された中間体Ｘ２（０．１３
０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のＴＦＡ（２
ｍＬ）の溶液中で３０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発した。残留物をトルエン
（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題中間体を得て、こ
れを更に精製することなく使用した。
【０３６１】 産物Ｒ３（化合物２６）の調製 中間体Ｗ３及びＹ２（上記で調製）を、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中で混合し、そ
して氷浴中で冷却した。ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当
量）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（０．４８４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ、７当量）及びＥＤ
Ｃ（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を連続して加えた。反応混
合物を一晩で２３℃まで温まらせ、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、
そして５％ＫＨＳＯ4、半飽和のＮａＨＣＯ3、及び食塩水（それぞれ１００ｍＬ
）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ2Ｃｌ2中の２→３％ＣＨ3ＯＨ
）で精製して、表題中間体（０．１１９ｇ、５８％）を、白色の泡状物として得
た：
【０３６２】
【化１７０】
【０３６３】 実施例２６ 化合物２７：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，２’’’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル
−４−（２’−｛２’’−オキソ−３’’−［（テトラヒドロフラン−２’’’
−カルボニル）アミノ］−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝−３’−フェニ
ルプロピオニルアミノ）ヘキス−２−エン酸エチルエステル及び化合物２８：ｔ
ｒａｎｓ−（２’Ｓ，２’’’Ｒ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−（２’−｛
２’’−オキソ−３’’−［（テトラヒドロフラン−２’’’−カルボニル）ア
ミノ］−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝−３’−フェニルプロピオニルア
ミノ）ヘキス−２−エン酸エチルエステルの１：１混合物の調製
【０３６４】
【化１７１】
【０３６５】 表題化合物を、Ｉ１（実施例５）から、Ｉ１の、産物Ｊ１への転換に対して実
施例５に記載した方法と類似の方法によって、中間体塩化テトラヒドロフラン−
２−カルボニル（ラセミ体、Ａｌｄｒｉｃｈ）を適宜に使用して調製した：
【０３６６】
【化１７２】
【０３６７】 実施例２７ 化合物２９：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−｛
３’’−［（５’’’−クロロイソオキサゾール−３’’’−カルボニル）アミ
ノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝ブチリルアミノ）
−５−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル）ペント−２−エン
酸シクロペンチルエステル（Ｒ４）の調製
【０３６８】
【化１７３】
【０３６９】 中間体（２Ｓ）−２−｛３’−［（５’’−クロロイソオキサゾール−３’’
−カルボニル）アミノ］−２’−オキソ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イル｝酪酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ４）の調製 上記からの中間体Ｆ３（０．７８１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、
０．１１９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）を一度に加えた。３０分間撹拌した
後、中間体Ｕ３（２．９６ｍｍｏｌ、Ｔ３に基づいて１当量）のＴＨＦ（１５ｍ
Ｌ）中の溶液をシリンジで加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次いでＥｔ
ＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そして食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体（０
．８３４ｇ、７４％）を得た：Ｒf＝０．３３（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ
）；
【０３７０】
【化１７４】
【０３７１】 中間体（２Ｓ）−２−｛３’−［（５’’−クロロイソオキサゾール−３’’
−カルボニル）アミノ］−２’−オキソ−２’Ｈ−ピリジン−１’−イル｝酪酸
（Ｗ４）の調製 上記からの中間体Ｖ４（０．５４４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＦ
Ａ（９ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）の混合物中で１時間撹拌した。揮発性物
質を蒸発した。残留物をＣＣｌ4中に懸濁し、そして乾燥状態まで濃縮（２×１
０ｍＬ）して、表題中間体を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０３７２】 中間体ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−［１’−（２’’，４’’−ジメトキシベンジル）−２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル］ペント−２−エン酸シクロペンチルエステル（Ｘ３）の
調製 中間体Ｋ１（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１
９９９，４２，１２１３に従って調製）（２．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１当
量）及び商業的に入手可能なＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．３０
ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中で混合し、
そして２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をトルエンに懸濁し、そし
て次いで蒸発（２×２５ｍＬ）した。得られた残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中
に溶解した。（トリフェニル−１5−ホスファニリデン）酢酸シクロペンチルエ
ステル（Ｂａｌｄｗｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３
６，１４４１に記載されている方法と類似の方法で調製）（２．２８ｇ、５．８
７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を還流で１００分間加熱し、冷
却させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして食塩水及びＮａＨＣＯ3の
混合物（１：１、１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサ
ン中の４４→５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体（１．５８ｇ、６２％
）を、泡状物として得た：
【０３７３】
【化１７５】
【０３７４】 中間体ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−（２’−オキソピロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロ
ペンチルエステル（Ｘ４）の調製 上記からの中間体Ｘ３（１．５４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｈ2Ｏ
（５ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＤＤＱ（０．９
４７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、そして反応混合物を６０℃の
油浴で１．５時間加熱した。更にＤＤＱ（０．９０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．
３当量）を加え、そして６０℃における加熱を更に２時間継続した。２３℃に冷
却した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）で希釈し、そして食塩水及び
１０％ＫＨＳＯ4の混合物（１：１、１５０ｍＬ）並びに食塩水及びＮａＨＣＯ3 の混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ2Ｃ
ｌ2中の２→３％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、表題中間体（０．８５０ｇ、７８％）
を、黄褐色の泡状物として得た：
【０３７５】
【化１７６】
【０３７６】 中間体ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（２’−オキソ−ピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロペンチルエステル（Ｙ３）の
調製 中間体Ｘ４（０．５２２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１
０ｍＬ）中のＴＦＡ（７ｍＬ）の溶液中で４０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発
した。残留物をＣＣｌ4中に懸濁し、そして乾燥状態まで濃縮（２×２０ｍＬ）
して、表題中間体を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０３７７】 産物Ｒ４（化合物２９）の調製 中間体Ｗ４及びＹ３（上記で調製）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中で混合し、
そして氷浴中で冷却した。ＨＯＴｂ（０．２６９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．４
当量）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（１．７４ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ、７当量）及びＥＤ
Ｃ（０．３４１ｇ、０．１．７８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を連続して加えた。
反応混合物を週末にかけて２３℃に温まらせた。次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０
０ｍＬ）で希釈し、そして食塩水及び１０％ＫＨＳＯ4の混合物（１：１、１０
０ｍＬ）並びに食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして蒸発した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2 中の２％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、表題中間体（０．５９０ｇ、７２％）を、白
色の泡状物として得た：
【０３７８】
【化１７７】
【０３７９】 実施例２８ 化合物３０：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，４Ｓ）−６−カルバモイル−４−（２’
−｛３’’−［（５’’’−クロロイソオキサゾール−３’’’−カルボニル）
アミノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝−３’−フェ
ニルプロピオニルアミノ）ヘキス−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３８０】
【化１７８】
【０３８１】 中間体（１’Ｓ，４’’Ｓ）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸
｛１’−［１’’−ベンジル−４’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニリオ
キシメチル）−２’’−オキソ−６’’−（トリチルカルバモイル）ヘキシル］
−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロピリジン−３’−イル｝アミドの調製 ５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例２２、０．２５３ｇ、
１．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＣＨＣｌ3（２１ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣ
ｌ2（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流で２６時間加熱した。揮発性物質を
減圧下で除去して、粗製の塩化５−クロロイソオキサゾール−３−カルボニルを
得た。
【０３８２】 Ｃ上の１０％Ｐｄに試料（０．０７０ｇ）を、（１’Ｓ，４’’Ｓ）−５−ク
ロロイソオキサゾール−３−カルボン酸｛１’−［１’’−ベンジル−４’’−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニリオキシ−メチル）−２’’−オキソ−６’
’−（トリチルカルバモイル）ヘキシル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒド
ロピリジン−３’−イル｝アミド（実施例１、０．７４ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ
、１当量）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物をＨ2雰囲
気（風船）下の室温で４時間撹拌し、そして次いでセライトを通して濾過した。
濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却
し、そして塩化５−クロロイソオキサゾール−３−カルボニル（１．７１ｍｍｏ
ｌ、２．０当量）及びＮＭＭ（０．１８８ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ、２．０当量
）を連続して加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（１００
ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題中間体（０．６６６ｇ、９０％）
を得た：
【０３８３】
【化１７９】
【０３８４】 化合物３０の調製 前述の中間体を、中間体Ｃ１の化合物７への転換に対して実施例７に被災した
方法と類似の方法で、化合物３０に転換した：
【０３８５】
【化１８０】
【０３８６】 実施例２９ 化合物３１：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−｛
３’’−［（５’’’−メチル−イソオキサゾール−３’’’−カルボニル）ア
ミノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝ペント−４’−
イノイル−アミノ）−５−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル
）ペント−２−エン酸エチルエステルの調製
【０３８７】
【化１８１】
【０３８８】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方法
によって、中間体Ｆ２及びＹ２並びにＶ１に対応する中間体の別の脱保護（ピリ
ジン中のＬｉＩ）を適宜に使用して調製した：
【０３８９】
【化１８２】
【０３９０】 実施例３０ 化合物３２：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−｛
３’’−［（５’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’−カルボニル）アミ
ノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝ペント−４’−イ
ノイルアミノ）−５−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル）ペ
ント−２−エン酸２，２−ジメチルプロピルエステルの調製
【０３９１】
【化１８３】
【０３９２】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方法
によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−５−（２’−オキソピロリジン−３’−イル）ペント−２
−エン酸２，２−ジメチルプロピルエステル（実施例２７におけるＸ４の調製に
対して記載したと同様な方法でＫ１から調製）並びにＶ１に対応する中間体の別
の脱保護（ピリジン中のＬｉＩ）を適宜に使用して調製した：
【０３９３】
【化１８４】
【０３９４】 実施例３１ 化合物３３：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（３’−
（３’’，４’’−ジフルオロフェニル）−２’−｛３’’’−［（５’’’’
−メチルイソオキサゾール−３’’’’−カルボニル）アミノ］２’’’−オキ
ソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１’’’−イル｝プロピオニルアミノ）−５−（２
’’’’’−オキソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸エチ
ルエステルの調製
【０３９５】
【化１８５】
【０３９６】 表題化合物を、具体的中間体Ｒ１の調製に対して実施例１９に記載した方法と
類似の方法によって、（２Ｒ）−３−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシプロピオン酸（（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−（３’，４’−ジフルオロフェニル）プロピオン酸から、実施例２２に
記載した中間体Ｓ１の調製と類似に合成）及びトリエチルホスホノアセテートを
適宜に使用して調製した：
【０３９７】
【化１８６】
【０３９８】 実施例３２ 化合物３４：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−｛
３’’−［（５’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’−カルボニル）アミ
ノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝ブチリルアミノ）
−５−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル）ペント−２−エン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３９９】
【化１８７】
【０４００】 表題化合物を、実施例２５において化合物Ｒ３の合成に対して記載した方法と
類似の方法によって調製した：
【０４０１】
【化１８８】
【０４０２】 実施例３３ 化合物３５：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−｛
３’’−［（５’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’−カルボニル）アミ
ノ］−２’’−オキソ−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル｝ブチリルアミノ）
−５−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル）ペント−２−エン
酸の調製
【０４０３】
【化１８９】
【０４０４】 表題化合物を、化合物３４から、この化合物中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル部分の酸性の脱保護によって（標準的な文献の方法に従って）調製した：
【０４０５】
【化１９０】
【０４０６】 実施例３４ 化合物３６：ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−［（６’−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５’−オキソ−１’，２’，３’，５’−テトラヒドロイン
ドリジン−３’−カルボニル）アミノ］−６−カルバモイルヘクス−２−エン酸
エチルエステルの調製
【０４０７】
【化１９１】
【０４０８】 中間体６−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシニコチノニトリル（ａ１）の調
製 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液の１００ｍＬ、１６０ｍｍｏ
ｌ、２．５当量）を、ジイソプロピルアミン（２２．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、
２．５当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、１０分間にわたっ
てカニューレで加えた。得られた淡黄色の溶液を−７８℃で５分間、次いで０℃
に温めて更に５分間撹拌した。２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（
８）（８．５８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ、１当量）を、固体として小部分ずつ１５
分間にわたって加え、そしてこのようにして得られた濃いオレンジ色の溶液を０
℃で１時間撹拌した。次いで臭化アリル（８．３１ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ、１
．５当量）を加え、そして反応混合物を２３℃に温め、この温度で３０分間維持
し、そして１．０ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）
間に分配した。混合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。得られ
たオレンジ色の固体を沸騰したＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で摩砕し、そしてその後
２３℃に冷却し、次いで中程度のガラス濾過板で濾過し、Ｅｔ2Ｏ（２×５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、そして空気乾燥して、ａ１（６．４２ｇ、５８％）を、黄褐色の
固体として得た：
【０４０９】
【化１９２】
【０４１０】 中間体６−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシニコチンアミド（ｂ１）の調製 過酸化水素（水中の３０重量％溶液、４５ｍＬ）を、ａ１（１２．１３ｇ、７
０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ水溶液の混合物
中の２３℃の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで２３
℃に冷却し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を１２ＭのＨＣｌで
ｐＨ２−３に酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過し、水（２×５０ｍＬ）で
洗浄し、そして空気乾燥して、ｂ１を、黄色の固体（１３．４８ｇ、１００％）
として得た：
【０４１１】
【化１９３】
【０４１２】 中間体６−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシニコチン酸（ｃ１）の調製 ｂ１（１２．３８ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）の１０％ＫＯＨ水溶液（３５０ｍＬ
）中の溶液を、還流下で２０時間加熱し、その後室温まで冷却した。反応混合物
を１２ＭのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過し、水
（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、ｃ１を、黄色の固体（１
２．４６ｇ、９２％）として得た：
【０４１３】
【化１９４】
【０４１４】 中間体（６−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバ
ミン酸ベンジルエステル（ｄ１）の調製 トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、９９．７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジフ
ェニルホスホリルアジド（１６．１ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、
ｃ１（９．６３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（４５０
ｍＬ）中の２３℃の懸濁液に連続して加えた。得られた溶液を還流で７．５時間
加熱し、次いでベンジルアルコール（１０．３ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ、２．０
当量）を加え、そして還流を更に１６時間継続した。暗褐色の反応混合物を２３
℃に冷却し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた暗褐色の油状物を
水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）間に分配し、そして混合し
た有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。このようにして得られた固体
をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）で摩砕し、そして中程度のガラス濾過板で濾過し、Ｅ
ｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、ｄ１（７．３４ｇ、４
９％）を、オフホワイト色の粉末として得た：
【０４１５】
【化１９５】
【０４１６】 中間体（６−ブト−３−エニル−２−メトキシピリジン−３−イル）カルバミ
ン酸ベンジルエステル（ｅ１）の調製 テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ
、１．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．５２ｍＬ、６
．７６ｍｍｏｌ、０．６当量）を、ｄ１（３．３６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、１
当量）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中の２３℃の溶液に加えた。反応混合物をこの
温度で６５時間撹拌し、次いで水（２×５０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２×２００
ｍＬ）間に分配し、そして混合した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮し
た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡ
ｃ）で精製して、ｅ１（３．１９ｇ、９１％）を、無色の油状物として得た：
【０４１７】
【化１９６】
【０４１８】 中間体（３’Ｒ）−［６−（３’，４’−ジヒドロキシブチル）−２−メトキ
シピリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（ｆ１）の調製 ０℃のｔ−ＢｕＯＨ及び水の１：１の混合物（３００ｍＬ）に、（ＤＨＱＤ） 2 ＡＱＮ（０．１４８ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ
）6（１６．２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（６．８ｇ、４９．
２ｍｍｏｌ、３当量）、オスミウム酸カリウム二水塩（０．０２４ｇ、０．０６
６ｍｍｏｌ、０．００４当量）、そして次いでｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中のｅ
１を、連続して加えた。得られた混合物を０℃で２０時間撹拌し、次いで室温ま
で温め、そしてＮａ2ＳＯ3（３０ｇ）を注意深く加えた。混合物を室温で２時間
撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水（２００ｍＬ）及び
ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）間に分配し、そして混合した有機層をＮａ2ＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中の２％ＣＨ3ＯＨ）で精製して、ｆ１（５．５７ｇ、９８％）を、淡
黄色の油状物として得た：
【０４１９】
【化１９７】
【０４２０】 中間体（３’Ｒ）−｛６−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−３’−ヒドロキシブチル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝カル
バミン酸ベンジルエステル（ｇ１）の調製 トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、２．５当量）、塩化ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．０７ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１．６当量）
、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０
４５当量）を、ｆ１（１．５４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ2Ｃｌ2（
５０ｍＬ）中の２３℃の溶液に連続して加えた。反応混合物を２３℃で１９時間
撹拌し、次いで０．５ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ及びヘキサンの
１：１混合物（２×１５０ｍＬ）間に分配した。混合した有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の
２０％ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｇ１（１．６９ｇ、８２％）
を、無色の油状物として得た：
【０４２１】
【化１９８】
【０４２２】 中間体（３Ｓ）−（３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロインドリジン−６−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ｈ１）
の調製 ２，６−ルチジン（２．４３ｍＬ、２０．８４ｍｍｏｌ、４．０当量）及びト
リフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３１ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ、１．５
当量）を、ｇ１（２．４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ2Ｃｌ2（１００
ｍＬ）中の−７８℃の溶液に連続して加えた。無色の反応混合物を−７８℃で４
５分間、２３℃に温めて更に１５分間撹拌し、次いで０．５ＭのＨＣｌ（１５０
ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして濃縮した。このようにして得られた残留物をＴＨＦ（１２０ｍＬ
）中に２３℃で溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１
．０Ｍ溶液の１５．６３ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反
応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで０．５ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及
びＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして濃縮した。このようにして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｈ１（０．９５３ｇ、
５８％）を、無色の油状物として得た：
【０４２３】
【化１９９】
【０４２４】 中間体（３Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−１，２
，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボン酸（ｉ１）の調製 ジメチルスルホキシド（０．５２２ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ、２．６当量）を
、塩化オキサリル（０．３２１ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＣＨ2
Ｃｌ2（８０ｍＬ）中の−７８℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物をこの
温度で２０分間撹拌し、次いでｈ１（０．８９０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量
）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の溶液にカニューレで加えた。−７８℃で更に２
０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ、５
．０当量）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間維持し、次
いで酢酸（１５．５７ｍｍｏｌ、０．８９１ｍＬ、５．５当量）を加えた。反応
混合物を５分間で０℃に温め、次いで水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０
ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て濃縮して、粗製のアルデヒド産物をオフホワイト色の泡状物として得た。この
物質を更に精製することなく使用した。
【０４２５】 ＮａＣｌＯ2（２．８８ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ、９．０当量）及びＮａＨ2Ｐ
Ｏ4（２．７３ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、７．０当量）の水（６０ｍＬ）中の溶
液を、前述の粗製アルデヒド（２．８３ｍｍｏｌ、１当量）の、ｔＢｕＯＨ（６
０ｍＬ）及び２−メチル−２−ブテン（１０ｍＬ）の混合物中の２３℃の溶液に
１５分間にわたって滴下により加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、
次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を０．
５ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＣＨ3ＯＨ（２×１５０
ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。得られた
残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＣＨ3Ｏ
Ｈ）で精製して、ｉ１（０．３４６ｇ、３７％）を、オフホワイト色の固体とし
て得た：
【０４２６】
【化２００】
【０４２７】 産物ｋ１（化合物３６）の調製 中間体ｉ１を、Ｗ２の、産物Ｊ２への転換に対して実施例２３に記載した方法
と類似であった方法によって、化合物３６に（中間体ＡＡ１とのカップリングを
経由して）転換した：
【０４２８】
【化２０１】
【０４２９】 実施例３５ 化合物３７：ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，３’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（｛６’−［
（５’’−メチルイソオキサゾール−３’’−カルボニル）アミノ］−５’−オ
キソ−１’，２’，３’，５’−テトラヒドロインドリジン−３’−カルボニル
｝アミノ）−５−（２’’’−オキソピロリジン−３’’’−イル）ペント−２
−エン酸エチルエステルの調製
【０４３０】
【化２０２】
【０４３１】 中間体（３’’Ｒ）−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸｛６’
−［４’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３’’−ヒドロキ
シブチル］−２’−メトキシピリジン−３’−イル｝アミド（ｇ２）の調製 中間体ｇ１（実施例３４に記載したように調製）（４．２１ｇ、９．１４ｍｍ
ｏｌ、１当量）及びＣ上のＰｄ（１０％、０．３７５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１２０
ｍＬ）中の懸濁液を、２３℃のＨ2雰囲気（風船）下で１時間撹拌した。反応混
合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ 3 ＣＮ（１２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＮＭＭ（１．００ｍＬ
、９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化５−メチルイソオキサゾール−３−
カルボニル（１．３３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を連続して加えた。
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで０．５ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及び
ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そ
して濃縮した。残留物のＥｔ2Ｏ及びヘキサンの１：３混合物（３００ｍＬ）に
よる摩砕によって、白色の固体を得て、これを濾過によって収集し、ヘキサン（
２５ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥した（２．６１ｇ、６６％）：
【０４３２】
【化２０３】
【０４３３】 中間体（３Ｓ）−６−［（５’−メチルイソオキサゾール−３’−カルボニル
）アミノ］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カ
ルボン酸（ｉ２）及び（３Ｓ）−８−クロロ−６−［（５’−メチルイソオキサ
ゾール−３’−カルボニル）アミノ］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロインドリジン−３−カルボン酸（ｉ３）の調製 前述の中間体（ｇ２）を、ｇ１のｉ１への転換に対して実施例３４に記載した
方法に類似した方法によって、中間体ｉ２及びｉ３の１：４混合物に転換した：
【０４３４】
【化２０４】
【０４３５】 産物ｌ１（化合物３７）の調製 中間体ｉ２を、Ｗ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５に記載した方法
と類似の方法によって、化合物３７に（中間体Ｙ２とのカップリングを経由して
）転換した：
【０４３６】
【化２０５】
【０４３７】 実施例３６ 化合物３８：ｔｒａｎｓ−（２’’Ｓ，３Ｓ，３’’’’Ｓ）−６−［（５’
−メチルイソオキサゾール−３’−カルボニル）アミノ］−５−オキソ−１，２
，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボン酸［２’’−（２’’’−
オキソジヒドロフラン−３’’’−イリデン）−１’’−（２’’’’−オキソ
ピロリジン−３’’’’−イルメチル）エチル］アミドの調製
【０４３８】
【化２０６】
【０４３９】 表題化合物を、中間体ｉ２から（中間体Ｙ１とのカップリングを経由して）、
Ｗ１の産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方法によっ
て調製した：
【０４４０】
【化２０７】
【０４４１】 実施例３７ 化合物３９：ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，３’’’Ｓ，４Ｓ）−４−（｛８’−ク
ロロ−６’−［（５’’−メチルイソオキサゾール−３’’−カルボニル）アミ
ノ］−５’−オキソ−１’，２’，３’，５’−テトラヒドロインドリジン−３
’−カルボニル｝アミノ）−５−（２’’’−オキソピロリジン−３’’’−イ
ル）ペント−２−エン酸エチルエステルの調製
【０４４２】
【化２０８】
【０４４３】 表題化合物を、中間体ｉ３から（中間体Ｙ２とのカップリングを経由して）、
Ｗ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５に記載した方法と類似の方法によ
って調製した：
【０４４４】
【化２０９】
【０４４５】 実施例３８ 化合物４０：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロペンチルエステ
ル
【０４４６】
【化２１０】
【０４４７】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びＹ３並びにＶ１に対応する中間体の別の脱保護（ピ
リジン中のＬｉＩ）を適宜に使用して調製した：
【０４４８】
【化２１１】
【０４４９】 実施例３９ 化合物４１：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルの調製
【０４５０】
【化２１２】
【０４５１】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２、Ｋ１及び（トリフェニル−１5−ホスファニリデン）
−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル並びにＶ１に対応する中間体の別の脱保護（ピ
リジン中のＬｉＩ）を適宜に使用して調製した：融点＝１９５℃、分解；
【０４５２】
【化２１３】
【０４５３】 実施例４０ 化合物４２：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ブタノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキソピロリジン−
３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸２，２−ジメチルプロピルエステルの
調製
【０４５４】
【化２１４】
【０４５５】 表題化合物を、具体的中間体Ｒ３の調製に対して実施例２５に記載した方法と
類似の方法によって、ｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−（２’−オキソピロリジン−３’−イル）ペント−２−エ
ン酸２，２−ジメチルプロピルエステル（実施例２７においてＸ４の調製に対し
て記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使用して調製した：
【０４５６】
【化２１５】
【０４５７】 実施例４１ 化合物４３：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸の調製
【０４５８】
【化２１６】
【０４５９】 表題化合物を、化合物４１から、この化合物中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル部分の酸性の脱保護（標準的な文献の方法に従って）によって調製した：
【０４６０】
【化２１７】
【０４６１】 実施例４２ 化合物４４：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−
４−［２’−（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール
−３’’’’−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−
ピリジン−１’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’
’’’−オキソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸エチルエ
ステル
【０４６２】
【化２１８】
【０４６３】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸エチルエステル（実施例２７においてＸ４の調製に対
して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）並びにＶ１に対応する中間体の
別の脱保護（ピリジン中のＬｉＩ）を適宜に使用して調製した：
【０４６４】
【化２１９】
【０４６５】 実施例４３ 化合物４５：４Ｓ−［２Ｓ−（３−メチル−７−オキソ−１，４，５，７−テ
トラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）３−フェニル−プロピ
オニルアミノ］−５−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）ペント−２（ｔｒ
ａｎｓ）−エン酸エチルエステルの調製。
【０４６６】
【化２２０】
【０４６７】 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−４−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４
ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）を、ｏ−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ、０．５１ｍｍ
ｏｌ、１４８ｍｇ）で処理し、次いで室温で３時間保持した。混合物を酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮し
て、８４ｍｇ（７５％）の５−ヨード−４−メチル−３−（２−オキソ−エチル
）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．６３（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
４．０９（２Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）。
【０４６８】 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−ヨード−４−メチル−３−（２−オキソ−エチル
）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｍｍ
ｏｌ、８４ｍｇ）を、フェニルアラニンメチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ、４
５ｍｇ）で処理し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｍｍｏｌ、
１６ｍｇ）で処理した。混合物を室温で３時間保持し、次いで減圧下で濃縮した
。シリカゲルのクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、８０ｍｇ（４
６％）の５−ヨード−３−［２Ｓ−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−
エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．８１（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、７．３０−７．１３（５Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．５５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８）、２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）、２．９０−２
．７８（２Ｈ，ｍ）、２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．６２−２．５６（
１Ｈ，ｍ）、１．９４（３Ｈ，ｓ）、１．５１（９Ｈ，ｓ）。
【０４６９】 ０℃のジオキサン（２ｍＬ）中の５−ヨード−３−［２Ｓ−（１−メトキシカ
ルボニル−２−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｍｍｏｌ、０．１８
ｇ）を、ＨＣｌ（０．３７ｍｍｏｌ、ジオキサン中の１Ｍの１ｍＬ）で処理した
。混合物を０℃で１５分間保持し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（
３ｍＬ）で希釈し、次いでＨＯＢＴ（０．３７ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、ＤＣＣ（
０．３７ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、及びＫ2ＣＯ3（０．７４ｍｍｏｌ、０．１０ｇ
）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製して、２１ｍｇ（１３％）の２Ｓ−（３−
メチル−７−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピ
リジン−６−イル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。この物
質は不注意に脱ヨウ素されていたことが認められた。
【０４７０】
【化２２１】
【０４７１】 １：１のジオキサン−水（３ｍＬ）中の２Ｓ−（３−メチル−７−オキソ−１
，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３
−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０．０７ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）を、水
酸化リチウム（０．２ｍｍｏｌ、５ｍｇ）で処理し、次いで還流で３０分間加熱
した。溶液を飽和クエン酸水溶液（３ｍＬ）で酸性化し、次いで酢酸エチル（１
５ｍＬ）で抽出し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、１５
ｍｇ（７５％）の２Ｓ−（３−メチル−７−オキソ−１，４，５，７−テトラヒ
ドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−フェニルプロピオン酸
を得た。この物質（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４
Ｓ−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ペント−２（ｔｒ
ａｎｓ）−エン酸エチルエステル（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９ｍ
ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で室温で２時間処理することによってカップリングさせ
た。得られた溶液を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
）で抽出した。有機物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分離用逆相クロマトグ
ラフィー（ＣＨ3ＣＮ-Ｈ2Ｏ）で精製して、１０ｍｇ（４０％）の４Ｓ−［２Ｓ
−（３−メチル−７−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３
−ｃ］ピリジン−６−イル）３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−（２−
オキソ−ピロリジン−３−イル）ペント−２（ｔｒａｎｓ）−エン酸エチルエス
テルを得た。
【０４７２】
【化２２２】
【０４７３】 実施例４４ 化合物４６：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０４７４】
【化２２３】
【０４７５】 表題化合物を、Ｄ−（３，４）−ジフルオロフェニルアラニンから、Ｄ−（４
−フルオロフェニルアラニン）の産物Ｒ２への転換に対する実施例２２、及び中
間体Ｌ１の産物Ｒ１への転換に対して実施例１９に記載した方法と類似の方法に
よって、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを適宜に使用して調製した：
【０４７６】
【化２２４】
【０４７７】 実施例４５ 化合物４７：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸２，２−ジメチルプロピルエステルの調製
。
【０４７８】
【化２２５】
【０４７９】 表題化合物を、Ｄ−（３，４）−ジフルオロフェニルアラニン及びｔｒａｎｓ
−（３’Ｓ，４Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２’−オ
キソピロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸２，２−ジメチルプロピルエ
ステル（実施例２７においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ
１から調製）から、Ｄ−（４−フルオロフェニルアラニン）の産物Ｒ２への転換
に対して実施例２２に記載した方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２を適宜に
使用して調製した：
【０４８０】
【化２２６】
【０４８１】 実施例４６ 化合物４８：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステルの調製。
【０４８２】
【化２２７】
【０４８３】 表題化合物を、Ｄ−（３，４）−ジフルオロフェニルアラニン及びｔｒａｎｓ
−（３’Ｓ，４Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２’−オ
キソピロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステル（実施
例２７においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）
から、Ｄ−（４−フルオロフェニルアラニン）の産物Ｒ２への転換に対して実施
例２２に記載した方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２を適宜に使用して調製
した：
【０４８４】
【化２２８】
【０４８５】 実施例４７ 化合物４９：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロペンチルエステルの調製。
【０４８６】
【化２２９】
【０４８７】 表題化合物を、Ｄ−（３，４）ジフルオロフェニルアラニンから、Ｄ−（４−
フルオロフェニルアラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｙ３（実施例２７）及びＦ２を適宜に使用
して調製した：
【０４８８】
【化２３０】
【０４８９】 実施例４８ 化合物５０：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステル
の調製
【０４９０】
【化２３１】
【０４９１】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステル（実施例２７においてＸ４の調
製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使用して調製し
た：
【０４９２】
【化２３２】
【０４９３】 実施例４９ 化合物５１：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸の調製
【０４９４】
【化２３３】
【０４９５】 表題化合物を、化合物４６（実施例４４）中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエス
テルの標準的な文献の方法を使用した酸性の条件下の脱保護によって調製した：
【０４９６】
【化２３４】
【０４９７】 実施例５０ 化合物５２：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ブタノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキソピロリジン−
３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステルの調製。
【０４９８】
【化２３５】
【０４９９】 表題化合物を、中間体Ｖ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステル（実施例２７
においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜
に使用して調製した：
【０５００】
【化２３６】
【０５０１】 実施例５１ 化合物５３：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロブチルエステル
の調製。
【０５０２】
【化２３７】
【０５０３】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸シクロブチルエステル（実施例２７においてＸ４の調
製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使用して調製し
た：
【０５０４】
【化２３８】
【０５０５】 実施例５２ 化合物５４：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘキシルエステルの調製。
【０５０６】
【化２３９】
【０５０７】 表題化合物を、Ｄ−（３，４）ジフルオロフェニルアラニンから、Ｄ−（４−
フルオロフェニルアラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘキシルエステル（実施例２
７においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適
宜に使用して調製した：
【０５０８】
【化２４０】
【０５０９】 実施例５３ 化合物５５：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘキシルエステ
ルの調製。
【０５１０】
【化２４１】
【０５１１】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸シクロヘキシルエステル（実施例２７においてＸ４の
調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使用して調製
した：
【０５１２】
【化２４２】
【０５１３】 実施例５４ 化合物５６：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘプチルエステルの調製。
【０５１４】
【化２４３】
【０５１５】 表題化合物を、Ｄ−（３，４）ジフルオロフェニルアラニンから、Ｄ−（４−
フルオロフェニルアラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘプチルエステル（実施例２
７においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適
宜に使用して調製した：
【０５１６】
【化２４４】
【０５１７】 実施例５５ 化合物５７：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘプチルエステ
ルの調製。
【０５１８】
【化２４５】
【０５１９】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸シクロヘプチルエステル（実施例２７においてＸ４の
調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使用して調製
した：
【０５２０】
【化２４６】
【０５２１】 実施例５６ 化合物５８：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（３’’、４’’−ジフルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’
’−（５’’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イ
ル）プロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’
’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロブチルエステルの調製。
【０５２２】
【化２４７】
【０５２３】 表題化合物を、Ｄ−（３，４）ジフルオロフェニルアラニンから、Ｄ−（４−
フルオロフェニルアラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロブチルエステル（実施例２７
においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜
に使用して調製した：
【０５２４】
【化２４８】
【０５２５】 実施例５７ 化合物５９：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ブタノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキソピロリジン−
３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロブチルエステルの調製。
【０５２６】
【化２４９】
【０５２７】 表題化合物を、中間体Ｖ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロブチルエステル（実施例２７
においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜
に使用して調製した：
【０５２８】
【化２５０】
【０５２９】 実施例５８ 化合物６０：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ブタノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキソピロリジン−
３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘキシルエステルの調製。
【０５３０】
【化２５１】
【０５３１】 表題化合物を、中間体Ｖ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘキシルエステル（実施例２
７においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適
宜に使用して調製した：
【０５３２】
【化２５２】
【０５３３】 実施例５９ 化合物６１：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ブタノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキソピロリジン−
３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘプチルエステルの調製。
【０５３４】
【化２５３】
【０５３５】 表題化合物を、中間体Ｖ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸シクロヘプチルエステル（実施例２
７においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適
宜に使用して調製した：
【０５３６】
【化２５４】
【０５３７】 実施例６０ 化合物６２：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ブタノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキソピロリジン−
３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸ベンジルエステルの調製。
【０５３８】
【化２５５】
【０５３９】 表題化合物を、中間体Ｖ３の、産物Ｒ３への転換に対して実施例２５に記載し
た方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピ
ロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸ベンジルエステル（実施例２７にお
いてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使
用して調製した：
【０５４０】
【化２５６】
【０５４１】 実施例６１ 化合物６３：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’’−オキ
ソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸ベンジルエステルの調
製
【０５４２】
【化２５７】
【０５４３】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸ベンジルエステル（実施例２７においてＸ４の調製に
対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使用して調製した：
【０５４４】
【化２５８】
【０５４５】 実施例６２ 化合物６４及び６５：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−
［２’−（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３
’’’’−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリ
ジン−１’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’’
’−オキソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸ピリジン−２
−イルメチルエステル及びｔｒａｎｓ−（２’Ｒ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４
−［２’−（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−
３’’’’−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピ
リジン−１’’’−イル）ペント−４’’−イノイルアミノ］−５−（２’’’
’’−オキソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸ピリジン−
２−イルメチルエステルの調製。
【０５４６】
【化２５９】
【０５４７】 表題化合物を、Ｄ−プロパルギルアラニンから、Ｄ−（４−フルオロフェニル
アラニン）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸ピリジン−２−イルメチルエステル（実施例２７にお
いてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使
用して調製した。これらは、分離不可能なジアステレオ異性体の２：１混合物と
して単離された：
【０５４８】
【化２６０】
【０５４９】 実施例６３ 化合物６６：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−
（３’’−｛［１’’’−（５’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’
−イル）メタノイル］アミノ｝−２’’’−オキソ−２’’’Ｈ−ピリジン−１
’’’−イル）−３’’−フェニルプロパノイルアミノ］−５−（２’’’’’
−オキソピロリジン−３’’’’’−イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエ
ステルの調製。
【０５５０】
【化２６１】
【０５５１】 表題化合物を、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸から、
中間体Ｓ１の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方
法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’−オキソピロリジン−３’−
イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステル（実施例２７においてＸ４の調
製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調製）を適宜に使用して調製し
た：
【０５５２】
【化２６２】
【０５５３】 実施例６４ 化合物６７：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［３’
−（４’’−フルオロフェニル）−２’−（３’’’−｛［１’’’’−（５’
’’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’’’−イル）メタノイル］アミノ
｝−２’’’’−オキソ−２’’’’Ｈ−ピリジン−１’’’’−イル）プロパ
ノイルアミノ］−５−（２’’’’’’−オキソピロリジン−３’’’’’’−
イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステルの調製。
【０５５４】
【化２６３】
【０５５５】 表題化合物を、中間体Ｔ１から、Ｔ１の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２
２に記載した方法と類似の方法によって、中間体Ｆ２及びｔｒａｎｓ−（３’Ｓ
，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２’
−オキソピロリジン−３’−イル）ペント−２−エン酸イソプロピルエステル（
実施例２７においてＸ４の調製に対して記載した方法と同様な方法でＫ１から調
製）を適宜に使用して調製した：
【０５５６】
【化２６４】
【０５５７】 実施例６５ 化合物６８：ｔｒａｎｓ−（２’Ｓ，３’’’’Ｓ，４Ｓ）−４−［２’−（
｛［１’’−（５’’’−メチルイソオキサゾール−３’’’−イル）メタノイ
ル］アミノ｝オキソトリフルオロメチル−２’’Ｈ−ピリジン−１’’−イル）
ブタノイルアミノ］−５−（２’’’’−オキソピロリジン−３’’’’−イル
）ペント−２−エン酸エチルエステルの調製。
【０５５８】
【化２６５】
【０５５９】 表題化合物を、中間体Ｔ３から、そしてＤ−（４−フルオロフェニルアラニン
）の、産物Ｒ２への転換に対して実施例２２に記載した方法と類似の方法によっ
て、ニトロトリフルオロメチルピリジン−２−オール及び中間体Ｘ２を適宜に使
用して調製した：
【０５６０】
【化２６６】
【０５６１】 本発明の例示的な化合物を使用して行った試験の結果を以下に記載する。 生化学的及び生物学的評価 ライノウィルス３Ｃプロテアーゼの阻害 各種の化合物の原液（５０ｍＭ、ＤＭＳＯ中）を調製した；希釈は同一の溶媒
であった。血清型１４、１６及び２からの、組み換えライノウィルス３Ｃプロテ
アーゼ（Ｂｉｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅ
ｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ １４ ３Ｃ ｐｒｏ
ｔｅａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ”
，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒ．（１９９５），ｖｏｌ．６（５），６０
９−６１８を参照されたい）を、次の標準的クロマトグラフ的方法：（１）Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａから入手したＱ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗを使
用したイオン交換；（２）Ｂｉｏｒａｄから入手したＡｆｆｉ−Ｇｅｌ Ｂｌｕ
ｅを使用したアフィニティークロマトグラフィー；及び（３）Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａから入手したＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００を使用したサイズ排除によって調
製した。それぞれのアッセイの試料は、２％のＤＭＳＯ、５０ｍＭのトリスｐＨ
７．６、１ｍＭのＥＤＴＡ、示された濃度の試験化合物、約１μＭの基質、及び
５０−１００ｎＭのプロテアーゼを含んでいた。ｋobs／Ｉ値は、基質ではなく
酵素の添加によって開始された反応から得られた。ＲＶＰ活性は、蛍光共鳴エネ
ルギー転換アッセイで測定された。基質は、（Ｎ−末端）ＤＡＢＣＹＬ−（Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ）−ＥＤＡＮＳであった。切断されていないペプチドにおいて、ＥＤＡＮＳの
蛍光は、近接したＤＡＢＣＹＬ部分によってクエンチされた。ペプチドが切断さ
れている場合、クエンチは開放され、そして活性は蛍光信号の増加として測定さ
れた。データは、標準的非直線型近似プログラム（Ｅｎｚｆｉｔ）を使用して分
析し、そして以下の表に示す。表中のｋobs／［Ｉ］と表示された列のデータは
、酵素出発実験の推移曲線から測定した。
【０５６２】 抗ライノウィルスＨ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ： この細胞保護アッセイにおいて、ＨＲＶ感染に対して細胞を保護する化合物の
能力を、ＸＴＴ色素減少法によって測定し、これは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（１９８９），ｖｏｌ．８１，
５７７−５８６に記載されている。Ｈ１−ＨｅＬａ細胞を、ＨＲＶ−１４で０．
１３（ウィルス粒子／細胞）の感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）で感染させるか、又は
媒体のみで模擬感染させた。感染された又は模擬感染された細胞を、ｍＬ当たり
８×１０5細胞で再懸濁し、そして適当な濃度の試験される化合物とインキュベ
ートした。二日後、ＸＴＴ／ＰＭＳを試験プレートに加え、そして生産されたホ
ルマザンの量を分光光度計で、４５０／６５０ｎｍで定量した。ＥＣ50値は、化
合物で処理され、ウィルスで感染された細胞中のホルマザンの生産のパーセント
を、化合物で処理されない、模擬感染された細胞により生産されたものの、５０
％に増加した化合物の濃度として計算された。５０％細胞毒性投与量（ＣＣ50）
は、化合物で処理され、模擬感染された細胞中のホルマザンの生産のパーセント
を、化合物を含まず、模擬感染された細胞によって生産されたものの、５０％に
減少した化合物の濃度として計算された。治療指数（ＴＩ）は、ＣＣ50値をＥＣ 50 値で割ることによって計算された。
【０５６３】 このアッセイで使用されたヒトライノウィルス（ＨＲＶ）の全ての系は、ＨＲ
Ｖ血清型−１４（Ｄｒ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｒｕｅｃｋｅｒｔ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏ
ｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎによって構築さ
れた感染性ｃＤＮＡクローンから生産）を除いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ
Ｃａｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＨＲＶ原
料を増殖し、そしてウィルスアッセイをＨ１−ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ）で行っ
た。細胞を、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ
，ＭＤ）から入手可能な、１０％胎児ウシ血清を含む最小必須培地中で増殖した
。ＨＲＶアッセイの試験結果を以下の表に示す。
【０５６４】 抗コクサッキーウィルス細胞培養アッセイ： コクサッキーウィルスＡ−２１（ＣＡＶ−２１）及びＢ３（ＣＶＢ３）を、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃａｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ
，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ウィルス原料を増殖し、そして抗
ウィルスアッセイをＨ１−ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ）中で行った。細胞を、１０
％の胎児ウシ血清を含む最小必須培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中で増殖した。ＣＡＶ−２１又はＣＶＢ３
感染のいずれかに対して細胞を保護する本発明の化合物の能力を、ＸＴＴ色素減
少法によって測定した。この方法は、Ｗｅｉｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａ
ｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（１９８９），ｖｏｌ．８１，５７７−５８６
に記載されている。Ｈ１−ＨｅＬａ細胞を、ＣＡＶ−２１又はＣＶＢ３で、それ
ぞれ０．０２５又は０．０７５の感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）で感染させるか、或
いは媒体のみで模擬感染させた。Ｈ１−ＨｅＬａ細胞を、ウェル当たり４×１０ 4 細胞で、９６ウェルプレートに置き、そして適当な濃度の試験化合物と共にイ
ンキュベートした。１日（ＣＶＢ３）又は２日（ＣＡＶ−２１）後、ＸＴＴ／Ｐ
ＭＳを試験プレートに加え、そして生産したホルマザンの量を分光光度計で、４
５０／６５０ｎｍで定量した。ＥＣ50値は、化合物で処理され、ウィルスで感染
された細胞中のホルマザンの生産を、化合物を含まない、感染されなかった細胞
により生産されたものの、５０％に増加した化合物の濃度として計算された。５
０％細胞毒性投与量（ＣＣ50）は、化合物で処理され、感染されなかった細胞中
のホルマザンの生産を、化合物を含まず、感染されなかった細胞によって生産さ
れたものの、５０％に減少した化合物の濃度として計算された。治療指数（ＴＩ
）は、ＣＣ50値をＥＣ50値で割ることによって計算された。
【０５６５】 抗エコーウィルス及び抗エンテロウィルス細胞培養アッセイ エコーウィルス１１型（ＥＣＨＯ１１）を、ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，
ＭＤ）から購入した。ウィルス原料を増殖し、そして抗ウィルスアッセイをＭＲ
Ｃ−５細胞（ＡＴＣＣ）中で行った。細胞を、１０％の胎児ウシ血清を含む最小
必須培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ
，ＭＤ）中で増殖した。ＥＣＨＯ１１感染に対して細胞を保護する本発明の化合
物の能力を、ＸＴＴ色素減少法によって測定した（Ｗｅｉｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（１９８９），ｖｏｌ．８１，５
７７−５８６）。ＭＲＣ−５細胞を、ＥＣＨＯ１１で、それぞれ０．００３又は
０．００４のｍ．ｏ．ｉで感染させるか、或いは媒体のみで模擬感染させた。感
染された又は感染されなかった細胞を、ウェル当たり１×１０4細胞で加え、そ
して適当な濃度の化合物とインキュベートした。４日後、ＸＴＴ／ＰＭＳを試験
プレートに加え、そして生産したホルマザンの量を分光光度計で、４５０／６５
０ｎｍで定量した。ＥＣ50値は、化合物で処理され、ウィルスで感染された細胞
中のホルマザンの生産を、化合物を含まない、感染されなかった細胞により生産
されたものの、５０％に増加した化合物の濃度として計算された。５０％細胞毒
性投与量（ＣＣ50）は、化合物で処理され、感染されなかった細胞中のホルマザ
ンの生産を、化合物を含まず、感染されなかった細胞によって生産されたものの
、５０％に減少した化合物の濃度として計算された。治療指数（ＴＩ）は、ＣＣ 50 値をＥＣ50値で割ることによって計算された。エンテロウィルス７０型（ＥＶ
７０）に対する化合物の活性は、この項目で先に記載したと同様なアッセイによ
って測定することができる。エンテロウィルス７０型（ＥＶ７０）は、Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃａｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＡＴＣＣ（Ｒｏ
ｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手することができる。
【０５６６】 本発明の化合物に対して得られた結果は、対照化合物、ＷＩＮ５１７１１、Ｗ
ＩＮ５２０８４、及びＷＩＮ５４９５４（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手）、Ｐｉｒｏｄａｖｉｒ（Ｊａｎｓ
ｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから入手）、並びにＰｌｅｃｏｎａｒｉ
ｌ（Ｄｉａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），ｖｏｌ
．３８，１３５５に記載されている方法に従って調製）に対する同様な方法で得
られた結果と比較することができる。試験化合物に対して得られた抗ウィルスデ
ータを、以下の表に示す。表示“ＮＤ”は、その化合物に対して値が測定されな
かったことを示し、そして表示“ＮＡ”は、適用されないことを示す。
【０５６７】
【表１】
【０５６８】
【０５６９】
【０５７０】
【０５７１】
【０５７２】
【０５７３】
【０５７４】
【０５７５】
【０５７６】
【０５７７】
【０５７８】 注記： aＨＲＶ＝表示された血清型のヒトライノウィルス。 b３Ｃプロテアーゼ阻害活性。
【０５７９】 cＣＡＶ−２１＝コクサッキーウィルスＡ２１。 dＥＣＨＯ−１１＝エコーウィルス１１。 eＣＶＢ３＝コクサッキーウイルスＢ３。
【０５８０】 fＥＮＴ−７０＝エンテロウイルス７０。 gＣＶＢ２＝コクサッキーウイルスＢ２。 hＣＶＢ５＝コクサッキーウイルスＢ５。
【０５８１】 iＥＣＨＯ−６＝エコーウイルス６。 jＥＣＨＯ−９＝エコーウイルス９。 kＫｉ値。
【０５８２】 本発明は、好ましい態様及び具体的実施例によって説明されてきたが、当業者
は、各種の変更及び改変が、基本的な実験によって本発明の思想及び範囲から逸
脱することなく行うことができることを認識するものである。従って、本発明は
、先に記載した詳細な説明によって制約されるものではなく、特許請求の範囲及
びその均等物によって定義されるものであることは了解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/444 31/444 Ａ６１Ｐ 31/14 Ａ６１Ｐ 31/14 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 413/12 413/12 413/14 413/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ １０４Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プリンス，トーマス・ジェイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92007， カーディフ，オックスフォード・アベニュ ー 24481／２ (72)発明者 チョウ，ルー アメリカ合衆国カリフォルニア州92007， カールスバッド，グレンブルック・ストリ ート 2982 (72)発明者 ジョンソン，セオドア・オー・ジュニア アメリカ合衆国カリフォルニア州92130， サンディエゴ，トーリー・ビュー・コート 3612 Ｆターム(参考） 4C055 AA04 AA13 BA02 BA42 CA02 CA53 CB02 CB03 CB15 DA01 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 CC51 CC73 CC75 CC97 DD03 DD12 EE01 4C065 AA03 AA05 BB04 CC01 DD01 DD02 EE02 HH01 HH09 JJ04 JJ07 KK01 KK02 KK04 LL01 PP03 PP07 PP10 PP16 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC16 BC67 CB05 GA02 GA03 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20

Claims (68)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 ［式中： Ｒaは、置換された又は置換されていないヘテロシクロアルキル若しくはヘテ
    ロシクロアルキルアルキルであり； Ｒbは、以下の式： 【化２】 ｛式中： Ｒf及びＲgは、独立にＨ又は低級アルキルであり； ｍは、０又は１であり； ｐは、０ないし５の整数であり； Ａ1は、ＣＨ又はＮであり； Ａ2は、Ｃ（Ｒh）（Ｒi）、Ｎ（Ｒj）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯで
    あり；ここでそれぞれのＲh、Ｒi及びＲjは、独立にＨ又は低級アルキルであり
    ； 存在するそれぞれのＡ3は、独立にＣ（Ｒh）（Ｒi）、Ｎ（Ｒj）、Ｓ、Ｓ（Ｏ
    ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯであり；ここでそれぞれのＲh、Ｒi及びＲjは、独立にＨ
    又は低級アルキルであり； ｐが、１、２、３、４、又は５である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒk）、Ｃ（Ｒh）（
    Ｒi）、又はＯであり；そしてｐが、０である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒk）（Ｒl）、
    Ｃ（Ｒh）（Ｒi）（Ｒj）、及びＯ（Ｒl）であり、ここでそれぞれのＲh、Ｒi及
    びＲjは、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲkは、Ｈ、アルキル、
    アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲlは、Ｈ、アルキル、又はア
    リールであり； 但し、Ａ1、（Ａ2）m、（Ａ3）p、Ａ4及びＣ＝Ｏによって形成される上記に示
    した環において、二つより多い異種原子が連続して現れず、ここで環中のそれぞ
    れの点線は、Ａ2が存在する場合単結合を示し、そしてＡ2が存在しない場合、水
    素原子であることを条件とする；｝ を有する置換基であり； Ｒcは、Ｈ、ハロゲン又は置換された若しくは置換されていない低級アルキル
    基であり； Ｒdは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換された若しくは置換されていない
    アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり； Ｒeは、Ｈ又は置換された若しくは置換されていないアルキル基であり；そし
    て Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲo、−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲnＯＲo、−Ｃ（Ｓ）Ｒn、−Ｃ（Ｓ）ＯＲn、−Ｃ（Ｓ）ＮＲnＲo、−ＮＯ2
    、−ＳＯＲo、−ＳＯ2Ｒn、−ＳＯ2ＮＲnＲo、−ＳＯ2（ＮＲn）（ＯＲo）、−
    ＳＯＮＲn、−ＳＯ3Ｒn、−ＰＯ（ＯＲn）2、−ＰＯ（ＯＲn）（ＯＲo）、−Ｐ
    Ｏ（ＮＲnＲo）（ＯＲp）、−ＰＯ（ＮＲnＲo）（ＮＲpＲq）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲn ＮＲoＲp、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲnＮＲoＲpであり、ここにおいて、Ｒn、Ｒo、Ｒp 及びＲqは、独立にＨ、置換された若しくは置換されていないアルキル基、シク
    ロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシル基又はチオアシル
    基であるか、或いはここにおいてＲn、Ｒo、Ｒp及びＲqのいずれか二つは、これ
    らが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所望により置換されていて
    もよいヘテロシクロアルキル基を形成し； 或いはＺ及びＲdは、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成するか； 或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成する；］ を有する化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
    産物、或いは医薬的に受容可能なその溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲo、−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲnＯＲo、−Ｃ（Ｓ）Ｒn、−Ｃ（Ｓ）ＮＲnＲo、−ＮＯ2、−ＳＯＲo、−Ｓ
    Ｏ2Ｒn、−ＳＯ2ＮＲnＲo、−ＳＯ2（ＮＲn）（ＯＲo）、−ＳＯＮＲn、−ＳＯ3 Ｒn、−ＰＯ（ＯＲn）2、−ＰＯ（ＯＲn）（ＯＲo）、−ＰＯ（ＮＲnＲo）（Ｏ
    Ｒp）、−ＰＯ（ＮＲnＲo）（ＮＲpＲq）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＮＲoＲp、又は−Ｃ
    （Ｓ）ＮＲnＮＲoＲpであり、ここにおいて、Ｒn、Ｒo、Ｒp及びＲqは、独立に
    Ｈ、置換された若しくは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリ
    ール基、ヘテロシクロアルキル基、アシル基又はチオアシル基であるか、或いは
    ここにおいてＲn、Ｒo、Ｒp及びＲqのいずれか二つは、これらが結合している原
    子と共にいっしょに選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクロ
    アルキル基を形成し、 或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒaが、置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル
    である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的
    に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  4. 【請求項４】 前記置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキルのア
    ルキル部分が、置換された又は置換されていない飽和のアルキル部分である、請
    求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能
    な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  5. 【請求項５】 以下の式： 【化３】 ［式中： Ｒ1は、Ｈ、置換された若しくは置換されていない低級アルキル基又は適当な
    窒素保護基であり； Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
    ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基又
    はアルキルオキシカルボニル基であるか、或いは適当な窒素保護基であり、ここ
    において上記の基中のそれぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル又はヘテロアリール部分は、置換され若しくは置換されていなく
    ともよく； Ｒ3は、Ｈ又は適当な置換基であるか；或いは Ｒ1は、Ｒ2といっしょに適当な窒素保護基を形成するか；或いは Ｒ2は、Ｒ3といっしょに、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアル
    キル環又はヘテロアリール環を形成し； Ｒ4は、Ｈ又は適当な置換基であり； 点線は、所望による結合を示し； Ｒ5は、Ｈ又は適当な置換基であり； Ｒ6は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていないアルキル基であり；或い
    は Ｒ5は、Ｒ6といっしょに、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアル
    キル環を形成し； Ｒ7及びＲ10は、独立にＨ、ハロゲン又は置換された若しくは置換されていな
    い低級アルキル基であり； Ｒ8は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていない低級アルキル基であり； Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換された若しくは置換されていない
    アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり； Ｒ9は、以下の式： 【化４】 ｛式中： Ｒ12及びＲ13は、独立にＨ又は低級アルキルであり； ｍは、０又は１であり； ｐは、０ないし５の整数であり； Ａ1は、ＣＨ又はＮであり； Ａ2は、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯ
    であり；ここでそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、独立にＨ又は低級アルキルで
    あり； 存在するそれぞれのＡ3は、独立にＣ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ
    （Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯであり；ここでそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、
    独立にＨ又は低級アルキルであり； ｐが、１、２、３、４、又は５である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒ17）、Ｃ（Ｒ14）
    （Ｒ15）、又はＯであり；そしてｐが、０である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒ17）（Ｒ1 8 ）、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）（Ｒ16）、及びＯ（Ｒ18）であり、ここでそれぞれの
    Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲ17は、
    Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲ18は、Ｈ、ア
    ルキル、又はアリールであり； 但し、Ａ1、（Ａ2）m、（Ａ3）p、Ａ4及びＣ＝Ｏによって形成される上記に示
    した環において、二つより多い異種原子が連続して現れず、ここで環中のそれぞ
    れの点線は、Ａ2が存在する場合単結合を示し、そしてＡ2が存在しない場合、水
    素原子であることを条件とする；｝ を有する置換基であり； Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20 、−ＮＯ2、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）
    （ＯＲ20）、−ＳＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19 ）（ＯＲ20）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ 21 Ｒ22）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であ
    り、ここにおいて、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しく
    は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロ
    アルキル基、アシル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ 20 、Ｒ21及びＲ22のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょ
    に選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成
    し； 或いはＺ及びＲ11は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成するか； 或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ1は、シクロアルキル又
    はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除いて、上記で定義
    した通りである；］ を有する化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
    産物、或いは医薬的に受容可能なその溶媒和物。
  6. 【請求項６】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し； 或いはＺ及びＺ1が、これらが結合している原子といっしょに、シクロアルキ
    ル又はヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項５に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 以下の式： 【化５】 ［式中： Ｒ1は、Ｈ、置換された若しくは置換されていない低級アルキル基又は適当な
    窒素保護基であり； Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
    ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基又
    はアルキルオキシカルボニル基であるか、或いは適当な窒素保護基であり、ここ
    において上記の基中のそれぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル又はヘテロアリール部分は、置換され若しくは置換されていなく
    ともよく； Ｒ3は、Ｈ又は適当な置換基であるか；或いは Ｒ1は、Ｒ2といっしょに適当な窒素保護基を形成するか；或いは Ｒ2は、Ｒ3といっしょに所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキ
    ル環又はヘテロアリール環を形成し； Ｒ4は、Ｈ又は適当な置換基であり； Ｒ5は、Ｈ又は適当な置換基であり； Ｒ6は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていないアルキル基であり；或い
    は Ｒ5は、Ｒ6といっしょに所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキ
    ル環を形成し； Ｒ7及びＲ10は、独立にＨ、ハロゲン又は置換された若しくは置換されていな
    い低級アルキル基であり； Ｒ8は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていない低級アルキル基であり； Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換された若しくは置換されていない
    アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であり； Ｒ9は、以下の式： 【化６】 ｛式中： Ｒ12及びＲ13は、独立にＨ又は低級アルキルであり； ｍは、０又は１であり； ｐは、０ないし５の整数であり； Ａ1は、ＣＨ又はＮであり； Ａ2は、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯ
    であり；ここでそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、独立にＨ又は低級アルキルで
    あり； 存在するそれぞれのＡ3は、独立にＣ（Ｒ14）（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）、Ｓ、Ｓ
    （Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、又はＯであり；ここでそれぞれのＲ14、Ｒ15及びＲ16は、
    独立にＨ又は低級アルキルであり； ｐが、１、２、３、４、又は５である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒ17）、Ｃ（Ｒ14）
    （Ｒ15）、又はＯであり；そしてｐが、０である場合、Ａ4は、Ｎ（Ｒ17）（Ｒ1 8 ）、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）（Ｒ16）、及びＯ（Ｒ18）であり、ここでそれぞれの
    Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、独立にＨ又は低級アルキルであり、それぞれのＲ17は、
    Ｈ、アルキル、アリール、又はアシルであり、そしてそれぞれのＲ18は、Ｈ、ア
    ルキル、又はアリールであり； 但し、Ａ1、（Ａ2）m、（Ａ3）p、Ａ4及びＣ＝Ｏによって形成される上記に示
    した環において、二つより多い異種原子が連続して現れず、ここで環中のそれぞ
    れの点線は、Ａ2が存在する場合単結合を示し、そしてＡ2が存在しない場合、水
    素原子であることを条件とする；｝ を有する置換基であり； Ｚ及びＺ1は、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20 、−ＮＯ2、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）
    （ＯＲ20）、−ＳＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19 ）（ＯＲ20）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ 21 Ｒ22）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であ
    り、ここにおいて、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しく
    は置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロ
    アルキル基、アシル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ 20 、Ｒ21及びＲ22のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょ
    に選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成
    し； 或いはＺ及びＲ11は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成するか、 或いはＺ及びＺ1は、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＺ及びＺ1は、シクロアルキル又
    はヘテロシクロアルキル基を形成することができない部分を除いて、上記で定義
    した通りである；］ を有する化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
    産物、或いは医薬的に受容可能なその溶媒和物。
  9. 【請求項９】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し； 或いはＺ及びＺ1が、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項８に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記化合物、プロドラッグ、塩、代謝産物又は溶媒和物が、単一の立体異性体
    、立体異性体の混合物又は立体異性体のラセミ混合物である、請求項１、５又は
    ８のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬
    的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物、プロドラッグ、塩、代謝産物又は溶媒和物が、実質的に立体異性
    体的に純粋である、請求項１１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可
    能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10が、それぞれＨである、請求項５ないし１０のいずれ
    か１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な
    代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  14. 【請求項１４】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、置換された又は置換されていないアルキル、−ＣＯ2 Ｒ19であるか、或いはこれらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、
    所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項５
    ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な
    塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  15. 【請求項１５】 Ｚ及びＺ1の少なくとも一つが、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2−シ
    クロアルキル、−ＣＯ2−アルキルアリール、及び−ＣＯ2−アルキルヘテロアリ
    ールから選択されるか、或いはこれらが結合している原子と共にいっしょに選択
    されて、少なくとも一つのＯ、Ｎ、Ｓ又はＰを所望により含んでいてもよく、そ
    して一つ又はそれ以上のケト又はチオケトで置換されていてもよい、ヘテロシク
    ロアルキル基を形成する、請求項５ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、
    プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に
    受容可能な溶媒和物。
  16. 【請求項１６】 Ｚ及びＺ1が、両方が共にＨであることはない、請求項１、５又は８のいずれ
    か１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な
    代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、独立にＨ又は適当な置換基である場合、前記適当な置換
    基が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロア
    リール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ア
    ルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシ
    クロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシ
    カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボ
    ニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロア
    ルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールカ
    ルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル
    、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、
    ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、ホルミ
    ル、ケト、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリー
    ルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルア
    ミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール
    アミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールア
    ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル
    、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテ
    ロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル
    、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
    、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、
    シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロア
    ルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカル
    ボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニル
    アミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカル
    ボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、
    アリールチオ、及びヘテロアリールチオから独立に選択され、ここにおいて上記
    の置換基中に存在するアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、ヘテロアリール部分のいずれもは、所望により置換されている、請求項５
    又は８のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒド
    ロキシル、ケト、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシク
    ロアルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロ
    アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ
    カルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカ
    ルボニル、カルボキシル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ
    、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルか
    ら独立に選択され、ここにおいて上記の置換基のいずれものアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は、ハロア
    ルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、
    メルカプト、ケト又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ、アルキルチオ若しくはアリールチオ基の一つ又はそれ以上で
    所望により置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物、プロドラッグ、
    医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒
    和物。
  19. 【請求項１９】 以下の式： 【化７】 ［式中： Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
    ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、
    アリールオキシカルボニル基、又はアルキルオキシカルボニル基であり、ここに
    おいて上記の基の、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル及びヘテロアリール部分は、置換され又は置換されていなく； Ｒ6は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていないアルキル基であり； Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｚ及びＺ1は、請求項８において
    定義した通りである；］ を有する、請求項８に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  20. 【請求項２０】 以下の式： 【化８】 ［式中： Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
    ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、
    アリールオキシカルボニル基、又はアルキルオキシカルボニル基であり、ここに
    おいて上記の基の、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル及びヘテロアリール部分は、置換され又は置換されていなく； ＲXは、Ｈ或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基を示し； そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｚ及びＺ1は、請求項８において定義した
    通りである；］ を有する、請求項８に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  21. 【請求項２１】 以下の式： 【化９】 ［式中： Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、独立にＨ又は置換された若しくは置換されていない低級
    アルキル基であり； Ｒ6は、Ｈ又は置換された若しくは置換されていないアルキル基であり； ＲYは、Ｈ又はは一つ若しくはそれ以上の適当な置換基を示し； そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｚ及びＺ1は、請求項８において定義した通りで
    ある；］ を有する、請求項８に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  22. 【請求項２２】 以下の式： 【化１０】 ［式中： Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、独立にＨ又は置換された若しくは置換されていない低級
    アルキル基であり； ＲYは、Ｈ又は一つ若しくはそれ以上の適当な置換基を示し； Ｒ4及びＲ5は、独立にＨ又は適当な置換基であり；そして Ｒ1、Ｒ6、Ｒ9、Ｚ及びＺ1並びにこれらに含まれる変数は、請求項５において
    定義した通りである；］ を有する、請求項５に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  23. 【請求項２３】 以下の式： 【化１１】 ［式中： Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は、独立にＨ又は置換された若しくは置換されていない低級
    アルキル基であり； ＲYは、Ｈ或いは一つ又はそれ以上の適当な置換基を示し； Ｒ4及びＲ5は、独立にＨ又は適当な置換基であり；そして Ｒ1、Ｒ6、Ｒ9、Ｚ及びＺ1並びにこれらに含まれる変数は、請求項８において
    定義した通りである；］ を有する、請求項８に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  24. 【請求項２４】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し； 或いはＺ及びＺ1が、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１９ないし２３のいずれか１項
    に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産
    物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  25. 【請求項２５】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１９
    ないし２３のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な
    塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ2が、置換された若しくは置換されていないアルキルオキシカルボニル基、
    アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ
    シクロアルキルカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である、請求項５な
    いし１０のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩
    、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ2が、ヘテロアリールカルボニル基であり、ここにおいてヘテロアリール部
    分は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１ないし３個の異種原子を有する５員の複
    素環である、請求項２６に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩
    、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ2が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここにおいてヘテロアリール部分
    は、少なくとも１個の窒素異種原子及び少なくとも１個の酸素異種原子を有する
    ５員の複素環である、請求項２７に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容
    可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ2が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール部分は、置
    換されていない若しくは置換された１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリ
    ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、又は１，
    ２，５−オキサジアゾリルである、請求項２７に記載の化合物、プロドラッグ、
    医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒
    和物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール部分は、置
    換されていない及びモノメチル置換された１，２，４−オキサジアゾリルから選
    択される、請求項２７に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ2が、ヘテロアリールカルボニルであり、ここでヘテロアリール部分は、そ
    れぞれ、置換されていない又はメチル基及びハロゲンから選択される一つ又は二
    つの置換基で置換された、３−イソオキサゾリル及び５−イソオキサゾリルから
    選択される、請求項２８に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩
    、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ6が、Ｈ或いは置換された若しくは置換されていない低級アルキル、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル基、直鎖飽和炭
    化水素部分、又は不飽和炭化水素部分である、請求項５ないし１０のいずれか１
    項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
    産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ6が、Ｈ、エチル、２−プロピン−１−イル、メチルシクロヘキシル、又は
    置換された若しくは置換されていないベンジルであり、ここにおいて置換された
    ベンジルのフェニル部分は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独
    立に選択される一つ又はそれ以上の置換基を有する、請求項３２に記載の化合物
    、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的
    に受容可能な溶媒和物。
  34. 【請求項３４】 ｐが、０である場合、ｍが、０である、請求項１又は５ないし１０のいずれか
    １項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代
    謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  35. 【請求項３５】 ｍが、１であり、そしてｐが、１又は２である、請求項１又は５ないし１０の
    いずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に
    活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  36. 【請求項３６】 ｍが、１であり、そしてｐが、１である、請求項１又は５ないし１０のいずれ
    か１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な
    代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ9が、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；
    −ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；及びｎが１又は２である以下の式： 【化１２】 から選択される、請求項５ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、プロドラ
    ッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能
    な溶媒和物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ9が、以下の式： 【化１３】 である、請求項３７に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  39. 【請求項３９】 Ｚ1が、Ｈ又は低級アルキルであり、そしてＺが、置換された若しくは置換さ
    れていないエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカル
    ボニル、（２，２−ジメチルプロピル）−オキシカルボニル、ベンジルオキシカ
    ルボニル、ピリジルメチレンオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル
    、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロ
    ヘプチルオキシカルボニルであるか、或いはＺが、Ｚ1及びこれらが結合してい
    る原子と共にいっしょに選択されて、以下の式： 【化１４】 を形成する、請求項１又は５ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、プロド
    ラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可
    能な溶媒和物。
  40. 【請求項４０】 Ｒxが、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
    ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキ
    シル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、
    ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキ
    ルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリー
    ルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、
    シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロア
    リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカ
    ルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル
    オキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル
    、ホルミル、ケト、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ
    、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、
    アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロア
    リールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカ
    ルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニ
    ル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカ
    ルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
    ルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニル
    アミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロ
    シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキル
    チオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカ
    ルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリール
    チオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ
    、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキ
    ルチオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオから選択され、ここにおいて上
    記の置換基中に存在するアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキル、ヘテロアリール部分のいずれもは、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン
    、ハロアルキル、ヒドロキシル、ケト並びに置換されていないアルキル、アリー
    ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ及び
    アリールオキシから選択される一つ又はそれ以上の置換基で更に置換されていて
    もよい、請求項２０に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医
    薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  41. 【請求項４１】 Ｒyが、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
    ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキ
    シル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、
    ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキ
    ルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリー
    ルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、
    シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロア
    リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカ
    ルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル
    オキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル
    、ホルミル、ケト、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ
    、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジア
    ルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、
    アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロア
    リールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカ
    ルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニ
    ル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカ
    ルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
    ルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニル
    アミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロ
    シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキル
    チオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカ
    ルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリール
    チオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ
    、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキ
    ルチオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオから選択され、ここにおいて上
    記の置換基中に存在するアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキル、ヘテロアリール部分のいずれもは、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン
    、ハロアルキル、ヒドロキシル、ケト並びに置換されていないアルキル、アリー
    ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ及び
    アリールオキシから選択される一つ又はそれ以上の置換基で更に置換されていて
    もよい、請求項２１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッ
    グ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な
    溶媒和物。
  42. 【請求項４２】 以下の式： 【化１５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｚ及びＺ1は、請求項１９におい
    て定義した通りである；］ を有する、請求項１９に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  43. 【請求項４３】 以下の式： 【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒx、Ｚ及びＺ1は、請求項２０において定
    義した通りである；］ を有する、請求項２０に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  44. 【請求項４４】 以下の式： 【化１７】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒy、Ｚ及びＺ1は、請求項２１において定義した
    通りである；］ を有する、請求項２１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  45. 【請求項４５】 以下の式： 【化１８】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒy、Ｚ及びＺ1は、請求項２２において定義した
    通りである；］ を有する、請求項２２に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  46. 【請求項４６】 以下の式： 【化１９】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒy、Ｚ及びＺ1は、請求項２３において定義した
    通りである；］ を有する、請求項２３に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  47. 【請求項４７】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し； 或いはＺ及びＺ1が、これらが結合している原子といっしょにシクロアルキル
    又はヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項４２ないし４６のいずれか１項
    に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産
    物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  48. 【請求項４８】 Ｚ及びＺ1が、独立にＨ、Ｆ、置換されていない若しくは置換されたアルキル
    基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリー
    ル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＯＲ20、−Ｃ（Ｓ）Ｒ19、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19Ｒ20、−ＮＯ2、−ＳＯ
    Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、−ＳＯ2（ＮＲ19）（ＯＲ20）、−Ｓ
    ＯＮＲ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＰＯ（ＯＲ19）2、−ＰＯ（ＯＲ19）（ＯＲ20）、−
    ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＯＲ21）、−ＰＯ（ＮＲ19Ｒ20）（ＮＲ21Ｒ22）、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ19ＮＲ20Ｒ21であり、ここにおいて
    、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、独立にＨ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシ
    ル基又はチオアシル基であるか、或いはここにおいてＲ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22 のいずれか二つは、これらが結合している原子と共にいっしょに選択されて、所
    望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項４２
    ないし４６のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な
    塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
  49. 【請求項４９】 Ｈ１−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおいて１００μＭより低いか又はそれに等
    しいＥＣ50に対応する抗ピコルナウイルス活性を有する、請求項１又は５ないし
    １０のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 治療的に有効な量の、請求項１又は５ないし１０のいずれか１項で定義された
    化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、及び
    医薬的に受容可能な溶媒和物から選択される少なくとも一つの抗ピコルナウイル
    ス剤；及び 医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤； を含む医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 治療的に有効な量の、請求項１又は５ないし１０のいずれか１項で定義された
    、少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活
    性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物
    に投与することを含む、ピコルナウイルスプロテアーゼ活性によって仲介される
    哺乳動物の疾患の症状を治療するための方法。
  52. 【請求項５２】 前記少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的
    に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物が、経口的に投与される、
    請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼを、有効な量の、請求項１又は５ないし１
    ０のいずれか１項で定義された、少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、医薬
    的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物
    と接触させることを含む、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害する
    方法。
  54. 【請求項５４】 前記少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的
    に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物が、経口的に投与される、
    請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼを、有効な量の、請求項１又は５ないし１
    ０のいずれか１項で定義された、少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、医薬
    的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物
    と接触させることを含む、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害する
    方法。
  56. 【請求項５６】 前記ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼが、ライノウイルスプロテアーゼであ
    る、請求項５５に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 以下の式： 【化２０】 ［式中： Ｒ3及びＲ4は、独立にＨ又は適当な置換基であり； Ｒxは、Ｈ又は一つ若しくはそれ以上の適当な置換基を示し； Ｂは、Ｈ、−ＯＲ24であり、ここでＲ24は、カルボキシル部分に対する適当な
    保護基であり； そして Ｒ1は、Ｈ、置換された若しくは置換されていない低級アルキル基又は適当な
    窒素保護基であり； Ｒ2は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカル
    ボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基又
    はアルキルオキシカルボニル基であるか、或いは適当な窒素保護基であり、ここ
    において上記の基中のそれぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル又はヘテロアリール部分は、置換され若しくは置換されていなく
    ともよく；或いは Ｒ1は、Ｒ2といっしょに適当な窒素保護基を形成する；］ を有する化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
  58. 【請求項５８】 以下の式： 【化２１】 を有する請求項５７に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
  59. 【請求項５９】 以下の式： 【化２２】 を有する化合物又はプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝
    産物、或いは医薬的に受容可能なその溶媒和物。
  60. 【請求項６０】 以下の式： 【化２３】 を有する、請求項５９に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能なその溶媒和物の立体異性体。
  61. 【請求項６１】 以下の式： 【化２４】 を有する、請求項５９に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能なその溶媒和物の立体異性体。
  62. 【請求項６２】 以下の式： 【化２５】 を有する、請求項５９に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能なその溶媒和物の立体異性体。
  63. 【請求項６３】 以下の式： 【化２６】 を有する、請求項５９に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、
    医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的に受容可能なその溶媒和物の立体異性体。
  64. 【請求項６４】 治療的に有効な量の、請求項５９又は６３のいずれか１項に記載の化合物、プ
    ロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、及び医薬的に受
    容可能な溶媒和物から選択される抗ピコルナウイルス剤；及び 医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤； を含む医薬組成物。
  65. 【請求項６５】 ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼを、有効な量の請求項５９又は６３のいず
    れか１項に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性
    な代謝産物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物と接触させることを含む、ピコル
    ナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害する方法。
  66. 【請求項６６】 前記ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼが、ライノウイルスプロテアーゼであ
    る、請求項６５に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 治療的に有効な量の、請求項５９又は６３のいずれか１項で定義された化合物
    、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝産物、又は医薬的
    に受容可能な溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ピ
    コルナウイルスプロテアーゼ活性によって仲介される哺乳動物の疾患の症状を治
    療するための方法。
  68. 【請求項６８】 以下の式： 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 から選択される化合物。
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