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CN101460458A - 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物 - Google Patents

具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物 Download PDF

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CN101460458A
CN101460458A CNA2007800134432A CN200780013443A CN101460458A CN 101460458 A CN101460458 A CN 101460458A CN A2007800134432 A CNA2007800134432 A CN A2007800134432A CN 200780013443 A CN200780013443 A CN 200780013443A CN 101460458 A CN101460458 A CN 101460458A
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carboxylic acid
indole
group
methyl
carbon atom
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CNA2007800134432A
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R·L·比尔德
J·E·唐奈罗
袁海卿
刘晓霞
T·杜恩
D·F·科伦
胡一辉
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Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
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Abstract

本发明提供式I所表示的化合物，每种该化合物都可能具有1－磷酸－鞘氨醇受体激动剂和/或拮抗剂生物活性，其中变量Y、R4、n、A、X、Z、R1、o、R3、R2和p如本说明书中定义。这些化合物可用于治疗一种选自青光眼、干眼、血管生成、心血管病和伤口愈合的疾病或病症。

Description

具有1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚-3-羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
发明背景
1.技术领域
本发明涉及鞘氨醇的衍生物和/或类似物以及包含这些衍生物和/或类似物的药物组合物，其可用作用于治疗真菌感染、变应性疾病、免疫病变等的药物。
2.背景技术
鞘氨醇是具有下述通式所示化学结构的化合物，其中Y1是氢。已知多种含有鞘氨醇的鞘脂类广泛分布在活体内，包括神经系统细胞的细胞膜表面。
Figure A200780013443D00141
鞘脂是在活体内具有重要功能的脂类之一。一种称为脂沉积症的疾病就是由一种特定鞘脂在体内积聚而导致的。细胞表面存在的鞘酯类起作用从而调节细胞生长、参与细胞的发育与分化、神经中起作用、参与感染和细胞恶性肿瘤等。鞘脂的许多生理学作用尚待被解释。最近已表明鞘氨醇的一种衍生物——神经酰胺——有可能在细胞信号转导机制中起重要作用，关于其在细胞凋亡和细胞周期中作用的研究已有报道。
1-磷酸-鞘氨醇是一种重要的细胞代谢物，衍生自从头合成的神经酰胺或作为(动物细胞中)鞘磷脂循环的一部分。其还已被发现存在于昆虫、酵母和植物中。
神经酰胺酶作用于神经酰胺而释放出鞘氨醇，其可被鞘氨醇激酶——一种细胞溶胶和内质网中普遍存在的酶——磷酸化从而形成1-磷酸-鞘氨醇。逆反应也可通过鞘氨醇磷酸酶的作用发生，这些酶一起作用以将代谢物的细胞浓度总维持在低水平。在原生质中此浓度可达到0.2-0.9μM，并且发现该代谢物与脂蛋白相关联，尤其是与高密度脂蛋白相关。另外应指出的是，形成1-磷酸-鞘氨醇是对鞘氨醇碱进行分解代谢过程中的一个必经步骤。
如它的前体一样，1-磷酸-鞘氨醇是一种可能在胞内和胞间均发挥独特作用的强信使分子，但其功能与神经酰胺和鞘氨醇大不相同。这些不同的鞘脂代谢物之间的平衡可能对健康很重要。例如，在细胞内，1-磷酸-鞘氨醇促进细胞分裂(有丝分裂)，并从而抑制细胞死亡(细胞凋亡)。它还通过应答多种胞外刺激物而在胞内调控钙动员和细胞生长。当前观点认为1-磷酸-鞘氨醇与神经酰胺和/或鞘氨醇之间在细胞中水平的平衡对它们的生存力非常重要。和溶血磷脂特别是溶血磷脂酸一样，与它们具有某些结构类似性，1-磷酸-鞘氨醇也通过与细胞表面5种特定的G蛋白偶联受体相互作用而行使多种胞外功能。这对于新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫、以及定向细胞运动都很重要。因此，鞘氨醇配体应可用于治疗血管原的疾病——如与年龄相关的黄斑退行性改变(ARMD)——和多种癌症等。
1-磷酸-鞘氨醇以较高的浓度储藏在人类血小板中，其中缺少分解代谢它的酶；当遇到生理学刺激物——如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原——时，其被释放到血流中。它还可能在血小板聚集和血栓形成中起重要作用，并可能加重心血管疾病。另一方面该代谢物在高密度脂蛋白(HDL)中相对较高的浓度可能对动脉粥样硬化有益。例如，最近有人认为1-磷酸-鞘氨醇与其他溶血脂例如鞘氨醇磷酰胆碱和溶血硫脂一起，通过刺激血管内皮产生抗动脉粥样硬化的强信号分子一氧化氮，使HDL具有有益的临床作用。另外，如溶血磷脂酸一样，它还是某些类型癌症的标记，且有证据表明它在细胞分裂或增殖中的作用可能对癌症的发展有所影响。这些是当前在医学研究者中间引起极大兴趣的课题，对1-磷酸-鞘氨醇代谢中治疗干涉的可能性进行的研究正在活跃地进行。
真菌和植物含有鞘脂，这些有机体中所含的主要的鞘氨醇可由下述结构式表示。已知这些脂类在真菌和植物的细胞生长中具有重要作用，但作用细节还有待解释。
Figure A200780013443D00161
最近了解到鞘脂的衍生物及其相关化合物通过抑制或促进代谢途径而表现出多种生物活性。这些化合物包括蛋白激酶C抑制剂、细胞凋亡诱导剂、免疫抑制化合物、抗真菌化合物等。具有这些生物活性的物质被认为是可用于治疗多种疾病的化合物。
在多篇专利中已制备了鞘氨醇的衍生物。如美国专利4,952,683；5,110,987；6,235,912 B1和6,239,297 B1。
另外，多篇专利及公开的专利申请中报道了与某些鞘氨醇衍生物相似的化合物，但并非是作为鞘氨醇受体配体而被报道的。参见例如美国专利5,294,722；5,102,901；5,403,851和5,580,878；以及公布号为U.S.2003/0125371 A2的美国专利申请。尽管上述专利中所报道的某些化合物为吲哚化合物，但并不能就此认为吲哚化合物已被报道可作为鞘氨醇受体配体或者具有鞘氨醇激动剂或拮抗剂活性。
发明概要
本发明提供一种可调控鞘脂功能的鞘氨醇的衍生物或类似物，以及包含所述衍生物或类似物的药物组合物。
这些化合物用式I表示，其每种化合物都可能具有1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂和/或拮抗剂的生物活性：
其中：
X是NR5、O、S；
Z是O或S；
n是0或1-5的整数，如1-4；
o是0或1-3的整数；
p是0或1-4的整数，如1-3；
A是(C(R5)2)m，其中
m是0或1-6的整数；
R5选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、芳基(如下面定义)、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基(sulfoxyl)或磺酰基基团；
Y是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述芳基可以任意位置与A键合；
R1、R2、R3、R4选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、芳基(如下面定义)、卤素、C1-C12卤代烷、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳基烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团，或者选自下面的基团：
其中R是CO2H或PO3H2，p是整数1或2，且q是0或1-5的整数。
上述芳基基团是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子；优选地，所述芳基基团选自苯、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、异噻唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、萘、喹啉、1，2，3，4-四氢化萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、四氢喹啉、二氢化萘、四氢化萘、苯并吡喃、1，2-苯并硫吡喃、二氢喹啉、茚满、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、香豆素和香豆酮(coumarinone)。所述芳基基团可被键合于上述部分的任意位置。所述芳香基团本身可以被任何常见的有机官能团取代，这些官能团包括但不限于C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C20烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团。
优选地，Z为O。
优选地，该碳环芳基基团含6-14个碳原子，例如6-10个碳原子。优选地，该杂环芳基基团含2-14个碳原子和1个或多个——例如1-3个——选自氮、氧或硫的杂原子。
在本发明的一个优选实施方案中，一个或多个——例如一个——R2被
Figure A200780013443D00181
代替，其中：
A1和A2独立地选自(CH2)v基团、含3-12个碳原子的支链烷基、含3-12个碳原子的环烷基、含2-10个碳原子和1-3个双键的烯基，以及含2-10个碳原子和1-3个三键的炔基；其中v是0或1-12的整数；
B选自氢、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH＝NOR11、CH＝NNR12R13，其中R6、R7、R10和R11独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基团、含最多达20个碳原子且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，R8、R9、R12和R13独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基团、含最多达20个碳原子且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，或者R8和R9和/或R12和R13一起可以形成2-5个碳的二价碳自由基从而形成一个含氮杂环，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13中任一个可被一个或多个卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、巯基或硫羟基团取代；但是若v是0，且r也是0，则B不是氢；或者B是一个含3-20个碳原子的碳环烃基团、或者含最多达20个碳原子且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，并且其中当所述B为碳环或杂环基团时，其可在任何位置与A2键合，或是所述化合物的药物可接受的盐。
在本发明的优选实施方案中：
优选地，A为CH2。
优选地，X为NH。
优选地，n是0或整数1或2，且R4为氟。
优选地，R1为异丙基。
优选地，R3选自苯基，其可被一或二个氟基团取代；和吡啶基。
优选地，p是0。
优选地，A1和A2不存在。
优选地，B为OR6或COOR7。
优选地，X为O，r是1，A1不存在，A2为(CH2)v，其中v是1或2，B为OR6或NR8R9
且R6、R8和R9为甲基。
优选地，B为CR10＝NOR11R10，其中R10为H且R11为甲基或异丁基；或B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或者R8和R9，与N一起形成一个5元环。优选地，A1不存在，r是0，A2为CH2且B为OR6，其中R6为H，或者X为O，r是1且B为COR10，其中R10为甲基。
式I化合物的具体实例包括
Figure A200780013443D00191
这些化合物可如以下合成方案所示合成：
方案1
Figure A200780013443D00192
通常，在一种有机酸(如对甲苯磺酸)和1，4-苯醌的存在下，用一种胺(如2-噻吩甲基胺)处理β-酮酸酯(如乙酰乙酸乙酯)，再用溶于合适溶剂如乙醇中的一种强碱例如氢氧化钠将酯水解，产生5-羟基吲哚-3-羧酸(如5-羟基-2-甲基-1-(2-噻吩甲基)吲哚-3-羧酸)。该羧酸在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)的存在下继续和胺反应生成5-羟基吲哚-3-甲酰胺(如3，4-二氟苯基甲基-5-羟基-2-甲基-1-(2-噻吩甲基)吲哚-3-甲酰胺)。也可以在EDC的存在下用醇或硫醇处理该羧酸，分别生成酯或硫羟酸酯衍生物。一个优选方案中的该化合物的具体实例包括：
本发明范围内的某些化合物可按方案1所示制备。如此，在一种弱碱(如碳酸钾)存在下用亲电子化合物(如苄基溴)处理6-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯，生成N-烷基化吲哚(如1-苄基-6-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯)。该2-羧酸酯基团经过三步法转化为烷基基团：格利雅反应、消除和氢化。先用二甲基甲酰胺和三氯氧化磷处理产生的2-烷基吲哚，再用次氯酸钠氧化产生的醛，从而使2-烷基吲哚在3位被羧化。该羧酸可在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)的存在下用一种胺处理而进一步官能化，生成6-甲氧基吲哚-3-甲酰胺衍生物(如3，4-二氟苯基甲基6-甲氧基-2-异丙基-1-苄基吲哚-3-甲酰胺)。也可以在EDC的存在下用一种醇或硫醇处理该羧酸，分别生成酯或硫羟酸酯衍生物。然后可以用三溴化硼将6-甲氧基基团脱保护，生成的氢氧化物在烷基化剂(如碘代环戊烷/碳酸钾)或酰化剂(如新戊酰氯/吡啶)作用下生成多种本发明范围内的6位取代的吲哚同系物和衍生物。
方案2
Figure A200780013443D00211
本发明范围内的许多其他化合物可以如方案2所示制备。如此，可用发烟硝酸将4-碘代苯甲酸乙酯在3位硝化，生成的硝基化合物在温和条件下(如SnCl2-H2O)还原生成3-氨基-4-碘代苯甲酸乙酯。该化合物可在钯催化剂和碘化铜的存在下用末端炔(如3-甲基丁炔)处理，接着在碘化铜的存在下加热该芳基炔而转化为吲哚。然后将生成的2-烷基吲哚用二甲基甲酰胺和三氯氧化磷处理使其在3位被羰基化，并如上所述(苄基溴、碳酸钾)使其N-烷基化，接着用次氯酸钠氧化，产生N-烷基吲哚-3-羧酸。该羧酸可在EDC的存在下用一种胺处理，使其进一步官能化生成6-甲氧基吲哚-3-甲酰胺衍生物(如3-吡啶基甲基1-苄基-6-乙氧甲酰基(carboethoxy)-2-异丙基吲哚-3-甲酰胺)。也可以在EDC的存在下用一种醇或硫醇处理该羧酸，分别生成酯或硫羟酸酯衍生物。该6-乙氧甲酰基基团可进一步官能化生成多种本发明范围内的6位取代的吲哚同系物和衍生物。例如，该6-乙氧甲酰基基团被强碱水解，产生的羧酸可转变为羧酸氯化物，其能在碱的存在下与多种醇或胺反应分别生成酯或酰胺衍生物，如3-吡啶基甲基1-苄基-2-异丙基-6-(1-吡咯烷基氨基甲酰基)-吲哚-3-甲酰胺。或者，该6-乙氧甲酰基基团可被还原为醇并再氧化为醛中间体，其然后可在还原性条件下用胺处理生成胺衍生物，如3-吡啶基甲基1-苄基-2异丙基-6-(1-吡咯烷基甲基)-吲哚-3-甲酰胺。上述醛还可用肟或酰肼化合物处理，分别生成肟和腙的衍生物。由此，许多本发明范围内的化合物可通过方案3所述的通用路线生产。
方案3
Figure A200780013443D00221
对应的苄基氨基化合物可按照下面的方案4制备。
方案4
Figure A200780013443D00222
具体实施方式
除非另外指出，本说明书整篇所用的下列术语具有以下含义：
“Me”指甲基。
“Et”指乙基。
“tBu”指叔丁基。
“iPr”指异丙基。
“Ph”指苯基。
“药物可接受的盐”指那些保留了生物学有效性和游离碱特性的盐，其通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而得到。
“烷基”指直链、支链或环状的饱和脂族烃。优选地，上述烷基基团含1-12个碳原子。更优选地，其是1-7个碳原子的低级烷基，最优选含1-4个碳原子。典型的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。上述烷基基团可任选被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH的取代基所取代。
“烯基”指含至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状的不饱和烃基团。优选地，上述烯基基团含2-12个碳原子。更优选地，其是2-7个碳原子的低级烯基，最优选含2-4个碳原子。上述烯基基团可任选被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、O、S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH的取代基所取代。
“炔基”指含至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的不饱和烃基团。优选地，上述炔基基团含2-12个碳原子。更优选地，其是2-7个碳原子的低级炔基，最优选含2-4个碳原子。上述炔基基团可任选被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、O、S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH的取代基所取代。
“烷氧基”指一种“O-烷基”基团。
“芳基”指含至少一个具有共轭pi电子体系的环的芳香基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基基团。上述芳基基团可任选被一个或多个选自卤素、三卤代甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基的取代基所取代。
“烷芳基”指与一个芳基基团共价连结的烷基。优选地，所述烷基是低级烷基。
“芳氧基”指一种“O-芳基”基团。
“芳基烷氧基”指一种“O-烷芳基”基团。
“碳环芳基”指环原子均为碳的芳基基团。
“杂环芳基”指1-3个环原子为杂原子且剩余环原子为碳的芳基基团。杂原子包括氧、硫和氮。
“烃基”指只含碳原子和氢原子的烃基团。优选地，上述烃基基团含1-20个碳原子，更优选含1-12个碳原子，最优选含1-7个碳原子。
“取代烃基”指其中一个或多个——但并非全部——氢和/或碳原子被一种卤素、氮、氧、硫或磷原子或一种包含卤素、氮、氧、硫或磷原子的基团，比如氟、氯、氰基、硝基、羟基、磷酸酯、硫醇等，所替代的烃基基团。
“酰胺”指—C(O)—NH—R’，其中R’是烷基、芳基、烷基芳基或氢。
“酯”指—C(O)—O—R’，其中R’是烷基、芳基或烷基芳基。
“硫代酰胺”指—C(S)—NH—R’，其中R’是烷基、芳基、烷基芳基或氢。
“硫羟酸酯”指—C(O)—S—R’，其中R’是烷基、芳基、烷基芳基或氢。
“胺”指一个—N(R”)R”’基团，其中R”和R”’独立地选自烷基、芳基和烷基芳基。
“硫醚”指—S—R”，其中R”是烷基、芳基或烷基芳基。
“磺酰基”指—S(O)2—R””，其中R””是芳基、C(CN)＝C-芳基、CH2CN、烷基芳基、氨磺酰、NH-烷基、NH-烷基芳基或NH-芳基。
另外，如下所示，或者苯基部分的取代基也可分别指代邻、间或对位取代基，或者2、3或4位取代基(很明显，5位取代基也为间位取代基，6位取代基也为邻位取代基)。
下面表1报道了本发明的具体化合物。
可以测定这些化合物激活或阻断可稳定地表达人类S1P3受体的对T24细胞内人类S1P3受体进行活化的能力。在本实验中，使用前一天，在聚-D-赖氨酸涂层384孔微孔板中每孔置入10000个细胞。S1P3受体表达细胞系的培养基是这样的McCoy的5A培养基，其补充有10％的活性炭处理的胎牛血清(FBS)、1％的抗生素-抗真菌素和400μg/ml的遗传霉素。实验当天，用补充有20mM HEPES的汉克平衡盐溶液(HBSS/Hepes缓冲液)将这些细胞清洗两次。然后用稀释于含1.25mM羧苯磺丙胺(Probenecid)的HBSS/Hepes缓冲液的2μM Fluo-4将细胞染色，并于37℃温育40分钟。在将板放入FLIPR(微孔板荧光成像分析仪，Molecular Devices)之前洗细胞板四次以除去细胞外染色。配体被稀释于HBSS/Hepes缓冲液中并制备于384孔微孔板中。阳性对照为1-磷酸-鞘氨醇(S1P)，将其稀释于含4mg/ml无脂肪酸牛血清清蛋白的HBSS/Hepes缓冲液中。FLIPR从配体微孔板转移12.5μl到细胞板并进行荧光测定，每秒读取数据，如此持续75秒；然后每10秒读取数据，持续2.5分钟。被测试的药物浓度范围是0.61nM到10000nM。可测得任意荧光单位形式的Ca+2响应数据，但不根据其得出Ca+2浓度。通过应用Levenburg Marquardt算法进行线性回归分析来确定IC50值。
表1  S1P受体拮抗剂活性
Figure A200780013443D00261
Figure A200780013443D00281
Figure A200780013443D00291
Figure A200780013443D00301
Figure A200780013443D00321
下面的表2公开了本发明的优选化合物：
表2
Figure A200780013443D00331
表3中的化合物是按照类似于方案1-4和/或下面实施例的方法制备的。
表3
Figure A200780013443D00351
Figure A200780013443D00361
Figure A200780013443D00371
Figure A200780013443D00381
Figure A200780013443D00391
Figure A200780013443D00401
Figure A200780013443D00411
由于这些化合物的活性，即作为鞘氨醇配体，上述化合物可用于治疗源于以下病因的疾病和病症。
青光眼
S1P3亚型主要在人眼小梁网细胞中表达，S1P可通过在灌注的猪眼中改变细胞间渗透性而降低房水外流阻力达30％以上(见IOVS 45，2263；2004)。
干眼病/免疫学
在不影响T细胞增殖的情况下诱导淋巴细胞隔离。
血管生成病
S1P3受体亚型在血管内皮细胞中表达；用siRNA抑制S1P1和S1P3，从而抑制血管生成。S1P还促进血管内皮细胞迁移，并促进屏障的装配和完整。
心血管病(S1P3)
“敲除”S1P3的小鼠缺乏S1P从而导致肺水肿。
S1P受体的更多临床可能性
本发明的选择性激动剂和拮抗剂配体
阻断S1P3以保护肺部疾病如急性呼吸窘迫综合征中上皮的完整性
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是对多种形式的肺部伤害的一种严重反应。其是能恶化为肺通透性水肿的最重要的病症。普通人群中ARDS的年发病率是每10万人中1.5到13.5人。机械通气、脓毒病、肺炎、休克、吸气、外伤(尤其是肺挫伤)、大外科、大量输血、烟吸入、药物反应或过量、脂肪栓塞和肺移植/肺体塞切除术之后的再灌注肺水肿都可能触发ARDS。肺炎和脓毒病是最常见的触发因素，且肺炎存在于最高达60％的患者中。肺炎和脓毒病可以是ARDS的原因，也可以是其并发症。临床上很难找到治疗ARDS的好方法。最可靠的治疗方法是呼气末正压(PEEP)通气。包括成人呼吸窘迫综合征的肺病理学的特征是肺完整的破坏和损害呼吸功能的水肿。1-磷酸-鞘氨醇(S1P)是一种在肥大细胞、血小板和上皮细胞中合成和/或储存的脂类介质，其产生受到致炎细胞因子IL-1和TNF的增量调节。S1P通过气管而不是脉管系统的给予导致了肺漏气(lung leakage)。利用受体缺失的小鼠，结果表明：S1P作用于S1P3受体，通过急性紧密连接开放导致肺水肿，其中S1P3受体在I型和II型肺泡上皮细胞上都表达，但在血管内皮上不表达。WT型S1P3未缺失的小鼠的气管暴露于S1P一小时后，通过电子显微镜可观察到肺上皮紧密连接的破裂和上皮细胞间缝隙的出现。S1P表现出与致炎细胞因子TNF的协同活性，S1P亚阈剂量可导致肺水肿和死亡。具体地，若小鼠预先被单独暴露于亚阈剂量的TNF，并不会导致肺水肿；但是会加重S1P-诱导的水肿并损害存活率。S1P作用于S1P3以调控上皮完整性，与TNF共同作用则会损害呼吸屏障功能。因为无论有无TNF存在，S1P3缺失的小鼠都不会患S1P诱导的肺漏气，所以S1P3对抗作用可能有助于在肺部疾病中保护上皮的完整性。
这些数据表明，S1P作用于表达于肺上皮的S1P3受体，通过破坏紧密连接而起到紧急调控肺完整性的作用。S1P3阻断剂被认为有助于治疗ARDS。
调控S1P信号EDG受体通路以改善充血性心力衰竭病情
充血性心脏衰竭(CHF)，也称为充血性心力衰竭(CCF)或仅为心脏衰竭，任何损害心脏充满或向整个体内泵出足够量血液能力的结构性或功能性的心脏疾病都可引起此病情。心脏衰竭最常见的原因是缺血性心脏病(冠状动脉疾病的心肌梗塞)。左心衰竭会导致肺系统高压，使液体不能从肺循环中排出而导致肺水肿。
左心衰竭和肺水肿中有一个恶性循环。心脏缺血和梗塞会减少心肌收缩从而导致心脏衰竭、肺高压和肺水肿。肺水肿会增加肺循环中从肺到血液的氧气屏障，动脉中的Po2会急剧降低。供给心脏的氧气将不足以使其保持收缩力，从而加重心脏衰竭。
在美国CHF的最常见原因是缺血性心脏病。对CHF的临床治疗包括改善心脏功能以及降低心脏前负荷和后负荷。研究表明S1P信号Edg受体通路可能参与了心血管系统和肺漏气的调控。S1P暂时保护心脏免于缺血/再灌注损伤，减少心肌缺血梗塞的区域，并使冠状动脉保持扩张。S1P还可加强肺内皮细胞屏障以减少由左心衰竭引起的肺水肿。S1P3受体拮抗剂可阻断血管平滑肌的收缩以及降低心脏后负荷。阻断S1P3受体还可防止一种S1P毒性，即心动过缓。
哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗
哮喘是一种呼吸系统的慢性病，表现为气管间断性收缩、发炎并产生大量的粘液，其经常是对一种或多种触发因素的响应。对暴露于这些触发因素的响应，支气管会收缩发生痉挛(一种“哮喘发作”)。炎症接踵而来，导致气管进一步变窄和大量粘液的产生，这导致咳嗽和其他呼吸困难。
慢性阻塞性肺病(COPD)是仅次于支气管哮喘的最主要的呼吸道疾病。COPD是主要的全球性健康问题，并被预测到2020年会成为第三种最常见的死因。COPD的特征是外周气管的进行性气流阻塞，伴随有肺部炎症、气肿和粘液的过量分泌。
哮喘和COPD的主要问题是支气管或小支气管的收缩和炎症。最近，许多科学文献报道了S1P参与了人类气管平滑肌细胞的收缩。S1P通过S1P3受体来刺激人类气管平滑肌细胞的收缩。最近的工作发现，被部分过敏原刺激后，哮喘病患者气管的S1P水平升高，而健康个体没有此现象。研究还表明S1P信号通路对鼠类外周气管的胆碱能收缩有作用。
因此，S1P3受体是治疗哮喘和COPD的一种潜在的新的治疗目标。S1P3拮抗剂可以阻断S1P对人类气管平滑肌细胞S1P3受体的刺激从而防止支气管收缩。
使用S1P3受体选择性拮抗剂控制人类高血压
高血压是一种血压持续升高的疾病。持续的高血压可能诱发中风、心脏病发作、心脏衰竭和动脉瘤，还是导致慢性肾衰竭的一个主要原因。目前估计美国有5800万成年人患有高血压或在服用抗高血压药物。除了确定的高血压之外，美国还有4500万成年人处于高血压前期。
最近发现S1P，作为一种有生物活性的脂类介质，参与心血管系统功能和胆固醇代谢。S1P3受体活性与急性毒性和心血管调控相关的证据是：化合物对S1P3的与毒性和心动过缓相关的效力；磷酸化FTY720对诱发淋巴球减少症相对于心动过缓和高血压的效力的变化与S1P1对S1P3的亲和力一致；另外S1P3 -/-型小鼠中无中毒、心动过缓和高血压现象。激动剂对被麻醉大鼠的血压的影响很复杂，然而高血压对清醒的大鼠和小鼠有显著的影响。S1P3在啮齿类动物心脏中的免疫定位表明，其在肌细胞和血管周围的平滑肌细胞中的大量表达跟对心动过缓和高血压的调控一致，然而S1P1的表达仅限于血管内皮。总之，高血压明显与S1P3的活化及其在心血管组织中的表达模式相关。S1P和S1P3受体被认为在血压调控中起重要作用。
S1P3信号通路的心率调控可用于控制心动过速，一种最常见的心律失常
心动过速指心跳太快。这个词在传统意义上指成年患者的心率大于每分钟100次。心动过速可能是对压力的非常正常的生理反应。但是，由于心动过速的机理和患者的健康情况，心动过速可能有害并需要医药治疗。极端的情况下，心动过速会危及生命。
心动过速在两方面有害。首先，心脏跳动过快时，其效率会不足。其次，心跳越快，心脏所需的氧气和营养越多。这对于缺血性心脏疾病患者尤其成为问题。
1-磷酸-鞘氨醇(S1P)通过5种相关的高亲和G偶联蛋白受体来影响心率、冠状动脉口径、内皮完整性和淋巴细胞再循环。根据主要来自培养前房肌细胞和使用苏拉明抑制以检测S1P3功能的详细证据，推测S1P3的作用是引发一种IKAch通道诱导的心动过缓。一种对S1P3有活性的非选择性的S1P受体激动剂在野生型小鼠中诱发心动过缓，而在S1P3-/-型小鼠中则不能，这样的体内证据进一步支持了S1P3在心脏中的作用。S1P1和S1P3都在心脏内皮表达，也可能在心肌层表达，然而单独去除S1P3可解除由非选择性的S1P受体促效剂诱导的心动过缓，而S1P1选择性激动剂不引发心动过缓。鞘脂药物FTY720与S1P有结构相似性并在自免疫性疾病和实体器官移植模型中有免疫抑制剂效果。当FTY720在人体内产生良好的耐药性时，它可以暂时性地降低心率(HR)。因为S1P激活心脏G门蛋白钾通道IKACh，因此FTY720引发的HR降低反映了IKACh的活化。在野生型肌细胞中，FTY720的活性磷酸代谢物(FTY720-P)诱导了单通道活性，其电导、开放时间、GTP敏感度和调整都与IKACh相同。对整个细胞来说，FTY720-P应答乙酰胆碱从而在～90％的肌细胞内引发内部调整的钾流。在IKACh缺失的小鼠的肌细胞中从未观察到类似的通道活性。在野生型小鼠中，FTY720的急性给药会产生剂量依赖的HR剧烈降低。相反地，在IKACh缺失的小鼠中FTY720引起的HR降低不明显。研究说明FTY720的急性给药对HR的影响主要受到IKACh活化的调节。
S1P信号EDG受体通路保护心肌缺血和再灌注损伤的临床可能性
心肌梗塞通常被认为是一种心脏病发作，其发生在心脏某部分的血液供应被中断时。其导致的缺氧可使心脏组织受到破环甚至坏死。它是一种医学急症，并且是世界上男性和女性的最大死因。治疗急性心肌梗塞患者的主要目标是使心肌损害最小化、提高心脏修复和减少心脏重构。目前的治疗方法是通过闭塞血管再生对梗塞的心肌进行快速的再灌注。然而，再灌注带来的好处被内皮损伤和血流重新建立之后的炎症所损害，导致另外的心肌损害，该过程被称为“缺血/再灌注损伤”。除了努力防止患者再灌注损伤的后遗症之外，目前还没有行之有效的临床措施来保护心肌组织不受再灌注固有的炎症伤害。
S1P是一种主要储存在血小板中的具有生物学活性的磷脂。血小板在对急性血管损伤响应时起很重要的作用。S1P强烈地影响心脏的发育和功能。斑马鱼S1P受体Miles Apart(其与哺乳动物的S1P2受体最为相似)的突变导致心肌前体细胞迁移障碍和心脏形成二分状态，即两个初期的心脏管腔结构不能接合并形成单一成熟心脏结构。对成年心脏细胞的研究表明S1P在窦房结(其控制心率)细胞中调控钙代谢和离子流。另外，还表明S1P可在缺血/再灌注损伤中防止心肌细胞坏死。心肌细胞表达S1P1-3受体，表明这些受体刺激的信号通路可能对固有的心肌功能有作用。在一种心脏缺血/再灌注损伤的动物模型中，发现S1P有保护心脏的作用。在心脏缺血/再灌注的小鼠模型中，S1P可分别显著地减少20％和40％左右的梗塞面积。其基本机理是在梗塞区域抑制中性粒细胞的炎症激活和心肌细胞的凋亡。S1P强烈地抑制白细胞附着于血流下的活化的内皮，并保护鼠新生的心肌细胞免于凋亡。
本发明将以下面的实施例进一步说明，这些实施例仅示例说明实施本发明的具体方式而并不意欲限制权利要求的范围。
除非另外指出，下列化学缩写被用于实施例中：
NaOH：氢氧化钠
EtOH：乙醇
HCL：氯化氢
EtOAc：乙酸乙酯
Na2SO4：硫酸钠
MeOH：甲醇
Pd-C：钯负载于活性炭上
Et2O：二乙醚
EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
CH2Cl2：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
DMSO：二甲亚砜
苄胺、苄基溴、正丁胺、3-氯苄胺、4-氯苄胺、糠胺、2，5-二氟苄胺、3，4-二氟苄胺、3，5-二氟苄胺、碘代苯、2-碘吡啶、2-碘噻吩、乙酰乙酸乙酯、苯甲酰乙酸乙酯、5-羟基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯、异丁酰乙酸乙酯、3-氧代戊酸乙酯(ethyl3-oxovelarate)、2-氟苄胺、3-氟苄胺、4-氟苄胺、2-甲氧基苄胺、3-甲氧基苄胺、4-甲基苄胺、2-噻吩甲胺和3-(三氟甲基)苄胺购于Aldrich Chemical Company。
5-苄氧基吲哚-3-甲醛购于Sigma Chemical Company。
2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛购于Fisher Scientific Company。
实施例1
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物1)。
一般步骤1.添加对甲苯磺酸一水合物(95mg，0.5mmol)到乙酰乙酸乙酯(1.3ml，10mmol)和苄胺(1.2ml，10.5mmol)的甲苯(10ml)溶液中。混合物在140℃下加热回流4h，冷却到0℃过滤。滤液减压浓缩生成黄色油状物(2.6g)。将上述黄色油状物的硝基甲烷(3.5ml)溶液缓慢添加到1，4-苯醌(1.49g，13.8mmol)的硝基甲烷(5ml)溶液中。获得的混合物在室温下搅拌18h，冷却到0℃过滤。使用冷的硝基甲烷洗涤固体，产出1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物1)，其为米黄色固体。
1H-NMR(氯仿-d)δ 1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.70(s，3H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，5.09(s，1H)，5.31(s，2H)，6.75(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.65(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例2
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物2)。
一般步骤2将1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物1,873mg，2.83mmol)和NaOH(2.2g，56mmol)于EtOH(10ml)和水(10ml)中的溶液在90℃下加热16h。使用6M HCl(10ml)使反应终止，用EtOAc萃取，盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。残留物使用快速柱色谱法在硅胶(30％EtOAc-己烷至20％MeOH-EtOAc)上纯化，产出1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物2)，其为红棕色固体。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.67(s，3H)，5.41(s，2H)，5.41(s，2H)，6.68(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.96-7.03(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20-7.32(m，3H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例3
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物3)
一般步骤3.添加EDC(211mg，1.1mmol)，HBOT(149mg，1.1mmol)和3，5-二氟苯甲酰胺(260μl，2.2mmol)到1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物2,205mg，0.73mmol)的CH2Cl2(5ml)和DMF(3ml)溶液中。混合物在室温下搅拌16h，用EtOAc稀释，使用1MHCl及盐水洗涤，用NaSO4干燥，再减压浓缩。残留物使用快速柱色谱法在硅胶(30％-50％EtOAc-己烷)上纯化，产出1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物3)，其为米黄色固体。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.57(s，3H)，4.61(s，2H)，5.40(s，2H)，6.70(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.77-6.88(m，1H)，6.97-7.07(m，4H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.32(m，4H)。
以下化合物使用一般步骤1、2和3以及合适的胺和β-酮酸酯原料制备，这些原料都来自Aldrich Chemical Company或者按照以下方法制备：
实施例4
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物4)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ 2.73(s，3H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.77(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.25-7.40(m，6H)，7.88(br s，1H)。
实施例5
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，2，5-二氟苯甲酰胺(化合物5)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ 2.74(s，3H)，4.68(d，J＝5.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.77(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.93-7.33(m，6H)，7.38(d，J＝15.6Hz，2H)，7.9(br s，1H)。
实施例6
1-丁基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物6)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.70(m，2H)，2.69(s，3H)，4.03(t，J＝7.5Hz，2H)，4.59(d，J＝6.1Hz，2H)，5.81(s，1H)，6.23(br t，1H)，6.66(m，1H)，6.80(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.86(br d，2H)，7.15(br d，2H)。
实施例7
1-丁基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物7)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.70(m，2H)，2.69(s，3H)，4.03(t，J＝7.5Hz，2H)，4.58(d，J＝6.1Hz，2H)，5.75(s，1H)，6.20(br t，1H)，6.76(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.05-7.16(m，5H)。
实施例8
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物8)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.67(s，3H)，3.81(s，3H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，5.30(s，2H)，6.17(t，J＝5.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，6.94-7.02(m，4H)，7.09(d，J＝9.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23-7.33(m，4H)。
实施例9
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物9)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ 2.78(s，3H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.34-6.37(m，2H)，6.74(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.23-7.45(m，6H)，7.81(s，1H)。
实施例10
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，2，5-二氟苯甲酰胺(化合物10)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ 2.77(s，3H)，4.68(d，J＝6.1Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.34-6.39(m，2H)，6.77(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.04-7.33(m，3H)，7.39(d，J＝16.1Hz，2H)，7.45(d，J＝2.6Hz，1H)，7.88(bs，1H)。
实施例11
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物11)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ 2.78(s，3H)，4.66(d，J＝6.2Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.80-7.02(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.38(d，J＝16Hz，2H)，7.42(b s，1H)。
实施例12
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸3，5-二氟苯甲酰胺(化合物12)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ 2.78(s，3H)，4.66(d，J＝6.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.34-6.39(m，2H)，6.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.80-6.90(m，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝15.9Hz，2H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(s，1H)。
实施例13
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸。3，4-二氟苯甲酰胺(化合物13)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.55(s，3H)，4.57(s，2H)，5.38(s，2H)，6.69(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.99(2br d，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.30(m，7H)。
实施例14
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氟苯甲酰胺(化合物14)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.65(s，3H)，4.60(s，2H)，5.52(s，2H)，6.73(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.10-7.39(m，6H)。
实施例15
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，苯甲酰胺(化合物15)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.64(s，3H)，4.60(s，2H)，5.52(s，2H)，6.72(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.91(2br d，2H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.31(d，J＝4.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，2H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)。
实施例16
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，2-氟苯甲酰胺(化合物16)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.67(s，3H)，4.69(s，2H)，5.55(s，2H)，6.72(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.40(m，1H)，7.20(m，2H)，7.28(m，1H)，7.32(重叠m，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)。
实施例17
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物17)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.68(s，3H)，3.81(s，3H)，4.61(s，2H)，5.55(s，2H)，6.75(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.02(2br d，2H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)。
实施例18
1-丁基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物18)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.39(m，2H)，1.71(m，2H)，2.60(s，3H)，3.78(s，3H)，4.11(t，J＝7.5Hz，2H)，4.58(s，2H)，6.72(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.90(2br d，2H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例19
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-氟苯甲酰胺(化合物19)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.63(s，3H)，4.58(s，2H)，5.53(s，2H)，6.72(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.91(2br d，2H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝4.0，6.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝13.6，8.4Hz，2H)。
实施例20
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-甲基苯甲酰胺(化合物20)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.32(s，3H)，2.64(s，3H)，4.55(s，2H)，5.52(s，2H)，6.73(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.24-7.30(m，4H)。
实施例21
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氯苯甲酰胺(化合物21)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.65(s，3H)，4.58(s，2H)，5.53(s，2H)，6.72(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.91(2 br d，2H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，7.42(s，1H)。
实施例22
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-氯苯甲酰胺(化合物22)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.64(s，3H)，4.57(s，2H)，5.52(s，2H)，6.72(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.91(2 br dd，2H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.2，4.0Hz，1H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例23
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，2-甲氧基苯甲酰胺(化合物23)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.64(s，3H)，3.91(s，3H)，4.60(s，2H)，5.52(s，2H)，6.72(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.88-6.95(m，3H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24-7.35(m，4H)。
实施例24
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物24)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.64(s，3H)，4.67(s，2H)，5.53(s，2H)，6.73(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.2，4.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.70(m，2H)。
实施例25
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物25)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，4.58(s，2H)，5.41(s，2H)，6.64(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.98(2 br d，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20-7.35(m，6H)。
实施例26
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物26)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.60(d，J＝6.2Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.64(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.80(br d，1H)，6.98(2 br d，4H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22-7.25(m，4H)。
实施例28
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物28)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，3.57-3.74(m，1H)，4.51(q，J＝5.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.38(t，J＝6.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.87-6.95(m，3H)，6.97-7.05(m，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.17-7.28(m，3H)。
实施例32
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物32)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，3.05(q，J＝7.5Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.41(s，2H)，6.68(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.82(m，1H)，7.00(m，4H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.30(m，4H)。
实施例33
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物33)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 1.39(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.79(m，1H)，4.68(d，J＝6.2Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.32(t，J＝6.0Hz，1H)，6.66-6.77(m，2H)，6.89-6.98(m，4H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21-7.34(m，3H)。
实施例34
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物34)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 1.38(d，J＝7.0Hz，6H)，3.80(s，3H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.22(t，J＝5.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.89-7.02(m，5H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20-7.32(m，4H)。
实施例48
1-苄基-5-羟基-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物48)。
1H-NMR(甲醇-d)δ 4.39(s，2H)，5.23(s，2H)，6.67(2d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(m，2H)，6.90(2d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.39-7.47(m，6H)。
以下化合物由1-苄基-2甲基-1H-吲哚-3羧酸乙酯(化合物57)通过以下方案2和3所示的一般步骤制备而成，1-苄基-2甲基-1H-吲哚-3羧酸乙酯(化合物57)按一般步骤11的描述合成：
实施例36
1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物36)
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.72(s，3H)，4.71(d，J＝3.9Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.72(dt，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.97(br dd，3H)，7.19-7.30(m，6H)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H)。
实施例37
1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物37)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.72(s，3H)，4.68(d，J＝6.1Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.33(br s，1H)，6.99(br d，2H)，7.14-7.30(m，9H)，7.70(d，J＝6.6Hz，1H)。
实施例38
1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氟苯甲酰胺(化合物38)
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.73(s，3H)，4.73(d，J＝5.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.32(br s，1H)，6.99(br d，3H)，7.12-7.36(m，9H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)。
实施例39
1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物39)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.72(s，3H)，3.82(s，3H)，4.71(d，J＝5.8Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.27(br s，1H)，6.85(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.00(br d，3H)，7.17(m，2H)，7.26-7.32(m，6H)，7.72(m，1H)。
方案2
Figure A200780013443D00571
实施例50
1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物50)。
一般步骤4.添加碳酸钾(1.0mg，7.35mmol)和苄基溴(0.44ml，3.68mmol)到2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛(500mg，2.45mmol)的DMF(5ml)溶液中。混合物在室温下搅拌4h，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物与Et2O-己烷一起研磨，产出1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物50)，其为黄色固体(600mg，83％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.76(s，3H)，5.60(s，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.26-7.37(m，3H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，9.11(d，J＝2.3Hz，1H)，10.20(s，1H)。
实施例51
1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物51)。
一般步骤5.添加2-甲基-2-丁烯(4ml)、磷酸二氢钾(1.4g，10.2mmol)、亚氯酸钠(80％，1.15g，10.2mmol)到1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物50,150mg，0.51mmol)的乙腈(6ml)、叔丁醇(6ml)和水(6ml)的悬浮液中。混合物在室温下搅拌20h，添加更多的磷酸单碱钾(0.35g，2.6mmol)和亚氯酸纳(80％，0.29g，2.6mmol)，在室温下搅拌24h。在减压下去除溶剂。残留固体用H2O(×3)洗涤并过滤，溶解在丙酮中并过滤，产出1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物51)，其为黄色粉末(160mg，100％)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ 2.83(s，3H)，5.68(s，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.25-7.41(m，3H)，7.68(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，9.11(d，J＝2.3Hz，1H)。
实施例45
1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物45)
题述化合物是由1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物51)通过一般步骤3制备而成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.60(s，3H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，5.60(s，2H)，7.01-7.08(m，2H)，7.20-7.49(m，6H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，8.57(t，J＝5.7Hz，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例52
1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-羧酸，N-(3，4-二氟苯甲基)(化合物52)
题述化合物是由5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-甲醛按照一般步骤4、5和3顺序制备而成。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 4.53(s，2H)，5.11(s，2H)，5.39(s，2H)，6.92(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.14-7.39(m，12H)，7.43-7.49(m，2H)，7.79(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91(s，1H)。
实施例46
5-氨基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物46)。
一般步骤6.添加Pd-C(10％，47mg，0.045mmol)到1-苄基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物45，97mg，0.22mmol)的MeOH(20ml)和EtOAc(20ml)溶液中。反应物在氢气气氛下搅拌24h，用硅藻土过滤，用MeOH-EtOA(1:1)洗涤，产出5-氨基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物46)，其为白色固体(93mg，100％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.54(s，3H)，4.58(s，2H)，5.35(s，2H)，6.69(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16-7.36(s，6H)。
实施例27
1-苄基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物27)
题述化合物是由1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物52)按照一般步骤6制备而成。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 4.52(s，2H)，5.36(s，2H)，6.74(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.12-7.36(m，9H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(s，1H)。
实施例47
5-乙酰氨基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物47)。
一般步骤7.添加乙酸酐(120μl，1.23mmol)到5-氨基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物46，50mg，0.12mmol)的吡啶(3ml)溶液中。室温下将反应物搅拌72小时，用EtOAc稀释，依次用1M HCl、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物从CH2Cl2-Et2O中结晶，产出5-乙酰氨基-1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物47)，其为白色固体(37mg，68％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.13(s，3H)，2.58(s，3H)，4.59(s，2H)，5.44(s，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.14-7.37(m，9H)，7.99(d，J＝2.1Hz，1H)。
方案3
实施例53
5-苄氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物53)。
一般步骤8.添加苄基溴(1.0ml，1.4g，8.4mmol)到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(0.76g，3.47mmol)和碳酸钾(0.92g，6.67mmol)的乙腈(10ml)混合物中。混合物在75-80℃加热18h。将反应物冷却到室温，用水使反应终止，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物使用快速柱色谱法在硅胶(30％EtOAc-己烷)上纯化，产出5-苄氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物53)，其为黄色固体(0.56g，52％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，2.64(s，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.84(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.45(2brd，2H)，7.58(d，2.2Hz，1H)。
实施例54
5-苄氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物54)。
一般步骤9.将5-苄氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物53，0.14g，0.45mmol)的甲苯(6ml)混合物在氩气气氛下脱气15min.，然后在持续脱气条件下，向其中添加2-碘代-苯(0.10ml，0.48g，0.88mmol)、磷酸钾(0.20g，0.94mmol)、碘化铜(I)(24mg，0.13mmol)以及N，N’-二甲基乙二胺(12mg，0.14mmol)。然后封上试管，将混合物在140℃加热24小时。而后将反应物冷却并过滤。将滤液在减压下浓缩，粗产物残余物使用快速柱色谱法在硅胶(30％EtOAc-己烷)上纯化，产出5-苄氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物54)，其为橙色油状物(0.13g，76％)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，2.57(s，3H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，5.16(s，2H)，6.86(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H)，7.48-7.60(m，5H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例55
5-苄氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物55)。
题述化合物是由5-苄氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物54)通过一般步骤2制备而成。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.60(s，3H)，5.12(s，2H)，6.84(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.63(m，10H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例56
5-苄氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物56)。
题述化合物是由5-苄氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3羧酸(化合物55)通过一般步骤3制备而成。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.44(s，3H)，4.60(s，2H)，5.10(s，2H)，6.85(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.45(m，8H)，7.54-7.66(m，3H)。
实施例29
5-羟基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸3，4-二氟苯甲酰胺(化合物29)。
一般步骤10.将5-苄氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物56，0.15g，0.31mol)的甲醇(15ml)混合物用氩气脱气10min，然后在持续脱气条件下，向其中添加10％钯碳(0.17g)。将反应物放入氢化器上的标准试管(par tube)中，在45psi下氢化18小时。然后将反应物过滤并减压浓缩，粗产物残余物使用快速柱色谱法在硅胶(30％EtOAc-己烷)上纯化，产出5-羟基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物29)固体(0.11g，92％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.42(s，3H)，4.59(s，2H)，6.66(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.30-7.40(m，3H)，7.53-7.65(m，3H)。
实施例30
5-羟基-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物30)
题述化合物是由2-碘代-吡啶按以下一般步骤8、9、2、3和10顺序制备而成。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.51(s，3H)，4.59(s，2H)，6.70(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.33(m，1H)，7.55(m，2H)，8.10(dt，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.2，5.7Hz，1H)。
实施例31
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-羧酸3，4-二氟苯甲酰胺(化合物31)
题述化合物是由2-碘代噻吩按以下一般步骤8、9、2、3和10顺序制备而成。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.45(s，3H)，4.58(s，2H)，6.70(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.3，3.5Hz，1H)，7.16-7.46(m，5H)，7.55(dd，J＝1.4，5.7Hz，1H)。
实施例35
5-甲氧基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物35)
题述化合物是由甲基碘按以下一般步骤8、9、2和3顺序制备而成。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.55(s，3H)，3.85(s，3H)，4.72(d，J＝6.1Hz，2H)，6.25(br s，1H)，6.73(m，1H)，6.80(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.97(2d，J＝8.8Hz，3H)，7.26-7.33(m，3H)，7.51-7.60(m，3H)。
实施例40
5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物40)
题述化合物是由甲基碘按以下一般步骤8、9、2和3顺序制备而成。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.73(s，3H)，3.69(s，3H)，3.84(s，3H)，4.69(d，J＝6.1Hz，2H)，6.19(br s，1H)，6.71(dt，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.95(br d，2H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)。
实施例41
5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸3-氟苯甲酰胺(化合物41)
题述化合物是由甲基碘按以下一般步骤8、9、2和3顺序制备而成。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.73(s，3H)，3.68(s，3H)，3.81(s，3H)，4.71(d，J＝6.1Hz，2H)，6.15(br s，1H)，6.87(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.97(m，2H)，7.13(2br d，1H)，7.18(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例49
5-苄氧基-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物49)
题述化合物是由2-碘代吡啶按以下一般步骤8、9、2和3顺序制备而成。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.52(s，3H)，4.60(s，2H)，5.10(s，2H)，6.89(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.45(m，6H)，7.55(2br d，2H)，8.10(dt，J＝2.2，7.9Hz，1H)，8.65(m，1H)。
方案4
Figure A200780013443D00641
实施例57
1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物57)。
一般步骤11.向0℃处于氩气气氛及搅拌状态的氢化钠(0.28g，60％于矿物油中，0.17g，7.0mmol)于10ml四氢呋喃的混合物中加入2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.17g，5.8mmol)，并将溶液在0℃搅拌15min。然后添加苄基溴(0.80ml，1.15g，6.7mmol)，将反应物温热到室温并搅拌24h。将反应物冷却到0℃，用水终止反应，使用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物使用快速柱色谱法在硅胶(40％EtOAc-己烷)上纯化，产出1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物57)，其为褐色固体(1.13g，67％)。
1H-NMR(氯仿-d)δ 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.97(dd，J＝2.1，8.8Hz，2H)，7.15-7.30(m，6H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例42
2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物42)
题述化合物是由2-溴代甲基噻吩按以下一般步骤11，、2和3顺序制备而成。
1H-NMR(氯仿-d)δ 2.81(s，3H)，4.66(s，2H)，5.49(s，2H)，6.29(br s，1H)，6.83(br d，1H)，6.91(m，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.42(m，2H)，7.68(m，2H)。
实施例43
2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物43)
题述化合物是由2-溴代甲基噻吩按以下一般步骤11、2和3顺序制备而成。
1H-NMR(氯仿-d)δ 1.56(s，3H)，2.81(s，2H)，3.81(s，3H)，4.69(d，J＝5.7Hz，1H)，5.48(s，2H)，6.25(br t，1H)，6.72(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.88-6.95(m，3H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(br d，2H)，6.91(m，1H)，6.99(m，2H)，7.17-7.22(m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例44
2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物44)
题述化合物是由2-溴代甲基噻吩按以下一般步骤11、2和3顺序制备而成。
1H-NMR(甲醇-d4)δ 2.63(s，3H)，4.58(s，2H)，5.53(s，2H)，6.72(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.91(2br d，2H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝4.0，6.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝13.6，8.4Hz，2H)。
方案5
Figure A200780013443D00661
a试剂和条件：(i)BnBr，K2CO3，DMF；(ii)MeLi，THF；(iii)H2，Pd-C，EtOAc，EtOH，HCl-Et2O；(iv)POCl3，DMF；(v)NaClO2，KH2PO4，异丁烯，t-BuOH，CH3CN，H2O；(vi)3，4-二氟苯甲酰胺，EDC，DMAP，CH2Cl2；(vii)BBr3，CH2Cl2；(viii)RX，K2CO3，DMF；(ix)RCOCl，吡啶；(x)MOMCl，i-Pr2NEt，CH2Cl2；(xi)2，3-二氢呋喃，PPTS，CH2Cl2。
实施例102
1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物102)。
添加K2CO3(2.0g，14.6mmol)和苄基溴(0.87ml，7.3mmol)到6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物101或者化合物1，方案5，1.0g，4.9mmol)的DMF(10ml)溶液中。混合物在室温下搅拌40小时，使用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物从Et2O中结晶纯化，产出题述化合物，其为米色固体。
1H-NMR(500MHZ，氯仿-d)δ ppm 3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，5.81(s，2H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.33(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例103
2-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2基)丙-2-醇(化合物103)
向0℃处于氩气气氛下的1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物102，4.33g，14.7mmol)于THF(50ml)的溶液中缓慢加入MeLi(3.0M，于二乙氧基甲烷中，19.6ml，58.7mmol)。1小时后，去除冰浴，将反应物在室温下搅拌1小时，用干冰冷却到-78℃使反应停止，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，产出题述化合物的粗产物，其为黄色固体。
1H-NMR(500MHZ，氯仿-d)δ ppm1.69(s，6H)，3.73(s，3H)，5.76(s，2H)，6.42(s，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例104
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物104)。
添加10％Pd-C(190mg，0.18mmol)和HCl-Et2O(1.0M，1.25ml，1.25mmol)到2-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2基)丙-2-醇(化合物103，1.05g，3.57mmol)的EtOAc(35ml)和EtOH(15ml)溶液中。混合物在氢气气氛(大气压)下搅拌1小时，并过滤。在滤液中添加NaHCO3(0.5g)和H2O(0.5ml)，然后加入Na2SO4和Mg2SO4。然后将其过滤并真空浓缩，产出题述化合物粗产物，其为黄色固体。
1H-NMR(300MHZ，氯仿-d)δ ppm1.31(d，J＝6.7Hz，6H)，2.90-3.10(m，1H)，3.79(s，3H)，5.33(s，2H)，6.33(s，1H)，6.68(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.20-7.37(m，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例105
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物105)。
在0℃氩气气氛下，向无水DMF(2ml)中逐滴加入POCl3(0.48ml，5.23mmol)。搅拌30分钟后，将该溶液逐滴加入0℃处于氩气气氛下的1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物104,583mg，2.09mmol)的无水DMF(8ml)溶液中。反应物在0℃搅拌1小时，并室温搅拌30分钟，用EtOAc稀释，NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物使用色谱法在硅胶(0→30％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物，其为浅黄色糖浆。
1H-NMR(500MHZ，氯仿-d)δ ppm1.45(d，J＝7.3Hz，6H)，3.40-3.52(m，1H)，3.79(s，3H)，5.40(s，2H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.35(m，3H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，10.45(s，1H)。
实施例106
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物106)。
添加KH2PO4(5.4g，39.6mmol)和NaClO2(80％，4.5g，39.6mmol)的水(50ml)溶液到1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物105,608mg，1.98mmol)于t-BuOH(15ml)、CH3CN(15ml)和2-甲基-2-丁烯(10ml)的溶液中。混合物在室温下搅拌，且每16-24小时按照以上比例添加2-甲基-2-丁烯、KH2PO4和NaClO2直到原料被耗尽为止。反应混合物使用EtOAc(×3)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物使用色谱法在硅胶(0→25％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物，其为黄色固体。
1H-NMR(500MHZ，氯仿-d)δ ppm1.39(d，J＝7.3Hz，6H)，3.75(s，3H)，3.99-4.17(m，1H)，5.45(s，2H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22-7.34(m，3H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例107
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物107)。
向1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物106,226mg，0.70mmol)的CH2Cl2(7.0ml)溶液中添加EDC(202mg，1.05mmol)和DMAP(128mg，1.05mmol)，接着添加3，4-二氟苯甲酰胺(0.25mg，2.1mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩。残留物使用色谱法在硅胶(0→30％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物，其为黄色固体。
1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.73(m，1H)，3.74(s，3H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.30(t，J＝6.3Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例108
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108)。
向0℃的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物107,452mg，1.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中逐滴加入BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，3.0ml，3.0mmol)。反应物在0℃下搅拌1小时，室温下搅拌1小时，用冰终止反应，使用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空下浓缩。残留物使用色谱法在硅胶(0→50％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物，其为黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.74(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，4.78(s，1H)，5.37(s，2H)，6.27(t，J＝5.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例109
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-乙氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物109)。
添加K2CO3(39mg，0.28mmol)和碘代乙烷(22μl，0.28mmol)到1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，40mg，0.092mmol)的DMF(2.0ml)溶液中。反应物在室温下搅拌48小时，使用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。残留物使用PTLC在硅胶(30％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物，其为米黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(d，J＝7.3Hz，6H)，3.68-3.75(m，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，4.67(d，J＝6.3Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.31(t，J＝5.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例110
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-丙氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物110)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，8.0mg，0.018mmol)与K2CO3(8.0mg，0.055mmol)和1-碘丙烷(9.0μl，0.092mmol)反应，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(d，J＝7.3Hz，6H)，1.67-1.77(m，2H)，3.42-3.53(m，1H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.46(s，2H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.30-7.36(m，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例111
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-异丙氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物111)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，8.0mg，0.018mmol)与K2CO3(8.0mg，0.055mmol)和2-碘丙烷(9.0μl，0.092mmol)反应，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm1.21(d，J＝5.9Hz，6H)，1.33(d，J＝7.3Hz，6H)，3.45-3.55(m，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.57(s，2H)，5.46(s，2H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74-6.79(m，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.30-7.37(m，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例112
1-苄基-6-丁氧基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物112)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和1-碘丁烷(14.0μl，0.12mmol)反应，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，1.40-1.50(m，2H)，1.66-1.74(m，2H)，3.61-3.75(m，1H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.9Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例113
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-异丁氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物113)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和2-碘丁烷(14.0μl，0.12mmol)反应，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.36(d，J＝7.3Hz，6H)，1.96-2.08(m，1H)，3.65(d，J＝6.8Hz，2H)，3.65-3.72(m，1H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.29(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例114
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-(己氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物114)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和1-碘己烷(18.0μl，0.12mmol)反应，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.85-0.93(m，3H)，1.24-1.33(m，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38-1.46(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，3.63-3.75(m，1H)，3.87(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例115
1-苄基-6-(苄氧基)-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物115)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)和丙酮(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，10.7mg，0.025mmol)与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)、苄基溴(14.0μl，0.12mmol)和催化量的NaI反应，产出题述化合物，其为米黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.75(m，1H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.37(s，2H)，6.28(t，J＝6.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.22-7.30(m，5H)，7.31-7.39(m，4H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例116
1-苄基-6-(环戊氧基)-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物116)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，40mg，0.092mmol)与K2CO3(38mg，0.28mmol)、环戊基碘(53μl，0.46mmol)反应，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48-1.60(m，2H)，1.66-1.86(m，6H)，3.62-3.83(m，1H)，4.56-4.77(m，3H)，5.38(s，2H)，6.32(t，J＝5.9Hz，1H)，6.61(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.91-7.02(m，2H)，7.08-7.17(m，2H)，7.17-7.36(m，4H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例117
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物117)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，17mg，0.039mmol)与K2CO3(28mg，0.20mmol)、2-溴乙基甲基醚(18μl，0.20mmol)反应，产出题述化合物(9mg，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.37(d，J＝7.04Hz，6H)，3.40(s，3H)，3.60-3.78(m，3H)，4.04(dd，J＝5.42，3.96Hz，2H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.86Hz，1H)，6.68(d，J＝2.35Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)，6.89-7.01(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.17-7.35(m，4H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H)。
实施例118
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物118)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，17mg，0.039mmol)与K2CO3(28mg，0.20mmol)、2-二甲氨基乙基氯化物盐酸盐(20mg，0.20mmo l)反应，产出题述化合物(10mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.32(d，J＝7.04Hz，6H)，2.30(s，6H)，2.71(t，J＝5.42Hz，2H)，3.37-3.59(m，1H)，4.02(t，J＝5.42Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.48(s，2H)，6.73-6.88(m，2H)，6.89-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，6H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例119
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物119)。
向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，8mg，0.039mmol)的DMF(1.0ml)溶液中添加K2CO3(13mg，0.092mmol)和催化量的NaOH、3-碘化四氢呋喃(化合物29,120mg，粗产物)。反应物在室温下搅拌2天，并通过一小段硅胶柱纯化，产出题述化合物(8mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.38(d，J＝7.04Hz，6H)，1.95-2.14(m，2H)，3.59-4.01(m，5H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，4.74-4.88(m，1H)，5.39(s，2H)，6.29(t，J＝4.40Hz，1H)，6.57(d，J＝2.05Hz，1H)，6.69-6.83(m，1H)，6.96(d，J＝7.62Hz，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H)。
实施例120
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(2-氧代四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物120)。
按照一般步骤A，使DMF(1.0ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，19mg，0.044mmol)与K2CO3(30g，0.22mmol)，3-溴化二氢呋喃-2(3H)-酮(20mg，0.22mmol)反应，产出题述化合物(16mg，71％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ ppm 1.33(d，J＝5.57Hz，6H)，2.21-2.42(m，1H)，2.68-2.88(m，1H)，3.43-3.65(m，1H)，4.21-4.53(m，2H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.10-5.24(m，1H)，5.54(s，2H)，6.90(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)，6.97-7.08(m，2H)，7.11(d，J＝2.35Hz，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.42(dd，J＝12.31，8.50Hz，1H)，7.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.68-7.78(m，1H)。
实施例121
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基二甲基氨基甲酸酯(化合物121)。
一般步骤B.添加二甲基氨基甲酰氯(40μl，0.41mmol)到1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，18mg，0.041mmol)的吡啶(1ml)溶液中，并在室温下搅拌过夜。反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物使用色谱在硅胶(0→50％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物(17mg，82％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.32(d，J＝7.04Hz，6H)，2.96(s，3H)，3.09(s，3H)，3.37-3.55(m，1H)，4.58(s，2H)，5.48(s，2H)，6.87(dd，J＝8.65，1.91Hz，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.02(d，J＝2.05Hz，1H)，7.16-7.39(m，6H)，7.58(d，J＝8.79Hz，1H)。
实施例122
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基新戊酸酯(化合物122)。
按照一般步骤B，使吡啶(1ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，18mg，0.041mmol)与新戊酰氯(5.1μl，0.41mmol)反应，产出题述化合物(16mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.25-1.40(m，15H)，3.34-3.55(m，1H)，4.58(d，J＝5.86Hz，2H)，5.49(s，2H)，6.73-6.88(m，1H)，6.89-6.99(m，2H)，7.00(d，J＝1.76Hz，1H)，7.14-7.41(m，6H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)。
实施例123
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基乙酸酯(化合物123)。
按照一般步骤B，使吡啶(1ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，7mg，0.016mmol)与乙酰氯(1.0μl，0.16mmol)反应，产出题述化合物(8mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.37(d，J＝7.04Hz，6H)，2.26(s，3H)，3.54-3.76(m，1H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.28(t，J＝6.01Hz，1H)，6.81-7.01(m，4H)，7.06-7.19(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.61(d，J＝9.09Hz，1H)。
实施例124
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基丙酸酯(化合物124)。
按照一般步骤B，使吡啶(1ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，7mg，0.016mmol)与丙酰氯(1.4μl，0.16mmol)反应，产出题述化合物(8mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.23(t，J＝7.48Hz，3H)，1.37(d，J＝7.33Hz，6H)，2.55(q，J＝7.43Hz，2H)，3.53-3.73(m，1H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.30(t，J＝5.72Hz，1H)，6.83-7.00(m，4H)，7.06-7.18(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)。
实施例125
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基异丁酸酯(化合物125)。
按照一般步骤B，使吡啶(1ml)中的1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，9mg，0.021mmol)与异丁酰氯(4.1μl，0.21mmol)反应，产出题述化合物(8mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.13-1.42(m，12H)，2.47-2.85(m，1H)，3.50-3.74(m，1H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.20-6.44(m，1H)，6.74-7.00(m，4H)，7.07-7.18(m，2H)，7.17-7.35(m，4H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)。
实施例126
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物126)。
添加i-Pr2NEt(47μl，0.27mmol)和MOMCl(35μl，0.45mmol)到1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，39mg，0.090mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中。反应物在室温下搅拌4小时，直接用PTLC在硅胶(30％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.42(s，3H)，3.59-3.78(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.10(s，2H)，5.40(s，2H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89-7.01(m，3H)，7.10-7.17(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例127
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(四氢呋喃-2-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物127)。
添加2，3-二氢呋喃(68μl，0.90mmol)和催化量的PPTS到1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，39mg，0.090mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中。反应物在室温下搅拌4小时，直接用PTLC在硅胶(30％EtOAc-己烷)上纯化，产出题述化合物，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.36(d，J＝7.3Hz，6H)，1.85-1.98(m，1H)，2.01-2.19(m，3H)，3.58-3.73(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.96-4.07(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.70(d，J＝4.7Hz，1H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.11-7.17(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)。
方案6
实施例128
四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物128或者化合物29，方案6)。
添加4-甲基苯-1-磺酰氯(1.08g，5.67mmol)到四氢呋喃-3-醇(500mg，5.67mmol)的吡啶(10ml)溶液中。反应物在室温下搅拌过夜。反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，产出粗油(1.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.91-2.23(m，2H)，3.61-4.05(m，4H)，4.95-5.24(m，1H)，7.36(d，J＝7.92Hz，2H)，7.80(d，J＝8.50Hz，2H)。
实施例129
3-碘化四氢呋喃(化合物129)。
添加NaI(1.1g，7.44mmol)到粗制四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物128，1.2g，4.96mmol)的无水丙酮(50ml)溶液中。反应物在60℃加热2天。混合物用水稀释，用乙醚萃取。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，产出粗油，该粗油直接使用，无需纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.23-2.55(m，2H)，3.81-4.08(m，3H)，4.08-4.43(m，2H)。
上文对可用于实施本发明的具体方法和组合物作了详述，代表被认为是最佳的实施方式。因此，无论上文内容有多么详尽，其不应被理解为限制本发明的总体范围；本发明的范围仅由所附权利要求书的法律建构所规定。
具体地，本发明的化合物包括一种具有1-磷酸-鞘氨醇拮抗剂活性的6-取代吲哚-3-羧酸-N-芳甲基酰胺，其中6-取代基由式(X1)r-A2-B表示，
其中：
X1为0；
r是0或1；
A2不存在或者为(CH2)v，其中v是1或2；
B为OR6或NR8R9，其中R6、R8和R9为甲基；或者
B为CR10＝NOR11R10，其中R10为H，且R11为甲基或异丁基；或者
B为CONR8R9，其中R8、R9选自H、甲基、乙基和丙基，或者R8和R9和N一起形成一个五元环；或者
B为OR6，其中R6为H；或者
B为COR10，其中R10为甲基。

Claims (48)

1.式I表示的具有1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂和/或拮抗剂生物活性的化合物：
Figure A200780013443C00021
其中：
X 是NR5、O、S；
Z 是O或S；
n 是0或1-4的整数；
o 是0或1-3的整数；
p 是0或1-4的整数；
A 是(C(R5)2)m，其中
m 是0或1-6的整数；
R5 选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、芳基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团；其中所述芳基是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子；
Y 是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子并且所述杂环芳基含2-20个碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述芳基可在任意位置与A键合；
R1、R2、R3、R4 选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、芳基，其中所述芳基是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述芳基还可被C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳基烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团所取代；或者为下面的基团之一：
Figure A200780013443C00031
其中R是CO2H或PO3H2，p是整数1或2，q是0或1-5的整数；条件是如果Y为苯基，则其必须被至少一个不为氢的R4基团所取代。
2.权利要求1的化合物，其中Z为氧。
3.权利要求2的化合物，其中Y为苯基或为选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基的杂环芳基基团。
4.权利要求2的化合物，其中所述芳基各自都独立地选自苯基、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、异噻唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、萘、喹啉、1，2，3，4-四氢化萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、四氢喹啉、二氢化萘、四氢化萘、苯并吡喃、1，2-苯并硫吡喃、二氢喹啉、茚满、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、香豆素和香豆酮，其中所述芳基未被取代或者被一或两个烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团所取代。
5.权利要求2的化合物，其中Y为苯基。
6.权利要求2的化合物，其中A为CH2。
7.权利要求6的化合物，其中X为NH。
8.权利要求7的化合物，其中n是0或者整数1或2并且R4选自甲基、甲氧基、氟和氯。
9.权利要求8的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基和异丙基。
10.权利要求6的化合物，其中R3选自甲基、丁基、苯基、苄基、吡啶基、呋喃基亚甲基、噻吩基、噻吩基亚甲基。
11.权利要求10的化合物，其中p是0或者p是1并且R2选自羟基、甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基和苄氧基。
12.权利要求11的化合物，其中p是1，R2为5-羟基基团；R1选自甲基、乙基、异丙基和苯基；R3选自苄基、噻吩亚甲基和呋喃亚甲基；n是1或2，且R4选自甲氧基和氟。
13.权利要求2的化合物，其选自
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-丁基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
1-丁基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-甲基苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氯苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-氯苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，2-甲氧基苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；和
1-苄基-5-羟基-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺。
14.权利要求13的化合物，其选自
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；和
1-苄基-5-羟基-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺。
15.一种治疗一种选自青光眼、干眼、血管生成、心血管病和伤口愈合的疾病或病症的方法，其包括将下列通式表示的化合物给药于需要的患者：
Figure A200780013443C00061
其中：
X 是NR5、O、S；
Z 是O或S；
n 是0或1-4的整数；
o 是0或1-3的整数；
p 是0或1-4的整数；
A 是(C(R5)2)m，其中
m 是0或1-6的整数；
R5 选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含3-6个碳的环烷基、含2-6个碳和1或2个双键的烯基、含2-6个碳和1或2个三键的炔基、芳基、卤素、C1-C12卤代烷、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团；其中所述芳基是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂原子；
Y 是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述芳基可在任意位置与A键合；
R1、R2、R3、R4 选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、芳基，其中所述芳基是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述芳基还可被C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳基烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团所取代；或者为下面的基团之一：
Figure A200780013443C00071
其中R是CO2H或PO3H2，p是整数1或2，q是0或1-5的整数。
16.权利要求12的方法，其中Z为O。
17.权利要求12的方法，其中Y为苯基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基的杂环芳基基团。
18.权利要求16的方法，其中所述芳基各自独立地选自苯基、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、异噻唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、萘、喹啉、1，2，3，4-四氢化萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、四氢喹啉、二氢化萘、四氢化萘、苯并吡喃、1，2-苯并硫吡喃、二氢喹啉、茚满、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、香豆素和香豆酮，其中所述芳基未被取代或被一或两个烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基或磺酰基基团所取代。
19.权利要求16的方法，其中Y为苯基。
20.权利要求16的方法，其中A为CH2。
21.权利要求20的方法，其中X为NH。
22.权利要求21的方法，其中n是0或整数1或2，R4选自甲基、甲氧基、氟和氯。
23.权利要求22的方法，其中R1选自氢、甲基、乙基和异丙基。
24.权利要求20的方法，其中R3选自甲基、丁基、苯基、苄基、吡啶基、呋喃亚甲基、噻吩基和噻吩亚甲基。
25.权利要求24的方法，其中p是0或者p是1并且R2选自羟基、甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基和苄氧基。
26.权利要求25的方法，其中p是1，且R2为5-羟基基团；R1选自甲基、乙基、异丙基和苯基；R3选自苄基、噻吩亚甲基和呋喃亚甲基；n是1或2，且R4选自甲氧基和氟。
27.权利要求16的方法，其中所述化合物选自
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-丁基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
1-丁基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-甲基苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氯苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-氯苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，2-甲氧基苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；和
1-苄基-5-羟基-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺。
28.权利要求27的方法，其中所述化合物选自
1-苄基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
5-羟基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；
1-苄基-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；和
1-苄基-5-羟基-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺。
29.下列通式表示的具有1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂和/或拮抗剂生物活性的化合物：
式I
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基、含最多达20个碳原子且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳基烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基和磺酰基基团；
X和X1独立地选自NR5、O和S；
R5 为氢、1-10个碳原子的烷基基团、5-10个碳原子的环烷基基团、苯基或低级烷基苯基；
Y是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子，所述杂环芳基含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述芳基可在任意位置与A键合；
Z 是O或S；
n 是0或1-5的整数；
o 是0或1-3的整数；
p 是0或1-3的整数；
q 是0或1；
r 是0或1；
A、A1和A2 独立地选自(CH2)v基团，其中v是0或1-12的整数，含3-12个碳原子的支链烷基、含3-12个碳原子的环烷基、含2-10个碳原子和1-3个双键的烯基，以及含2-10个碳原子和1-3个三键的炔基；
B 选自氢、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH＝NOR11、CH＝NNR12R13，其中R6、R7、R10和R11独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基团、含最多达20个碳原子并且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，R8、R9、R12和R13独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基团、含最多达20个碳原子并且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，或者R8和R9和/或R12和R13一起可形成2-5个碳的二价碳基团从而形成一个含氮杂环，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13中任一个可被一个或多个卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、巯基或硫羟基团所取代；但条件是若v是0，且r也是0，则B不是氢；或者B是一个含3-20个碳原子的碳环烃基团、或含最多达20个碳并且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，并且其中当所述B为碳环或杂环基团时，其可在任意位置与A键合，或是所述化合物的药物可接受的盐。
30.权利要求29的化合物，其中Z为0。
31.权利要求30的化合物，其中Y为苯基基团或吡啶基团。
32.权利要求31的化合物，其中A为CH2。
33.权利要求32的化合物，其中X为NH。
34.权利要求33的化合物，其中n为0或者整数1或2，R4为氟。
35.权利要求34的化合物，其中R1为异丙基。
36.权利要求35的化合物，其中R3选自苯基和吡啶基，其中所述苯基可被一或两个氟基团所取代。
37.权利要求36的化合物，其中p是0。
38.权利要求37的化合物，其中A1和A2不存在。
39.权利要求38的化合物，其中B为OR6。
40.权利要求38的化合物，其中B为COOR7。
41.权利要求38的化合物，其中X1为0，r是1，A1不存在，A2为(CH)v，其中v是1或2，B为OR6或NR8R9。
42.权利要求41的化合物，其中R6、R8和R9为甲基。
43.权利要求38的化合物，其中B为CR10＝NOR11R10，其中R10为H，且R11为甲基或异丁基。
44.权利要求38的化合物，其中B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或者R8和R9和N一起形成一个五元环。
45.权利要求38的化合物，其中A1不存在，r是0，A2为(CH)2，且B为OR6，其中R6为H。
46.权利要求38的化合物，其中A1不存在，X为0，r是1且B为COR10，其中R10为甲基。
47.一种具有1-磷酸-鞘氨醇拮抗剂活性的6-取代吲哚-3-羧酸-N-芳基甲基酰胺，其中6-取代基以式(X1)r-A2-B表示，
其中：
X1 为0；
r 是0或1；
A2 不存在或为(CH2)v，其中v是1或2；
B 为OR6或NR8R9，其中R6、R8和R9为甲基；或者
B 为CR10＝NOR11R10，其中R10为H并且
R11 为甲基或异丁基；或者
B 为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或者R8和R9和N一起形成一个五元环；或者
B 为OR6，其中R6为H；或者
B 为COR10，其中R10为甲基。
48.一种治疗一种选自青光眼、干眼、血管生成、心血管病和伤口愈合的疾病或病症的方法，其包括将下列通式表示的具有1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂和/或拮抗剂生物活性的化合物给药于需要的患者：
Figure A200780013443C00121
式1
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基团、含最多达20个碳原子且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳基烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚砜基和磺酰基基团；
X和X1独立地选自NR5、O和S；R5为氢、1-10个碳原子的烷基基团、5-10个碳原子的环烷基、苯基或低级烷基苯基；
Y 是碳环芳基或杂环芳基基团，其中所述碳环芳基含6-20个原子并且所述杂环芳基含2-20个碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述芳基可在任意位置与A键合；
Z 是O或S；
n 是0或1-5的整数；
o 是0或1-3的整数；
p 是0或1-3的整数；
q 是0或1；
r 是0或1；
A、A1和A2 独立地选自(CH2)v基团、含3-12个碳原子的支链烷基、含3-12个碳原子的环烷基、含2-10个碳原子和1-3个双键的烯基，以及含2-10个碳原子和1-3个三键的炔基；其中v是0或1-12的整数；
B 选自氢、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH＝NOR11、CH＝NNR12R13，其中R6、R7、R10和R11独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基团、含最多达20个碳原子并且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，R8、R9、R12和R13独立地选自氢、含1-12个碳原子的直链或支链烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、含3-20个碳原子的碳环烃基团、含最多达20个碳原子并且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，或者R8和R9和/或R12和R13一起可形成2-5个碳的二价碳基团从而形成一个含氮杂环，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13中任一个可被一个或多个卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、巯基或硫羟基团所取代；但条件是若v是0，且r也是0，则B不是氢；或者B是一个含3-20个碳原子的碳环烃基团、或含最多达20个碳原子并且环上含有至少1个氧、氮和/或硫的杂环基团，并且其中当所述B为碳环或杂环基团时，其可在任意位置与A键合，或是所述化合物的药物可接受的盐。
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