ES2308127T3 - Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R, en donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO2, -CN, -NR7R8, -Alquilarilo, -Arilo, -S(O)1R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)3; donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se les une un Heterociclo; I es 0, 1 ó 2; Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)I-; m es 0 ó 1; X representa un heteroátomo; n es 0 ó 1; -Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo: p es 0 ó 1; -Y2- representa...
Description
Nuevos derivados de ácidos dicarboxílicos.
La presente solicitud de patente concierne
nuevos compuestos que muestran actividad agonística a receptores de
esfingosina-1-fosfato (S1P), su
proceso de preparación y su uso como agentes inmunosupresores.
Entre otros efectos, los agonistas directos o
indirectos del receptor S1P inhiben la salida tímica y la
recirculación de linfocitos (Rosen y col, Immunol. Rev. 2003, 195,
160).
La inhibición de la salida linfocítica está
asociada con la inmunosupresión clínicamente útil tanto en
trasplantes como en enfermedades autoinmunes.
El agonismo de receptores de
esfingosina-1-fosfato
(particularmente receptores S1 P1) induce el regreso acelerado de
linfocitos a los nódulos linfáticos y placas de Peyer sin
linfodepleción. Dicha inmunosupresión es deseable para evitar el
rechazo tras el trasplant de órganos y en el tratamiento de
trastornos autoinmunes.
Se ha demostrado que los agentes
inmunosupresores son útiles en una gran variedad de enfermedades
autoinmunes e inflamatorias crónicas incluyendo el rechazo al
trasplante, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso, la
artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la
psoriasis, el asma, la miocarditis, la dermatitis atópica, la
diabetes tipo 1, la aterosclerosis, la glomerulonefritis, las
leucemias linfocíticas, los linfomas, el fallo multiorgánico, la
sepsis, la neumonía, etc.
Se ha demostrado recientemente que este
mecanismo es operativo en la bien demostrada inmunosupresión de FTY
720, un fármaco actualmente presentado a ensayos clínicos para la
prevención del rechazo al trasplante de órganos (Matioubian y col,
Nature, 427, págs. 355-360, 2004). FTY 720 es un
análogo sintético de un compuesto natural derivado del hongo
Isaria sinclainii. FTY 720 induce un descenso de linfocitos
circulantes y su eficacia se ha atribuido al mecanismo funcional de
S1 P1 impulsado por el agonista. Este compuesto avanzó a ensayos
clínicos de Fase III para el tratamiento de trasplante de órganos y
de Fase II para esclerosis múltiple.
Sin embargo, se ha reportado que FTY 720 tiene
una consecuencia adversa de bradicardia asintomática transitoria
(J. Am. Soc. Nephrol., 13, 1073, 2002) y el potencial de toxicidad
está basado en un mecanismo derivado del agonismo no selectivo
sobre el receptor S1 P3 (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14,3501,
2004).
Recientemente, también han sido descritos
agonistas selectivos de S1P adicionales en literatura de patentes
(WO 04 058149, WO 04 024673, WO 03 061567).
Sin embargo, FTY720 y congéneres presentan dos
inconvenientes potenciales en esta indicación: requieren ser
fosforilados in vivo para volverse activos Brinkmann y col,
J. Biol. Chem., 277, 24, págs. 21453-21457, 2002) y
presentan una carencia de selectividad hacia los cinco subtipos de
receptores S1P (Mandala y col, Science, 296, págs.
346-349, 2002).
Hay por tanto un interés potencial en crear
agonistas directos del receptor S1P que muestren selectividad por
el receptor, particularmente compuestos con baja actividad relativa
en el subtipo del receptor S1P3 expresado en tejidos cardíacos y
cuya activación resulte en bradicardia y depresión cardíaca (Forrest
y col, JPET, 309, págs. 758-768, 2004, Sanna y col,
J. Biol. Chem., 279 (14), págs. 13839-13848, 2004)
US 5.480.908, US 5.482.971, US 5.914.339 y US 5.488.064 describen
derivados de 1,3-benzodioxol dicarboxilato
y su uso como agonistas del
receptor
\beta3-adrenérgico.
Es por tanto un objetivo de la presente
invención proporcionar compuestos novedosos que sean agonistas del
receptor S1P, teniendo actividad inmunosupresora preferentemente con
baja afinidad al receptor edg3/S1P3.
Sorprendentemente, los presentes inventores han
identificado nuevos compuestos de fórmula (I) los cuales cumplen
estos requisitos.
Según un primer objetivo, la presente invención
concierne nuevos compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R,
En donde, cada grupo R, idéntico o diferente, es
seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno,
-Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8,
-Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno,
NO_{2}, -CN, -NR7R8,
-Alquilarilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3};
-Alquilarilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3};
en donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son
elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente
sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo;
Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se
les une un Heterociclo;
- \sqbullet
- I es 0, 1 ó 2;
- \sqbullet
- Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-:
- \sqbullet
- m es 0 ó 1;
- \sqbullet
- X representa un heteroátomo;
- \sqbullet
- n es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo:
- \sqbullet
- p es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-:
- -R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- -Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
- \bullet
- q es 0 ó 1;
- \bullet
- Z representa un grupo -Cicloalquilo- o -Arilo-, o grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al mismo átomo o dos átomos adyacentes;
- \sqbullet
- -R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones;
- \sqbullet
- -R''' representa un -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
o R'' y R''' forman juntos un anillo con los
átomos a los que se unen para formar un grupo bis carbonilo
intramolecular cíclico, incluyendo derivados de ácido de
Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros,
mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables,
hidratos, solvatos
con la excepción de compuestos en donde:
- -
- m=n=p=0, q=0 ó 1, R'=H o Alquilo, Y2=-Alquilo-, Y3=-Alquilo-, Z=-C(Alquil)- y Ar1= fenilo insustituido o fenilo sustituido con uno o más R idénticos donde R es un halógeno; y
- -
- m=n=p=0, q= 1, R'=H, Y2=-CH2-, Y3=-CH2-, Z=-ciclobutilo- y Ar1= fenilo insustituido.
\newpage
Preferiblemente, los compuestos de la invención
están representados por la siguiente fórmula general (II):
en la cual Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R,
R', Y3, R'', R''', m, n, p, q se definen como más arriba
y
representa un grupo -Cicloalquilo-
o un
-Arilo-,
donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al
mismo átomo o a dos átomos adyacentes del anillo Z; así como sus
enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
Preferiblemente, en la fórmula general (II):
- \sqbullet
- Ar1 representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente sustituido, por entre 1 y 5 grupos R, donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo,
- \sqbullet
- Y1 representa una cadena -Alquilo- o una cadena -S-Alquilo-;
- \sqbullet
- m es 0 ó 1;
- \sqbullet
- X representa un heteroátomo;
- \sqbullet
- n es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Ar2- representa un grupo -Arilo-:
- \sqbullet
- p es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Y2- representa una cadena -Alquilo-;
- \sqbullet
- -R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena alquilo;
- \sqbullet
- q es 0;
- \sqbullet
- representa un grupo -Cicloalquilo- y (CO_{2}R'') y (COR''') se unen al mismo átomo del anillo Z;
- \sqbullet
- -R'' representa un átomo de hidrógeno;
- \sqbullet
- -R''' representa -OH, -OAlkyl, -NR7R8.
En la fórmula general (I) o (II):
Preferiblemente, Ar1 representa un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, preferiblemente sustituido, por entre 1 y
5 grupos R, donde, cada R_{1} idéntico o diferente, es
seleccionado del grupo que consiste en átomo de Halógeno, -Alquilo,
-OAlquilo,
Preferiblemente, Y1 representa una cadena
alquilo o una cadena -S-Alquilo;
Preferiblemente, m es 0 ó 1;
Preferiblemente, X representa un átomo de
Oxígeno;
Preferiblemente, n es 0 ó 1;
Preferiblemente, -Ar2- representa un grupo
-Fenilo-;
Preferiblemente, p es 0 ó 1;
Preferiblemente, -Y2- representa una cadena
-Alquilo-;
Preferiblemente, -R' representa un átomo de
hidrógeno;
Preferiblemente q es 0 ó 1;
Preferiblemente, Y3 representa una cadena
alquinilo;
Preferiblemente, Z representa un grupo
-C(alquil)-; o
representa un grupo -Cicloalquilo-,
donde (CO_{2}R'') y (COR''') se unen al mismo átomo del anillo
Z;
Preferiblemente, -R'' representa un átomo de
hidrógeno;
Preferiblemente, -R''' representa -OH,
-OAlquilo, -NR7R8
De acuerdo con una realización preferida, los
compuestos de la invención se seleccionan a partir del grupo que
consiste en:
Ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Etil éster del ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-butiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-hexiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-bromo-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-octiloxi-5-metilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-cloro-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-cloro-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
3-[4-[4-(4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-[4-[4-(3-cloro-4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]-ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de etil éster del ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
3-{4-[3-fluoro-(4-hexilfenil)bencil]amino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero A)
Hidrocloruro de ácido
1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero B)
Hidrocloruro de ácido
3-(4-deciloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero A)
Hidrocloruro de ácido
1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero B)
Hidrocloruro de ácido
3-(metil-4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
3-[4-(4-fenilsulfanilbutoxi)bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
3-{4-[4-(4-etoxi-3-clorofenil)butoxi]bencilamino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico
Hidrocloruro de ácido
2-[4-(3-cloro-4-nonilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido
2-metil-2-[4-(4-octilbencilamino)but-2-inil]malónico
2-[4-(4-decilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido
2-[3-fluoro-4-(4-hexilfenil)bencilamino]but-2-inil]-2-metilmalónico
así como sus enantiómeros,
diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos,
solvatos.
De acuerdo una realización preferida adicional,
los compuestos de la invención son seleccionados del grupo que
consiste en:
Ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1
dicarboxílico
Ácido
3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
así como sus enantiómeros,
diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos,
solvatos.
Tal y como se ha definido hasta ahora o de aquí
en adelante:
- "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser lineal o ramificado teniendo entre 1 y 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilos preferidos tienen entre 1 y 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo de cadena corta como metilo, etilo o propilo están unidos a la cadena lineal alquilo. Entre los grupos alquilos ejemplares se incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo.
- "Alqueno" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado teniendo entre 2 y 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen entre 2 y 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente entre 2 y 4 átomos de carbono en la cadena. Entre los grupos alquenilo ejemplares se incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo.
- "Alquino" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado teniendo entre 2 y 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen entre 2 y 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente entre 2 y 4 átomos de carbono en la cadena. Entre los grupos alquinilo ejemplares se incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo.
- "Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo; preferiblemente un átomo de flúor y cloro.
- "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo hidrocarburo no aromático mono o policíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono, preferiblemente de entre 5 y 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillo del sistema anular incluyen entre 5 y 6 átomos anulares. Entre los cicloalquilos monocíclicos ejemplares se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y semejantes. Entre los cicloalquilos policíclicos ejemplares se incluyen 1-decalino, norbornilo, adamant-(1- ó 2-)ilo.
- "Arilo" significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico aromático de entre 6 y 14 átomos de carbono, preferiblemente de entre 6 y 10 átomos de carbono. Entre los grupos arilo ejemplares se incluyen fenilo o naftilo.
Tal y como se usa aquí, los términos
"heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a un anillo
aromático estable, saturado, parcialmente insaturado o insaturado,
mono, bi o multicíclico, de entre 5 y 14 miembros, preferiblemente
de entre 5 y 10, donde por lo menos un miembro del anillo es un
heteroátomo. Típicamente, los heteroátomos incluyen, pero no se
limitan a, oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio, y átomos de fósforo.
Preferiblemente los heteroátomos son oxígeno, nitrógeno y
azufre.
Los heterociclos apropiados se describen también
en The Handbook of Chemistry and Physics, 76ª Edición, CRC Press,
Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a
2-26.
Los heterociclos no aromáticos preferidos
incluyen, pero no se limitan a oxiranilo, tetrahidrofuranilo,
dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, pirrolidinilo,
piperidilo, morfolinilo, imidazolidinilo, piranilo, imidazolinilo,
pirrolinilo, pirazolinilo.
Los heterociclos aromáticos preferidos, aquí
llamados grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos
piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirrolilo,
furanilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y
benzotiazolilo.
Tal y como se usa aquí, el término
"heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático, mono, bi
o multicíclico, de entre 5 y 14 miembros, preferiblemente de entre
5 y 10. Entre los ejemplos se incluyen pirrolilo, piridilo,
pirazolilo, tienilo, pirimidinilo, piracinilo, tetrazolilo,
indolilo, quinolinilo, purinilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, furanilo, benzofuranilo,
1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, triazoilo,
tetrazolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo,
carbazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo.
"Alquilo", "cicloalquilo",
"alquenilo", "alquinilo", "arilo",
"heteroarilo", "heterociclo" se refieren también a sus
correspondientes "alquileno", "cicloalquileno",
"alquenileno", "alquinileno", "arileno",
"heteroarileno", "heterocicleno" los cuales se forman por
la extracción de dos átomos de hidrógeno.
Tal y como se usa aquí, el término
"paciente" se refiere a un animal de sangre caliente como un
mamífero, preferentemente un humano adulto o niño, el cual está
afectado con, o tiene el potencial de ser afectado con una o más
enfermedades y afecciones descritas aquí.
Tal y como se usa aquí, una "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un
compuesto de la presente invención que es efectiva para reducir,
eliminar, tratar o controlar los síntomas de las enfermedades y
afecciones aquí descritas.
El término "controlar" pretende referirse a
todos los procesos donde pueda haber una ralentización,
interrupción, detención o parada de la progresión de las
enfermedades y afecciones aquí descritas, pero no indica
necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la
enfermedad y la afección, y pretende incluir tratamiento
profiláctico.
Tal y como se usa aquí, el término
"farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos,
materiales, composiciones, o formas galénicas que se hallan dentro
del ámbito del criterio médico, adecuados para el contacto con los
tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad,
irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones y con una
relación beneficio/riesgo razonable.
Tal y como se usa aquí, "sales
farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los
compuestos descritos donde el compuesto inicial se modifica
haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Entre las sales
farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales no tóxicas
convencionales y las sales de amonio cuaternarias del compuesto
inicial formadas, por ejemplo, de ácidos no tóxicos inorgánicos u
orgánicos. Por ejemplo, entre dichas sales no tóxicas
convencionales se incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos
como hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico,
nítrico y semejantes; y las sales preparadas a partir de ácidos
orgánicos como acético, propiónico, succínico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, bencenosulfónico, glucorónico, glutámico,
benzoico, salicílico, toluenosulfónico, oxálico, fumárico, maleico,
y semejantes. Entre otras sales adicionales se incluyen sales de
amonio como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto
inicial el cual contiene un medio básico o ácido por métodos
químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden
preparar mediante reacción de formas libres ácidas o básicas de
estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o
ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla
de los dos. Generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de
etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Listas
de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág.
1418.
Los compuestos de la fórmula general (I) que
tienen isómeros geométricos y estereoisómeros también son una parte
de la invención.
Según un objetivo adicional, la presente
invención también se ocupa de los procesos de preparación de los
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos y procesos de la presente
invención pueden ser preparados de numerosas maneras bien conocidas
por aquéllos experimentados en la materia. Los compuestos pueden ser
sintetizados, por ejemplo, por aplicación o adaptación de los
métodos descritos más abajo, o variaciones de los mismos como crea
conveniente la persona experimentada. Las modificaciones y
sustituciones apropiadas serán rápidamente apreciables y bien
conocidas o fácilmente obtenibles a partir de literatura científica
para aquellos experimentados en la materia.
En particular, dichos métodos se pueden
encontrar en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
eds, 1989.
Se apreciará que los compuestos de la presente
invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos
asimétricamente, y pueden ser aislados en formas ópticamente activas
o racémicas. Por tanto, todas las formas quirales,
diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas
geométricas de una estructura son pretendidas, a menos que la forma
estereoquímica o isomérica específica sea específicamente indicada.
Es bien sabido en el oficio cómo preparar y aislar dichas formas
ópticamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros se
pueden separar mediante técnicas habituales que incluyen, pero no se
limitan a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, en
fase reversa y quiral, formación preferencial de sales,
recristalización, y semejantes, o mediante síntesis quiral a partir
de materiales quirales iniciales o mediante síntesis deliberada de
centros quirales diana.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados a través de una variedad de rutas sintéticas. Los
reactivos y materiales de partida están disponibles comercialmente,
o son fácilmente sintetizados mediante técnicas conocidas por
alguien medianamente experimentado en la materia. Todos los
sustituyentes, salvo que se indique lo contrario, son tal como se
han definido anteriormente.
En las reacciones descritas de aquí en adelante,
puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por
ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde éstos
sean deseados en el producto final, para evitar su no deseada
participación en las reacciones. Los grupos protectores
convencionales pueden ser usados de acuerdo con las prácticas
estándares, para ejemplos ver T.W. Greene y P. G. M. Wuts en
Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991;
J. F. W. McOmie en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum
Press, 1973.
Algunas reacciones pueden llevarse a cabo en
presencia de una base. No hay ninguna restricción particular en la
naturaleza de la base a utilizar en esta reacción, y cualquier base
utilizada convencionalmente en reacciones de este tipo puede ser
igualmente utilizada aquí, siempre que no tenga ningún efecto
adverso en otras partes de la molécula. Entre los ejemplos de bases
adecuadas se incluyen: hidróxido de sodio, carbonato de potasio,
trietilamina, hidruros alcalinometálicos, tales como hidruro de
sodio e hidruro de potasio; compuestos de
alquil-litio, tales como metil-litio
y butil-litio; y alcóxidos de metales alcalinos,
como metóxido de sodio y etóxido de sodio.
Normalmente, las reacciones se llevan a cabo en
un disolvente adecuado. Una variedad de disolventes pueden ser
utilizados siempre que no tengan efectos adversos sobre la reacción
o sobre los reactivos involucrados. Entre los ejemplos de
disolventes adecuados se incluyen: hidrocarburos, los cuales pueden
ser hidrocarburos aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos, como
hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como
dimetilformamida; alcoholes tales como etanol y metanol y éteres,
tales como dietiléter y tetrahidrofurano.
Las reacciones pueden tener lugar en un amplio
rango de temperaturas. En general, encontramos conveniente llevar
la reacción a cabo a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC (más
preferiblemente entre alrededor de temperatura ambiente y 100ºC).
El tiempo requerido para la reacción también puede variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la
temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin
embargo, siempre que la reacción sea efectuada bajo las condiciones
preferidas comentadas más arriba, un periodo de entre 3 y 20 horas
será normalmente suficiente.
El compuesto así preparado puede ser recuperado
a partir de la mezcla de la reacción mediante medios
convencionales. Por ejemplo, los compuestos pueden ser recuperados
mediante destilación del disolvente a partir de la mezcla de la
reacción o, si fuera necesario tras la destilación del disolvente a
partir de la mezcla de la reacción, vertiendo el residuo en agua y
a continuación extrayéndolo con un disolvente orgánico inmiscible
en agua y destilando el disolvente del extracto. Adicionalmente, si
se desea, el producto puede ser posteriormente purificado mediante
varias técnicas muy conocidas, como recristalización,
reprecipitación o las diversas técnicas de cromatografía,
notablemente cromatografía en columna o cromatografía en capa fina
preparativa.
\newpage
Según un objetivo de la invención, el proceso de
preparación de un compuesto de fórmula (I) de la invención
comprende el paso de reaccionar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(IV):
(IV)O=(Y3')_{q}-Z(CO_{2}R'')(COR''')
donde Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R', Z,
R'', R''', m, n, p, q se definen como en fórmula (I), siempre que
cuando q=0, la función ceto se una a un átomo de carbono de Z, y
cuando q=1, Y3' sea tal que -CH2-Y3'- corresponda a
Y3 como se define en fórmula
(I).
Generalmente, esta reacción de acoplamiento se
realiza en condiciones de aminación reductora. Preferiblemente,
esta reacción se lleva a cabo mediante la mezcla del compuesto
(III), opcionalmente en un disolvente adecuado como diclorometano,
un éster, preferiblemente acetato de etilo o acetato de isopropilo,
un alcohol preferentemente etanol y metanol, o un éter
preferiblemente óxido de dietilo y tetrahidrofurano, con el
compuesto(IV), opcionalmente en un disolvente adecuado como
diclorometano, un éster preferiblemente acetato de etilo y acetato
de isopropilo, un alcohol preferentemente etanol y metanol, o un
éter preferiblemente óxido de dietilo y tetrahidrofurano,
preferiblemente a temperatura ambiente. Entonces, un agente reductor
adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio o agentes similares
como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio,
borano-piridina, dimetilaminoborano,
trietilamin-borano,
tetrahidrofuran-borano,
dimetilsulfan-borano,
dimetilanilin-borano,
dietilanilin-borano es añadido con un eventualmente
ácido de Bronsted o de Lewis tal como ácido hidroclórico, ácio
acético, ácido trifluoroacético, tetracloruro de titanio, cloruro de
zinc, trifluoroacetato de zinc, preferiblemente a una temperatura
comprendida entre 0ºC y temperatura ambiente, más preferiblemente
entre 5 y 10ºC, y la mezcla de la reacción se deja entonces
reaccionar durante un tiempo suficiente para obtener un
velocidad
satisfactoria.
satisfactoria.
Si fuera necesario, la reacción de acoplamiento
se prosigue por una mayor modificación de Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R',
Z, R'', R''' del compuesto de fórmula (I) obtenido para obtener el
compuesto deseado de fórmula (I). Por ejemplo, si en el compuesto
obtenido de fórmula (I), R'' representa un grupo alquilo o R'''
representa un grupo -Oalquilo, el compuesto deseado de fórmula (I),
en el cual R'' representa un átomo de hidrógeno o R''' representa
un grupo -OH, puede ser obtenido mediante saponificación del
compuesto obtenido de fórmula (I). Esta reacción puede llevarse a
cabo una o dos veces dependiendo del número de grupos éster que
tengan que ser saponificados en el compuesto obtenido de fórmula
(I). Esta reacción es bien conocida por los expertos en la materia
y generalmente puede llevarse a cabo en las condiciones habituales,
como en presencia de una base (tal como hidróxido de sodio o
cualquier otra base adecuada), o en un disolvente como un alcohol,
incluyendo el etanol.
Además, el proceso de la invención también puede
comprender el paso adicional de aislamiento del compuesto de
fórmula (I). Esto puede ser realizado por el experto en la materia
mediante cualquiera de los medios convencionales conocidos, como
los métodos de recuperación descritos más arriba.
El compuesto de fórmula (III) puede ser obtenido
reaccionando un compuesto de fórmula (V):
(V)Ar1-(Y1)_{m}-(X)_{n}-(Ar2)_{p}-Y2-OSO2Alkyl
con amoniaco, tal como amoniaco
metanólico, opcionalmente seguido de alquilación del grupo amino con
un aldehído bajo condiciones de aminación reductora tales como las
que se describen en Organic Reactions, Vol 59, J. Wiley & Sons,
2002 o mediante la alquilación de un compuesto de fórmula (V) con
una amina R'NH_{2} para formar el grupo -NHR'
deseado.
El compuesto de fórmula (V) se obtiene a su vez
reaccionando un compuesto de fórmula (VI):
(VI)Ar1-(Y1)_{m}-(X)_{n}-(Ar2)_{p}-Y2-OH
con un derivado de cloruro de
alquil-sulfonilo adecuado, preferiblemente en
condiciones básicas, preferiblemente en presencia de una base
orgánica como trietilamina o
similar.
El compuesto de fórmula (VI) puede obtenerse a
partir del derivado del aldehído correspondiente (VII):
(VII)Ar1-(Y1)_{m}-(X)_{n}-(Ar2)_{p}-Y2=O
mediante reducción del aldehído a
la función alcohol
deseada.
El compuesto de fórmula (VII) está disponible
comercialmente o puede ser obtenido mediante la aplicación o
adaptación de cualquier método conocido o aquéllos descritos en los
ejemplos para obtener el compuesto deseado de fórmula (VII) a
partir de productos iniciales disponibles.
El compuesto de fórmula (IV) puede ser obtenido
a partir de un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)HO-(Y3')_{q}-Z(CO_{2}R'')(COR''')
en condiciones oxidantes con un
derivado de óxido de cromio como reactivo de Jones y clorocromato de
piridinio, reactivos dimetilsulfóxido activados como Swern y
Moffatt, hipocloritos de sodio o calcio, periodato de sodio con una
sal de rutenio, permanganato de sodio, permanganato de potasio, en
un disolvente inerte tal como diclorometano, un alcano
preferiblemente ciclohexano, hexano y heptano, un éster
preferiblemente acetato de etilo y acetato de isopropilo, o una
mezcla de
éstos.
El compuesto de fórmula (VIII) está disponible
comercialmente o puede ser obtenido por aplicación o adaptación de
cualquier método conocido o aquellos descritos en los ejemplos para
obtener el compuesto deseado de fórmula (VIII) a partir de
productos iniciales disponibles.
Por supuesto, los compuestos de la presente
invención también pueden ser obtenidos mediante varios
procedimientos que incluyen los componentes de la fórmula general A,
B y C como sigue.
El compuesto amino puede generarse como parte
del componente A para formar AB o con el componente C para formar
BC, mediante una estrategia sintética adecuada, y los pasos pueden
realizarse de acuerdo con los procedimientos conocidos en la
materia, como por ejemplo desplazamiento nucleofílico o aminación
reductora o utilización de precursores como aquéllos con grupo
funcional nitro, etc. La síntesis también puede llevarse a cabo en
un recipiente como una reacción multicomponente.
Según un objetivo adicional, la presente
invención también concierne composiciones farmacéuticas compuestas
por un compuesto de fórmula (I) junto con un excipiente o vehículo
farmacéutico.
Según otro objetivo adicional, la presente
invención también concierne el uso de un compuesto de fórmula
(I)
donde
- \sqbullet
- Ar1 representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 grupos, donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado de un grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO_{2}, -CN, -NR7R8, -Alquilarilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3}; donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos de un grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen al átomo N a través del cual se les une un Heterociclo;
- \sqbullet
- I es 0,1 ó 2;
- \sqbullet
- Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- m es 0 ó 1;
- \sqbullet
- X representa un heteroátomo;
- \sqbullet
- n es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo cíclico fusionado, arilo o heteroarilo;
- \sqbullet
- p es 0 ó 1;
- \sqbullet
- Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7), -N=N-, -S(O)_{I}-;
- -R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{I}-;
- \sqbullet
- -Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- q es 0 ó 1;
- \sqbullet
- Z representa un grupo -Cicloalquilo- o un grupo -Heterocíclico, -Arilo-, -Heteroarilo- o un grupo -CH- o un grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR''') pueden unirse al mismo átomo o a dos átomos adyacentes;
- \sqbullet
- -R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida de una o más insaturaciones;
- \sqbullet
- -R''' representa -OH, -OAlquil, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
o R'' y R''' se unen en un anillo con los átomos
a los cuales se unen para formar un grupo bis carbonilo cíclico
intramolecular, incluyendo derivados del ácido de Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros,
mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, solvatos,
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención del rechazo al injerto de tejido y/o
trasplante.
Según otro objetivo adicional, la presente
invención también concierne el uso de un compuesto de fórmula (I)
para la preparación de un medicamento para disminuir los linfocitos
circulantes en sangre en un paciente humano que requiera dicho
tratamiento.
Según un aspecto preferido, dicho medicamento es
adecuado como agente inmunosupresor. Más preferiblemente, dicho
medicamento es particularmente adecuado para el tratamiento y/o
prevención de inflamación. Dicho medicamento es particularmente
útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes
e inflamatorias crónicas incluyendo esclerosis múltiple, lupus
eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal, psoriasis, asma, miocarditis, dermatitis atópica, lupus
eritematoso, diabetes tipo 1, aterosclerosis, glomerulonefritis,
leucemias linfocíticas, linfomas, fallo multiorgánico, sepsis,
neumonía, etc.
Según otro objetivo adicional, la presente
invención también concierne la utilización de un compuesto de
fórmula (I) para la preparación de un medicamento que actúe
selectivamente como agonista de los receptores S1 P1 humanos para
ser suministrado a un paciente en necesidad de ello.
Preferiblemente, que dicho medicamento también actúe como un
agonista de los receptores S1P2 humanos, y más preferiblemente que
sea sustancialmente inactivo en los receptores S1P3.
Según otro objetivo adicional, la presente
invención también concierne los métodos para el tratamiento que
comprenda la administración de una cantidad efectiva de un compuesto
de la invención para tratar y/o prevenir las afecciones o
trastornos de más arriba.
\newpage
La presente invención también proporciona los
métodos para la inhibición selectiva de los receptores S1P1 que
comprenda la administración de una cantidad efectiva de un compuesto
de la invención a un paciente en necesidad de ello.
Preferiblemente, dichos métodos también son adecuados para la
inhibición de los receptores S1 P2, y más preferiblemente sin
ninguna inhibición sustancial en los receptores S1 P3.
La identificación de estos sujetos quienes
tengan necesidad de tratamiento de las enfermedades y afecciones
descritas aquí está completamente dentro de la capacidad y
conocimiento de alguien experimentado en la materia. Un médico
experimentado en la materia puede rápidamente identificar, mediante
el uso de análisis clínicos, reconocimiento médico e historial
médico/familiar, a aquellos sujetos que tengan necesidad de dicho
tratamiento.
Una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser
rápidamente determinada por el médico de cabecera, como alguien
experimentado en la materia, mediante el uso de técnicas
convencionales y observando los resultados obtenidos bajo
circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad
terapéuticamente efectiva, una serie de factores son considerados
por el médico de cabecera, que incluyen, pero no se limitan a: la
especie del sujeto, su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad
específica implicada; el grado de implicación o la severidad de la
enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto
particular administrado; el modo de administración; la
biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el
régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y
otras circunstancias relevantes.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), al
cual se le exige lograr el efecto biológico deseado, variará
dependiendo de una serie de factores, entre los que se incluyen la
dosis del fármaco a administrar, las características químicas (por
ejemplo hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de
los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado de enfermedad del
paciente, y la vía de administración.
En términos generales, los compuestos de esta
invención pueden ser proporcionados en una solución fisiológica
acuosa tamponada que contenga de 0,1 a 10% p/v de compuesto por
administración parental.
Los intervalos de dosis típicos van desde 1
mg/kg a 0,1 g/kg de peso corporal al día; un intervalo de dosis
preferido es entre 0,01 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal al día.
Entre las dosis diarias preferidas para humanos adultos se incluyen
5, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en niños. La dosis de
fármaco preferida para ser administrada depende probablemente de
variables como el tipo y la extensión de la progresión de la
enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en
particular, la eficacia biológica relativa del compuesto
seleccionado, y la formulación del excipiente del compuesto, y su
vía de administración.
Los compuestos de la presente invención son
capaces de ser administrados en forma de unidad de dosis, donde el
término "unidad de dosis" significa una única dosis que puede
administrarse a un paciente, y que puede ser rápidamente manipulada
y envasada, quedándose como una unidad de dosis física y
químicamente estable que comprende el compuesto activo propiamente,
o una composición farmacéutica aceptable, tal se describe más
adelante. Como tal, los intervalos de dosis diaria típicos van desde
0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. A modo general de orientación, la
unidad de dosis para humanos varía desde 0,1 mg a 1000 mg al día.
Preferiblemente el intervalo de unidad de dosis varía desde 1 a 500
mg administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más
preferiblemente de 10 mg a 300 mg, dos veces al día. Los compuestos
proporcionados aquí pueden ser formulados en composiciones
farmacéuticas mezclándose con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones pueden
prepararse para su uso por administración oral, particularmente en
forma de tabletas o cápsulas; o administración parental,
particularmente en forma de soluciones líquidas, suspensiones o
emulsiones; o intranasalmente, particularmente en forma de polvos,
gotas nasales, o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo,
tópicamente o mediante parches
transdérmicos.
transdérmicos.
Las composiciones pueden administrarse
convenientemente en forma de unidad de dosis y pueden prepararse
mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el
ámbito farmacéutico, por ejemplo, tal como se describe en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª ed.; Gennaro,
A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA,
2000. Como parte de la composición, pueden incluirse agentes de
unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes. Las
composiciones orales generalmente incluyen un vehículo diluyente
inerte o un vehículo comestible.
Las tabletas, píldoras, polvos, cápsulas,
grageas, y semejantes pueden contener uno o más de los siguientes
ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglomerante tal
como celulosa microcristalina, o tragacanto; un diluyente como
almidón o lactosa; un desintegrante como almidón y derivados de
celulosa; un lubricante como estearato de magnesio; un deslizante
como dióxido de silicona coloidal; un edulcorante como sacarosa o
sacarina; o un savorizante como menta, o salicilato de metilo. Las
cápsulas pueden ser en forma de cápsula dura o de cápsula blanda,
las cuales se hacen generalmente a partir de combinaciones de
gelatina opcionalmente mezcladas con plasticidas, así como de
cápsula almidonada. Además, las formas de unidad de dosis pueden
contener otros materiales que modifiquen la forma física de la
unidad de dosis, por ejemplo, una cubierta de azúcar, goma laca, o
agentes entéricos. Otras formas de dosis oral como jarabe o elixir
pueden contener edulcorantes, conservantes, colorantes, y
saborizantes. Además, los compuestos activos pueden ser incorporados
a preparaciones y formulaciones de disolución rápida, de liberación
modificada o de liberación prolongada, y donde dichas formulaciones
de liberación sostenida son preferiblemente bimodales.
Entre las formulaciones preferidas se incluyen
composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de la presente
invención es formulado para su administración oral o parenteral, o
más preferiblemente aquellas en las que un compuesto de la presente
invención es formulado como una tableta. Las tabletas preferidas
contienen lactosa, maicena, silicato de magnesio, croscarmelosa
sódica, povidona, estearato de magnesio, o talco en cualquier
combinación. También es un aspecto de la presente revelación que un
compuesto de la presente invención pueda ser incorporado a un
producto líquido o de alimentación.
Entre las preparaciones líquidas para
administración se incluyen soluciones estériles acuosas o no
acuosas, suspensiones, y emulsiones. Entre las composiciones
líquidas también se pueden incluir aglomerantes, tampones,
conservantes, agentes quelantes, edulcorantes, saborizantes y
colorantes, y similares. Entre los disolventes no acuosos se
incluyen alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales como aceite de oliva, ésteres orgánicos como oleato de
etilo. Entre los vehículos acuosos se incluyen mezclas de alcoholes
y agua, medios tamponados, y suero fisiológico. En particular,
polímero lactido, copolímero lactido/glicolido o copolímeros
polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles,
biodegradables pueden ser útiles como excipientes para controlar la
liberación de los compuestos activos. Entre los vehículos
intravenosos se pueden incluir reponedores de fluidos y nutrientes,
como aquellos basados en dextrosa en Ringer, y similares. Entre
otros sistemas de transporte parental potencialmente útiles para
estos compuestos activos se incluyen partículas de copolímero
etilenvinil acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión
implantables, y liposomas.
Entre los modos alternativos de administración
se incluyen formulaciones para inhalación, entre las que se
incluyen medios como polvos sueltos, aerosol, o gotas. Pueden ser
soluciones acuosas que contengan, por ejemplo,
polioxietilen-9-lauril éter,
glicocolato y deoxicolato, o soluciones aceitosas para
administración en forma de gotas nasales, o como un gel para ser
aplicado intranasalmente. Entre las formulaciones para la
administración bucal se incluyen, por ejemplo, losanges o pastillas
y también se puede incluir una base con sabor, como sacarosa o
acacia, y otros excipientes como glicocolato. Las formulaciones
adecuadas para la administración rectal se presentan
preferiblemente como supositorios mono dosis, con un vehículo de
base sólida, como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato.
Las formulaciones para la aplicación tópica en la piel toman
preferiblemente forma de pomada, crema, loción, pasta, gel, spray,
aerosol, o aceite. Entre los vehículos que pueden ser utilizados se
incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, o sus
combinaciones. Las formulaciones adecuadas para la administración
transdérmica pueden ser presentadas como parches discretos y pueden
ser emulsiones lipofílicas o soluciones acuosas tamponadas,
disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo.
La invención se representa además en los
ejemplos siguientes, pero sin restringir su ámbito.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Paso I
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Esquema
Una solución de malonato de dietilo (34,59 g,
0,216 mol) en THF (100 mL) se añade a una solución de hidruro de
sodio (60% p/p, 21,6 g, 0,54 mol) en THF (200 mL). La mezcla se
calienta a reflujo durante 1h,
cis-1,4-diclorobut-2-eno
(27 g, 0,216 mol) en THF (100 mL) se añade gota a gota a la mezcla
de reacción a 75ºC durante un periodo de 15 min. La mezcla de
reacción se calienta a reflujo durante 5 h, se enfría a temperatura
ambiente e interrumpida con agua (50 mL). Tras la eliminación del
disolvente el residuo obtenido se extrae con acetato de etilo (2 x
200 mL), los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y
secan con sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido por
eliminación del disolvente bajo presión reducida se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice 230-400
Mesh, acetato de etilo: hexano 10:90) para obtener dietil éster del
ácido
ciclopent-3-eno-1,
1-dicarboxílico.
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Paso II
Esquema
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Una solución de dietil éster del ácido
ciclopent-3-eno-1,1-dicarboxílico
(15 g, 0,0706 mol) en THF (40 mL) se añade lentamente a acetato de
mercurio (24,77 g, 0,078 mol) en THF en agua (110 mL, 7:4) a
temperatura ambiente y se remueve durante 10 minutos. Se añade
ácido perclórico (0,5 mL) a la mezcla de reacción (precipitado
amarillo desaparece) removiendo continuamente durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se enfria a \sim5ºC y se añade una solución de
hidróxido de sodio (4,24 g, en 32 mL agua) y borohidruro de sodio
(4,27 g, 0,112 mol). La mezcla de reacción se remueve a durante
1,25 h y se filtra a través de celite. La fase orgánica se separa
del filtrado y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2x30
mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se
secan con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimina bajo
presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en
columna (gel de sílice 230-400 Mesh,
n-hexano: acetato de etilo 1:1) para obtener dietil
éster del ácido
3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico.
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Paso III
Esquema
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El reactivo de Jones (11,8 mL) se añade gota a
gota a una solución de dietil éster del ácido
3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico
(1,8 g, 0,0078 mol) en acetona (20 mL) a 10-15ºC.
La mezcla se remueve a temperatura ambiente durante 1 h, se añade
más cantidad de reactivo (11,84 mL) y se remueve durante 2 horas
más. La reacción se trata con isopropanol (5 mL) y se concentra a
presión reducida. As añade agua al residuo y éste se extrae con
acetato de etilo (2x30 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio anhidro. La
eliminación del disolvente bajo presión reducida produce dietil
éster del ácido
3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso-I
Esquema
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1-Iodooctano (9,4 mL, 0,051 mol)
se añade a una solución de 5-bromovanillina (10,0 g,
0,043 mol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente. Carbonato de
potasio (9,55 g, 0,069 mol) se añade y la mezcla de reacción se
calienta a 120ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentra
al vacío, se añade agua (50 mL) al residuo y éste se extrae con
acetato de etilo (3x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan
con agua (1x20 mL) y luego con una solución de salmuera (1x25 mL) y
se secan con Na_{2}SO_{4}. La eliminación del acetato de etilo
resulta en un líquido viscoso marrón claro el cual es purificado
mediante cromatografía en columna (gel de sílice
230-400 Mesh, acetato de
n-hexano-etilo, 92:8) para obtener
3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibenzaldehído.
\newpage
Paso-II
Esquema
Borohidruro de sodio (0,27 g, 0,0073 mol) se
añade en porciones a una solución en agitación de
3-bromo-5-metoxi-
4-octiloxibenzaldehído (5 g, 0,0146 mol) en THF (30
mL) a temperatura ambiente y se remueve durante 45 min. La mezcla
de reacción se concentra al vacío, agua (20 mL) se añade al residuo
y éste se extrae con diclorometano (3x25 mL). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua (1x15 mL) y a continuación con una
solución de salmuera (1x15 mL) y secada con Na_{2}SO_{4}
anhidro. La eliminación del disolvente proporciona
3-bromo-5-metoxi-4-octiloxifenilmetanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso-III
Esquema
Trietilamina (8,0 mL, 0,0578 mol) se añade a una
solución de
3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencilalcohol
(4,98 g; 0,0144 mol) en diclorometano (40 mL). La mezcla de
reacción se enfria entre 0º a -5ºC y se añade cloruro de
metanosulfonilo (3,4 mL, 0,0433 mol) gota a gota y se remueve
durante 10 minutos a 0º-5ºC, seguido de una agitación a temperatura
ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se interrumpe con agua
(15 mL) en hielo y la fase acuosa se extrae con diclorometano (3x25
mL). Las fases combinadas de diclorometano se lavan con agua (1x20
mL) seguido de una solución de salmuera (1x20 mL) y se secan con
Na_{2}SO_{4} anhidro. La eliminación del diclorometano
proporciona
3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencil
mesilato crudo.
Se disuelve el
3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencil
mesilato crudo en metanol (10 mL) y se enfria entre 0º y -5ºC. Se
añade amoniaco metanólico (\sim100 mL) a la mezcla de reacción
enfriada y se remeve durante 10 min, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 18 h. El exceso de amonio se elimina y
la mezcla de reacción se concentra al vacío. El material crudo se
purifica por cromatografía en columna (gel de sílice
230-400 Mesh, metanol: acetato de etilo; 20:80)
para obtener la
3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencilamina
deseada.
Las bencilaminas siguientes también se
prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito más
arriba:
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Paso I
Esquema
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Se añade trietilsilano (20 mL) gota a gota a una
solución de
1-(4-bromofenil)nonan-1-ona
(10 g, 0,033 mol) en TFA (20 mL) agitada a temperatura ambiente. La
mezcla se calienta a reflujo durante 4,5 h. La mezcla de reacción
se enfria y concentra a presión reducida. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna (gel sílice
230-400 Mesh, n-hexano:acetato de
etilo 95:5) para obtener
1-bromo-4-nonilbenceno.
Ref: J. Org. Chem. 38, 2675 (1973)
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Paso II
Esquema
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución heterogénea de magnesio (0,771 g,
0,032 mol) en THF ((10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añaden
algunos cristales de iodo, seguido de 5 mL de
1-bromo-4-nonilbenceno
(6,5 g, 0,0229 mol) en THF (40 mL) removiendo vigorosamente a 65ºC.
Tras la iniciación, el resto de la solución de
1-bromo-4-nonilbenceno
se añade gota a gota a la mezcla de reacción y se calienta a
reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfria entre 0 y
-5ºC, se añade una solución de THF y DMF (15 mL + 3,5 mL) y se
remueve a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se
interrumpe con 6N HCl (50 mL) a entre 0 y -5ºC y se extrae con
acetato de etilo (2x40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan
con salmuera (1x15 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4}. La
eliminación del disolvente proporciona un líquido crudo viscoso el
cual se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice
230-400 Mesh, n-hexano:acetato de
etilo 95:5) para obtener 4-nonilbenzaldehído.
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Paso III
Esquema
Se añade el borohidruro de sodio (0,847 g, 0,022
mol) porción a porción a una solución de
4-nonilbenzaldehído (2,6 g, 0,011 mol) en metanol
(30 mL) durante un periodo de 15 min a temperatura ambiente y se
deja en agitación durante 2 h. La reacción se concentra a presión
reducida, se interrumpe con agua (10 mL) y se extrae con acetato de
etilo (3x30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con
salmuera (1x15 mL) y se secan (Na_{2}SO_{4}). La eliminación
del disolvente proporciona 4-nonilfenilmetanol.
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Paso IV
Esquema
Se añade cloruro de metano sulfonilo (1,9 g,
0,016 mol) gota a gota a una solución de
4-nonilfenilmetanol (2,6 g, 0,011 mol) y
trietilamina (2,24 g, 0,022 mol) en MDC (30 ml) a entre 0 y 5ºC. La
mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente
durante 2 hrs, se interrumpe con agua (20 mL) y se extrae con MDC
(2x25 ml). El extracto orgánico combinado se lava con salmuera (1x15
ml) y secado (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente
proporciona un producto mesilado crudo.
A este producto mesilado se le añade amoniaco
metanólico (50 mL) y se deja en agitación a temperatura ambiente
durante toda la noche. El disolvente se elimina al vacío y el
residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice
230-240 Mesh, metanol: acetato de etilo 30:70) para
obtener 4-nonilbencilamina.
Las bencilaminas siguientes también se
prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito más
arriba:
Paso I
Esquema
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A una solución de dietil éster del ácido
3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,85 g, 0,0037 mol) en etanol (7 mL), se añade una solución de
hidróxido de sodio (0,162 g, 0,0040 mol) en agua (3 mL) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante 1,5 h. Y entonces se concentra a presión reducida y este
residuo se interrumpe con agua (10 mL). La fase acuosa tras lavarse
con acetato de etilo (1x10 mL) se acidifica a pH -2 por adición
gota a gota de HCl diluido y entonces se extrae con acetato de etilo
(3x15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera
y se secan con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente
proporciona etil éster del ácido
3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico.
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Paso II
Esquema
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade el Reactivo de Jones (11,88 mL) gota a
gota a una solución de etil éster del ácido
3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,8 g, 0,0040 mol) en acetona (10 mL) a 10-15ºC.
La mezcla se remueve a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla
de reacción se trata con isopropanol (10 mL) y se concentra a
presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae éste con
acetato de etilo (3x10 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio anhidro. La
eliminación del disolvente a presión reducida produce etil éster del
ácido
3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico.
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Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformato de isobutilo (0,49 mL,
0,00378 mol) a una solución de etil éster del ácido
3-oxo-ciclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,75 g, 0,00375 mol) y
N-metil-morfolina (0,62 mL, 0,0056
mol) en tetrahidrofurano (10 mL) entre -10 y -15ºC de temperatura.
Se remueve la mezcla de reacción entre -10 y -15ºC durante 1 h, se
añaden trietilamina (0,78 mL, 0,0056 mol) y
2,2,2-hidrocloruro de trifluoroetilamina (0,51 g,
0,00377 mol). La mezcla de reacción se lleva lentamente a
temperatura ambiente y se remueve a temperatura ambiente durante 1,5
h. Y entonces se interrumpe con agua (5 mL) y se extrae con acetato
de etilo (2x15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con
solución de bicarbonato de sodio saturada y se secan con sulfato de
sodio anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida
produce un líquido viscoso el cual es purificado por cromatografía
en columna (gel de sílice 230-400 Mesh,
hexano:acetato de etilo 1:1) para obtener éster del ácido
3-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)
ciclopentanocarboxílico.
Esquema
A una solución en agitación de etil éster del
ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,6 g, 0,0013 mol) en acetona (15 mL) se añade carbonato de
potasio (0,24 g, 0,0017 mol). La mezcla de reacción se enfria a
5-10ºC y a continuación se añade yoduro de metilo
(0,075 mL, 0,0012 mol). La mezcla de reacción se lleva a
temperatura ambiente y se remueve durante 4 h. A continuación se
concentra a presión reducida, se interrumpecon agua (5 ml) y se
extrae con acetato de etilo (2x5 mL). Las fases orgánicas combinadas
se lavan con salmuera (1x5 mL). Tras secar con sulfato de sodio la
eliminación del disolvente proporciona un líquido viscoso que se
purifica por cromatografía en columna (gel de sílice
230-400 Mesh, acetato de etilo:hexano 1:4) para
obtener dietil éster del ácido
3-[metil-(4-nonilbencil)amino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico.
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Paso-I
Esquema
Se añade tert-butóxido de potasio (6,17
g, 0,055 mol) a una solución en agitación de metilmalonato de
dietilo (11,0 mL, 0,064 mol) in N,N-dimetilformamida (40 mL)
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 90ºC
durante una hora, se enfria a temperatura ambiente y se añade una
solución de
4-cloro-but-2-in-1-ol
(4,80 g, 0,045 mol) en N,N-dimetilformamida (10 mL)
y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se interrumpe con agua, se concentrada al vacío y se extrae
la fase acuosa con acetato de etilo (3x25 mL). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua (1x30 mL) seguida de solución de
salmuera (1x20 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4} anhidro. La
eliminación del acetato de etilo proporciona un líquido viscoso
incoloro el cual es purificado por cromatografía en columna
(n-hexano:acetato de etilo, 75:25) para obtener
dietil éster del ácido
2-(4-hidroxibut-2-inil)-2-metilmalónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso-II
Trietilamina (3,86 mL, 0,027 mol) es añadida a
una solución de dietil éster del ácido
2-(4-hidroxibut-2-inil)-2-metil
malónico (4,20 g, 0,0173 mol) en diclorometano. Cloruro de
metanosulfonilo (1,61 mL, 0,02 mol) es añadido gota a gota a la
mezcla de reacción enfriada en hielo (0º-5ºC) seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción es
interrumpida con agua en hielo y la fase acuosa es extraída con
diclorometano. Las fases combinadas de diclorometano son lavadas con
agua (1x15 mL) seguida de salmuera (1x15 mL) y finalmente secadas
con sulfato de sodio anhidro. La eliminación de diclorometano
proporciona un derivado mesilado como líquido viscoso. El derivado
mesilado es disuelto en metanol y amoniaco metanólico es añadido en
hielo. La mezcla de reacción es removida durante 13 h a temperatura
ambiente. El exceso de amonio es eliminado y la mezcla de reacción
es concentrada a vacío. El material crudo es purificado por el paso
a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol,
80:20) lo cual proporciona dietil éster del ácido
2-(4-aminobut-2-inil)-2-metilmalónico.
\newpage
Ejemplos 1 y
2
A una solución en agitación de
4-octilbencilamina (0,53 g, 0,00242 mol) en
diclorometano (20 mL) y metanol (2 mL), una solución de dietil éster
del ácido
3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,55 g, 0,00241 mol) en diclorometano (5 mL) es añadida a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción es enfriada a
5-10ºC y cianoborohidruro de sodio (0,530 g, 0,0084
mol) es añadido. La mezcla de reacción es llevada a temperatura
ambiente y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 4 h.
La mezcla de reacción es concentrada bajo presión reducida y este
residuo es interrumpido con agua (10 mL). Es extraído en acetato de
etilo (2x20 mL). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con
salmuera (1x10 mL) y secadas con sulfato de sodio. La eliminación
del disolvente proporciona un líquido viscoso el cual es purificado
por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400
Mesh, fase móvil n-hexano:acetato de etilo 7:3)
para obtener dietil éster del ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
como líquido viscoso incoloro.
A una solución en agitación de dietil éster del
ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,8 g, 0,0018 mol) en etanol (8 mL), se añade una solución de
hidróxido de sodio (0,081 g, 0,0020 mol) en agua (8 mL) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida
y se interrumpe con agua (7 mL). La solución acuosa se neutraliza pH
\sim6 mediante la adición gota a gota de HCl diluido, y a
continuación se concentra a presión presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía en columna (gel de sílice
230-400 Mesh, fase móvil metanol:acetato de etilo
30:70) para obtener etil éster del ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
como un sólido blanco.
A una solución en agitación de etil éster del
ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,6 g, 0,0014 mol) en etanol (6 mL), una solución de hidróxido de
sodio (0,17 g, 0,0044 mol) en agua (6 mL) se añade a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 h.
La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y este
residuo se interrumpe con agua (2 mL). La solución acuosa se
acidificada a pH -2 mediante la adición gota a gota de HCl dil.
Entonces se extrae con tetrahidrofurano (2x10 mL). Las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x10 mL) y se secan con
sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente a presión
reducida proporciona un sólido pegajoso (0,2 g) el cual es lavado
con éter (2x10 mL) para obtener sal HCl del ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico.
^{13}C RMN: (TFA+CDCl_{3}; 100.61 MHz;
ppm)
14,68 (q); 23,30 (t); 29,39 (t); 29,88 (t);
30,00 (t); 30,05 (t); 31,87 (t); 32,52 (t); 33,41 (t); 36,29 (t);
37,43(t); 51,60 (t); 58,36 (d); 59,56 (s); 126,98 (s); 130,16
(2d); 130,38(2d); 146,29 (s); 175,20 (s); 176,22 (s)
Los siguientes ejemplos fueron preparados y
caracterizados mediante los registros de ^{13}C en sus formas
libres o de manera similar como sales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz;
ppm) 14,66 (q); 23,32 (t); 29,48 (t); 29,97 (t); 29,98 (t); 30,10
(t); 30,18 (t); 31,86 (t); 32,55 (t); 33,59 (t); 36,29 (t); 37,40
(t); 51,77 (t); 58,54 (d); 59,82 (s); 126,78 (s); 130,19 (2d);
130,28 (2d); 146,54 (s); 175,62 (s); 176,89 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz;
ppm) 14,66 (q); 23,28 (t); 26,57 (t); 29,28 (t); 29,75 (t); 29,86
(t); 29,99 (t); 32,45 (t); 33,15 (t); 37,44 (t); 51,28 (t); 58,17
(d); 59,51 (s); 69,06 (t); 115,95 (2d); 121,81 (s); 132,17 (2d);
160,97 (s); 174,99 (s); 175,72 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como forma
libre
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 50,33 MHz;
ppm)
14,54 (q); 23,25 (t); 26,42 (t); 29,43 (t);
29,57 (t); 29,80 (t); 29,91 (t); 32,42 (t); 33,55 (t); 37,39 (t);
51,96 (t); 56,72 (q); 58,75 (d); 59,60 (s); 70,25 (t); 113,95 (2d);
122,18 (d); 124,08 (s); 149,92 (s); 150,53 (s); 175,67 (s); 176,87
(s).
\newpage
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz;
ppm)
14,25 (q); 19,66 (t); 29,47 (t); 31,48 (t);
33,34 (t); 37,45 (t); 51,73 (t); 56,88 (q); 58,30 (d); 59,50 (s);
69,76 (t); 113,65 (d); 114,23 (d); 122,15 (d); 124,15 (s); 149,86
(s); 150,42 (s); 175,35 (s); 176,12 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como forma
libre
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 50,33 MHz;
ppm)
14,45 (q); 23,12 (t); 26,08 (t); 29,45 (2t);
32,10 (t); 33,38 (t); 37,27 (t); 51,67 (t); 56,59 (q); 58,51 (d);
59,59 (s); 70,01 (t); 113,80 (2d); 122,34 (d); 123,80 (s); 150,06
(s); 150,47 (s); 175,20 (s); 176,51 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz,
ppm)
14,61 (q); 23,26 (t); 26,37 (t); 29,35 (t);
29,86 (t); 29,94 (t); 30,56 (t); 32,45 (t); 33,37 (t); 37,23 (t);
51,04 (t); 56,56 (q); 58,91 (d); 59,55 (s); 74,98 (t); 113,46 (d);
119,18 (s); 126,72 (s); 127,14 (d); 147,47 (s); 155,03 (s); 174,96
(s); 176,37 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como forma
libre
^{13}C RMN: (Piridina d_{5}+Metanol d_{4};
100,61 MHz; ppm)
14,89(q); 16,93 (q); 23,75 (t); 27,26
(t); 29,31 (t); 30,43 (t); 30,55 (t); 31,37 (t); 31,60 (t); 32,95
(t); 45,31 (t); 45,83 (t); 56,68 (q); 59,48 (d); 59,91 (s); 73,65
(t); 111,56 (d); 123,53 (d); 132,97 (s); 133,22 (s); 147,57 (s);
154,37 (s); 178,22 (s); 179,13 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como forma
libre
^{13}C RMN: (Piridina d_{5}+Metanol d_{4};
100,61 MHz; ppm)
15,09(q); 23,94 (t); 27,31 (t); 29,53
(t); 30,60 (t); 30,67 (t); 31,58 (2t); 33,13 (t); 45,48 (t); 45,63
(t); 57,28 (q); 59,90 (d); 60,01 (s); 74,68 (t); 112,74 (d); 122,29
(d); 129,66 (s); 134,71 (s); 145,78 (s); 155,81 (s); 178,20 (s):
179,65 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz;
ppm)
14,67 (q); 23,31 (t); 26,55 (t); 29,42 (t);
29,71 (t); 29,90 (t); 30,01 (t); 30,16 (t); 32,52 (t); 33,53 (t);
37,34 (t); 51,51 (t);
58,31 (d); 59,59 (s); 69,16 (t); 116,22 (2d);
121,36 (s); 131,73 (2d); 161,23 (s); 175,31 (s); 176,61 (s).
\newpage
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz;
ppm)
14,75 (q); 23,35 (t); 29,22 (t); 30,02 (t);
30,12 (t); 30,17 (t); 30,30 (t); 30,31 (t); 31,96 (t); 32,58 (t);
33,37 (t); 36,33 (t); 37,44 (t); 51,11 (t); 58,31 (d); 59,59 (s);
127,73 (s); 129,87 (2d); 130,50 (2d); 145,57 (s); 175,08 (s);
176,15 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz;
ppm)
14,65 (q); 23,29 (t); 26,48 (t); 29,25 (t);
29,56 (t); 29,89 (t); 30,01 (t); 30,13 (t); 32,49 (t); 33,13 (t);
37,40 (t); 51,60 (t); 56,86 (q); 58,30 (d); 59,50 (s); 69,98 (t);
113,52 (d); 114,36 (d); 122,47 (s); 124,11 (d); 149,85 (s); 150,30
(s); 174,98 (s); 175,70 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz;
ppm)
14,71 (q); 23,32 (t); 26,53 (t); 29,29 (t);
29,62 (t); 29,91 (t); 29,99 (t); 30,15 (t); 32,53 (t); 33,37 (t);
37,27 (t); 50,60 (t); 58,45 (d); 59,62 (s); 70,05 (t); 114,24 (d);
122,74 (s); 124,14 (s); 130,21 (d); 132,09 (d); 156,59 (s); 175,06
(s); 176,32 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA + CD_{3}OD;
100,61 MHz, ppm)
28,48 (t); 29,02 (t); 29,14 (t); 32,53 (t);
35,07 (t); 37,11 (t); 50,47 (t); 55,64 (q); 57,54 (d); 59,57 (s);
68,47 (t); 114,27 (2d); 115,64 (2d); 122,62 (s); 129,80 (2d); 131,73
(2d); 134,91 (s) 158,22 (s); 160,66 (s); 174,19 (s); 175,06
(s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz,
ppm)
28,38 (t); 29,25 (t); 29,78 (t); 34,24 (t);
34,97 (t); 37,58 (t); 50,05 (t); 56,79 (q); 58,46 (d); 59,28 (s);
68,38 (t); 112,75 (2d); 115,66 (d); 122,64 (s); 128,22 (2d); 130,65
(2d); 132,06 (s); 135,97 (s); 153,76 (s); 160,58 (s);
175,79(s); 177,44(s).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A una solución en agitación de
4-nonilbencilamina (0,2 g, 0,00086 mol) en metanol
(5 mL), se añade etil éster del ácido
3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico
(0,188 g, 0,00094 mol) y Triton B (0,53 mL, 0,0013 mol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se remueve durante 5
min, se añade cianoborohidruro de sodio (0,08 g, 0,0013 mol) y se
calienta a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra a
presión reducida y este residuo se interrumpe con agua (5 mL). La
solución acuosa se neutraliza a pH \sim6 mediante la adición gota
a gota de ácido hidroclórico diluido y se extrae con
tetrahidrofurano (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lava
con salmuera (1x10 mL) y se secan con sulfato de sodio. La
eliminación del disolvente proporciona un líquido viscoso el cual
es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice
230-400 Mesh, metanol:diclorometano 1:9) para
obtener un sólido blanco. Esto es convertido a la sal de
hidrocloruro correspondiente mediante tratamiento con HCl etanólico
para obtener hidrocloruro de etil éster del ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico.
^{13}C RMN: (CDCl_{3}; 100,61 MHz; ppm)
14,76 (q); 14,85 (q); 23,33 (t); 29,98 (t);
-30,0 (t, probablemente solapado); 30,05 (t); 30,15 (t); 30,21 (t);
32,01 (t); 32,54 (t); 33,69 (t); 36,34 (t); 37,57 (t); 48,75 (t);
57,56 (d); 61,50 (t); 62,62 (s); 129,59 (2d); 129,72 (s); 130,41
(2d); 144,39 (s); 173,72 (s); 179,22 (s).
Los siguientes compuestos adicionales fueron
preparados de acuerdo a los procedimientos de más arriba:
\vskip1.000000\baselineskip
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Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz;
ppm)
14,69 (q); 23,25 (t); 29,19 (t); 29,73 (t);
31,97 (t); 32,35 (t); 33,17 (t); 36,32 (t); 37,20 (t); 50,62 (t);
58,66 (d); 59,71 (s); 117,97 (d, JC-F = 24,50 Hz);
126,32 (d); 129,30 (2d); 129,35 (2d); 130,73 (s,
JC-F = 7,85 Hz); 131,51 (s, JC-F =
13,29 Hz); 132,29 (d); 144,06 (s); 160,35 (s, JC-F =
249,91 Hz); 174,94 (s); 176,15 (s); Un singlete está solapado con
pico teniendo \delta entre 129 y 133.
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz;
ppm)
14,70 (q); 23,32 (t); 29,35 (t); 29,97 (t),
30,05 (t); 30,11 (t); 30,19 (t); 31,90 (t); 32,54 (t); 34,84 (t);
36,30 (t); 37,37 (t); 41,92 [t(q), JCF =33,51 Hz]; 51,35 (t);
57,71 (d); 60,17 (s); 124,50 [s(q), JCF =278,81 Hz,]; 127,07
(s); 130,08 (2d); 130,70 (2d); 146,09 (s); 172,62 (s); 175,75
(s).
Como
HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz;
ppm)
14,65 (q); 23,30 (t); 29,96 (t); 29,99 (t),
30,09 (t); 30,12 (t); 30,17 (t); 31,87 (t); 32,53 (t); 36,29 (t);
36,87 (t); 37,67 (t); 41,82 [t(q), JCF =35,19 Hz]; 51,11 (t);
59,34 (d); 59,54 (s); 124,34 [s(q), JCF =278,38 Hz]; 127,32
(s): 130,15 (2d); 130,21 (2d); 146,25 (s); 175,16 (s); 175,26
(s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz;
ppm)
14,67 (q); 23,32 (t); 26,57 (t); 29,25 (t);
29,75 (t); 29,97 (t); 30,04 (t); 30,21 (2t); 32,55 (t); 33,22 (t);
37,24 (t); 51,23 (t); 58,16 (d); 59,69 (s); 69,05 (t): 116,05 (2d);
121,72 (s); 131,73 (2d); 161,09 (s); 174,89 (s); 176,23 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz;
ppm)
14,70 (q); 23,32 (t); 27,80 (q); 29,39 (t);
29,97 (t); 30,03 (t); 30,10 (t); 30,19 (t); 31,88 (t); 32,54 (t);
34,98 (t); 36,29 (t); 37,24 (t); 51,25 (t); 57,83 (d); 59,88 (s);
127,08 (s); 130,10 (2d); 130,48 (2d); 146,16 (s); 173,09 (s);
176,36 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA + CD_{3}OD;
100,61 MHz; ppm)
14,63 (q); 23,29 (t); 27,58 (q); 29,96 (t);
30,00 (t); 30,11 (t); 30,18 (t); 30,34 (t); 31,94 (t); 32,52 (t);
36,31 (t); 36,55 (t); 37,80 (t); 50,08 (t); 59,13 (d); 59,45 (s);
128,14 (s); 129,95 (2d); 130,40 (2d); 145,52 (s); 174,68 (s);
175,34 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz,
ppm)
26,25 (t); 28,78 (t); 29,21 (t); 33,29 (t);
33,88 (t); 37,26 (t); 50,73 (t); 58,11 (d); 59,62 (s); 68,02 (t);
115,71 (2d); 122,56 (s); 126,55 (d); 129,56 (2d); 129,67 (2d);
131,94 (2d); 137,11 (s); 160,56 (s); 175,04 (s); 176,19 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz,
ppm)
15,33 (q); 28,30 (t); 29,17 (2t); 33,08 (t);
34,96 (t); 37,21 (t); 51,02 (t); 58,05 (d); 59,69 (s); 65,68 (t);
68,51 (t); 114,45 (d); 115,87 (d); 122,03 (s); 123,23 (s); 128,17
(2d); 130,64 (2d); 131,79 (d); 136,08 (s); 153,11 (s); 160,85 (s);
174,82 (s); 176,00 (s).
\newpage
Paso-I
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-Nonilbenzaldehído (1,44 g,
0,0062 mol) es añadido a una solución de dietil éster del ácido
2-(4-aminobut-2-inil)-2-metilmalónico
(1,50 g, 0,0062 mol) en diclorometano a temperatura ambiente.
Metanol (5 mL) es añadido a la mezcla de reacción seguido de
cianoborohidruro de sodio (0,78 g, 0,0124 mol). Tras una hora en
agitación a temperatura ambiente, cianoborohidruro de sodio (0,78
g, 0,0124 mol) es añadido y la mezcla es removida durante 18 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción es concentrada a vacío,
agua (15 mL) es añadida al residuo y éste es extraído con
diclorometano (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas son lavadas
con agua (1x15 mL) seguida de solución de salmuera (1x15 mL). La
eliminación del diclorometano proporciona un líquido viscoso el cual
es purificado mediante el paso a través de una columna de gel de
sílice (n-hexano:acetato de etilo, 70:30) para
obtener dietil éster del ácido
2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso-II
Esquema
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución acuosa (5 mL) de hidróxido
de sodio (0,306 g, 0,0076 mol) a una solución etanólica de dietil
éster del ácido
2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico
(0,70 g, 0,0015 mol). La mezcla de reacción se calienta a 85ºC
durante 7 h. El etanol se elimina al vacío, se añade agua al residuo
y éste se acidifica a pH\sim1 con 1 N HCl. Salmuera (10 mL) se
añadieal residuo y éste se extrae (3x15 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secadas con sulfato de sodio y se concentran al vacío.
El material crudo se disuelve en un volumen mínimo de acetona y se
añade agua (5 mL). El precipitado obtenido así se filtra y lava con
agua seguido de metanol al 10% en dietiléter y se seca al vacío
para obtener hidrocloruro de ácido
2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)-but-2-inil]malónico.
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz;
\delta ppm)
14,70 (q); 20,57 (q); 23,32 (t); 26,62 (t);
29,98 (t); 30,04 (t); 30,12 (t); 30,20 (t); 31,89 (t); 32,54 (t);
36,21 (t); 36,30 (t); 50,40 (t); 53,93 (s); 72,54 (s); 86,31 (s);
126,83 (s); 130,04 (2d); 130,55 (2d); 146,02 (s); 175,11 (2s).
Los siguientes compuestos adicionales fueron
preparados según los procedimientos de arriba:
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz;
\delta ppm)
14,63 (q); 20,40 (q); 23,28 (t); 26,48 (2t);
29,57 (t); 29,87 (t); 29,94 (t); 30,11 (t); 32,49 (t); 36,32 (t);
49,85 (t); 53,88 (s); 70,07 (t); 72,18 (s); 86,47 (s); 114,29 (d);
121,93 (s); 124,30 (s); 130,37 (d); 132,29 (d); 156,75 (s); 175,15
(2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz;
\delta ppm)
14,74 (q); 21,24 (q); 23,32 (t); 26,95 (t);
29,93 (t); 30,08 (t); 30,10 (t); 31,93 (t); 32,54 (t); 36,02 (t);
36,33 (t); 49,96 (t); 53,99 (s); 72,64 (s); 86,64 (s); 127,37 (s);
129,87 (2d); 130,74 (2d); 145,48 (s); 175,64 (2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz;
ppm)
14,71 (q); 20,52 (q); 23,33 (t); 26,58 (t);
29,99 (t); 30,05 (t); 30,12 (t); 30,25 (t); 30,28 (t); 31,89 (t);
32,56 (t); 36,23 (t); 36,30 (t); 50,49 (t); 53,93 (s); 72,47 (s);
86,29 (s); 126,69 (s); 130,09 (2d); 130,50 (2d); 146,15 (s); 175,13
(2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Como
HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz;
ppm)
14,70 (q); 20,52 (q); 23,26 (t); 26,57 (t);
29,74 (t); 31,98 (t); 32,36 (t); 36,33 (t); 36,51 (t); 49,73 (t);
53,94 (s); 72,33 (s); 86,58 (s); 118,34 [d(d),
JC-F = 23,98 Hz)]; 126,64 (d); 129,27 (2d); 129,35
(2d); 130,33 [s(d), JC-F = 7,56 Hz); 131,54
(s (d), JC-F = 13,20 Hz)]; 132,30 (d); 132,36 (s);
143,96 (s); 160,35 [s(d), JC-F = 249,79
Hz)]; 175,16 (2s).
Los subtipos del receptor S1P1-5
humano fueron expresados de forma estable en células HEK 293 o CHOK1
tras su transfección con las construcciones plasmídicas
correspondientes. Aunque las células nativas de alguna manera
responden a S1P, el nivel de expresión y respuesta de las líneas
celulares transfectadas resistentes a antibiótico que fueron
seleccionadas es mucho mayor. Cuando las células cultivadas
alcanzaron una confluencia del 80%, fueron recogidas y tras lisis,
las membranas celulares fueron recogidas mediante centrifugación y
lavadas con tampón con antiproteasas.
Ensayos de unión fueron realizados usando
5-20 mg de membranas celulares suspendidas en 20 mM
tris-HCl pH 7,4 con 15 mM NaF y 2,5 mM
deoxipiridoxina en un volumen final de 250 ml. El radioligando fue
0,5 nM de
^{3}H-D-eritro-dihidro-S1P
incubado en presencia de albúmina de suero bovino durante 1 h
después o con 2 h de preincubación. La unión no específica fue
definida a partir de incubaciones en presencia de 5 mM S1P.
La unión a
GTP-\gamma-^{35} S fue realizada
usando \sim5 mg de proteína de membranas celulares suspendidas en
50 mM tris-HCl pH 7,5 con 10 mM Mg Cl_{2}, 100 mM
NaCl y 10 mM GDP. El radioligando fue 0,025 nM de [^{35}S]
GTP-\gamma-S y la unión no
específica fue determinada con 10 mM
GTP-\gamma-S no radiactivo. S1P y
agonistas del receptor aumentan la unión específica mientras que
agonistas inversos la reducen. La máxima estimulación obtenida por
S1 P fue tomada como referencia para definir agonismo total o
parcial y calcular la actividad intrínseca (a.i.) de los
compuestos.
Los resultados típicos mostrados en la Tabla 1
indican que los compuestos de la invención son capaces de activar a
los receptores S1P1 (y a veces S1P2) con una potencia similar a la
de S1P por sí mismo (es decir con total actividad intrínseca y a
concentraciones nanomolares) sin afectar significativamente al
receptor S1 P3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido
una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet WO 04058149 A [0001]
\bullet WO 04024673 A [0001]
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Claims (25)
1. Compuesto de fórmula (I):
en
donde
- \sqbullet
- ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R,
- en donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO_{2}, -CN, -NR7R8, -Alquilarilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3};
- donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se les une un Heterociclo;
- \sqbullet
- I es 0, 1 ó 2;
- \sqbullet
- Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{I}-;
- \sqbullet
- m es 0 ó 1;
- \sqbullet
- X representa un heteroátomo;
- \sqbullet
- n es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo:
- \sqbullet
- p es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
- -R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- -Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- q es 0 ó 1;
- \sqbullet
- Z representa un grupo -Cicloalquilo- o -Arilo-, o grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR'') se pueden unir al mismo átomo o a dos átomos adyacentes;
- \sqbullet
- -R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones;
- \sqbullet
- -R''' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
- O, R'' y R''' forman juntos un anillo con los átomos a los que se unen para formar un grupo bis carbonilo intramolecular cíclico, incluyendo derivados de ácido de Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros,
mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables,
hidratos, solvatos
con la excepción de compuestos donde:
- -
- m=n=p=0, q=0 ó 1, R'=H o Alquilo, Y2=-Alquilo-, Y3=-Alquilo-, Z=-C(Alquil)- y Ar1= fenilo insustituido o fenilo sustituido con uno o más R idénticos donde R es un halógeno; y
- -
- m=n=p=0, q= 1, R'=H, Y2=-CH2-, Y3=-CH2-, Z=-ciclobutilo- y Ar1= fenilo insustituido.
2. Compuesto según la reivindicación 1
representado por la siguiente fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R,
R', Y3, R'', R''', m, n, p, q se definen como en la fórmula (I)
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- representa un grupo -Cicloalquilo- o un -Arilo-;
- donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al mismo átomo o a dos átomos adyacentes del anillo Z;
- así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2,
donde:
- Ar1 representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 grupos R,
- donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo;
- Y1 representa una cadena -Alquilo- o una cadena -S-Alquilo-;
- m es 0 ó 1;
- X representa un heteroátomo;
- n es 0 ó 1;
- -Ar2- representa un grupo -Arilo-;
- p es 0 ó 1;
- -Y2- representa una cadena -Alquilo-;
- -R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena alquilo;
- q es 0;
- Y3 representa una cadena alquinilo;
- Z representa un grupo -C(alquil)- o
\vskip1.000000\baselineskip
- representa un grupo -Cicloalquilo-;
- -R'' representa un átomo de hidrógeno;
- -R''' representa -OH, OAlquilo, -NR7R8;
- (CO_{2}R'') y (COR''') están unidos al mismo átomo del anillo Z; así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde Ar1 representa un grupo Fenilo
opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R,
en donde, cada R, idéntico o diferente, es
seleccionado de un grupo que consiste en átomo de halógeno,
-Alquilo, -OAlquilo.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde Y1 representa una cadena
-Alquilo- o una cadena -S-Alquilo-.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde X representa un átomo de
Oxígeno.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde -Ar2- representa un grupo
-Fenilo-.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde -Y2- representa una cadena
-Alquilo-.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde -R' representa un átomo de
hidrógeno o una cadena alquilo.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde
\vskip1.000000\baselineskip
representa un grupo -Cicloalquilo-
donde (CO_{2}R'') y (COR''') están unidos al mismo átomo del
anillo
Z.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde -R'' representa un átomo de
hidrógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde -R' representa -OH, -OAlquilo,
-NR7R8.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste
en:
Ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Etil éster del ácido
3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-butiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-hexiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-bromo-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-octiloxi-5-metilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-cloro-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-metoxi-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(3-cloro-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
3-[4-[4-(4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-[4-[4-(3-cloro-4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]-ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de etil éster del ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
3-{4-[3-fluoro-(4-hexilfenil)bencil]amino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero A)
Hidrocloruro de ácido
1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero B)
Hidrocloruro de ácido
3-(4-deciloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero A)
Hidrocloruro de ácido
1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico
(isómero B)
Hidrocloruro de ácido
3-(metil-4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
3-[4-(4-fenilsulfanilbutoxi)bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
3-{4-[4-(4-etoxi-3-clorofenil)butoxi]bencilamino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido
2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico
Hidrocloruro de ácido
2-[4-(3-cloro-4-nonilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido
2-metil-2-[4-(4-octilbencilamino)but-2-inil]malónico
2-[4-(4-decilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido
2-[3-fluoro-4-(4-hexilfenil)bencilamino]but-2-inil]-2-metilmalónico
así como sus enantiómeros,
diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos,
solvatos.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste
en:
Ácido
3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido
3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
así como sus enantiómeros,
diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos,
solvatos.
15. Procedimiento de preparación de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende
el paso de reaccionar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(IV):
(IV)O=(Y3')q-
Z (CO2R'')
(COR''')
donde Y1, X, Ar2, Y2, R', Z, R'',
R''', m, n, p, q se definen como en la fórmula (I), siempre y cuando
q=0, la función ceto se una a un átomo de carbono de Z, y cuando
q=1, Y3' sea tal que -CH2-Y3'- corresponda a Y3 tal
como se define en fórmula
(I).
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
donde la reacción mencionada se lleva a cabo en condiciones de
aminación reductora.
17. Procedimiento según las reivindicaciones 15
ó 16, en donde la reacción de acoplamiento mencionada se prosigue
por una mayor modificación de Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R', Z, R'', R'''
del compuesto de fórmula (I) obtenido para obtener el compuesto
deseado de la fórmula (I).
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones de 15 a 17 que comprende el paso adicional de
aislar el compuesto de fórmula (I).
19. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 14 con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
20. Utilización de un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \sqbullet
- ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 grupos R,
- donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO_{2}, -CN, -NR7R8, -Alqui- larilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3};
- donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se les une un Heterociclo;
- \sqbullet
- I es 0, 1 ó 2;
- \sqbullet
- Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- m es 0 ó 1;
- \sqbullet
- X representa un heteroátomo;
- \sqbullet
- n es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo:
- \sqbullet
- p es 0 ó 1;
- \sqbullet
- -Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
- -R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- -Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
- \sqbullet
- q es 0 ó 1;
- \sqbullet
- Z representa un grupo -Cicloalquilo-, -Arilo-, grupo -Heteroarilo- o un grupo -CH- o grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al mismo átomo o a dos átomos adyacentes;
- \sqbullet
- -R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones;
- \sqbullet
- -R''' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
o R'' y R''' forman juntos un anillo con los
átomos a los que se unen para formar un grupo bis carbonilo
intramolecular cíclico, incluyendo derivados de ácido de
Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros,
mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, solvatos,
para la preparación de un medicamento que actúa
selectivamente como agonista de receptores humanos S1 P1, para su
administración a pacientes que lo necesiten.
21. Utilización según la reivindicación 20, en
donde el compuesto de fórmula (I) se define según cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14.
22. Utilización según las reivindicaciones 20 ó
21, en donde el medicamento mencionado actúa como un agonista de
los receptores S1P1 y S1P2 humanos pero es esencialmente inactivo en
receptores S1P3.
23. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20, 21 ó 22, en donde el mencionado medicamento es
adecuado para reducir los linfocitos circulantes en sangre en un
paciente que requiera dicho medicamento.
24. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones de 20 a 22, en donde el medicamento mencionado es
para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias,
artritis reumatoide, asma, psoriasis, miocarditis, dermatitis
atópica, leucemias linfocíticas, linfomas, esclerosis múltiple,
lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales.
25. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones de 20 a 22, en donde el medicamento mencionado es
para el tratamiento y/o prevención del rechazo al injerto de
tejido.
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