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KR102542199B1 - Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도 - Google Patents

Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도 Download PDF

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KR102542199B1
KR102542199B1 KR1020217000940A KR20217000940A KR102542199B1 KR 102542199 B1 KR102542199 B1 KR 102542199B1 KR 1020217000940 A KR1020217000940 A KR 1020217000940A KR 20217000940 A KR20217000940 A KR 20217000940A KR 102542199 B1 KR102542199 B1 KR 102542199B1
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methyl
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benzodioxol
benzimidazole
piperidin
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KR1020217000940A
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개리 에릭 아스프네스
스콧 더블유 배글리
존 엠 쿠르토
데이비드 제임스 에드몬즈
마크 이 플래너건
켄타로 푸타츠기
데이비드 에이 그리피스
킴 하드
야징 리안
크리스 림베라키스
알린 티 런드리건
앨런 엠 마티오웨츠
데이비드 더블유 피오트로브스키
로저 비 루게리
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본원에서는, GLP-1R 작용제로서의, 벤즈이미다졸 및 4-아자-, 5-아자- 및 7-아자-벤즈이미다졸의 6-카복실산, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

Description

GLP-1 수용체 작용제 및 이의 용도
본원에서는, GLP-1R 작용제로서의, 벤즈이미다졸 및 4-아자-, 5-아자- 및 7-아자-벤즈이미다졸의 6-카복실산, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
당뇨병은, 이의 증가되는 유병률 및 관련된 건강상 위험으로 인해 주요 공공 건강 관심사이다. 상기 질환은, 인슐린 생산, 인슐린 작용 또는 이들 둘 다에서의 결함으로 인한 높은 수준의 혈당을 특징으로 한다. 주요 2가지 형태의 당뇨병(유형 1 및 유형 2)이 인정되고 있다. 유형 1 당뇨병(T1D)은, 혈당을 조절하는 호르몬 인슐린을 만드는 신체 내 유일한 세포인 췌장 베타 세포를 신체의 면역 체계가 파괴할 때 진행된다. 생존하기 위해, 유형 1 당뇨병을 앓는 사람들은 주사 또는 펌프로 인슐린을 투여해야 한다. 유형 2 진성 당뇨병(일반적으로, T2DM로 지칭됨)은 일반적으로, 인슐린 내성과 함께, 또는 허용가능한 글루코스 수준을 유지하기에 불충분한 인슐린 생산이 존재할 경우에 시작된다.
현재, 고혈당증 및 후속적으로 T2DM을 치료하기 위한 다양한 약리학적 접근법이 이용가능하다(문헌[Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012], 및 문헌[Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374] 참조). 이는, 각각 상이한 주요 메커니즘을 통해 작용하는 하기 6개의 부류로 그룹화될 수 있다: (A) 인슐린 분비촉진제, 예를 들면 설폰일-우레아(예컨대, 글리피자이드, 글리메피라이드, 글리부라이드), 메글리티나이드(예컨대, 나테글리딘, 레파글리나이드), 다이펩타이딜 펩티다아제 IV(DPP-IV) 억제제(예컨대, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 삭소글립틴), 및 글루코간-유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R) 작용제(예컨대, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 엑세나타이드, 릭시세나타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드)(이는, 췌장 베타-세포에 대한 작용에 의해 인슐린 분비를 향상시킴). 설폰일-우레아 및 메글리티나이드는 제한된 효능 및 내약성을 갖고, 체중 증가를 유발하고, 흔히 저혈당증을 유도한다. DPP-IV 억제제는 제한된 효능을 가진다. 출시된 GLP-1R 작용제는, 피하 주사에 의해 투여되는 펩타이드이다. 리라글루타이드가 비만 치료용으로 추가로 승인되었다. (B) 바이구아나이드(예컨대, 메트포르민)는, 주로 간의 글루코스 생성을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 바이구아나이드는 흔히 위장 장애 및 젖산 산증을 유발하여, 이의 사용이 더욱 제한된다. (C) 알파-글루코시다제 억제제(예컨대, 아카보즈)는 장의 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이러한 약제는 흔히 위장관 장애를 유발한다. (D) 티아졸리딘다이온(예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서 특정 수용체(페록시솜 증식체-활성화된 수용체-감마)에 작용한다.　 이는 지질 대사를 조절하여, 후속적으로 이들 조직의 인슐린 작용에 대한 반응을 향상시킨다. 이러한 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 유발할 수 있고, 부종 및 빈혈을 유발할 수 있다. (E) 인슐린은, 더 심한 경우에, 단독으로 또는 상기 약제들과의 조합으로 사용되며, 이의 빈번한 사용은 또한 체중 증가 및 저혈당증의 위험을 수반한다. (F) 나트륨-글루코스 연결된 전달체 공전달체 2(SGLT2) 억제제(예컨대, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진)는 신장에서 글루코스 재흡수를 억제하여, 혈중 글루코스 수준을 낮춘다. 이러한 최신 부류의 약물은 케토산증 및 요로 감염과 관련될 수 있다.
그러나, GLP-1R 작용제 및 SGLT2 억제제를 제외하고, 상기 약물은 제한된 효능을 가지며, 가장 중요한 문제(β-세포 기능 저하 및 관련 비만)를 해결하지 못한다.
비만은 현대 사회에서 고도로 만연하는 만성 질환이며, 수많은 의학적 문제(예컨대, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 및 관상동맥 심장 질환)와 관련된다. 이는 또한 T2DM 및 인슐린 내성과 고도로 관련되며, 이들 중 후자는 일반적으로 고인슐린혈증, 고혈당증, 또는 이들 둘 다를 수반한다. 또한, T2DM은 관상 동맥 질환의 2배 내지 4배의 증가된 위험과 관련된다. 현재, 높은 효능으로 비만을 제거하는 유일한 치료법은 비만 수술이지만, 이러한 치료법은 비싸고 위험하다. 약리학적 처치는 일반적으로 효능이 덜하며, 부작용과 관련된다. 따라서, 부작용이 더 적고 투여가 편리하며 더 효능이 있는 약리학적 처치가 분명히 필요하다.
T2DM은 고혈당증 및 인슐린 내성과 가장 통상적으로 관련되지만, T2DM과 관련된 다른 질환은 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함한다.
NAFLD는 대사 증후군의 간 발현이며, 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 간경변 및 궁극적으로 간세포 암종을 망라하는 광범위한 간 증상이다. NAFLD 및 NASH는, 증가된 간 지질을 갖는 개인의 가장 많은 비율의 이유가 되기 때문에, 주요 질방간 질환으로 간주된다. NAFLD/NASH의 중증도는, 지질, 염증 세포 침윤물, 간세포 팽창의 존재, 및 섬유증의 정도에 기초한다. 지방증을 앓는 모든 개인이 NASH로 발전하는 것은 아니지만, 상당한 비율이 NASH로 발전한다.
GLP-1은, 음식물 섭취에 반응하여 장의 L-세포에 의해 분비되는 30개의 아미노산의 긴 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은, 생리학적 및 글루코스-의존적 방식으로 인슐린 분비를 촉진하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 배출(gastric emptying)을 억제하고, 식욕을 감소시키고, 베타-세포의 증식을 촉진하는 것으로 나타났다. 비-임상 시험에서, GLP-1은, 글루코스-의존적 인슐린 분비에 중요한 유전자의 전사를 촉진하고, 베타-세포 신생을 촉진함으로써, 지속된 베타-세포 기능(competence)을 촉진한다(문헌[Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102] 참조).
건강한 개인에서, GLP-1은, 췌장에 의한 글루코스-의존적 인슐린 분비를 촉진하여 주변부에서 증가된 글루코스 흡수를 제공함으로써, 식후 혈당 수준을 제어하는 중요한 역할을 한다. GLP-1은 또한 글루카곤 분비를 억제하여, 간의 글루코스 생산량 감소를 유발한다. 또한, GLP-1은 위 배출을 지연시키고, 소장 운동성을 늦추어, 음식물 흡수를 지연시킨다. T2DM을 앓는 사람에서, GLP-1의 정상적인 식후 상승은 부재하거나 감소된다(문헌[Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613]) 참조.
홀스트(Holst)(문헌[Physiol. Rev. 2007, 87, 1409] 참조) 및 마이어(Meier)(문헌[Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728] 참조)는, GLP-1 수용체 작용제(예컨대, GLP-1, 리라글루타이드 및 엑센딘-4)가, 공복 및 식후 글루코스(FPG 및 PPG)를 감소시킴으로써, T2DM을 앓는 환자에서 혈당 제어를 개선하는 하기 3가지 주요 약리학적 활성을 가짐을 기술하고 있다: (i) 글루코스-의존적 인슐린 분비 증가(개선된 제 1 상 및 제 2 상), (ii) 고혈당 조건 하에 글루카곤 억제 활성, (iii) 식사-유도된 글루코스의 지연된 흡수를 제공하는 위 배출 속도 지연.
심장대사 및 관련 질환에 대한 투여-용이적 예방 및/또는 치료가 여전히 필요하다.
도 1은, 화합물 실시예 7의 트리스 염의 무수(무수물(anhydrate)) 결정 형태(형태 1)에 대한 관찰된 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는, 화합물 실시예 10의 트리스 염의 무수(무수물) 결정 형태(형태 A)에 대한 관찰된 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112021003812922-pct00001
상기 식에서,
R은 F, Cl, 또는 -CN이고;
p는 0 또는 1이고;
고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 및 -OC1-3알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환되고;
R2는 H 또는 -C1-3알킬이고, 이때 상기 알킬은 0 내지 1개의 OH로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 F, -OH, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 또는 -C3-4사이클로알킬이거나, 또는 2개의 R3이 함께 고리화되어 -C3-4스파이로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬, 사이클로알킬 또는 스파이로사이클로알킬의 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 3개의 F 원자 및 0 내지 1개의 -OH로 치환될 수 있고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
X-L은 N-CH2, CHCH2, 또는 사이클로프로필이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R4는 -C1-3알킬, -C0-3알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C0-3알킬렌-R5, 또는 -C1-3알킬렌-R6이고, 이때 상기 알킬은, 원자가가 허용하는 대로,
독립적으로 0 내지 3개의 F 원자로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기, 및
-C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, -SO2-N(RN)2, -C(O)-N(RN)2, -N(C=O)(RN) 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기
로 치환될 수 있고,
상기 알킬렌 및 사이클로알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
독립적으로 0 내지 2개의 F 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기, 및
-C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기
로 치환될 수 있고;
R5는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 1개의 옥소(=O),
0 내지 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R6은 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 2개의 할로겐,
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 상기 알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
각각의 RO는 독립적으로 H 또는 -C1-3알킬이고, 이때 상기 C1-3알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 이고;
각각의 RN은 독립적으로 H 또는 -C1-3알킬이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 -CRZ이거나,
Z1, Z2, 및 Z3 중 하나는 N이고, 나머지 2개는 -CRZ이고;
각각의 RZ는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 -CH3이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112021003812922-pct00002
상기 식에서,
R은 F이고;
p는 0 또는 1이고;
고리 A는 페닐 또는 피리딘일이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 및 -OC1-3알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환되고;
R2는 H 또는 CH3이고;
X-L은 N-CH2, 또는 사이클로프로필이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z3은 -CRZ 또는 N이고;
RZ는 H, F, Cl, 또는 -CH3이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure 112021003812922-pct00003
상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 피리딘일이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 CH3이고;
Y는 CH 또는 N이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure 112021003812922-pct00004
상기 식에서,
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 및 -CN으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 CH3이고;
Y는 CH 또는 N이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure 112021003812922-pct00005
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
R1은 F, Cl, 또는 -CN이고;
R2는 H 또는 CH3이고;
Y는 CH 또는 N이다.
또다른 실시양태는, 상기 고리 A의 상기 페닐 또는 피리딘일이, 상기 다이옥솔란에 부착된 페닐 또는 피리딘일의 탄소에 대해 파라-치환된 1개의 R1을 가져서 하기 화합물을 제공하는, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112021003812922-pct00006
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 및 -CN으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 CH3이고;
Y는 CH 또는 N이다.
또다른 실시양태는, X-L이 N-CH2이고, Y가 CH 또는 N인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다. 본원에 기술된 실시양태들로부터, 이러한 경우, X는 N이고, L은 CH2이다.
또다른 실시양태는, X-L이 CHCH2이고, Y가 N인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다. 본원에 기술된 실시양태들로부터, 이러한 경우, X는 CH이고, L은 CH2이다.
또다른 실시양태는, X-L이 CHCH2이고, Y가 CH인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다. 본원에 기술된 실시양태들로부터, 이러한 경우, X는 CH이고, L은 CH2이다.
또다른 실시양태는, X-L가 사이클로프로필이고, Y가 N인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
X-L이 사이클로프로필인 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기를 제공할 것이다:
Figure 112021003812922-pct00007
.
또다른 실시양태는, R4가 -CH2CH2OCH3, C1-3알킬렌-R5, 또는 C1-3알킬렌-R6인, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R4가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R4가 -C1-3알킬이고, 이때 상기 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, -C0-1알킬렌-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R4가 -(CH2)2OCH3, 또는 -(CH2)2N(CH3)2인, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는,
R4가 -CH2-R5이고, 이때 R5는 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-OCH3 및 -CH2OCH3로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure 112021003812922-pct00008
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 1개의 옥소(O=),
0 내지 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨),
상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 독립적으로독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure 112021003812922-pct00009
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨),
상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 독립적으로독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure 112021003812922-pct00010
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로,
-CN,
F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기
로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨),
상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 내지 1개의 -CN, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure 112021003812922-pct00011
인, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure 112021003812922-pct00012
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 1개의 메틸로 치환될 수 있고, 이때 상기 메틸은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure 112021003812922-pct00013
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 비치환된, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R4가 부착되는 질소와 -CH2-R5가 하기 화합물을 제공하는, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112021003812922-pct00014
.
또다른 실시양태는, R4가 -CH2-R6이고, 이때 R6은 5원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 2개의 할로겐,
0 내지 1개의 -OCH3, 및
0 내지 1개의 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CH2OCH3
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로아릴이
Figure 112021003812922-pct00015
이고, 이때 상기 헤테로아릴은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 2개의 할로겐,
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 상기 알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로아릴이
Figure 112021003812922-pct00016
이고, 상기 헤테로아릴은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 2개의 할로겐,
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬
로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 상기 알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로아릴이
Figure 112021003812922-pct00017
이고, 이때 상기 헤테로아릴은, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 1개의 치환기, 예컨대 -C1-2알킬로 치환될 수 있고, 상기 알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
각각의 RO는 독립적으로 H 또는 -C1-3알킬인,
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 당업자는, 임의의 치환기가 H를 대체하거나 질소가 치환될 것을 인식할 것이다. 치환된 헤테로아릴의 비제한적인 예는 하기와 같다:
Figure 112021003812922-pct00018
.
당업자는, H가 치환기(예컨대, R6s)(R6의 임의의 헤테로아릴 상에 허용된 치환기)로 대체되어, 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공함을 인식할 것이다:
Figure 112021003812922-pct00019
상기 식에서,
R6s는 -C1-2알킬이고, 이때 상기 알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 내지 1개의 -ORO
로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
각각의 RO는 독립적으로 H 또는 -C1-3알킬이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로아릴이
Figure 112021003812922-pct00020
인, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, Z1, Z2, 및 Z3이 각각 CRZ인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, RZ가 H인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, Z1, Z2, 및 Z3이 각각 CH인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R3이 -CH3 또는 -CF3이고, q가 1인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl 또는 -CN인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R4가 -CH2-R5인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R4가 -CH2-R6인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 화합물이 자유 산인, 본원의 다른 실시양태의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 고리 A와 R2가 하기 화합물을 제공하는, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 실시양태에 관한 것이다:
Figure 112021003812922-pct00021
상기 식에서,
R은 F, Cl, 또는 -CN이고;
p는 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 및 -OC1-3알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환된다.
또다른 실시양태는, R2가 H인, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R2가 H인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 화합물이
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 화합물이
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, R2가 CH3인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 화합물이
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 화합물이
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물이
2-({4-[(2S)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 화합물이
2-({4-[(2R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[(2R)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 화합물이
2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2*-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(이때, 2*의 키랄성은 C56으로부터);
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2*-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(이때, 2*의 키랄성은 P9로부터);
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2*-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(이때, 2*의 키랄성은 17로부터);
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-2*-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(이때, 2*의 키랄성은 96으로부터); 또는
2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2*-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(이때, 2*의 키랄성은 C82로부터);
인, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이때 상기 염은 트리스 염이다.
또다른 실시양태는, 자유 산으로서의 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물을 포함한다.
또다른 실시양태는, 하기 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112021003812922-pct00022
.
또다른 실시양태는, 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이때 상기 염은 트리스 염이다{상기 화합물의 트리스 염은 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트로도 공지됨}.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산의 무수 트리스 염의 결정 형태를 제공한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산의 무수(무수물) 트리스 염의 결정 형태는, 예를 들어, 본원에 기술된 분말 X-선 회절(PXRD)에 대한 이의 특유의 고체 상태 서명(signature)에 따른 특징을 갖는(예컨대, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은) "형태 I"로서 지정된다. 몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 2개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 3개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 4개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 5개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2° 및 7.3 ± 0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 및 14.7 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 몇몇 다른 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 8.5± 0.2°; 10.1± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 14.7 ± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 2θ 각도 및 상대 강도(상대 강도는 3.0% 이상임) 면에서 표현된 회절 피크의 목록이 상기 표 X1에서 제공된다.
분말 회절 분야에서 널리 공지된 바와 같이, 피크(반사)의 상대 강도는, 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용되는 특정 장치에 따라 다를 수 있다. 또한, 장치 변화 및 다른 인자가 2θ 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, XRPD 피크 지정은 약 ±0.2° 정도로 다를 수 있다.
또다른 실시양태는, 자유 산으로서의 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물을 포함한다.
또다른 실시양태는, 하기 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112021003812922-pct00023
.
또다른 실시양태는, 자유 산으로서의
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[(2R)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인 화합물을 포함한다.
또다른 실시양태는,
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-({4-[(2R)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이때 상기 염은 트리스 염이다.
또다른 실시양태는, 하기 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112021003812922-pct00024
.
몇몇 다른 실시양태에서, 본 발명은, 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2) 화합물, 또는 이의 트리스 염[즉, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아민 염]을 제공한다. 상기 화합물의 왼쪽 부분 상의 키랄 중심은, 키랄 중심이 단지 하나의 입체-구조(stereo-configuration)를 가짐(즉, 상기 키랄 중심에 대해 라세미체가 아님)을 나타내기 위해 "abs"로서 표시된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)의 무수 트리스 염의 결정 형태를 제공한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)의 무수(무수물) 트리스 염의 결정 형태는, 예를 들어, 본원에 기술된 분말 X-선 회절(PXRD)에 대한 이의 특유의 고체 상태 서명에 따른 특징을 갖는(예컨대, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은) "형태 A"로서 지정된다. 몇몇 실시양태에서, 형태 A는, 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7± 0.2°; 및 17.6± 0.2°에서로부터 선택된 2개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 형태 A는, 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7± 0.2°; 및 17.6± 0.2°에서로부터 선택된 3개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 형태 A는, 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7± 0.2°; 및 17.6± 0.2°에서로부터 선택된 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2° 및 17.6 ± 0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 A는, 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 및 17.6 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 및 15.7 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 I은, 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7± 0.2°; 및 17.6± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 형태 A는, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 2θ 각도 및 상대 강도(상대 강도는 3.0% 이상임) 면에서 표현된 회절 피크의 목록이 하기 표 X2에서 제공된다.
분말 회절 분야에서 널리 공지된 바와 같이, 피크(반사)의 상대 강도는, 샘플 제조 기법, 샘플 장착 절차 및 사용되는 특정 장치에 따라 다를 수 있다. 또한, 장치 변화 및 다른 인자가 2θ 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, XRPD 피크 지정은 약 ±0.2° 정도로 다를 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이는, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 본원에서 논의되는 하나 이상의 다른 치료제와의 조합으로 포함하는 약학 조성물을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
약제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
본원에 논의된 심장대사 및 관련 질환(예컨대, T2DM, 전당뇨병, NASH, 및 심혈관 질환)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, GLP-1R 작용제가 처방되는 질환의 예방 및/또는 치료가 필요한 대상에서 상기 질환을 치료하는 방법;
GLP-1R 작용제가 처방되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도;
GLP-1R 작용제가 처방되는 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 또는
GLP-1R 작용제가 처방되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
모든 실시예 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 또는 본원에 기술된 각각의 모든 실시양태의 임의의 개수와의 임의의 조합으로 함께 그룹으로 청구될 수 있다.
본 발명은 또한, 본원에서 논의된 심장대사 및 관련 질환, 예컨대 T2DM, 전당뇨병, NASH, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 심장대사 및 관련 질환, 예를 들면 당뇨병(T1D 및/또는 T2DM, 예컨대 전당뇨병), 특발성 T1D(유형 1b), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기 발병 T2DM(EOD), 소아 발병 비정형 당뇨병(YOAD), 소아의 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련된 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 신장 질환(예컨대, 급성 신장 장애, 관형 기능장애, 근위 세뇨관에 대한 전염증 변화), 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만(예컨대, 시상하부성 비만 및 단일-유전자성 비만) 및 관련 동반질환(예컨대, 골관절염 및 요실금), 섭식 장애(예컨대, 폭식 증후군, 신경성 식욕 항진증, 및 증후군성 비만, 예컨대 프레더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 바르데-비들(Bardet-Biedl) 증후군), 다른 약제의 사용으로 인한 체중 증가(예컨대, 스테로이드 및 항정신병약의 사용으로부터), 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증(고지혈증, 고중성지질혈증, 총 콜레스테롤 증가, 고 LDL 콜레스테롤, 및 저 HDL 콜레스테롤 포함), 고인슐린혈증, NAFLD(관련 질환, 예컨대 지방증, NASH, 섬유증, 간경변, 및 간세포 암종 포함), 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증(관상 동맥 질환 포함), 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 순응도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색(예컨대, 괴사 및 세포자멸사), 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 이후의 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 시력 감퇴, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상 동맥 경화증, 일과성 허혈성 발작, 혈관 재협착증, 글루코스 대사 장애, 공복 혈당 장애의 증상, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 피부 및 연결 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고-아포 B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료, 다낭성 난소 증후군의 예방 또는 치료 및 중독 치료(예컨대, 알코올 및/또는 약물 남용)에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
본원에서 용어 "알킬"은, 구조식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 1,1-다이메틸에틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에서 용어 "알킬렌"은, 구조식 -CnH2n-의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 에틸렌, 및 프로필렌을 포함한다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 구조식 -CnH(2n-1)의 환형, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 용어 "할로겐"은, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드를 지칭한다.
본원에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 고리 메틸렌 기(-CH2-) 중 하나 이상이, -O-, -S- 및 질소로부터 선택되는 기로 대체된, 사이클로알킬 기를 지칭하며, 이때 질소는 부착 지점을 제공할 수 있거나, 각각의 실시양태 내에서 제공되는 바와 같이 치환될 수 있다. 질소가 부착 지점을 제공하는 경우, 상기 헤테로사이클로알킬의 구조도는 상기 질소 상의 하나의 수소를 가질 것이다. 일반적으로, 상기 헤테로사이클로알킬은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로, 옥소, -CN, 할로겐, 알킬 및 -O알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 상기 알킬은 추가로 치환될 수 있다. 0개의 치환이 존재하는 경우, 상기 헤테로사이클로알킬은 비치환됨이 이해될 것이다.
본원에서 용어 "헤테로아릴"은, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 적어도 하나가 대체된, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 일환형 방향족 탄화수소를 지칭한다. 상기 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해, 또는 원자가가 허용하는 경우, 고리 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 일반적으로, 상기 헤테로아릴은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로 할로겐, OH, 알킬, O-알킬, 및 아미노(예컨대, NH2, NH알킬, N(알킬)2)로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬은 추가로 치환될 수 있다. 0개의 치환이 존재하는 경우, 상기 헤테로아릴은 비치환됨이 이해될 것이다.
실온: RT(15℃ 내지 25℃).
메탄올: MeOH.
에탄올: EtOH.
이소프로판올: iPrOH.
에틸 아세테이트: EtOAc.
테트라하이드로퓨란: THF.
톨루엔: PhCH3.
세슘 카보네이트: Cs2CO3.
리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드: LiHMDS.
나트륨 t-부톡사이드: NaOtBu.
칼륨 t-부톡사이드: KOtBu.
리튬 다이이소프로필아마이드: LDA.
트라이에틸아민: Et3N.
N,N-다이이소프로필에틸 아민: DIPEA.
탄산 칼륨: K2CO3.
다이메틸 폼아마이드: DMF.
다이메틸 아세트아마이드: DMAc.
다이메틸 설폭사이드: DMSO.
N-메틸-2-피롤리딘온: NMP.
나트륨 하이드라이드: NaH.
트라이플루오로아세트산: TFA.
트라이플루오로아세트산 무수물: TFAA.
아세트산 무수물: Ac2O.
다이클로로메탄: DCM.
1,2-다이클로로에탄: DCE.
염산: HCl.
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크7-엔: DBU.
보란-다이메틸설파이드 복합체: BH3-DMS.
보란-테트라하이드로퓨란 복합체: BH3-THF.
리튬 알루미늄 하이드라이드: LAH.
아세트산: AcOH.
아세토나이트릴: MeCN.
p-톨루엔설폰산: pTSA.
다이벤질리딘 아세톤: DBA.
2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌: BINAP.
1,1'-페로센다이일-비스(다이페닐포스핀): dppf.
1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판: DPPP.
3-클로로과벤조산: m-CPBA.
3급-부틸 메틸 에터: MTBE.
메탄설폰일: Ms.
N-메틸피롤리딘온: NMP.
박막 크로마토그래피: TLC.
초임계 유체 크로마토그래피: SFC.
4-(다이메틸아미노)피리딘: DMAP.
3급-부틸옥시카보닐: Boc.
1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트: HATU.
석유 에터: PE.
2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트: HBTU.
2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올: 트리스.
트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐: Pd2(dba)3
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은, 모든 경우, 제안된 구조에 부합하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은, 중수소화된 용매 중의 잔류 양성자 신호에 대한 ppm(part-per-million)(CHCl3: 7.27 ppm; CD2HOD: 3.31 ppm; MeCN: 1.94 ppm; DMSO: 2.50 ppm)으로 제시되며, 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어로 보고된다: 예를 들면, s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓음. 기호 "^"는, 1H NMR 피크 면적이 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐으로 인해 상기 피크가 추정되었음을 나타낸다. 기호 "^^"는, 1H NMR 피크 면적이 용매 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐으로 인해 상기 피크가 추정되었음을 나타낸다.
본원에서 물결선 "
Figure 112021003812922-pct00025
"은, 또다른 기에 대한 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
하기 기술되는 화합물 및 중간체는, ACD/켐스케치(ChemSketch) 2012, 파일 버전 C10H41, Build 69045(어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토 소재)로 제공되는 명명 관행을 이용하여 명명되었다. ACD/켐스케치 2012로 제공되는 명명 관행은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, ACD/켐스케치 2012로 제공되는 명명 관행은 일반적으로, 유기 화학의 명명법에 대한 IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry) 권고 및 CAS 인덱스 규칙에 합치되는 것으로 생각된다. 화학적 명칭이 괄호만 가질 수 있거나, 괄호 및 대괄호를 가질 수 있음이 이해될 것이다. 입체화학적 설명은 또한, 명명 관행에 따라, 명칭 자체 내의 상이한 위치에 놓일 수 있다. 당업자는 이러한 구성 방식(formatting) 변형을 인식할 것이며, 이들이 동일한 화학 구조를 제공함을 이해할 것이다.
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은, 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디셀레이트, 에실레이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트, 1,5-나프탈렌다이설폰산 및 크시나포에이트(xinafoate) 염을 포함한다.
적합한 염기 부가 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 비스(2-하이드록시에틸)아민(다이올아민), 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 2-아미노에탄올(올아민), 칼륨, 나트륨, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올(트리스 또는 트라이메타민) 및 아연 염을 포함한다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들면 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 논의는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산-반응성 또는 염기-반응성 보호기를 제거함으로써, 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체(예를 들면, 락톤 또는 락탐)를 개환시킴으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 또 다른 염으로 전환시킴으로써.
상기 3가지 방법은 모두 전형적으로 용액 내에서 수행된다. 생성된 염은 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전 이온화로부터 거의 비이온화까지 다를 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 용어 '용매화물'은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 사용된다. 용어 '수화물'은, 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용된 분류 시스템은, 단리된 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조). 단리된 부위 수화물은, 유기 분자의 간섭에 의해 물 분자들이 서로 간의 직접 접촉으로부터 단리된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자들은 격자 채널에 위치하며, 여기서 이들은 다른 물 분자 다음에 존재한다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 상기 복합체는 습도와 독립적인 잘 정의된 화학량론을 갖는다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 변한다. 이러한 경우에는, 비-화학량론이 표준이 될 것다.
다성분 복합체(염 및 용매화물 이외의 것)가 또한 본 발명의 범주 내에 포함되며, 이때 약물 및 하나 이상의 다른 성분은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 이러한 유형의 복합체는 포접 화합물(약물-호스트 포접 착물) 및 공-결정을 포함한다. 공-결정은 전형적으로, 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되지만 또한 염과의 중성 분자의 복합체일 수 있는 중성 분자 구성요소의 결정질 복합체로서 정의된다. 공-결정은, 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분들을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다(문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)] 참조). 다성분 복합체에 대한 일반적인 검토의 경우, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은, 완전 비결정질로부터 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체로서 존재할 수 있다. 용어 '비결정질'은, 물질이 분자 수준에서 장거리 규칙도를 잃고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 상기 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내면서, 더 공식적으로는 액체로서 기술된다. 가열시, 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 일어나며, 이는, 상태 변화(전형적으로, 2차('유리 전이'))를 특징으로 한다. 용어 '결정질'은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는, 고체 상을 지칭한다. 상기 물질은 또한, 충분히 가열되는 경우, 액체의 특징을 나타낼 것이지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화(전형적으로, 1차('융점'))를 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 또한, 적합한 조건에 적용되는 경우, 준결정(mesomorphic) 상태(메조상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는, 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태(용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정성(mesomorphism)은 '열방성(thermotropic)'으로 기술되며, 제 2 성분(예컨대, 물 또는 또다른 용매)의 첨가로부터 유래하는 것은 '유방성(lyotropic)'으로 기술된다. 유방성 메조상을 형성할 가능성을 가진 화합물은 '양친매성(amphiphilic)'으로 기술되며, 이온성(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성(예컨대, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 추가의 정보의 경우, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 다형성(polymorphism) 및/또는 하나 이상의 종류의 이성질성(예컨대, 광학, 기하 또는 호변 이성질성)을 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 동위원소로 표지될 수 있다. 이러한 변화는, 이의 구조 특징을 참조하여 및 이에 따라 본 발명의 범주 내에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 내포한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체들이 저 에너지 장벽을 통해 상호-전환가능한 경우, "호변 이성질성"(tautomeric isomerism or tautomerism)이 일어날 수 있다. 이는, 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서는 양성자 호변이성, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가(valence) 호변이성의 형태를 취할 수 있다. 이로써, 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질성을 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 광학 활성(예컨대, d-락테이트 또는 l-리신) 또는 라세미(예컨대, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 대응-이온을 함유할 수 있다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는, 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할(resolution)을 포함한다. 다르게는, 키랄 에스터를 함유하는 라세미 전구체를 효소 분할(enzymatic resolution)로 분리할 수 있다(예를 들어, 문헌[Int J Mol Sci 29682-29716 by A. C. L. M. Carvaho et. al. (2015)] 참조). 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염은 광학적으로 순수한 염기 또는 산(예컨대, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산)으로 형성될 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체 염들 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 널리 공지된 대응 순수 거울상 이성질체(들)로 전환될 수 있다. 다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 아민 또는 벤질산 클로라이드와 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물을 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 분리하여, 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 단일 거울상 이성질체로서 분리된 부분입체 이성질체들을 수득할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은, 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2% 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동 상을 사용하는 비대칭 수지 상의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여, 거울상 이성질체-풍부화된(enantiomerically-enriched) 형태로 수득될 수 있다. 용출물(eluate)의 농축은, 풍부화된 혼합물을 제공한다. 미임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 당분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (SFC with Packed Columns), pp. 223-249] 및 이에 인용된 참고문헌 참조). 본원의 몇몇 관련 실시예에서, 칼럼은 다이셀(등록상표) 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd)(일본 도쿄 소재)의 자회사인 키랄 테크놀로지스 인코포레이티드(Chiral Technologies, Inc)(미국 펜실베니아주 웨스터 체스터 소재)로부터 입수하였다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은, 거울상 이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 하나의 균질 형태의 결정이 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물(진성 라세미체)이다. 제 2 유형은, 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 응집괴(conglomerate)이다. 라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다는 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이들은 진성 라세미체에 비해 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
본원에서 화학식 I의 화합물이 단일 호변이성 형태로 도시되었지만, 모든 가능한 호변이성 형태가 본 발명의 범주 내에 포함됨이 강조되어야 한다.
본 발명은, 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 이때 하나 이상의 원자는, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C; 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl; 불소의 동위원소, 예컨대, 18F; 요오드의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I; 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O; 인의 동위원소, 예컨대, 32P; 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 특히 이들의 혼입의 유용성 및 검출 방식의 용이성에 비추어 상기 목적에 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)로 치환하면, 더 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요건으로부터 기인하는 특정 치료 이점을 수득할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환하면, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomograohy: PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 하기 실시예 및 제조예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소-치환될 수 있는 것(예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 포함한다.
본 발명을 수행하는 하나의 방법은, 화학식 I의 화합물을 전구약물 형태로 투여하는 것이다. 따라서, 그 자체로 약리학적 활성을 갖지 않거나 약간 가질 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 분할, 특히, 에스터라제 또는 펩티다아제 효소에 의해 촉진된 가수분해성 분할에 의해, 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물에 대한 추가의 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 확인할 수 있다. 또한, 문헌[Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어, 문헌['Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)] 및 문헌[Y. M. Choi-Sledeski and C. G. Wermuth, 'Designing Prodrugs and Bioprecursors' in Practice of Medicinal Chemistry, (Fourth Edition), Chapter 28, 657-696 (Elsevier, 2015)]에 기술된 바와 같이 '전구-잔기'로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 전구약물은, (a) 화학식 I의 화합물 중의 카복실산의 에스터 또는 아마이드 유도체; (b) 화학식 I의 화합물 중의 하이드록실 기의 에스터, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트 또는 에터 유도체; (c) 화학식 I의 화합물 중의 아미노 기의 아마이드, 이민, 카바메이트 또는 아민 유도체; (d) 화학식 I의 화합물 중의 카보닐 기의 옥심 또는 이민 유도체; 또는 (e) 화학식 I의 화합물 중의 카복실산으로 대사적으로 산화될 수 있는 메틸, 1급 알코올 또는 알데하이드 기이다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 특정 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH)를 함유하는 경우, 이의 에스터(예컨대, 화학식 I의 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 C1-C8 알킬(예컨대, 에틸) 또는 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2-(예컨대, TBuC(=O)OCH2-)로 대체된, 화합물);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 에스터(예컨대, 화학식 I의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 -CO(C1-C8 알킬)(예컨대, 메틸카보닐)로 대체되거나, 상기 알코올이 아미노산으로 에스터화된, 화합물);
(iii) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 에터(예컨대, 화학식 I의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2- 또는 -CH2OP(=O)(OH)2로 대체된, 화합물);
(iv) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 포스페이트(예컨대, 화학식 I의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 -P(=O)(OH)2, -P(=O)(ONa)2 또는 -P(=O)(O-)2Ca2+로 대체된, 화합물);
(v) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R은 H가 아님)를 함유하는 경우, 이의 아마이드(예컨대, 가능한 경우, 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 수소들 중 하나 또는 둘 다가 (C1-C10)알카노일 또는 -COCH2NH2로 대체되거나 아미노 기가 아미노산으로 유도체화된, 화합물);
(vi) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R은 H가 아님)를 함유하는 경우, 이의 아민(예컨대, 가능한 경우, 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 수소들 중 하나 또는 둘 다가 -CH2OP(=O)(OH)2로 대체된, 화합물);
(vii) 화학식 I의 화합물 내의 카복실산 기가 메틸 기, -CH2OH 기 또는 알데하이드 기로 대체된 경우.
특정 화학식 I의 화합물은, 그 자체로, 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 또한, 2개의 화학식 I의 화합물이 전구약물 형태로 함께 결합되는 것도 가능하다. 특정한 경우, 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 화학식 I의 화합물 중의 2개의 작용기를 내부 연결함으로써, 예를 들면 락톤을 형성함으로써 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 상기 화합물 자체 및 이의 전구약물을 포함한다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물 및 상기 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
투여 및 투여량
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 증상을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서, 또는 다르게는, 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투여량 목적을 위해, 상기 화합물 그 자체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간단히 본 발명의 화합물로 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로로, 상기 경로에 적합한 약학 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 질내, 비경구, 또는 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류로 직접 들어가게 하는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무-바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소(즉, 표피 또는 경피) 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물은 투여 요법은, 환자의 유형, 나이, 체중, 성별 및 의학적 증상; 증상의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 다를 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로, 본원에서 논의되는 제시된 증상의 치료를 위해 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg(즉, 체중 kg 당 본 발명의 화합물의 mg)이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 또다른 실시양태에서, 약 0.03 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또다른 실시양태에서, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg이다. 본 발명의 화합물의 투여가 하루에 여러 번(전형적으로 4회 이하) 반복되는 것은 비통상적인 것이 아니다. 하루 당 다중 투여는 전형적으로, 필요한 경우, 총 일일 투여량을 증가시키는데 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 상기 조성물은, 환자에 대한 투여량의 증상관련 조절을 위해, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 30.0 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 상기 약제는 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 mg/kg/분 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상은 포유동물 대상을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 인간이 적합한 대상이다. 인간 대상은 남성 또는 여성 및 임의의 성장 단계일 수 있다.
약학 조성물
또다른 실시양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함한다. 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 다른 약리학적 활성 성분이 또한 존재할 수 있다. 본원에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 물, 식염수, 포스페이트 완충된 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 중 하나 이상뿐만 아니라 이들의 조합물을 포함하며, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화 나트륨, 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 상기 조성물 중에 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 성분(예컨대, 습윤제) 또는 항체 또는 항체 일부의 저장 수명 또는 효과를 향상시키는 소량의 보조 성분(예컨대, 습윤제, 유화제, 보존제 또는 완충제)이 포함된다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예를 들면 액체 용액(예컨대, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 상기 형태는 투여의 의도된 방식 및 치료 용도에 의존한다.
전형적인 조성물은 주사가능 및 주입가능 용액, 예컨대, 일반적으로 항체를 갖는 인간의 수동 면역에 사용되는 것과 유사한 조성물 형태이다. 투여의 하나의 방식은 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 또다른 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사로 투여된다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사전결정된 양을 각각 함유하는, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예를 들어, 로젠지이다. 상기 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 보통 하나 이상의 부형제와 조합된다. 상기 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 장용성 코팅으로 제조될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 향미제(예컨대, 감미제), 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능 제제(즉, 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 패치 또는 이온영동 장치를 통한 경피 투여, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 또한 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 패치 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌[B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999]을 참조한다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성(예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예를 들면, 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예컨대 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 편리하게는, 환자가 짜거나 또는 펌핑하는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용과 함께 가압 용기 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 전형적으로, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로(단독으로; 혼합물로서, 예컨대 락토오스와의 건조 블렌드로; 또는 예를 들어, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제(예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(atomizer)(바람직하게는 미세 연무를 생성시키기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대안이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질과 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제형화 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물의 제형화는, 예를 들어 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975]; 문헌[Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에서 논의된다.
병용-투여
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명은, 본원의 화학식 I의 임의의 실시양태의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물이 본원에 논의된 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 사용되는, 본원에 정의된 임의의 용도, 방법 또는 조성물을 제공한다. 이는, GLP-1R 작용제가 처방되는 질환 또는 증상의 치료를 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 본원에서 논의된 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 포함할 것이다.
2개 이상의 화합물의 "조합된" 투여는, 각각 동일한 기간 내에 생물학적 효과를 생성할 수 있는 시간 내에 충분히 접근하여 모든 화합물이 투여됨을 의미한다. 하나의 제제의 존재가 다른 화합물(들)의 생물학적 효과를 바꿀 수 있다. 2개 이상의 화합물은 동시에, 병행식으로(concurrent) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는, 투여 이전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 시간에 맞춰 동일한 시점에, 동일하거나 상이한 투여 부위에서 별도의 투여 형태로서 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "병행 투여", "병용-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은, 화합물이 조합으로 투여됨을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 약제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하며, 이때 하나 이상의 다른 약제는 본원에 논의된 약제로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-당뇨병 제제, 예컨대, 비제한적으로, 바이구아나이드(예컨대, 메트포르민), 설폰일우레아(예컨대, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 클로로프로프아마이드, 톨라자마이이드, 아세토헥사마이드, 글리클로피라마이드, 글리메피라이드, 또는 글리피자이드), 티아졸리딘다이온(예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 로베글리타존), 글리타자르(예컨대, 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르 또는 테사글리타자르), 메글리티나이드(예컨대, 나테글리나이트, 레파글리나이드), 다이펩타이딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제(예컨대, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 듀토글립틴, 또는 오마리글립틴), 글리타존(예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 또는 로베글리타존), 나트륨-글루코스 연결된 전달체 2(SGLT2) 억제제(예컨대, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, GPR40 작용제(FFAR1/FFA1 작용제, 예컨대, 파시글리팜), 글루코스-의존적 인슐린-자극 펩타이드(GIP) 및 이의 유사체, 알파 글루코시다제 억제제(예컨대, 보글리보스, 아카르보스, 또는 미글리톨), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체(구체적으로 명명된 제제의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 제제 및 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)와 함께 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-비만제, 예컨대, 비제한적으로, 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 뉴로펩타이드 Y 수용체 유형 2(NPYR2) 작용제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1R) 길항제, 리파아제 억제제(예컨대, 오를리스타트), 인간 전구-소도(proislet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(예컨대, 세트멜라노타이드), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예컨대, 오베티콜산), 조니사마이드, 펜터민(단독으로 또는 토피라메이트와 조합으로), 노르에피네프린/도파민 재흡수(reuptake) 억제제(예컨대, 부프로프리온), 오피오이드 수용체 길항제(예컨대, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제와 오피오이드 수용체 길항제의 조합물(예컨대, 부프로피온과 날트렉손의 조합물), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예컨대, 프람린타이드), 렙틴 및 이의 유사체(예컨대, 메트로렙틴), 세로토닌-촉진제(serotonergic agent)(예컨대, 이오르카세린), 메티오닌 아미노펩티다아제 2(MetAP2) 억제제(예컨대, 벨로라닙 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 다이에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제(예컨대, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP-활성화된 단백질 키나아제(AMPK) 활성제, 비오틴, MAS 수용체 조절제, 또는 글루카곤 수용체 작용제(단독으로, 또는 또다른 GLP-1R 작용제(예컨대, 리라글루타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 또는 세마글루타이드)와의 조합으로)(구체적으로 명명된 제제의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 제제 및 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)와 함께 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 제제와 조합으로 투여된다: NASH를 치료하기 위한 제제, 예컨대, 비제한적으로, PF-05221304, FXR 작용제(예컨대, 오베티콜산), PPAR α/δ 작용제(예컨대, 엘라피브라노르), 합성 지방산-담즙산 접합체(예컨대, 아람콜), 카스파제 억제제(예컨대, 엠리카산), 항-리실 옥시다제 동족체 2(LOXL2) 단일클론 항체(예컨대, 심투주맙), 갈렉틴 3 억제제(예컨대, GR-MD-02), MAPK5 억제제(예컨대, GS-4997), 케모카인 수용체 2(CCR2) 및 CCR5(예컨대, 세니크리비록)의 이중 길항제, 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21) 작용제(예컨대, BMS-986036), 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제(예컨대, 티펠루카스트), 니아신 유사체(예컨대, ARI 3037MO), ASBT 억제제(예컨대, 볼릭시바트), 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제(예컨대, NDI 010976 또는 PF-05221304), 케토헥소키나아제(KHK) 억제제, 다이아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제, CB1 수용체 길항제, 항-CB1R 항체, 또는 세포자멸사 신호-조절 키나아제 1(ASK1) 억제제(구체적으로 명명된 제제의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 제제 및 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)와 함께 투여된다.
본원에 기술된 질환 또는 장애(예컨대, NASH)를 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될수 있는 몇몇 특정 화합물은 하기를 포함한다:
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산(이는, 선택적 ACC 억제제의 하나의 예이며, 미국 특허 제 8,859,577 호(이는 국제 특허 출원 제 PCT/IB2011/054119 호의 미국 국내 단계이며, 이의 개시내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용함)의 실시예 9에서 자유 산으로서 제조됨. 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정 형태(무수 모노-트리스 형태(형태 1) 및 모노-트리스 염의 삼수화물 형태(형태 2) 포함)는 국제 특허 출원 제 PCT/IB2018/058966 호에 기술되어 있으며, 이의 개시내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용함);
(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 결정질 고체 형태(형태 1 및 형태 2)(이는 미국 특허 제 10,071,992 호의 실시예 1에 기술된 DGAT2 억제제의 하나의 예이며, 이의 개시내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용함);
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이의 결정질 자유 산 형태 포함)(이는 케토헥소키나아제 억제제의 하나의 예이며, 미국 특허 제 9,809,579 호의 실시예 4에 기술되어 있고, 이의 개시내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용함); 및
FXR 작용제 트로피펙소(Tropifexor) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이는 미국 특허 제 9,150,568 호의 실시예 1-1B에 기술되어 있으며, 이의 개시내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용함).
상기 제제 및 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클(예컨대, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등)과 조합될 수 있다. 특정 투여 요법(즉, 투여량, 시기, 및 반복)은 특정 개인 및 개인의 의학적 내력에 의존할 것이다.
허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제는, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 염, 예컨대 염화 나트륨; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제, 예컨대 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개의 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 Igs; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노오스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 대응-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예컨대, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(상표명), 플루로닉스(PLURONICS)(상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.
상기 제제 및/또는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀은, 예를 들어 미국 특허 제 4,485,045 호 및 제 4,544,545 호에 기술된, 당분야에 공지된 방법으로 제조된다. 향상된 순환 시간을 갖는 리포좀은 미국 특허 제 5,013,556 호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포좀은, 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포좀을 한정된 세공 크기의 필터를 통해 압출하여, 목적하는 직경을 갖는 리포좀을 수득한다.
본 발명의 제제 및/또는 화합물은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 중의, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 상기 기술은 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
지속 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형 물품(예컨대, 필름, 또는 마이크로캡슐) 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)(상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능 미소구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
정맥내 투여에 사용될 제형은 멸균되어야 한다. 이는, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로, 멸균 접근 포트를 갖는 용기(예컨대, 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개(stopper)를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알) 내로 배치된다.
적합한 유화액은, 시판되는 지방 유화액, 예를 들어 인트라리피드(Intralipid)(상표명), 리포신(Liposyn)(상표명), 인포누트롤(Infonutrol)(상표명), 리포펀딘(Lipofundin)(상표명) 및 리피피산(Lipiphysan)(상표명)을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 활성 성분을 예비-혼합된 유화액 조성물에 용해시킬 수 있거나, 또는 다르게는, 오일(예컨대, 대두유, 홍화유, 면실유, 참깨유, 옥수수유 또는 아몬드유) 및 인지질(예컨대, 계란 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)에 및 물과 혼합시 형성되는 유화액에 용해시킬 수 있다. 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 상기 유화액의 긴장성 조절을 위해 첨가될 수 있이 이해될 것이다. 적합한 유화액은 전형적으로 20% 이하, 예를 들어 5 내지 20%의 오일을 함유할 것이다. 지방 유화액은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 소적을 포함하고, 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가질 수 있다.
상기 유화액은, 본 발명의 화합물을 인트라리피드(Intralipid)(상표명) 또는 이의 성분(대두유, 계란 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
흡입(inhalation) 또는 흡취(insufflation)용 조성물은, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 조성물은, 상기 개시된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물을 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여한다. 바람직하게는, 멸균된 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물을 기체의 사용에 의해 분무시킬 수 있다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접 호흡하거나 또는 상기 분무 장치를 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로, 상기 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 투여할 수 있다.
키트
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 본 발명의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는, 본 발명의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이들의 약학 조성물에 더하여, 진단제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한, 진단 또는 치료 방법에 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 키트는 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학 조성물 및 진단제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 키트는 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이들의 약학 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제 1 투여 형태를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 투여를 위한 용기를 포함한다.
제조
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, 합성 유기 화학 분야의 당업자의 통상적인 일반 지식을 사용하여, 하기 기술되는 일반적 및 특정 방법으로 제조할 수 있다. 상기 통상적인 일반 지식은 참고 문헌, 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier], 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons] 및 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에서 확인할 수 있다. 본원에 사용되는 출발 물질은 시판되거나, 당분야에 공지된 관행적 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물의 제조에서, 본원에 기술된 몇몇 제조 방법은 화학식 I의 전구체에서 1급 아민, 2급 아민, 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있음에 주목한다. 상기 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 상기 보호의 필요성은, 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 상기 보호/탈보호 방법의 사용 역시 당 분야의 기술 이내이다. 보호 기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명의 경우, 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은, 보호되지 않은 채로 놔둘 경우 해당 분자의 다른 부위에서 반응을 방해할 수 있는 1차 아민 또는 카복시산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 아민 및 카복시산 보호에 적합한 보호기는 펩타이드 합성에 통상적으로 사용되는 보호기(예컨대, 아민에 대해 N-t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루르엔일메틸에녹시카보닐(Fmoc), 또는 카복시산에 대해 저급 알킬 또는 벤질 에스터)를 포함하고, 일반적으로, 이는 기재된 반응 조건 하에 화학적으로 반응성이 없고, 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 다른 작용기를 화학적으로 변경함 없이 제거될 수 있다.
후술되는 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 방법론의 일반적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물 중 몇몇은, 입체화학적 지정 (R) 또는 (S)를 갖는 단일 또는 다중 키랄 중심을 함유할 수 있다. 물질이 거울상 이성질체-풍부화된 것이든 라세미체이든, 모든 합성 전환이 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 목적하는 광학 활성 물질에 대한 분리는 어떠한 원하는 지점에서든 본원 및 화학 문헌에 기재된 것과 같이 주지되어 있는 방법을 사용한 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 중간체(예컨대, S4, S7, S8, S24, S40, 및 S41)와 최종물(예컨대, S25 및 S42)은 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 다르게는, 키랄 염을 사용하여, 거울상 이성질체적으로-풍부화된 중간체와 최종 화합물을 단리할 수 있다.
하기 반응식에서, 변수 X, Y, Z1, Z2, Z3, R, R1, R2, R3, R4, m, p, 및 q는, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물에 대해 본원에 기술된 바와 같다. 하기 제시되는 반응식에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 이탈 기, 예를 들면 임의의 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트), 할로겐, 또는 아민에 의해 대체될 수 있거나 금속-매개된 커플링 반응에 이용될 수 있는 임의의 다른 기일 수 있다. X4는 또한, 보호된 카복실산(즉, 에스터)일 수 있다. 보호 기가 Pg1로서 확인되는 경우, 이는 알킬 아민 보호 기, 예를 들면 벤질, 벤즈하이드릴, 알릴 등; 카바메이트 보호 기, 예를 들면 Boc, Cbz 등; 또는 아마이드 보호 기, 예를 들면 트라이플루오로아세트아마이드일 수 있다. 보호 기가 Pg2로서 확인되는 경우, 이는 산 보호 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 벤질, t-부틸 등일 수 있다. 상기 보호 기가 Pg3으로서 확인되는 경우, 이는 알코올 보호 기, 예컨대 트라이메틸실릴에톡시에틸; 또는 아실 기, 예컨대 아세틸, 벤조일 등; 또는 트라이알킬실릴 기, 예컨대 트라이메틸실릴, 3급-부틸다이메틸실릴, 트라이이소프로필실릴 등일 수 있다. R2a는 H 또는 -C1-2알킬이고, 이때 상기 알킬은 0 내지 1개의 OH를 가질 수 있다. R4a는 C1-2알킬, C0-2알킬렌-C3-6사이클로알킬, C0-2알킬렌-R5, 또는 C1-2알킬렌-R6이고, 이때 상기 알킬, 알킬렌, 또는 사이클로알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 3개의 F 원자, 및 독립적으로 C0-1알킬렌-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
치환된 피페리딘(S8)(R2가 H이고, Y가 CH인 경우)은 하기 반응식 1에 논의되는 바와 같이 제조할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(S1)를 알킬 리튬(예를 들어, 부틸 리튬 또는 3급-부틸 리튬)으로 처리하여 아릴- 또는 헤테로아릴-리튬 화학종을 수득할 수 있고, 이를 알데하이드(S2)와 반응시켜 다이올(S3)을 수득할 수 있다. 다른 아릴 또는 헤테로아릴 유기금속성 시약(예컨대, 비제한적으로, 그리냐르(Grignard) 시약)을 또한 S3의 제조에 제용할 수 있다. 상기 반응은전형적으로 -70℃ 근처의 온도에서 수행된다. 이어서, 다이올(S3)을 NaIO4와 함께 산화시켜, 아세탈(S4)(R2 = H)을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 S4를, 팔라듐 촉매 및 리간드 복합체의 존재 하에 스즈키(Suzuki) 반응(문헌[Maluenda and Navarro, Molecules, 2015, 20, 7528-7557] 참조)의 방식으로, 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스터(S5)와 반응시켜, 화학식 S6의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 S7의 화합물을 제공하기 위한 상기 올레핀의 환원은, 수소(15 내지 100 psi의 H2) 대기 하에, 알코올성 용매(예컨대, MeOH 또는 EtOH) 또는 다르게는 비양성자성 유기 용매(예컨대, EtOAc 또는 THF) 중에서, 적절한 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 Pd(OH)2(펄만(Pearlman's) 촉매), PtO2(아담스(Adams) 촉매), 또는 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(윌킨슨 촉매))의 존재 하에 수행될 수 있다. 전달 수소화 시약(예컨대, 암모늄 포메이트, 다이하이드로벤젠 등)을 적합한 촉매를 사용하여 이용할 수 있다. 다르게는, 상기 환원은, 산성 또는 금속성 촉매작용 하에 시약(예컨대, 트라이에틸 실란 또는 다른 실란), 또는 금속성 환원제(예컨대, 마그네슘 등)를 사용하여, 당업자에게 공지된 대안적 방법으로 달성될 수 있다. 다르게는, 상기 올레핀을 당업자에게 공지된 방법으로 작용화시켜, R3 기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 상기 올레핀을 하이드로보레이트화하여, 알코올을 수득할 수 있으며, 이를 알킬화시키거나 또는 나이트릴, F 또는 알킬 기로 추가로 전환시킬 수 있다. 문헌에 기술된 다수의 방법으로 Pg1의 제거를 수행하여, 아민(S8)을 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure 112021003812922-pct00026
하기 반응식 2는, 화학식 S4의 화합물의 대안적 제조를 제공한다. 화학식 S9의 적절히 치환된 다이올을, 산(예컨대, p-톨루엔설폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트)의 존재 하에 비양성자성 유기 용매(예컨대, 톨루엔 또는 벤젠) 중에서 화학식 S10a의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜, 화학식 S4의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응물을 전형적으로 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 가열 환류시켜, 물을 공비 제거한다. 상기 다이올(S9)을 또한 산성 촉매작용 하에 화학식 S10b의 환형(점선 존재) 또는 비환형(점선 부재) 아세탈 또는 케탈과 반응시킬 수 있다. 동일한 것을, 수은 염, 순한 산화제 또는 알킬화 시약의 영향 하에 화학식 S10c의 환형 또는 비환형 티오아세탈 또는 티오케탈에 적용하여, 화합물 S4를 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 S9의 다이올을, 비양성자성 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 트라이루테늄 도데카카보닐의 존재 하에 100℃ 근처의 온도에서, 적절히 치환된 알킨(S11)과 반응시켜, 화학식 S4(이때, R2 = CH2R2a)의 화합물을 수득할 수 있다. R2가 알코올 작용기(예컨대, CH2OH)를 함유하는 경우, 알코올 보호 기(Pg3)(예컨대, 아세테이트)를 화학식 S10의 화합물 내로 혼입할 수 있다. 이어서, 상기 보호 기를 후속 단계에서 제거할 수 있다. 이어서, 중간체 S4를, 상기 반응식 1에 기술된 방법을 사용하여 추가로 개질하여, 화학식 S8의 아민을 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112021003812922-pct00027
하기 반응식 3에 제시되는 바와 같이, S4에서 화학식 S7의 화합물(이때, Y = N)로의 전환은, 팔라듐 또는 구리 촉매 및 리간드 복합체의 존재 하에, 적절히 치환되고 보호된 피페라진(S12)과 화학식 S4의 화합물 간의 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) C-N 커플링와 같은 방식으로 달성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로, 0℃ 내지 110℃에서 비양성자성 유기 용매(예컨대, 비제한적으로, 1,4-다이옥산 및 PhCH3) 중에서, 첨가된 염기(예컨대, Cs2CO3, LiHMDS 또는 NaOtBu)와 함께 수행된다. 문헌에 기술된 다수의 방법을 사용하여 Pg1을 제거하여, 아민(S8)(이때, Y = N)을 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure 112021003812922-pct00028
상기 반응식 1 내지 3에 기술된 방법을 통해 제조된 아민 화합물(S8)을 적합한 염기(예컨대, K2CO3, Et3N, NaH 또는 LiHMDS)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 중에서, 보호된 2-브로모아세테이트로 알킬화시켜, 화학식 S13의 화합물(X = N, L = CH2)을 수득할 수 있다. 표준 에스터 가수분해를 수행하여 산(S14)을 수득할 수 있다. Pg2가 t-부틸인 경우, 표준 산성 탈보호 방법(예컨대, TFA/DCM, HCl/1,4-다이옥산, HCl/EtOAc) 또는 다른 적합한 조건을 사용하여 산(S14)을 수득할 수 있다. Pg2가 메틸 또는 에틸인 경우, 표준 염기성 탈보호 방법(예컨대, 메탄올 또는 에탄올 중 수성 NaOH) 또는 다른 적합한 조건을 사용하여 산(S14)을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure 112021003812922-pct00029
화학식 S15의 화합물(하기 반응식 5)을 염기(예컨대, 나트륨-, 칼륨-, 또는 세슘 카보네이트, -바이카보네이트, 하이드록사이드, 아세테이트) 또는 유기 아민 염기(예컨대, Et3N, DIPEA, DBU 등)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, THF, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 또는 양성자성 용매(예컨대, 물, MeOH, EtOH 또는 iPrOH 또는 이들의 혼합물) 중에서 아민 R4NH2과 반응시켜, 화학식 S16의 화합물을 수득할 수 있다. 하나의 예가, R4에서 분할된(resolved) 거울상 이성질체 중심을 제공하는 경우, 나머지 거울상 이성질체 또는 이의 라세미 혼합물은 적절한 출발 물질의 선택에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 X3 치환기는 F, Cl, 및 Br을 포함하고, 바람직한 X4 기는 Cl, Br, 및 -CO2-Pg2를 포함한다. 상기 나이트로 기의 환원은, 양성자성 용매(예컨대, MeOH 또는 EtOH) 또는 비양성자성 용매(예컨대, DMF, THF 또는 EtOAc) 중에서, 금속 촉매(예컨대, Pd/C 또는 라니(Raney) 니켈)를 사용하여, 1 내지 6 atm의 H2에서의 수소화에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 상기 나이트로 기를 산성 매질(예컨대, THF 또는 메탄올 중 1N HCl, AcOH 또는 수성 NH4Cl) 중에서 철, 아연, SnCl2 또는 다른 적합한 금속을 사용하여 환원시켜, 화학식 S17의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 5a). S18과 같은 화합물을 표준 방식으로 아실 할라이드로 아실화시키거나 표준 아마이드 커플링 프로토콜을 통해 카복실레이트로 아실화시켜, 화합물 S19를 수득할 수 있다. 화합물 S20의 환원은, 표준 조건 하에 환원제(예컨대, LAH 또는 BH3-THF 또는 BH3-DMS)를 사용하여 수행될 수 있다(반응식 5b).
반응식 5
Figure 112021003812922-pct00030
상기 반응식 5a 및 5b에 기술된 방법을 통해 제조된 다이아민 화합물(S17 및 S20)(집합적으로, 다이아민 S21(하기 반응식 6)로서 지정됨)을 표준 아마이드 커플링 프로토콜 하에 화학식 S14의 산으로 아실화시켜, 아마이드(S22)를 수득할 수 있으며, 이는 100% S22a 내지 100% S22b의 혼합물로서 존재할 것이다. 상기 아민(S22)의 혼합물을 다양한 방법으로 고리화시켜, 화학식 S23의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 아민(S22)을 마이크로파 조건(120 내지 180℃에서 10 내지 60분) 하에 탈수화제(예컨대, T3P(등록상표)) 또는 알킬 알코올(예컨대, n-부탄올)과 함께 가열하여, 화합물 S23을 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물 S22의 혼합물을 산성 조건(예컨대, AcOH) 하에 60℃ 내지 100℃로 또는 염기성 조건(예컨대, 1,4-다이옥산 중 수성 NaOH 또는 KOH) 하에 60℃ 내지 100℃로 가열하여, 화합물 S23을 수득할 수 있다. S23의 화합물(X4 = Cl, Br 또는 I)을, 15 내지 100 psi의 일산화탄소 대기 하에 20 내지 100℃의 온도에서, 적절한 알코올(예컨대, MeOH 또는 EtOH) 또는 다른 알킬 알코올을 사용하여, 팔라듐-촉진된 카보닐화에 의해 화학식 S24의 에스터로 전환시킬 수 있다. 상기 반응식 4에 기술된 바와 같이, 상기 에스터(S24)의 가수분해를 수행하여, 상기 산(S25)을 수득할 수 있다. 화합물 S22(이때, X4 = CO2-Pg2)의 경우, 상기 에스터(S24)로의 전환은, 염기성 고리화 방법을 사용하는 것을 제외하고는, 전술된 것과 유사한 조건 하에 진행되며, 이때 화합물 S25는 반응 혼합물로부터 직접 단리된다. X4가 CO2tBu인 화합물 S24의 경우, 상기 산(S25)의 탈보호는, 상기 반응식 4에 기술된 산성 조건 하에 수행될 수 있다. 다르게는, Pg2가 C1-C8 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 헥실 또는 옥틸인 화합물 S24의 경우, 상기 에스터 탈보호는 다양한 효소(예컨대, 에스터라제, 프로테아제, 펩티다아제, 리파아제 및 글리코시다아제)를 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 상기 가수분해는 또한, 실온에서 상기 에스터를 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데스-5-엔의 수용액으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응식 6
Figure 112021003812922-pct00031
추가적으로, 상기 다이아민(S21)을 몇몇 방법으로 상기 2-클로로메틸 벤즈이미다졸(S26)(하기 반응식 7)로 전환시킬 수 있다. 이를 비양성자성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 2-클로로아세틸 클로라이드 또는 클로로아세트산 무수물로 처리하고, 이어서 40℃ 내지 100℃에서 2 내지 18시간 동안 가열하여, 목적하는 벤즈이미다졸(S26)(이때, Z1, Z2 및 Z3은 CH임)을 수득할 수 있다. Z1, Z2 및 Z3이 모두 CRz는 아닌 경우, 비양성자성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 2-클로로아세틸 클로라이드로 30분 내지 4시간 동안 처리한 후, 상기 용매를 산성 매질(예컨대, AcOH 또는 TFA)로 교환하고, 이어서 40℃ 내지 100℃에서 2 내지 18시간 동안 가열하여, 목적하는 화합물 S26을 수득한다. 상기 다이아민(S21)을 또한 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, 1,4-다이옥산, THF 또는 MeCN) 중에서, 클로로아세트산 무수물로 처리하고, 이어서 2 내지 18시간 동안 60℃ 내지 100℃에서 가열하여, 목적하는 화합물 S26을 수득할 수 있다. 또한, 다이아민(S21)을 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, 1,4-다이옥산, THF 또는 MeCN) 또는 양성자성 용매(예컨대, MeOH 또는 EtOH) 중에서, 산 촉매(예컨대, pTSA)의 존재 하에, 20℃ 내지 100℃에서, 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄으로 처리할 수 있다. 다르게는, 상기 다이아민(S21)을 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, 메시틸렌) 중에서 2-하이드록시아세트산과 함께 100℃ 내지 180℃로 가열하여, 하이드록시메틸 중간체를 수득할 수 있다. 상기 클로로메틸 화합물(S26)의 하이드록시메틸의 전환은, 표준 방법(예컨대, 비양성자성 용매 중 SOCl2를 사용한 처리)으로 달성될 수 이다. 화학식 S26의 화합물을 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 중에서, 염기(예컨대, 나트륨-, 칼륨-, 또는 세슘 카보네이트, -바이카보네이트, NaH) 또는 유기 아민 염기(예컨대, Et3N, DIPEA, DBU 등)의 존재 하에, 화합물 S8과 반응시켜, 화합물 S23(X4 = Cl, Br, I) 또는 화합물 S24(X4 = CO2-Pg2)를 수득할 수 있으며, 이어서 이를 사용하여, 상기 반응식 6에 기술된 방법을 통해, 화합물 S25를 수득한다.
반응식 7
Figure 112021003812922-pct00032
다르게는(하기 반응식 8), 화학식 S26의 화합물을 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 중에서, 염기(예컨대, 나트륨-, 칼륨-, 또는 세슘 카보네이트, -바이카보네이트, NaH) 또는 유기 아민 염기(예컨대, Et3N, DIPEA, DBU 등)의 존재 하에, 적절히 치환되고 보호된 피페라진(S12)과 반응시켜, 화합물 S27(하기 반응식 8)을 수득할 수 있다. 문헌에 기술된 다수의 방법을 사용하여 Pg1을 제거하여, 아민(S28)을 수득할 수 있다. 화학식 S23의 화합물(X4 = Cl, Br 또는 I) 또는 화학식 S24의 화합물(X4 = CO2-Pg2)로의 전환은, 화학식 S4의 화합물들 간의 부흐발트-하르트비히 C-N 커플링과 같은 방식으로, 및 상기 반응식 3에 전술된 바와 같이 달성될 수 있다. 이어서, 화학식 S23의 화합물 또는 화학식 S24의 화합물을 사용하여, 상기 반응식 6에 기술된 방법을 통해 화학식 S25의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure 112021003812922-pct00033
화학식 S25의 화합물은 또한 하기 반응식 9에서 논의되는 바와 같이 제조할 수 있다. 하기 다이올(S9)을 보호하여, 화합물 S29를 수득할 수 있다. 트라이메틸실릴에톡시메틸 기가 바람직한 보호 기이다. 대응 아세탈(예를 들어, 폼알데하이드 아세탈)로서 상기 다이올을 보호하는 것이 또한 바람직하다. 이어서, 화합물 S29를 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스터(S5)와 반응시킬 수 있으며, 이어서 상기 올레핀을 상기 반응식 1에 기술된 방법으로 환원시켜, 화학식 S31의 화합물(이때, Y = CH)을 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물 S29를, 상기 반응식 3에 기술된 방법을 사용하여 화학식 S12의 피페라진과 커플링시켜, 화합물 S31(이때, Y = N)을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 S31의 화합물을 탈보호시킬 수 있으며, 상기 반응식 7에 기술된 방법을 사용하여 화합물 S26과 커플링시켜, 화학식 S33의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 상기 반응식 4 및 6에 기술된 바와 같이, 화합물 S32에서 대응 N-아세트산 유도체로의 전환 및 다이아민(S21)과의 후속 축합에 의해, 화합물 S32로부터 화학식 S33의 화합물을 제조할 수 있다. 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화합물 S33을 탈보호시켜, 화학식 S34의 다이올을 수득할 수 있으며, 이어서 이를, 반응식 2에 기술된 방법을 사용하여 화학식 S11의 알킨과 반응시켜, 화합물 S23 또는 S24를 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물 S34를, 상기 반응식 2에서 논의된 바와 같이, 알데하이드, 케톤 또는 이들의 유도체를 사용하여 화합물 S23 또는 S24로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 S23 또는 S24의 화합물을 사용하여, 상기 반응식 6에 기술된 방법을 통해, 화학식 S25의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 9
Figure 112021003812922-pct00034
화학식 S24 및 S33의 화합물(이때, Y는 N이고, X-L은 사이클로프로필임)은 하기 반응식 10에 논의되는 바와 같이 제조할 수 있다. 보호된 피페리딘온(S35)을, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 불포화된 에스터(S36)로 동족체화할 수 있다. 예를 들어, 화합물 S42를, 강염기(예컨대, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드)로 탈보호된 포스포네이트(예컨대, 에틸 (다이에톡시포스포릴)아세테이트)로 호너 왓스워쓰 에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 올레핀화하여, 화합물 S36을 수득할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 비양성자성 용매(예컨대, THF 또는 DME) 중에서, 0℃ 내지 -50℃ 근처의 온도에서 수행된다. 화합물 S36을 사이클로프로판 유도체(S37)로 전환시키는 것은, 트라이메틸설폭소늄 요오다이드 및 염기(예컨대, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드)로부터 유도된 설폭소늄일라이드를 사용한 처리에 의해 달성될 수 있다. 화합물 S37을 탈보호시키고, 생성된 카복실산(S38)을, 상기 반응식 6에 기술된 방법을 사용하여 화합물 S21(이때, X4 = CO2Pg2)로 후속 커플링시켜, 화학식 S39의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응식 3에 기술된 방법을 사용하여, 화합물 S39를 탈보호시키고, 화합물 S4와 커플링시켜, 화학식 S24의 화합물(이때, Y는 N이고, X-L은 사이클로프로필임)을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 S24의 화합물을 사용하여, 상기 반응식 6에 기술된 방법을 통해 화학식 S25의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물 S40을, 상기 반응식 3에 기술된 방법을 사용하여 화합물 S29와 반응시켜, 화합물 S33(이때, Y는 N이고, X-L은 사이클로프로필임)을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 S33의 화합물을 사용하여, 상기 반응식 6 및 9에 기술된 방법을 통해, 화학식 S25의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 10
Figure 112021003812922-pct00035
다르게는, 화학식 S25의 화합물(이때, Y는 N이고, X-L은 사이클로프로필임)을 하기 반응식 11에 기술되는 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 S37로부터 Pg1을 제거하여, 피페리딘 유도체(S43)를 수득한다. 화합물 S43을, 상기 반응식 3에 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물 S4와 커플링시켜, 화합물 S13(이때, Y는 N이고, X-L은 사이클로프로필임)을 수득한다. 이어서, 이를 탈보호시켜 화학식 S14의 화합물을 수득할 수 있으며, 이어서 이를 사용하여, 상기 반응식 6에 기술된 바와 같이 화합물 S25를 제조할 수 있다.
반응식 11
Figure 112021003812922-pct00036
실시예
하기는 본 발명의 비제한적 화합물의 합성을 예시하는 것이다. 본 발명의 범주 내의 추가적 화합물은, 하기 실시예에 예시되는 방법을 단독으로 또는 당분야에 일반적으로 공지된 기법과 조합으로 사용하여 제조할 수 있다.
실험은 일반적으로, 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우, 비활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업적 용매 및 시약은 일반적으로 추가의 정제 없이 사용하였다. 적절한 경우, 무수 용매, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)(등록상표) 제품, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 알드리치(Aldrich)(등록상표) 슈어/실(Sure/Seal)(상표명), 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)(등록상표) 제품을 사용하였다. 다른 경우, 물에 대한 하기 QC 표준에 도달할 때까지, 상업적 용매를 4Å 분자체로 충전된 칼럼에 통과시켰다: a) 100 ppm 미만의 다이클로로메탄, 톨루엔, N,N-다이메틸폼아마이드, 및 테트라하이드로퓨란; b) 180 ppm 미만의 메탄올, 에탄올, 1,4-다이옥산, 및 다이이소프로필아민. 매우 민감한 반응의 경우, 용매를 금속성 나트륨, 칼슘 하이드라이드, 또는 분자체로 추가로 처리하고, 사용 직전에 증류시켰다. 생성물은 일반적으로, 추가의 반응을 수행하거나 생물학성 시험에 적용하기 이전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광분석법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석(LCMS), 대기압 화학적 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석(GCMS) 기기 장치로부터 보고된다. 기호 ◆는, 염소 동위원소가 질량 스펙트럼에서 관찰되었음을 나타낸다. 키랄 분리를 사용하여, 본 발명의 화합물의 제조 동안 몇몇 중간체의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 분리하였다. 키랄 분리가 완료되면, 분리된 거울상 이성질체들을 이들의 용리 순서에 따라 ENT-1 또는 ENT-2(또는 DIAST-1 또는 DIAST-2)로서 지정하였다. 몇몇 실시양태에서, ENT-1 또는 ENT-2로서 지정된 거울상 이성질체를 출발 물질로서 사용하여, 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제조할 수 있다.　 이러한 상황에서, 제조된 생성된 거울상 이성질체들을 이들의 출발 물질에 따라 각각 ENT-X1 및 ENT-X2로서 지정하고, 유사하게, 제조된 부분입체 이성질체들을 이들의 출발 물질에 따라 각각 DIAST-X1 및 DIAST-X2(또는 DIAST-)로서 지정하였다. 다수의 중간체를 사용하는 합성에서, DIAST-Y 및 DIAST-Z 명명법이 유사하게 사용된다.
2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 경우, 각각의 입체중심을 상이한 시간에 분리하였다. 중간체 또는 실시예의 ENT-1 또는 ENT-2(또는 DIAST-1 또는 DIAST-2)의 지정은, 그 단계에서의 분리 완료에 대한 용리 순서를 지칭한다. 2개 이상의 중심을 갖는 화합물에서 키랄 중심에서의 입체이성질체들이 분리되는 경우, 분리된 거울상 이성질체들은 서로의 부분입체 이성질체이다. 예로서, 그러나 비제한적으로, 실시예 15 및 16은 2개의 키랄 중심을 가진다. 상기 사이클로프로필 잔기의 키랄 중심을 분리하였으며, 중간체 C36이 ENT-1로 분리될 때는 중간체 P17이 수득되었고, ENT-2로 분리될 때는 중간체 P18이 수득되었다. 이어서, 화합물 P18을 화합물 C70(이는, 사이클로프로필 키랄 탄소에서 풍부화된 하나의 입체 이성질체, 및 다이옥솔란 탄소에서 풍부화된 입체 이성질체들의 혼합물을 가졌음)의 제조에 사용하였다. 이어서, 화합물 C70이 다이옥솔란 탄소에서 DIAST-Y1로 분리되어 중간체 C71이 수득되었고, 다이옥솔란 탄소에서 DIAST-Y2로 분리되어 중간체 C72가 수득되었으며, 이때 이들 중간체는 단일 입체 이성질체-풍부화된 것이었다. 이어서, 화합물 C71을 사용하여 실시예 15(이는, 2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, DIAST-X1, 트라이플루오로아세테이트 염[C71을 통해 P18로부터]으로서 명칭이 확인됨)를 제조하였다. 상기 제조에서, 혼합물을 분리 절차에 적용한 후, 분리된 거울상 이성질체가 거울상 이성질체적으로 순수하지 않을 수 있다는 점을 포함해서, 키랄 중심은 상기 중심 근처에서 "abs"로 간주되었다. 전형적으로, 각각의 키랄 중심에서 풍부화된 거울상 이성질체는 단리된 물질의 90% 초과이다. 바람직하게는, 각각의 중심에서 풍부화된 거울상 이성질체는 상기 혼합물의 98% 초과이다.
몇몇 예에서, 거울상 이성질체의 광학 회전을 편광계를 사용하여 측정하였다. 거울상 이성질체의 관찰된 회전 데이터(또는 이의 특정 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상 이성질체는 (+)-거울상 이성질체로서 지정하고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상 이성질체는 (-)-거울상 이성질체로서 지정하였다. 라세미 화합물은 도시된 또는 기술된 입체화학의 부재에 의해, 또는 상기 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 기술된다. 후자의 경우, 기술된 입체화학은 화합물 치환기의 (절대적이라기 보다는) 상대적 구조를 제공한다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응에 이어 일반적으로 LCMS가 후속되고, 후속 시약의 첨가 이전에 완전한 전환이 진행된다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 참조 절차의 경우, 반응 조건(반응 시간 및 온도)이 다를 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어 박막 크로마토그래피 또는 질량 분광분석법이 후속되고, 적절한 경우 분리정제에 적용된다. 정제는 실험마다 다를 수 있으며, 일반적으로, 용리액/구배에 사용되는 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다. 하기 제조예 및 실시예에서 모든 출발 물질은 시판되거나, 당분야에 공지된 방법으로 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
제조예 P1
3급-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( P1 )
Figure 112021003812922-pct00037
Figure 112021003812922-pct00038
단계 1. 2-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]페놀( C1 )의 합성
본 실험은 동일한 규모의 2개의 배취에서 수행하였다. 반응 혼합물의 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액; 32.8 mL, 82.0 mmol)을 다이에틸 에터(100 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(17.2 g, 82.1 mmol)의 -70℃ 용액에 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 다이에틸 에터(100 mL) 중 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(5.5 g, 27 mmol)의 용액을 천천히 가했다. -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)을 -70℃에서 가하여 상기 반응물을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 상기 두개의 배취를 이 시점에 합치고, 에틸 아세테이트(400 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(200 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 7% 에틸 아세테이트)로 처리하여, C1을 백색 고체로서 수득하였다. 합친 수율: 15.7 g, 47.4 mmol, 88%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 4.9 Hz, 1H).
단계 2. 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔( C2 )의 합성
메탄올(450 mL) 중 C1(15.7 g, 47.4 mmol)의 용액에, 물(105 mL) 중 나트륨 페리오데이트(25.4 g, 119 mmol)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(500 mL)으로 희석한 후, 이를 물(500 mL)로 세척하였다. 이어서, 상기 다이클로로메탄 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에터)로 정제하여, C2를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.0 g, 30.3 mmol, 64%. 하기 1H NMR 데이터는, 동일한 방식이지만 더 작은 크기로 수행된 실험으로부터 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (br dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H).
단계 3. 3급-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트( C3 )의 합성
1,4-다이옥산(80 mL) 및 물(32 mL) 중 C2(8.00 g, 24.3 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(9.01 g, 29.1 mmol), 탄산 나트륨(5.15 g, 48.6 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II)[Pd(dppf)Cl2; 888 mg, 1.21 mmol]의 현탁액을 함유하는 반응 플라스크를 배기하고, 질소로 채웠다. 상기 배기 사이클을 2회 반복하고, 이어서 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 4.3% 에틸 아세테이트)로 처리하여, 생성물을 수득하고, 이를, C2(2.00 g, 6.07 mmol)를 사용하여 수행된 유사한 반응으로부터의 물질과 합쳐, C3을 연황색 검으로서 수득하였다. 합친 수율: 10.3 g, 23.8 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.53 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 6.34 - 6.28 (br m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (br dd, J = 6, 5 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (br m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 4. 3급-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( P1 )의 합성
메탄올(100 mL) 중 C3(10.3 g, 23.8 mmol) 및 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(윌킨슨(Wilkinson's) 촉매; 1.54 g, 1.66 mmol)의 용액을 50℃에서 수소(45 psi) 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 9% 에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성된 물질을, C3(1.67 g, 3.87 mmol)을 사용하여 수행된 유사한 반응으로부터의 물질과 합쳐, P1을 무색 검으로서 수득하였다. 합친 수율: 10.3 g, 23.7 mmol, 86%. LCMS m/z 456.1◆ [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 4.35 - 4.10 (br m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
제조예 P2
3급-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( P2 )
Figure 112021003812922-pct00039
단계 1. 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔( C4 )의 합성
톨루엔(1.5 L) 중 3-브로모벤젠-1,2-다이올(330 g, 1.75 mol)의 용액에, 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄온(316 g, 1.83 mol) 및 p-톨루엔설폰산(6.02 g, 35.0 mmol)을 가했다. 이 반응 장치는 딘-스타크 트랩을 구비하였으며, 상기 반응 혼합물을 140℃에서 60시간 동안 가열하고, 이어서 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에터)를 사용하여 정제하여, C4를 황색 오일과 고체의 혼합물로서 수득하였다. 수율: 158 g, 460 mmol, 26%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 7.54 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
단계 2. 3급-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트( C5 )의 합성
3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(62 g, 200 mmol) 및 탄산 나트륨(100 g, 940 mmol)을 1,4-다이옥산(600 mL) 중 C4(58.0 g, 169 mmol)의 용액에 가했다. 여기에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(6.0 g, 8.2 mmol)을 가한 후, 이 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(500 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(2 x 500 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 9% 에틸 아세테이트)로 처리하여, C5를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 56.0 g, 126 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.50 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 2H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
단계 3. 3급-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( P2 )의 합성
메탄올(200 mL) 중 C5(56.0 g, 126 mmol)의 용액에, 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(윌킨슨 촉매; 8.10 g, 8.75 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 18시간 동안 수소(45 psi) 하에 50℃로 가열하였다. 이어서, 이를 25℃로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(제 1 칼럼 - 구배: 석유 에터 중 0% 내지 9% 에틸 아세테이트; 제 2 칼럼 - 구배: 석유 에터 중 0% 내지 2% 에틸 아세테이트)를 사용하여 2회 정제하여, P2를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 37.0 g, 82.6 mmol, 66%. LCMS m/z 392.1◆ [(M - 2-메틸프로프-1-엔)+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.51 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.13 (br m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.90 - 1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
제조예 P3
4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘, p-톨루엔설포네이트 염( P3 )
Figure 112021003812922-pct00040
Figure 112021003812922-pct00041
단계 1. 3급-부틸 4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( C6 ) 및 3급-부틸 4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( C7 )의 단리
P2(75.2 g, 168 mmol)를 이의 성분 거울상 이성질체들로 분리하는 것은, SFC(초임계 유체 크로마토그래피)[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동 상: 4:1 이산화탄소/(0.2% 1-아미노프로판-2-올을 함유하는 2-프로판올)]를 통해 수행하였다. 제 1 용리 화합물은 C6으로서 지정하고, 제 2 용리 거울상 이성질체는 C7로서 지정하였다. 기술된 절대 구조는 C8에 대해 수행된 단결정 X-선 구조 결정에 기초하여 지정하였으며, 이는 C6으로부터 유도되었다(하기 참조).
C6 - 수율: 38.0 g, 84.8 mmol, 50%. 체류 시간: 3.64분 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.2% 1-아미노프로판-2-올을 함유하는 2-프로판올; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5% 내지 60% B; 유속: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar].
C7 - 수율: 36.8 g, 82.2 mmol, 49%. 체류 시간: 4.19분 (C6에 사용된 것과 동일한 SFC 분석 조건).
단계 2. 4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘, p-톨루엔설포네이트 염( P3 )의 합성
에틸 아세테이트(36 mL) 중 C7(1.62 g, 3.62 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물(791 mg, 4.16 mmol)로 처리하고, 45℃로 가열하였다. 23시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 수집하였다. 이를 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물(1:1, 2 x 15 mL)로 세척하여, P3을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.37 g, 2.63 mmol, 73%. LCMS m/z 348.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (v br s, 1H), 8.29 (v br s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 4H).
절대 입체화학의 결정을 위한, C6에서 4-[(2 R )-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘,메탄설포네이트 염(C8)으로의 전환
Figure 112021003812922-pct00042
p-톨루엔설폰산(377 mg, 2.19 mmol)을 에틸 아세테이트(5.5 mL) 중 C6(490 mg, 1.09 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 추가의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 이 반응 혼합물을 순차적으로 수성 중탄산 나트륨 용액, 물, 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 수율: 375 mg, 1.08 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.59 (dd, J = 8.3. 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.02 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
에틸 아세테이트 중 상기 자유 염기(4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘)의 0.1 M 용액을 제조하고, 염 스크린에 적용하였다. 메탄설포네이트 염 형성만 본원에서 기술된다. 메탄설폰산(25 μL, 39 μmol)과 및 기질 용액(0.1 M; 0.25 mL, 25 μmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 충분한 메탄올을 가하여, 존재하는 고체를 용해시키고, 에틸 아세테이트(3 mL)를 가했다. 생성된 용액을 교반 없이 천천히 증발시켜, C8의 결정들을 수득하였으며, 이들 중 하나를 후술되는 단결정 X-선 구조 결정에 사용하였다.
C8 의 단결정 X-선 구조 결정
단결정 X-선 분석
데이터 수집은 브루커(Bruker) D8 퀘스트(Quest) 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조는, 사방정계 부류 공간 군(P212121)에 적합한 SHELX 소프트웨어를 사용하는 고유 위상 결정(intrinsic phasing)에 의해 분석하였다. 후속적으로, 구조를 전체-행렬 최소-자승법(full-matrix least squares method)으로 개선하였다(refined). 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 매개변수를 사용하여 개선하였다.
메탄설포네이트 염의 형성은 N1_H1X_O4 양성자 전달을 통해 확인하였다.
질소 및 산소 상의 수소 원자는 퓨리에 차이 맵(Fourier difference map)으로부터 확인하였으며, 구속된(restrained) 거리를 사용하여 개선하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 두고, 이들의 캐리어 원자에 편승시켰다. 최종 개선(refinement)은 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 매개변수를 포함하였다.
최우법(likelihood method)(후프트(Hooft), 2008)을 사용하는 절대 구조 분석은 플라톤(PLATON)(스펙(Spek))을 사용하여 수행하였다. 결과는, 절대 구조가 정확히 지정되었음을 나타냈으며, 이 방법은, 상기 구조가 정확할 확률이 100%임을 계산한다. 후프트 매개변수는, 0.0012의 esd와 함께 0.02로서 보고되며, 파슨(Parson's) 매개변수는, 0.009의 esd와 함께 0.07로서 보고된다. C7에서의 절대 구조는 (R)로서 확인되었다.
비대칭 단위는, C8의 양성자화된 자유 염기의 1개의 분자, 및 탈양성자화된 메탄설폰산의 1개의 분자로 구성된다. 최종 R-지수는 4.6%였다. 최종 퓨리에 차이는, 누락되거나 잘못 놓인 전자 밀도가 없음을 보여주었다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 개선 정보가 하기 표 A에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합 각 및 변위 매개변수는 하기 표 B 내지 D에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
SHELXTL, 버전 5.1, 브루커(Bruker) AXS, 1997.
문헌[PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13].
문헌[수은, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457].
문헌[OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341].
문헌[R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103].
문헌[H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881].
표 A. C8 에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
Figure 112021003812922-pct00043
표 B. C8 에 대한 원자 좌표(×10 4 ) 및 등가 이방성 변위 매개변수(Å 2 ×10 3 )
(U(eq)는 직교화된 U ij 텐서의 트레이서의 1/3로서 정의됨)
Figure 112021003812922-pct00044
Figure 112021003812922-pct00045
표 C. C8 에 대한 결합 길이[Å] 및 각도[°]
Figure 112021003812922-pct00046
Figure 112021003812922-pct00047
Figure 112021003812922-pct00048
표 D. C8 에 대한 이방성 변위 매개변수(Å 2 ×10 3 )
(이방성 변위 인자 지수는 -2π 2 [h 2 a *2 U 11 + ... + 2 h k a * b * U 12 ] 형태를 취함)
Figure 112021003812922-pct00049
Figure 112021003812922-pct00050
P3, 다이- p -톨루오일-L-타르트레이트 염의 제조
4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘, 다이-p-톨루오일-L-타르트레이트 염( P3, 다이- p -톨루오일-L-타르트레이트 염 )
Figure 112021003812922-pct00051
아세토나이트릴(7.5 mL) 중 C13, 자유 염기(519 mg, 1.49 mmol) 및 다이-p-톨루오일-L-타르타르산(278 mg, 0.719 mmol)의 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0.2℃/분으로 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 15시간 후, 이 혼합물을 65℃로 가열하고, 아세토나이트릴(15 mL)을 넣었다. 이 혼합물을 0.2℃/분으로 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 15시간 후, 이 혼합물을 54℃로 가열하였다. 3시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 내에서 35℃에서 질소 하에 건조시켜, P3, 다이- p -톨루오일-L-타르트레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다(217 mg, 0.296 mmol, 20%, 82% ee).
아세토나이트릴(8.0 mL) 중 P3, 다이- p -톨루오일-L-타르트레이트 염(217 mg, 0.296 mmol, 82% ee)의 용액을 50℃에서 0.2℃/분으로 실온으로 냉각시켰다. 15시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 내에서 35℃에서 질소 하에 건조시켜, P3, 다이- p -톨루오일-L-타르트레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다(190 mg, 0.259 mmol, 88%, 88% ee). LCMS m/z 348.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.9 - 8.5 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 4H). 체류 시간: 피크 1 (4.97분, 작음(minor)) 및 피크 2 (5.31분, 주요) {칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IC-U 3.0 x 50 mm, 1.6 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 메탄올 중 0.1% 이소프로필아민; 구배: 5.00분 동안 10% B, 이어서 0.6분 동안 45% B; 유속: 1.7 mL/분; 배압: 130 bar}.
제조예 P4
3급-부틸 4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( P4 )
Figure 112021003812922-pct00052
N,N-다이메틸아세트아마이드(20 mL) 중 P2(2.00 g, 4.46 mmol), 아연 시아나이드(734 mg, 6.25 mol), 아연(70.1 mg, 1.07 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf; 198 mg, 0.357 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(164 mg, 0.179 mmol)의 현탁액을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 여과하였다. 여액을 물(50 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 순차적으로 물(30 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 아세토나이트릴(15 mL) 및 물(15 mL)로 처리하고, 동결 건조시켰다. 이로써, P4를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.17 g, 2.67 mmol, 60%. LCMS m/z 461.3 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) 7.71 (dd, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.14 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
제조예 P5 및 P6
4-브로모-2-페닐-1,3-벤조다이옥솔, ENT-1( P5 ) 및 4-브로모-2-페닐-1,3-벤조다이옥솔, ENT-2( P6 )
Figure 112021003812922-pct00053
단계 1. 2-브로모-6-[하이드록시(페닐)메틸]페놀( C9 )의 합성
페닐리튬(1-부톡시부탄 중 1.9 M 용액; 78.5 mL, 149 mmol)을, -60℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로, 테트라하이드로퓨란(70 mL) 중 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(10.0 g, 49.7 mmol)의 -70℃ 용액에 천천히 가했다. 생성된 현탁액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 밤새 가온하고, 이어서 이를 0℃의 수성 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 5% 에틸 아세테이트)로 처리하여, C9를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.11 g, 21.9 mmol, 44%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H).
단계 2. 4-브로모-2-페닐-1,3-벤조다이옥솔( C10 )의 합성
메탄올(370 mL) 중 C9(6.11 g, 21.9 mmol)의 용액에, 물(175 mL) 중 나트륨 페리오데이트(11.7 g, 54.7 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 40시간 동안 교반하고, 이어서 대부분의 메탄올을 진공 중에서 농축을 통해 제거하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(5 x 100 mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 순차적으로 수성 나트륨 설파이트 용액(100 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용리액: 석유 에터)로 처리하여, C10을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 4.50 g, 16.2 mmol, 74%. LCMS m/z 278.5 (브롬 동위원소 패턴 관찰됨)[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H).
단계 3. 4-브로모-2-페닐-1,3-벤조다이옥솔, ENT-1( P5 ) 및 4-브로모-2-페닐-1,3-벤조다이옥솔, ENT-2( P6 )의 단리
C10(5.00 g, 18.0 mmol)을 포함하는 거울상 이성질체는 SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀(Chiral Technologies ChiralCel) OD, 10 μm; 이동 상: 3:1 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 사용하여 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 ENT-1(P5)로서 지정하고, 제 2 용리 거울상 이성질체는 ENT-2(P6)로서 지정하였으며, 이들 둘 다 황색 오일로서 수득하였다.
P5 수율: 2.20 g, 7.94 mmol, 44%. LCMS m/z 277.0 (브롬 동위원소 패턴 관찰됨)[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H). 체류 시간: 3.28분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 4.6 x 150 mm, 5 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 5.5분에 걸쳐 5% 내지 40% B; 유속: 2.5 mL/분).
P6 수율: 2.00 g, 7.22 mmol, 40%. LCMS m/z 276.9 (브롬 동위원소 패턴 관찰됨)[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H). 체류 시간: 3.73분 (분석 조건은 P5에 대해 사용된 것과 동일함).
제조예 P7
3급-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( P7 )
Figure 112021003812922-pct00054
단계 1. 2-(4-브로모-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-2-일)-5-클로로피리딘( C11 )의 합성
톨루엔(25 mL) 중 5-클로로-2-에틴일피리딘(1.80 g, 13.1 mmol), 3-브로모벤젠-1,2-다이올(2.47 g, 13.1 mmol), 및 트라이루테늄 도데카카보닐 (167 mg, 0.261 mmol)의 혼합물을 1분 동안 탈기시키고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 1% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여, C11을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.73 g, 5.30 mmol, 40%. LCMS m/z 325.6 (브롬-염소 동위원소 패턴 관찰됨)[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H).
단계 2. 3급-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트( C12 )의 합성
[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(388 mg, 0.530 mmol)을, 1,4-다이옥산(35 mL) 및 물(6 mL) 중 C11(1.73 g, 5.30 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.64 g, 5.30 mmol), 및 세슘 카보네이트(5.18 g, 15.9 mmol)의 현탁액에 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 5% 에틸 아세테이트)로 처리하여, C12를 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 1.85 g, 4.31 mmol, 81%. LCMS m/z 451.0◆ [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (br m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 3. 3급-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( P7 )의 합성
메탄올(100 mL) 중 C12(2.61 g, 6.08 mmol) 및 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(윌킨슨 촉매; 563 mg, 0.608 mmol)의 용액을 진공 하에 탈기시키고, 이어서 수소로 퍼지하였으며, 이 배기-퍼지 사이클을 총 3회 수행하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 60℃에서 수소(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 10% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하고, 생성된 물질을, C12(110 mg, 0.256 mmol)에 대해 수행된 유사한 수소화로부터의 물질과 합쳐, P7을 연황색 검으로서 수득하였다. 합친 수율: 2.05 g, 4.76 mmol, 75%. LCMS m/z 431.3◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, AB 사중항의 절반, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 7.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (br d, ABC 패턴의 성분, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
제조예 P8 및 P9
3급-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트, ENT-1( P8 ) 및 3급-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트, ENT-2( P9 )
Figure 112021003812922-pct00055
P7(500 mg, 1.16 mmol)을 이의 성분 거울상 이성질체들로 분리하는 것은, SFC{칼럼: 페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux) 아밀로즈-1, 5 μm; 이동 상: 9:1 이산화탄소/[0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 2-프로판올]}를 사용하여 수행하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 ENT-1(P8)로서 지정하고, 제 2 용리 거울상 이성질체는 ENT-2(P9)로서 지정하였다.
P8 수율: 228 mg, 0.529 mmol, 46%. 체류 시간: 4.00분 {칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈-1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 2-프로판올]; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5% 내지 60% B; 유속: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar}.
P9 수율: 229 mg, 0.531 mmol, 46%. 체류 시간: 4.50분 (분석 조건은 P8에 대해 사용된 것과 동일함).
제조예 P10
{4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}아세트산( P10 )
Figure 112021003812922-pct00056
단계 1. 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘, p-톨루엔설포네이트 염( C13 )의 합성
에틸 아세테이트(100 mL) 중 P2(5.0 g, 11 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(4.81 g, 27.9 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하여, C13을 황색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 하기 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 347.9◆ [M+H]+.
단계 2. 에틸 {4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}아세테이트( C14 )의 합성
탄산 칼륨(7.71 g, 55.8 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(1.86 g, 11.2 mmol)를 아세토나이트릴(150 mL) 중 C13(이전 단계로부터; 11 mmol 이하)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여, C14를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의하면, 이 물질이 완전히 순수하지는 않았다. 수율: 3.57 g, 8.23 mmol, 2 단계에 걸쳐 75%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), C14 피크만: δ 7.52 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (tt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 11.5, 11.5, 2.7 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. {4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}아세트산( P10 )의 합성
메탄올(80 mL)과 테트라하이드로퓨란(40 mL)의 혼합물 중 C14(3.57 g, 8.23 mmol) 및 수성 수산화 나트륨 용액(3 M; 13.7 mL, 41.1 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 수성 잔사를, 1 M 염산을 가함으로써 pH 7로 산성화시키고, 이어서 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1, 2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, P10을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.95 g, 7.27 mmol, 88%. LCMS m/z 406.2◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.61 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (br m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
제조예 P11
메틸 2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P11 )
Figure 112021003812922-pct00057
단계 1. 메틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-나이트로벤조에이트( C15 )의 합성
테트라하이드로퓨란(400 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(50 g, 250 mmol)의 무색 용액에 트라이에틸아민(40.7 g, 402 mmol, 55.8 mL)을 가하고, 이어서 2-메톡시에탄아민(30.2 g, 402 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하여, 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 생성된 황색 고체를 에틸 아세테이트(800 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(250 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(3 x 250 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, C15(60.2 g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H); LCMS m/z 255.4 [M+H]+.
단계 2. 메틸 4-아미노-3-[(2-메톡시에틸)아미노]벤조에이트( C16 )의 합성
메탄올(500 mL) 중 C15(30 g, 118 mmol)의 용액에 Pd/C(10 g, 94 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 15 psi의 수소 하에 18시간 동안 교반하였다. 이 흑색 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(500 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 진공 중에서 농축하여, C16(26.5 g, 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 고화되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H); LCMS m/z 224.7 [M+H]+.
단계 3. 메틸 2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P11 )의 합성
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 C16(5.00 g, 22.3 mmol)의 용액에, 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(3.31 mL, 24.6 mmol) 및 이어서 p-톨루엔설폰산 일수화물(84.8 mg, 0.446 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 용액이 형성될 때까지 가열하였다. 이를 밤새 실온으로 냉각하면서 천천히 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하여, P11을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.73 g, 20.3 mmol, 91%. 1H NMR (600 MHz, 클로로폼-d) δ 8.12 (br s, 1H), 8.01 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).
단계 4. 메틸 2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, 하이드로클로라이드 염( P11, HCl 염 )의 합성
1,4-다이옥산(100 mL) 중 C16(5.0 g, 24 mmol)의 용액을 100℃로 가열하고, 1,4-다이옥산(60 mL) 중 클로로아세트산 무수물(4.1 g, 24.5 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 10시간의 기간에 걸쳐 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 다음 날, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상기 1,4-다이옥산을 감압 하에 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 1,4-다이옥산 중 4 M 수소 클로라이드의 용액(1.1 당량)을, 일정한 교반 하에 상기 에틸 아세테이트 용액에 가했다. 침전된 P11의 하이드로클로라이드 염을 연황색 고체로서 수득하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 P11의 하이드로클로라이드 염을 여과에 의해 수집하여, 황색 고체를 수득하였다(6.1 g, 86%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H). LCMS m/z 283.2 [M+H]+.
제조예 P12
메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-(피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P12 )
Figure 112021003812922-pct00058
단계 1. 메틸 2-{[4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C17 )의 합성
화합물 P11(1.59 g, 5.62 mmol)을, 아세토나이트릴(15 mL) 중 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.00 g, 5.37 mmol) 및 탄산 칼륨(2.97 g, 21.5 mmol)의 15℃ 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를, P11 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 1.07 mmol)를 사용하여 수행된 유사한 반응의 물질과 합치고, 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, C17을 연황색 고체로서 수득하였다. 합친 수율: 2.30 g, 5.32 mmol, 83%. LCMS m/z 433.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (br m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (br m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-(피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P12 )의 합성
다이클로로메탄(80 mL) 중 C17(2.30 g, 5.32 mmol)의 용액에, 에틸 아세테이트(20 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액을 가하여 pH 9 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(10:1, 15 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, P12를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.68 g, 5.05 mmol, 95%. LCMS m/z 332.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.96 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (br m, 4H).
제조예 P13
6-브로모-2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘( P13 )
Figure 112021003812922-pct00059
단계 1. 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)-2-나이트로피리딘-3-아민( C18 )의 합성
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-나이트로피리딘(400 mg, 1.81 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(408 mg, 5.43 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(50 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, C18을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 430 mg, 1.56 mmol, 86%.
단계 2. 5-브로모-N 3 -(2-메톡시에틸)피리딘-2,3-다이아민( C19 )의 합성
메탄올(10 mL)과 물(2 mL)의 혼합물 중 C18(430 mg, 1.56 mmol), 암모늄 클로라이드(833 mg, 15.6 mmol), 및 철 분말(870 mg, 15.6 mmol)의 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, C19를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 350 mg, 1.42 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (br s, 2H), 3.65 (dd, J = 5.6, 4.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (br t, J = 5 Hz, 2H).
단계 3. 6-브로모-2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘( P13 )의 합성
1,4-다이옥산(8 mL) 중 C19(400 mg, 1.63 mmol)의 용액을 클로로아세틸 클로라이드(0.284 mL, 3.57 mmol)로 처리하고, LCMS 분석이 C19에서 상기 중간체 아마이드로의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 실온에서 교반하였다. 1,4-다이옥산을 진공 중에서 제거한 후, 잔사를 트라이플루오로아세트산(8 mL)에 용해시키고, 80℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액을 가하여 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 처리하여, P13을 고체로서 수득하였다. 수율: 176 mg, 0.578 mmol, 35%. LCMS m/z 306.1 (브롬-염소 동위원소 패턴 관찰됨)[M+H]+. 1H NMR (600 MHz, 클로로폼-d) δ 8.58 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).
제조예 P14
메틸 2-{[4-(2,3-다이하이드록시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P14 )
Figure 112021003812922-pct00060
단계 1. [(3-브로모벤젠-1,2-다이일)비스(옥시메탄다이일옥시에탄-2,1-다이일)]비스(트라이메틸실란)( C20 )의 합성
본 반응은 동일한 규모의 2개의 배취에서 수행하였다. N,N-다이이소프로필에틸아민(37.8 mL, 217 mmol)을, 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 3-브로모벤젠-1,2-다이올(10.0 g, 52.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 20℃에서 교반한 후, [2-(클로로메톡시)에틸](트라이메틸)실란(19.2 mL, 108 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 16시간 동안 실온(18℃)에서 계속 교반하였다. 여기에 N,N-다이이소프로필에틸아민(27.6 mL, 158 mmol)을 다시 가하고, 이어서 [2-(클로로메톡시)에틸](트라이메틸)실란(14.0 mL, 79.1 mmol)을 실온(18℃)에서 적가하였다. 실온에서 추가로 2.5시간 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 이 시점에, 상기 두 배취로부터의 조 생성물을 합치고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 7% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여, C20을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의하면, 이 물질이 완전히 순수하지는 않았다. 합친 수율: 22.9 g, 50.9 mmol, 48%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), C20 피크만: δ 7.19 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2. 8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 4H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).
단계 2. 3급-부틸 4-(2,3-비스{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트( C21 )의 합성
1,4-다이옥산(100 mL) 중 C20(6.11 g, 13.6 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5.04 g, 16.3 mmol), 수성 탄산 나트륨 용액(1 M; 40.8 mL, 40.8 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(497 mg, 0.679 mmol)의 현탁액을 함유하는 반응 용기를 배기하고, 질소로 채웠다. 상기 배기 사이클을 2회 반복하고, 이어서 이 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 8% 메탄올)를 통해 정제하여, C21을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 5.47 g, 9.91 mmol, 73%. 1H NMR (600 MHz, 클로로폼-d) δ 7.10 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.59 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 4H), 0.01 (s, 9H), 0.01 (s, 9H).
단계 3. 3급-부틸 4-(2,3-비스{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)피페리딘-1-카복실레이트( C22 )의 합성
메탄올(300 mL) 중 C21(12.5 g, 22.6 mmol)의 용액을 10% Pd/C(2.94 g, 2.76 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 40 psi 및 25℃에서 수소화하였다. 이 시점에서 LCMS 분석은, 생성물로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 576.0 [M+Na+]. 이 반응 혼합물을 여과한 후, 필터 케이크를 메탄올(2 x 100 mL)로 세척하고, 합친 여액을 진공 중에서 농축하여, C22를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 11.2 g, 20.1 mmol, 89%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.38 - 4.10 (br m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.22 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.79 (br dd, J = 12.8, 12.8 Hz, 2H), 1.78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 - 0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).
단계 4. 4-(2,3-비스{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)피페리딘( C23 )의 합성
다이클로로메탄(90 mL) 중 C22(7.23 g, 13.0 mmol)의 실온(15℃) 용액에 2,6-다이메틸피리딘(2.39 g, 22.3 mmol)을 가하고, 이어서 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(3.80 g, 17.1 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 2,6-다이메틸피리딘(909 mg, 8.48 mmol) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(1.45 g, 6.52 mmol)를 가했다. 실온(15℃)에서 추가로 5시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물의 LCMS 분석은 생성물의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 454.1 [M+H]+. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 수성 암모늄 클로라이드 용액(3 x 100 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, C23을 갈색 오일로서 수득하였다(6.6 g). 이 물질을 다음 단계에 직접 적용하였다.
단계 5. 메틸 2-{[4-(2,3-비스{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C24 )의 합성
아세토나이트릴(150 mL) 중 C23(이전 단계로부터; 6.6 g, 13 mmol 이하)의 용액에, P11(3.08 g, 10.9 mmol) 및 이어서 탄산 칼륨(10.1 g, 73.1 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온(15℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시점의 LCMS 분석은, 생성물의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 700.2 [M+H]+. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 34% 내지 56% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, C24를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 5.4 g, 7.7 mmol, 2 단계에 걸쳐 59%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.99 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.81 (br d, AB 사중항의 절반, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 4H), 0.05 (s, 9H), -0.01 (s, 9H).
단계 6. 메틸 2-{[4-(2,3-다이하이드록시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P14 )의 합성
1,4-다이옥산(4 M; 96 mL, 384 mmol) 중 수소 클로라이드의 용액을 1,4-다이옥산(120 mL) 중 C24(6.40 g, 9.14 mmol)의 실온(18℃) 용액에 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 실온(18℃)에서 16시간 동안 교반하고, C24(1.00 g, 1.43 mmol)를 사용하여 수행된 유사한 반응의 물질과 합치고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(20:1, 150 mL)로 처리하고, 실온(18℃)에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 고체(4.85 g)를 여과를 통해 수집하였다. 이 물질을 물(100 mL)로 처리하고, 이 혼합물을, 수성 중탄산 나트륨 용액을 가하여 pH 7 내지 8로 조절하고, 실온(18℃)에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 이어서 메탄올(100 mL)과 혼합하고, 진공 중에서 농축하였다. 생성된 물질을 석유 에터(100 mL)로 처리하고, 실온(18℃)에서 30분 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 톨루엔(30 mL)과 혼합하고, 진공 중에서 농축하여, P14를 회색 고체로서 수득하였다. 합친 수율: 2.92 g, 6.64 mmol, 63%. LCMS m/z 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 3H), 4.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.18 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
제조예 P15
메틸 2-(클로로메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P15 )
Figure 112021003812922-pct00061
하기 전체 절차를 큰 규모로 수행하였다. 일반적으로, 반응 이전 뿐만 아니라 시약 첨가 이후에, 반응기를 -0.08 내지 -0.05 MPa로 배기하고, 이어서 질소로 정상 압력까지 충전하였다. 이 공정을 일반적으로 3회 반복하고, 이어서 산소 함량을 평가하여, 산소 함량이 1.0% 이하임을 확인하였다. 추출 및 유기 층 세척 공정의 경우, 혼합물을 일반적으로 15 내지 60분 동안 교반하고, 이어서 15 내지 60분 동인 정치시킨 후, 층들을 분리하였다.
단계 1. (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]옥세탄( C25 )의 합성
본 반응은 대략 동일한 규모의 3개의 배취에서 수행하였다. 2000 L의 유리-라이닝된 반응기에 2-메틸프로판-2-올(774.7 kg)을 넣었다. 여기에 칼륨 3급-부톡사이드(157.3 kg, 1402 mol)를 고체 첨가 깔때기를 통해 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(308.2 kg, 1400 mol)를 동일한 방식으로 가하고, 이 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃에서 2 내지 3시간 동안 가열하고, 이어서 (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란(92.1 kg, 561 mol)을 5 kg/시간 내지 20 kg/시간의 속도로 가했다. 이 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃에서 25시간 동안 유지한 후, 이를 25℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 규조토(18.4 kg)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 3급-부틸 메틸 에터(3 x 340 kg)로 세척하고, 합친 여액을 5000 L 반응기로 옮기고, 정제수(921 kg)로 처리하고, 15분 내지 30분 동안 15℃ 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 유기 층을 정제수(920.5 kg) 중 염화 나트륨(230.4 kg)의 용액을 사용하여 세척하고, 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 45℃ 이하에서 농축하였다. 여기에 n-헵탄(187 kg)을 가하고, 생성된 혼합물을 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 45℃ 이하에서 농축하고, 유기 상을, 칼럼 상부의 염화 나트륨(18.5 kg)과 함께, 실리카 겔 크로마토그래피(280 kg)를 사용하여 정제하였다. 조 물질을, n-헵탄(513 kg)을 사용하여 상기 칼럼 상에 적재하고, 이어서 n-헵탄(688.7 kg)과 에틸 아세테이트(64.4 kg)의 혼합물로 용리하였다. 상기 3개의 배취들을 합쳐, C25를 85%의 순수한 연황색 오일로서 수득하였다(189.7 kg, 906 mmol, 54%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), C25 피크만: δ 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, J = 8.1, 6.7, 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H).
단계 2. (2S)-옥세탄-2-일메탄올( C26 )의 합성
3000 L의 스테인레스 강 오토클레이브 반응기 내에서, 10% Pd/C(30.7 kg)를 첨가 깔때기를 통해 테트라하이드로퓨란(1270 kg) 중 85% 순수한 C25(이전 단계로부터; 185.3 kg, 884.8 mol)의 10℃ 내지 30℃ 용액에 가했다. 상기 첨가 깔때기를 정제수 및 테트라하이드로퓨란(143 kg)으로 세척하고, 세척액을 상기 반응 혼합물에 가했다. 압력을 0.3 내지 0.5 MPa로 증가시키고 0.05 MPa로 벤트하여, 상기 반응기의 내용물을 질소로 퍼지한 후, 이를 유사하게 수소로 퍼지하였다. 상기 수소 퍼지를 5회 반복하고, 이어서 수소 압력을 0.3 내지 0.4 MPa로 증가하셨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 35℃ 내지 45℃로 가열하였다. 13시간 후(이 동안, 수소 압력을 0.3 내지 0.5 MPa에서 유지함), 상기 혼합물을 0.05 MPa로 벤트하고, 0.15 내지 0.2 MPa로 압력을 증가시키고 이어서 0.05 MPa로 벤트함으로써 질소로 5회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 10℃ 내지 25℃로 냉각시킨 후, 이를 여과하고, 상기 반응기를 테트라하이드로퓨란(2 x 321 kg)으로 세척하였다. 상기 세척액으로 필터 케이크를 2회 침지하고, 이어서 여과하고, 감압(-0.06 MPa 이하) 하에 40℃ 이하에서 농축을 수행하여, 테트라하이드로퓨란(251 kg) 중 C26(62.2 kg, 706 mol, 80%)을 수득하였다.
단계 3. (2S)-옥세탄-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트( C27 )의 합성
4-(다이메틸아미노)피리딘(17.5 kg, 143 mol)을, 테트라하이드로퓨란(251 kg) 중 C26(이전 단계로부터; 62.2 kg, 706 mol)과 다이클로로메탄(1240 kg) 중 트라이에틸아민(92.7 kg, 916 mol)의 10℃ 내지 25℃ 용액에 가했다. 30분 후, p-톨루엔설폰일 클로라이드(174.8 kg, 916.9 mol)를 20 내지 40분의 간격으로 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃에서 16시간 20분 동안 교반하였다. 여기에 정제수(190 kg)를 가하고, 이를 교반한 후, 유기 층을 수성 중탄산 나트륨 용액(53.8 kg의 중탄산 나트륨 및 622 kg의 정제수를 사용하여 제조됨)으로 세척하고, 이어서 수성 암모늄 클로라이드 용액(230 kg의 암모늄 클로라이드 및 624 kg의 정제수를 사용하여 제조됨)으로 세척하였다. 정제수(311 kg)를 사용하여 최종적으로 세척한 후, 유기 층을, 실리카 겔(60.2 kg)이 사전-적재된 스테인레스 강 누체(Nutsche) 필터를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄(311 kg)으로 20분 동안 침지하고, 이어서 여과하고, 합친 여액을, 330 내지 400 L가 남을 때까지 감압(-0.05 MPa 이하) 하에 및 40℃ 이하에서 농축하였다. 이어서, 15℃ 내지 30℃에서 테트라하이드로퓨란(311 kg)을 가하고, 이 혼합물을 동일한 방식으로 330 내지 400 L의 최종 부피로 농축하였다. 상기 테트라하이드로퓨란 첨가 및 다시 330 내지 400 L의 부피까지의 농축을 반복하여, 테트라하이드로퓨란(251.8 kg) 중 C27(167.6 kg, 692 mmol, 98%)의 연황색 용액을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), C27 피크만: δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.91 (ddt, J = 8.0, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 4. (2S)-2-(아자이도메틸)옥세탄( C28 )의 합성
N,N-다이메틸폼아마이드(473 kg), 나트륨 아자이드(34.7 kg, 534 mol), 및 칼륨 요오다이드(5.2 kg, 31 mol)를 3000 L의 유리-라이닝된 반응기 내에서 10℃ 내지 25℃에서 합쳤다. 여기에, 테트라하이드로퓨란(125.4 kg) 중 C27(83.5 kg, 344.6 mol)을 가한 후, 이 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃로 17시간 40분 동안 가열하고, 이어서 이를 25℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 하부 밸브로부터 질소를 15분 동안 버블링하였다. 이어서, 3급-부틸 메틸 에터(623 kg) 및 정제수(840 kg)를 가하고, 생성된 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터(312 kg 및 294 kg)로 2회 추출하였다. 온도를 10℃ 내지 25℃로 유지하면서, 합친 유기 층을 정제수(2 x 419 kg)로 세척하여, 상기 유기 층의 용액(1236.8 kg) 중 C28(31.2 kg, 276 mol, 80%)을 수득하였다.
단계 5. 1-[(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민( C29 )의 합성
3000 L의 스테인레스 강 오토클레이브 반응기 내에서, 10% Pd/C(3.7 kg)를, 테트라하이드로퓨란(328 kg) 중 C28[이전 단계로부터; 1264 kg (31.1 kg의 C28, 275 mol)]의 10℃ 내지 30℃ 용액에 첨가 깔때기를 통해 가했다. 첨가 깔때기를 테트라하이드로퓨란(32 kg)으로 세척하고, 세척액을 상기 반응 혼합물에 가했다. 압력을 0.05 내지 0.15 MPa로 증가시키고 이어서 0.03 내지 0.04 MPa로 벤트하여, 상기 반응기의 내용물을 질소로 퍼지한 후, 이를 유사하게 수소로 퍼지하였다. 상기 수소 퍼지를 5회 반복하고, 이어서 수소 압력을 0.05 내지 0.07 MPa로 증가시켰다. 반응 온도를 25℃ 내지 33℃로 증가시키고, 수소를 3 내지 5시간 마다 교환하면서, 상기 수소 압력을 0.05 내지 0.15 MPa에서 22시간 동안 유지하였다. 이어서, 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시키고 이어서 0.05 MPa로 벤트하여, 이 혼합물을 질소로 5회 퍼지하였다. 여과 후, 테트라하이드로퓨란(92 kg 및 93 kg)을 사용하여 상기 반응기를 세척하고, 이어서 필터 케이크를 침지하였다. 합친 여액을 감압(-0.07 MPa 이하) 하에 및 45℃ 이하에서 농축하여, 테트라하이드로퓨란(57.8 kg) 중 C29(18.0 kg, 207 mol, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), C29 피크만: δ 4.62 (ddt, J = 7.6, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.6 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
단계 6. 메틸 4-나이트로-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트( C30 )의 합성
100 L의 유리-라이닝된 반응기 내에서, 탄산 칼륨(58.1 kg, 420 mol)을, 테트라하이드로퓨란(148 kg) 중 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(54.8 kg, 275 mol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 테트라하이드로퓨란(212.9 kg) 중 C29(29.3 kg, 336 mol)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(151 kg)를 가하고, 이 혼합물을 실리카 겔(29 kg)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(150 kg 및 151 kg)로 세척하고, 합친 여액을 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 및 45℃ 이하에서 222 내지 281 L의 부피로 농축하였다. 이 혼합물을 10℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, n-헵탄(189 kg)을 가하고, 20분 동안 교반하고, 이 혼합물을 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 및 45℃ 이하에서 222 L의 부피로 농축하였다. 상기 혼합물에 n-헵탄(181 kg)을 100 내지 300 kg/시간의 속도로 다시 가하고, 20분 동안 계속 교반하였다. 잔류 테트라하이드로퓨란이 5% 이하가 되고 잔류 에틸 아세테이트가 10% 내지 13%가 될 때까지, 상기 혼합물을 샘플링하였다. 상기 혼합물을 40℃ 내지 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 이를 시간 당 5℃ 내지 10℃의 속도로 15℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 이어서 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 스테인레스 강 원심 분리기를 사용하여 여과하여, 필터 케이크를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(5.0 kg)와 n-헵탄(34 kg)의 혼합물로 세척하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(724 kg)과 함께 10℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반하고, 여과하여, C30으로 대부분 구성된 황색 고체를 수득하였다(57.3 kg, 210 mol, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (dddd, J = 7.7, 6.7, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, J = 11.1, 8.6, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H).
단계 7. 메틸 2-(클로로메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P15 )의 합성
3000 L 오토클레이브 반응기 내에서, 테트라하이드로퓨란(678 kg) 중 C30(이전 단계로부터; 51.8 kg, 190 mol)의 용액을 10℃ 내지 30℃에서 10% Pd/C(5.2 kg)로 처리하였다. 첨가 파이프를 테트라하이드로퓨란(46 kg)으로 세척하고, 세척액을 상기 반응 혼합물에 가했다. 압력을 0.1 내지 0.2 MPa으로 증가시키고 이어서 0.02 내지 0.05 MPa로 벤트하여, 상기 반응기의 내용물을 질소로 퍼지한 후, 이를 유사하게 수소로 퍼지하였다. 상기 수소 퍼지를 5회 반복하고, 이어서 수소 압력을 0.1 내지 0.25 MPa로 증가시켰다. 이 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 교반하고, 2 내지 3시간 마다, 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 이어서 수소로 5회 퍼지하고, 각각의 최종 수소 교환 후, 수소 압력을 0.1 내지 0.25 MPa로 증가시켰다. 11.25시간의 총 반응 시간 후, 이 반응 혼합물을 정상 압력으로 벤트하고, 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시키고 이어서 0.05 MPa로 벤트하여 질소로 5회 퍼지하였다. 이어서, 이를 여과하고, 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란(64 kg 및 63 kg)으로 2회 세척하고, 합친 세척액 및 여액을 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 및 40℃ 이하에서 128 내지 160 L의 부피로 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(169 kg)을 가하고, 이 혼합물을 128 내지 160 L의 부피로 다시 농축하고, 이 공정을 총 4회 반복하여, 상기 중간체인 메틸 4-아미노-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트의 용액을 수득하였다.
상기 용액에 테트라하이드로퓨란(150 kg)을 가하고, 이어서 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(35.1 kg, 227 mol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.8 kg, 9.5 mol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 후, 이를 40℃ 내지 45℃로 5시간 동안 가열하고, 이어서 이를 감압 하에 135 내지 181 L의 부피로 농축하였다. 여기에 2-프로판올(142 kg)을 가하고, 이 혼합물을 다시 135 내지 181 L의 부피로 농축하고, 이어서 2-프로판올(36.5 kg) 및 정제수(90 kg)를 가하고, 용액이 수득될 때까지 계속 교반하였다. 이를 인-라인 필터로 여과하고, 이어서 정제수(447 kg)로 20℃ 내지 40℃에서 150 내지 400 kg/시간의 기준 속도로 처리하였다. 상기 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, 이를 2시간 동안 교반하고, 원심분리를 사용하는 여과를 통해 고체를 수집하였다. 필터 케이크를 2-프로판올(20.5 kg)과 정제수(154 kg)의 용액으로 세척하고, 건조시킨 후, P15를 백색 고체로서 수득하였다(32.1 kg, 109 mol, 57%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.7, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
제조예 P16
메틸 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P16 )
Figure 112021003812922-pct00062
메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트(206 mg, 1.14 mmol)를 1,4-다이옥산(11.5 mL)에 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드(109 μL, 1.37 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 트라이에틸아민(0.8 mL, 7 mmol) 및 헵탄(10 mL)을 가하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 물질을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 120 mg의 P16(44%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); LCMS m/z 239.1 [M+H]+.
제조예 P17 및 P18
메틸 2-(6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-1( P17 ) 및 메틸 2-(6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-2( P18 )
Figure 112021003812922-pct00063
단계 1. 3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트( C31 )의 합성
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중 칼륨 3급-부톡사이드(65.9 g, 587 mmol)의 용액을, 테트라하이드로퓨란(500 mL) 중 (다이에톡시포스포릴)아세테이트(132 g, 589 mmol)의 0℃ 용액에 가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 이를 -50℃로 냉각시켰다. 여기에, 테트라하이드로퓨란(1.5 L) 중 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(90.0 g, 452 mmol)의 용액을 -50℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 후속적으로 20℃로 천천히 가온하고, 이어서 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 여기에 물(1 L)을 가한 후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 800 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(500 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질을 석유 에터(200 mL)로 수 회 세척하여, C31을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 95.0 g, 353 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 2.94 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.28 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2. 6-3급-부틸 1-에틸 6-아자스파이로[2.5]옥탄-1,6-다이카복실레이트( C32 )의 합성
다이메틸 설폭사이드(800 mL) 중 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(140 g, 636 mmol)의 용액에, 칼륨 3급-부톡사이드(71.2 g, 634 mmol)를 20℃에서 한꺼번에 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 다이메틸 설폭사이드(800 mL) 중 C31(95.0 g, 353 mmol)의 용액을 적가하고, 20℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 포화된 수성 염화 나트륨 용액(2.0 L)을 가하고, 생성된 혼합물을 암모늄 클로라이드를 가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트(3.0 L)로 추출하였다. 합친 유기 층을 순차적으로 물(2 x 1.0 L) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액(2.0 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 석유 에터/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, C32를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 분석은 지방족 이물질이 존재함을 나타냈다. 수율: 80 g, 280 mmol, 79%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), C32 피크만: δ 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.27 (ddd, J = 13.0, 7.0, 4.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 1.47 (s, 9H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H).
단계 3. 6-(3급-부톡시카보닐)-6-아자스파이로[2.5]옥탄-1-카복실산( C33 )의 합성
테트라하이드로퓨란(500 mL) 및 물(500 mL) 중 C32(80 g, 280 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록사이드 일수화물(37.4 g, 891 mmol)을 한꺼번에 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 물(600 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층을, 6 M 염산을 가하여 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 600 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 석유 에터(300 mL)로 마쇄하여, C33을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 42.0 g, 164 mmol, 59%. LCMS m/z 278.2 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 - 12.03 (br s, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 3H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).
단계 4. 3급-부틸 1-({4-(메톡시카보닐)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]페닐}카바모일)-6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-카복실레이트( C34 )의 합성
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중 C33(570 mg, 2.23 mmol), C16(500 mg, 2.23 mmol), 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU; 1.27 g, 3.34 mmol)의 용액을 30℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 트라이에틸아민(902 mg, 8.91 mmol)을 가하고, 30℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(3 x 50 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 처리하여, C34를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 메틸 2-[6-(3급-부톡시카보닐)-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C35 )의 합성
아세트산(15 mL) 중 C34(이전 단계로부터, 2.23 mmol 이하)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하여, C35를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 444.1 [M+H]+.
단계 6. 메틸 2-(6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C36 )의 합성
트라이플루오로아세트산(5 mL)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 C35(이전 단계로부터; 2.23 mmol 이하)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔사를, 포화된 수성 탄산 칼륨 용액(40 mL)을 가하여 염기성화시키고, 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1, 3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 10:1:0.1 다이클로로메탄/메탄올/농축된 암모늄 하이드록사이드)로 처리하여, C36을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 640 mg, 1.86 mmol, 3 단계에 걸쳐 83%. LCMS m/z 344.1 [M+H]+.
단계 7. 메틸 2-(6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-1( P17 ) 및 메틸 2-(6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-2( P18 )의 단리
C36(630 mg, 1.83 mmol)을 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하는 것은 SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동 상: 55:45 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 사용하여 수행하였다. 제 1 용리 피크는 ENT-1(P17)로서 지정하고, 제 2 용리 거울상 이성질체는 ENT-2(P18)로서 지정하였으며, 이들 둘 다 연황색 고체로서 단리하였다.
P17 수율: 300 mg, 0.874 mmol, 48%. LCMS m/z 344.1 [M+H]+. 체류 시간: 5.10분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5.5분에 걸쳐 5% 내지 40% B, 이어서 3.0분 동안 40% B에서 유지; 유속: 2.5 mL/분).
P18 수율: 240 mg, 0.699 mmol, 38%. LCMS m/z 344.1 [M+H]+. 체류 시간: 7.35분 (분석 조건은 P17에 대해 사용된 것과 동일함).
제조예 P19
메틸 4-아미노-3-{[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}벤조에이트( P19 )
Figure 112021003812922-pct00064
단계 1. 메틸 3-{[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-4-나이트로벤조에이트( C37 )의 합성
트라이에틸아민(3.65 mL, 26.2 mmol)을, 테트라하이드로퓨란(12 mL)과 메탄올(8 mL)의 혼합물 중 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(1.00 g, 5.02 mmol) 및 1-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민, 다이하이드로클로라이드 염(1.00 g, 5.05 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 2% 메탄올)를 사용하여 정제하여, C37을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.27 g, 4.17 mmol, 83%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2. 메틸 4-아미노-3-{[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}벤조에이트( P19 )의 합성
메탄올(13 mL) 중 습윤 Pd/C(144 mg) 및 C37(412 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, P19를 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 340 mg, 1.24 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.66 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 P20
메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트( P20 )
Figure 112021003812922-pct00065
단계 1. 메틸 3-(메틸아미노)-4-나이트로벤조에이트( D1 )의 합성
테트라하이드로퓨란(60 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(5.10 g, 25.6 mmol)의 용액에 메틸아민(38.4 mL, 76.8 mmol, 테트라하이드로퓨란 중 2 M)을 가하고, 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 연황색 용액은 첨가 즉시 진한 오렌지색으로 변했으며, 이를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(100 mL)로 희석하고, 유기 층을 순차적으로 물(50 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 5.26 g의 메틸 3-(메틸아미노)-4-나이트로벤조에이트(98%)를 진한 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 211.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 3.95 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
단계 2. 메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트( P20 )의 합성
에탄올(150 mL) 중 D1(5.26 g, 25.0 mmol)의 용액을, 10% Pd/C(50% 물; 1 g)가 먼저 투입된 500 mL의 파(Parr)(등록상표) 병에 가했다. 이 혼합물을 50 psi의 수소 대기 하에 1시간 동안 실온에서 진탕하고, 이어서 이를 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 4.38 g의 P20(97%)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 181.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.46 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.21 (br s, 1H), 2.91 (s, 3H).
제조예 P21 및 P22
5-브로모-N 3 -메틸피리딘-2,3-다이아민( P21 ) 및 5-브로모-N 3 ,6-다이메틸피리딘-2,3-다이아민( P22 )
Figure 112021003812922-pct00066
중간체 P21을 문헌 절차(문헌[Choi, J. Y. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 852-870] 참조)에 따라 합성하였다. 중간체 P22를 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
제조예 P23
메틸 2-(클로로메틸)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P23 )
Figure 112021003812922-pct00067
단계 1. 메틸 3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-4-나이트로벤조에이트( D2 )의 합성
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(1.0 g, 5.0 mmol)의 무색 용액에, 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민(670 mg, 6.0 mmol) 및 트라이에틸아민(762 mg, 7.53 mmol)을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 물(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 20% 메탄올)로 정제하였다. 수득된 황색 고체를 석유 에터/에틸 아세테이트(30:1)로 마쇄하여, D2(1.2 g, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 290.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-아미노-3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}벤조에이트( D3 )의 합성
메탄올(160 mL) 중 D2(5.46 g, 18.8 mmol)의 현탁액에 습윤 10% Pd/C(1 g)를 가했다. 이 혼합물을 1기압의 수소 하에 36시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(200 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, D3(4.8 g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 260.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
단계 3. 메틸 2-(하이드록시메틸)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( D4 )의 합성
1,3,5-트라이메틸벤젠(8 mL) 중 D3(780 mg, 3.00 mmol) 및 2-하이드록시아세트산(342 mg, 4.49 mmol)의 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 및 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 투명한 황색 용액을 경사분리로 제거하여, 갈색 잔사를 수득하고, 이를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 20% 메탄올)로 정제하여, D4(318 mg, 35%)를 황색 거품으로서 수득하였다. LCMS m/z 300.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
단계 4. 메틸 2-(클로로메틸)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( P23 )의 합성
다이클로로메탄(10 mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중 D4(500 mg, 1.66 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(990 mg, 0.60 mL, 8.32 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 생성된 갈색 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)으로 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 다이클로로메탄(5 mL)으로 세척하여, P23(431 mg, 73%)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 318.9◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
제조예 P24
5-클로로-2-(클로로메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘( P24 )
Figure 112021003812922-pct00068
단계 1. 6-클로로-N-메틸-3-나이트로피리딘-2-아민( D5 )의 합성
에탄올(1 L) 중 2,6-다이클로로-3-나이트로피리딘(200 g, 1.04 mol) 및 Na2CO3(132 g, 1.24 mol)의 현탁액에, 0℃에서 시린지를 통해 테트라하이드로퓨란 중 메틸아민의 용액(2.0 M; 622 mL,1.24 mol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 18℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, D5(158 g, 81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 2. 6-클로로-N 2 -메틸피리딘-2,3-다이아민( D6 )의 합성
아세트산(100 mL) 중 D5(15.8 g, 84.2 mmol)의 혼합물에 철 분말(15.4 g, 276 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 100)로 세척하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 에틸 아세테이트/석유 에터)로 정제하여, D6(8.40 g, 63% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H).
단계 3. 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘( P24 )의 합성
1,4-다이옥산(1.2 L) 중 D6(50.0 g, 317 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(55.5 mL, 698 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 15℃에서 50분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축하여, 갈색 고체를 수득하고, 이를 트라이플루오로아세트산(1.2 L) 중에 취하고, 80℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 갈색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액을 가하여 중화시켰다. 이산화탄소 발생이 가라앉으면, 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 10% 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, P24(61.0 g, 79% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 215.7 (다이클로로 동위원소 패턴 관찰됨)[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
실시예 1 및 2
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, ENT-X1, 트라이플루오로아세테이트 염( 1 )[ C39 로부터]; 및 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, ENT-X2, 트라이플루오로아세테이트 염( 2 )[ C40 으로부터]
Figure 112021003812922-pct00069
단계 1. 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C38 )의 합성
본 실험은 동일한 규모의 2개의 배취에서 수행하였다. 톨루엔(15 mL) 중 C2(500 mg, 1.52 mmol), P12(530 mg, 1.59 mmol), [2',6'-비스(프로판-2-일옥시)바이페닐-2-일](다이사이클로헥실)포스판(루포스(Ruphos); 142 mg, 0.304 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(139 mg, 0.152 mmol), 및 세슘 카보네이트(1.48 g, 4.54 mmol)의 혼합물을 함유하는 반응 용기를 배기하고, 질소로 채웠다. 상기 배기 사이클을 2회 반복하고, 이어서 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 두번째 배취와 합치고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트) 및 이어서 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 1:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 처리하여, C38을 연황색 고체로서 수득하였다. 합친 수율: 600 mg, 1.03 mmol, 34%. LCMS m/z 581.0◆ [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-1( C39 ) 및 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-2( C40 )의 단리
C38(780 mg, 1.34 mmol)을 이의 성분 거울상 이성질체들로 분리하는 것은 SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동 상: 3:2 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 사용하여 수행하였다. ENT-1로서 지정된 제 1 용리 거울상 이성질체(C39)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 282 mg, 0.485 mmol, 36%. LCMS m/z 581.0◆ [M+H]+. 체류 시간: 1.90분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 0.20분 동안 5% B, 이어서 1.4분에 걸쳐 5% 내지 40% B, 이어서 1.05분 동안 40% B에서 유지; 유속: 4.0 mL/분).
ENT-2로서 지정된 제 2 용리 거울상 이성질체(C40)를, SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동 상: 3:2 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 사용하여 제 2 정제하였다. 이로써, C40을 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 280 mg, 0.482 mmol, 36%. LCMS m/z 581.0◆ [M+H]+. 체류 시간: 2.18분 (분석 조건은 C39에 대해 사용된 것과 동일함).
단계 3. 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, ENT-X1, 트라이플루오로아세테이트 염( 1 )[ C39 로부터]의 합성
수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.30 mL, 0.60 mmol)을, 메탄올(3 mL)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)의 혼합물 중 C39(70 mg, 0.12 mmol)의 용액에 가??다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.30 mL, 0.60 mmol)을 다시 가하고, 추가로 20시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 1 M 염산을 가하여 pH 7로 조절하고, 후속적으로 진공 중에서 농축하여, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔사를, 트라이플루오로아세트산을 가하여 pH 5 내지 6으로 조절하고, 이어서 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘(Agela Durashell) C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 30% 내지 60% B)를 통해 정제하여, 1을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 40.5 mg, 59.5 μmol, 50%. LCMS m/z 567.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.37 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 8H), 3.29 (s, 3H).
단계 4. 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, ENT-X2, 트라이플루오로아세테이트 염( 2 )[ C40 으로부터]의 합성
수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.30 mL, 0.60 mmol)을, 메탄올(3 mL)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)의 혼합물 중 C40(69 mg, 0.12 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.30 mL, 0.60 mmol)을 다시 가하고, 추가로 20시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 M 염산을 가하여 pH 7로 조절하고, 이어서 진공 중에서 농축하여, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔사를, 트라이플루오로아세트산을 가하여 pH 5 내지 6으로 조절하고, 후속적으로 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 30% 내지 60% B)를 통해 정제하여, 2를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22.9 mg, 33.6 μmol, 28%. LCMS m/z 567.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (br dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 8H), 3.29 (s, 3H).
실시예 3
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산, 트라이플루오로아세테이트 염( 3 )
Figure 112021003812922-pct00070
단계 1. 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘( C13, 자유 염기 )의 합성
에틸 아세테이트(3.5 mL) 중 P2(300 mg, 0.670 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(318 mg, 1.67 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 이를, 포화된 수성 탄산 칼륨 용액(20 mL)을 가하여 염기성화시키고, 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, C13, 자유 염기를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 230 mg, 0.661 mmol, 99%.
단계 2. 6-브로모-2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘( C41 )의 합성
아세토나이트릴(2 mL) 중 C13, 자유 염기(130 mg, 0.374 mmol), P13(130 mg, 0.427 mmol), 및 탄산 칼륨(172 mg, 1.24 mmol)의 현탁액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을, 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여, C41 을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 114 mg, 0.185 mmol, 49%. LCMS m/z 617.1 (브롬-염소 동위원소 패턴 관찰됨)[M+H]+.
단계 3. 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트( C42 )의 합성
메탄올(5 mL)과 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)의 혼합물 중 C41(114 mg, 0.185 mmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(15.3 mg, 37.1 μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(8.3 mg, 37 μmol), 및 트라이에틸아민(187 mg, 1.85 mmol)의 용액을 80℃에서 일산화탄소(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 후, 이를 포화된 수성 염화 나트륨 용액(2 x 50 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)로 처리하여, C42를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 60.0 mg, 0.101 mmol, 55%. LCMS m/z 617.2 (염소 동위원소 패턴 관찰됨 [M+Na+].
단계 4. 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산, 트라이플루오로아세테이트 염( 3 )의 합성
메탄올(2.0 mL) 중 C42(60.0 mg, 0.101 mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨 용액(3 M; 1.0 mL, 3.0 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 1 M 염산을 가하여 pH 7로 조절하고, 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC(칼럼: 보스톤 그린(Boston Green) ODS, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 10% 내지 95% B)를 사용하여 정제하여, 3을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 29.6 mg, 42.6 μmol, 42%. LCMS m/z 581.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 2H, 추정치; 대체로 물 피크에 의해 불분명해짐), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (br m, 2H), 3.75 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.06 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
실시예 4 및 5
암모늄 2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 4 ) 및 암모늄 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 5 )
Figure 112021003812922-pct00071
단계 1. 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘, 트라이플루오로아세테이트 염( C43 )의 합성
다이클로로메탄(5 mL) 중 P1(300 mg, 0.691 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.3 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 29℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하여, C43을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C44 ) 및 메틸 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C45 )의 합성
아세토나이트릴(10 mL) 중 C43(이전 단계로부터, 0.691 mmol 이하)의 용액에, P15(204 mg, 0.692 mmol) 및 이어서 탄산 칼륨(956 mg, 6.92 mmol)을 가??다. 이 반응 혼합물을 29℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 2:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여, 부분입체 이성질체 생성물들의 혼합물을 황색 검으로서 수득하였다(178 mg). 이를 2개의 생성물로 분리하는 것은 SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 5 μm; 이동 상: 55:45 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 통해 수행하였다. 황색 오일로서 수득된 제 1 용리 부분입체 이성질체를 C44로서 지정하였다. 수율: 44.3 mg, 74.8 μmol, 2 단계에 걸쳐 11%. LCMS m/z 592.1◆ [M+H]+. 체류 시간: 4.26분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-3, 4.6 x 100 mm, 3 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 4.5분에 걸쳐 5% 내지 40% B, 이어서 2.5분 동안 40% B에서 유지; 유속: 2.8 mL/분).
제 2 용리 부분입체 이성질체를, SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 5 μm; 이동 상: 3:2 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 통해 제 2 정제로 처리하여, 제 2 용리 부분입체 이성질체를 무색 오일로서 수득하고, 이를 C45로서 지정하였다. 수율: 38 mg, 64 μmol, 2 단계에 걸쳐 9%. LCMS m/z 592.1◆ [M+H]+. 체류 시간: 4.41분 (분석 조건은 C44에 대해 사용된 것과 동일함).
상기 다이옥솔란에서 기재된 절대 입체화학은 중간체 C48로부터 합성된 5, 자유 산의 샘플을 사용하여 5의 효능 상관관계를 통해 지정하였으며, 상기 중간체의 절대 입체 화학은 C49(C48의 헤미설페이트 염)의 단결정 X-선 구조 결정(하기 참조)을 통해 결정하였다.
단계 3. 암모늄 2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 4 )의 합성
수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.80 mL, 1.6 mmol)을, 메탄올(1 mL)과 테트라하이드로퓨란(1 mL)의 혼합물 중 C44(44.3 mg, 74.8 μmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를, 트라이플루오로아세트산을 가하여 pH 7로 조절하고, 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 30% 내지 50% B)를 사용하여 정제하여, 4를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 26.6 mg, 44.7 μmol, 60%. LCMS m/z 578.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.77 (br dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.9 - 4.78 (m, 1H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 4.68 (dd, J = 15.3, 2.7 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (AB 사중항, J AB = 13.9 Hz, ΔνAB = 49.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
단계 4. 암모늄 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 5 )의 합성
수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.80 mL, 1.6 mmol)을 메탄올(1 mL)과 테트라하이드로퓨란(1 mL)의 혼합물 중 C45(38 mg, 64 μmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 24℃에서 2.5시간 동알 교반하였다. 이어서, 이를 1 M 염산을 가하여 pH 7로 조절하고, 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 29% 내지 49% B)를 사용하여 정제하여, 5를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 27.9 mg, 46.9 μmol, 73%. LCMS m/z 577.9◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.77 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.9 - 4.79 (m, 1H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 4.68 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (AB 사중항, J AB = 13.9 Hz, ΔνAB = 44.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.55 - 2.30 (m, 3H), 2.02 - 1.78 (m, 4H).
실시예 5, 자유 산의 대안적 합성
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 5, 자유 산 )
Figure 112021003812922-pct00072
Figure 112021003812922-pct00073
단계 1. 3급-부틸 4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( C46 ) 및 3급-부틸 4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-카복실레이트( C47 )의 단리
P1(10 g, 23 mmol)을 이의 성분 거울상 이성질체들로 분리하는 것은, 역상 HPLC[칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈-1, 5 μm; 이동 상: 9:1 이산화탄소/(0.2% 1-아미노프로판-2-올을 함유하는 2-프로판올)]를 사용하여 수행하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 C46으로서 지정하고, 제 2 용리 거울상 이성질체는 C47로서 지정하였으며, 이들 둘 다 무색 오일로서 수득하였다. C46 및 C47에 대해 기재된 절대 입체 화학은, C49(이는 C47로부터 합성됨)에 대해 수행된 단결정 X-선 구조 결정에 기초하여 지정되었다(하기 참조).
C46 수율: 4.47 g, 10.3 mmol, 45%. 체류 시간: 3.98분 [칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈-1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.2% 1-아미노프로판-2-올을 함유하는 2-프로판올; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5% 내지 60% B; 유속: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar].
C47 수율: 4.49 g, 10.3 mmol, 45%. 체류 시간: 4.32분 (C46에 사용된 것과 동일한 SFC 분석 조건).
단계 2. 4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘( C48 )의 합성
p-톨루엔설폰산 일수화물(566 mg, 2.98 mmol)을 에틸 아세테이트(26 mL) 중 C47(1.12 g, 2.58 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, C48을 거품형 백색 고체로서 수득하였다(947 mg). LCMS m/z 334.0◆ [M+H]+. 상기 물질(이는 여전히 p-톨루엔설폰산을 일부 함유하고 있음)의 일부를 하기 C50의 합성에 사용하였다.
상기 거품형 백색 고체(440 mg)의 제 2 부분을 에틸 아세테이트(25 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(2 x 15 mL)으로 세척하고, 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, C48(350 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 더이상 p-톨루엔설폰산을 함유하지 않았다. 조정된 수율: 350 mg, 1.05 mmol, 88%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.53 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 3H), 1.90 - 1.68 (m, 4H).
단계 3. 4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘, 헤미설페이트 염( C49 )의 합성
에틸 아세테이트 중 C48(상기로부터의 무색 오일)의 0.1 M 용액을 제조하고, 염 스크린에 적용하였다. 설페이트 염 형성만 본원에서 기술된다. 황산(25 μmol)과 기질 용액(0.1 M, 250 μL, 25 μmol)의 혼합물을 45℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 15시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을, 용액이 형성될 때까지 메탄올(약 150 μL)로 처리하고, 약 50 μL의 용매가 남을 때까지 이를 밤새 천천히 증발시켰다. 생성된 결정들 중 하나를 단결정 X-선 구조 결정으로 분석하여, 기재되는 바와 같은 절대 입체 화학을 확립하였다.
C49 의 단결정 X-선 구조 결정
단결정 X-선 분석
데이터 수집은 브루커 D8 벤처(Venture) 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔이로 이루어졌다.
구조는, 삼사정계 부류 공간 군(P1)에 적합한 SHELX 소프트웨어를 사용하는 고유 위상 결정에 의해 분석하였다. 후속적으로, 구조를 전체-행렬 최소-자승법으로 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 매개변수를 사용하여 정밀화하였다.
질소 상에 위치한 수소 원자는 퓨리에 차이 맵으로부터 확인하였으며, 구속된 거리를 사용하여 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 두고, 이들의 캐리어 원자에 편승시켰다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 매개변수를 포함하였다.
비대칭 단위는, 양성자화된 C48의 2개의 분자, 이중 탈양성자화된 황산의 1개의 분자, 및 완전 점유수(full occupancy water)의 1개의 분자로 구성된다. 따라서, 구조는 헤미설페이트 염 및 헤미수화물이다. 클로로플루오로페닐 고리는 무질서하고, 2개의 위치에 걸쳐 뒤집힌(flipped) 고리를 갖는 60/40의 점유율로 모델링되었다.
최우법(후프트), 2008)을 사용하는 절대 구조 분석은 플라톤(스펙)을 사용하여 수행하였다. 결과는, 절대 구조가 정확히 지정되었음을 나타냈으며, 이 방법은, 상기 구조가 정확할 확률이 100%임을 계산한다. 후프트 매개변수는, 0.004의 esd와 함께 0.061로서 보고되며, 파슨 매개변수는, 0.005의 esd와 함께 0.063로서 보고된다.
최종 R-지수는 3.1%였다. 최종 퓨리에 차이는, 누락되거나 잘못 놓인 전자 밀도가 없음을 보여주었다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 정밀화 정보가 하기 표 E에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합 각 및 변위 매개변수는 하기 표 F 내지 H에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
SHELXTL, 버전 5.1, 브루커 AXS, 1997.
문헌[PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13].
문헌[MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457].
문헌[OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341].
문헌[R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103].
문헌[H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881].
표 E. C49 에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
Figure 112021003812922-pct00074
표 F. C49 에 대한 원자 좌표(×10 4 ) 및 등가 이방성 변위 매개변수(Å 2 ×10 3 )
(U(eq)는 직교화된 U ij 텐서의 트레이서의 1/3로서 정의됨)
Figure 112021003812922-pct00075
Figure 112021003812922-pct00076
Figure 112021003812922-pct00077
표 G. C49 에 대한 결합 길이[Å] 및 각도[°]
Figure 112021003812922-pct00078
Figure 112021003812922-pct00079
Figure 112021003812922-pct00080
Figure 112021003812922-pct00081
Figure 112021003812922-pct00082
Figure 112021003812922-pct00083
Figure 112021003812922-pct00084
Figure 112021003812922-pct00085
Figure 112021003812922-pct00086
Figure 112021003812922-pct00087
Figure 112021003812922-pct00088
표 H. C49 에 대한 이방성 변위 매개변수 (Å 2 ×10 3 ))
(이방성 변위 인자 지수는 -2π 2 [h 2 a *2 U 11 + ... + 2 h k a * b * U 12 ] 형태를 취함)
Figure 112021003812922-pct00089
Figure 112021003812922-pct00090
Figure 112021003812922-pct00091
단계 4. 메틸 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C50 )의 합성
아세토나이트릴(6 mL) 중 C48(500 mg의 상기로부터의 거품형 백색 고체(p-톨루엔설폰산에 대해 보정됨: 1.25 mmol)의 용액을 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.68 mL, 3.9 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 45℃에서 교반하였다. 여기에 P15(319 mg, 1.08 mmol)를 첨가한 후, 45℃에서 7.25시간 동안 계속 교반하고, 이어서 이 반응 혼합물을 물(6 mL) 및 아세토나이트릴(2 mL)로 45℃에서 희석하였다. 생성된 비균질 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 72시간 동안 교반하였다. 추가의 물(5 mL)을 가하고, 추가로 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토나이트릴과 물의 혼합물(15:85, 3 x 5 mL)로 세척하여, C50을 연분홍색 캐스트(cast)를 갖는 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 605 mg, 1.02 mmol, 82%. LCMS m/z 592.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.73 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 3.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.38 (ddd, J = 9.1, 6.0, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H).
단계 5. 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 5, 자유 산 )의 합성
메탄올(10 mL) 중 C50(595 mg, 1.00 mmol)의 현탁액을 45℃로 가열하고, 수성 수산화 나트륨 용액(1 M; 2.01 mL, 2.01 mmol)으로 처리하였다. 45℃에서 21시간 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 이를 수성 시트르산 용액(1 M, 1 mL)으로 처리하여, pH 5 내지 6이 되게 하였다. 여기에 물(10 mL)을 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이를 메탄올과 물의 혼합물(1:10, 3 x 5 mL)로 세척하여, 고체(433 mg)를 수득하였다. 상기 물질의 일부(300 mg)를 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:3, 5 mL)과 함께 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 연속 교반 하에 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(3:1, 3 x 3 mL)로 세척하여, 5, 자유 산을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 260 mg, 0.450 mmol, 전체 반응물의 65%에 해당함. LCMS m/z 578.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (v br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 3H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.76 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (AB 사중항, J AB = 13.5 Hz, ΔνAB = 67.7 Hz, 2H), 3.00 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 br (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H).
상기 물질은, 이의 생물학적 활성을 4 및 5 둘 다의 생물학적 활성과 비교함으로써 실시예 5와 같은 절대 구조인 것으로 결정되었으며, 분석 2에서, 5, 자유 산의 샘플은 25 nM(3회 반복 시험의 기하 평균)의 EC50을 나타냈다. 실시예 4 및 실시예 5의 암모늄 염에 대한 분석 2의 활성은 각각 20000 nM 초과(2회 반복 시험) 및 20 nM(3회 반복시험의 기하 평균)이었다.
실시예 5, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 합성
1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 5, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염 ).
Figure 112021003812922-pct00092
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중 5, 자유 산(0.50 g, 0.86 mmol)의 혼합물을 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올(트리스, 1.0 M; 0.5 mL, 1.0 mmol)의 수용액으로 처리하였다. 20시간 후, 이 혼합물을 에탄올(2 x 6 mL)과 진공 중에서 농축하였다. 이 혼합물을 에탄올(4 mL)로 처리하셨다. 이를 48시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올(2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 5, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 410 mg, 0.586 mmol, 68%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6), 특징적인 피크: δ 8.19 (s, 1H), 7.78 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 9.0, 6.0, 5.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.99 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 4H). mp = 168℃ 내지 178℃.
실시예 6 및 7
암모늄 2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 6 ) 및 암모늄 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 7 )
Figure 112021003812922-pct00093
단계 1. 4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘, p-톨루엔설포네이트 염( C13 )의 합성
에틸 아세테이트(2.0 mL) 중 P2(150 mg, 0.335 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(159 mg, 0.836 mmol)의 용액을 60℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, C13을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 348.1◆ [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C51 )의 합성
아세토나이트릴(5.0 mL) 중 C13(이전 단계로부터; 0.335 mmol 이하) 및 탄산 칼륨(232 mg, 1.68 mmol)의 현탁액에 P15(99.1 mg, 0.336 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하고, 이어서 이를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사(390 mg)를, C13(0.11 mmol 이하)을 사용하여 수행된 유사한 반응으로부터의 물질과 합친 후, 이를 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 1:1 다이클로로메탄/메탄올)로 처리하여, C51(부분입체 이성질체들의 혼합물)을 무색 오일로서 수득하였다. 합친 수율: 80.6 mg, 0.133 mmol, 2 단계에 걸쳐 30%. LCMS m/z 606.2◆ [M+H]+.
단계 3. 메틸 2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C52 ) 및 메틸 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C53 )의 단리
C51(180 mg, 0.297 mmol)을 이의 성분 부분입체 이성질체들로 분리하는 것은, 반복된 SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동 상: 65:35 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 통해 수행하였다. 제 1 용리 부분입체 이성질체를 C52로서 지정하였다. 수율: 61.2 mg, 0.101 mmol, 34%. LCMS m/z 627.9◆ [M+Na+]. 체류 시간: 5.03분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5.5분에 걸쳐 5% 내지 40% B, 이어서 3.0분 동안 40% B에서 유지; 유속: 2.5 mL/분).
제 2 용리 부분입체 이성질체를 C53으로서 지정하였다. 분석시, 상기 물질은 대응 에틸 에스터로 오염됨 것으로 판명되었다. 이를 이러한 혼합믈로서 가수분해 단계(7을 생성하기 위한 것)에 적용하였다. 수율: 40.0 mg, 66.0 μmol, 22%. LCMS m/z 606.0◆ [M+H]+. 체류 시간: 5.19분 (분석 조건은 C52에 대해 사용된 것과 동일함).
다이옥솔란에서 기재된 절대 입체 화학은, 중간체 P3으로부터 합성된 7, 자유 산(하기 실시예 7, 자유 산의 대안적 합성 참조)의 샘플을 사용하여, 7의 효능 상관관계를 통해 지정하였으며, P3의 절대 입체 화학은 C8의 단결정 X-선 구조 결정을 통해 확립하였다(상기 참조).
단계 4. 암모늄 2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 6 )의 합성
수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.990 mL, 1.98 mmol)을, 메탄올(1.0 mL)과 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)의 혼합물 중 C52(60 mg, 99 μmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물의 pH가 7에 도달할 때까지, 트라이플루오로아세트산을 가하고, 이어서 이를 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 29% 내지 49% B)를 사용하여 정제하여, 6을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 14.4 mg. 23.6 μmol, 24%. LCMS m/z 592.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), 특징적인 피크: δ 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (br dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (AB 사중항, J AB = 13.9 Hz, ΔνAB = 47.8 Hz, 2H), 3.14 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (br m, 2H).
단계 5. 암모늄 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 7 )의 합성
수성 리튬 하이드록사이드 용액(2 M; 0.642 mL, 1.28 mmol)을, 메탄올(1.0 mL)과 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)의 혼합물 중 C53(38.9 mg, 64.2 μmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 트라이플루오로아세트산을 가하여 pH 7로 조절하고, 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 0% 내지 80% B)를 사용하여 정제하여, 7을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 25.1 mg, 41.2 μmol, 64%. LCMS m/z 591.9◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), 특징적인 피크: δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (AB 사중항, J AB = 13.9 Hz, ΔνAB = 44.1 Hz, 2H), 3.15 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.03 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.03 (br s, 3H), 2.01 - 1.77 (m, 4H).
실시예 7, 자유 산의 대안적 합성
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 7, 자유 산 )
Figure 112021003812922-pct00094
단계 1. 메틸 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C53 )의 합성
N,N-다이이소프로필에틸아민(15.1 mL, 86.9 mmol)을 아세토나이트릴(185 mL) 중 P3(8.22 g, 15.8 mmol)의 혼합물에 가하고, 이를 5분 동안 교반한 후, P15(4.57 g, 15.5 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 45℃로 가열하였다. 4시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 이의 원래 부피의 절반으로 농축하고, 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 처리하여, C53을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.4 g, 13.9 mmol, 88%. LCMS m/z 606.1◆ [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 8.9, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H).
단계 2. 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 7, 자유 산 )의 합성
메탄올(135 mL) 중 C53(8.40 g, 14.0 mmol)의 혼합물을 45℃로 가열하고, 수성 수산화 나트륨 용액(1 M; 27.7 mL, 27.7 mmol)으로 처리하였다. 20시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 이의 원래 부피의 절반으로 농축하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 수성 시트르산 용액(1 M, 15 mL)을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물(2 x 15 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(50 mL) 중 용액으로서 분별 깔때기로 옮겼으며, 잔류수를 이러한 방식으로 제거하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 유사한 절차로부터의 사전 제조된 4개의 배취(이들 반응에 사용된 C53의 양은 987 mg, 1.63 mmol; 1.15 g, 1.90 mmol; 8.57 g, 14.1 mmol; 및 12.6 g, 20.8 mmol이었음)와 합치고, 진공 중에서 농축하였다. 생성된 점착성 고체를 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트(500 mL)로 처리하였다. 4시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 세척하여, 7, 자유 산을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 29.4 g, 0.527 mmol, 합친 반응들에 대해 74%. LCMS 592.2◆ [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.74 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.38 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.78 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H). 상기 물질은, 이의 생물학적 활성을 6 및 7 둘 다의 생물학적 활성과 비교함으로써 실시예 7과 같은 절대 구조인 것으로 결정되었으며, 분석 2에서, 7, 자유 산의 샘플은 4.3 nM(3회 반복 시험의 기하 평균)의 EC50을 나타냈다. 실시예 6 및 실시예 7의 암모늄 염에 대한 분석 2의 활성은 각각 2400 nM(5회 반복 시험의 기하 평균) 및 2.9 nM(8회 반복시험의 기하 평균)이었다.
합성 7S-1. 실시예 7, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 합성
1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( 7, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염 )
Figure 112021003812922-pct00095
테트라하이드로퓨란(16 mL) 중 7, 자유 산(2.00 g, 3.38 mmol)의 혼합물을 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올(트리스,1.0 M; 3.55 mL, 3.55 mmol)의 수용액으로 처리하였다. 18시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 에탄올(30 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 23시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하여, 7, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.41 g, 1.98 mmol, 59%. LCMS m/z 592.3◆ [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6), 특징적인 피크: δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 8.9, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.5 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.64 (m, 4H). mp = 175℃ 내지 180℃.
합성 7S-2. 실시예 7, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 대안적 합성
물 중 2-스미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올(1.0 당량, 1.93 L)의 3.3 M 용액을, 이소프로판올(20 L) 중 7, 자유 산(3.74 kg)의 용액에 65℃에서 가했다.　 여기에 추가의 이소프로판올(19 L)을 가하고, 이어서 온도를 65℃로 유지하면서 메탄올(19 L)을 가했다.　 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 45℃로 천천히 냉각시키고, 이어서 45℃에서 12시간 이상 동안 유지하였다.　 이어서, 이 혼합물을 3시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 이어서 5℃에서 3시간 이상 동안 유지하였다.　 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하여, 7, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 3.64 kg, 80.9%). LCMS 및 1H NMR 데이터를 수득하였으며, 이는 상기 제시된 합성 7S-1의 데이터와 실질적으로 동일하였다.
실시예 7, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 I에 대한 분말 X-선 회절(PXRD) 데이터 획득
실시예 7의 트리스 염(합성 7S-1 및 합성 7S-2 둘 다로부터)의 백색 고체를 PXRD 분석에 적용하고, 결정질 물질(이는 상기 무수 결정 형태의 형태 I로서 지정됨)임을 확인하였다. 분말 X-선 회절 분석은, Cu 복사선 공급원이 장착된 브루커 AXS D8 인데버(Endeavor) 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿(divergence slit)을 15 mm 연속 조명에 놓았다.　 회절된 복사선을, 2.99°로 설정된 검출기 PSD 개구를 갖는 PSD-린스 아이(Lynx Eye) 검출기로 검출하였다. X-선 관의 볼트 및 암페어를 각각 40 kV 및 40 mA으로 설정하였다. 데이터는, θ-θ 측각기 내의 Cu 파장(CuKα = 1.5418 λ)에서, 0.01°의 단계 크기 및 1.0초의 단계 시간을 사용하여, 3.0° 내지 40.0°의 2θ로부터 수집하였다. 산란방지 스크린(antiscatter screen)을 1.5 mm의 고정된 거리에 놓았다. 데이터 수집 동안 샘플을 회전시켰다. 샘플을 실리콘 저 배경 샘플 홀더 내에 놓음으로써 준비하고, 수집 동안 회전시켰다. 데이터를 브루커 디프락 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 수집하고, EVA 디프락트 플러스(diffract plus) 소프트웨어로 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일은 피크 검색 이전에는 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어의 피크 검색 알고리즘을 사용함으로써, 1의 역치 값으로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 지정을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정을 수행하였으며, 자동화된 지정의 산출물을 육안으로 확인하고, 피크 위치를 피크 최대에 대해 조절하였다. 3% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분석되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. PXRD로부터의 피크 위치와 관련된 전형적 오차는 USP에서 ±0.2° 2θ 이하로 언급되었다(USP-941). 하나의 회절 패턴이 일관적으로 관찰되었으며, 이는 도 1에 제시된다. 합성 7S-2에 의해 수득된 샘플로부터의 2θ 각도 및 상대 강도(PXRD의 3% 이상의 상대 강도) 면에서 표현된 회절 피크 및 3.0% 이상의 상대 강도의 목록이 하기 표 X1에 제시된다.
표 X1
Figure 112021003812922-pct00096
실시예 8 및 9
2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, DIAST-X1 ( 8 )[ C56 으로부터]; 및 2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)( 9 )[ C57 로부터]
Figure 112021003812922-pct00097
단계 1. 3-플루오로-4-[2-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조다이옥솔-2-일]벤조나이트릴, p-톨루엔설포네이트 염( C54 )의 합성
에틸 아세테이트(8 mL) 중 P4(161 mg, 0.367 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(158 mg, 0.919 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, C54를 암황색 검으로서 수득하였으며, 이 물질을 다음 단계에 직접 적용하였다.
단계 2. 메틸 2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C55 )의 합성
아세토나이트릴(3.7 mL) 중 C54(이전 단계로부터; 0.367 mmol 이하)의 용액에 탄산 칼륨(219 mg, 1.58 mmol) 및 이어서 P15(115 mg, 0.390 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 세척하고, 합친 여액을 진공 중에서 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 처리하여, C55를 암황색 오일로서 수득하였다. 수율: 191.0 mg, 0.320 mmol, 2 단계에 걸쳐 87%. LCMS m/z 619.1 [M+Na+].
단계 3. 메틸 2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-1( C56 ) 및 메틸 2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-2( C57 )의 단리
C55(191 mg, 0.320 mmol)를 다이옥솔란에서의 이의 성분 입체 이성질체로 분리하는 것은, SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 5 μm; 이동 상: 3:2 이산화탄소/2-프로판올]를 통해 수행하였다. 백색 검으로서 수득된 제 1 용리 이성질체를 ENT-1(C56)로서 지정하였다(수율: 114 mg). 상기 물질은 잔류 에탄올을 함유하여다. LCMS m/z 597.1 [M+H]+. 체류 시간: 4.40분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-3, 4.6 x 100 mm, 3 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 2-프로판올; 구배: 4.5분에 걸쳐 5% 내지 40% B, 이어서 2.5분 동안 40% B에서 유지; 유속: 2.8 mL/분).
제 2 용리 이성질체를, SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 5 μm; 이동 상: 55:45 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 2-프로판올)]를 사용하여 재정제하여, 무색 검을 수득하고, 이를 ENT-2(C57)로서 지정하였다. 수율: 50 mg, 83.8 μmol, 26%. LCMS m/z 597.1 [M+H]+. 체류 시간: 4.74분 (분석 조건은 C56에 대해 사용된 것과 동일함).
단계 4. 2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, DIAST-X1( 8 )[ C56 으로부터]의 합성
아세토나이트릴(10 mL) 중 C56(114 mg, 0.191 mmol)의 용액을 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘의 수용액(0.97 M, 394 μL, 0.382 mmol)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘의 수용액(0.97 M, 394 μL, 0.382 mmol)을 추가로 가하고, 6시간 동안 계속 교반하고, 이어서 1 M 염산을 가하여 pH 7 내지 8로 조심스럽게 조절하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한 후, 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 30% 내지 50% B)를 사용하여 정제를 수행하여, 8을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22.2 mg, 38.1 μmol, 20%. LCMS m/z 583.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.3, 3.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (AB 사중항, J AB = 13.7 Hz, ΔνAB = 41.2 Hz, 2H), 3.06 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2.95 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (tt, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 4H).
단계 5. 2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)( 9 )[ C57 로부터]의 합성
아세토나이트릴(10 mL) 중 C57(50 mg, 84 μmol)의 용액을 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘(0.97 M; 173 μL, 0.168 mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 실온(약 25℃)에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 추가량의 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘(0.97 M; 173 μL, 0.168 mmol)의 수용액을 가하고,25℃에서 29시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을, 1 M 염산을 가하여 pH 7 내지 8로 조심스럽게 조절하고, 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC(칼럼: 엑스트메이트(Xtimate)(상표명) C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 27% 내지 67% B)로 처리하여, 9를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 18.0 mg, 30.9 μmol, 37%. LCMS m/z 583.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 - 8.33 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 4.73 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 2.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (AB 사중항, J AB = 13.8 Hz, ΔνAB = 48.2 Hz, 2H), 3.13 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.07 (br s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
실시예 10
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)( 10 )[ P9 로부터]
Figure 112021003812922-pct00098
단계 1. 5-클로로-2-[2-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조다이옥솔-2-일]피리딘, ENT-X2, p-톨루엔설포네이트 염( C58 )[ P9 로부터]의 합성
에틸 아세테이트(2.7 mL) 중 P9(228 mg, 0.529 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물(116 mg, 0.610 mmol)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물(1:1, 2 x 20 mL)로 세척하여, C58을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 227 mg, 0.451 mmol, 85%. LCMS m/z 331.0◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (br m, 1H), 8.35 - 8.18 (br m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.72 (오중항, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 4H).
단계 2. 메틸 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, DIAST-Y2 ( C59 )[ P9 로부터]의 합성
N,N-다이이소프로필에틸아민(0.234 mL, 1.34 mmol)을 아세토나이트릴(2.2 mL) 중 C58(225 mg, 0.447 mmol)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 5분 동안 45℃에서 교반한 후, P15(120 mg, 0.407 mmol)를 가하고, 45℃에서 16시간 동안 계속 교반하고, 이어서 P15(11 mg, 37 μmol)를 다시 가했다. 추가로 3시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물(2.5 mL)로 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. 추가의 물(5 mL)을 가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토나이트릴과 물의 혼합물(15:85, 3 x 5 mL)로 세척하여, C59를 황백색 고체로서 수득하였다(252 mg). 1H NMR 분석에 의하면, 이 물질은 일부 N,N-다이이소프로필에틸아민을 함유하였으며, 상기 물질을 다음 단계에 직접 적용하였다. LCMS m/z 589.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.75 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.1, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 4H).
단계 3. 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)( 10 )[ P9 로부터]의 합성
메탄올(2 mL) 중 C59(이전 단계로부터; 250 mg, 0.407 mmol 이하)의 현탁액을 40℃로 가열하고, 이어서 수성 수산화 나트륨 용액(1 M; 0.81 mL, 0.81 mmol)을 가했다. 17시간 후 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 물(2 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 용액(5 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 거품형 고체를 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물(1:1, 4 mL) 중에 취하고, 50℃로 가열하고, 이어서 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 여과하여, 10을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 179 mg, 0.311 mmol, 2 단계에 걸쳐 76%. LCMS m/z 575.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.77 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (AB 사중항, J AB = 13.6 Hz, ΔνAB = 71.5 Hz, 2H), 3.01 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H).
합성 10S-1. 실시예 10, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 합성
1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, DIAST-X2( 10, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염 )[ P9 로부터]의 합성
Figure 112021003812922-pct00099
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 10(1.54 g, 2.68 mmol)의 혼합물을 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올(트리스, 1.0 M; 2.81 mL, 2.81 mmol)의 수용액으로 처리하였다. 24시간 후, 이 반응 혼합물을 에탄올(2 x 50 mL)과 함께 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에탄올(15 mL)로 처리하였다. 이를 20시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 에탄올(5 mL)로 세척하여, 10, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.41 g, 2.03 mmol, 76%. LCMS m/z 575.3◆ [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 4H). mp = 184℃ 내지 190℃.
합성 10S-2. 실시예 10, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 대안적 합성
2-메틸테트라하이드로퓨란(90 mL) 중 10(8.80 gm, 15.3 mmol)의 혼합물을, 37℃의 수욕 내에서, 회전 증발기 상에서 진공 중에서 농축하여, 약 54 mL의 총 부피로 감소시켰다. 이 혼합물에 이소프로판올(90 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 약 54 mL의 부피로 농축시켰다. 이 혼합물에 이소프로판올(135 mL)을 가하고, 이어서 수성 트리스 아민(3M; 5.0 mL, 0.98 당량)을 가했다. 생성된 혼합물/용액 주위 온도에서 교반하였으며, 고체 침전물이 약 15분 내에 형성되기 시작했다. 이어서, 이 혼합물을 주위 온도에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물/슬러리를 0℃로 냉각시키고, 냉각된 슬러리를 추가로 약 2시간 동안 교반하였다. 이 슬러리를 여과하고, 차가운 이소프로판올(3 x 15 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 수집 깔때기 상에서 약 90분 동안 공기 건조시키고, 밤새 건조를 위해 진공 오븐으로 옮겼다. 50℃/23inHg 진공(약간의 질소 블리드(bleed) 있음)에서 약 16시간 후, 8.66 g의 10, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC에 의하면 99.8 면적%(수율:12.5 mmol, 81%). LCMS 및 1H NMR 데이터를 수득하였으며, 이는 상기 제시된 합성 10S-1의 데이터와 실질적으로 동일하였다.
실시예 10, 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 A(화합물 실시예 10의 무수 트리스 염의 형태 A로도 공지됨)에 대한 분말 X-선 회절(PXRD) 데이터 데이터 획득
실시예 10의 트리스 염(합성 10S-1 및 합성 10S-2 둘 다로부터)의 백색 고체를 PXRD 분석에 적용하였으며, 결정질 물질(이는 형태 A로서 지정됨)인 것으로 확인되었다. 분말 X-선 회절 분석은, Cu 복사선 공급원이 장착된 브루커 AXS D8 인데버 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명에 놓았다.　 회절된 복사선을, 2.99°로 설정된 검출기 PSD 개구를 갖는 PSD-린스 아이 검출기로 검출하였다. X-선 관의 볼트 및 암페어를 각각 40 kV 및 40 mA으로 설정하였다. 데이터는, θ-θ 측각기 내의 Cu 파장(CuKα = 1.5418 λ)에서, 0.01°의 단계 크기 및 1.0초의 단계 시간을 사용하여, 3.0° 내지 40.0°의 2θ로부터 수집하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정된 거리에 놓았다. 데이터 수집 동안 샘플을 회전시켰다. 샘플을 실리콘 저 배경 샘플 홀더 내에 놓음으로써 준비하고, 수집 동안 회전시켰다. 데이터를 브루커 디프락 플러스 소프트웨어를 사용하여 수집하고, EVA 디프락트 플러스 소프트웨어로 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일은 피크 검색 이전에는 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어의 피크 검색 알고리즘을 사용함으로써, 1의 역치 값으로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 지정을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정을 수행하였으며, 자동화된 지정의 산출물을 육안으로 확인하고, 피크 위치를 피크 최대에 대해 조절하였다. 3% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분석되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. PXRD로부터의 피크 위치와 관련된 전형적 오차는 USP에서 ±0.2° 2θ 이하로 언급되었다(USP-941). 합성 10S-2에 의해 수득된 샘플로부터의 2θ 각도 및 상대 강도(PXRD의 3% 이상의 상대 강도) 면에서표현된 회절 피크의 목록이 하기 표 X2에 제시된다.
표 X2
Figure 112021003812922-pct00100
실시예 11
1-(2-메톡시에틸)-2-({4-[2-메틸-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 포메이트 염( 11 )
Figure 112021003812922-pct00101
본 전체 합성 절차를 라이브러리 형식으로 수행하였다.
단계 1. 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-({4-[2-메틸-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C60 )의 합성
톨루엔(800 μL) 중 P14(44 mg, 100 μmol) 및 3-에틴일피리딘(21 mg, 200 μmol)의 혼합물을 중탄산 나트륨(100 μmol) 및 이어서 트라이루테늄 도데카카보닐(6 mg, 9 μmol)로 처리하였다. 이어서, 이 반응 바이알을 캡핑하고, 120℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 스피드백(Speedvac)(등록상표) 농축기를 사용하여 용매를 제거하여, C60을 수득하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 1-(2-메톡시에틸)-2-({4-[2-메틸-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 포메이트 염( 11 )의 합성
수산화 나트륨의 수용액(1.0 M; 200 μL, 200 μmol)을, 메탄올(400 μL)과 테트라하이드로퓨란(400 μL)의 혼합물 중 C60(이전 단계로부터, 100 μmol 이하)의 용액에 가했다. 이 반응 바이알을 캡핑하고, 80℃에서 16시간 동안 진탕하고, 이어서 이 반응 혼합물을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 증발시키고, 역상 HPLC(칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.225% 폼산; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 12% 내지 52% B)를 사용하여 정제하여, 11을 수득하였다. 수율: 2.2 mg, 4.2 μmol, 2 단계에 걸쳐 4%. LCMS m/z 529 [M+H]+. 체류 시간: 2.47분 (칼럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 0.6분에 걸쳐 1% 내지 5% B; 3.4분에 걸쳐 5% 내지 100% B; 유속: 0.8 mL/분).
실시예 12
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 12 )
Figure 112021003812922-pct00102
본 전체 합성 절차를 라이브러리 형식으로 수행하였다.
단계 1. 메틸 3-{[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}-4-나이트로벤조에이트( C61 )의 합성
메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(N,N-다이메틸폼아마이드 중 0.2 M 용액; 1 mL, 200 μmol)를 N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민(18 mg, 200 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(78 mg, 600 μmol)으로 처리하였다. 이어서, 이 반응 바이알을 캡핑하고, 50℃에서 16시간 동안 진탕하고, 이어서 이 반응 혼합물을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 증발시켜, C61을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 적용하였다.
단계 2. 메틸 4-아미노-3-{[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}벤조에이트( C62 )의 합성
아연 가루를 묽은 염산을 사용하여 활성화시켰다. 메탄올(2 mL)을 C61(이전 단계로부터, 200 μmol 이하)에 가하고, 이어서 염화 칼슘의 수용액(1.0 M; 200 μL, 200 μmol) 및 활성화된 아연 가루(130 mg, 2.0 mmol)를 가했다. 이 반응 바이알을 캡핑하고, 70℃에서 16시간 동안 진탕하고, 이어서 이 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 농축하고, 잔사를 물(2 mL) 중에 취하고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 증발시켜, C62(150 μmol인 것으로 추정됨)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 메틸 4-[({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}아세틸)아미노]-3-{[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}벤조에이트( C63 )의 합성
화합물 P10(41 mg, 100 μmol)을 C62(이전 단계로부터, 약 150 μmol)에 가하고, 이 혼합물을, N,N-다이메틸아세트아마이드 용액 중 2-하이드록시피리딘 1-옥사이드 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(각각 0.1 M; 1 mL, 각각 100 μmol)로 처리하였다. 이어서, N,N-다이이소프로필에틸아민(39 mg, 300 μmol)을 가하고, 이 반응 바이알을 캡핑하고, 50℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 농축하고, 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여, C63을 수득하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 4. 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C64 )의 합성
아세트산(500 μL)과 C63(이전 단계로부터, 100 μmol 이하)의 혼합물을, 캡핑된 바이알 내에서 150℃에서 2시간 동안 진탕하고, 이어서 이 반응 혼합물을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 증발시켰다. 생성된 C64를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 12 )의 합성
에탄올(500 μL) 중 C64(이전 단계로부터, 100 μmol 이하)의 용액을 리튬 하이드록사이드의 수용액(2.0 M; 500 μL, 1 mmol)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 50℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 1.0 M 염산을 가하여 상기 혼합물의 pH를 7로 조절한 후, 생성된 혼합물을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 농축하고, 이어서 역상 HPLC[칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 암모늄 하이드록사이드(pH 10); 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 25% 내지 65% B]를 통해 정제하여, 12를 수득하였다. 수율: 7.0 mg, 12 μmol, 3 단계에 걸쳐 12%. LCMS m/z 593 [M+H]+. 체류 시간: 2.45분 (칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 4.0분에 걸쳐 10% 내지 100% B; 유속: 0.8 mL/분).
실시예 13
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산( 13 )
Figure 112021003812922-pct00103
단계 1. 메틸 6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]-5-나이트로피리딘-2-카복실레이트( C65 )의 합성
트라이에틸아민(532 mg, 5.26 mmol)을, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 1-(1,3-옥사졸-2-일)메탄아민, 하이드로클로라이드 염(236 mg, 1.75 mmol) 및 메틸 6-클로로-5-나이트로피리딘-2-카복실레이트(386 mg, 1.78 mmol)의 현탁액에 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반한 후, 이를 물(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올)로 처리하여, C65를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 310 mg, 1.11 mmol, 63%. LCMS m/z 278.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.69 - 8.61 (br m, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
본 합성 절차의 나머지는 라이브러리 형식으로 수행하였다.
단계 2. 메틸 5-아미노-6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트( C66 )의 합성
수성 암모늄 클로라이드 용액(5.0 M; 400 μL, 2.0 mmol) 및 이어서 활성화된 아연(131 mg, 2.0 mmol)을, 메탄올(2.0 mL) 중 C65 (56 mg, 200 μmol)의 용액에 가했다. 이어서, 이 반응 바이알을 캡핑하고, 30℃에서 16시간 동안 진탕하고, 이어서 이 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 농축하고, 이어서 물(1.0 mL)과 혼합하고, 다이클로로메탄(3 x 1.0 mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 증발시켜, C66을 수득하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 메틸 5-[({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}아세틸)아미노]-6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트( C67 )의 합성
P10(81 mg, 200 μmol)과 C66(이전 단계로부터, 200 μmol 이하)의 혼합물을 N,N-다이메틸아세트아마이드와 혼합하고, 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(100 μL, 600 μmol)으로 처리하였다. 여기에, N,N-다이메틸아세트아마이드(1.0 mL, 240 μmol의 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 100 μmol의 2-하이드록시피리딘 1-옥사이드 함유) 중 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.24 M) 및 2-하이드록시피리딘 1-옥사이드(0.1 M)를 함유하는 용액을 가하고, 이 반응 바이알을 캡핑하고, 50℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 이어서, 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피로 처리하여, C67을 수득하고, 이를 다음 단계로 바로 보냈다.
단계 4. 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트( C68 )의 합성
아세트산(1.0 mL)과 C67(이전 단계로부터, 200 μmol 이하)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 진탕하고, 이어서 이 반응 혼합물을 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 증발시켰다. 생성된 C68을 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산( 13 )의 합성
수성 리튬 하이드록사이드 용액(2.0 M; 1.0 mL, 2.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 중 C68(이전 단계로부터, 200 μmol 이하)의 혼합물에 가했다. 메탄올(500 μL)을 가한 후, 이 반응 바이알을 캡핑하고, 50℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 휘발성 물질을 제거한 후, 다이메틸 설폭사이드(1.0 mL)를 가하고, 진한 염산을 사용하여 pH 7 내지 8로 조절하였다. 생성된 혼합물을, 역상 HPLC[칼럼: 아젤라 두라쉘 C18, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 암모늄 하이드록사이드(pH 10); 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 24% 내지 64% B]를 사용하여 정제하여, 13을 수득하였다. 수율: 3.9 mg, 6.5 μmol, 4 단계에 걸쳐 3%. LCMS m/z 604 [M+H]+. 체류 시간: 3.14분 (칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 0.6분에 걸쳐 1% 내지 5% B; 3.4분에 걸쳐 5% 내지 100% B; 유속: 0.8 mL/분).
실시예 14
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 14 )
Figure 112021003812922-pct00104
단계 1. 메틸 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C69 )의 합성
N,N-다이이소프로필에틸아민(683 μL, 3.92 mmol)을 아세토나이트릴(5.2 mL) 중 P3(680 mg, 1.31 mmol)의 혼합물에 가하고, 이를 5분 동안 45℃에서 교반하고, 이어서 P16(319 mg, 1.34 mmol)을 가했다. 45℃에서 2.75시간 동안 계속 교반하고, 이어서 물(6 mL)을 가한 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토나이트릴과 물의 혼합물(1:4, 3 x 5 mL)로 세척하여, C69를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 635 mg, 1.15 mmol, 88%. LCMS m/z 550.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.04 (br s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 4H).
단계 2. 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산( 14 )의 합성
메탄올(11 mL) 중 C69(600 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 45℃로 가열하고, 이어서 수성 수산화 나트륨 용액(1 M; 2.2 mL, 2.2 mmol)으로 처리하였다. 24시간 후, 이 반응 혼합물을 수성 시트르산(1 M; 1.1 mL)의 첨가를 통해 pH 5 내지 6으로 조절하고 이어서 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올과 물의 혼합물(1:4; 3 x 5 mL)로 세척하여다. 이로써, 14를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 535 mg, 0.998 mmol, 92%. LCMS m/z 536.1◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.73 (m, 4H).
실시예 15 및 16
2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, DIAST-X1, 트라이플루오로아세테이트 염( 15 )[ C71 을 통해 P18 로부터]; 및 2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2), 트라이플루오로아세테이트 염( 16 )[ C72 를 통해 P18 로부터]
Figure 112021003812922-pct00105
단계 1. 메틸 2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C70 )[ P18 로부터]의 합성
톨루엔(5 mL) 중 P18(240 mg, 0.699 mmol), C4(275 mg, 0.800 mmol), 세슘 카보네이트(455 mg, 1.40 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(40.0 mg, 43.7 μmol), 및 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스(다이페닐포스판)(BINAP; 52.2 mg, 83.8 μmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시키고, 이어서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 1:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 처리하여, C70(부분입체 이성질체들의 혼합물)을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 165 mg, 0.272 mmol, 39%. LCMS m/z 628.1◆ [M+Na+].
단계 2. 메틸 2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, DIAST-Y1( C71 )[ P18 로부터]; 및 메틸 2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, DIAST-Y2( C72 )[ P18 로부터]의 단리
C70(165 mg, 0.272 mmol)에서, 다이옥솔란에서의 입체 이성질체들의 분리는 SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동 상: 65:35 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 사용하여 수행하였다. 제 1 용리 이성질체는 DIAST-Y1(C71)로서 지정하고, 제 2 용리 이성질체는 DIAST-Y2(C72)로서 지정하였으며, 이들 둘 다 백색 고체로서 단리하였다.
C71 수율: 55.0 mg, 90.7 μmol, 33%. LCMS m/z 605.9◆ [M+H]+. 체류 시간: 4.47분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 100 mm, 3 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 4.5분에 걸쳐 5% 내지 40% B, 이어서 2.5분 동안 40% B에서 유지; 유속: 2.8 mL/분).
C72 수율: 58.0 mg, 95.7 μmol, 35%. LCMS m/z 628.0◆ [M+Na+]. 체류 시간: 4.88분 (분석 조건은 C71에 대해 사용된 것과 동일함).
단계 3. 2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, DIAST-X1, 트라이플루오로아세테이트 염( 15 )[ C71 을 통해 P18 로부터]의 합성
메탄올(2.0 mL)과 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)의 혼합물 중 C71 (55.0 mg, 90.7 μmol)의 용액에 수산화 나트륨 수용액(3 M; 1.0 mL, 3.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1 M 염산을 가하여 pH 7로 조절하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 역상 HPLC(칼럼: 보스톤 그린 ODS, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 10% 내지 95% B)로 처리하여, 15를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 35.8 mg, 50.7 μmol, 56%. LCMS m/z 592.3◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 4.9 - 4.70 (m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H).
단계 4. 2-{6-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-6-아자스파이로[2.5]옥트-1-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2), 트라이플루오로아세테이트 염( 16 )[ C72 를 통해 P18 로부터]의 합성
메탄올(2.0 mL)과 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)의 혼합물 중 C72 (58.0 mg, 95.7 μmol)의 용액에 수산화 나트륨 수용액(3 M; 1.0 mL, 3.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1 M 염산을 가하여 pH 7로 조절하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 역상 HPLC(칼럼: 보스톤 그린 ODS, 5 μm; 이동 상 A: 물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산; 이동 상 B: 아세토나이트릴; 구배: 35% 내지 95% B)로 처리하여, 16을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 33.4 mg, 47.3 μmol, 49%. LCMS m/z 592.2◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (br dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 4.9 - 4.72 (m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.3 (m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 불분명해짐), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
실시예 17 및 18
암모늄 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-1( 17 ) 및 암모늄 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-2( 18 )
Figure 112021003812922-pct00106
단계 1. 메틸 4-[({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}아세틸)아미노]-3-{[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}벤조에이트( C73 )의 합성
O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(566 mg, 1.49 mmol)를, N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중 P19(340 mg, 1.24 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-다이메틸폼아마이드(7.7 mL) 중 P10(503 mg, 1.24 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(615 μL, 3.53 mmol)의 용액을 이어서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 이를 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 순차적으로 수성 암모늄 클로라이드 용액(3 x 20 mL) 및 포화된 수성 염화 나트륨 용액(2 x 20 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 5% 메탄올)를 사용하여 정제하여, C73을 연갈색 검으로서 수득하였다. 수율: 316 mg, 0.477 mmol, 38%. LCMS m/z 662.2◆ [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트( C74 )의 합성
아세트산(14 mL) 중 C73(316 mg, 0.477 mmol)의 용액을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에 제거하고, 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 10:1 다이클로로메탄/메탄올)를 사용하여 정제하여, C74를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.310 mmol, 65%. LCMS m/z 644.3◆ [M+H]+.
단계 3. 암모늄 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-1( 17 ) 및 암모늄 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트, ENT-2( 18 )의 합성
메탄올(3 mL)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)의 혼합물 중 C74(150 mg, 0.233 mmol) 및 수성 수산화 나트륨 용액(2 M; 233 μL, 0.466 mmol)의 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 1 M 염산을 가하여 pH 7로 조절한 후, 이를 진공 중에서 농축하여, 17 과 18의 혼합물을 수득하였다. 이들 거울상 이성질체를 SFC[칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 10 μm; 이동 상: 1:1 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 통해 분리하였다. 제 1 용리 거울상 이성질체는 ENT-1(17)로서 지정하고, 제 2 용리 거울상 이성질체는 ENT-2(18)로서 지정하였으며, 이들 둘 다 백색 고체로서 단리하였다.
17 수율: 45.0 mg, 69.5 μmol, 30%. LCMS m/z 630.3◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.15 (br s, 1H), 8.00 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (AB 사중항, J AB = 14.3 Hz, ΔνAB = 6.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 체류 시간: 5.66분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동 상 A: 이산화탄소; 이동 상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 5.5분에 걸쳐 5% 내지 40% B, 이어서 3.0분 동안 40% B에서 유지; 유속: 2.5 mL/분).
18 수율: 32.8 mg, 50.7 μmol, 22%. LCMS m/z 630.3◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (AB 사중항, J AB = 14.1 Hz, ΔνAB = 7.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 체류 시간: 5.34분 (17에 사용된 것과 동일한 SFC 분석 조건).
하기 표 1에 열거되는 화합물들은, 하기 표 2에서 확인되는 적절한 중간체(들)을 사용하여, 하기 표 2에서 확인되는 예와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 이들 화합물은 본원에서 논의된 방법을 사용하여 정제하였다. 최종 화합물은 중성 물질 또는 산 염 또는 염기 염으로서 단리될 수 있다.
표 1. 실시예 19 내지 102에 대한 구조 및 IUPAC 명칭
Figure 112021003812922-pct00107
Figure 112021003812922-pct00108
Figure 112021003812922-pct00109
Figure 112021003812922-pct00110
Figure 112021003812922-pct00111
Figure 112021003812922-pct00112
Figure 112021003812922-pct00113
Figure 112021003812922-pct00114
Figure 112021003812922-pct00115
Figure 112021003812922-pct00116
Figure 112021003812922-pct00117
Figure 112021003812922-pct00118
Figure 112021003812922-pct00119
Figure 112021003812922-pct00120
Figure 112021003812922-pct00121
표 2. 실시예 19 내지 102에 대한 제조 방법 및 물리화학적 데이터
Figure 112021003812922-pct00122
Figure 112021003812922-pct00123
Figure 112021003812922-pct00124
Figure 112021003812922-pct00125
Figure 112021003812922-pct00126
Figure 112021003812922-pct00127
Figure 112021003812922-pct00128
Figure 112021003812922-pct00129
Figure 112021003812922-pct00130
Figure 112021003812922-pct00131
Figure 112021003812922-pct00132
Figure 112021003812922-pct00133
Figure 112021003812922-pct00134
Figure 112021003812922-pct00135
CHO GLP-1R 클론 H6 - 분석 1
GLP-1R-매개된 작용제 활성을, 세포에서 cAMP 수준을 측정하는 HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) cAMP 검출 키트(cAMP HI 범위 분석 키트; 시스바이오(CisBio) 카탈로그 #62AM6PEJ)를 이용하여, 세포-기반 기능 분석으로 결정하였다.　 상기 방법은, 세포에서 생성된 고유 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외래 cAMP 간의 경쟁적 면역분석이다. 트레이서(tracer) 결합을, 크립테이트(Cryptate)로 표지된 mAb 항-cAMP로 시각화하였다. 특정 신호(즉, 에너지 전달)는, 표준 또는 실험 샘플 중의 cAMP의 농도에 반비례하였다.
인간 GLP-1R 코딩 서열(NCBI 기준 서열 NP_002053.3, 자연-발생적 변이체 Gly168Ser 포함)을 pcDNA3(인비트로겐) 내로 서브클로닝하고, 수용체를 안정하게 발현하는 세포주를 단리하였다(지정된 클론 H6). 125I-GLP-17-36(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하는 포화 결합 분석(여과 분석 절차)은, 상기 세포주로부터 유도된 원형질 막이 고 GLP-1R 밀도를 발현함을 보여주었다(Kd: 0.4 nM, Bmax: 1900 fmol/mg 단백질).
냉동 보존(cryopreservation)으로부터 세포를 제거하고, 40 mL의 둘베코(Dulbecco's) 포스페이트 완충된 식염수(DPBS - 론자(Lonza) 카탈로그 # 17-512Q)에 재현탁시키고, 22℃에서 800 x g로 5분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포 펠릿을 10 mL의 성장 배지[HEPES, L-Gln, 500 mL(DMEM/F12 론자 카탈로그 # 12-719F), 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(깁코(Gibco) 카탈로그 # 16140-071), 5 mL의 100X 펜-스트렙(Pen-Strep)(깁코 카탈로그 # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민(깁코 카탈로그 # 25030-081) 및 500 μg/mL 제네티신(Geneticin)(G418)(인비트로겐 #10131035)을 갖는 DMEM/F12(1:1) 혼합물]에 재현탁시켰다. 성장 배지 중의 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 딕킨슨 바이셀(Becton Dickinson ViCell) 상에서 계수하여, 세포 생존능 및 mL 당 세포 카운트(count)를 결정하였다. 이어서, 나머지 세포 현탁액을 성장 배지로 조절하여, 매트릭스 콤비 멀티드롭(Matrix Combi Multidrop) 시약 분배기를 사용하여 웰 당 2000개의 생존가능 세포를 수득하고, 세포를, 백색 384 웰 조직 배양 처리된 분석 플레이트(코닝(Corning) 3570)에 분배하였다. 이어서, 상기 분석 플레이트를 37℃에서, 가습된 환경 내에서, 5% 이산화탄소 중에서 48시간 동안 배양하였다.
다양한 농도의 시험될 각각의 화합물(DMSO 중)을, 100 μM의 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX; 시그마 카탈로그 # I5879)을 함유하는 분석 완충액[칼슘/마그네슘을 갖는 HBSS(론자/바이오휘택커 카탈로그 # 10-527F)/0.1% BSA(시그마 알드리치 카탈로그 # A7409-1L)/20 mM HEPES(론자/바이오휘택커(BioWhittaker) 카탈로그 #17-737E)]에 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였다.
48시간 후, 상기 성장 배지를 상기 분석 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를, 분석 완충액에 계대 희석된 화합물(20 μL)로, 37℃에서, 가습된 환경 내에서, 5% 이산화탄소 중에서 30분 동안 처리하였다. 30분의 배양 후, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체(둘 다, 세포 용해 완충액에 1:20으로 희석됨; 제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)를 상기 분석 플레이트의 각각의 웰에 가했다. 이어서, 상기 플레이트를 상온에서 배양하고, 60분 후, HTRF 신호에서의 변화를, 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하는, 엔비젼(Envision) 2104 멀티-라벨 플레이트 판독기로 판독하였다. 미가공 데이터를, cAMP 표준 곡선(제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고, 효과(%)를, 각각의 플레이트에 포함된 완전 작용제 GLP-17-36(1 mM)의 포화 농도에 대해 결정하였다. EC50을, 4-매개변수 로지스틱(4-parameter logistic) 투여량 반응 방정식을 사용하는 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 작용제 투여량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
CHO GLP-1R 클론 C6 - 분석 2
GLP-1R-매개된 작용제 활성을, 세포에서 cAMP 수준을 측정하는 HTRF cAMP 검출 키트(cAMP HI 범위 분석 키트; 시스바이오(CisBio) 카탈로그 #62AM6PEJ)를 이용하여, 세포-기반 기능 분석으로 결정하였다. 상기 방법은, 세포에서 생성된 고유 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외래 cAMP 간의 경쟁적 면역분석이다. 트레이서 결합을, 크립테이트로 표지된 mAb 항-cAMP로 시각화하였다. 특정 신호(즉, 에너지 전달)는, 표준 또는 실험 샘플 중의 cAMP의 농도에 반비례하였다.
인간 GLP-1R 코딩 서열(NCBI 기준 서열 NP_002053.3, 자연-발생적 변이체 Leu260Phe 포함)을 pcDNA5-FRT-TO 내로 서브클로닝하고, 저 수용체 밀도를 발현시키는 클론 CHO 세포주를, 제조사(써모피셔(ThermoFisher))에 의해 기술된 바와 같이, Flp-In(상표명) T-Rex(상표명) 시스템을 사용하여 단리하였다. 125I-GLP-1(퍼킨 엘머)을 사용하는 포화 결합 분석(여과 분석 절차)은, 상기 세포주로부터 유도된 원형질 막이, 클론 H6 세포주에 비해, 저 GLP-1R 밀도를 발현함을 보여주었다(Kd: 0.3 nM, Bmax: 240 fmol/mg 단백질).
냉동 보존으로부터 세포를 제거하고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충된 식염수(DPBS - 론자 카탈로그 # 17-512Q)에 재현탁시키고, 22℃에서 800 x g로 5분 동안 원심분리하였다. DPBS를 흡인시키고, 세포 펠릿을 흡인시키고, 10 mL의 완전 성장 배지[HEPES, L-Gln, 500 mL(DMEM/F12 론자 카탈로그 # 12-719F), 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(깁코 카탈로그 # 16140-071), 5 mL의 100X 펜-스트렙(깁코 카탈로그 # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민(깁코 카탈로그 # 25030-081), 700 μg/mL 하이그로마이신(Hygromycin)(인비트로겐 카탈로그 # 10687010) 및 15 μg/mL 블라스티시딘(Blasticidin)(깁코 카탈로그 # R21001)을 갖는 DMEM:F12(1:1) 혼합물]에 재현탁시켰다. 성장 배지 중의 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 딕킨슨 바이셀 상에서 계수하여, 세포 생존능 및 mL 당 세포 카운트를 결정하였다. 이어서, 나머지 세포 현탁액을 성장 배지로 조절하여, 매트릭스 콤비 멀티드롭 시약 분배기를 사용하여 웰 당 1600개의 생존가능 세포를 수득하고, 세포를, 백색 384 웰 조직 배양 처리된 분석 플레이트(코닝 3570)에 분배하였다. 이어서, 상기 분석 플레이트를 37℃에서, 가습된 환경 내에서(95% O2, 5% CO2), 48시간 동안 배양하였다.
다양한 농도의 시험될 각각의 화합물(DMSO 중)을, 100 μM의 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX; 시그마 카탈로그 # I5879)을 함유하는 분석 완충액[칼슘/마그네슘을 갖는 HBSS(론자/바이오휘택커 카탈로그 # 10-527F)/0.1% BSA(시그마 알드리치 카탈로그 # A7409-1L)/20 mM HEPES(론자/바이오휘택커 카탈로그 #17-737E)]에 희석하였다. 상기 화합물/분석 완충제 혼합물 중의 최종 DMSO 농도는 1%였다.
48시간 후, 상기 성장 배지를 상기 분석 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를, 분석 완충액에 계대 희석된 화합물(20 μL)로, 37℃에서, 가습된 환경 내에서(95% O2, 5% CO2)에서 30분 동안 처리하였다. 30분의 배양 후, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체(둘 다, 세포 용해 완충액에 1:20으로 희석됨; 제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)를 상기 분석 플레이트의 각각의 웰에 가했다. 이어서, 상기 플레이트를 상온에서 배양하고, 60분 후, HTRF 신호에서의 변화를, 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하는, 엔비젼 2104 멀티-라벨 플레이트 판독기로 판독하였다.　 미가공 데이터를, cAMP 표준 곡선(제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고, 효과(%)를, 각각의 플레이트에 포함된 완전 작용제 GLP-1(1 mM)의 포화 농도에 대해 결정하였다. EC50을, 4-매개변수 로지스틱 투여량 반응 방정식을 사용하는 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 작용제 투여량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
하기 표 3에서, 분석 데이터는, 열거된 복제 번호에 기초한 기하 평균(EC50s) 및 산술 평균(Emax)으로서의 2개의 유효 숫자로 제시된다. 블랭크 셀은, 해당 실시예에 대한 데이터가 존재하지 않거나 또는 Emax가 계산되지 않았음을 의미하는 것이다.
표 3. 실시예 1 내지 102에 대한 생물학적 활성
Figure 112021003812922-pct00136
Figure 112021003812922-pct00137
Figure 112021003812922-pct00138
Figure 112021003812922-pct00139
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 이의 전체가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112023003545602-pct00148

    상기 식에서,
    R은 F, Cl, 또는 -CN이고;
    p는 0 또는 1이고;
    고리 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 및 -OC1-3알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환되고;
    R2는 H 또는 -C1-3알킬이고, 이때 상기 알킬은 0 내지 1개의 OH로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 F, -OH, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 또는 -C3-4사이클로알킬이거나, 또는 2개의 R3이 함께 고리화되어 -C3-4스파이로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬, 사이클로알킬 또는 스파이로사이클로알킬의 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 3개의 F 원자 및 0 내지 1개의 -OH로 치환될 수 있고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    X-L은 N-CH2, CHCH2, 또는 사이클로프로필이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R4는 -C1-3알킬, -C0-3알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C0-3알킬렌-R5, 또는 -C1-3알킬렌-R6이고, 이때 상기 알킬은, 원자가가 허용하는 대로,
    독립적으로 0 내지 3개의 F 원자로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기, 및
    -C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, -SO2-N(RN)2, -C(O)-N(RN)2, -N(C=O)(RN) 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기
    로 치환될 수 있고,
    상기 알킬렌 및 사이클로알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
    독립적으로 0 내지 2개의 F 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기, 및
    -C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기
    로 치환될 수 있고;
    R5는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로
    0 내지 1개의 옥소(=O),
    0 내지 1개의 -CN,
    0 내지 2개의 F 원자, 및
    -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기
    로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
    0 내지 3개의 F 원자,
    0 내지 1개의 -CN, 및
    0 내지 1개의 -ORO
    로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R6은 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
    0 내지 2개의 할로겐,
    -ORO 및 -N(RN)2로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기, 및
    0 내지 2개의 -C1-3알킬
    로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 상기 알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
    0 내지 3개의 F 원자, 및
    0 내지 1개의 -ORO
    로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 RO는 독립적으로 H 또는 -C1-3알킬이고, 이때 상기 C1-3알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 이고;
    각각의 RN은 독립적으로 H 또는 -C1-3알킬이고;
    Z1, Z2, 및 Z3은 각각 -CRZ이거나,
    Z1, Z2, 및 Z3 중 하나는 N이고, 나머지 2개는 -CRZ이고;
    각각의 RZ는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 -CH3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure 112023003545602-pct00149

    상기 식에서,
    R은 F이고;
    p는 0 또는 1이고;
    고리 A는 페닐 또는 피리딘일이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 및 -OC1-3알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환되고;
    R2는 H 또는 CH3이고;
    X-L은 N-CH2, 또는 사이클로프로필이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z3은 -CRZ 또는 N이고;
    RZ는 H, F, Cl, 또는 -CH3이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure 112023003545602-pct00150

    상기 식에서,
    고리 A는 페닐 또는 피리딘일이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN으로부터 선택되고;
    R2는 H 또는 CH3이고;
    Y는 CH 또는 N이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -CH2-R5이고, 이때 R5는 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
    0 내지 2개의 F 원자, 및
    -OCH3 및 -CH2OCH3로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기
    로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -CH2-R6이고, 이때 R6은 5원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
    독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 2개의 할로겐,
    0 내지 1개의 -OCH3, 및
    0 내지 1개의 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CH2OCH3
    로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 또는
    2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 염은 트리스 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 유리 산으로서의 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물.
  11. 화기 구조식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    Figure 112023003545602-pct00151
    .
  12. 제 1 항에 있어서,
    R2가 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 염은 트리스 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 유리 산으로서의 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물.
  17. 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112023003545602-pct00152
    .
  18. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-({4-[(2S)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-({4-[(2R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[(2R)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 유리 산으로서의,
    2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-({4-[(2R)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물.
  21. 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-({4-[(2R)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 염은 트리스 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 하기 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112023003545602-pct00153
    DIAST-X2.
  23. 하기 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2) 화합물:
    Figure 112023003545602-pct00154
    DIAST-X2.
  24. 하기 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)의 약학적으로 허용가능한 염 화합물:
    Figure 112023003545602-pct00155
    DIAST-X2.
  25. 2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 및 14.7 ± 0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴(CuKα 복사선)을 갖는 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산의 무수 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 결정 형태(형태 I).
  26. 제 25 항에 있어서,
    2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 4개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  27. 제 25 항에 있어서,
    2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 5개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  28. 삭제
  29. 제 25 항에 있어서,
    상기 X-선 분말 회절 패턴이, 2θ 면에서, 8.5± 0.2°; 10.1± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서로부터 선택된 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
  30. 제 29 항에 있어서,
    2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 14.7 ± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  31. 제 30 항에 있어서,
    2θ 면에서, 3.7 ± 0.2°; 7.3 ± 0.2°; 8.5 ± 0.2°; 10.1± 0.2°; 14.7± 0.2°; 및 16.9± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  32. 삭제
  33. 2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 및 17.6 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴(CuKα 복사선)을 갖는 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(DIAST-X2)의 무수 1,3-다이하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 결정 형태(형태 A).
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 제 33 항에 있어서,
    2θ 면에서, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7± 0.2°; 및 17.6± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  39. 삭제
  40. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 심장대사 질환 또는 장애 및 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 질환 또는 장애가 유형 1 당뇨병(T1D), 유형 2 진성 당뇨병(T2DM), 전당뇨병, 특발성 T1D, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기 발병 T2DM(EOD), 소아 발병 비정형 당뇨병(YOAD), 소아의 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련된 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만, 섭식 장애, 다른 약제의 사용으로 인한 체중 증가, 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 간경변, 간세포 암종, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피세포 기능장애, 혈관 순응도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 이후의 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 시력 감퇴, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, X 증후군, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 일과성 허혈성 발작, 혈관 재협착증, 글루코스 대사 장애, 공복 혈당 장애의 증상, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고-아포(hyper apo) B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  41. 삭제
  42. 제 25 항 내지 제 27 항, 제 29 항 내지 제 31 항, 제 33 항 및 제 38 항 중 어느 한 항의 결정 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 심장대사 질환 또는 장애 및 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 질환 또는 장애가 유형 1 당뇨병(T1D), 유형 2 진성 당뇨병(T2DM), 전당뇨병, 특발성 T1D, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기 발병 T2DM(EOD), 소아 발병 비정형 당뇨병(YOAD), 소아의 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련된 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만, 섭식 장애, 다른 약제의 사용으로 인한 체중 증가, 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 간경변, 간세포 암종, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피세포 기능장애, 혈관 순응도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 이후의 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 시력 감퇴, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, X 증후군, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 일과성 허혈성 발작, 혈관 재협착증, 글루코스 대사 장애, 공복 혈당 장애의 증상, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고-아포(hyper apo) B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  43. 삭제
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