CN117177970A - 多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
公开了多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，公开了通式(I‑D)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为调节剂在制备治疗代谢疾病及相关疾病的药物中的应用，其中通式(I‑D)中的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
本发明属于医药生物药物领域，具体涉及一种多环类衍生物调节剂及其制备方法和应用。
糖尿病(diabetes mellitus)是一种常见的内分泌代谢疾病，由多种原因引起代谢紊乱而导致多系统、多脏器损害。发病率高，全球大约有4.25亿名糖尿病患者，中国的糖尿病发病率约为10％，其中II型糖尿病占90％，而且患病率仍在增加，患病年龄日趋年轻化。
目前针对II型糖尿病的治疗已有多类药物上市，包括胰岛素、双胍类、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide 1,GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等，其中GLP-1受体激动剂最受关注。
GLP-1是由人肠道L细胞分泌的一种肽类激素，其受体分布在胰岛细胞、多种胃肠道细胞、中枢神经系统以及外周神经系统的神经元中，GLP-1受体激活后具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制食欲和延缓胃排空等生理作用。临床证据显示，对比其他降血糖药物，GLP-1受体激动剂具有更好的降血糖效果，不容易出现低血糖等副作用。此外还具有额外的心血管收益，且可减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重。
目前已上市的GLP-1受体激动剂均为多肽类药物，大多需要皮下给药，患者的依从性不佳，而口服多肽的生物利用度非常低。所以开发口服小分子GLP-1受体激动剂存在着很大的临床需求。
目前尚无小分子GLP-1受体激动剂获批，已有3个小分子GLP-1受体激动剂进入临床研究阶段，如Pifzer公司开发的PF-06882961和PF-07081532，vTv公司开发的TTP273，目前均处于临床I/II期研究阶段。其中PF-06882961在早期临床中展示了显著的降糖和降体重的效果，且安全性和多肽类GLP-1受体激动剂相似，预期未来可以为糖尿病、肥胖症、NASH患者带来更多的治疗选择。
GLP-1受体激动剂存在巨大的临床需求。成本更低，顺应性更佳的口服小分子GLP-1受体激动剂有治疗多种代谢类疾病的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I-D)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环B选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选C
5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基，C
6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，
更优选
任选地可以进一步被取代；
环C选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选C
5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基，C
6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，
更优选
任选地可以进一步被取代；
M
2为O、S、N、(CH
2)
n11O、(CH
2)
n11S、(CH
2)
n11NH或(CH
2)
n11，任选地可以进一步被取代；
M
3为O、S、N、(CH
2)
n12O、(CH
2)
n12S、(CH
2)
n12NH或(CH
2)
n12，任选地可以进一步被取代；
M
4为CR
m、O、S、N、C、(CH)
n13、(CH
2)
n13O、(CH
2)
n13S、(CH
2)
n13NH或(CH
2)
n13，任选地可以进一步被取代；
M
5为O、S、N、C、(CH)
n14、(CH
2)
n14O、(CH
2)
n14S、(CH
2)
n14NH或(CH
2)
n14，任选地可以进一步被取代；
R
1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
1链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R
2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
2链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
m或R
7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧 基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
7链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个R
7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；
R
8选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代，
优选C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代，
更优选
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
r为0，1，2或3；
n11为0、1、2或3；
n12为0、1、2或3；
n13为0、1、2或3；且
n14为0、1、2或3。
在本发明一个实施方式中，所述
选自
在本发明一个实施方式中，所述
选自
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(I-C)所示：
其中：
环B选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选C
5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基，C
6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，
更优选
任选地可以进一步被取代；
M
2为O、S、N、(CH
2)
n11O、(CH
2)
n11S、(CH
2)
n11NH或(CH
2)
n11，任选地可以进一步被取代；
M
3为O、S、N、(CH
2)
n12O、(CH
2)
n12S、(CH
2)
n12NH或(CH
2)
n12，任选地可以进一步被取代；
M
4为O、S、N、C、(CH)
n13、(CH
2)
n13O、(CH
2)
n13S、(CH
2)
n13NH、(CH)
n13NH或(CH
2)
n13，任选地可以进一步被取代；
M
5为O、S、N、C、(CH)
n14、(CH
2)
n14O、(CH
2)
n14S、(CH
2)
n14NH、(CH)
n14NH或(CH
2)
n14，任选地可以进一步被取代；
R
1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、 C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
1链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R
2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
2链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳 基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
7链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个R
7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；
R
8选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
r为0，1，2或3；
n11为0、1、2或3；
n12为0、1、2或3；
n13为0、1、2或3；且
n14为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(I-C)化合物：
环B选自
M
2选自O；M
3选自(CH
2)
n12或(CH
2)
n12O；M
4选自N或(CH)
n13；M
5选自(CH)
n14；R
1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基或C
1-3卤代烷氧基，优选地，R
1选自氢、氘、氟、氯、C
1-3烷氧基；
或，R
2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-3烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
3-6环烷基，优选地，R
2选自氢、氘、氟；
或，R
3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代，优选地，R
3选自氢、氘、氟；
R
7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，优选地，R
7选自氢、氘、氟或羧基；
R
8选自
x为2；
y为0、1或2；
z为0或2；
r为1或2；
n12为1或2；
n13为1或2；且
n14为1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(IV-1)所示：
其中：
环B选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选C
5-8环烷基或5-10元含氮杂环基，
更优选
M
2为O、S、N、CH
2、(CH
2)
n11O、(CH
2)
n11S、(CH
2)
n11NH或(CH
2)
n11；
M
3为O、S、N、CH
2、(CH
2)
n12O、(CH
2)
n12S、(CH
2)
n12NH或(CH2)
n12；
M
4为O、S、N、C、CH、CH
2、(CH
2)
n13O、(CH
2)
n13S、(CH
2)
n13NH或(CH
2)
n13；
M
5为O、S、N、C、CH、CH
2、(CH
2)
n14O、(CH
2)
n14S、(CH
2)
n14NH或(CH
2)
n14；
R
1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
1链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R
2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷 氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
2链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
7链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10 元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个R
7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
r为0，1，2或3；
n11为0、1、2或3；
n12为0、1、2或3；
n13为0、1、2或3；且
n14为0、1、2或3。
在本发明更进一步优选的实施方式中，对于通式(IV-1)化合物，其中：
M
2为O、S、N、CH
2、CH
2O、CH
2S、CH
2NH或(CH
2)
2；
或，M
3为O、S、N、CH
2、CH
2O、CH
2S、CH
2NH或(CH
2)
2；
或，M
4为O、S、N、C或CH；
或，M
5为O、S、N或(CH)
2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(IV-2)或(IV-3)所示：
其中：
环B选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选C
5-8环烷基、5-10元含氮杂环基、C
6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，
更优选
M
2为O、S、N、(CH
2)
n11O、(CH
2)
n11S、(CH
2)
n11NH或(CH
2)
n11；
M
3为O、S、N、(CH
2)
n12O、(CH
2)
n12S、(CH
2)
n12NH或(CH2)
n12；
M
4为CR
m、O、S、N、C、(CH)
n13、(CH
2)
n13O、(CH
2)
n13S、(CH
2)
n13NH、(CH)
n13N或(CH
2)
n13；
M
5为O、S、N、C、(CH)
n14、(CH
2)
n14O、(CH
2)
n14S、(CH
2)
n14NH、(CH)
n14N或(CH
2)
n14；
R
1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
1链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R
2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
2链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10 元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
m或R
7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
7链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个R
7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗 啉基、高哌嗪基和吡喃基；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
r为0，1，2或3；
n11为0、1、2或3；
n12为0、1、2或3；
n13为0、1、2或3；且
n14为0、1、2或3。
在本发明进一步优选地实施方式中，
R
1选自氢、氘、氯、氟、氰基或甲氧基，优选氟或氯；
环B选自
或，M
2选自O、S、N、CH
2、CH
2O、CH
2S、CH
2NH或(CH
2)
2，优选为O；
或，M
3选自O、S、N、CH
2、CH
2O、CH
2S、CH
2NH或(CH
2)
2，优选为CH
2O；
或，M
4选自O、S、N、C或CH，优选为N或CH；
或，M
5选自O、S、N或(CH)
2，优选为(CH)
2；
或，x为2、3、4或5，优选为2。
在本发明进一步优选地实施方式中，
M
2为O、S、CH
2或(CH
2)
2；
M
3为O、S、CH
2、或CH
2O。
在本发明进一步优选地实施方式中，
M
2为O；
M
3为CH
2O。
在本发明进一步优选地实施方式中，
M
2为O、S、CH
2或(CH
2)
2；
M
3为O、S、CH
2、或CH
2O；
M
4为N、C或CH；
M
5为N或(CH)
2。
在本发明进一步优选地实施方式中，
M
2为O；
M
3为CH
2O；
M
4为N、C或CH；
M
5为N或(CH)
2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(IV-2-A)或(IV-3-A)所示：
其中，
R
2，R
3，L
2或环B的定义如前所述；
环B优选为
更优选为
M
4选自N或CR
m；
R
m选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基；
L
2选自键或CH
2，优选为键。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式化合物(IV-2-A)或(IV-3-A)进一步如通式(IV-2-A’)或(IV-3-A’)所示：
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(V)所示：
其中：
环B选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C
5-8环烷基或5-10元含氮杂环基；
更优选
M
2为O、S、N、CH
2、(CH
2)
n11O、(CH
2)
n11S、(CH
2)
n11NH或(CH
2)
n11；
M
3为O、S、N、CH
2、(CH
2)
n12O、(CH
2)
n12S、(CH
2)
n12NH或(CH2)
n12；
R
1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
1链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，任意两个R
1链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；
R
2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、 C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基或C
1-3卤代烷氧基；
R
4各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
4链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，任意两个R
4链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；
R
6各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基， 所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；
x为0，1，2，3，4或5；
y为0，1，2，3或4；
z为0，1，2、3、4、5或6；
j为0，1，2、3、4、5或6
n11为0、1、2或3；且
n12为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(IV-1-A)或(IV-1-B)所示：
其中，
M
4选自N或CR
7；
R
7选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基；
M
5选自NH、O或S；
L
2选自键或CH
2。
在本发明更进一步优选的实施方式中，对于通式(IV-1)、(IV-2)、(V)、(IV-1-A)或(IV-1-B)化合物，其中：
环B选自
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(IV-1-C)、(IV-1-D)或(IV-1-E)所示：
其中，
M
4各自独立的选自N、CRm或S；
M
5各自独立的选自(CH)
2、O、S、N或C；
M
6选自N或C；
M
7选自O、S、N或CH
2；
Rm选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基；
L
2选自键或CH
2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(VIII)所示：
W
1和W
2各自独立地选自N或CH；
环B选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选C
5-8环烷基或5-10元含氮杂环基，
更优选
M
2为O、S、N、(CH
2)
n11O、(CH
2)
n11S、(CH
2)
n11NH或(CH
2)
n11；
M
3为O、S、N、(CH
2)
n12O、(CH
2)
n12S、(CH
2)
n12NH或(CH
2)
n12；
M
4为O、S、N、C、(CH
2)
n13O、(CH
2)
n13S、(CH)
n13N或(CH)
n13；
M
5为O、S、N、C、(CH
2)
n14O、(CH
2)
n14S、(CH)
n14N或(CH)
n14；
R
1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
1链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
R
2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
2链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10 元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基和C
2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
7链接形成C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个R
7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；
R
8选自C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代。
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
r为0，1，2或3；
n11为0、1、2或3；
n12为0、1、2或3；
n13为0、1、2或3；且
n14为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(VIII-1)所示：
M
4选自N或CR
m；
M
5选自(CH)
2或S；
R
m选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基或C
2-4烯基；
环B选自
优选为
R
1选自氯或氰基；
R
2选自C
1-6烷基，优选为甲基；
R
3选自氢或氘；
R
8选自
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(VIII-2)所示：
所述R
1，W
1，W
2，R
2，R
3，R
8，x，y的定义如前所述。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式 化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供通式(M-1)或(M-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
所述M
4，R
1，x如前所述；
R
1’选自卤素，优选氟，氯，溴，更优选氯；
R
2’选自C
1-6烷基，优选甲基或乙基；
R
3’选自氢或氨基保护基，优选氢、(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基，更优选氢或叔丁氧羰基。
本发明进一步提供前述通式(I-D)化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的制备方法，包含以下步骤：
通式(M-4)与通式(M-5)反应并经脱保护基后得到通式(I-D)；
所述R
1，R
2，R
3，R
7，R
8，M
2，M
3，M
4，M
5，环B，环C，x，y，z，R
3’，R
1’如前所述。
本发明进一步提供一种制备如下所述的通式(IV-3-A)化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
通式(M-1)与通式(M-6)反应并经脱保护基后得到通式(IV-3-A)；
所述L
2，R
2，R
3，M
4，环B，y，z，R
3’，R
2’，R
1’如前所述。
在一个实施方式中，本发明提供前述化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的制备方法，包含以下步骤：
所述R
1’，R
2’，R
3’，M
4，R
8，R
1，x如前所述；
进一步优选地在一个实施方式中，R
1’为氯；
R
2’选自甲基或乙基；
R
3’选自氢或叔丁氧羰基；
M
4选自CH或N；
R
1选自氢、氘、氯、氟、氰基或甲氧基；
R
8选自
x为2、3、4或5。
本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备GLP-1受体激动剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢性相关疾病的药物中的应用，其中所述疾病选自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相关疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相关疾病。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢疾病及相关疾病的药物中的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗治疗代谢性相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与GLP-1受体调节剂有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的代谢疾病性相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH
2-、“亚乙基”指-(CH
2)
2-、“亚丙基”指-(CH
2)
3-、“亚丁基”指-(CH
2)
4-等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚烯基”是指烯基的一个氢原子进一步被取代，例如“亚乙烯基”是 指-CH
2＝CH
2-、“亚丙烯基”是指-CH
2-＝CH
2-CH
2-等。亚烯基可以是取代或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电 子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等；优选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、
哌嗪基和吡喃基；更有选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、哌啶基、
哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单 螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的 数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或 非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚炔基”是指炔基的一个氢原子进一步被取代，例如“亚乙炔基”是指-C≡C-、“亚丙烯基”是指-C≡C-CH
2-等。亚炔基(含三个碳原子以上)可以是取代或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“稠环基”指由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环基，稠环基包含稠环烷基、稠环杂芳基、稠环芳基和稠环杂芳基，其中所述的稠环烷基是指环烷基和杂环基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂环基是指杂环基和环烷基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环芳基是指芳基和环烷基、杂环基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂芳基是指杂芳基和环烷基、杂环基、杂基以共有环边而形成的多环基；例如：
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH
2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO
2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et
2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd
2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代甲醇(CD
3OD)和氘代氯仿(CDCl
3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体Im-1((S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲 基酯)的合成
第一步：(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
在50mL反应瓶中将3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈(2g，10.0mmol)，K
2CO
3(2.8g，20mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加入(S)-噁丁环-2-基甲胺(880mg，10.0mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离纯化得到(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.0g，75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]
+.
第二步：(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(3g，13.0mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入10％Pd/C(300mg)。该反应在氢气环境下搅拌3小时。反应液过滤，有机相干燥后旋干得到(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.6g，收率：100％)。
MS m/z(ESI):237.1[M+H]
+.
第三步(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
在50mL反应瓶中将(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2g，8.5mmol)，对甲苯磺酸(86mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.3g，8.5mmol)，反应液在60℃下搅拌1小时。停止反应，冷至室温，减压浓缩，粗产物柱层析分离纯化得到(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(Im-1)(1.3g，52％)。
MS m/z(ESI):295.0[M+H]
+.
中间体Im-2((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯)的合成
第一步：(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯
以6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸甲酯为原料，参考中间体Im-1步骤一，得到(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):268.1[M+H]
+.
第二步：(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
以(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯为原料，参考中间体Im-1步骤二，得到(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):238.1[M+H]
+.
第三步((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯
室温下，将(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯(0.34g,1.43mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，然后滴加氯乙酸酐(257.27mg,1.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温搅拌30分钟，然后加热至60℃，反应2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(30mL),然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×3)，饱和食盐水洗涤(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯(Im-2)(黄色油状物，0.40g，94％)，该粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):296.1,298.1[M+H]
+.
中间体Im-3(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-羧酸乙酯的合成
第一步：3,5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯
在100mL反应瓶中将3,5-二氟-4-硝基苯甲酸(4g,19.69mmol)溶于20mL乙醇中,向其中滴加浓硫酸1mL。反应液在油浴80℃下搅拌4小时。反应完毕后，蒸去反应溶剂，向其中加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL X 2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品3,5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯(4.0g,88％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,2H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：(S)-3-氟-4-硝基-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯
在100mL反应瓶中将3,5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯(3.5g,15.14mmol)溶于DMF(40mL)，向其中加入K2CO3(3.14g,22.71mmol)以及(S)-噁丁环-2-基甲胺(1.58g,18.17mmol)。反应体系在20℃下搅拌16小时。向其中加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL X 2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品经柱层析分离纯化得到(S)-3-氟-4-硝基-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(4.2g，93％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.06(d,J＝11.5,1H),5.20–5.07(m,1H),4.80–4.69(m,1H),4.66–4.55(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,2H),2.85–2.67(m,1H),2.66–2.51(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：(S)-4-氨基-3-氟-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯
将(S)-3-氟-4-硝基-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(4.20g,14.13 mmol)溶于MeOH(100mL)，向其中加入Pd/C(500mg,10％purity)。经抽换氢气三次后，反应体系在20℃下氢气氛围中，搅拌3小时。待反应完毕后，硅藻土过滤，有机相旋干可得粗品。粗品过柱纯化(PE/EtOAc＝2:1,Rf＝0.2),最后得3.5g无色油状液体(S)-4-氨基-3-氟-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(3.5g,13.05mmol,92.34％yield)。MS m/z(ESI):269.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝10.6,1.6Hz,1H),7.20(t,J＝1.4Hz,1H),5.09(dt,J＝6.9,3.4Hz,1H),4.74(ddd,J＝8.5,7.4,6.0Hz,1H),4.61(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.54–3.28(m,2H),2.75(ddd,J＝10.4,5.6,2.4Hz,1H),2.57(ddt,J＝9.2,7.0,2.0Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将(S)-4-氨基-3-氟-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(3.5g,13.05mmol)溶于MeCN(50mL)中,向其中加入对甲基苯磺酸(673.96mg,3.91mmol)以及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(3.03g,19.57mmol)。反应体系在60℃下搅拌4小时。反应完毕后，反应液浓缩得粗品。粗品过柱纯化得淡黄色固体(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(3.0g,9.18mmol,70.38％yield)。
MS m/z(ESI):327.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.70(d,J＝10.7Hz,1H),5.21(d,J＝7.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.71–4.51(m,3H),4.47–4.29(m,3H),2.78(m,1H),2.51–2.35(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
中间体Im-4 2-(氯甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的合成
第一步：2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈
将2-(1-(溴甲基)环丙基)乙腈(4.0g,23.12mmol)溶于NH3/i-PrOH(30mL),反应体系在微波60℃下，加热6小时。反应完毕后，浓缩，得粗品2-(1-(氨基 甲基)环丙基)乙腈(2.5g,crude)。粗品直接用于下一步反应。
第二步：2-(氯甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
以3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯为原料，参考中间体Im-3的合成，最终得到产品2-(氯甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
MS m/z(ESI):332.11[M+H]
+.
中间体Im-5 2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的合成
第一步1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯
将1-(羟甲基)环丙羧酸乙酯(7g,48.55mmol)溶于DCM(100mL)中,在-78℃下，向其中加入DAST(8.61g,53.41mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入水50mL,用二氯甲烷(50mL X 2)萃取，饱和食盐水洗涤(30mL X 2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,44.47mmol,91.59％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.52(dd,J＝48.2,1.5Hz,2H),4.17(q,J＝3.6,2H),1.41–1.33(m,2H),1.26(t,J＝7.2,3H),1.05–0.95(m,2H).
第二步：1-(氟甲基)环丙基甲醇
将1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,44.47mmol)溶于THF(60mL)，在冰水浴中，向其中加入LiAlH4(2.53g,66.71mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入十水硫酸钠15g淬灭反应,经过滤，浓缩，得粗品1-(氟甲基)环丙基甲醇(3.5g,33.61mmol,75.59％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.36(d,J＝48.8Hz,2H),3.58(s,2H),0.60(m,4H).
第三步：(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯
将1-(氟甲基)环丙基甲醇(1.3g,12.49mmol)溶于DCM(30mL)中，在冰水浴中向其中滴加甲磺酰氯(1.86g,16.23mmol,1.26mL)以及三乙胺(2.53g,24.97mmol,3.48mL)。反应体系在20℃搅拌。待反应完毕后，滴加饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应，经过二氯甲烷(20mL X 3)萃取，饱和食盐水(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色油状粗品(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(2.0g,87％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.32(d,J＝48.5Hz,2H),4.19(s,2H),3.05(s,3H),0.81–0.72(m,4H).
第四步：(1-(氟甲基)环丙基)甲胺
将(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.0g,5.49mmol)溶于NH
3/i-PrOH(10mL)中,反应体系在微波60℃下，加热6小时。反应完毕后，浓缩，得粗品(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,crude)。粗品直接用于下一步反应。
第五步：3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯
将3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(1.24g,5.82mmol)溶于DMF(30mL)中，向其中加入(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,5.82mmol)以及K2CO3(1.61g,11.64mmol)。反应体系在20℃下，搅拌四小时。反应完毕后，向其中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL X 2)萃取，饱和食盐水(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品过柱纯化(Petroleum ether:Ethyl acetate＝5：1，UV＝254nm,Rf＝0.50),最后得到淡黄色固体3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,4.05mmol,69.59％yield)。
MS m/z(ESI):297.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(q,J＝3.2,2.8Hz,2H),4.30(d,J＝38.0Hz,2H),3.42(d,J＝4.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),0.76(m,4H).
第六步：4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯
将3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,4.05mmol)溶于MeOH(30mL)中，向其中加入Pd/C(200mg,10％purity)。反应体系抽换氢气三次后，置于20℃下搅拌2小时。反应结束后，经硅藻土过滤，滤液浓缩，得粗品4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.76mmol,92.72％yield)。
MS m/z(ESI):267.1[M+H]
+.
第七步2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.76mmol)溶于MeCN(30mL)中，向其中加入对甲苯磺酸(193.99mg,1.13mmol)以及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.16g,7.51mmol)。反应体系在油浴60℃下，搅拌4小时。待反应完毕后，浓缩，得粗品。粗品过柱纯化(Petroleum ether:Ethyl acetate＝2：1,Rf＝0.50),得到2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(700mg,2.16mmol,57.40％yield)。
MS m/z(ESI):325.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.21(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.97(s,2H),4.47(s,2H),4.44(q,J＝7.6Hz,2H),4.03(d,J＝48.4Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),0.92–0.82(m,4H)。
中间体Im-6 2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯的合成
以6-氯-5-硝基吡啶甲酸乙酯为原料，参考中间体Im-5的合成，得到产品2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯
MS m/z(ESI):326.10[M+H]
+.
中间体Im-7 4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶的合成
第一步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮
将2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(2g,9.66mmol)和3-溴-2-碘苯酚(3.18g,10.63mmol)溶解于丙酮(50mL)中，氮气保护下，加入碳酸钾(4.01g,28.98mmol)。混合物于60℃下搅拌反应3小时。混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)溶解，有机相合并，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(3g,6.39mmol,产率：66.15％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.26–7.18(m,1H),7.18–7.11(m,1H),6.59(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.23(d,J＝3.3Hz,2H).
第二步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(0.5g,1.07mmol)溶解于甲醇(8mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入硼氢化钠(60.44mg,1.60mmol)。混合物于0℃下搅拌反应1小时。反应液蒸干，混合物用乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标 产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇(0.48g,1.02mmol,)，直接用于下一步。
第三步：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇(0.38g,805.96μmol)、碳酸铯(525.19mg,1.61mmol)和1,10-邻菲咯啉(43.57mg,241.79μmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，氮气保护下，加入碘化亚铜(23.02mg,120.89μmol)。混合物于110℃下搅拌反应16小时。反应液冷却，加入饱和食盐水(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(80mg,232.85μmol,产率：28.89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.47(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.18–7.12(m,2H),6.93–6.85(m,1H),6.81–6.71(m,1H),5.52–5.43(m,1H),4.49–4.40(m,1H),3.99–3.89(m,1H).
第四步：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
将8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(80mg,232.85μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(108.00mg,349.27μmol)和碳酸钠(74.04mg,698.54μmol)溶解于1'4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)中，氮气保护下，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(17.04mg,23.28μmol)。混合物于85℃下搅拌反应3小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL)萃取，混合物分液，有机相饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5- 基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(27mg,60.55μmol,产率：26.00％)。
MS m/z(ESI):446.2[M+H]
+.
第五步：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(32mg,71.76μmol)溶解于甲醇(5mL)中，氮气保护下，加入威尔金森催化剂(13.28mg,14.35μmol)。混合物氢气(1atm)气氛下，于50℃下搅拌反应16小时。反应液蒸干，粗品用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(15mg,33.49μmol,产率：46.66％)。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]
+.
第六步：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(15mg，33.49μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(11.6mg，100％)。
MS m/z(ESI):348.1[M+H]
+.
中间体Im-7A(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶的合成
第一步：(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1- 羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯拆分后得产品(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Preparative-SFC conditions
Instrument:SFC-150(Waters)Column:OJ 20*250mm,10um(Daicel)Column temperature:35℃ Mobile phase:CO2/MEOH(0.2％Methanol Ammonia)＝85/15 Flow rate:100g/min Back pressure:100bar Detection wavelength:214nm Cycle time:4min Sample solution:2300mg dissolved in 100ml Methanol and Dichloromethane Injection volume:2ml
t
S＝1.182
t
R＝1.448
第二步：(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶
(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(15mg，33.49μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(11.6mg，100％)。
MS m/z(ESI):348.1[M+H]
+.
中间体Im-7B(R)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶的合成
(R)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(15mg，33.49μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到(R)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(11.6mg，100％)。
MS m/z(ESI):348.1[M+H]
+.
中间体Im-8 4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶的合成
第一步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮
将2,2',4'-三氯苯乙酮(5.0g,22.37mmol)和3-溴-2-碘苯酚(6.7g,22.37mmol)溶解于丙酮(50mL)中，氮气保护下，加入碳酸钾(6.2g,45.0mmol)。混合物于60℃下搅拌反应3小时。混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)溶解，有机相合并，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮(7g,14.4mmol,产率：64.3％)。
MS m/z(ESI):484.8[M+H]
+.
第二步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-醇
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮(7g,14.4mmol)溶解于甲 醇(60mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入硼氢化钠(600mg,15.8mmol)。混合物于0℃下搅拌反应1小时。反应液蒸干，混合物用乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-醇(7g,14.0mmol,)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.36–7.23(m,3H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),6.71(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.51(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),4.34(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),3.94–3.83(m,1H).
第三步：8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-醇(7g,14.0mmol)、碳酸铯(9.1g,28mmol)和1,10-邻菲咯啉(1.0g,2.8mmol)溶解于二甲基亚砜(50mL)中，氮气保护下，加入碘化亚铜(266mg,1.4mmol)。混合物于110℃下搅拌反应16小时。反应液冷却，加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(1.5g,4.1mol,产率：29％)。
第四步：4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
将8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(1.5g,4.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.3g,4.1mmol)和碳酸钠(870mg,8.2mmol)溶解于1'4-二氧六环(20mL)和水(3mL)中，氮气保护下，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(160mg,0.2mmol)。混合物于85℃下搅拌反应3小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，乙 酸乙酯(25mL)萃取，混合物分液，有机相饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.6g,3.45mmol,产率：83％)。
MS m/z(ESI):462.1[M+H]
+.
第五步：4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.6g,3.45mmol)溶解于甲醇(15mL)中，氮气保护下，加入威尔金森催化剂(925mg,1mmol)。混合物氢气(1atm)气氛下，于50℃下搅拌反应16小时。反应液蒸干，粗品用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(800mg,1.72mmol,产率：49.7％)。
MS m/z(ESI):464.1[M+H]
+.
第六步：4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶
4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，430μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(156mg，100％)。
MS m/z(ESI):364.0[M+H]
+.
中间体Im-8A(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶的合成
第一步：(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯拆分后得产品(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Preparative-SFC conditions
Instrument:SFC-150(Waters)Column:AD 20*250mm,10um(Daicel)Column temperature:35℃ Mobile phase:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝80/20 Flow rate:110g/min Back pressure:100bar Detection wavelength:214nm Cycle time:2.7min Sample solution:1000mg dissolved in 70ml MeOH Injection volume:1.4ml
t
S＝1.00
t
R＝0.86
第二步:(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶
(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，430μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(156mg，100％)。
MS m/z(ESI):364.0[M+H]
+.
中间体Im-8B(R)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶的合成
(R)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，430μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到(R)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(156mg，100％)。
MS m/z(ESI):364.0[M+H]
+.
实施例1
(S)-2-((4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：6-氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯
2,6-二氯吡啶(4.6g，30.9mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(4.8g，15.5mmol)和K
2CO
3(4.2g，31mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)中，然后在N
2保护下加入Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(1.3g，1.6mmol)。该反应在90℃下搅拌过夜。水加入其中，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干、过滤、干燥。粗产品通过柱层析纯化，得到6-氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯(3.2g，收率：69％)。
MS m/z(ESI):295.1[M+H]
+.
第二步：4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
6-氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯(3.2g，10.8mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入PtO
2(227mg，1.0mmol)。该反应在氢气环境下搅拌3小时。反应液过滤，有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.3g，收率：40％)。
MS m/z(ESI):297.1[M+H]
+.
第三步：1-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷-1-醇
4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.3g，10.0mmol)，钛酸四异丙酯(4.2g，15.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，反应液用氮气保护，在0℃下加入然后滴加加入乙基溴化镁格式试剂(3mol/L 10mL，30.0mmol)。该反应在室温下搅拌12小时。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，过滤，干燥。粗产品通过柱层析纯化，得到1-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷-1-醇(1.4g，收率：61％)。
MS m/z(ESI):230.9[M+H]
+.
第四步：4-(6-(1-(4-溴-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.3g，4.3mmol)溶于无水THF(50mL)，加入1-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷-1-醇(1.0g，4.3mmol)。叔丁醇钾(1.1g，5.7mmol)分批加入其中。加完以后，反应液室温搅拌过夜。氯化铵水溶液加入其中，淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到4-(6-(1-(4-溴-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.6g，收率：74％)。
MS m/z(ESI):491.1[M+H]
+.
第五步：4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在50mL反应瓶中将4-(6-(1-(4-溴-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.6g，3.2mmol)，CuCN(570mg，6.4mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，氮气保护，140℃搅拌反应8小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离纯化得到4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.0g，70％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]
+.
第六步：3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈
4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g，2.3mmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈(770mg，100％)。
MS m/z(ESI):338.1[M+H]
+.
第七步：(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
在50mL反应瓶中将3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈(2g，10.0mmol)，K
2CO
3(2.8g，20mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加入(S)-噁丁环-2-基甲胺(880mg，10.0mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)，萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离纯化得到(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.0g，75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]
+.
第八步：(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(3g，13.0mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入10％Pd/C(300mg)。该反应在氢气环境下搅拌3小时。反应液过滤，有机相干燥后旋干得到(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.6g，收率：100％)。
MS m/z(ESI):237.1[M+H]
+.
第九步(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
在50mL反应瓶中将(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2g，8.5mmol)，对甲苯磺酸(86mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.3g，8.5mmol)，反应液在60℃下搅拌1小时。停止反应，冷至室温，减压浓缩，粗产物柱层析分离纯化得到(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(1.3g，52％)。
MS m/z(ESI):295.0[M+H]
+.
第十步：(S)-2-((4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈(500mg，1.7mmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(572mg，1.7mmol)和碳酸钾(470mg，3.4mmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到(S)-2-((4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(600mg，59％)。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]
+.
第十一步：(S)-2-((4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-((4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(100mg，0.17mmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(6-(1-(4-氰基-2-氟苯基)环丙氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(25mg，25％)。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]
+.
实施例2
(S)-2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：碘化1-乙基-1-甲基-4-羰基哌啶-1-正离子
向N-甲基-4-哌啶酮(13.8mL,120mmol)和2-丁酮(80mL)溶液中滴加碘乙烷(10.6mL,132mmol)，然后在室温搅拌4天，有固体析出，过滤，滤饼烘干得到产品碘化1-乙基-1-甲基-4-羰基哌啶-1-正离子(27.8g，产率：86％)
MS m/z(ESI):143.1[M+H]
+.
第二步：甲基1-(4-羰基哌啶-1-基)环丙烷-1-羧酸酯
将碘化1-乙基-1-甲基-4-羰基哌啶-1-正离子(3g，11.15mmol)的水溶液(7mL)滴加到1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(1.1g,7.4mmol)，碳酸钾(100mg,0.74mmol)和甲醇(20mL)溶液中，然后回流一小时，冷却，加水(50mL),然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物甲基1-(4-羰基哌啶-1-基)环丙烷-1-羧酸酯(2g,产率：91％)。
MS m/z(ESI):198.1[M+H]
+.
第三步：甲基1-(4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-羧酸酯
向-78℃的甲基1-(4-羰基哌啶-1-基)环丙烷-1-羧酸酯(1.5g,7.61mmol)的四氢 呋喃(20mL)中滴加双三甲基硅基胺基锂(11.42mmol,1M)，-78℃搅拌1小时，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.26g,9.13mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，缓慢升温到室温搅拌12小时，加饱和氯化铵溶液淬灭,然后用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到甲基1-(4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-羧酸酯(1.3g,收率：52％)。
MS m/z(ESI):330.1[M+H]
+.
第四步：甲基1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-羧酸酯
将甲基1-(4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-羧酸酯(1g,3.03mmmol)，联硼酸频那醇酯(926mg，3.6mmol)，乙酸钾(594mg，6.06mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(123mg，0.15mmol)，二氧六环(15mL)的混合物氮气置换三次，然后在氮气保护下80℃搅拌12小时，冷却，过滤，滤液加水，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到甲基1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-羧酸酯(800mg,产率：86％)。
MS m/z(ESI):308.2[M+H]
+.
第五步：甲基1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)环丙烷-1-羧酸酯
以4-(((6-氯吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈和甲基1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-羧酸酯为原料参考实例1第一步得产品甲基1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)环丙烷-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):408.2[M+H]
+.
第六步：1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)环丙烷-1-羧酸
以甲基1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)环丙烷-1-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)环丙烷-1-羧酸。
MS m/z(ESI):394.2[M+H]
+.
第七步：1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙烷-1-羧酸
以1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)环丙烷-1-羧酸为原料参考实例1第二步得产品1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙烷-1-羧酸。
MS m/z(ESI):396.2[M+H]
+.
第八步：甲基(S)-4-氨基-3-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-(噁丁环-2-基甲基)环丙烷-1-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)苯酸酯
将1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)环丙烷-1-羧酸(500mg,1.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(625mg,1.65mmol)，三乙胺(257mg,2.54mmol)，甲基(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯(360mg,1.5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在室温搅拌12小时，加水淬灭，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到甲基(S)-4-氨基-3-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-(噁丁环-2-基甲基)环丙烷-1-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)苯酸酯(450mg,产率：58％)。
MS m/z(ESI):614.3[M+H]
+.
第九步：(S)-2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将甲基(S)-4-氨基-3-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-(噁丁环-2-基甲基)环丙烷-1-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)苯酸酯(450mg,0.73mmol)和冰醋酸(10mL)的混合物在60℃搅拌10小时，冷却，加水，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到(S)-2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):596.3[M+H]
+.
第十步：(S)-2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基(S)-2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品(S)-2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)环丙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]
+.
实施例3
(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
以2-氨基-4-溴噻唑为原料参考实例1第一步得产品叔-丁基4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):282.1[M+H]
+.
第二步：叔-丁基4-(2-溴噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1g,3.6mmol)溶于20mL乙腈中，加入溴化铜(1.2g，5.3mmol)，0℃下加入亚硝酸叔丁酯(545mg，5.3mmol)，室温搅拌过夜。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到叔-丁基4-(2-溴噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(870mg，70％)。
MS m/z(ESI):345.0[M+H]
+.
第三步：3-氟-4-(((4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)氧代)甲基)苯甲腈
以叔-丁基4-(2-溴噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和4-氰基-2-氟苄醇为原料参考实例1第二步，第四步和第六步得产品3-氟-4-(((4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)氧代)甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):318.1[M+H]
+.
第四步：(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-氟-4-(((4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)氧代)甲基)苯甲腈和甲基(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯为原料参考实例1第九步和第十步得产品(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):562.2[M+H]
+.
实施例4
2-((6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基6-(6-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯
叔-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(5g，15.5mmol)溶于二氧六环(100mL)，分别加入2,6-二氯吡啶(4.6g，30.9mmol)和水(20mL)，N
2保护下加入Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(1.3g，1.6mmol)，90℃下搅拌过夜，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基6-(6-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯。
MS m/z(ESI):309.2[M+H]
+.
第二步：叔-丁基6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯
叔-丁基6-(6-氯吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(3g，9.7mmol)溶于无水THF(50mL)，加入(4-氯-2-氟苯基)甲醇(1.9g，11.7mmol)，分批加入叔丁醇钾(2.2g，11.4mmol)，加完以后，反应液室温搅拌过夜，加入氯化铵 水溶液，淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯。
MS m/z(ESI):433.2[M+H]
+.
第三步：6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷
叔-丁基6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(2g，4.6mmol)溶于25％TFA/DCM(50mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷。
MS m/z(ESI):333.2[M+H]
+.
第四步：2-((6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷(0.5g，1.5mmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(443mg，1.5mmol)和碳酸钾(1g，7.5mmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-((6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):591.2[M+H]
+.
第五步：2-((6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(200mg，0.34mmol)溶于THF(10mL)，加入2mol/L LiOH(2mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到2-((6-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):577.2[M+H]
+.
实施例5
2-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸
第一步：(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸甲基酯
在50mL反应瓶中将甲基2-(二乙氧基磷基)乙酸酯(3.73g，17.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后0℃加入NaH(780mg，19.5mmol，60％纯度)，反应液在0℃下搅拌1小时，再加入3-氟-4-硝基苯甲醛(3.0g，17.7mmol)，继续在室温下反应12小时。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸甲基酯(2.4g，收率：61％)。
MS m/z(ESI):226.0[M+H]
+.
第二步：2-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯
氮气保护下在50mL反应瓶中将三甲基碘化亚砜(2.3g，10.6mmol)溶于DMSO(30mL)中，然后分批加入NaH(400mg，10mmol，60％纯度)，反应液在25℃下搅拌1小时，然后冷至0℃，再滴加入(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸甲基酯(2.4g，10.6mmol)的DMSO溶液，滴加完毕后继续在0℃下反应1小时。 反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到2-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯(2.0g，收率：78％)。
MS m/z(ESI):240.0[M+H]
+.
第三步：2-(4-硝基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯
以2-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯为原料参考实例1第七步得产品2-(4-硝基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):307.1[M+H]
+.
第四步：2-(4-氨基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯
以2-(4-硝基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯为原料参考实例1第八步得产品2-(4-氨基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):277.1[M+H]
+.
第五步：2-(2-(氯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸甲基酯
以2-(4-氨基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯为原料参考实例1第九步得产品2-(2-(氯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):335.1[M+H]
+.
第六步：2-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸甲酯
以2-(2-(氯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸甲基酯为原料参考实例1第十步得产品2-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):610.2[M+H]
+.
第七步：2-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸
以2-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸甲酯为原料参考实例1第十一步得产品2-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]
+.
实施例6
(S)-1-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸
第一步：1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯
氮气保护下在50mL反应瓶中将2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸甲基酯(3g，14mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，然后分批加入NaH(1.8g，47.6mmol，60％纯度)，反应液在25℃下搅拌1小时，再滴加入1，2-二溴乙烷(2.4g，10.6mmol)的四氢 呋喃溶液，滴加完毕后继续在0℃下反应1小时。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯(1.6g，收率：52％)。
MS m/z(ESI):240.0[M+H]
+.
第二步：(S)-1-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸
以1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲基酯为原料并将(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯替换成3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈参考实例1第八至十一步得产品(S)-1-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]
+.
实施例7
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
以3-溴苯-1,2-二酚和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第一步得产品4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]
+.
第二步：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在50mL反应瓶中将4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(3g，10.3mmol)，1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(1.8g，10.3mmol)，对甲苯磺酸(0.1g)溶于甲苯(30mL)，反应液在110℃下搅拌6小时。停止反应，冷至室温，减压浓缩，粗产物柱层析分离纯化得到4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(3.2g，69％)。
MS m/z(ESI):446.1[M+H]
+.
第三步：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
以4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第六步得产品4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶。
MS m/z(ESI):346.0[M+H]
+.
第四步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶为原料参考实例1第十步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):604.1[M+H]
+.
第五步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):590.1[M+H]
+.
实施例8
(S)-2-(7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：乙基7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯
将3-氟-4-(((6-氟吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈(600mg，2.43mmol)，碳酸钾(1g，7.31mmol),乙基7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯(622mg，3.15mmol)和二甲基亚砜(10mL)的混合物在120℃搅拌12小时，冷却，加水，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到乙基7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯(400mg,产率：39％)
MS m/z(ESI):424.2[M+H]
+.
第二步：(S)-2-(7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以乙基7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯为原料参考实例2第六,八,九,十,步得产品(S)-2-(7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]
+.
实施例9
2-(5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-羧酸酯
以2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-6-氟吡啶和甲基5-氮杂螺[2.3]己烷-1-羧酸酯为原料参考实例8第一步得产品甲基5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):377.1[M+H]
+.
第二步：2-(5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-羧酸酯为原料参考实例2第六,八,九,十步得产品2-(5-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2- 基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]
+.
实施例10
2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(2-乙酰氧基亚乙基)哌啶-1-羧酸酯
向叔-丁基4-(2-羟基亚乙基)哌啶-1-羧酸酯(5.80g,25.5mmol)，吡啶(4.13mL,51.0mmol)的二氯甲烷(100mL)中滴加乙酸酐(4.82mL,51.0mmol)，室温搅拌2小时，加水(50mL),用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物叔-丁基4-(2-乙酰氧基亚乙基)哌啶-1-羧酸酯(6g,产率：87％)。
MS m/z(ESI):270.2[M+H]
+.
第二步：叔-丁基2-(乙酰氧基甲基)-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
向叔-丁基4-(2-乙酰氧基亚乙基)哌啶-1-羧酸酯(3.23g,12.0mmol)的四氢呋喃(30mL)中加入碘化钠(0.899g,6.00mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(4.43mL,30.0mmol)，在90℃搅拌2小时，冷却，加水,然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物叔-丁基2-(乙酰氧基甲基)-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(1.9g,产率：50％)。
MS m/z(ESI):320.2[M+H]
+.
第三步：叔-丁基1,1-二氟-2-(羟甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
将叔-丁基2-(乙酰氧基甲基)-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(568mg, 1.8mmol)，甲醇(8mL)，碳酸钾(730mg,5.3mmol)的混合物在室温搅拌2小时，加水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物叔-丁基1,1-二氟-2-(羟甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(400mg，产率:80％)。
MS m/z(ESI):278.2[M+H]
+.
第四步：6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸
向叔-丁基1,1-二氟-2-(羟甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(400mg,1.45mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(1.94g,14mmol)和四丙基高钌酸铵(51mg,0.14mmol)，然后在室温搅拌2小时，加稀盐酸(1mol/L)淬灭，加乙酸乙酯稀释，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(320mg，粗品)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]
+.
第五步：甲基2-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸和甲基(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯为原料参考实例2第八,九步得产品甲基2-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):492.2[M+H]
+.
第六步：甲基2-(2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基2-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第六步得产品甲基2-(2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]
+.
第七步：甲基2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基2-(2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯和3-氟-4-(((6-氟吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈为原料参考实例8第一步得产品甲基2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
第八步：2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):604.2[M+H]
+.
实施例11
2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：甲基2-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
以6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸和甲基(S)-5-氨基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)甲基吡啶酸酯为原料参考实例2第八,九步得产品甲基2-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]
+.
第二步：2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以甲基2-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯为原料参考实例10第六七八步得产品2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,2-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):605.2[M+H]
+.
实施例12
(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(S)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
2-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)乙酸(3g，12.4mmol)溶于DMF(50mL)，加入HATU(7.1g，18.6mmol)和DIEA(4.8g，37.3mmol)。室温搅拌10分 钟后，(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲酯(2.9g，12.4mmol)溶于DMF(10mL)，加入反应中，继续搅拌过夜，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到(S)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]
+.
第二步：(S)-1-(噁丁环-2-基甲基)-2-(哌啶-4-亚基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以(S)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第三步得产品(S)-1-(噁丁环-2-基甲基)-2-(哌啶-4-亚基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):342.2[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
3-氟-4-(((6-氟吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈(1g，4.1mmol)溶于DMSO(30mL)，加入(S)-1-(噁丁环-2-基甲基)-2-(哌啶-4-亚基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(1.4g，4.1mmol)和碳酸钾(1.7g，12.2mmol)，90℃搅拌过夜，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]
+.
第四步：(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第五步得产品(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)甲基)-1-(噁丁环-2- 基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]
+.
实施例13
(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)氟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(2-乙氧基-1-氟-2-羰基亚乙基)哌啶-1-羧酸酯
叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(2g，10.0mmol)溶于乙醇(30mL)，分别加入2-(二乙氧基磷基)-2-氟乙酸乙酯(2.2g，9.0mmol)和碳酸钾(1.4g，10.0mmol)，室温搅拌6小时，反应液过滤后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基4-(2-乙氧基-1-氟-2-羰基亚乙基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):288.2[M+H]
+.
第二步：2-氟-2-(哌啶-4-亚基)乙酸乙酯
以叔-丁基4-(2-乙氧基-1-氟-2-羰基亚乙基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例4第三步得产品2-氟-2-(哌啶-4-亚基)乙酸乙酯。
MS m/z(ESI):188.2[M+H]
+.
第三步：2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙酸乙酯
以2-氟-2-(哌啶-4-亚基)乙酸乙酯和3-氟-4-(((6-氟吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈为原料参考实施例12第三步得产品2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙酸乙酯。
MS m/z(ESI):414.2[M+H]
+.
第四步：2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙酸
以2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙酸乙酯为原料参考实施例4第五步得产品2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙酸。
MS m/z(ESI):386.2[M+H]
+.
第五步：(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)氟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙酸和(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲酯为原料参考实施例12第一步得产品(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)氟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):586.2[M+H]
+.
第六步：(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)氟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)氟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第五步得产品(S)-2-((1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)氟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]
+.
实施例14
(S)-2-(1-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)乙 基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-亚基)哌啶-1-羧酸酯
以叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯和2-(二乙氧基磷基)丙酸乙酯为原料参考实施例13第一步得产品叔-丁基4-(1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-亚基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):284.2[M+H]
+.
第二步：2-(哌啶-4-亚基)丙酸乙酯
以叔-丁基4-(1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-亚基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例4第三步得产品2-(哌啶-4-亚基)丙酸乙酯。
MS m/z(ESI):184.2[M+H]
+.
第三步：2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)丙酸乙酯
以2-(哌啶-4-亚基)丙酸乙酯和3-氟-4-(((6-氟吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈为原料参考实施例12第三步得产品2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)丙酸乙酯。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]
+.
第四步：2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)丙酸
以2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)丙酸乙酯为原料参考实施例4第五步得产品2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)丙酸。
MS m/z(ESI):382.2[M+H]
+.
第五步：(S)-2-(1-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)乙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以2-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)丙酸和(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲酯为原料参考实施例12第一步得产品(S)-2-(1-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)乙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]
+.
第六步：(S)-2-(1-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)乙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-2-(1-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)乙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第五步得产品(S)-2-(1-(1-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-4-亚基)乙基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]
+.
实施例15
(S)-2-((6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g,4.7mmol)溶于20mL甲苯中，加入三苯基膦(2.5g,9.4mmol)，咪唑(952mg,14mmol)和碘单质(1.8g,7mmol)，反应液回流搅拌1h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到叔-丁基6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(1.3g，85％)。
MS m/z(ESI):324.0[M+H]
+.
第二步：4-(((6-溴吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈
以4-氰基-2-氟苄醇和2,6-二溴吡啶为原料参考实例1第四步得产品4-(((6-溴吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈。
MS m/z(ESI):306.9[M+H]
+.
第三步：3-氟-4-(((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈
将4-(((6-溴吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈(1.2g,3.9mmol)溶于20mL二氧六环中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(290mg,0.4mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(221mg,0.4mmol),KOAc(1.2g,12mmol)和联硼酸频那醇酯(1.2g,4.8mmol)氮气保护下80℃搅拌过夜。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到3-氟-4-(((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈(1.2g，90％)。
第四步：叔-丁基6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
以3-氟-4-(((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈为原料参考实例1第一步得产品叔-丁基6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]
+.
第五步：(S)-2-((6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯为原料参考实例1第六步、第十步和第十一步得产品(S)-2-((6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]
+.
实施例16
(S)-2-((6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
向4-(((6-溴吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈(1g，3.3mmol)，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(971mg，4.9mmol)，碳酸铯(3.2g，9.9mmol)和甲苯(30mL)的混合物溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(302mg，0.33mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(380mg，0.66mmol)，氮气置换后在80℃搅拌12小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，粗产物柱层析分离纯化 得到叔-丁基6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(840mg，产率60％)。
MS m/z(ESI):425.2[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯为原料参考实例1第六步、第十步和第十一步得产品(S)-2-((6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):569.2[M+H]
+.
实施例17
(S)-2-(2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基(S)-2-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯和2-BOC-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸为原料参考实例14第五步得到产品甲基(S)-2-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]
+.
第二步：甲基(S)-2-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基(S)-2-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第六步，实例16第一步得到产品甲基(S)-2-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]
+.
第三步：(S)-2-(2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基(S)-2-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得到产品(S)-2-(2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]
+.
实施例18
3-氟-4-(((6-(1-((6-(S-甲基磺亚胺酰基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈
第一步：(3-氟-4-硝基苯基)(甲基)硫烷
(3-氟-4-溴苯基)(甲基)硫烷(5g,22.6mmol)溶于DMSO(50mL)，依次加入三氟甲烷磺酸铜(1.8g,5mmol)和亚硝酸钾(3.8g,45.2mmol)，氮气保护下在130℃搅拌24小时。停止反应，冷至室温，加入水(50mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50mLx2)萃取，合并有机相。有机相经饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用柱层析纯化得到(3-氟-4-硝基苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮。
MS m/z(ESI):188.0[M+H]
+.
第二步：(3-氟-4-硝基苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮
(3-氟-4-硝基苯基)(甲基)硫烷(2g,10.6mmol)溶于甲醇(30mL)，依次加入氨基甲酸铵(2.4g,31.8mmol)和二乙酸碘苯(6.8g,21.2mmol)，室温条件下搅拌1小时。停止反应，加入水(50mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50mLx2)萃取，合并有机相。有机相经饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(3-氟-4-硝基苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮。
MS m/z(ESI):219.0[M+H]
+.
第三步：亚氨基(甲基)(4-硝基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)-λ
6-硫烷酮
以(3-氟-4-硝基苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮为原料参考实例1第七步得产品亚氨基(甲基)(4-硝基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)-λ
6-硫烷酮。
MS m/z(ESI):286.0[M+H]
+.
第四步：(4-氨基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮
以亚氨基(甲基)(4-硝基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)-λ
6-硫烷酮为原料参考实例1第八步得产品(4-氨基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮。
MS m/z(ESI):256.1[M+H]
+.
第五步：(2-(氯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮
以(4-氨基-3-((((S)-噁丁环-2-基)甲基)氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮为原料参考实例1第九步得产品(2-(氯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮。
MS m/z(ESI):314.0[M+H]
+.
第六步：3-氟-4-(((6-(1-((6-(S-甲基磺亚胺酰基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈
以(2-(氯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-硫烷酮为原料参考实例1第十步得产品3-氟-4-(((6-(1-((6-(S-甲基磺亚胺酰基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):589.2[M+H]
+.
实施例19
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基(S)-2-(羟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯为原料参考实例13第五步得产品甲基(S)-2-(羟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):277.1[M+H]
+.
第二步：(S)-6-(甲酯基<甲氧羰基>)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸
将甲基(S)-2-(羟甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(300 mg，1.08mmol)置于50mL烧瓶中，加入碳酸钠(125mg，1.2mmol)和5mL水，煮沸后加入高锰酸钾(158mg,1.8mmol)的沸水(5mL)中，反应液回流4h。趁热过滤，滤液冷却至室温，调节pH至2，析出固体，过滤得到产品(S)-6-(甲酯基<甲氧羰基>)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(250mg)。
MS m/z(ESI):291.1[M+H]
+.
第三步：3-氟-4-(((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈
以4-(((6-溴吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈和叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯为原料参考实例16第一步和实例1第六步得产品3-氟-4-(((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):313.1[M+H]
+.
第四步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-氟-4-(((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈和(S)-6-(甲酯基<甲氧羰基>)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸为原料参考实例12第一步和实例1第十一步得产品(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):571.2[M+H]
+.
实施例20
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羧酸甲酯
1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(5g，29.0mmol)溶于无水甲苯(50mL)，分别加入2,3-二羟基丙酸甲酯(3.5g，29.0mmol)和4-甲基苯磺酸(500mg，2.9mmol)，该反应回流搅拌过夜，过量NaHCO
3溶液加入其中，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):275.2[M+H]
+.
第二步：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羧酸
以2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羧酸甲酯为原料参考实施例4第五步得产品2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羧酸。
MS m/z(ESI):261.2[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯和叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯为原料参考实施例4第四步得产品(S)-2-((4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]
+.
第四步：(S)-1-(噁丁环-2-基甲基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以(S)-2-((4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第三步得产品(S)-1-(噁丁环-2-基甲 基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):345.2[M+H]
+.
第五步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以(S)-1-(噁丁环-2-基甲基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯和2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羧酸为原料参考实施例12第一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):587.2[M+H]
+.
第六步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第五步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):573.2[M+H]
+.
实施例21
2-((4-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲醇
以1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮和甘油为原料参考实施例20第一步得产品(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲醇。
MS m/z(ESI):247.2[M+H]
+.
第二步：(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲醇(3g，12.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，分别加入TsCl(2.8g，14.6mmol)和DIEA(4.7g，36.5mmol)，室温下搅拌过夜，加入水，再加入二氯甲烷萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。
MS m/z(ESI):401.2[M+H]
+.
第三步：2-((4-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯和(S)-1-(噁丁环-2-基甲基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第四步得产品2-((4-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):573.2[M+H]
+.
第四步：2-((4-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-((4-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲 基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实施例4第五步得产品2-((4-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]
+.
实施例22
(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(2-(叔-丁氧基羰基)肼亚基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(3g,15.07mmol)，肼基甲酸叔丁酯(2.6g,19.6mmol)和甲醇(30mL)的混合物在室温搅拌12小时，加水,然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到叔-丁基4-(2-(叔-丁氧基羰基)肼亚基)哌啶-1-羧酸酯(3.2g,粗品)。
MS m/z(ESI):314.2[M+H]
+.
第二步：乙基4-(2-(叔-丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-(叔-丁氧基羰基)肼亚基)哌啶-1-羧酸酯(3g,10.52mmol),氰基硼氢化钠(1.3g,21.04mmol)和甲醇(30mL)的混合物在室温搅拌12小时，加水,然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到乙基4-(2-(叔-丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-羧酸酯(2.6g,粗品)。
MS m/z(ESI):288.2[M+H]
+.
第三步：乙基4-肼基哌啶-1-羧酸酯
以乙基4-(2-(叔-丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实例1第六步得 产品乙基4-肼基哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):188.1[M+H]
+.
第四步：乙基4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
将乙基4-肼基哌啶-1-羧酸酯(1.5g,8.02mmol)，甲基-3-甲氧基丙烯酰酸酯(1.4g,12.03mmol)，氢氧化钠(642mg,16.04mmol)的水(15mL)溶液在40℃搅拌5小时，冷却加稀盐酸(1M)淬灭，加乙酸乙酯稀释，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到乙基4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(900mg，粗品)。
MS m/z(ESI):240.1[M+H]
+.
第五步：乙基4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯
以乙基4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯和(4-氯-2-氟苯甲基)甲磺酸酯乙基为原料参考实例4第四步得产品4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):382.1[M+H]
+.
第六步：4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶
将乙基4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(500mg,1.3mmol)，氢氧化钠(520mg,13mmol)的水溶液(10mL)在90℃搅拌10小时，冷却，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶(310mg，粗品)。
MS m/z(ESI):310.1[M+H]
+.
第七步：(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶和(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯为原料参考实例1第十，十一步得产品(S)-2-((4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧代)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]
+.
实施例23
(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊基-1-基)氨基甲酸叔丁酯
3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(2g,8.2mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后在0℃下加入四氢铝锂(380mg,10.0mmol)，在此条件下搅拌2小时，停止反应，加入NaOH(2M,1.2mL)淬灭反应,有固体析出，过滤，液相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊基-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，收率90％)。
MS m/z(ESI):214.1[M+H]
+.
第二步：(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基甲磺酸酯
(3-羟甲基)双环[1.1.1]戊基-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,7.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，室温下加入三乙胺(1.5g,15mmol)和甲基磺酰氯(860mg,7.5mmol)，室温下搅拌12小时。停止反应，加入水淬灭反应,有机相相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基) 甲基甲磺酸酯直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]
+.
第三步：(3-(氰甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯
(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基甲磺酸酯(1g,3.5mmol)溶于DMF(20mL)，室温下加入氰化钾(230mg,3.5mmol)，70℃下搅拌12小时，停止反应，加入水淬灭反应，EA萃取，饱和氯化钠洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(3-(氰甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):223.1[M+H]
+.
第四步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
(3-(氰甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，零下78℃下加入二异丁基氢化铝(1.1g,8.1mmol)，搅拌2小时，停止反应，加入氯化铵溶液淬灭反应,有机相相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸。
MS m/z(ESI):242.1[M+H]
+.
第五步：(S)-2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸和(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲酯为原料参考实例12第一步得产品(S)-2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]
+.
第六步：(S)-2-((3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
以(S)-2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实例1第六步得产品(S)-2-((3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):342.2[M+H]
+.
第七步：(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
以(S)-2-((3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯为原料参考实例12第三步得产品(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]
+.
第八步：(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(200mg,0.35mmol)溶于甲醇(5mL)，室温下加入甲醛水溶液(1g,37％水溶液)和乙酸(0.5mL)，室温下搅拌2小时后加入氰基硼氢化钠(150mg,1.7mmol)，继续反应2小时，停止反应，加入碳酸钠水溶液淬灭反应，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用柱层析纯化得到(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]
+.
第九步：(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实例1第十一步得产品(S)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]
+.
实施例24
(S)-2-((4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)噻唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-(((2-氨基噻唑-4-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈
以2-氨基-4-溴噻唑和3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈为原料参考实例1第四步得产品4-(((2-氨基噻唑-4-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈。
MS m/z(ESI):250.0[M+H]
+.
第二步：4-(((2-溴噻唑-4-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈
以4-(((2-氨基噻唑-4-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈为原料参考实例24第二步得产品4-(((2-氨基噻唑-4-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈。
MS m/z(ESI):312.9[M+H]
+.
第三步：3-氟-4-(((2-(哌啶-4-基)噻唑-4-基)氧代)甲基)苯甲腈
以4-(((2-氨基噻唑-4-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈为原料参考实例1第一步，第二步和第六步得产品3-氟-4-(((2-(哌啶-4-基)噻唑-4-基)氧代)甲基)苯甲腈。
MS m/z(ESI):318.1[M+H]
+.
第四步：(S)-2-((4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)噻唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-氟-4-(((2-(哌啶-4-基)噻唑-4-基)氧代)甲基)苯甲腈和甲基(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯为原料参考实例1第十步和实例1第十一步得产品(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):562.2[M+H]
+.
实施例25
1-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸
第一步：1-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈
将2-(3-氟苯基)乙酰腈(5g，37mmol)溶于DMF(50mL)，0℃下加入60％NaH(5.9g，148mmol)，室温搅拌1小时，冷却至0℃，加入1,2-二溴乙烷(34.6g，185mmol)，反应室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到1-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈(4g，67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.35-7.29(m,1H),7.11–7.09(m,1H),7.01–6.96(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.47–1.36(m,2H).
第二步：甲基1-(3-氟苯基)环丙烷-1-羧酸酯
将1-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈(3g，18.6mmol)溶于甲醇(10mL)，0℃下加入浓硫酸(2mL)，反应在60℃搅拌过夜。冷却至室温，旋干，加入到冰水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基1-(3-氟苯基)环丙烷-1-羧酸酯(3g，83％)。
MS m/z(ESI):195.2[M+H]
+.
第三步：甲基1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸酯
将甲基1-(3-氟苯基)环丙烷-1-羧酸酯(3g，15.4mmol)溶于浓硫酸(20mL)，0℃下加入发烟硝酸(4mL)，反应在0℃下搅拌1小时。反应液倒入到冰水(30mL)中，搅拌半小时，过滤，收集固体旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸酯(1g，27％)。
第四步：甲基(S)-1-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸酯
以甲基1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸酯为原料参考实施例1第七步得产品甲基(S)-1-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):307.2[M+H]
+.
第五步：甲基(S)-1-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸酯
以甲基(S)-1-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸酯为原料参考实施例1第八步得产品甲基(S)-1-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):277.2[M+H]
+.
第六步：甲基(S)-1-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸酯
以甲基(S)-1-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸酯为原料参考实施例1第九步得产品甲基(S)-1-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):335.2[M+H]
+.
第七步：甲基1-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸酯
以甲基(S)-1-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸酯为原料参考实施例1第十步得产品甲基1-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):646.2[M+H]
+.
第八步：1-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸
以甲基1-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸酯为原料参考实施例1第十一步得产品1-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙烷-1-羧酸。
MS m/z(ESI):632.2[M+H]
+.
实施例26
2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸
第一步：2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈
将2-(3-氟苯基)乙酰腈(5g，37mmol)溶于DMF(50mL)，0℃下加入60％NaH(5.9g，148mmol)，室温搅拌1小时，冷却至0℃，加入碘甲烷(15.8g，110mmol)，反应室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈(3g，48％)。
MS m/z(ESI):164.2[M+H]
+.
第二步：甲基2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酸酯
将2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈(3g，18.4mmol)溶于甲醇(10mL)，0℃下加入浓硫酸(2mL)，反应在60℃搅拌过夜。冷却至室温，旋干，加入到冰水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酸酯(3.2g，89％)。
MS m/z(ESI):197.2[M+H]
+.
第三步：甲基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸酯
将甲基2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酸酯(3.2g，16.3mmol)溶于浓硫酸(20mL)，0℃下加入发烟硝酸(4mL)，反应在0℃下搅拌1小时。反应液倒入到冰水(30mL)中，搅拌半小时，过滤，收集固体旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸酯(0.8g，20％)。
第四步：甲基(S)-2-甲基-2-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙酸酯
以甲基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸酯为原料参考实施例1第七步得产品甲基(S)-2-甲基-2-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙酸酯。
MS m/z(ESI):309.2[M+H]
+.
第五步：甲基(S)-2-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯
以甲基(S)-2-甲基-2-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙酸酯为原料参考实施例1第八步得产品甲基(S)-2-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯。
MS m/z(ESI):279.2[M+H]
+.
第六步：甲基(S)-2-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸酯
以甲基(S)-2-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯为原料参考实施例1第九步得产品甲基(S)-2-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸酯。
MS m/z(ESI):337.2[M+H]
+.
第七步：甲基2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸酯
以甲基(S)-2-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸酯为原料参考实施例1第十步得产品甲基2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸酯。
MS m/z(ESI):648.2[M+H]
+.
第八步：2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸
以甲基2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸酯为原料参考实施例1第十一步得产品2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基丙酸。
MS m/z(ESI):634.2[M+H]
+.
实施例27
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸
第一步：甲基3-(3-氟-4-硝基苯基)丙炔酸酯
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(1g，4.5mmol)，丙炔酸甲酯(0.42g，5.0mmol)，PdCl
2(PPh
3)
2(0.32g，0.45mmol)，CuI(0.26g，1.35mmol)，K
2CO
3(1.9g，13.5mmol)溶于DMF(30mL)，置换氮气，反应在80℃搅拌5小时，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基3-(3-氟-4-硝基苯基)丙炔酸酯(0.6g，59％)。
MS m/z(ESI):224.2[M+H]
+.
第二步：甲基(S)-3-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙炔酸酯
以甲基3-(3-氟-4-硝基苯基)丙炔酸酯为原料参考实施例1第七步得产品甲基(S)-3-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙炔酸酯。
MS m/z(ESI):291.2[M+H]
+.
第三步：甲基(S)-3-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙炔酸酯
将甲基(S)-3-(4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙炔酸酯(0.3g,1.0mmol)溶于乙醇(20mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和铁粉(0.58g,10mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到甲基(S)-3-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙炔酸酯(0.2g，产率：74％)。
MS m/z(ESI):261.2[M+H]
+.
第四步：甲基(S)-3-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 丙炔酸酯
以甲基(S)-3-(4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯基)丙炔酸酯为原料参考实施例1第九步得产品甲基(S)-3-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸酯。
MS m/z(ESI):319.2[M+H]
+.
第五步：甲基3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸酯
以甲基(S)-3-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸酯为原料参考实施例1第十步得产品甲基3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸酯。
MS m/z(ESI):630.2[M+H]
+.
第六步：3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸
以甲基3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸酯为原料参考实施例1第十一步得产品3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙炔酸。
MS m/z(ESI):616.2[M+H]
+.
实施例28
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸
第一步：(S)-5-溴-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
将5-溴-1H-咪唑-2-甲醛(2g,11.5mmol)，(S)-噁丁环-2-基甲基甲磺酸酯(2.1g,12.64mmol),碳酸铯(7.47g,23mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在100摄氏度搅拌12小时，冷却，加水(50mL),用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物(S)-5-溴-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(1.8g,产率：64％)。
MS m/z(ESI):245[M+H]
+.
第二步：1-((5-溴-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶
将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶(400mg,1.15mmol)，(S)-5-溴-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(337mg,1.38mmol),氰基硼氢化钠(290mg,4.6mmol)和甲醇(10mL)的混合物在室温搅拌12小时，加水(50mL),用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物1-((5-溴-1-(((S)-噁丁环 -2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶(450mg,产率：68％)。
MS m/z(ESI):576.1[M+H]
+.
第三步：甲基3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸酯
将1-((5-溴-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶(300mg,0.52mmol)，丙炔酸甲酯(131mg,1.56mmol)，碘化亚铜(10mg,0.052mmol)，双三苯基磷二氯化钯(36mg,0.052mmol)，三乙胺(262mg,2.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在100摄氏度搅拌12小时，冷却，加水(50mL),用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物甲基3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸酯(240mg,产率：80％)。
MS m/z(ESI):580.2[M+H]
+.
第四步：3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸
以甲基3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸酯为原料参考实例1第十一步得产品3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸。
MS m/z(ESI):566.2[M+H]
+.
实施例29
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基) 甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)败脂酸
以3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸为原料参考实例1第二步得产品(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)败脂酸。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]
+.
实施例30
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-炔-1-醇
将4-氯-2-氟苯(甲)醛(1.0g,6.3mmol)溶于20mL THF中，-78℃下加入溴化乙炔基镁(14mL,7mmol)，-78℃到室温搅拌2h。加入氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到1-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(1.04g，90％)。
MS m/z(ESI):185.0[M+H]
+.
第二步：1-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-炔-1-酮
将1-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(1.0g,5.4mmol)溶于10mL DMSO中，加入2-碘酰基苯甲酸(2.28g,8.1mmol)，室温搅拌5h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到1-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-炔-1-酮(840mg，85％)。
MS m/z(ESI):183.0[M+H]
+.
第三步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑
以1-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-炔-1-酮为原料参考实施例7第二步得产品4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑。
MS m/z(ESI):352.9[M+H]
+.
第四步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑为原料参考实施例7第一步，第三步，第四步和第五步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):600.1[M+H]
+.
实施例31
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(2,3-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.0g,3.4mmol)溶于20mL甲醇中，加入Pd/C(100mg,)，氢气氛围下室温搅拌12h。过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到叔-丁基4-(2,3-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯(950mg，)。
MS m/z(ESI):294.1[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(2,3-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例30得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙炔基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):602.1[M+H]
+.
实施例32
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氰基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-氯-2-氟苯甲酰氰化
将4-氯-2-氟苯甲酰氯化(1.0g,5.2mmol)溶于20mL乙腈中，加入氰化亚铜(932mg,10.3mmol)，回流搅拌2h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到4-氯-2-氟苯甲酰氰化(400mg，)。
MS m/z(ESI):184.0[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氰基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氯-2-氟苯甲酰氰化为原料参考实施例30得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氰基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):601.1[M+H]
+.
实施例33
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氰基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氯-2-氟苯甲酰氰化为原料参考实施例31得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氰基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):603.1[M+H]
+.
实施例34
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸
第一步：(2,5-二氟-4-硝基苯基)甲醇
冰浴下，将2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(2.03g,10mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)，置换氮气，然后滴加硼烷四氢呋喃溶液(1.0M,20mL),冰浴下搅拌1小时，然后加热至60℃，反应过夜。冷却至室温，反应液用甲醇淬灭，反应液用乙酸乙酯稀释(50mL),然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到(2，5-二氟-4-硝基苯基)甲醇(1.10g,58％)。
MS m/z(ESI):190.1[M+H]
+.
第二步：2,5-二氟-4-硝基苯甲醛
冰浴下，将(2，5-二氟-4-硝基苯基)甲醇(1.10g,5.82mmol)溶解于二氯甲烷(20mL),然后加入戴斯-马丁氧化剂(4.94g,11.64mmol)，室温下搅拌三小时。反应液用二氯甲烷稀释(30mL),饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到2，5-二氟-4-硝基苯甲醛(0.87g,80％).
MS m/z(ESI):188.1[M+H]
+.
第三步：甲基5-氟-6-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
氮气下，将2，5-二氟-4-硝基苯甲醛(0.87g,4.66mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL),然后加入碳酸钾(1.29g,9.32mmol)，加热至60℃，搅拌一小时。然后在60℃下滴加2-巯基乙酸甲酯(0.50g,4.66mmol)，反应过夜。冷 却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释(50mL),饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离得到甲基5-氟-6硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(0.59g,50％).
MS m/z(ESI):256.1[M+H]
+.
第四步：甲基(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基5-氟-6硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯为原料，参考实施例1第7，8，9步得到甲基(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸酯
MS m/z(ESI):351.1，353.1[M+H]
+.
第五步：甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸酯和4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶为原料，参考实施例1第十步得到甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸酯
MS m/z(ESI):662.2，664.2[M+H]
+.
第六步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸酯为原料，参考实施例1第十一步得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2',3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):648.2，650.2[M+H]
+.
实施例35
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-溴-6-(1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基丁氧基)苯酚
将2-(4-氯-2-氟苯基)噁丁环(1g,5.3mmol)溶解于THF(15mL),然后加入4-溴苯并[d][1,3,2]二噁硼唑-2-醇(1.1g,5.3mmol)，室温搅拌2h。反应液用乙酸乙酯稀释(50mL),饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离得到2-溴-6-(1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基丁氧基)苯酚(300mg).
MS m/z(ESI):389.0[M+H]
+.
第二步：6-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚英
将2-溴-6-(1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基丁氧基)苯酚(200mg,0.5mmol)溶解于 THF(15mL),然后加入三苯基膦(202mg,0.77mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(134mg,0.77mmol)，室温搅拌12h。反应液用乙酸乙酯稀释(50mL),饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离得到6-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚英(100mg)。
MS m/z(ESI):356.9[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以6-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚英为原料参考实例1得产品(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
实施例36
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基噁丁环为原料参考实例35得产品(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]
+.
实施例37
(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
参考实例35得产品(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
实施例38
(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
参考实例36得产品(S)-2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]
+.
实施例39
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚英
以(3-溴-1,2-亚苯基)二甲醇和1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例7第二步得产品6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚英。
MS m/z(ESI):370.9[M+H]
+.
第二步：叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
以6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚英和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第一步得产品叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):474.2[M+H]
+.
第三步：叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-羧酸酯
以叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实例1第二步得产品叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):476.2[M+H]
+.
第四步：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶
以叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实例1第六步得产品4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶。
MS m/z(ESI):376.2[M+H]
+.
第五步：甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶和(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯为原料参考实例1第十步得产品甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):634.2[M+H]
+.
第六步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实 例1第十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氢苯并[e][1,3]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]
+.
实施例40
2-((((E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基(E)-(3-(2,3-二羟基苯基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸酯
将3-溴苯-1,2-二酚(1g，5.3mmol)，叔-丁基烯丙基(甲基)氨基甲酸酯(1g，5.9mmol)，PPh
3(81mg，0.5mmol)，Pd(OAc)
2(112mg，0.5mmol)，K
2CO
3(1.5g，10.6mmol)溶于DMF(30mL)和水(15mL)，置换氮气，反应在120℃搅拌18小时，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到叔-丁基(E)-(3-(2,3-二羟基苯基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸酯(0.5g，34％)。
MS m/z(ESI):280.2[M+H]
+.
第二步：叔-丁基(E)-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸酯
以叔-丁基(E)-(3-(2,3-二羟基苯基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸酯为原料参考实例7第二步得产品叔-丁基(E)-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸酯。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]
+.
第三步：(E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺
以叔-丁基(E)-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸酯为原料参考实例1第六步得产品(E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺。
MS m/z(ESI):334.2[M+H]
+.
第四步：甲基2-((((E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以(E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺为原料参考实例1第十步得产品甲基2-((((E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):592.1[M+H]
+.
第五步：2-((((E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((((E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((((E)-3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)烯丙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸。
MS m/z(ESI):578.1[M+H]
+.
实施例41
(S,E)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：3-氟-4-(((6-甲基吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈
室温下，将2-氟-4-氰基苄醇(1.51g,10mmol)和碳酸钾(2.76g,20mmol)溶解于1-甲基吡咯烷-2-酮(20mL)，然后加入2-氟-6-甲基吡啶(1.11g,10mmol)，加热至100℃，反应4小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释(50mL),饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到3-氟-4-(((6-甲基吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈(1.94g,80％)。
MS m/z(ESI):243.1[M+H]
+.
第二步：4-(((6-(溴甲基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈
室温下，将3-氟-4-(((6-甲基吡啶-2-基)氧代)甲基)苯甲腈(1.94g,8mmol)溶解于四氯化碳(20mL)，然后加入过氧苯甲酰(0.19g,0.8mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.42g,8mmol)，加热回流一小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释(50mL),饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到4-(((6-(溴甲基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈(1.28g,50％)。
MS m/z(ESI):321.1，323.1[M+H]
+.
第三步：溴化((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)甲基)三苯基磷
室温下，将4-(((6-(溴甲基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苯甲腈(1.28g,4mmol)溶解于甲苯(15mL)，然后加入三苯基磷(1.15g,4.4mmol)，加热回流三小时。冷却至室温，旋干，得到溴化((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)甲基)三苯基磷，该粗产物直接用于下一步(2.40g)。
MS m/z(ESI):504.2[M+H]
+.
第四步：叔-丁基(E)-3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)亚甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
冰浴下，将溴化((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)甲基)三苯基磷(2.40g)溶解于无水四氢呋喃(15mL)，置换氮气，然后加入钠氢(60％,0.32g,8mmo),冰浴下搅拌30分钟，然后加入叔丁基3-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(1.11g,6mmo)，室温下搅拌一小时。反应液用饱和氯化铵溶液猝灭(15mL)，反应液用乙酸乙酯稀释(50mL),饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到叔-丁基(E)-3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)亚甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.82g,50％)。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]
+.
第五步：(S,E)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔丁基(E)-3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)亚甲基)吡咯烷-1-羧酸酯为原料，参考实施例1第六步，第十步，第十一步得到(S,E)-2-((3-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]
+.
实施例42
2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
以3-溴苯-1,2-二酚和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第一步得产品4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]
+.
第二步：4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在50mL反应瓶中将4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(3g，10.3mmol)，5-乙酰基噻吩-2-甲腈(1.56g，10.3mmol)，对甲苯磺酸(0.1g)溶于甲苯(30mL)，反应液在110℃下分水器冷凝回流搅拌6小时。停止反应，冷至室温，减压浓缩，粗产物柱层析分离纯化得到4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.6g，59％)。
MS m/z(ESI):425.1[M+H]
+.
第三步：5-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)噻吩-2-甲腈
以4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯为原料参考实例1第六步得产品5-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)噻吩-2-甲腈。
MS m/z(ESI):325.1[M+H]
+.
第四步：2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
以5-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)噻吩-2-甲腈为原料参考实例1第十步得产品2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):583.1[M+H]
+.
第五步：2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):569.1[M+H]
+.
实施例43
2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：5-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)噻吩-2-甲腈
以5-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)噻吩-2-甲腈为原料参考实例1第二步得产品5-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)噻吩-2-甲腈。
MS m/z(ESI):327.1[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
以5-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)噻吩-2-甲腈为原料参考实例1第十步得产品2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):585.2[M+H]
+.
第三步：2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):571.1[M+H]
+.
实施例44
2-((4-(6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：6-乙酰基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯
以1-(6-溴吡啶-2-基)乙烷-1-酮和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第一步得产品6-乙酰基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):303.1[M+H]
+.
第二步：6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯
以6-乙酰基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯和4-氯苯-1,2-二醇为原料参考实例42第二步得产品6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):429.1[M+H]
+.
第三步：6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶
以6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第六步得产品6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶。
MS m/z(ESI):329.1[M+H]
+.
第四步：2-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-6-(哌啶-4-基)吡啶
以6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶为原料参考实例1第二步得产品2-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-6-(哌啶-4-基)吡啶。
MS m/z(ESI):331.1[M+H]
+.
第五步：2-((4-(6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
以2-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-6-(哌啶-4-基)吡啶为原料参考实例1第十步得产品2-((4-(6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):589.2[M+H]
+.
第六步：2-((4-(6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-((4-(6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(6-(5-氯-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):575.2[M+H]
+.
实施例45
2-((4-(3-(5-氰基-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-(3-乙酰基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
以1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第一步得产品4-(3-乙酰基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):302.1[M+H]
+.
第二步：4-(3-(5-氰基-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
以4-(3-乙酰基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯和3,4-二羟基苯甲腈为原料参考实例38第二步得产品4-(3-(5-氰基-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯。
MS m/z(ESI):419.1[M+H]
+.
第三步：2-((4-(3-(5-氰基-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(3-(5-氰基-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例44第三至六步得产品2-((4-(3-(5-氰基-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):565.2[M+H]
+.
实施例46
2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-(4-氯-2-氟苯基)丁-3-炔-2-醇
以4-氯-2-氟-1-碘苯和丁-3-炔-2-醇为原料参考实例28第三步得产品4-(4-氯-2-氟苯基)丁-3-炔-2-醇。
MS m/z(ESI):199.1[M+H]
+.
第二步：4-(4-氯-2-氟苯基)丁-3-炔-2-酮
将4-(4-氯-2-氟苯基)丁-3-炔-2-醇(600mg,3.0mmol)，二氧化锰(522mg,6.0mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌2小时，过滤，浓缩，柱层析分离，得到4-(4-氯-2-氟苯基)丁-3-炔-2-酮(400mg)
MS m/z(ESI):197.0[M+H]
+.
第三步：叔-丁基4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
以4-(4-氯-2-氟苯基)丁-3-炔-2-酮和叔-丁基4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实例7第二步得产品叔-丁基4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]
+.
第四步:2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实例7第三四五步得产品2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):614.2[M+H]
+.
实施例47
2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(2,3-二羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实例46得产品2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):616.2[M+H]
+.
实施例48
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2,6-二溴苯基)乙酰胺
室温下，将2-氟-4-氯苯乙酸(1.88g,10mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.56g,12mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.58g,20mmol)，室温搅拌10分钟，然后加入2，6-二溴苯胺(3.0g,12mmol)，室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释(50mL)，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2,6-二溴苯基)乙酰胺(3.37g,80％)。
MS m/z(ESI):419.9,421.9,423.9[M+H]
+.
第二步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噁唑
室温下，将2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2,6-二溴苯基)乙酰胺(1.68g,4mmol)溶解于甲苯(10mL)，然后加入碳酸铯(2.60g,8mmol)，1，10-邻菲罗啉(0.08g,0.4mmo)和碘化亚铜(0.04g,0.2mmol),置换氮气，加入回流，反应过夜。冷却至室温，旋干，残余物用乙酸乙酯溶解(50mL),饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噁唑(0.68g,50％)
MS m/z(ESI):339.9,341.9[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噁唑为原料，参考实施例1第一步，第二步，第六步，第十步，第十一步，得到(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):589.2,591.2[M+H]
+.
实施例49
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：N-(2-溴-6-硝基苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺
室温下，将2-氟-4-氯苯乙酸(1.88g,10mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.56g,12mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.58g,20mmol)，室温搅拌10分钟，然后加入2-溴-6-硝基苯胺(2.60g,12mmol)，室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释(50mL)，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到N-(2-溴-6-硝基苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺(3.10g,80％)。
MS m/z(ESI):386.9,388.9[M+H]
+.
第二步：N-(2-氨基-6-溴苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺
室温下，将N-(2-溴-6-硝基苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺(3.10g,8mmol)溶解于乙醇(40mL)，然后加入铁粉(2.24g,40mmol)和饱和氯化铵水溶液(20mL),回流2小时。冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。将有机相旋干，残余物用乙酸乙酯溶解(50mL)，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到N-(2-氨基-6-溴苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基) 乙酰胺(2.29g,80％)。
MS m/z(ESI):356.9,358.9[M+H]
+.
第三步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑
室温下，将N-(2-氨基-6-溴苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺(2.29g,6.4mmol)溶解于乙酸(20mL)，加热回流5小时。冷却至室温，旋干，残余物用乙酸乙酯溶解(50mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.74g,80％)
MS m/z(ESI):338.9,340.9[M+H]
+.
第四步：(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑为原料，参考实施例1第一步，第二步，第六步，第十步，第十一步，得到(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):588.2,590.2[M+H]
+.
实施例50
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑
室温下，将2-氟-4-氯苯甲酸(1.88g,10mmol)溶解于甲苯(20mL)，然后滴加三氯化磷(1.65g,12mmol)，加热至60℃，反应30分钟。然后滴加2-巯基苯胺(1.5g,12mmol)，反应3小时。冷却至室温，旋干，残余物用乙酸乙酯溶解(50mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑(1.94g,70％)。
MS m/z(ESI):278.0,280.0[M+H]
+.
第二步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑
室温下，将2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑(1.94g,7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(1.37g,7.7mmol)，加热至80℃，反应三小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯溶解(60mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑(0.25g,10％)。
MS m/z(ESI):355.9,357.9[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑为原料，参考实施例1第一步，第二步，第六步，第十步，第十一步，得到(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯甲基)苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):605.2[M+H]
+.
实施例51
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(2-溴-6-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮和3-溴苯-1,2-二酚为原料参考实例1第十步得产品2-(2-溴-6-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):358.9[M+H]
+.
第二步：2-(2-溴-6-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮
2-(2-溴-6-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(5g，13.9mmol)溶于无水THF，冷却至0℃，甲基溴化镁(7.0ml，20.9mmol)慢慢滴加至反应液中。加完以后，反应液升温至室温，并搅拌3小时。氯化铵水溶液慢慢加入其中，淬灭反应，再加入EA萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化后得到2-(2-溴-6-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):374.9[M+H]
+.
第三步：5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
以2-(2-溴-6-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例7第二步得产品5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英。
MS m/z(ESI):356.9[M+H]
+.
第四步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英为原料参考实例1第一、二、六、十和十一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
实施例52
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(3-溴-2-甲氧基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮和3-溴-2-甲氧基苯酚为原料参考实例1第十步得产品2-(3-溴-2-甲氧基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):372.9[M+H]
+.
第二步：2-(3-溴-2-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮
2-(3-溴-2-甲氧基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(5g，13.4mmol)溶于无水DCM(100ml)，冷却至-78℃。BBr3(10.1g，40.2mmol)慢慢加入滴加进去。加完以后，反应液升温至0℃，并搅拌4小时。水慢慢加入其中，淬灭反应，再加入DCM萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到2-(3-溴-2-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):358.9[M+H]
+.
第三步：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
以2-(2-溴-6-羟基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例7第二步得产品8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英。
MS m/z(ESI):356.9[M+H]
+.
第四步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英为原料参考实例1第一、二、六、十和十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
实施例53
2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,1-二羟基-1,2,5-噻重氮基戊啶-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧-4-基)氨基甲酸酯
室温下，将4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑(3.44g,10mmol)，叔丁基氨基甲酸酯(1.40g,12mmol)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.91g,1mmol)，叔丁醇钠(1.92g,20mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.16g,2mmol)溶解于甲苯(40mL)，置换N
2，加热至100℃，反应过夜。冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，收集反应液，旋干。残余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用柱层析分离得到叔丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧-4-基)氨基甲酸酯(2.28g,60％)。
MS m/z(ESI):380.1[M+H]
+.
第二步：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-胺
室温下，将叔丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧-4-基)氨基甲酸酯(2.28g,6mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌2小时。旋干，残余物用乙酸乙酯溶解(60mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得到粗产物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-胺(1.51g,90％)。
MS m/z(ESI):280.1[M+H]
+.
第三步：2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,5-噻重氮基 戊啶1,1-二氧化
冰浴下，将2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-胺(1.51g,5.4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，然后滴加三乙胺(1.09g,10.8mmol)，然后滴加(2-氯乙基)氨磺酰氯化(1.92g,10.8mmol)，室温下搅拌30分钟。反应液用二氯甲烷稀释(20mL),有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用二甲基亚砜(20mL)溶解，然后加入碳酸钾(1.49g,10.8mmol)，室温搅拌过夜。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，将乙酸乙酯旋干。二甲基亚砜溶液用反相色谱纯化，冻干得到2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,5-噻重氮基戊啶1,1-二氧化(0.21g,5％)。
MS m/z(ESI):385.1,387.1[M+H]
+.
第四步：甲基2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,1-二羟基-1,2,5-噻重氮基戊啶-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
冰浴下，将2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,5-噻重氮基戊啶1,1-二氧化(0.21g,0.54mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入钠氢(60％,43.2mg,1.08mmol),冰浴下搅拌20分钟，然后加入甲基(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(0.19g,0.65mmol)，室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到甲基2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,1-二羟基-1,2,5-噻重氮基戊啶-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(0.17g,50％)。
MS m/z(ESI):643.1,645.1[M+H]
+.
第五步：2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,1-二羟基 -1,2,5-噻重氮基戊啶-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,1-二羟基-1,2,5-噻重氮基戊啶-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料，参考实施例一第十一步得到2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,1-二羟基-1,2,5-噻重氮基戊啶-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):629.1,631.1[M+H]
+.
实施例54
2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,1-二羟基-1,2,5-噻二唑-2(5H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):627.1[M+H]
+.
实施例55
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,3-二氢-2H- 咪唑-2-酮
室温下，将4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑(0.69g,2mmol)溶解于二氧六环(10mL)，然后加入碳酸钾(0.83g,6mmol)，碘化亚铜(1.91g,10mmol)，N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.06g,12mmol),1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(0.69g,8mmol)，置换氮气，微波150℃，反应90分钟。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物经柱层析分离得到1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(0.14g,20％)。
MS m/z(ESI):347.1,349.1[M+H]
+.
第二步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮为原料，参照实施例53第四步和实施例1第十一步，得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):591.1,593.1[M+H]
+.
实施例56
2-((2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3-氟-6a,7,9,10-四氢吡喃联氮基[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基3-(羟甲基)-4-(3,5,6-三氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
以2,3,5,6-四氟吡啶和叔-丁基3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯为原料参考实施例1第七步得产品叔-丁基3-(羟甲基)-4-(3,5,6-三氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):348.1[M+H]
+.
第二步：叔-丁基2,3-二氟-6a,7,9,10-四氢吡喃联氮基[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-羧酸酯
将叔-丁基3-(羟甲基)-4-(3,5,6-三氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(500mg,1.4mmol)溶于20mL THF中，0℃下加入NaH(56mg,1.4mmol)，室温搅拌2h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到叔-丁基2,3-二氟-6a,7,9,10-四氢吡喃联氮基[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):328.1[M+H]
+.
第三步：2-((2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3-氟-6a,7,9,10-四氢吡喃联氮基[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基2,3-二氟-6a,7,9,10-四氢吡喃联氮基[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-羧酸酯为原料参考实施例1第五步，第六步，第十步和第十一步得产品2-((2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)-3-氟-6a,7,9,10-四氢吡喃联氮基[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):603.2[M+H]
+.
实施例57
3-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸
第一步：甲基(S)-4-羟基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯
以甲基3-氯-4-羟基苯酸酯和(S)-噁丁环-2-基甲胺为原料参考实例1第七步得产品甲基(S)-4-羟基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯。
MS m/z(ESI):238.2[M+H]
+.
第二步：甲基(S)-3-(溴甲基)-4-(噁丁环-2-基甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸酯
以甲基(S)-4-羟基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯和1,3-二溴丙烷-2-酮为原料参考实例1第十步得产品甲基(S)-3-(溴甲基)-4-(噁丁环-2-基甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):354.2[M+H]
+.
第三步：3-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸
以甲基(S)-3-(溴甲基)-4-(噁丁环-2-基甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸酯为原料参考实例1第十和十一步得产品3-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁 嗪-6-羧酸。
MS m/z(ESI):607.2[M+H]
+.
实施例58
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸
第一步：甲基(S)-4-碘-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯
以甲基3-氯-4-碘苯酸酯和(S)-噁丁环-2-基甲胺为原料参考实例1第七步得产品甲基(S)-4-碘-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯。
MS m/z(ESI):348.2[M+H]
+.
第二步：甲基(S)-3-((3-溴-2-羰基丙基)(噁丁环-2-基甲基)氨基)-4-碘苯酸酯
以甲基(S)-4-碘-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯和1,3-二溴丙烷-2-酮为原料参考实例1第十步得产品甲基(S)-3-((3-溴-2-羰基丙基)(噁丁环-2-基甲基)氨基)-4-碘苯酸酯。
MS m/z(ESI):481.9[M+H]
+.
第三步：甲基(S)-2-(溴甲基)-4-(噁丁环-2-基甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸酯
甲基(S)-3-((3-溴-2-羰基丙基)(噁丁环-2-基甲基)氨基)-4-碘苯酸酯(2g，4.2mmol)溶于DMSO(50ml)，KOH(466mg，8.3mmol)加入其中。该反应在120℃搅拌过夜。水加入其中，再加入EA萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化，得到甲基(S)-2-(溴甲基)-4-(噁丁环-2-基甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):354.2[M+H]
+.
第四步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸
以甲基(S)-2-(溴甲基)-4-(噁丁环-2-基甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸酯为原料参考实例1第十和十一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸。
MS m/z(ESI):607.2[M+H]
+.
实施例59
(S)-2-((4-(6-(6-氰基-1,1-二甲基-3-羰基异二氢吲哚-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(6-溴吡啶-2-基)-3,3-二甲基-1-羰基异二氢吲哚-5-甲腈
将3,3-二甲基-1-羰基异二氢吲哚-5-甲腈(1g,5.4mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，加入2,6-二溴吡啶(1.5g,6.4mmol)，CuI(205mg,1.1mmol)，(1S,2S)-环己烷-l,2-二胺(125mg,1.1mmol)和K
3PO
4(2.2g,10.8mmol)，回流搅拌4h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)， 有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到2-(6-溴吡啶-2-基)-3,3-二甲基-1-羰基异二氢吲哚-5-甲腈(370mg)。
MS m/z(ESI):342.0[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(6-(6-氰基-1,1-二甲基-3-羰基异二氢吲哚-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-(6-溴吡啶-2-基)-3,3-二甲基-1-羰基异二氢吲哚-5-甲腈为原料参考实施例1得产品(S)-2-((4-(6-(6-氰基-1,1-二甲基-3-羰基异二氢吲哚-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):591.2[M+H]
+.
实施例60
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑和叔-丁基3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯为原料参考实施例16得产品2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):605.2[M+H]
+.
实施例61
2-((4-(2-(苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮
将1-(3-氨基-4-羟基苯基)乙烷-1-酮(1g,6.6mmol)溶于10mL原甲酸三乙酯中，150℃下搅拌4h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到1-(苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮(300mg)。
MS m/z(ESI):162.0[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例31得产品2-((4-(2-(苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):581.2[M+H]
+.
实施例62
2-((4-(2-甲基-2-(喹啉-6-基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺
将喹啉-6-羧酸(1g,5.7mmol)溶于20mL DMF中，加入二甲羟胺盐酸盐(850mg,8.7mmol)，HATU(3.3g,8.7mmol)和TEA(1.7g,17.1mmol)，室温搅拌12h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(1g)。
MS m/z(ESI):217.0[M+H]
+.
第二步：1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮
将N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(500mg,2.3mmol)溶于20mL THF中，0℃下加入甲基溴化镁(3.4mL,3.4mmol)，室温搅拌12h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮(350mg)。
MS m/z(ESI):172.0[M+H]
+.
第三步：2-((4-(2-甲基-2-(喹啉-6-基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例31得产品2-((4-(2-甲基-2-(喹啉-6-基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):591.2[M+H]
+.
实施例63
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮
将4-氯-2-氟-1-碘苯(1g,3.9mmol)溶于20mL THF中，-78℃下加入正丁基锂(3mL,4.7mmol，1.6M)，-78℃搅拌0.5h。加入三氟乙酸乙酯(664mg,4.6mmol)，缓慢升至室温搅拌5h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离得到1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(530mg)。
MS m/z(ESI):226.9[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮为原料参考实施例30得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):644.1[M+H]
+.
实施例64
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮为原料参考实施例31得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):646.1[M+H]
+.
实施例65
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(4-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲酮为原料参考实施例30得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):616.2[M+H]
+.
实施例66
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(4-氯-2-氟苯基)(环丙基)甲酮为原料参考实施例30得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-环丙基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
实施例67
2-((4-(5'-氯-2',3'-二氢螺[苯并[d][1,3]二噁唑并-2,1'-茚]-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮为原料参考实施例30得产品2-((4-(5'-氯-2',3'-二氢螺[苯并[d][1,3]二噁唑并-2,1'-茚]-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):586.2[M+H]
+.
实施例68
2-((4-(2-(4,4-二甲基环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(4,4-二甲基环己基)乙烷-1-酮为原料参考实施例30得产品2-((4-(2-(4,4-二甲基环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):574.3[M+H]
+.
实施例69
2-((4-(二螺[苯并[d][1,3]二噁唑-2,1'-环丁烷-2',1”-环己烷]-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以螺[3.5]壬烷-1-酮为原料参考实施例30得产品2-((4-(二螺[苯并[d][1,3]二噁唑-2,1'-环丁烷-2',1”-环己烷]-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]
+.
实施例70
(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-氟-4-羟基苯甲腈和1-溴-3-(溴甲基)苯为原料参考实施例1得产品(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):553.2[M+H]
+.
实施例71
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氯-2-氟苯甲酸为原料参考实施例48得产品(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):575.2[M+H]
+.
实施例72
2-((((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)乙炔基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮
以叔-丁基乙炔基(甲基)氨基甲酸酯为原料参考实施例28第三步得产品1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):418.1[M+H]
+.
第二步：2-((((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)乙炔基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮为原料参考实施例1第六步，第十步和第十一部得产品2-((((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)乙炔基)(甲基)氨基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):562.1[M+H]
+.
实施例73
(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸
第一步：(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸乙基酯
以4-溴-2-氟-1-硝基苯和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)丙烯酰酸乙基酯为原料参考实例1第一步得产品(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸乙基酯。
第二步：(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸
以(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸乙基酯为原料参考实例1第七至十一步得产品(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]
+.
实施例74
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸
第一步：甲基(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酰酸酯
以甲基(S,E)-3-(2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酰酸酯和4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶为原料参考实施例1第十步得产品甲基(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酰酸酯。
MS m/z(ESI):632.2[M+H]
+.
第二步：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸
以甲基(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酰酸酯为原料参考实施例1第十一步得产品(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
实施例75
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-7-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸
以2,3-二氟-4-溴硝基苯为原料参考实施例74得产品(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-7-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)败脂酸。
MS m/z(ESI):636.2[M+H]
+.
实施例76
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-氰基败脂酸
第一步：甲基(E)-2-氰基-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸酯
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(1g，4.5mmol)，甲基2-氰基丙烯酰酸酯(0.55g，5.0mmol)，Pd(OAc)
2(0.1g，0.45mmol)，PPh
3(0.23g，0.9mmol)，Et
3N(1.3g，13.5mmol)溶于DMF(30mL)，置换氮气，反应在80℃搅拌5小时，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基(E)-2-氰基-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸酯(0.45g，40％)。
MS m/z(ESI):251.0[M+H]
+.
第二步：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-氰基败脂酸
以甲基(E)-2-氰基-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酰酸酯为原料参考实施例27第二步至第六步得产品(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-氰基败脂酸。
MS m/z(ESI):643.2[M+H]
+.
实施例77
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基败脂酸
以甲丙烯酰酸甲酯为原料参考实施例76得产品(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲基败脂酸。
MS m/z(ESI):632.2[M+H]
+.
实施例78
(Z)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-氟败脂酸
以甲基2-氟丙烯酰酸酯为原料参考实施例76得产品(Z)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-氟败脂酸。
MS m/z(ESI):636.2[M+H]
+.
实施例79
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)败脂酸
第一步：(S)-6-氯-3-硝基-N-(噁丁环-2-基甲基)吡啶-2-胺
以2,6-二氯-3-硝基吡啶为原料参考实施例1第七步得产品(S)-6-氯-3-硝基-N-(噁丁环-2-基甲基)吡啶-2-胺。
MS m/z(ESI):244.2[M+H]
+.
第二步：甲基(S,E)-3-(5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰酸酯
将(S)-6-氯-3-硝基-N-(噁丁环-2-基甲基)吡啶-2-胺(1.0g，4.1mmol)，丙烯酰酸甲酯(0.42g，4.9mmol)和乙酸钠(1.0g，12.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，在N2保护下加入Pd(PPh
3)
2Cl
2(0.58g，0.82mmol)，反应在140℃下搅拌过夜。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基(S,E)-3-(5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰酸酯(0.6g，收率：50％)。
MS m/z(ESI):294.1[M+H]
+.
第三步：甲基(S,E)-3-(5-氨基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰酸酯
将甲基(S,E)-3-(5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰酸酯(0.5g，1.7mmol)溶于乙醇(10mL)，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，铁粉(0.95g，17mmol)，反应在60℃下搅拌2小时。过滤，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到甲基(S,E)-3-(5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰酸酯(0.4g，收率：89％)。
MS m/z(ESI):264.1[M+H]
+.
第四步：甲基(S,E)-3-(2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙烯酰酸酯
以甲基(S,E)-3-(5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰酸酯为原料参考实施例1第九步得产品甲基(S,E)-3-(2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙烯酰酸酯。
MS m/z(ESI):322.2[M+H]
+.
第五步：甲基(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙烯酰酸酯
以甲基(S,E)-3-(2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙烯酰酸酯为原料参考实施例1第十步得产品甲基(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙烯酰酸酯。
MS m/z(ESI):633.2[M+H]
+.
第六步：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)败脂酸
以甲基(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙烯酰酸酯为原料参考实施例1第十一步得产品(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)败脂酸。
MS m/z(ESI):619.2[M+H]
+.
实施例80
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
室温下，将4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑(0.180g,0.52mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(154.65mg,0.52mmol)，碳酸钠(111.06mg,1.05mmol)，Pd(dppf)Cl
2(38.33mg,0.052mmol)溶解于水(2mL)和1'4-二氧六环(6mL)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(20mL),硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(PE：EA＝10：1)，得到叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯为一无色油状物(130mg,57％)。
MS m/z(ESI):432.1,434.1[M+H]
+.
第二步：3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯
冰浴下，将叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(130mg,0.3mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束。旋干，得到3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯的三氟乙酸盐(130mg，黑色油状物)，该粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):332.1,334.1[M+H]
+.
第三步：甲基2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
室温下，将3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯的三氟乙酸盐(130mg,0.30mmol)溶解于乙腈(10mL)，然后加入碳酸钾(124.97mg,0.90mmol)，然后加入甲基2-(氯甲基)-3-[[rac-(2S)-噁丁环-2-基] 甲基]苯并咪唑-5-羧酸酯(88.84mg,0.3mmol)，加热至60℃，反应2小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(EA：PE＝2：1)，得到甲基2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为一无色油状物(41mg,23％)。
MS m/z(ESI):590.2,592.2[M+H]
+.
第四步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将甲基2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(41mg,0.07mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)，然后加入氢氧化钠(28mg,0.7mmol)的水溶液(0.5mL)，加热至30℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，冰浴下，用稀盐酸(1N)调节pH值为6-7，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用制备高效液相分离。冻干得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的甲酸盐(12.5mg,27.5％,白色固体)。
MS m/z(ESI):576.2,578.2[M+H]
+.
实施例81
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸酯
室温下，将叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(0.50g,1.16mmol)溶解于甲醇(6mL)，然后加入威尔金森催化剂(50mg)，置换氢气，加热至50℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束。硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，旋干，残余物用硅胶柱色谱分离(PE：EA＝10：1)，得到叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.30g，黄色固体，60％)。
MS m/z(ESI):434.2,436.2[M+H]
+.
第二步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸酯为原料，参考实施例80第二步，第三步，第四步得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):578.2,580.2[M+H]
+.
实施例82
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯
以4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑和叔-丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡咯-1-羧酸酯为原料，参考实施例80第一步，得到叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):430.1,432.1[M+H]
+.
第二步：3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯
室温下，将叔丁基3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(0.06g,0.14mmol)溶解于六氟异丙醇(3mL)，微波80℃反应2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残留物用制备薄层色谱分离(EA：PE＝3：1)，得到3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯(0.012g,黄色油状物，26％)。
MS m/z(ESI):330.1,332.1[M+H]
+.
第三步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯为原料，参考实施例80第三步，第四步，得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):574.2,576.2[M+H]
+.
实施例83
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：甲基6-氯-5-硝基甲基吡啶酸酯
冰浴下，将6-氯-5-硝基-吡啶-2-羧酸(0.52g,2.57mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)，然后加入草酰氯(651.70mg,5.13mmol)，然后滴加DMF(0.2mL)，冰浴下搅拌1.5小时，然后加入甲醇(2mL)，室温搅拌一小时。LCMS指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×3)，饱和食盐水洗涤(15mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物直接用于下一步(0.54g,黄色固体，97％)。
MS m/z(ESI):217.0,219.0[M+H]
+.
第二步：甲基(S)-5-氨基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)甲基吡啶酸酯
以6-氯-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯为原料，参照实施例1第七步，第八步得到甲基6-氯-5-硝基甲基吡啶酸酯。
MS m/z(ESI):238.1[M+H]
+.
第三步：甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
室温下，将甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯(0.34g,1.43mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，然后滴加(2-氯乙酰基)2-氯乙酸酯(257.27mg,1.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温搅拌30分钟，然后加热至60℃，反应2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(30mL),然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×3),，饱和食盐 水洗涤(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物直接用于下一步(0.40g,黄色油状物，94％)
MS m/z(ESI):296.1,298.1[M+H]
+.
第四步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
为原料，参考实施例80第三步，第四步，得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):577.2,579.2[M+H]
+.
实施例84
2-((3-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-((3-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-溴-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑为原料，参考实施例80第一步，第二步，第三步，第四步，得到2-((3-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):567.2[M+H]
+.
实施例85
2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧代)乙酸
第一步：2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)乙酸乙酯
3-氟-4-硝基-苯酚(1g,6.37mmol),2-溴乙酸乙酯(1.06g,6.37mmol)和DMF(10mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入K2CO3(1.76g,12.73mmol)，然后反应液在80℃下反应2h。TLC显示有新的点生成，反应液浓缩后，用PE/EA＝5/1过柱得产品2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)乙酸乙酯(1.1g,4.52mmol,71.06％yield)。
第二步：2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧代)乙酸
以2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)乙酸乙酯为原料参考实例1第七至十一步并将3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈换成4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶得产品2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧代)乙酸。
MS m/z(ESI):622.2[M+H]
+.
实施例86
2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧代)丙酸
以3-氟-4-硝基-苯酚为原料参考实例85得产品2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧代)丙酸。
MS m/z(ESI):636.2[M+H]
+.
实施例87
2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧代)-2-氟乙酸
以3-氟-4-硝基-苯酚为原料参考实例85得产品2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧代)-2-氟乙酸。
MS m/z(ESI):640.1[M+H]
+.
实施例88
2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧代)乙酸
第一步：5-氯-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
以2,6-二氯-3-硝基吡啶为原料参考实例例1第七至十步并将3-氟 -4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈换成4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶得产品2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧代)乙酸。
MS m/z(ESI):583.1[M+H]
+.
第二步：2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧代)乙酸乙基酯
2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧代)乙酸(100mg,0.17mmol),2-羟基乙酸乙基酯(35mg,0.14mmol)和DMF(2mL)加入到10mL烧瓶中，在25℃下加入K
2CO
3(47mg,0.34mmol)，然后反应液在80℃下反应2h。TLC显示有新的点生成，反应液浓缩后，柱层析纯化得产品2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧代)乙酸乙基酯(60mg,0.09mmol,53.7％yield)。
MS m/z(ESI):651.2[M+H]
+.
第三步：2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧代)乙酸
以2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧代)乙酸乙基酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]啶-5-基)氧代)乙酸。
MS m/z(ESI):623.2[M+H]
+.
实施例89
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：4,5-二溴-2-甲基-1H-咪唑的制备
将2-甲基-1H-咪唑(3g,36.54mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸氢钾(9.21g,109.62mmol)。在冰浴下向反应体系中滴加溴(5.62mL,109.62mmol)。待滴加完毕，在100℃下反应3小时。反应液用亚硫酸钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，再用石油醚打浆得到产物4,5-二溴-2-甲基-1H-咪唑(5g,产率：57％)。
MS m/z(ESI):238.7[M+H]
+.
第二步：4,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑的制备
将4,5-二溴-2-甲基-1H-咪唑(1g,4.17mmol)溶液DMF(20mL)，加入氢化钠(200mg,5mmol)。反应0.5小时后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(637mg,4.59mmol)，继续反应3小时。加入氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，将反应液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物4,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑(1g,产率：80％)。
MS m/z(ESI):296.8[M+H]
+.
第三步：4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛的制备
将4,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑(300mg,1.01mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在-78℃下滴加正丁基锂(2.5M,0.44mL,1.11mmol)。在-78℃下反 应0.5小时后，加入DMF(147mg,2.01mmol)，继续反应0.5小时，升至室温再反应2小时。加入氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(240mg,产率：96％)。
MS m/z(ESI):246.8[M+H]
+.
第四步：乙基1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
将4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(100mg,0.4mmol)和2-巯基乙酸甲酯溶于乙醇(5mL)，加入乙醇钠溶液(0.5mL)，在75℃下反应16小时。加入水(1mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品用柱层析纯化(PE：EA＝5：1-1：1)得到产物甲基1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(90mg,产率：83％)。
MS m/z(ESI):268.9[M+H]
+.
第五步：乙基2-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
将乙基1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(60mg,0.22mmol)溶于四氯化碳(3mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(44mg,0.25mmol)和偶氮二异丁腈(7.3mg,0.045mmol)，在75℃下反应16小时。待反应冷却至室温，过滤并旋干得到粗品(60mg,产率：77％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):346.8[M+H]
+.
第六步：乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
参考实施例1第十步。
MS m/z(ESI):613.9[M+H]
+.
第七步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
参考实施例1第十一步。
MS m/z(ESI):585.8[M+H]
+.
实施例90
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：4,5-二溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的制备
参考实施例89第二步。
MS m/z(ESI):370.9[M+H]
+.
第二步：4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛的制备
参考实施例89第三步。
MS m/z(ESI):318.8[M+H]
+.
第三步：乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
参考实施例89第四步。
MS m/z(ESI):340.8[M+H]
+.
第四步：乙基2-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
参考实施例89第五步。
MS m/z(ESI):418.8[M+H]
+.
第五步：乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
参考实施例1第十步。
MS m/z(ESI):685.8[M+H]
+.
第六步：乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
将化合物乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯 (200mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温下反应6小时。减压浓缩后加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(150mg,产率：93％)。
MS m/z(ESI):555.8[M+H]
+.
第七步：乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
将化合物乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(150mg,0.27mmol)溶于DMF(3mL)，加入(S)-噁丁环-2-基甲基甲磺酸酯(54mg,0.32mmol)和碳酸铯(264mg,0.81mmol)，在75℃下反应16小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品用prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)制备得到产物(100mg,产率：65％)。
MS m/z(ESI):625.8[M+H]
+.
第八步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
参考实施例1第十一步。
MS m/z(ESI):597.8[M+H]
+.
实施例91
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
参考实施例90。
MS m/z(ESI):597.8[M+H]
+.
实施例90-1和实施例91-1
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(10g,22.4mmol)溶于甲醇(100mL)，加入钯碳(2g)，在氢气条件下室温反应16小时。过滤后减压浓缩得到产物叔-丁基(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯(10g,产率：99％)。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]
+.
第二步：叔-丁基(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基) 哌啶-1-羧酸酯的制备
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯(10g,22.4mmol)通过手性拆分(柱条件：AD；IPA[1％NH
3(7M in MeOH)])得到叔-丁基(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯(4.5g,rt:0.902min)和叔-丁基(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯(4g,rt:1.387min).
第三步：(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶的制备
将叔-丁基(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸酯(4g,8.9mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，加入对甲苯磺酸(1.7g,9.8mmol)，在60℃下反应16小时。减压浓缩得到产物(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶对甲苯磺酸盐(4.8g)
MS m/z(ESI):347.8[M+H]
+.
第四步：乙基(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
以(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶对甲苯磺酸盐和乙基2-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考实施例90得到产物乙基(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯。
MS m/z(ESI):556.1[M+H]
+.
第五步：乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和乙 基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
将化合物乙基(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(110mg,0.2mmol)溶于DMF(5mL)，加入(S)-噁丁环-2-基甲基甲磺酸酯(66mg,0.4mmol)和碳酸铯(193mg,0.6mmol)，在60℃下反应16小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL﹡2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品用prep-HPLC制备得到混合产物，再通过手性拆分(柱条件：AD-H；正己烷：乙醇：乙二胺＝70：30：0.1)得到产物乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(40mg,产率：44％,rt：6.607min)和乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(20mg,产率：22％,rt：8.727min)
MS m/z(ESI):625.8[M+H]
+.
MS m/z(ESI):625.8[M+H]
+.
第六步：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸和2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
以乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考实施例施例1第十一步得到产物2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸和2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
90-1:MS m/z(ESI):597.8[M+H]
+.
91-1:MS m/z(ESI):597.8[M+H]
+.
实施例92
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
参考实施例90
MS m/z(ESI):588.8[M+H]
+.
实施例92-1
2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸和2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
以3-氟-4-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯甲腈参和乙基2-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考实施例90得到2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸和2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的混合物。
MS m/z(ESI):617.2[M+H]
+.
第二步：乙基2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯，乙基2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯，乙基2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和乙基2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸和2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的混合物用手性拆分(手性柱：OD-H；流动相：Hexane:EtOH＝70:30)得到产物P1(rt＝4.043min)，P2(rt＝4.277min)，P3(rt＝5.353min)和P4(rt＝7.037min)。
P1:MS m/z(ESI):617.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77–7.67(m,2H),7.47–7.38(m,2H),6.82–6.75(m,1H),6.74–6.66(m,2H),5.23–5.16(m,1H),4.68–4.60(m,1H),4.60–4.49(m,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.93–3.76(m,2H),3.10–2.89(m,2H),2.79–2.66(m,2H),2.52–2.41(m,1H),2.37–2.24(m,2H),2.07(s,3H),1.92–1.69(m,5H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
P2:MS m/z(ESI):617.2[M+H]
+.
P3:MS m/z(ESI):617.2[M+H]
+.
P4:MS m/z(ESI):617.2[M+H]
+.
第三步：2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
以P1为原料参考实施例1第十一步得到产物2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯 基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):588.8[M+H]
+.
实施例92-2
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
以实施例92-1中P3为原料参考实施例1第十一步得到产物2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):588.8[M+H]
+.
实施例93
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：乙基3-溴-4-羰基环己烷-1-羧酸酯的制备：
将N-溴代琥珀酰亚胺(5.23g，29.4mmol)加入到乙基4-羰基环己烷-1-羧酸酯(5g，29.4mmol)的甲苯(150mL)溶液中，反应液室温搅拌5分钟，后加入对甲苯磺酸一水合物(0.59g，2.94mmol)，反应液加热回流2小时。反应 液蒸干，乙酸乙酯(150mL)溶解，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到乙基3-溴-4-羰基环己烷-1-羧酸酯(7g，产率：96％)，直接用于下一步。
第二步：乙基2-(二乙氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯的制备：
将乙基3-溴-4-羰基环己烷-1-羧酸酯(1.7g,5.45mmol)和2,2-二乙氧基乙酰脒盐酸盐(994.69mg,5.45mmol)溶解于乙腈(30mL)中，加入碳酸钾(2.26g,16.34mmol)。混合物于120℃下搅拌反应16小时。后混合物于70℃下搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(30mL),混合物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相合并饱和食盐水(25mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化先用(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到00：100洗脱)，再用(二氯甲烷：甲醇＝100：0到90：10洗脱)，得到产物乙基2-(二乙氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(0.4g,产率：20％)。
MS m/z(ESI):297.2[M+H]
+.
第三步：乙基2-(二乙氧基甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯的制备：
在氮气保护和冰浴下，将钠氢(135mg,3.37mmol)加入到乙基2-(二乙氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(0.4g，1.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中，反应液在氮气保护和冰浴下搅拌10分钟，后加入(S)-噁丁环-2-基甲基甲磺酸酯(336mg，2.02mmol)，后反应液室温搅拌过夜。在冰浴下，用食盐水(25mL)淬灭反应。乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(50mL×8)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗品经高压液相色谱分离得到产物乙基2-(二乙氧基甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸酯(50mg，产率：10％)。
MS m/z(ESI):367.2[M+H]
+.
第四步：乙基2-甲酰基-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯的制备：
将对甲苯磺酸一水合物(2.6mg，0.013mmol)加入到乙基2-(二乙氧基甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(50mg，0.13mmol)的丙酮(8mL)溶液中，反应液室温搅拌30分钟。后加入乙酸乙酯(50mL)，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到乙基2-甲酰基-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(36mg，产率：90％)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):293.1[M+H]
+.
第五步：乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯的制备：
将醋酸硼氢化钠(78mg，0.37mmol)加入到乙基2-甲酰基-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(36mg，0.12mmol)和4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶(56mg，0.16mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中，反应液室温搅拌过夜。饱和食盐水(50mL)淬灭反应，有机相分离，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗品经薄层硅胶色谱板(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离，得到产物乙基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基) 甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(43mg，产率：56％)。
MS m/z(ESI):624.3[M+H]
+.
第六步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备：
参考实施例1第十一步得到产物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(16mg，产率：39％)。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]
+.
实施例94
2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-甲醛
向-78摄氏度的4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑(500mg,1.46mmol)的四氢呋喃(8mL)中滴加正丁基锂(1.75mmol,1.1mL,1.6M)，-78搅拌1小时，滴加N,N-二甲基甲酰胺(160mg，2.19mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，缓慢升温到室温搅拌12小时，加饱和氯化铵溶液淬灭,然后用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-甲醛(350mg,收率：82％)。
MS m/z(ESI):293.0[M+H]
+.
第二步：(E)-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)亚甲基)肼
以2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-甲醛为原料参考实例22第一步得产品(E)-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)亚甲基)肼。
MS m/z(ESI):307.1[M+H]
+.
第三步：甲基2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,4-二羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
向(E)-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)亚甲基)肼(350mg，1.14mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入二氧化锰(300mg，3.43mmol)，室温搅拌1小时，然后过滤，向滤液中加入甲基(S)-2-((2,5-二羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(405mg，1.14mmol)，然后在100摄氏度搅拌12小时，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色油状物甲基2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,4-二羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(90mg,产率：12％)。
MS m/z(ESI):632.1[M+H]
+.
第四步：甲基2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
向甲基2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2,4-二羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(90mg，0.14mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中滴加硼烷四氢呋喃(0.57mmol,0.57mL,1M)，然后回流5小时，冷却，加甲醇淬灭，加水(30mL)，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物甲基2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(50mg,产率：59％)。
MS m/z(ESI):604.2[M+H]
+.
第五步：2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):590.2[M+H]
+.
实施例95
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
以4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯为原料参考实施例30得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):592.2[M+H]
+.
实施例96
2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基(S)-2-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以2-(5-溴噻吩-2-基)乙酸，甲基(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸酯为原料参考实例2第八步和第九步得产品甲基(S)-2-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):421.0[M+H]
+.
第二步：甲基2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基(S)-2-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯，2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环为原料参考实例1第一步得产品甲基2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):605.1[M+H]
+.
第三步：2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):591.1[M+H]
+.
实施例97
2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-(5-氯噻吩-3-基)乙酸为原料参考实例96第一、二、三步得产品2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)噻吩-3-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):591.1[M+H]
+.
实施例98
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-醇
以1-溴-4-氯-2-氟苯和2-(2,6-二溴苯基)乙醛为原料参考实施例94第一步得到1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-醇。
MS m/z(ESI):408.8[M+H]
+.
第二步：1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-酮
以1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-醇为原料参考实施例34第二步得到1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-酮。
MS m/z(ESI):406.8[M+H]
+.
第三步：2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2,6-二溴苯基)丙烷-2-醇
以1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-酮为原料参考实施例30第一步得到2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2,6-二溴苯基)丙烷-2-醇。
MS m/z(ESI):422.8[M+H]
+.
第四步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃
以2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2,6-二溴苯基)丙烷-2-醇为原料参考实施例53第一步得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃。
MS m/z(ESI):341.0[M+H]
+.
第五步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃为原料参考实施例1第一、二、六、十、十一步得2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):590.2[M+H]
+.
实施例99
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,3-二氯苯基)乙烷-1-醇
以1-溴-4-氯-2-氟苯和2-(2,6-二氯苯基)乙醛为原料参考实施例94第一步得到1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,3-二氯苯基)乙烷-1-醇。
MS m/z(ESI):319.0[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,3-二氯苯基)乙烷-1-醇为原料参考实例98第二、三、四、五步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):590.2[M+H]
+.
实施例100
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]噁吖庚英-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-溴-2-(甲基氨基)苯酚为原料参考实施例37得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]噁吖庚英-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):619.2[M+H]
+.
实施例101
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,5-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]噁吖庚英-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):633.2[M+H]
+.
实施例102
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-溴-2-(甲基氨基)苯硫醇为原料参考实施例7得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):621.2[M+H]
+.
实施例103
2-((4-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-(苯并[b]噻吩-5-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例7得产品2-((4-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]
+.
实施例104
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-氰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔丁基3-氰基-4-羰基吡咯烷-1-羧酸酯
冰浴下，将叔丁基3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(2.12g,，10mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，然后加入戴斯马丁试剂(6.36g，15mmol)，置换氮气，室温搅拌过夜。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用硅胶柱色谱分离(PE：EA＝10：1-2：3)，得到叔-丁基3-氰基-4-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(1.47g,70％)。
MS m/z(ESI):211.1[M+H]
+.
第二步：叔-丁基3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
-78℃下，将叔丁基3-氰基-4-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(1.47g，7mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，置换氮气，然后滴加六甲基二硅基胺基锂的正己烷溶液(0.9M，9mL，8.1mmol)，滴加结束后，-78℃下搅拌20分钟，然后滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(2.88g,8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，-78℃下搅拌，并升温至室温搅拌过夜，反应液用水淬灭(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(PE：EA＝10:1)，得到叔-丁基3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(0.84g,35％)。
MS m/z(ESI):343.1[M+H]
+.
第三步：叔-丁基3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
室温下，将叔丁基3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(0.84g,2.45mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(0.75g,2.94mmol)，醋酸钾(0.44g,4.5mmol)，Pd(dppf)Cl
2(183mg,0.25mmol)，dppf(137mg,0.25mmol)溶解于二氧六环(10mL)，置换氮气，加热至80℃，反应过夜。冷却至室温，用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):321.2[M+H]
+.
第四步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-氰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将上面第三步的混合物为原料，参考实施例80的第一步，第二步，第三步，第四步得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-氰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):601.2,603.2[M+H]
+.
实施例105
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔丁基3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯为原料，参考实施例104第一步，第二步，第三步，第四步得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):594.2,596.2[M+H]
+.
实施例106
2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔丁基3-甲基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯为原料，参考实施例104第一步，第二步，第三步，第四步得到2-((3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):590.2,592.2[M+H]
+.
实施例107
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
以3-氟-4-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)苯甲腈和乙基2-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考实施例90的到产物2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):588.8[M+H]
+.
实施例107-1
2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
以实施例92-1中P2为原料参考实施例1第十一步得到产物2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):588.8[M+H]
+.
实施例107-2
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
以实施例92-1中P4为原料参考实施例1第十一步得到产物2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):588.8[M+H]
+.
实施例108
2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
向4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑(1g,2.91mmol)，叔-丁基(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(612.07mg,3.06mmol)和碳酸铯(2.84g,8.73mmol)和甲苯(30mL)的混合物溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(266.53mg,291.06μmol) 和2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(271.63mg,582.11μmol)。氮气置换后在80℃下反应12小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，粗产物柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(820mg,产率：61％)。
MS m/z(ESI):463.1[M+H]
+.
第二步：(3S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-甲基哌嗪的制备
将叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(820mg,1.77mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温下反应3小时。旋去溶剂后加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，饱和食盐水洗涤(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到产物(3S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-甲基哌嗪(600mg,产率：93.36％)。
MS m/z(ESI):363.1[M+H]
+.
第三步到第六步:2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
参考实施例90得到产物2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):612.8[M+H]
+.
实施例109
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：1-(4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮的制备
将4,5-二溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1g,2.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在-78℃下滴加正丁基锂(1.6M,1.86mL,2.97mmol)，反应15分钟。将该反应液滴加到冷却至-78℃溶有乙酰氯(223mg,2.84mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，在-78℃下反应30分钟后升至室温继续反应1小时。加入氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相干燥后旋干，用柱层析纯化得到产物1-(4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮(100mg,产率：11％)。
MS m/z(ESI):333.2[M+H]
+.
第二步：乙基2,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
甲基2-巯基乙酸酯(64mg,0.6mmol)溶于乙醇(5mL)，加入乙醇钠(20％,204mg,0.6mmol)，室温下反应1小时。将1-(4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙烷-1-酮(100mg,0.3mmol)溶于乙醇(5mL)加入到反 应液中并在75℃下反应16小时。旋去溶剂后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干，用柱层析纯化得到产物乙基2,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(60mg,产率：56％)。
MS m/z(ESI):355.2[M+H]
+.
第三步至第七步：
以乙基2,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料，参考实施例90第四至八步，得到产物2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):612.2[M+H]
+.
实施例110
2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：叔丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和叔-丁基(S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
-78℃下，将叔丁基(S)-2-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯(4.0g,19.18mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)，置换氮气，然后滴加六甲基二硅基胺基锂的正己烷溶液(1.0M,28.77mL,28.77mmol)，滴加结束后，-78℃下搅拌20分钟，然后滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(8.22g,23.01mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，-78℃下搅拌，并升温至室温搅拌过夜，反应液用饱和氯化铵淬灭(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(PE：EA＝10:1)，得到叔丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6- 二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和叔-丁基(S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的混合物(4.5g,68％，红色油状物)。
1H NMR(400M,CDCl
3)δ5.78-5.75(m,0.3H),5.74-5.71(m,0.7H),4.80-4.56(br,1H),4.46-4.35(m,0.3H),4.33-4.16(m,0.7H),3.66-3.22(m,0.3H),3.06-2.92(m,0.7H),2.93-2.78(m,0.3H),2.61-2.56(m,0.7H),2.23-2.18(m,0.7H),2.09-2.05(m,0.3H),1.48(s,6.3H),1.45(s,2.7H),1.23(d,J＝6.8Hz,2.1H),1.17(d,J＝6.8Hz,0.9H).
第二步：叔-丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和叔-丁基(S)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
室温下，将叔丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和叔-丁基和(S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的混合物(3.6g,10.42mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(3.97g,15.64mmol)，醋酸钾(2.56g,26.06mmol)，Pd(dppf)Cl
2(0.76g,1.04mmol)，溶解于二氧六环(20mL)，置换氮气，加热至90℃，反应过夜。冷却至室温，反应液不经后处理，直接用于下一步。
第三步：叔-丁基(6S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
室温下，将步骤二所得的反应液在室温下搅拌，然后加入4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑(2.15g,6.26mmol)，碳酸钠(3.32g,31.28mmol)，Pd(dppf)Cl
2(0.76g,1.04mmol)，二氧六环(10mL)和水(6mL)，置换氮气，加热至90℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(30mL),然后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×2),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干， 残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝85：15到50：50洗脱)，得到目标产物，该产物为无色油状物(0.7g,14.6％,两步总收率)。
MS m/z(ESI):460.2,462.2[M+H]
+.
第四步：叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
室温下，将叔-丁基(6S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯和叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的混合物(0.70g,1.52mmol)溶解于甲醇，然后加入威尔金森催化剂(0.07g,0.076mmol)，置换氢气，加热至50℃，反应14小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束，旋干，残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝95：5到80：20洗脱)得到叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(0.35g,50％,无色油状物)。
MS m/z(ESI):462.2,464.2[M+H]+.
第五步：2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
以叔-丁基(2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯为原料，依次参考实施例一的第六步，第十步，实施例九十第六，第七步以及实施例一第十一步得到2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):612.2,614.2[M+H]
+.
实施例111
5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
第一步：2-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
以2-甲基-5-硝基-1H-咪唑为原料参考实例90第一步得产品2-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。
MS m/z(ESI):258.1[M+H]
+.
第二步：2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺
以2-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑为原料参考实例1第八步得产品2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺。
MS m/z(ESI):228.1[M+H]
+.
第三步：2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺
将2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺(3g,21.9mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，加入乙基2-氯-2-羰基乙酸酯(3.6g，26.3mmol)和DIPEA(8.4g，65.7mmol)，室温搅拌3h。加水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺(3g,产率：42％)。
MS m/z(ESI):328.1[M+H]
+.
第四步：乙基2-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)氨基)-2-硫代乙酸酯
将2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺(1g,3mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入劳森试剂(860mg，2.1mmol)，氮气保护下130℃搅 拌12h。加水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到乙基2-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)氨基)-2-硫代乙酸酯(700mg,产率：68％)。
MS m/z(ESI):344.1[M+H]
+.
第五步：乙基5-甲基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯
将乙基2-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)氨基)-2-硫代乙酸酯(100mg,0.29mmol)溶于CH
2Cl
2(5mL)中，加入NBS(77mg，0.43mmol)，室温搅拌3h。浓缩，柱层析分离，得到乙基5-甲基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯(10mg,产率：10％)。
MS m/z(ESI):342.1[M+H]
+.
第六步：乙基5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯
参考实施例90第四步到第七步得到产物乙基5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯。
MS m/z(ESI):627.1[M+H]
+.
第七步：5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
参考实施例1第十一步得到产物5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸。
MS m/z(ESI):599.1[M+H]
+.
实施例111-1
5-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
参考实施例90-1第四步到第六步得到产物55-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸。
MS m/z(ESI):599.1[M+H]
+.
实施例112
5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-6H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
实施例111第九步的噻唑并咪唑烷基化反应副产物水解，得到产物5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-6H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸。
MS m/z(ESI):599.1[M+H]
+.
实施例112-1
5-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-6H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
参考实施例111-1得到产物5-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-6H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2- 羧酸。
MS m/z(ESI):599.1[M+H]
+.
实施例113
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
以2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例52第一、二和三步得产品8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英。
第二步：甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
以6-氯-5-硝基-吡啶-2-羧酸为原料参考实例83第一、二和三步得产品甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯。
MS m/z(ESI):296.1,298.1[M+1]
+.
第三步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英和甲基 (S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯为原料参考实例1第一、二、六、十和十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):607.2[M+H]
+.
实施例114
2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯甲腈为原料参考实例52得产品2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):597.2[M+H]
+.
实施例115
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基色烷-4-酮
在50mL反应瓶中将1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(2g，9.3mmol)，1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(1.61g，9.3mmol)溶于乙腈(30mL)，然后加入四氢吡咯(963mg，9.3mmol)，然后在70摄氏度搅拌24小时。冷却，加水淬灭，用乙酸 乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗产物柱层析分离纯化得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基色烷-4-酮(300mg,产率：8％)。
MS m/z(ESI):369.0[M+H]
+.
第二步：甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基色烷-4-酮为原料参考实例1第一，二，六，十步得产品甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):632.2[M+H]
+.
第三步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
实施例116
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2-甲基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2-甲基色烷-8-基)哌啶-1-基) 甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
50mL三口瓶中依次加入甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(100mg，0.16mmol)和干燥二氯甲烷(5mL)，在0℃冰浴和氮气保护下，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(52mg，0.32mmol)。反应液室温搅拌2小时，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取后用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物柱层析分离纯化得到甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2-甲基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(28mg,产率：27％)。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2-甲基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2-甲基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2-甲基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):640.2[M+H]
+.
实施例117
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：乙基2-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸酯
将乙基2-(4-氯-2-氟-苯基)乙酸酯(4g,18mmol)溶于四氯化碳(50mL)，加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.6g,20.0mmol)和过氧化苯甲酰(0.9g,3.7mmol)，80℃搅拌1小时。溶剂旋干，加入水(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用柱层析分离，得到乙基2-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸酯(5g,产率：91％)，无色液体。
第二步：乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸酯
将乙基2-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸酯(5g,17mmol)和2-溴苯酚(3.2g,18.6mmol)溶于乙腈(100mL)，加入碳酸钾(7.0g,50mmol)，反应在70℃下搅拌5小时。加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸酯(5.5g,产率：84％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI):387.1，389.1[M+H]
+.
第三步：乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙酸酯
将乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸酯(1g,2.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至0℃，加入氢化钠(125mg,3.1mmol)，反应在此温度下搅拌半小时。加入碘甲烷(0.44g,3.1mmol)，反应缓慢升至室温搅拌18小时。反应加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙酸酯(0.6g,产率：57％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI):401.2，403.2[M+H]
+.
第四步：2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙酸
将乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙酸酯(0.6g,1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)，水(5mL)，加入氢氧化锂(0.36g,15mmol)，反应在室温搅拌18小时。溶剂旋干，加入水(10mL)，用稀盐酸调pH～2，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙酸(0.5g,产率：89％)，淡黄色固体。
MS m/z(ESI):373.2，375.2[M+H]
+.
第五步：7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3(2H)-酮
将2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙酸(0.5g,1.34mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冷却至0℃，加入三氟甲磺酸(10mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应加入水(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(0.3g,产率：64％)，淡黄色固体。
MS m/z(ESI):353.1，355.1[M-H]
-.
第六步：叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
以7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3(2H)-酮为原料参考实施例1第 一步得产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]
+.
第七步：叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实施例1第二步得产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):460.2[M+H]
+.
第八步：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例1第六步得产品2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮。
MS m/z(ESI):360.2[M+H]
+.
第九步：甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮为原料参考实施例1第十步得产品甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
第十步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实施例1第十一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):604.2[M+H]
+.
实施例118
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯(0.1g,0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.25g,1.1mmol)和一滴甲醇，反应在60℃下搅拌18小时。加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯(0.06g,产率：57％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI):482.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例117第八步至第十步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]
+.
实施例119
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-羧酸酯(0.1g,0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入碳酸氢钠(37mg,0.44mmol)，3-氯-苯甲过氧酸(76mg,0.44mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应加入水(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸酯(55mg,产率：53％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI):476.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例117第八步到第十步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]
+.
实施例120
6-氯-2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈的制备
将4,5-二溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1g,2.7mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，在-78℃下滴加正丁基锂(1.6M,1.9mL,2.97mmol)，反应10分钟。将对甲苯磺酰氰(514mg,2.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)滴加入反应体系，在-78℃下反应15分钟后升至室温反应1小时。加入氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相干燥后旋干，用柱层析纯化得到产物4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈(320mg,产率：37％)。
MS m/z(ESI):317.2[M+H]
+.
第二步：乙基6-氨基-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
甲基2-巯基乙酸酯(215mg,2mmol)溶于乙醇(10mL)，加入乙醇钠(20％,688mg,2mmol)，室温下反应1小时。将4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈(320mg,1mmol)溶于乙醇(10mL)加入到反应液中并在75℃下反应16小时。旋去溶剂后加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相干燥后旋干，用柱层析纯化得到产物乙基6-氨基-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(260mg,产率：72％)。
MS m/z(ESI):356.2[M+H]
+.
第三步：乙基6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
将乙基6-氨基-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(260mg,0.56mmol)溶于乙腈(10mL)，在冰浴下滴加亚硝酸异戊酯(100mg,0.85mmol)，反应10分钟。加入氯化铜(151mg,1.13mmol)的后反 应20分钟，升至室温继续反应2小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相干燥后旋干，用柱层析纯化得到产物乙基6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(130mg,产率：47％)。
MS m/z(ESI):375.1[M+H]
+.
第四步至第八步：
参考实施例90得到产物6-氯-2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):623.2,625.1[M+H]
+.
实施例121
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮
将2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(2g,9.66mmol)和3-溴-2-碘苯酚(3.18g,10.63mmol)溶解于丙酮(50mL)中，氮气保护下，加入碳酸钾(4.01g,28.98mmol)。混合物于60℃下搅拌反应3小时。混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)溶解，有机相合并，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(3g,6.39mmol, 产率：66.15％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.26–7.18(m,1H),7.18–7.11(m,1H),6.59(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.23(d,J＝3.3Hz,2H).
第二步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(0.5g,1.07mmol)溶解于甲醇(8mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入硼氢化钠(60.44mg,1.60mmol)。混合物于0℃下搅拌反应1小时。反应液蒸干，混合物用乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇(0.48g,1.02mmol,)，直接用于下一步。
第三步：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇(0.38g,805.96μmol)、碳酸铯(525.19mg,1.61mmol)和1,10-邻菲咯啉(43.57mg,241.79μmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，氮气保护下，加入碘化亚铜(23.02mg,120.89μmol)。混合物于110℃下搅拌反应16小时。反应液冷却，加入饱和食盐水(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(80mg,232.85μmol,产率：28.89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.47(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.18–7.12(m,2H),6.93–6.85(m,1H),6.81–6.71(m,1H),5.52–5.43(m,1H),4.49–4.40(m,1H),3.99–3.89(m,1H).
第四步：叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(80mg,232.85μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(108.00mg,349.27μmol)和碳酸钠(74.04mg,698.54μmol)溶解于1'4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)中，氮气保护下，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(17.04mg,23.28μmol)。混合物于85℃下搅拌反应3小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL)萃取，混合物分液，有机相饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(27mg,60.55μmol,产率：26.00％)。
MS m/z(ESI):446.2[M+H]
+.
第五步：叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(32mg,71.76μmol)溶解于甲醇(5mL)中，氮气保护下，加入威尔金森催化剂(13.28mg,14.35μmol)。混合物氢气(1atm)气氛下，于50℃下搅拌反应16小时。反应液蒸干，粗品用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸酯(15mg,33.49μmol,产率：46.66％)。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]
+.
第六步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实例1第六，十和十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):592.2[M+H]
+.
实施例121-1
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
中间体Im-7A(59mg，170μmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，170μmol)和碳酸钾(65mg，340μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取， 有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(60mg，58.3％)。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(60mg，99μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(30mg，51％)。
MS m/z(ESI):592.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.18(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),6.81–6.68(m,3H),5.43–5.37(m,1H),5.03–4.95(m,1H),4.76–4.66(m,1H),4.61–4.52(m,1H),4.46–4.25(m,3H),4.08–3.99(m,1H),3.86(d,J＝13.5Hz,1H),3.69(d,J＝13.5Hz,1H),2.93–2.87(m,1H),2.82–2.74(m,2H),2.66–2.55(m,1H),2.38–2.27(m,1H),2.18–2.03(m,2H),1.74–1.62(m,3H),1.57–1.43(m,1H).
实施例121-2
2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
中间体Im-7B(59mg，170μmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，170μmol)和碳酸钾(65mg，340μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(60mg，58.3％)。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(60mg，99μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(30mg，51％)。
MS m/z(ESI):592.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.18(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),6.81–6.68(m,3H),5.40(d,J＝7.7Hz,1H),5.06–4.95(m,1H),4.76–4.66(m,1H),4.61–4.52(m,1H),4.46–4.33(m,2H),4.33–4.24(m,1H),4.08–3.99(m,1H),3.84(d,J＝13.6Hz,1H),3.71(d,J＝13.4Hz,1H),2.94–2.87(m,1H),2.82–2.75(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.37–2.28(m,1H),2.19–2.09(m,1H),2.09–1.98(m,1H),1.76–1.69(m,1H),1.65–1.51(m,3H).
实施例122
2-((4-(3-(3-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料参考实例121得产品2-((4-(3-(3-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):592.2[M+H]
+.
实施例123
2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮为原料参考实施例121得产品2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):608.1[M+H]
+.
实施例123-1
2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
中间体Im-8A(61.8mg，170μmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，170μmol)和碳酸钾(65mg，340μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，47.3％)。
MS m/z(ESI):622.1[M+H]
+.
第二步：2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，80μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20mg，40.9％)。
MS m/z(ESI):608.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.19(s,1H),7.76–7.67(m,2H),7.59–7.46(m,3H),6.83–6.69(m,3H),5.38(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),5.06–4.95(m,1H),4.77–4.67(m,1H),4.61–4.52(m,1H),4.46–4.35(m,2H),4.35–4.25(m,1H),4.01–3.91(m,1H),3.86(d,J＝13.6Hz,1H),3.68(d,J＝13.5Hz,1H),2.95–2.87(m,1H),2.82–2.75(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.36–2.31(m,1H),2.14–2.03(m,2H),1.75–1.59(m,3H),1.58–1.47(m,1H).
实施例123-2
2-((4-((R)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-((4-((R)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
中间体Im-8B(61.8mg，170μmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，170μmol)和碳酸钾(65mg，340μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-((4-((R)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，47.3％)。
MS m/z(ESI):622.1[M+H]
+.
第二步：2-((4-((R)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-((R)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，80μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到2-((4-((R)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20mg，40.9％)。
MS m/z(ESI):608.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.74(s,1H),8.27(s,1H),7.83–7.74(m,2H),7.65–7.53(m,3H),6.90–6.76(m,3H),5.48–5.42(m,1H),5.10–5.04(m,1H),4.84–4.74(m,1H),4.68–4.60(m,1H),4.52–4.43(m,2H),4.40–4.31(m,1H),4.08–3.99(m,1H),3.95–3.87(m,1H),3.82–3.76(m,1H),3.01–2.96(m,1H),2.91–2.83(m,2H),2.70–2.65(m,1H),2.41–2.37(m,1H),2.24–2.11(m,2H),1.85–1.77(m,1H),1.71–1.60(m,3H).
实施例124
2-((4-(3-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙烷-1-酮
1-(4-溴-2-氟-苯基)乙酮(6g,27.65mmol),环丙烷基三氟硼酸钾(4.09g,27.65mmol),1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(2.34g,1.38mmol),碳酸钾(7.64g,55.29mmol)和水(10mL),二氧六环(50mL)加入到250mL烧瓶中，然后反应液氮气保护在90℃下反应6h。反应液加入到冰水(20mL)中，用EA (30mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA＝3/1过柱得产品1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙烷-1-酮(2g,11.22mmol,产率40.60％)。
第二步：2-氯-1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙烷-1-酮
MS m/z(ESI):179.0[M+H]
+.
将1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙烷-1-酮(1g,5.61mmol)和甲醇(179mg,5.61mmol)溶解于DCM(10mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入磺酰氯(751mg,5.61mmol)。混合物于0合物下搅拌反应2小时。用10％氢氧化钠水溶液调节反应液PH＝6,后饱和食盐水(50mL盐水)洗涤，有机相干燥，蒸干，得到产物2-氯-1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙烷-1-酮(1.06g,5.0mmol,89.0％yield)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):213.0[M+H]
+.
第三步：2-((4-(3-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-氯-1-(4-环丙基-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料参考实施例115得产品2-((4-(3-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):598.2[M+H]
+.
实施例125
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以叔-丁基4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸酯为原料，参考实施例一的第六步，第十步，第十一步得到2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):593.2,595.2[M+H]
+.
实施例125-1
2-((4-((S)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：2-((4-((S)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
室温下，将2-(氯甲基)-3-[[rac-(2S)-噁丁环-2-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(48.02mg,162.40μmol)，4-[rac-(3S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]哌啶(75mg,162.40μmol,TF)溶解于乙腈(12mL)，然后加入碳酸钾(67.33mg,487.19μmol)，加热至45℃，反应14小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束，用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(PE：EA＝1：1)，得到2-((4-((S)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯为一无色油状物(70mg，71％)。
MS m/z(ESI):607.2,609.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-((S)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
室温下，将2-((4-((S)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(70mg,115.31μmol)溶解于甲醇(2mL)和四氢呋喃(3mL)，然后加入氢氧化锂(27.61mg,1.15mmol)的水(1mL)溶液，加热至40℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，冰浴下，用甲酸水溶液调节pH值为6-7，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用制备高效液相分离(中性条件制备)。冻干得到目标产物，该产物为白色固体(22.1mg，29％)。
MS m/z(ESI):593.2,595.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.77(m,3H),5.49-5.43(m,1H),5.18-5.11(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.73-4.69(m,1H), 4.51-4.42(m,2H),4.40-4.34(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),2.99-2.84(m,3H),2.73-2.64(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.25-2.18(m,2H),1.80-1.56(m,4H).
实施例125-2
2-((4-((R)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：2-((4-((R)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以Im-2，Im-7B为原料，参考实施例一第十步，第十一步得到2-((4-((R)-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):593.2,595.2[M+H]
+.
实施例126
2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-(2-氯乙酰基)-3-氟苯甲腈
将4-乙酰基-3-氟苯甲腈(1g,6.13mmol)和甲醇(196mg,6.13mmol)溶解于DCM(10mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入磺酰氯(992mg,6.13mmol)。混合物于0合物下搅拌反应2小时。用10％氢氧化钠水溶液调节反应液PH＝6,后饱和食盐水(50mL盐水)洗涤，有机相干燥，蒸干，得到产物4-(2-氯乙酰基)-3-氟苯甲腈(800mg,4.0mmol,66.0％yield)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):198.0[M+H]
+.
第二步：2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(2-氯乙酰基)-3-氟苯甲腈为原料参考实施例115得产品2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):583.2[M+H]
+.
实施例127
2-(((2S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基(2S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
室温下，将8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(0.2g,0.58mmol)，叔-丁基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.12g,0.61mmol)，Pd2(dba)3(0.053g,0.058mmol)，Ruphos(0.054g,0.116mmol)，碳酸铯(0.56g,1.74mmol)溶解于甲苯(5mL)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(20mL),硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，有机相然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(PE：EA＝1：1)，得到叔-丁基(2S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.134g,50％,黄色油状物)。
MS m/z(ESI):463.2,465.2[M+H]
+.
第二步：2-(((2S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基(2S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯为原料，依次参照实施例一第六步，第十步，第十一步得到2-(((2S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):607.2,609.2[M+H]
+.
实施例128
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：1,3-二氯-2-(4-氯-2-氟苯基)丙烷-2-醇
将1-溴-4-氯-2-氟苯(5g,23.87mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入异丙基格氏试剂(2M,17.90mL,35.81mmol)。混合物于0℃ ℃下搅拌反应0.5hr小时。后加入1,3-二氯丙烷-2-酮(4.55g,35.81mmol)。混合物于0℃ ℃下搅拌反应0.5hr小时。混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到60：40洗脱)，得到目标产物1,3-二氯-2-(4-氯-2-氟苯基)丙烷-2-醇(4.2g,16.31mmol,产率：68.32％)。
第二步：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氯甲基)噁丙环
将1,3-二氯-2-(4-氯-2-氟苯基)丙烷-2-醇(4g,15.53mmol)溶解于甲苯(30mL)中，在氮气保护下加入20％氢氧化钾水溶液(8mL)。混合物于20℃下搅拌反应3小时。混合物分液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物2-(4-氯-2-氟苯 基)-2-(氯甲基)噁丙环(1.5g,6.79mmol,产率：43.69％)。
第三步：(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲醇
将2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氯甲基)噁丙环(1.5g,6.79mmol),3-溴苯-1,2-二酚(1.28g,6.79mmol)解于甲苯(30mL)中，在氮气保护下加入氢氧化钠(597.09mg,14.93mmol)。混合物于20℃下搅拌反应16小时。混合物分液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到90：10洗脱)，得到目标产物(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲醇(0.6g,1.61mmol,产率：23.67％)。
第四步：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
将(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲醇(0.6g,1.61mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入二乙胺基三氟化硫(284.75mg,1.77mmol)。混合物于0℃下搅拌反应1小时。混合物用饱和食盐水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(0.3g,798.74μmol,产率：49.73％)。
第五步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英和甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯为原料参考实例1第一、二、六、十和十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):625.2[M+H]
+.
实施例129
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：乙基2-溴-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸酯
以乙基2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸酯为原料参考实施例117第一步得产品乙基2-溴-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸酯。
第二步：乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸酯
以乙基2-溴-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸酯为原料参考实施例117第二步得产品乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸酯。
MS m/z(ESI):378.2，380.2[M+H]
+.
第三步：乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)丙酸酯
以乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸酯为原料参考实施例117第三步得产品乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)丙酸酯。
MS m/z(ESI):392.2，394.2[M+H]
+.
第四步：2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)丙酸
以乙基2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)丙酸酯为原料参考实施例117第四步得产品2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)丙酸。
MS m/z(ESI):364.2，366.2[M+H]
+.
第五步：4-(7-溴-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈
以2-(2-溴苯氧基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)丙酸为原料参考实施例117第五步得产品4-(7-溴-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈。
MS m/z(ESI):345.9[M-H]
-.
第六步：4-(7-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈
将4-(7-溴-2-甲基-3-羰基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈(0.5g,1.44mmol)溶于甲醇(30mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(66mg,1.7mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应加入水(30mL)，水相用EA(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到4-(7-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈(0.45g,产率：90％)，淡黄色固体。
MS m/z(ESI):348.2，350.2[M+H]
+.
第七步：4-(7-溴-3-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈
将4-(7-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈(0.3g,0.9mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，置换氮气，冷却至-78℃，加入三氟化二乙胺基-硫(167mg,0.1mmol)，反应在此温度下搅拌1小时。反应加入饱和碳酸氢钠(10mL)，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到4-(7-溴-3-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈(50mg,产率：16％)，淡黄色固体。
MS m/z(ESI):350.2，352.2[M+H]
+.
第八步：2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(7-溴-3-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-氟苯甲腈为原料参考实施例117第六步至第十步得产品2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):599.2[M+H]
+.
实施例130
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)甲基乙酸酯
以2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羰基乙基乙酸酯，3-溴苯-1,2-二酚为原料参考实例7第二步(4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)甲基乙酸酯。
MS m/z(ESI):401.0[M+H]
+.
第二步：叔-丁基4-(2-(乙酰氧基甲基)-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
以(4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)甲基乙酸酯，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯为原料参考实例1第一步得产品叔-丁基4-(2-(乙酰氧基甲基)-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):504.1[M+H]
+.
第三步：叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(羟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
以叔-丁基4-(2-(乙酰氧基甲基)-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实例10第三步得产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(羟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):462.1[M+H]
+.
第四步：叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(羟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实例119第一步得产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
MS m/z(ESI):464.1[M+H]
+.
第五步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯为原料参考实例1第二，六，十，十一步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(氟甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):610.2[M+H]
+.
实施例131
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3,4-二醇
3,4-二甲氧基双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯(2g,12.2mmol)和二氯甲烷(30mL)加入到50mL烧瓶中，在25℃下加入三溴化硼(15.3g,60.9mmol)，然后反应液在25℃下反应2h。反应液加入到冰水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA＝3/1过柱得产品黄色固体双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3,4-二醇(1.5g,11.0mmol,产率：90.45％)。
MS m/z(ESI):137.0[M+H]
+.
第二步：2-溴双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3,4-二醇
叔丁胺(1.07g,14.7mmol),液溴(1.17g,7.3mmol)和甲苯(20mL)加入到50mL烧瓶中，冷至-60℃加入双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3,4-二醇(1.0g,7.3mmol)。然后反应液在25℃下反应24h。反应液加入到冰水(20mL)中，用DCM(20mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA＝3/1过柱得产品黄色固体2-溴双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3,4-二醇(800mg,3.72mmol,产率：50.65％)。
MS m/z(ESI):214.9[M+H]
+.
第三步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑
2-溴双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3,4-二醇(340mg,1.56mmol),1-(4-氯-2-氟-苯基)乙酮(268.61mg,1.56mmol)和甲苯(10mL)加入到50mL烧瓶中，在25℃下加入对甲苯磺酸(26.80mg,155.64μmol)，然后反应液在140℃下分水反应12h。反应液浓缩，用PE/EA＝20/1过柱得产品4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑(265mg,728.91μmol,产率46.83％)。
MS m/z(ESI):368.9[M+H]
+.
第四步：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑(168.0mg,455.57μmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,258.73μmol),1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(13.21mg,16.17μmol),碳酸钾(44.70mg,323.41μmol)和二氧六环(20mL)，水(3mL)加入到50mL烧瓶中，然后反应液氮气保护在90℃下反应1h。反应液过滤，浓缩，用PE/EA＝20/1过柱得产品4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(137mg,291.88μmol,产率90.25％)。
MS m/z(ESI):472.1[M+H]
+.
第五步：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(137mg,291.88μmol)和二氯甲烷(5mL)加入到50mL烧瓶中，在25℃下加入三氟乙酸(332.81mg,2.92mmol)，然后反应液在25℃下反应1h。反应液加入到冰水(10mL)中，用DCM(10mL*2)萃取,饱和碳酸钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得产品黄色固体4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(120mg,290.00μmol,产率99.36％)。
MS m/z(ESI):372.0[M+H]
+.
第六步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲基酯
(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲基酯(50mg,169.65μmol),4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(62.0mg,169.65μmol)和乙腈(3mL)加入到50mL烧瓶中，在25℃下加入碳酸钾(70.34mg,508.94μmol)，然后反应液在60℃下反应1h。反应液加入到冰水(10mL)中，用DCM(10mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲基酯(56mg,89.28μmol,产率：52.63％)。
MS m/z(ESI):630.2[M+H]
+.
第七步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲基酯(56mg,89.28μmol)和甲醇(5mL)加入到50mL烧瓶中，在25℃下加入氢氧化钠(21.42mg,535.66μmol)，然后反应液在25℃下反应12h。反应液浓缩后，用prep-hplc制备得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(34mg,55.51μmol,产率62.17％)。
MS m/z(ESI):616.1[M+H]
+.
第八步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(18mg,30.39μmol)和甲醇(5mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入三苯基膦氯化铑(28.12mg,30.39μmol)，然后反应液用氢气置换5次后在氢气环境下50℃反应12小时。反应液过滤，浓缩后，用prep-hplc制备得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢环丁二烯并[4,5]苯并[1,2-d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(4.7mg,7.58μmol,产率：24.92％)。
MS m/z(ESI):618.1[M+H]
+.
实施例132
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
以(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶和乙基2,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考实施例90得到产物2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):612.2[M+H]
+.
实施例133
2-(((S)-4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
以(S)-4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)-3-氟苯甲腈和乙基2-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考实施例108得到产物2-(((S)-4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):603.8[M+H]
+.
实施例134
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(E)-4-氯-2-氟-1-(2-硝基乙烯基)苯
将4-氯-2-氟苯(甲)醛(4g，25.23mmol)，硝基甲烷(14mL)溶于冰醋酸(50mL)中，加入乙酸铵(5.83g,75.68mmol)在110℃下搅拌3小时，冷却，将反应液加入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼通过柱层析纯化，得到(E)-4-氯-2-氟-1-(2-硝基乙烯基)苯(2.5g，产率：49％)。
MS m/z(ESI):202.0[M+H]
+.
第二步：5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮
向(E)-4-氯-2-氟-1-(2-硝基乙烯基)苯(451.26mg,2.24mmol)，2-溴-6-羟基苯(甲)醛(300mg,1.49mmol)，4A分子筛(400mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物(37.63mg,149.24μmol)，然后在室温搅拌0.5小时，然后滴加1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(33.48mg,298.48μmol)在氮气保护下室温搅拌12小时，拌硅胶减压浓缩干，然后柱层析分离纯化，得到5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮(90mg,产率：17％)。
MS m/z(ESI):355[M+H]
+.
第三步：甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮为原料参考实例1第一，二，六，十步得产品甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
第四步：甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例116第一步得产品甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):640.2[M+H]
+.
第五步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]
+.
实施例135
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基色烷-4-酮
向0摄氏度的5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮(500mg，1.41mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入钠氢(113mg，2.82mmol，60％)，搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(300mg，2.12mmol)室温搅拌2小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取后用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物柱层析分离纯化得到5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基色烷-4-酮(160mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI):369.0[M+H]
+.
第二步：甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基色烷-4-酮为原料参考实例1第一，二，六，十步得产品甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):632.2[M+H]
+.
第三步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
实施例136
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-3-甲基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-3-甲基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-羰基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例116第一步得产品甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-3-甲基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-3-甲基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-3-甲基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例1第十一步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-3-甲基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):640.2[M+H]
+.
实施例137
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁 环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮
以1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮，4-氯-2-氟苯(甲)醛，氢氧化钾为原料参考实例115第一步得产品8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮。
第二步：甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮为原料参考实例1第一，二，六，十步得产品甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
第三步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁 丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参考实例116第一二步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]
+.
实施例138
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以中间体Im-7A为原料参考实施例1第十，十一步得产品(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):615.2[M+H]
+.
实施例139
(S)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以中间体Im-8A为原料参考实施例1第十，十一步得产品(S)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):631.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),8.25(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),6.87–6.77(m,3H),5.45(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.46(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.03(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H),3.84(s,2H),2.99-2.84(m,4H),2.66(s,2H),2.03-1.96(m,,1H),1.81-1.60(m,4H),0.79–0.63(m,4H).
实施例140
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲 基)-6-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：乙基6-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
将乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(2g,5.87mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在-78℃下滴加正丁基锂(2.5M,2.58mL)。在-78℃下反应3小时后，加入溶有N-氟苯磺酰亚胺(2.78g,8.81mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。继续在-78℃下反应1小时后，将反应液升至室温反应16小时。加入氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化得到产物乙基6-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(570mg,产率：27％)。
MS m/z(ESI):359.2[M+H]
+.
第二步：乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
以乙基6-氟-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶为原料参考实施例90得到产物乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯。
MS m/z(ESI):644.2[M+H]
+.
第三步：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
参考实施例1第十一步得到产物2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):616.2[M+H]
+.
实施例141
6-氯-2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：乙基6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
将乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(2g,5.87mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在-78℃下滴加正丁基锂(2.5M,2.58mL)。在-78℃下反应3小时后，加入溶有N-氯代丁二酰亚胺(941mg,7.05mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。继续在-78℃下反应1小时后，将反应液升至室温反应16小时。加入氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化得到产物乙基6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(450mg,产率：20％)。
MS m/z(ESI):374.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.66(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.68–3.60(m,2H),2.68(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝8.0Hz,2H),0.03(s, 9H).
第二步：乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氯-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和乙基6-氯-2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯的制备
以乙基6-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶为原料参考实施例90得到产物乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氯-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和乙基6-氯-2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
的混合物，再用手性拆分(手性柱：OD-H；流动相：Hexane:IPA＝80:20)得到化合物141-1(rt＝3.960min)和141-2(rt＝5.317min)。
141-1:MS m/z(ESI):659.8[M+H]
+.
141-2:MS m/z(ESI):659.8[M+H]
+.
第三步：6-氯-2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的制备
以乙基2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氯-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考施例1第十一步得到产物141。
MS m/z(ESI):632.1[M+H]
+.
实施例142
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(70mg,201.26μmol)溶于MeCN(10mL)中,向其中加入K
2CO
3(139.08mg,1.01mmol)以及2-(氯甲基)-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(65.36mg,201.26μmol)。反应体系在50℃下，搅拌4小时。反应结束后，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20m L X 2)，饱和食盐水(20m L X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品经过Prep-TLC(PE/EtOAc＝2:1,Rf＝0.40),得(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(120mg,188.05μmol,93.43％yield)。
MS m/z(ESI):636.2[M+H]
+.
第二步(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(120mg,0.18mmol)溶于MeOH(1mL)中，向其中加入LiOH(90.36mg,3.77mmol),H
2O(1mL)以及THF(4mL)。反应体系在室温20℃下，搅拌4小时。反应完毕后,浓缩,得粗品。粗品经Prep-HPLC纯化，得3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]-2-[[4-[rac-(3S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(36mg,29.2％yield)。
MS m/z(ESI):608.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.87–6.77(m,3H),5.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.59(s,2H),4.43(d,J＝11.2Hz,1H),4.20(s,1H),4.12-4.07(m,2H),3.82(s,2H),2.98–2.77(m,4H),2.03–1.96(m,1H),1.81–1.55(m,4H),0.80-0.76(m,2H),0.68-0.64(m,2H).
实施例143
(S)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步(S)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将4-[rac-(3S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]哌啶(40mg,109.81μmol)溶于MeCN(10mL)中，向其中加入K
2CO
3(75.88mg,549.05μmol)以及2-(氯甲基)-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(35.66mg,109.81μmol)。反应体系在油浴50℃下，搅拌4小时。待反应完毕后，加水(10mL)稀释反应液，乙酸乙酯(20mL X 2)萃取，饱和食盐水(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体粗品3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]-2-[[4-[rac-(3S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(70mg,crude)。粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):652.2[M+H]
+.
第二步(S)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]-2-[[4-[rac-(3S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(70mg,crude)溶于THF(4mL)中,向其中加入LiOH(51.38mg,2.15mmol),H
2O(1mL)和MeOH(1mL)。反应体系在室温20℃下，搅拌3小时。反应完毕后，浓缩，得粗品。粗品经过Prep-HPLC纯化，得3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]-2-[[4-[rac-(3S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(14mg,22.42μmol,20.90％yield)。
MS m/z(ESI):624.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.81–7.77(m,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),6.85–6.78(m,3H),5.44(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.46(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.21(s,1H),4.09(s,1H),4.05–3.98(m,1H),3.80(s,2H),2.97–2.80(m,4H),2.02–1.98(m,1H),1.78–1.60(m,4H),0.80–0.75(m,2H),0.69–0.65(m,2H).
实施例144
(S)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以中间体Im-8A为原料参考实施例1第十，十一步得产品(S)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):625.2[M+H]
+.
实施例145
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-氯-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮
1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮(6g,32.5mmol)和甲醇(1.04g,32.5mmol),二氯甲烷(50mL)加入到100mL烧瓶中，在氮气保护下0℃下加入磺酰氯(5.10g,37.7mmol)，然后反应液在0℃下反应2h。反应液浓缩后，用PE/EA＝10/1过柱得产品2-氯-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮(6g,27.3mmol,84.6％yield)
MS m/z(ESI):218.9[M+H]
+.
第二步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮
将2-氯-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮(6g,27.3mmol)和3-溴-2-碘苯酚(8.1g,21.3mmol)溶解于丙酮(60mL)中，氮气保护下，加入碳酸钾(5.9g,42.6mmol)。混合物于60℃下搅拌反应3小时。混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)溶解，有机相合并，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮(9g,18.7mmol,产率：68.2％)。
第三步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-醇
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮(9g,18.7mmol)溶解于甲醇(100mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入硼氢化钠(708mg,18.7mmol)。混合物于0℃下搅拌反应1小时。反应液蒸干，混合物用乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-醇(9g,18.7mmol,)，直接用于下一步。
第四步：8-溴-2-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙烷-1-醇(5g,10.3mmol)、碳酸铯(6.7g,20.6mmol)和1,10-邻菲咯啉(560mg,2.0mmol)溶解于二甲基亚砜(50mL)中，氮气保护下，加入碘化亚铜(190mg,1.0mmol)。混合物于110℃下搅拌反应16小时。反应液冷却，加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物8-溴-2-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(1.6g,4.5mmol,产率：43.5％)。
第五步：4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
将8-溴-2-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(1.6g,4.5mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.4g,4.5mmol)和碳酸钠(954mg,9mmol)溶解于1'4-二氧六环(20mL)和水(3mL)中，氮气保护下，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(170mg,230μmol)。混合物于85℃下搅拌反应3小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL)萃取，混合物分液，有机相饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.8g,4.0mmol,产率：87.3％)。
MS m/z(ESI):458.1[M+H]
+.
第六步：4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.8g,4.0mmol)溶解于甲醇(20mL)中，氮气保护下，加入威尔金森催化剂(1.85g,2mmol)。混合物氢气(1atm)气氛下，于50℃下搅拌反应16小时。反应液蒸干，粗品用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.0g,2.17mmol,产率：55.3％)。
MS m/z(ESI):460.1[M+H]
+.
第七步：(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯拆分后得产品(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
第八步：(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶
(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔 丁基酯(200mg，434μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(156mg，100％)。
MS m/z(ESI):360.1[M+H]
+.
第九步：2-((4-((S)-3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(61mg，170μmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，170μmol)和碳酸钾(65mg，340μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-((4-((S)-3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(60mg，57.2％)。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
第十步：2-((4-((S)-3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(60mg，97μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到2-((4-((S)-3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(30mg，51％)。
MS m/z(ESI):604.2[M+H]
+.
实施例146
2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(螺[2.2]戊烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(氯甲基)-1-(螺[2.2]戊烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
以螺[2.2]戊烷-1-基甲胺为原料参考中间体Im-2的合成得产品2-(氯甲基)-1-(螺[2.2]戊烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
MS m/z(ESI):305.1[M+H]
+.
第二步：2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(螺[2.2]戊烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-(氯甲基)-1-(螺[2.2]戊烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯和中间体Im-8A为原料参考实施例121-1得产品2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(螺[2.2]戊烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):618.1[M+H]
+.
实施例147
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以中间体Im-7A为原料参考实施例1第十，十一步得产品2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):610.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.45(m,2H),7.59–7.54(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.48–7.41(m,1H),6.85–6.73(m,3H),5.47(d,J＝7.7Hz,1H),5.11–5.03(m,1H),4.78–4.69(m,1H),4.60(d,J＝14.9Hz,1H),4.50–4.41(m,2H),4.39–4.33(m,1H),4.13–4.07(m,1H),3.90(d,J＝13.4Hz,1H),3.74(d,J＝13.3Hz,1H),3.01–2.94(m,1H),2.89–2.81(m,2H),2.73–2.64(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.23–2.09(m,2H),2.02–1.98(m,1H),1.83–1.67(m,2H),1.63–1.51(m,1H).
实施例148
2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-氘-1-醇
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮(7g,14.4mmol)溶解于甲醇(60mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入硼氘化钠(660mg,15.8mmol)。混合物于0℃下搅拌反应1小时。反应液蒸干，混合物用乙酸乙酯(20mL)溶 解，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-氘-1-醇(7g,14.4mmol,)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.36–7.23(m,3H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),6.70(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.33(d,J＝9.4Hz,1H),3.88(d,J＝9.3Hz,1H).
第二步：8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-氘
将2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-氘-1-醇(7g,14.0mmol)、碳酸铯(9.1g,28mmol)和1,10-邻菲咯啉(1.0g,2.8mmol)溶解于二甲基亚砜(50mL)中，氮气保护下，加入碘化亚铜(266mg,1.4mmol)。混合物于110℃下搅拌反应16小时。反应液冷却，加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×6)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-氘(1.5g,4.1mol,产率：29％)。
第三步：4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
将8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-氘(1.5g,4.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.3g,4.1mmol)和碳酸钠(870mg,8.2mmol)溶解于1'4-二氧六环(20mL)和水(3mL)中，氮气保护下，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(160mg,0.2mmol)。混合物于85℃下搅拌反应3小时。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mL)萃取，混合物分液，有机相饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水 硫酸钠干燥，用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.6g,3.45mmol,产率：83％)。
MS m/z(ESI):463.1[M+H]
+.
第四步：4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(1.6g,3.4mmol)溶解于甲醇(15mL)中，氮气保护下，加入威尔金森催化剂(925mg,1mmol)。混合物氢气(1atm)气氛下，于50℃下搅拌反应16小时。反应液蒸干，粗品用快速硅胶色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(800mg,1.7mmol,产率：49％)。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]
+.
第五步：(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯拆分后得产品(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，(R)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
第六步:(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶
(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，430μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶(156mg,430μmol,产率：100％)。
MS m/z(ESI):365.0[M+H]
+.
第七步：2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶(61mg，170μmol)溶于乙腈(25mL)，分别加入(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，170μmol)和碳酸钾(65mg，340μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，47.3％)。
MS m/z(ESI):623.1[M+H]
+.
第八步：2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-基) 甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(50mg，80μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-氘)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20mg，40.9％)。
MS m/z(ESI):609.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.26(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.66–7.53(m,3H),6.89–6.76(m,3H),5.13–5.02(m,1H),4.83–4.73(m,1H),4.68–4.59(m,1H),4.53–4.42(m,2H),4.42–4.32(m,1H),4.06–3.99(m,1H),3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.76(d,J＝13.5Hz,1H),3.02–2.94(m,1H),2.89–2.82(m,2H),2.75–2.62(m,1H),2.47–2.34(m,1H),2.22–2.10(m,2H),1.82–1.69(m,3H),1.65–1.51(m,1H).
实施例149
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(S)-4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶
以2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例148第一至第六步得产品(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶
MS m/z(ESI):349.1[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙基酯
(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶(50mg，143μmol)溶于乙腈(5mL)，分别加入中间体Im-5(46.5mg，143μmol)和碳酸钾(39.5mg，286μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙基酯(50mg，54.7％)。
MS m/z(ESI):637.2[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙基酯(50mg，78.5μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(1mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基-3-d)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(25mg，52.3％)。
MS m/z(ESI):609.2[M+H]
+.
实施例150
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基2-(氯甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以2-甲胺噁唑盐酸盐为原料参照实施例1第七步，第八步，第九步得到甲基2-(氯甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
MS m/z(ESI):306.1[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶和甲基2-(氯甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参照实施例1第十步，第十一步得到(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):603.2[M+H]
+.
实施例151
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基3-((4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯酸酯
以2-氨基环戊醇为原料参照实施例1第七步得到甲基3-((4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯酸酯
MS m/z(ESI):283.1[M+H]
+.
第二步：甲基4-硝基-3-((4-羰基四氢呋喃-3-基)氨基)苯酸酯
以甲基3-((4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯酸酯为原料参照实施例30第二步得到甲基4-硝基-3-((4-羰基四氢呋喃-3-基)氨基)苯酸酯
MS m/z(ESI):281.1[M+H]
+.
第三步：甲基3-((4,4-二氟四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯酸酯
以甲基4-硝基-3-((4-羰基四氢呋喃-3-基)氨基)苯酸酯为原料参照实施例116第一步得到甲基3-((4,4-二氟四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯酸酯
MS m/z(ESI):303.0[M+H]
+.
第四步：甲基2-(氯甲基)-1-(4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以甲基3-((4,4-二氟四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯酸酯为原料参照实施例1第八步，第九步得到甲基2-(氯甲基)-1-(4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
MS m/z(ESI):331.0[M+H]
+.
第五步：2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶和甲基2-(氯甲基)-1-(4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料参照实施例1第十步，第十一步得到2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(4,4-二氟四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):628.2[M+H]
+.
实施例152
(S)-1-((2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(3-亚甲基环丁基)甲醇
将3-亚甲基环丁烷-1-羧酸(10g,89mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，冷却至0℃，分批加入四氢铝锂(3.95g,107mmol)，反应在室温搅拌5小时。依次加入水(4mL)，15％氢氧化钠水溶液(4mL)，水(12mL)，搅拌半小时，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用柱层析分离，得到(3-亚甲基环丁基)甲醇(6g,产率：69％)，无色液体。
第二步：1-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷
将(3-亚甲基环丁基)甲醇(6g,61mmol)溶于甲基叔丁基醚(60mL)和水(30mL)，加入碳酸氢钠(10.3g,122mmol)和单质碘(31g,122mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL)淬灭反应，水相用甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到1-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷(11g,产率：81％)，黄色液体。
第三步：(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基乙酸酯
将1-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷(11g,49mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)，加入乙酸钾(7.2g,73.5mmol)，反应在90℃下搅拌18小时。加入水(300mL)，水相用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基乙酸酯(6g,产率：79％)，黄色液体。
第四步：(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲醇
将(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基乙酸酯(6g,39mmol)溶于乙醇(60mL)，置换氮气，冷却至0℃，分批加入乙醇钠(4g,58.5mmol)，反应在室温搅拌18小时。加入氯化铵(2g,39mmol)，在室温搅拌2小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)洗，旋干，粗品用柱层析分离，得到(2-氧杂二环[2.1.1]己烷 -1-基)甲醇(3.1g,产率：70％)，淡黄色液体。
第五步：(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲醇(3.1g,27mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(5.5g,54mmol)和4-二甲氨基吡啶(170mg,1.4mmol)，冷却至0℃，加入对甲苯磺酰氯(5.1g,27mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液用水(30mL x 3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(7.2g,产率：100％crude)，黄色固体。
第六步：1-(叠氮甲基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷
将(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(7.2g,27mmol)溶于二甲基亚砜(70mL)，加入叠氮钠(2.67g,41mmol)，反应在85℃下搅拌18小时。加入水(70mL)，水相用甲基叔丁基醚(50mL×6)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋掉大部分溶剂，加入甲醇，得到1-(叠氮甲基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷(3.7g,产率：100％crude)的甲醇溶液。
第七步：(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲胺
将1-(叠氮甲基)-2-氧杂二环[2.1.1]己烷(3.7g,27mmol)溶于甲醇(40mL)，加入钯碳(2.0g)，置换氢气，反应在室温下搅拌18小时。反应液过滤，滤液旋干，得到(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲胺(1.3g,产率：43％)，无色胶状物。
第八步：(S)-1-((2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲胺为原料参考实施例1第七步到第十步得产品(S)-1-((2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]
+.
实施例153
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-氯-2-氯苯(甲)醛替代4-氯-2-氟苯(甲)醛参考实施例137得到产品2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):643.2[M+H]
+.
实施例154
2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-溴苯并[d][1,3,2]二噁硼唑-2-醇
将3-溴苯-1,2-二酚(10g,53mmol)和硼酸(3.3g,53mmol)溶于甲苯(150mL)，加上油水分离器，反应在140℃下搅拌5小时。溶剂旋干，得到4-溴苯并[d][1,3,2]二噁硼唑-2-醇(11.3g,产率：100％crude)，白色固体。
第二步：2-(4-氯-2-氟苯基)噁丙环
将三甲基碘化亚砜(16.5g,76mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)，加入钠氢(3g,76mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入4-氯-2-氟苯(甲)醛(10g,63mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液，反应在室温下搅拌18小时。加入水(300mL)淬灭反应，水相用EA(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到2-(4-氯-2-氟苯基)噁丙环(4g,产率：23％)，淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.12-7.08(m,3H),4.13–4.09(m,1H),3.18–3.16(m,1H),2.76–2.74(m,1H).
第三步：2-(4-氯-2-氟苯基)噁丁环
将叔丁醇钾(4.5g,40mmol)溶于叔丁醇(50mL)，置换氮气，加入三甲基碘化亚砜(8.8g,40mmol)，反应在60℃下搅拌1小时。加入2-(4-氯-2-氟苯基)噁丙环(3.5g,20mmol)，反应在80℃下搅拌4小时。加入水(200mL)淬灭反应，水相用EA(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离，得到2-(4-氯-2-氟苯基)噁丁环(1.5g,产率：39％)，无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.62-7.58(m,1H),7.21–7.19(m,1H),7.07–7.04(m,1H),6.01–5.97(m,1H),4.86–4.81(m,1H),4.70–4.64(m,1H),3.11–3.07(m,1H),2.64–2.59(m,1H).
第四步：3-溴-2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丙氧基)苯酚
将4-溴苯并[d][1,3,2]二噁硼唑-2-醇(2.3g,10.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入2-(4-氯-2-氟苯基)噁丁环(1.0g,5.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应在室温下搅拌2小时。溶剂旋干，粗品用柱层析分离，得到3-溴-2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丙氧基)苯酚(1.4g,产率：69％)，无色胶状物。
第五步：9-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚英
将3-溴-2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丙氧基)苯酚(1.2g,3.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入三苯基膦(1.7g,6.4mmol)，置换氮气，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.0g,4.8mmol)，反应在室温下搅拌18小时。溶剂旋干，粗品用柱层析分离，得到9-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚英(0.5g,产率：43％)，无色胶状物。
第六步：2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以9-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚英为原料参考实施例1第一，二，六，十，十一步得产品2-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
实施例155
2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲 基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以Im-2，Im-8为原料，参考实施例一第十步，第十一步得到2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):609.2,611.2[M+H]
+.
实施例155-1
2-((4-((S)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：2-((4-((S)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯
室温下，将2-(氯甲基)-3-[[rac-(2S)-噁丁环-2-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(63.07mg,213.26μmol)，4-[rac-(3S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]哌啶(102mg,213.26μmol,TF)溶解于乙腈(10mL)，然后加入碳酸钾(88.42mg,639.78μmol)，加热至45℃，反应14小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(PE：EA＝1：1)，得到2-((4-((S)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯为一无色油状物(100mg，75.2％)。
MS m/z(ESI):623.2,625.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-((S)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
室温下，将2-((4-((S)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(100mg,160.38μmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)，然后加入氢氧化锂(38.49mg,1.60mmol)的水(1mL)溶液，加热至40℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)，冰浴下，用甲酸水溶液调节pH值为6-7，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用制备高效液相分离(中性条件分离)。冻干得到目标产物，该产物为白色固体(30mg，29.8％)。
MS m/z(ESI):609.2,611.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz, 1H),7.76(s,1H),7.60-7.55(m,2H),6.88-6.79(m,3H),5.47-5.43(m,1H),5.19-5.11(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.71-4.68(m,1H),4.51-4.45(m,2H),4.39-4.31(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.89-3.86(m,1H),2.97-2.83(m,3H),2.71-2.63(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.23-2.17(m,2H),1.81-1.58(m,4H).
实施例155-2
2-((4-((R)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：2-((4-((R)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯
室温下，将2-(氯甲基)-3-[[rac-(2S)-噁丁环-2-基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(63.07mg,213.26μmol)，4-[rac-(3R)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基]哌啶(102mg,213.26μmol,TF)溶解于乙腈(10mL)，然后加入碳酸钾(88.42mg,639.78μmol)，加热至45℃，反应14小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束，用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(PE：EA＝1：1)，得到2-((4-((R)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯为一无色油状物(100mg，75.2％)。
MS m/z(ESI):623.2,625.2[M+H]
+.
第二步：2-((4-((R)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
室温下，将2-((4-((R)-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(100mg,160.38μmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)，然后加入氢氧化锂(38.49mg,1.60mmol)的水(1mL)溶液，加热至40℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL),冰浴下，用甲酸水溶液调节pH值为6-7，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用制备高效液相分离(中性条件分离)。冻干得到目标产物，该产物为白色固体(30mg，29.8％)。
MS m/z(ESI):609.2,611.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.54-7.49(m,2H),6.81-6.73(m,3H),5.41-5.36(d,1H),5.10-5.03(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.30-4.25(m,1H),3.99-3.83(m,3H),2.90-2.79(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.75-1.51(m,4H).
实施例156
2-((4-((S)-3-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟苯
室温下，将4-溴-3-氟苯甲醛(5.0g,24.63mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)，然后滴加N，N-二乙基胺基三氟化硫(4.37g,27.09mmol)的二氯甲烷(70mL)溶 液，室温搅拌过夜，TLC指示反应结束，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物，该产物为无色油状物(4.2g，75.8％)。
1H NMR(400M,CDCl3)δ7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(t,J＝56Hz,1H)。
第二步：4-(二氟甲基)-1-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯
室温下，将三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(7.30g,20.22mmol)，1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟苯(3.5g,15.56mmol)，四(三苯基)磷钯(898.75mg,777.76μmol)溶解于1，4-二氧六环(50mL)，置换氮气，加热至90℃，反应14小时。冷却至室温，TLC指示反应结束，然后加入饱和氟化钾溶液，室温搅拌一小时，有固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到目标产物，该产物为无色油状物(1.2g，35.7％)。
1H NMR(400M,CDCl3)δ7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.61(t,J＝56Hz,1H),4.77(d,J＝2.0Hz,1H),4.50(br,1H),3.92(q,J＝6.8Hz,2H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H)。
第三步：4-(二氟甲基)-2-氟苯乙酮
室温下，将4-(二氟甲基)-1-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯(1.20g,5.55mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，然后加入稀盐酸(2N,20mmol,10mL)，室温搅拌2小时，TLC指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释(20mL),然后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物直接用于下一步(0.95g，91％)。
1H NMR(400M,CDCl3)δ7.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(t,J＝56Hz,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H).
第四步：2-氯-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-乙烷-1-酮
冰浴下，将4-(二氟甲基)-2-氟苯乙酮(0.95g,5.05mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，然后加入甲醇(161.58mg,5.05mmol,204.01μL)和磺酰氯(1.09g,8.08mmol)，冰浴下搅拌2小时，TLC指示反应结束，反应液用10％的氢氧化钠水溶液调节pH值为6-7，反应液用二氯甲烷稀释，然后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物直接用于下一步(1.10g，97.8％)。
第五步：2-((4-(3-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
以2-氯-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-乙烷-1-酮为原料，依次参考中间体Im-7第一步，第二步，第三步，第四步，第五步，第六步，以及实施例一第十步，得到2-((4-(3-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):622.2[M+H]
+.
第六步：2-((4-((S)-3-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
经手性拆分得到目标产物。
MS m/z(ESI):622.2[M+H]
+.
第七步：2-((4-((S)-3-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5- 基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-((4-((S)-3-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯为原料，参考实施例一第十一步得到2-((4-((S)-3-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):608.2[M+H]
+.
实施例157
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(1-(二氟甲基)环丙基)甲胺为原料参考实施例1第七步到第十步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]
+.
实施例158
2-((4-((S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-氯-1-(4-氯-2,6-二氟-苯基)乙酮
1-(4-氯-2,6-二氟-苯基)乙酮(6g,31.48mmol)和甲醇(867.78mg,31.48mmol,1.10mL),二氯甲烷(49.93mL)加入到100mL烧瓶中，在氮气保护下0℃下加入磺酰氯(5.10g,37.78mmol)，然后反应液在0℃下反应2h。反应液浓缩后，用PE/EA＝10/1过柱得产品2-氯-1-(4-氯-2,6-二氟-苯基)乙酮(6g,26.66mmol,84.69％yield)。
MS m/z(ESI):224.9[M+H]
+.
第二步：2-((4-((S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-氯-1-(4-氯-2,6-二氟-苯基)乙酮为原料参考实施例121及实施例121-1得产品2-((4-((S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):610.1[M+H]
+.
实施例159
(S)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以中间体Im-8A为原料参考实施例1第十，十一步得产品(S)-2-((4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.45(m,2H),7.59–7.54(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.48–7.41(m,1H),6.85–6.73(m,3H),5.47(d,J＝7.7Hz,1H),5.11–5.03(m,1H),4.78–4.69(m,1H),4.60(d,J＝14.9Hz,1H),4.50–4.41(m,2H),4.39–4.33(m,1H),4.13–4.07(m,1H),3.90(d,J＝13.4Hz,1H),3.74(d,J＝13.3Hz,1H),3.01–2.94(m,1H),2.89–2.81(m,2H),2.73–2.64(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.23–2.09(m,2H),2.02–1.98(m,1H),1.83–1.67(m,2H),1.63–1.51(m,1H).
实施例160
2-(4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸
以乙基2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸酯为原料，参考实施例一第十一步得到2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸。
MS m/z(ESI):250.9[M+H]
+.
第二步：甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸为原料，参考实施例二第八步，第九步得到甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):451.0[M+H]
+.
第三步：2-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环
将8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(500mg，1.4mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(530mg,2.0mmol),Pd(dppf)Cl
2(50mg,0.07mmol)和醋酸钾(410mg,4.2mmol)溶于二氧六环(20mL)中，氮气保护下90℃反应3h。冷至室温，减压浓缩，粗产物柱层析分离纯化得到2-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(340mg，60％)。
第四步：甲基2-(4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以2-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环和甲基(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料，参考实施例一第一步得到甲基2-(4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):651.1[M+H]
+.
第五步：2-(4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-(4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料，参考实施例一 第十一步得到2-(4-(3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):637.1[M+H]
+.
实施例161
1-((2,8-二氧杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(2,8-二氧杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲胺为原料，参考实施例146得到1-((2,8-二氧杂螺[4.5]癸烷-3-基)甲基)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):676.2[M+H]
+.
实施例162
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：甲基2-(氯甲基)-1-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯
以(1-甲氧基环丙基)甲胺为原料，参考中间体Im-1得到甲基2-(氯甲基)-1-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):309.0[M+H]
+.
第二步：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以甲基2-(氯甲基)-1-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯为原料，参考实施例1第十步，第十一步得到2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
+.
实施例163
(特戊酰茚二酮氧基)甲基5-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯
将5-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸(50mg，0.08mmol)，特戊酰茚二酮酸氯甲酯(19mg,0.13mmol)和三乙胺(24mg,0.24mmol)溶于DMF(2mL)中，室温反应3h。减压浓缩，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到(特戊酰茚二酮氧基)甲基5-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯(17mg，30％)。
MS m/z(ESI):713.2[M+H]
+.
实施例164
(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(S)-5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯
第一步：(S)-5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
以(1-(氟甲基)环丙基)甲胺为原料，参考实施例111-1得到到(S)-5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸。
MS m/z(ESI):615.1[M+H]
+.
第二步：(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(S)-5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯
以(S)-5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸和4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，参考实施例163得到(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(S)-5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯。
MS m/z(ESI):727.2[M+H]
+.
实施例165
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：叔-丁基2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
以叔-丁基2-甲基-4-羰基吡咯烷-1-羧酸酯为原料，参照实施例110第一步得到叔-丁基2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯。
1H NMR(400M,CDCl3)δ5.66(d,J＝14.4Hz,1H),4.67-4.53(m,1H),4.33-4.15(m,2H),1.49-1.47(m,9H),1.38-1.33(m,3H).
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯为原料，依次参照实施例110第二步，第三步以及实施例一第六步，第十步，第十一步得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-2-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):590.2,592.2[M+H]
+.
实施例166
(S)-2-((4-(2-氯-11H-二苯并[b,e][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-溴-3-((5-氯-2-碘苯甲基)氧代)-2-((4-甲氧苄基)氧代)苯
以5-氯-2-碘苯甲醇和3-溴-2-((4-甲氧苄基)氧代)苯酚为原料，参考实施例154第五步得到1-溴-3-((5-氯-2-碘苯甲基)氧代)-2-((4-甲氧苄基)氧代)苯。
MS m/z(ESI):558.9[M+H]
+.
第二步：2-溴-6-((5-氯-2-碘苯甲基)氧代)苯酚
将1-溴-3-((5-氯-2-碘苯甲基)氧代)-2-((4-甲氧苄基)氧代)苯(500mg，0.9mmol)溶于DMF(10mL)中，加入TFA(306mg，2.7mmol)，室温反应1h。减压浓缩，得到2-溴-6-((5-氯-2-碘苯甲基)氧代)苯酚(390mg，99％)。
MS m/z(ESI):438.8[M+H]
+.
第三步：6-溴-2-氯-11H-二苯并[b,e][1,4]二噁庚英
以2-溴-6-((5-氯-2-碘苯甲基)氧代)苯酚为原料，参考实施例121第三步得到6-溴-2-氯-11H-二苯并[b,e][1,4]二噁庚英。
第四步：(S)-2-((4-(2-氯-11H-二苯并[b,e][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以6-溴-2-氯-11H-二苯并[b,e][1,4]二噁庚英为原料，参考实施例121第四步到第六步得到(S)-2-((4-(2-氯-11H-二苯并[b,e][1,4]二噁庚-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):560.2[M+H]
+.
实施例167
(S)-2-((4-(7-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：1-溴-7-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英
以4-氯-2-碘苯酚和2-碘-3-溴苯酚为原料，参考实施例121第三步得到1-溴-7-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英。
第二步：(S)-2-((4-(7-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以1-溴-7-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英为原料，参考实施例121第四步到第六步得到(S)-2-((4-(7-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):546.1[M+H]
+.
实施例168
2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-5-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：甲基(S)-2-((4-溴-5-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
以4-溴-5-氟吡啶-2(1H)-酮为原料参考实施例1第十步得产品甲基(S)-2-((4-溴-5-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
MS m/z(ESI):451.0[M+H]
+.
第二步：(S)-(5-氟-1-((5-(甲酯基<甲氧羰基>)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸
以4-溴-5-氟吡啶-2(1H)-酮为原料参考实施例2第四步得产品(S)-(5-氟-1-((5-(甲酯基<甲氧羰基>)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸。
MS m/z(ESI):417.1[M+H]
+.
第三步：2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-5-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以(S)-(5-氟-1-((5-(甲酯基<甲氧羰基>)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸和(S)-8-溴-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英为原料参考实施例1第十步，第十一步得产品2-((4-((S)-3-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-5-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):637.1[M+H]
+.
实施例169
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(1-(三氟甲基)环丙基)甲胺为原料参考实施例1第七步到第十步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):644.2[M+H]
+.
实施例170
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(1-甲氧基环丁基)甲胺酯为原料，参考实施例169得到2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]
+.
实施例171
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
将(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶(40mg,115.01μmol)溶于MeCN(10mL)中，向其中加入K
2CO
3(79.47mg,575.03μmol)以及2-(氯甲基)-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(35.85mg,115.01μmol)。反应体系在油浴60℃下搅拌4小时。待反应完毕后，反应结束后，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL X 2)，饱和食盐水(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(70mg,crude)。粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):623.2[M+H]
+.
第二步(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(70mg,crude)溶于THF(4mL)中，向其中加入LiOH(53.81mg,2.25mmol)以及MeOH(1mL)。反应体系在室温20℃下，搅拌4小时。反应完毕后,浓缩,得粗品。粗品经Prep-HPLC纯化，得(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(18mg,29.55μmol,26.31％yield)。
MS m/z(ESI):609.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),7.42(d,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.88–6.76(m,3H),5.46(d,J＝7.9,2.4Hz,1H),4.55(s,2H),4.47–4.40(m,1H),4.29(d,J＝48.8Hz,2H),4.14–4.06(m,1H),3.84(s,2H),2.94(d,J＝11.1Hz,2H),2.89–2.80(m,1H),2.28–2.12(m,2H),1.84–1.57(m,4H),1.14–1.03(m,2H),0.67–0.54(m,2H).
实施例172
(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(S)-4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁 基酯(80.00mg,178.60μmol),氰化锌(62.92mg,535.80μmol),锌粉(11.68mg,178.60μmol),1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁(19.80mg,35.72μmol),三(二苯亚甲基丙酮)二钯(16.35mg,17.86μmol)和NMP(5mL)加入到20mL微波管中，然后反应液氮气保护在微波150℃下反应8h。TLC显示有新点，反应液用水淬灭后，EA(30mL)萃取，有机相浓缩，用PE/EA＝3/1过柱后得产品(S)-4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(45mg,102.62μmol,57.46％yield)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]
+.
第二步：(S)-3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)苯甲腈
(S)-4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(45mg，102.6μmol)溶于25％TFA/DCM(15mL)，室温搅拌3小时，反应液旋干后，再加入二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至7-8，有机相干燥后旋干，得到(S)-3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)苯甲腈(34.7mg，100％)。
MS m/z(ESI):339.1[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙基酯
(S)-3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)苯甲腈(34.7mg，102μmol)溶于乙腈(5mL)，分别加入乙基2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(33mg，102μmol)和碳酸钾(28mg，204μmol)，50℃下搅拌4小时，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过柱层析纯化，得到(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙基酯(45mg，70.6％)。
MS m/z(ESI):627.2[M+H]
+.
第四步：(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙基酯(45mg，71.8μmol)溶于THF(3mL)，加入2mol/L LiOH(0.3mL)，40℃搅拌过夜，加入1mol/L HCl，调节pH至5-6，加入乙酸乙酯，萃取，有机相干燥后旋干，粗产品通过prep-HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11mg，25.5％)。
MS m/z(ESI):599.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d
4)δ8.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.76–7.58(m,4H),6.90–6.79(m,2H),6.78–6.71(m,1H),5.53(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.48–4.41(m,1H),4.21–4.12(m,1H),4.09–4.02(m,2H),4.02–3.91(m,2H),3.08–2.91(m,3H),2.40–2.22(m,2H),1.91–1.73(m,4H),0.97–0.80(m,2H),0.81–0.69(m,2H).
实施例173
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶和中间体Im-5为原料参考实施例145第九步和第十步的合成得产品(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.87–7.75(m,1H),7.73–7.61(m,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.13(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.90– 6.73(m,3H),5.41–5.30(m,1H),4.64–4.51(m,2H),4.44–4.33(m,1H),4.24–4.16(m,1H),4.13–4.04(m,1H),3.97–3.80(m,6H),2.98–2.82(m,3H),2.26–2.10(m,2H),1.82–1.64(m,4H),0.83–0.76(m,2H),0.73–0.66(m,2H).
实施例174
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶和中间体Im-6为原料参考实施例145第九步和第十步的合成得产品(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):621.2[M+H]
+.
实施例175
(S)-2-((4-(3-(4-氟-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：(S)-4-(3-(4-氟-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶
以1-(4-氟-2-甲氧苯基)乙烷-1-酮为原料参考实施例145第一步到第八步的合成得产品(S)-4-(3-(4-氟-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶。
MS m/z(ESI):344.1[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(3-(4-氟-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-4-(3-(4-氟-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶和中间体Im-5为原料参考实施例145第九步和第十步的合成得产品(S)-2-((4-(3-(4-氟-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):604.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.03(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),6.94–6.86(m,1H),6.82–6.74(m,3H),5.33(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.40–4.33(m,1H),4.20(s,1H),4.08(s,1H),3.95–3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.82(s,2H),2.99–2.77(m,3H),2.24–2.10(m,2H),1.84–1.62(m,4H),0.81–0.76(m,2H),0.70–0.66(m,2H).
实施例176
(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料参考实施例172得产品(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):611.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.24(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.58–7.50(m,2H),6.87–6.72(m,3H),5.50–5.40(m,1H),4.71–4.53(m,2H),4.47–4.35(m,1H),4.25–4.15(m,1H),4.15–4.04(m,1H),4.02–3.89(m,4H),3.88–3.77(m,2H),3.14–2.76(m,3H),2.34–2.09(m,2H),1.94–1.77(m,1H),1.76–1.54(m,3H),0.91–0.74(m,2H),0.74–0.61(m,2H).
实施例177
(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以(S)-4-(3-(4-氯-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料参考实施例172并将2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯得替换成2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙基酯得产品(S)-2-((4-(3-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):612.2[M+H]
+.
实施例178
(S)-2-((4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：5-氯-2-(噁丙环-2-基)吡啶
向三甲基碘化亚砜(46.64g,211.93mmol)的二甲基亚砜(200mL)溶液中分批加入叔丁醇钾(23.78g,211.93mmol)，然后在室温搅拌30分钟，然后0摄氏度加入5-氯吡啶-2-甲醛(20g,141.29mmol)的二甲基亚砜(100mL)溶液在0摄氏度搅拌30分钟，加冰块淬灭，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到淡黄色油状物5-氯-2-(噁丙环-2-基)吡啶(9.3g,产率：42.3％)
MS m/z(ESI):156.0[M+H]
+.
第二步：2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇
向0℃的3-溴-2-碘苯酚(6g,20.07mmol)的N,N-二甲基-甲酰胺(100mL)溶液中加钠氢(1.04g,26.10mmol,60％purity)，然后在0摄氏度搅拌0.5小时，然后滴加5-氯-2-(噁丙环-2-基)吡啶(4.68g,30.11mmol)的N,N-二甲基-甲酰胺(30mL)溶液在60摄氏度搅拌12小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体2-(3-溴-2-碘苯氧基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇(1.5g,产率：16.4％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.21(m,2H),6.99(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),5.94(d,J＝4.9Hz,1H),5.00(q,J＝4.5Hz,1H),4.35(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),4.27(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H).
MS m/z(ESI):454.0[M+H]
+.
第三步：2-(8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)-5-氯吡啶
将2-(3-溴-2-碘-苯氧基)-1-(5-氯-2-吡啶基)乙醇(1.5g,3.30mmol)，碘化亚铜(125.71mg,660.09μmol)，1,10-菲罗啉(297.04mg,1.65mmol)，碳酸铯(3.22g,9.90mmol)，甲苯(30mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在氮气保护下120摄氏度搅拌16小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到无色油状物2-(8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)-5-氯吡啶(500mg,产率：46.4％)。
MS m/z(ESI):326.0[M+H]
+.
第四步：(S)-5-氯-2-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)吡啶
以2-(8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)-5-氯吡啶为原料参考实施例145第五、六、七、八步得到产品(S)-5-氯-2-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)吡啶。
MS m/z(ESI):331.1[M+H]
+.
第五步：(S)-2-((4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-5-氯-2-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)吡啶和中间体Im-5为原料参考实施例145第九，十步得到产品(S)-2-((4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):591.2[M+H]
+.
实施例179
(S)-2-((4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以(S)-5-氯-2-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)吡啶和中间体Im-6为原料参考实施例145第九，十步得到产品(S)-2-((4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):592.2[M+H]
+.
实施例180
2-((4-((S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以(S)-5-氯-2-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)吡啶和中间体Im-2为原料参考实施例145第九，十步得到产品2-((4-((S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):576.2[M+H]
+
实施例181
2-((4-((S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-5-氯-2-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)吡啶和中间体Im-1为原料参考实施例145第九，十步得到产品2-((4-((S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):575.2[M+H]
+.
实施例182
(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
第一步：甲基2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯的合成
以5-氯-6-硝基吡啶甲酸甲酯为原料，参考中间体Im-5的合成，得到产品甲基2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):312.1[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸的制备
以(S)-4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶和甲基2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯为原料，参考实施例171得到产物(S)-2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸。
MS m/z(ESI):609.1[M+H]
+.
实施例183
2-((4-((S)-3-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(S)-3-甲氧基-4-(8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)苯甲腈和Im-1为原料，参考实施例1第十步和第十一步得到产物2-((4-((S)-3-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):595.2[M+H]
+.
实施例184
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
第一步1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯
将1-(羟甲基)环丙羧酸乙酯(7g,48.55mmol)溶于DCM(100mL)中,在-78℃ 下，向其中加入DAST(8.61g,53.41mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入水50mL,用二氯甲烷(50mL X 2)萃取，饱和食盐水洗涤(30mL X 2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,44.47mmol,91.59％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.52(dd,J＝48.2,1.5Hz,2H),4.17(q,J＝3.6,2H),1.41–1.33(m,2H),1.26(t,J＝7.2,3H),1.05–0.95(m,2H).
第二步：1-(氟甲基)环丙基甲醇
将1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,44.47mmol)溶于THF(60mL)，在冰水浴中，向其中加入LiAlH4(2.53g,66.71mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入十水硫酸钠15g淬灭反应,经过滤，浓缩，得粗品1-(氟甲基)环丙基甲醇(3.5g,33.61mmol,75.59％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.36(d,J＝48.8Hz,2H),3.58(s,2H),0.60(m,4H).
第三步：(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯
将1-(氟甲基)环丙基甲醇(1.3g,12.49mmol)溶于DCM(30mL)中，在冰水浴中向其中滴加甲磺酰氯(1.86g,16.23mmol,1.26mL)以及三乙胺(2.53g,24.97mmol,3.48mL)。反应体系在20℃搅拌。待反应完毕后，滴加饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应，经过二氯甲烷(20mL X 3)萃取，饱和食盐水(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色油状粗品(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(2.0g,88％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.32(d,J＝48.5Hz,2H),4.19(s,2H),3.05(s,3H),0.81–0.72(m,4H).
第四步：(1-(氟甲基)环丙基)甲胺
将(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.0g,5.49mmol)溶于NH
3/i-PrOH(10mL)中,反应体系在微波60℃下，加热6小时。反应完毕后，浓缩，得粗品(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,crude)。粗品直接用于下一步反应。
第五步：3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯
将3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(1.24g,5.82mmol)溶于DMF(30mL)中，向其中加入(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,5.82mmol)以及K
2CO
3(1.61g,11.64mmol)。反应体系在20℃下，搅拌四小时。反应完毕后，向其中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL X 2)萃取，饱和食盐水(20mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。粗品过柱纯化(Petroleum ether:Ethyl acetate＝5：1，UV＝254nm,Rf＝0.50),最后得到淡黄色固体3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,4.05mmol,69.59％yield)。
MS m/z(ESI):297.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(q,J＝3.2,2.8Hz,2H),4.30(d,J＝38.0Hz,2H),3.42(d,J＝4.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),0.76(m,4H).
第六步：4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯
将3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,4.05mmol)溶于MeOH(30mL)中，向其中加入Pd/C(200mg,10％purity)。反应体系抽换氢气三次后，置于20℃下搅拌2小时。反应结束后，经硅藻土过滤，滤液浓缩，得粗品4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.76mmol,92.7％yield)。
MS m/z(ESI):267.1[M+H]
+.
第七步：2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.76mmol)溶 于MeCN(30mL)中，向其中加入对甲苯磺酸(193.99mg,1.13mmol)以及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.16g,7.51mmol)。反应体系在油浴60℃下，搅拌4小时。待反应完毕后，浓缩，得粗品。粗品过柱纯化(Petroleum ether:Ethyl acetate＝2：1,Rf＝0.50),得到2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(700mg,2.16mmol,57.40％yield)。
MS m/z(ESI):325.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.21(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.97(s,2H),4.47(s,2H),4.44(q,J＝7.6Hz,2H),4.03(d,J＝48.4Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),0.92–0.82(m,4H)。
第八步：2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-2-基)-5-氯-吡啶
3-溴苯-1,2-二酚(5g,26.45mmol),5-氯-2-乙炔基-吡啶(3.64g,26.45mmol)和甲苯(100mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入Ru3CO12(1.34g,2.65mmol)，然后反应液氮气保护在100℃下反应12h.反应液过滤，浓缩，用PE/EA＝20/1过柱得产品2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-2-基)-5-氯-吡啶(3g,9.19mmol,34.7％yield)。
MS m/z(ESI):325.9[M+H]
+.
第九步：4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-2-基)-5-氯-吡啶(3g,9.19mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(2.84g,9.19mmol),1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(672.17mg,918.63μmol),Cs2CO3(8.98g,27.56mmol)和1'4-Dioxane(50mL),H2O(10mL)加入到100mL烧瓶中，然后反应液氮气保护在90℃下反应4h。LCMS显示反应成功。反应液过滤，浓缩后，用PE/EA＝3/1过柱得产品4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3.2g,7.46mmol,81.2％yield)。
MS m/z(ESI):429.1[M+H]
+.
第十步：(S)-4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3.2g,7.46mmol)手性拆分后得产品(S)-4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.5g,3.50mmol,46.87％yield)。
第十一步：(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶
(S)-4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(300mg,699.44μmol)和DCM(10mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入三氟乙酸(1.59g,13.92mmol)，然后反应液在25℃下反应1h。反应液浓缩后得产品(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶(229mg,696.47μmol,99.57％yield)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):329.1[M+H]
+.
第十二步：(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶 (229mg,696.47μmol),2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(226.2mg,696.47μmol)和MeCN(10mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入K2CO3(288.27mg,2.09mmol)，然后反应液在25℃下反应24h。反应液加入到冰水(10mL)中，用DCM(10mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA＝3/1过柱得产品黄色固体(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(320mg,518.54μmol,74.45％yield)。
MS m/z(ESI):617.2[M+H]
+.
第十三步：(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(320mg,518.54μmol)和MeOH(20mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入氢氧化钠(237.66mg,5.94mmol)，然后反应液在25℃下反应2h。反应液加入到冰水(10mL)中，用DCM(10mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用prep-hplc制备得产品白色固体(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(170mg,288.59μmol,55.66％yield,98.5％purity)。
MS m/z(ESI):589.1[M+H]
+.
实施例185
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3g,6.99mmol)和MeOH(50mL)加入到25mL烧瓶中，在25℃下加入PtO2(1g,4.40mmol)，然后反应液用氢气置换5次后在氢气环境下反应2小时。反应液过滤，浓缩后，用PE/EA＝3/1过柱得产品4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.4g,3.25mmol,46.5％yield)。
MS m/z(ESI):431.1[M+H]
+.
第二步：(S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二噁唑-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.4g,3.25mmol)通过手性拆分后得产品(S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(450mg,1.04mmol,32.1％yield)。
第三步：(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶
(S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(300mg,696.18μmol)和DCM(10mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入三氟乙酸(1.59g,13.92mmol)，然后反应液在25℃下反应1h。反应液浓缩后得产品(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶(230mg,99.87％yield)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):331.1[M+H]
+.
第四步：(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶(230mg,695.27μmol),2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(225.8mg,695.27μmol)和MeCN(10mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入K
2CO
3(288.27mg,2.09mmol)，然后反应液在25℃下反应24h。反应液加入到冰水(10mL)中，用DCM(10mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA＝3/1过柱得产品黄色固体(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(350mg,81.3％yield)。
MS m/z(ESI):619.2[M+H]
+.
第五步：(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(350mg,565.31μmol)和MeOH(20mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入氢氧化钠(237.66mg,5.94mmol)，然后反应液在25℃下反应2h。反应液加入到冰水(10mL)中，用DCM(10mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用prep-hplc制备得产品白色固体(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸210mg,62.9％yield,98.0％purity)。
MS m/z(ESI):591.2[M+H]
+.
实施例186
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)- 基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯
以6-氯-5-硝基吡啶甲酸乙酯为原料，参考实施例184第五至第七步的合成，得到产品2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯。
MS m/z(ESI):326.10[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯和(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶为原料，参考实施例184第十二至第十三步的合成，得到产品(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):590.1[M+H]
+.
实施例187
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯和(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶为原料，参考实施例185第四至第五步的合成，得到产品(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):592.2[M+H]
+.
实施例188
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
第一步：2-(氯甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
以3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯和2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈为原料，参考实施例1第五至第七步的合成，最终得到产品2-(氯甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。
MS m/z(ESI):332.1[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-(氯甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯和(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)吡啶为原料，参考实施例185第四至第五步的合成，得到产品(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):598.2[M+H]
+.
实施例189
(S)-2-((4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
第一步：(S)-4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
(S)-4-(2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200.00mg,464.11μmol),氰化锌(108.99mg,928.23μmol),锌粉(30.34mg,464.11μmol),1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁(51.00mg,92.00μmol),三(二苯亚甲基丙酮)二钯(84.24mg,92.00μmol)和NMP(5mL)加入到20mL微波管中，然后反应液氮气保护在微波150℃下反应8h。TLC显示有新点，反应液用水淬灭后，EA(30mL)萃取，有机相浓缩，用PE/EA＝3/1过柱后得产品(S)-4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(110mg, 56.23％yield)。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]
+.
第二步：(S)-5-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)氰基吡啶
以(S)-4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料，参考实施例185第三步的合成，得到产品(S)-5-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)氰基吡啶。
MS m/z(ESI):322.1[M+H]
+.
第三步：(S)-2-((4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯和(S)-5-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)氰基吡啶为原料，参考实施例185第四至第五步的合成，得到产品(S)-2-((4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):583.2[M+H]
+.
实施例190
(S)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以2-(氯甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯和(S)-5-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-2-基)氰基吡啶为原料，参考实施例185第四至第五步的合成，得到产品(S)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):589.2[M+H]
+.
实施例191
2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：4,5-二溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
将4,5-二溴-2-甲基-1H-咪唑(1g,4.17mmol)溶液DMF(20mL)，加入氢化钠(200mg,5mmol)。反应0.5小时后，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(760mg,4.59mmol)，继续反应3小时。加入氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，将反应液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物4,5-二溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.1g,产率：71％)。
MS m/z(ESI):371.0[M+H]
+.
第二步：4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
将4,5-二溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(374mg,1.01mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在-78℃下滴加正丁基锂(2.5M,0.44mL,1.11mmol)。在-78℃下反应0.5小时后，加入DMF(147mg,2.01mmol)，继续反应0.5小时，升至室温反应2小时。加入氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩得到4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(260mg,产率：81％)。
MS m/z(ESI):319.0[M+H]
+.
第三步：乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
将4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(127mg,0.4mmol)和2-巯基乙酸甲酯溶于乙醇(5mL)，加入乙醇钠溶液(0.5mL)，在75℃下反应16小时。加入水(1mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品用柱层析纯化(PE：EA＝5：1-1：1)得到产物乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(80mg,产率：59％)。
MS m/z(ESI):341.1[M+H]
+.
第四步：乙基2-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
将乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(75mg,0.22mmol)溶于四氯化碳(3mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(44mg,0.25mmol)和偶氮二异丁腈(7.3mg,0.045mmol)，在75℃下反应16小时。待反应冷却至室温，过滤并旋干得到乙基2-(溴甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(60mg，粗品)。
MS m/z(ESI):419.0[M+H]
+.
第五步：乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
参考实施例185第四步得到乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯。
MS m/z(ESI):669.2[M+H]
+.
第六步：乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
将乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(194mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温下反应6小时。减压浓缩后加入碳酸氢钠水溶液(15mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(145mg，产率：93％)。
MS m/z(ESI):539.1[M+H]
+.
第七步：乙基2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
将乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(145mg,0.27mmol)溶于DMF(3mL)，加入(S)-噁丁环-2-基甲基甲磺酸酯(54mg,0.32mmol)和碳酸铯(264mg,0.81mmol)， 在75℃下反应16小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并后用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品用prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)制备得到产物乙基2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯(80mg,产率：49％)。
MS m/z(ESI):609.2[M+H]
+.
第八步：2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
参考实施例185第五步得到2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):581.1[M+H]
+.
实施例192
5-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
第一步：2-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
以2-甲基-5-硝基-1H-咪唑为原料参考实例191第一步得产品2-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。
MS m/z(ESI):258.1[M+H]
+.
第二步：2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺
2-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(4g,15.56mmol)溶于甲醇(100mL)中，然后加入10％Pd/C(400mg)。该反应在氢气环境下搅拌5小时。反应液过滤，有机相干燥后旋干得到2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺(3.2g，粗品)。
MS m/z(ESI):228.1[M+H]
+.
第三步：2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺
将2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺(3g,21.9mmol)溶于DCM(50mL)中，加入乙基2-氯-2-羰基乙酸酯(3.6g，26.3mmol)和DIPEA(8.4g，65.7mmol)，室温搅拌3h。加水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺(3g，产率：42％)。
MS m/z(ESI):328.1[M+H]
+.
第四步：乙基2-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)氨基)-2-硫代乙酸酯
将2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-胺(1g,3mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入劳森试剂(860mg，2.1mmol)，氮气保护下130℃搅拌12小时。加水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到乙基2-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)氨基)-2-硫代乙酸酯(700mg,产率：68％)。
MS m/z(ESI):344.1[M+H]
+.
第五步：乙基5-甲基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯
将乙基2-((2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)氨基)-2-硫代乙酸酯(100mg,0.29mmol)溶于DCM(5mL)中，加入NBS(77mg，0.43mmol)，室温搅拌3h。浓缩，柱层析分离，得到乙基5-甲基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯(10mg，产率：10％)。
MS m/z(ESI):342.1[M+H]
+.
第六步：5-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
以乙基5-甲基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸酯和(S)-噁丁环-2-基甲基甲磺酸酯为原料参考实施例191第四步到第八步得到产物5-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸。
MS m/z(ESI):582.1[M+H]
+
实施例193
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
第一步：乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯
以乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯和(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯参考实施例191第七步得到乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯。
MS m/z(ESI):625.2[M+H]
+.
第二步：(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
以乙基(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸酯为原料参考实施例191第八步得到(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):597.2[M+H]
+.
实施例194
(S)-5-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
参考实施例192得到(S)-5-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑-2-羧酸
MS m/z(ESI):598.2[M+H]
+.
实施例195
(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸
将(1-氰基环丙基)甲基甲磺酸酯替换(S)-噁丁环-2-基甲基甲磺酸酯参考实施例191第七第八步得到(S)-2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸。
MS m/z(ESI):590.2[M+H]
+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物刺激人GLP1受体稳转细胞株产生cAMP能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测试化合物激活细胞表面人GLP-1受体的能力。激动后刺激生成AMP的EC
50表征化合物对人GLP-1受体的激活能力。
2.实验试剂和仪器：
2.1实验仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2实验试剂：
DMEM/F12培养基购自Gibco，货号11330032；
酪蛋白购自Sigma，货号C3400；
384孔板购自Sigma，货号CLS4514；
IBMX购自Sigma，货号I7018；
Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit购自Cisbio，货号62AM4PEC。
3.实验方法：
从液氮罐中取出冻存的人GLP1受体稳转细胞株CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc，放入37℃水浴锅中快速融化，用DMEM/F12培养基重悬，离心后清洗一遍细胞，使用实验缓冲液即含0.1％酪蛋白的DMEM/F12培养基重悬，使用实验缓冲液调整细胞密度，以2500个细胞/5μL/孔的密度铺于384孔板，然后每孔加入2.5μL缓冲液配制的IBMX工作液，IBMX终浓度为0.5mM，以及2.5μL梯度稀释的化合物样品(1000nM起始，3倍稀释，11个浓度)，1000rpm离心1min，震荡30秒混匀，室温静置孵育30分钟。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit进行检测，将cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu
3+-Cryptate分别用cAMP Lysis&Detection Buffer稀释20倍混匀。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀释后的Anti-cAMP-Eu3
+-Cryptate溶液，震荡30秒混匀，室温避光孵育1小时。使用Biotek Synergy H1酶标仪进行HTRF的信号读取，激发波长为320nm，发射波长为620nm和665nm。
4.实验数据处理方法：
计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出EC
50值。
5.实验结果：
表1
| 实施例 | EC 50(nM) |
| 90-1 | 0.87 |
| 92 | 0.39 |
| 107 | 0.54 |
| 108 | 0.90 |
| 111 | 0.30 |
| 121-1 | 0.53 |
| 123 | 0.65 |
| 123-1 | 0.38 |
| 125-1 | 0.24 |
| 133 | 0.29 |
| 138 | 0.18 |
| 139 | 0.28 |
| 140 | 0.52 |
| 141 | 0.19 |
| 142 | 0.13 |
| 143 | 0.08 |
| 144 | 0.47 |
| 147 | 0.40 |
| 155-1 | 0.55 |
| 171 | 0.54 |
| 172 | 0.27 |
| 173 | 0.04 |
| 174 | 0.19 |
| 175 | 0.13 |
| 176 | 0.09 |
| 187 | 0.09 |
6.实验结论：通过以上方案得出，本发明实施例化合物刺激人GLP1受体稳转细胞株产生cAMP的实验中，显示出良好的生物活性。
二、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究本发明化合物在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
溶媒配方：0.5％CMC-Na(1％吐温80)；
本发明化合物，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 18只(6只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠18只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K
2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
| Parameters | t max(h) | C max(ng/mL) | AUC 0-t(ng/mL*h) | AUC 0-∞(ng/mL*h) | t 1/2(h) | MRT 0-∞(h) |
| 实施例121 | 0.5 | 1047 | 2862 | 2984 | 1.7 | 2.5 |
| 实施例121-1 | 0.5 | 1830 | 7162 | 7167 | 2.4 | 3.2 |
| 实施例123-1 | 1.0 | 2380 | 12439 | 12469 | 2.8 | 4.2 |
| 实施例125-1 | 0.5 | 2107 | 7705 | 7891 | 1.3 | 2.6 |
| 实施例142 | 0.5 | 1887 | 7056 | 7176 | 2.9 | 3.8 |
| 实施例143 | 1.0 | 1733 | 7941 | 7966 | 3.0 | 4.2 |
| 实施例171 | 1.0 | 3420 | 20871 | 21049 | 3.5 | 4.9 |
| 实施例173 | 0.5 | 2110 | 5852 | 5871 | 3.4 | 2.9 |
| 实施例174 | 1.0 | 2950 | 19721 | 19802 | 3.1 | 4.7 |
4.实验结论：从小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质。
三、本发明化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化小鼠体重和摄食的影响
1.实验目的：
该测试目的在于评价化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠的体重和摄食的影响。
2.实验试剂和仪器
C57BL/6_hGLP-1R，雄性，5-8周，购自百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司。
60％高脂饲料(HFD)，购自上海博派生物科技有限公司(D12492，Research Diet)
超净工作台(CJ-2F，苏州冯氏实验动物设备有限公司
电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
3.实验方法
3.1高脂饲料开始喂养当天，将C57BL/6小鼠根据体重随机分成两组，第一组为Blank，7只，喂养正常对照饲料，剩余动物为造模组，喂养高脂饲料，持续到实验终点。
3.2 HFD喂养第8周，将造模组动物根据体重随机分组，每组7只，第一组为Vehicle组(Vehicle：0.5％CMC-Na+1％Tween 80)，给予溶媒；剩余组为给药组；给药方案：口服给予相应化合物，给药周期为14天，每天一次，给药剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg。Blank组继续喂养正常饲料，不做任何给药操作。
3.3给药当天定义为Day 0。
3.4每次给药时，动物进行称重并记录数据，根据体重进行口服给药，给药体积为10mL/kg。
3.5从实验第0天开始，每三天一次，测量各组小鼠摄食量，具体为每次称重给药后更换饲料并记录添加和剩余量。
3.6 Day 14终点当天，根据分组顺序依次安乐死所有小鼠，解剖取出肝脏并称重。
4.实验数据处理及统计分析
对给药后小鼠的体重和体重变化率进行汇总和统计分析。体重变化率计算：(BWt-BW0)/BW0×100％。BWt表示实验第t天的小鼠体重，BW0表示实验第0天的小鼠体重。
摄食量计算：(添加量(g)-剩余量(g))/每笼动物数量，累计摄食量为给药期间每只动物每天摄食量的总和。
实验数据用GraphPad Prism软件分析和作图。两组之间比较采用t-test方法检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA方法检验。p<0.05定义为差异有统计学显著性。
5.实验结果
6.实验结论：根据上述实验结果可以看出，本发明实施例142，171化合物长 期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠具有较好地降体重效果。
Claims (20)
- 一种通式(I-D)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中：环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，优选C 5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基，C 6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，更优选 任选地可以进一步被取代；环C选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，优选C 5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基，C 6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，更优选 任选地可以进一步被取代；M 2为O、S、N、(CH 2) n11O、(CH 2) n11S、(CH 2) n11NH或(CH 2) n11，任选地可以进一步被取代；M 3为O、S、N、(CH 2) n12O、(CH 2) n12S、(CH 2) n12NH或(CH 2) n12，任选地可以进一步被取代；M 4为CR m、O、S、N、C、(CH) n13、(CH 2) n13O、(CH 2) n13S、(CH 2) n13NH、(CH) n13N或(CH 2) n13，任选地可以进一步被取代；M 5为O、S、N、C、(CH) n14、(CH 2) n14O、(CH 2) n14S、(CH 2) n14NH、(CH) n14NH或(CH 2) n14，任选地可以进一步被取代；R 1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代 基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R 2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 2链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R m或R 7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、 C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 2-4烯基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基和C 2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 7链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选地，任意两个R 7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；R 8选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代，优选C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代，更优选x为0、1、2、3、4或5；y为0、1、2、3或4；z为0、1、2、3或4；r为0，1，2或3；n11为0、1、2或3；n12为0、1、2或3；n13为0、1、2或3；且n14为0、1、2或3。
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1、R 2、R 3各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基的一个或多个取代基所取代，优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、氰基或甲氧基；或者，任意两个R 3链接形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、巯基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 7或R各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 2-4烯基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基和C 2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代，优选地，R 7或R各自独立的选自氢、氘或羧基；R 8选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代，优选地，R 8选自
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IV-2)或(IV-3)所示：其中：环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，优选C 5-8环烷基或5-10元含氮杂环基，更优选M 2为O、S、N、(CH 2) n11O、(CH 2) n11S、(CH 2) n11NH或(CH 2) n11；M 3为O、S、N、(CH 2) n12O、(CH 2) n12S、(CH 2) n12NH或(CH 2) n12；M 4为O、S、N、C、(CH 2) n13O、(CH 2) n13S、(CH) n13N或(CH) n13；M 5为O、S、N、C、(CH 2) n14O、(CH 2) n14S、(CH) n14N或(CH) n14；R 1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、 C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R 2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 2链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳 基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 2-4烯基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基和C 2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 7链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选地，任意两个R 7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；x为0、1、2、3、4或5；y为0、1、2、3或4；z为0、1、2、3或4；r为0，1，2或3；n11为0、1、2或3；n12为0、1、2或3；n13为0、1、2或3；且n14为0、1、2或3。
- 根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IV-1)所示：
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VIII)所示：W 1和W 2各自独立地选自N或CH；环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，优选C 5-8环烷基或5-10元含氮杂环基，更优选M 2为O、S、N、(CH 2) n11O、(CH 2) n11S、(CH 2) n11NH或(CH 2) n11；M 3为O、S、N、(CH 2) n12O、(CH 2) n12S、(CH 2) n12NH或(CH 2) n12；M 4为O、S、N、C、(CH 2) n13O、(CH 2) n13S、(CH) n13N或(CH) n13；M 5为O、S、N、C、(CH 2) n14O、(CH 2) n14S、(CH) n14N或(CH) n14；R 1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10 元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R 2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 2链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 3各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳 基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 2-4烯基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基和C 2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个R 7链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选地，任意两个R 7链接形成苯基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基；R 8选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代，优选C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个取代基取代，更优选x为0、1、2、3、4或5；y为0、1、2、3或4；z为0、1、2、3或4；r为0，1，2或3；n11为0、1、2或3；n12为0、1、2或3；n13为0、1、2或3；且n14为0、1、2或3。
- 根据权利要求4-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、氯、氟、氰基或甲氧基；环B选自M 2为O、S、N、CH 2、CH 2O、CH 2S、CH 2NH或(CH 2) 2；或，M 3为O、S、N、CH 2、CH 2O、CH 2S、CH 2NH或(CH 2) 2；或，M 4为O、S、N、C或CH；或，M 5为O、S、N或(CH) 2；x为1、2、3、4或5。
- 根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，M 2为O；M 3为CH 2O。
- 根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，M 2为O；M 3为CH 2O；M 4为N、C或CH；M 5为N或(CH) 2。
- 根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IV-2-A)或(IV-3-A)所示：其中，M 4选自N或CR m；R m选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 2-4烯基；L 2选自键或CH 2，优选为键；环B选自 优选为
- 根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IV-2-A’)或(IV-3-A’)所示：
- 根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VIII-1)所示：W 1和W 2各自独立地选自N或CH；M 4选自N或CR m；M 5选自(CH) 2或S；R m选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 2-4烯基；环B选自 优选为R 1选自氯或氰基；R 2选自C 1-6烷基，优选为甲基；R 3选自氢或氘；R 8选自
- 根据权利要求1-12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；或，R 2选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 3-6环烷基；或，R 3选自氢、氘、氟、氯、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基或C 2-4烯基，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基和C 2-4烯基，任选的进一步被氘、氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲基和乙基中的一个或多个取代基所取代。
- 根据权利要求1～13中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物结构如下：
- 一种通式(M-1)或(M-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：所述M 4，R 1，x如权利要求1-14任一项所述；R 1’选自卤素，优选氟，氯，溴，更优选氯；R 2’选自C 1-6烷基，优选甲基或乙基；R 3’选自氢或氨基保护基，优选氢、(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基，更优选氢或叔丁氧羰基。
- 一种制备权利要求1所述的通式(I-D)化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：通式(M-4)与通式(M-5)反应并经脱保护基后得到通式(I-D)；所述R 1，R 2，R 3，R 7，R 8，M 2，M 3，M 4，M 5，环B，环C，x，y，z如权利要求1所述；所述R 3’，R 1’如权利要求15所述。
- 一种制备权利要求10所述的通式(IV-3-A)化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：通式(M-1)与通式(M-6)反应并经脱保护基后得到通式(IV-3-A)；所述L 2，R 2，R 3，M 4，环B，y，z如权利要求11所述；所述R 3’，R 2’，R 1’如权利要求15所述。
- 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～14任一所示的化 合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
- 根据权利要求1～14任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求18所述的药物组合物在制备GLP-1受体激动剂药物中的应用。
- 根据权利要求1～14一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗代谢性相关疾病的药物中的应用；所述的疾病选自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相关疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相关疾病。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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