DE69413523T2

DE69413523T2 - Benzimidazole derivate

Info

Publication number: DE69413523T2
Application number: DE69413523T
Authority: DE
Inventors: Janusz Jozef Harlow Essex Cm20 2Qr Kulagowski; Paul David Harlow Essex Cm20 2Qr Leeson
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1993-03-18
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 1999-05-12
Anticipated expiration: 2014-03-17
Also published as: ES2121193T3; ATE171447T1; EP0689535A1; CA2156836A1; WO1994021615A1; US5714498A; AU679045B2; JPH08508030A; EP0689535B1; DE69413523D1; AU6215694A

Description

Diese Erfindung betrifft eine spezielle Klasse heteroaromatischer Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Benzimidazolderivate, die Liganden für Dopaminrezeptorunterarten im Körper und deshalb geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopaminsystems, einschließlich Schizophrenie, Depression, Übelkeit, Parkinson-Krankheit, Spätdyskinesien und extrapyramidalen Nebenwirkungen in Verbindung mit der Behandlung mit herkömmlichen Neuroleptika, malignem neuroleptischem Syndrom und Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Funktion, wie z. B. Hyperprolaktinämie und Amenorrhöe, sind.
Man nimmt an, daß die Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts vom Dopaminsystem gesteuert wird. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können somit geeignet sein zur Prävention und/oder Behandlung gastrointestinaler Störungen und zur Erleichterung der Magenentleerung.
Es ist gezeigt worden, daß abhängigkeitsverursachende Mittel, wie z. B. Cocain und Amphetamin, mit dem Dopaminsystem wechselwirken. Verbindungen, die in der Lage sind, dieser Wirkung entgegenzuwirken, einschließlich der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, können demgemäß zur Prävention oder Verringerung der Abhängigkeit von einem abhängigkeitsverursachenden Mittel von Nutzen sein.
Dopamin ist als ein peripherer Vasodilatator bekannt; zum Beispiel ist gezeigt worden, daß es eine dilatatorische Wirkung auf das renale Gefäßbett ausübt. Dies bedeutet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Steuerung des Gefäßblutflusses nützlich sein können.
Auf die Lokalisierung des Dopaminrezeptors mRNA im Herzen und in großen Gefäßen von Ratten ist hingewiesen worden. Dies schlägt für Dopaminrezeptorliganden eine Rolle bei der Steuerung kardiovaskulärer Funktion vor, entweder durch Auswirkung auf die Kontraktilität von Herz- und glatter Muskulatur oder durch Modulation der Sekretion vasoaktiver Substanzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können deshalb bei der Prävention und/oder Behandlung solcher Zustände, wie z. B. Hypertension und Stauungsinsuffizienz des Herzens, hilfreich sein.
Molekularbiologische Verfahren haben die Existenz mehrerer Unterarten des Dopaminrezeptors gezeigt. Es ist gezeigt worden, daß die Dopamin-D&sub1;-Rezeptorunterart in wenigstens zwei getrennten Formen vorkommt. Zwei Formen der D&sub2;-Rezeptorunterart und wenigstens eine Form der D&sub3;-Rezeptorunterart sind ebenfalls entdeckt worden. Kürzlich sind die D&sub4;-(Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) und die D&sub5;-Rezeptorunterarten (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614) beschrieben worden.
Die JP-A-61-227565 und die JP-A-64-52718 beschreiben allgemein verschiedene [4-subst.-Piperidin-1-ylalkyl]benzimidazolderivate, von denen angegeben wird, daß sie gegen bestimmte kardiovaskuläre Beschwerden wirksam sind. Jedoch findet sich in keiner dieser Veröffentlichungen der Vorschlag, daß die darin beschriebenen Verbindungen von irgendeinem Nutzen bei der Lösung des Problems der Bereitstellung von Verbindungen, die Liganden für die Dopaminrezeptorunterarten im Körper und deshalb geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopaminsystems sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die Liganden für Dopaminrezeptorunterarten im Körper sind, sind daher bei der Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopamin- Systems von Nutzen.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zur Verfügung:
worin
E -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet,
R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,
Q einen Rest der Formel Qa, Qb oder Qc bedeutet:
worin die gestrichelte Linie eine fakultative chemische Bindung bedeutet,
R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl- (C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heteroaryl (C&sub2;&submin;&sub6;) alkenyl oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl bedeutet,
R² Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, Heteroaryl oder Heteroaryl- (C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls am aromatischen Rest durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, substituiert sein kann,
R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl amino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeuten,
Z -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet, und
R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Halogen bedeutet.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der wie oben definierten Formel I und Salze davon zur Verfügung, worin R² Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl- (C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls am aromatischen Rest durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl amino und Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, substituiert sein kann.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die z. B. durch Vermischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u. a. Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze, sein.
Geeignete Alkylgruppen innerhalb der Definition der Substituenten R, R¹ und R&sup6; sind u. a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u. a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
Geeignete Alkenylgruppen innerhalb der Definition des Substituenten R¹ sind u. a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u. a. Vinyl- und Allylgruppen.
Geeignete Alkinylgruppen innerhalb der Definition des Substituenten R¹ sind u. a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u. a. Ethinyl- und Propargylgruppen.
Spezielle Arylgruppen innerhalb der Definition der Substituenten R¹, R² und R&sup6; sind u. a. Phenyl und Naphthyl.
Spezielle Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen innerhalb der Definition der Substituenten R¹, R² und R&sup6; sind u. a. Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Eine spezielle Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenylgruppe innerhalb der Definition der Substituenten R¹ und R² ist Phenylethenyl.
Eine spezielle Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinylgruppe innerhalb der Definition der Substituenten R¹ und R² ist Phenylethinyl.
Geeignete heterocyclische Gruppen sind u. a. Azetidinyl-, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Tetrahydrofurylgruppen.
Eine spezielle C&sub3;&submin;&sub7;-Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe innerhalb der Definition des Substituenten R¹ ist Tetrahydrofurylethyl.
Geeignete Heteroarylgruppen innerhalb der Definition der Substituenten R¹ und R² sind u. a. Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyranyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl- und Thidiazolylgruppen.
Spezielle Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen innerhalb der Definition des Substituenten R¹ sind u. a. Thienylmethyl, Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl und Pyrazinylmethyl.
Spezielle Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenylgruppen innerhalb der Definition der Substituenten R¹ und R² sind u. a. Furylethenyl und Thienylethenyl.
Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Chlor.
Wo die Verbindungen gemäß der Erfindung wenigstens ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können sie dementsprechend als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Man wird verstehen, daß alle solche Isomeren und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
Geeigneterweise bedeutet der Substituent R Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff.
Geeigneterweise bedeutet der Substituent R¹ Wasserstoff.
Spezielle Werte für R² sind u. a. Phenyl, Chlorphenyl, Ethylphenyl, Methoxyphenyl, Nitrophenyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenoxymethyl, Benzyloxy, Phenylethenyl, Methoxyphenylethenyl, Phenylethinyl, Benzofuryl, Benzthienyl, Furylethenyl, Methylfurylethenyl und Thienylethenyl.
Spezielle Werte für die Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; sind u. a. Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Benzyloxy.
Spezielle Werte für R&sup6; sind u. a. Wasserstoff, Phenyl, Chlor und Brom.
Eine Unterklasse von Verbindung gemäß der Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel IIA und Salze davon dargestellt:
worin
E und R wie in bezug auf die obige Formel I definiert sind,
U -(CH&sub2;)n-, -CH=CH- oder -C C- bedeutet,
n null, 1, 2 oder 3 ist,
- X-Y- -CH&sub2;-CH- oder -CH=C- bedeutet,
T eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii), (iv), (v) oder (vi) bedeutet:
worin V Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, und
R¹³ und R¹&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeuten.
Spezielle Werte für R¹³ sind u. a. Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Benzyloxy.
Spezielle Werte für R¹&sup7; sind u. a. Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy und Nitro.
Eine weitere Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel IIB und Salze davon dargestellt:
worin
E und R wie in bezug auf die obige Formel I definiert sind,
A einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-, -CH=CH-, -C C-, -O-(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)m-O- bedeutet,
m 1, 2 oder 3 ist, und
n, X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert sind.
In einer Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIB bedeutet R Wasserstoff und A -C C-, -CH=CH- oder -O-(CH&sub2;)m-.
Eine spezielle Unterklasse der Verbindungen der wie oben definierten Formeln IIA und IIB wird durch die Verbindungen der Formel IIC und Salze davon dargestellt:
worin
E wie in bezug auf die obige Formel I definiert ist, und n, X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert sind.
Eine weitere Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel IID und Salze davon dargestellt:
worin
E und Z wie in bezug auf die obige Formel I definiert sind,
R¹³ wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert ist, und
R¹&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Halogen bedeutet.
Spezielle Werte für R¹&sup6; sind u. a. Wasserstoff, Phenyl, Chlor und Brom, insbesondere Wasserstoff.
Noch eine weitere Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel IIE und Salze davon dargestellt:
worin
E wie in bezug auf die obige Formel I definiert ist,
R¹³ und R¹&sup7; wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert sind, und
m 1, 2 oder 3 ist.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol,
2-[4-(2-Phenylethyl)piperidin-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol,
5-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol,
5-Methoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol,
2-(1,2-Dihydroisoindol-2-ylmethyl)benzimidazol,
2-(4-Benzylpiperidin-1-ylmethyl)benzimidazol,
2-(4-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol,
2-[4-(3-Phenylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-(2-Phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-(2-Phenylethinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-(4-Benzyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol,
2-[4-(3-Phenylpropyl)piperidin-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-(4-Benzyloxypiperidin-1-ylmethyl)benzimidazol,
2-[4-(3-Phenylpropyliden)piperidin-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-( )-(2-Phenylethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
1-Methyl-2-[4-( )-(2-phenylethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-(Benzofuran-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-( )-(2-Thien-2-yl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-( )-(2-Thien-3-yl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-( )-(2-Furan-2-yl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-( )-(2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1- ylmethyl]benzimidazol,
2-[4-( )-(2-(3-Methoxyphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,
2-(4-Phenoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol und Salze davon.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer oder mehreren Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verfügung. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosolen oder flüssigen Sprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Alternativ können die Zusammensetzungen in einer Form vorgelegt werden, die zur Verabreichung einmal pro Woche oder einmal pro Monat geeignet ist; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der Wirkverbindung, wie z. B. das Decanoatsalz, hergerichtet sein, um ein Depotpräparat zur intramuskulären Injektion zu ergeben. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Auflösung im Magen zu widerstehen, und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder ihre Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Anzahl an Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien, wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akazien gummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Bei der Behandlung von Schizophrenie ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einer Therapie 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt:
worin E, R, R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, Q¹ den Rest einer Gruppe der wie oben definierten Formel Qa bis Qc bedeutet, und L eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet.
Die Abgangsgruppe L ist geeigneterweise ein Halogenatom, z. B. Chlor.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanten unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid oder Triethylamin in Tetrahydrofuran oder Acetonitril, durchgeführt.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch ein Verfahren, das die Reduktion einer Verbindung der Formel V:
worin R, R³, R&sup4;, R&sup5; und Q¹ wie oben definiert sind und E¹ eine Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet, hergestellt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Behandeln der Verbindung V mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel V können geeigneterweise hergestellt werden, indem eine Verbindung der oben definierten Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI:
worin R, R³, R&sup4;, R&sup5; und E¹ wie oben definiert sind und W einen reaktiven Carboxylatrest bedeutet, umgesetzt wird.
Geeignete Werte für den reaktiven Carboxylatrest W sind u. a. Ester, zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, Säureanhydride, zum Beispiel gemischte Anhydride mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansäuren, Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride und Acylimidazole.
Beispielsweise können die Zwischenprodukte der obigen Formel VI, worin W ein Säurechloridrest ist, durch Behandeln des entsprechenden Carbonsäurederivats mit Thionylchlorid in Toluol hergestellt werden. Ähnlich können die Zwischenprodukte der Formel VI, worin W ein Acylimidazolrest ist, durch Behandeln des entsprechenden Carbonsäurederivats mit 1,1'-Carbonyldiimidazol hergestellt werden. Alternativ kann der reaktive Carboxylatrest W durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, worin W Carboxy ist, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat, gegebenenfalls in Gegenwart von Triethylamin erhalten werden, wobei das resultierende aktivierte Carboxylat-Zwischenprodukt dann geeignet in situ mit der erforderlichen Verbindung der Formel IV umgesetzt werden kann.
Bei einem weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Q einen Rest der Formel Qa bedeutet, worin die gestrichelte Linie eine chemische Bindung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der wie oben definierten Formel III mit einer Verbindung der Formel VII:
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, umfaßt, gefolgt von der Behandlung des resultierenden Pyridiniumsalzes mit einem Reduktionsmittel.
Die Reduktion des Pyridiniumsalzes wird zweckmäßigerweise durch Behandeln mit Natriumborhydrid in Ethanol durchgeführt.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formel III, IV, VI und VII durch Verfahren, die den in den begleitenden Beispielen beschriebenen analog sind, oder durch Standardverfahren, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden.
Man wird erkennen, daß jede ursprünglich nach irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der. Formel I, wo geeignet, nachfolgend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere erwünschte Verbindung der Formel I überführt werden kann. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist und die anfänglich erhalten wurde, durch Standard-Alkylierungsverfahren, wie z. B. Behandlung mit einem Alkyliodid, z. B. Methyliodid, typischerweise unter basischen Bedingungen, z. B. Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid oder Triethylamin in Acetonitril, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I, worin Q einen Rest der Formel Qa bedeutet, worin die gestrichelte Linie eine chemische Bindung bedeutet und die anfänglich erhalten wurde, geeigneterweise durch herkömmliche katalytische Hydrierverfahren in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, worin die gestrichelte Linie fehlt.
Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomeren durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung erzeugt werden. Die Verbindungen können beispielsweise durch Standardverfahren in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden, wie z. B. durch präparative HPLC oder durch Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regenerierung der freien Base. Die Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernen des chiralen Hilfsmittels aufgetrennt werden.
Während irgendeiner der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie z. B. den in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschriebenen, erreicht werden. Die Schutzgruppen können in einer geeigneten nachfolgenden Stufe unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Die folgenden Beispiel veranschaulichen die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.
Die Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, inhibieren wirksam [³H]-Spiperon, das an menschliche Dopamin-D&sub4;- Rezeptorunterarten bindet, die in Klon-Zellinien exprimiert sind.

[³H]- Spiperon-Bindungsuntersuchungen

Klon-Zellinien, die die menschliche Dopamin-D&sub4;-Rezeptorunterart exprimieren, wurden in PBS geerntet und anschließend in 10 mM Tri-HCl-pH-7,4-Puffer, der 5 mM MgSO&sub4; enthielt, 20 Minuten lang auf Eis lysiert. Die Membranen wurden mit 50000 g 15 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert und die resultierenden Pellets in Testpuffer (50 mM Tris-HCl-pH-7,4-Puffer, der 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 5 mM MgCl&sub2;, 5 mM KCl, 120 mM NaCl und 0,1% Ascorbinsäure enthielt) mit 20 mg/ml Naßgewicht erneut suspendiert. Die Inkubationen wurden 60 Minuten lang bei Raumtemperatur (22ºC) in Gegenwart von 0,05-2 nM [³H] - Spiperon oder 0,2 nM für Verdrängungsuntersuchungen durchgeführt und durch Zugabe von 20-100 ug Protein in einem End-Testvolumen von 0,5 ml initiiert. Die Inkubation wurde durch Schnellfiltration über GF/B-Filter, die zuvor mit 0,3%igem PEI getränkt wurden, beendet und mit 10 ml eiskaltem 50-mM-Tris-HCl, pH 7,4, gewaschen. Die spezifische Bindung wurde durch 10 uM Apomorphin und die Radioaktivität durch Zählung in einem LKB-beta-Zähler ermittelt. Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelt, aus der die Inhibierungskonstante Ki für jede Testverbindungen berechnet werden konnte.
Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in der obigen Untersuchung getestet, und es wurde gefunden, daß alle einen Ki-Wert für die Verdrängung von [³H]-Spiperon von der menschlichen Dopamin-D&sub4;-Rezeptorunterart von unter 1,5 uM besitzen.

BEISPIEL 1

2-(4-[2-Phenylethyl]piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol

2-(Chlormethyl)benzimidazol (448 mg, 2,64 mmol) und Kaliumcarbonat (729 mg, 5,28 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-(2- Phenylethyl)piperidin (500 mg, 2,64 mmol) in trockenem DMF (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (25 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, das mit Toluol verrieben und aus Methanol umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen sandigen Feststoff zu ergeben (97,3 mg, 12%), Schmp. 170ºC; (Gefunden: C, 78,38; H, 7,79; N, 12,93. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;·0,1H&sub2;O erfordert C, 78,51; H, 7,91; N, 13,08%); δH (DMSO-d&sub6;) 1,22 (3H, m, Piperidinyl-H und C &sub2;CH&sub2;Ph), 1,50 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 1,67 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,01 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,56-2,60 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,83 (2H, d, J = 10,8 Hz, C &sub2;-Ph), 3,67 (2H, s, N-C &sub2;Ar), 7,12-7,19 (5H, m, ArH), 7,24-7,28 (2H, m, ArH), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz, ArH), 7,53 (1H, d, J = 7,3 Hz, ArH) und 12,20 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 320 (M+1)&spplus;.
Auf analoge Weise hergestellt wurden:

BEISPIEL 2

2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 184-186ºC (EtOAc); (Gefunden: C, 76,60; H, 6,47; N, 15,76. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;·0,2H&sub2;O erfordert C, 76,49; H, 6,57; N, 15,74%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,50 (2H, t, J = 1,8 Hz, CH&sub2;), 2,78 (2H, m, CH&sub2;), 2,86 (2H, t, J = 5,8 Hz, CH&sub2;), 3,65 (2H, s, N-C &sub2;), 3,90 (2H, s, N-C &sub2;), 7,01-7,17 (6H, m, ArH), 7,42 (1H, d, J = 6,8 Hz, ArH), 7,56 (1H, d, J = 9,1 Hz, ArH) und 12,32 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 264 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 3

2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 253-255ºC (MeOH); (Gefunden: C, 77,72; H, 6,47; N, 14,48. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;·0,25 H&sub2;O erfordert C, 77,65; H, 6,69; N, 14,30%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,82 (2H, br. s, CH&sub2;), 3,55 (2H, br. s, CH&sub2;), 4,01 (2H, br. s, CH&sub2;), 4,71 (2H, br. s, C &sub2;-N), 6,21 (1H, br. s, CH), 7,29- 7,48 (5H, m, ArH), 7,48-7,51 (2H, m, ArH), 7,68-7,73 (2H, m, ArH) und 11,81 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 290 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 4

2-(4-Benzylpiperidin-1-ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 179-181ºC (PhMe); (Gefunden: C, 78,23; H, 7,36; N, 13,53; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3; erfordert C, 78,65; H, 7,59; N, 13,76%); δH (CDCl&sub3;) 1,27-1,38 (2H, m, Piperidinyl-H), 1,53-1,67 (3H, m, Piperidinyl-H), 2,13 (2H, t, J = 11,8 Hz, Piperidinyl-H), 2,55 (2H, d, J = 6,8 Hz, PhC &sub2;CH), 2,87 (2H, d, J = 11,7 Hz, Piperidinyl-H), 3,78 (2H, s, NC &sub2;Ar), 7,12-7,29 (9H, m, ArH) und 7,49 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 306 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 5

2-(1,2-Dihydroisoindol-2-ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 172-174ºC (PhMe); (Gefunden: C, 77,10; H, 5,99; N, 16,89; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3; erfordert C, 77,08; H, 6,06; N, 16,85%); δH (CDCl&sub3;) 4,05 (4H, s, Isoindolinyl-H), 4,24 (2H, s, NC &sub2;Ar), 7,15-7,25 (8H, m, ArH) und 7,53 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 250 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 6

5-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 204-206ºC, (PhMe); C, 68,38; H, 5,25; N, 13,92. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClN&sub3; erfordert C, 68,57; H, 5,42; N, 14,11%); δH (CDCl&sub3;) 2,99- 3,03 (4H, m, 2 · Tetrahydroisochinolyl-CH&sub2;), 3,85 (2H, s, Tetrahydroisochinolyl-CH&sub2;), 4,13 (2H, s, NC &sub2;Ar), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,12-7,26 (5H, m, ArH), 7,49 (1H, d, J = 12,3 Hz, ArH) und 7,57 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 298 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 7

5-Methoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-Dihydrochlorid

Schmp. 212-215ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gefunden: C, 59,14; H, 5,69; N, 11,13. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O·2HCl erfordert C, 59,02; H, 5,77; N, 11,47%); δH (DMSO-d&sub6;) 3,13 (2H, br. s, Tetrahydroisochinolyl-CH&sub2;), 3,53 (2H, br. s, Tetrahydroisochinolyl-CH&sub2;), 3,84 (3H, s, OCH&sub3;), 4,44 (2H, br. s, Tetrahydroisochinolyl-CH&sub2;), 4,71 (2H, s, NC &sub2;Ar), 7,04 (1H, dd, J = 9,0, 2,3 Hz, ArH), 7,16-7,27 (5H, m, ArH) und 7,65 (1H, d, J = 9,0 Hz, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;), 294 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 8

2-(4-[3-Phenylpropyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethylbenzimidazol

Eine Mischung aus 2-(Chlormethyl)benzimidazol (2,48 g, 14,9 mmol) und 4-(3-Phenylpropyl) pyridin (15 ml) wurde bei 140ºC zehn Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung sich abkühlen, und der resultierende Feststoff wurde mit Acetonitril (10 ml) verrieben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril/Ethylacetat gewaschen, um das intermediäre Pyridiniumsalz (4,85 g, 85%) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Ein Teil dieses Feststoffs (2,51 g, 6,90 mmol) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (1,04 g, 27,5 mmol) wurde portionsweise über einen Zeitraum von fünf Minuten zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dreißig Minuten lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, gefolgt von der Zugabe von Essigsäure (etwa 3 ml) und weiterem zehnminütigem Rühren. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Gesättigtes wäßriges Kaliumcarbonat (100 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, vereint, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem bernsteinfarbenen Öl eindampft, das beim Stehen kristallisierte. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (1,52 g, 66%) als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 131-132ºC; (Gefunden: C, 79,85; H, 7,78; N, 12,71. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3; erfordert C, 79,72; H, 7,60; N, 12,68%); δH (DMSO-d&sub6;) 1,67 (2H, m, CH&sub2;&sub2;CH&sub2;Ph), 1,96 (2H, t, J = 7,5 Hz, &sub2;CH&sub2;Ph), 2,04 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2, 56 (4H, m, CH&sub2;CH&sub2;&sub2;Ph und Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,96 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,76 (2H, s, N- &sub2;Ar), 5,37 (1H, br. s, -CH=), 7,14 (5H, m, ArH), 7,27 (2H, m, ArH), 7,42 (1H, d, J = 7 Hz, ArH), 7,54 (1H, d, J = 7 Hz, ArH) und 12,28 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 332 (M+1)&spplus;.
Auf analoge Weise hergestellt wurden:

BEISPIEL 9

2-(4-Phenylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethl)benzimidazol

Schmp. 177-178ºC (Zers.) (EtOAc); (Gefunden: C, 79,18; H, 6,72; N, 13,54. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3; erfordert C, 79,17; H, 6,98; N, 13,85%); δH (DMSO-d&sub6;) 1,98 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,54 (2H, t, J = 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,26 (2H, s, CH&sub2;Ph), 3,75 (2H, s, N-CH&sub2;Ar), 5,42 (1H, br. s, CH=CR), 7,16 (5H, m, ArH), 7,27 (2H, m, ArH), 7,40 (1H, br. d, J = 6,9 Hz, ArH), 7,53 (1H, br. d, J = 6,9 Hz, ArH) und 12,26 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 304 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 10

2-(4-[2-Phenylethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)- benzimidazol

Schmp. 177-179ºC (PhMe); (Gefunden: C, 79,54; H, 7,19; N, 13,07. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3; erfordert C, 79,56; H, 7,30; N, 13,24%); δH (CDCl&sub3;) 2,18 (2H, br. s, CH&sub2;), 2,28-2,32 (2H, m, CH&sub2;), 2,69-2,76 (4H, m, 2 · CH&sub2;), 3,09 (2H, br. s, CH&sub2;), 3,91 (2H, s, ArC &sub2; N), 5,42 (1H, br. s, C =CR), 7,17-7,31 (8H, m, ArH) und 7,57 (2H, br. s, ArH+NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 318 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 11

2-(4-[2-Phenylethinyll-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol-Dihydrochlorid

Schmp. 244ºC (Zers.) (MeOH/Et&sub2;O); (Gefunden: C, 64,96; H, 5,47; N, 11,28. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3; erfordert C, 65,29; H, 5,48; N, 10,88%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,60 (2H, br. s, CH&sub2;), 3,37-3,39 (2H, m, CH&sub2;), 3,88 (2H, br. s, CH&sub2;), 4,65 (2H, s, C &sub2;N), 6,20 (1H, s, C =CR), 7,39-7,47 (7H, m, ArH) und 7,73-7,76 (2H, m, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 314 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 12

2-(4-Benzyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

Schritt 1 : 4-Benzyloxypyridin

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl, 876 mg, 29,2 mmol) in DMSO (10 ml) wurde Benzylalkohol (3 ml, 29,2 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. 4-Chlorpyridin (3,3 g, 29,2 mmol) wurde hierzu hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Natriumchloridniederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (3 · 120 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl (4,8 g, 95%) zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 5,11 (2H, s, PhC &sub2;O), 6,87 (2H, d, J = 6,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,29-7,42 (5H, m, Ph) und 8,42 (2H, d, J = 6,3 Hz, 2-H, 6-H).

Schritt 2 : 2-(4-Benzyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

Hergestellt aus 4-Benzyloxypyridin und 2-(Chlormethyl)benzimidazol auf eine Weise, die analog zu der zuvor beschriebenen ist. Schmp. 170-172ºC (PhMe); (Gefunden: C, 75,19; H, 6,45; N, 13,02. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O erfordert C, 75,21; H, 6,63; N, 13,16%). δH (CDCl&sub3;) 2,35 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-3-CH&sub2;), 2,81 (2H, t, J = 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-2-CH&sub2;), 3,21 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-6- CH&sub2;), 3,98 (2H, s, N &sub2;r), 4,75 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5- CH), 4,81 (2H, s, Ph &sub2;O), 7,22-7,27 (3H, m, ArH), 7,31-7,37 (6H, m, ArH) und 7, 56 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;), 336 (M+NH&sub4;)&spplus;.

BEISPIEL 13

2-(4-[3-Phenylpropyl]piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol

Eine Mischung aus 2-(4-[3-Phenylpropyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol (1,01 g, 3,05 mmol) und Platin (IV)- oxidhydrat (56 mg) in Ethylacetat (75 ml) wurde auf einer Parr- Apparatur (maximal 30 psi) 70 Minuten lang hydriert. Frischer Katalysator wurde zugegeben (40 mg) und die Mischung weitere 2,5 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Die Flashchromatographie mit 7,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether (60-80ºC) ergab die Titelverbindung (0,52 g, 52%) als einen weißen Feststoff, Schmp. 140-141ºC; (Gefunden: C, 79,25; H, 8,07; N, 12,39. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3; erfordert C, 79,24; H, 8,16; N, 12,60%); δH (DMSO-d&sub6;) 1,19 (5H, m, 2 · CH&sub2; + Piperidinyl- CH), 1,57 (4H, m, 2 · CH&sub2;), 2,02 (2H, m, CH&sub2;), 2,55 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,81 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 3,66 (2H, s, CH&sub2;N), 7,15 (5H, m, ArH), 7,26 (2H, m, ArH), 7,43 (1H, br. d, ArH), 7,51 (1H, br. d, ArH) und 12,16 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 334 (M+1)&spplus;

BEISPIEL 14

2-(4-Benzyloxypiperidin-1-ylmethyl)benzimidazol

Schritt 1 : 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-benzyloxypiperidin

Natriumhydrid, 80%ige Dispersion in Öl (0,14 g, 4,8 mmol), wurde zu einer Lösung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin (1,0 g, 4,8 mmol) [hergestellt aus 4-Hydroxypiperidin und Ditert.-butyldicarbonat] in Dimethylformamid (30 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Benzylbromid (0,68 ml, 5,7 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und der Rückstand nach dem Eindampfen durch Flashchromatographie mit 0-20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-benzyloxypiperidin (1,1 g, 94%) zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 1,39 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,82 (2H, m, Piperidinyl-H), 3,04 (2H, m, Piperidinyl-H), 3,59 (3H, m, Piperidinyl-H), 4,51 (2H, s, OCH&sub2;Ph), 7,24-7,39 (5H, m, PhH).

Schritt 2 : 2-(4-Benzyloxypiperidin-1-ylmethyl)benzimidazol

Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(tert.- Butoxycarbonyl)-4-benzyloxypiperidin (2,08 g, 7,14 mmol) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan (20 ml) erneut gelöst und mit Trifluoressigsäure (20 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, teilweise eingedampft und in gesättigte wäßrige Kaliumcarbonatlösung (50 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um rohes 4-Benzyloxypiperidin (1,29 g) als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (0,59 g, 3,08 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (0,85 g, 6,15 mmol) und 2-(Chlormethyl)benzimidazol (0,46 g, 2,76 mmol) wurden zu der Lösung hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, vereint, getrocknet (MgSO&sub4;) und der Rückstand nach dem Eindampfen durch Flashchromatographie mit 7,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (0,26 g, 30%) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab sehr blasse gelbe Nadeln, Schmp. 190,5-191ºC; (Gefunden: C, 74,83; H, 7,17; N, 13,00. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O erfordert C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07%); δH (DMSO-d&sub6;) 1,56 (2H, m, Piperidinyl-H), 1,88 (2H, m, Piperidinyl-H), 2,21 (2H, m, Piperidinyl-H), 2,74 (2H, m, Piperidinyl-H), 3,40 (1H, m, Piperidinyl-CH-O), 3,69 (2H, s, CH&sub2; N), 4,49 (2H, s, OCH&sub2;Ph), 7,12 (2H, m, ArH), 7,27 (5H, m, ArH), 7,48 (2H, br. s, ArH) und 12,23 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 322 (M+H)&spplus;.

BEISPIEL 15

2-(4-[3-Phenylpropyliden]piperidin-1-ylmethyLibenzimidazol

Schritt 1 : 4-(3-Phenylpropyliden)piperidin

n-Butyllithium (2,5M in Hexanen, 14 ml, 35 mmol) wurde vorsichtig zu einer kalten (< 0ºC) Suspension von 3-Phenylpropyltriphenylphosphoniumbromid (18,7 g, 40,5 mmol) in THF (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über 0ºC anstieg. Die orange Lösung wurde bei < 0ºC 30 Minuten lang gerührt, bevor eine Lösung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-piperidon (5,0 g, 27 mmol) als eine Lösung in THF (20 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Temperatur nicht über 0ºC anstieg. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt, und anschließend ließ man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen, bevor Wasser (20 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silica mit 10% EtOAc/Petrolether 60-80 als Elutionsmittel gereinigt, um ein klares Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (20 ml) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und mit Toluol (2 · 10 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) gelöst und mit Natriumcarbonat (gesättigt, 2 · 10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um 4-(3-Phenylpropyliden)piperidin als einen blassen öligen Feststoff zu ergeben (4,92 g, 90%).

Schritt 2 : 2-(4-[3-Phenylpropyliden]piperidin-1-ylmethyl)- benzimidazol

Hergestellt wie zuvor beschrieben, Schmp. 163-165ºC (EtOAc) (Gefunden: C, 79,99; H, 7,52; N, 12,67. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3; erfordert C, 79,72; H, 7,60; N, 12,68%); δH (CDCl&sub3;) 2,17-2,23 (4H, m, 2 · Piperidinyl- CH&sub2;), 2,28-2,38 (4H, m, aliphatisches H), 2,51 (2H, t, J = 5,6 Hz, aliphatisches H), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH&sub2;&sub2;Ph), 3,79 (2H, s, C &sub2;-N), 5,21 (1H, t, J = 7,3 Hz, C =CH), 7,14-7,21 (3H, m, ArH), 7,22-7,28 (4H, m, ArH) und 7,40-7,60 (2H, br. s, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 332 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 16

(E)-2-(4-[2-Phenylethenyl]-1,2,3,6-tetrahvdropyridin-1- ylmethyl)benzimidazol

Eine Lösung von 4-Styrylpyridin (4,0 g, 22,1 mmol) und 2 Chlormethylbenzimidazol (3,7 g, 22,1 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 110-120ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethanol (380 ml) verdünnt und vorsichtig mit Natriumborhydrid (880 mg, 23,2 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, bevor sie bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Das Ethanol wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und Natriumcarbonat (halbgesättigt, 100 ml) aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Materialien wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um einen rötlichen gummiartigen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (mit 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt wurde, um einen gelben gummiartigen Feststoff zu ergeben. Der Gummi wurde mit Ethylacetat verrieben und aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen senffarbenen Feststoff zu ergeben (912 mg, 13%). Schmp. 225-227ºC (EtOAc); (Gefunden: C, 79,74; H, 6,89; N, 13,47. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3; erfordert C, 79,97; H, 6,71; N, 13,32%); δH (DMSOd&sub6;) 2,37 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,69 (2H, t, J = 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-C &sub2;), 3,17 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,83 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,91 (1H, s, C =CR), 6,48 (1H, d, J = 16,2 Hz, CHPh), 6,91 (1H, d, J = 16,2 Hz, Ph), 7,13-7,22 (3H, m, ArH), 7,29-7,33 (2H, m, ArH), 7,42-7,47 (3H, m, ArH), 7,54 (1H, m, ArH) und 12, 31 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 316 (M+1)&spplus;

BEISPIEL 17

1-Methyl-2-(4-( )-2-phenylethenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-ylmethyl)benzimidazol

Die Titelverbindung wurde durch Behandlung von 2-Chlormethyl- 1-methylbenzimidazol (hergestellt unter Verwendung des Verfahrens von M. A. Phillips, J. Chem. Soc., 1928, 2393) auf eine Weise, die zu Beispiel 16 analog ist, hergestellt.
Schmp. 188-190ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gefunden: C, 58,69; H, 6,50; N, 9,15. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;&sub2;HCl·2,5 H&sub2;O erfordert C, 59,06; H, 6,76; N, 9,39%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,45-2,56 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,72 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 4,01 (3H, s, CH&sub3;), 4,08 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 4,83 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,94 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH=CR), 6,63 (1H, d, J = 16,3 Hz, C =CH-Ph), 6,99 (1H, d, J = 16,3 Hz, CH=C -Ph), 7,23-7,53 (7H, m, ArH) und 7,77 (2H, d, J = 7,7 Hz, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 330 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 18

2-14-[Benzothiophen-2-yll-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

Schritt 1 : 1-Benzyl-4-(benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin

Zu einer Lösung von Benzothiophen (3 g, 22,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -10ºC unter Stickstoff wurde n- Butyllithium (9,83 ml einer 2,5M Lösung in Toluol) zugegeben, man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 1 Stunde lang. Die Reaktionsmischung wurde auf -40ºC abgekühlt, mit 1-Benzyl-4-piperidon (4,23 g, 22,4 mmol) versetzt, und man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 14 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus wäßrigem Kaliumcarbonat in Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 · 50 ml), Salzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Einengen der Extrakte wurde das Rohprodukt durch Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (4,2 g, 68%) als ein farbloses Öl zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 2,64 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,74 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,18 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,65 (2H, s, PhC &sub2;N), 6,18 (1H, m, C =C), 7,11 (1H, s, Benzothiophen-3-H) und 7,24-7,73 (9H, m, ArH).

Schritt 2 : 4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-(benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin (4 g, 13,1 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) bei 0ºC unter Stickstoff wurde 2-Chlorethylchlorformiat (1,84 ml, 17,0 mmol) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mit Methanol (20 ml) versetzt und 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Titelverbindung durch Filtration (2,2 g, 67%) gesammelt, Schmp. 269ºC (Zers.).

Schritt 3 : 2-(4-Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, die zu Beispiel 1 analog ist, hergestellt, wobei 4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-Hydrochlorid und 2-Chlormethylbenzimidazol verwendet wurden, Schmp. 241ºC (Zers.); (Gefunden: C, 72,44; H, 5,41; N, 11,83. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;S·0,1 H&sub2;O erfordert C, 72,63; H, 5,57; N, 12,10%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,62 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,77 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,24 (2H, d, J = 2,8 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,87 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 6,23 (1H, br. s, CH=CR), 7,10-7,42 (5H, m, ArH), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,76 (1H, dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,86 (1H, dd, J = 8, 2 Hz, ArH) und 12,32 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 346 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 19

2-(4-[Benzofuran-2-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 202-204ºC (PhMe); (Gefunden: C, 76,45; H, 5,51; N, 11,73. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O erfordert C, 76,58; H, 5,81; N, 12,76%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,59 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,85 (2H, t, J = 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,35 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,99 (2H, s, N &sub2;Ar), 6,50 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-CH), 6,56 (1H, s, 2'-H), 7,16-7,27 (6H, m, ArH), 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz, ArH) und 7,62 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 330 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 20

2-(4-( )-(2-(Thien-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 180-185ºC (Zers.) (PhMe); (Gefunden: C, 69,97; H, 5,70; N, 12,45. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert C, 70,99; H, 5,96; N, 13,07%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,44 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,80 (2H, t, J = 5,8 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,26 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,96 (2H, s, N &sub2;Ar), 5,79 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-CH), 6,62 (2H, s, CH=CHAr), 6,95-6,97 (2H, m, ArH), 7,13-7,15 (1H, m, ArH), 7,22-7,27 (4H, m, ArH) und 7,62 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 322 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 21

2-(4-( )-(2-lThien-3-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- ylmethyl)benzimidazol

Schmp. 216-218ºC (PhMe); (Gefunden: C, 71,03; H, 5,80; N, 12,97. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert C, 70,99; H, 5,96; N, 13,07%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,44 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,80 (2H, t, J = 5,8 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,25 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,95 (2H, s, N &sub2;Ar), 5,78 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-CH), 6,50 (1H, d, J = 16,1 Hz, =CHAr), 6,65 (1H, d, J = 16,1 Hz, CH=C Ar), 7,15 (1H, d, J = 1,7 Hz, ArH) und 7,22-7,29 (6H, m, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 322 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 22

2-(4-( )-(2-(Furan-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- ylmethyl)benzimidazol

Schritt 1 : 1-(4-Pyridyl)-2-(furan-2-yl)ethen

Eine Lösung von 4-Methylpyridin (15 g, 0,16 mol) in Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde mit 2-Furaldehyd (15,5 g, 0,16 mol) behandelt und die Mischung 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben, das mit Wasser (30 ml) behandelt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurden Ethylacetat (150 ml) und gesättigtes Natriumcarbonat (100 ml) zugegeben und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert, wobei ein schwarzer öliger Rückstand zurückblieb, der behalten wurde (A). Aus den abdekantierten Lösungsmitteln wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem schwarzen Öl (B) eingedampft. Der ölige Rückstand (A) wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben, das mit Öl (B) vereint wurde. Die Mischung wurde auf Kieselgel mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan (50%-100%) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben (9,8 g, 36%); δH (DMSO-d&sub6;) 6,58- 6,64 (1H, m, Furanyl-H), 6,66-6,72 (1H, m, Furanyl-H), 6,96 (1H, d, J = 17,5 Hz, CH=CH), 7,42 (1H, d, J = 17,5 Hz, CH=CH), 6,50-6,58 (2H, m, Pyridyl-H), 7,78-7,82 (1H, m, Furanyl-H) und 8,50-8,51 (2H, m, Pyridyl-H).

Schritt 2 : 2-(4-( )-(2-Furan-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

Eine Lösung von 1-(4-Pyridyl)-2-(furan-2-yl)ethen (625 mg, 3,65 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) wurde mit 2- Chlormethylbenzimidazol (671 mg, 4,02 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in absolutem Ethanol (50 ml) erneut gelöst. Natriumborhydrid (174 mg, 4,56 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 40 Minuten lang am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 97 : 3 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniak als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (148 mg, 13%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 193-195ºC; (Gefunden: C, 73,37; H, 6,14; N, 13,15. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O·0,25H&sub2;O erfordert C, 73,64; H, 6,34; N, 13,56%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,28-2,36 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,67 (2H, t, J = 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,14-3,22 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,82 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,85-5,94 (1H, m, Tetrahydropyridinyl- CH), 6,34 (1H, d, J = 16,1 Hz, =CH), 6,42-6,45 (1H, m, Furan-4- H), 6,47-6,52 (1H, m, Furan-3-H), 6,68 (1H, d, J = 16,2 Hz, CH=C ), 7,10-7,18 (2H, m, 5-H und 6-H), 7,42 (1H, d, J = 6,9 Hz, 7-H), 7,55 (1H, d, J = 7,0 Hz, 4-H), 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz, Furan-5-H) und 12,30 (1H, s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 306 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 23

2-(4-( )-(2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)benzimidazol

1-(4-Pyridyl)-2-(5-methylfuran-2-yl)ethen wurde in derselben Weise wie das in Beispiel 22, Schritt 1, beschriebene 1-(4- Pyridyl)-2-(furan-2-yl) ethen hergestellt.
Eine Lösung von 4-[2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl]pyridin (1,0 g, 5,41 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 2- Chlormethylbenzimidazol (1,0 g, 5,95 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde zwei Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in absolutem Ethanol (50 ml) erneut gelöst. Natriumborhydrid (251 mg, 6,76 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 40 Minuten lang am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 97 : 3 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniak als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (500 mg, 30%) als einen blassen zitronengelben Feststoff zu ergeben, Schmp. 191-193ºC; (Gefunden: C, 75,33; H, 6,32; N, 13,17. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O erfordert C, 75,21; H, 6,63; N, 13,16); δH (DMSO-d&sub6;) 2,25-2,35 (5H, m, CH&sub3; und Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,66 (2H, t, J = 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,14-3,20 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,82 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,82-5,88 (1H, m, Tetrahydropyridinyl- CH), 6,06-6,10 (1H, m, Furan-4-H), 6,22-6,30 (2H, m, C =CH und Furan-3-H), 6,58 (1H, d, J = 16,1 Hz, CH=C ), 7,05-7,20 (2H, m, 5-H und 6-H), 7,38-7,60 (2H, m, 4-H und 7-H) und 12,29 (1H, s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 320 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 24

(E)-2-(4-[2-(3-Methoxyphenyl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) methylbenzimidazol

Schmp. 202-204ºC (EtOAc); (Gefunden: C, 76,20; H, 6,48; N, 11,83. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O erfordert C, 76,49; H, 6,71; N, 12,16%); δH (CDCl&sub3;) 2,51 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,84-2,88 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,31 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,82 (3H, s, OCH&sub3;), 4,02 (2H, s, ArCH&sub2;N), 5,82 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,46 (1H, d, J = 16,1 Hz, CH=C ), 6,76- 6,80 (2H, m, ArH und C =CH), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz, 2'-H), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,21-7,28 (3H, m, ArH) und 7,58 (2H, br. s, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 346 (M+1)&spplus;.

BEISPIEL 25

2-(4-Phenoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methylbenzimidazol

Schmp. 184ºC (Zers.) (PhMe); (Gefunden: C, 75,14; H, 6,47; N, 12,92. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O erfordert C, 75,21; H, 6,63; N, 13,16%); δH (CDCl&sub3;) 2,32 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,77 (2H, t, J = 5,8 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,17 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,95 (2H, s, ArCH&sub2; N), 4,44 (2H, s, CH&sub2;OAr), 5,81 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,91-6,98 (3H, m, ArH), 7,18-7,31 (4H, m, ArH) und 7,58 (2H, br. s, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 320 (M+1)&spplus;.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon:

worin

E -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet,

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,

Q einen Rest der Formel Qa, Qb oder Qc bedeutet:

worin die gestrichelte Linie eine fakultative chemische Bindung bedeutet,

R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl- (C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heteroaryl, Hetero aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl bedeutet,

R² Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, Heteroaryl oder Heteroaryl- (C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls am aromatischen Rest durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, substituiert sein kann,

R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;) alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeuten,

Z -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet, und

R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Halogen bedeutet.

2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, worin R² Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl- (C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls am aromatischen Rest durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, substituiert sein kann.

3. Eine Verbindung, die durch Formel IIA dargestellt wird, und Salze davon:

worin

E und R wie in Anspruch 1 definiert sind,

U -(CH&sub2;) n-, -CH=CH- oder -C C- bedeutet,

n null, 1, 2 oder 3 ist,

- X-Y- -CH&sub2;-CH- oder -CH=C- bedeutet,

T eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii), (iv), (v) oder (vi) bedeutet:

worin V Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, und

R¹³ und R¹&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeuten.

4. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, die durch Formel IIB dargestellt wird, und Salze davon:

worin

E und R wie in Anspruch 1 definiert sind,

A einen Rest der Formel -(CH&sub2;)n-, -CH=CH-, -C C-, -O-(CH&sub2;)m- oder -(CH&sub2;)m-O- bedeutet,

m 1, 2 oder 3 ist, und

n, X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in Anspruch 3 definiert sind.

5. Eine wie in Anspruch 4 beanspruchte Verbindung, worin R Wasserstoff und A -C C-, -CH=CH- oder -O-(CH&sub2;)m- bedeutet.

6. Eine wie in Anspruch 3 oder Anspruch 4 beanspruchte Verbindung, die durch Formel IIC dargestellt ist, und Salze davon:

worin

E wie in Anspruch 1 definiert ist, und

n, X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in Anspruch 3 definiert sind.

7. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, die durch Formel IID dargestellt ist, und Salze davon:

worin

E und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,

R¹³ wie in Anspruch 3 definiert ist, und

R¹&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Halogen bedeutet.

8. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, die durch Formel IIE dargestellt ist, und Salze davon:

worin

E wie in Anspruch 1 definiert ist,

R¹³ und R¹&sup7; wie in Anspruch 3 definiert sind, und

m 1, 2 oder 3 ist.

9. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, ausgewählt aus:

2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol,

2-[4-(2-Phenylethyl)piperidin-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol,

5-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol,

5-Methoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzimidazol,

2-(1,2-Dihydroisoindol-2-ylmethyl)benzimidazol,

2-(4-Benzylpiperidin-1-ylmethyl)benzimidazol,

2-(4-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol,

2-[4-(3-Phenylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-(2-Phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-(2-Phenylethinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-(4-Benzyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol,

2-[4-(3-Phenylpropyl)piperidin-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-(4-Benzyloxypiperidin-1-ylmethyl)benzimidazol,

2-[4-(3-Phenylpropyliden)piperidin-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-( )-(2-Phenylethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

1-Methyl-2-[4-( )-(2-phenylethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-(Benzofuran-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-( )-(2-Thien-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-( )-(2-Thien-3-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-( )-(2-Furan-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl methyl]benzimidazol,

2-[4-( )-(2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1- ylmethyl]benzimidazol,

2-[4-( )-(2-(3-Methoxyphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl]benzimidazol,

2-(4-Phenoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-ylmethyl)benzimidazol, und Salze davon.

10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

11. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.

12. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopaminsystems.

13. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, welches umfaßt:

(A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV:

worin E, R, R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, Q¹ den Rest einer Gruppe der Formel Qa bis Qc bedeutet, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, und L eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, oder

(B) die Reduktion einer Verbindung der Formel V:

worin R, R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, Q¹ wie oben definiert ist und E¹ eine Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet, oder

(C) die Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII:

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, gefolgt von der Behandlung des resultierenden Pyridiniumsalzes mit einem Reduktionsmittel, und

(D) nachfolgend, wo erforderlich, die Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I durch herkömmliche Verfahren.