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CN115667250A - 杂环glp-1激动剂 - Google Patents

杂环glp-1激动剂 Download PDF

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CN115667250A
CN115667250A CN202180031553.1A CN202180031553A CN115667250A CN 115667250 A CN115667250 A CN 115667250A CN 202180031553 A CN202180031553 A CN 202180031553A CN 115667250 A CN115667250 A CN 115667250A
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CN
China
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compound
group
ring
alkyl
compound according
Prior art date
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Pending
Application number
CN202180031553.1A
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English (en)
Inventor
A·詹宁斯
H·雷
X·林
Q·孟
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Gashubrum Biology
Original Assignee
Gashubrum Biology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gashubrum Biology filed Critical Gashubrum Biology
Publication of CN115667250A publication Critical patent/CN115667250A/zh
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Abstract

本公开涉及式I的GLP‑1激动剂，包括其药学上可接受的盐及溶剂化物，及包括其的药物组合物，

Description

杂环GLP-1激动剂
相关申请的交叉引用
本申请主张于2020年7月30日提交的国际专利申请第PCT/CN2020/105865号；及2020年4月29日提交的国际专利申请第PCT/CN2020/087776号的权益，其各自以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及GLP-1激动剂、药物组合物及其使用方法。
背景技术
包括升糖素类肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的肠促胰岛素代谢激素在葡萄糖稳态调节中至关重要。靶向该肠肽家族的药物，例如GLP-1激动剂已显示可抑制升糖素产生、降低胃运动及增加饱腹感。
糖尿病是指一组以持续性高血糖为特征的代谢异常。最为常见形式的2型糖尿病(T2DM)为一种获得性病状，其占糖尿病病例的90％以上。典型发作出现在肥胖抑或久坐的成年人中且开始出现胰岛素抗性。尽管改变生活方式可以有效控制该疾病，但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病药物，包括二肽基肽酶4抑制剂、SGLT2抑制剂及磺酰脲类等。
在健康个体中，肠促胰岛素激素的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)及升糖素类肽1(GLP-1)可串联调节胰岛素对葡萄糖摄入的分泌反应。虽然在T2DM的病例中肠促胰岛素效应明显减弱(若完全存在)，但即使内分泌胰腺对GIP的反应被有效地终止，GLP-1仍保留促胰岛素的特性。因此，肠促胰岛素模拟物及其他基于GLP-1的疗法可帮助刺激T2DM患者中的胰岛素产生。
发明内容
本申请描述杂环GLP-1激动剂，以及包括本文所公开的化合物的药物组合物。还提供治疗GLP-1相关疾病、病症及病状的方法。
因此，本文提供式I的化合物：
Figure BDA0003911978480000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003911978480000012
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；
T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体(bioisostere)；
T2为任选被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个Rx取代；
各Rx独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基及二(C1-C6)烷基氨基；
L1为键或任选被1至3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2为键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
各RL独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)卤代烷基；或
在相同或相邻碳原子上的RL对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
Figure BDA0003911978480000021
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
Figure BDA0003911978480000023
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure BDA0003911978480000025
独立地为单键或双键；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2及RY3各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1为CRY1且W2为CRY2时，RY1及RY2基团一起可形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换；
环B选自由(B-I)及(B-II)组成的组：
Figure BDA0003911978480000024
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；
B1及B2独立地选自由以下组成的组：-O-、-NRN-及-C(R1)2-；
B6为N或CRaa；
各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素；
RN选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基，C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基及C(＝O)O(C1-C6)烷基；
B3、B4及B5独立地选自由CH、CRa及N组成的组；
各Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、-C(O)NR2R3及(C1-C6)氟烷基；
各R2及R3独立地选自由H及(C1-C6)烷基组成的组：
Raa、Rab及Rac各自独立地选自由H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)卤代烷基组成的组；
环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；
各Rb独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基及CN；且
b为选自0至3的整数。
本文还提供药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及药学上可接受的赋形剂。
本文还提供用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向该患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。
本文还提供用于治疗患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。
本文还提供用于治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括确定患者患有2型糖尿病；及向该患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，确定患者患有2型糖尿病的步骤包括进行分析以确定来自该患者的样品中的分析物的含量，其中该分析物选自由以下组成的组：血红素A1c(HbA1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任意组合。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为6.5％。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为126mg/dL。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为200mg/dL。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括自患者获得样品。在一些实施方案中，样品是体液样品。在一些实施方案中，患者为约40至约70岁且超重或肥胖。在一些实施方案中，患者的身体质量指数(BMI)大于或约为22kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI大于或约为30kg/m2。
在一些实施方案中，用于治疗2型糖尿病的方法包括降低空腹血浆葡萄糖含量。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖含量降低至约或低于100mg/dL。
在一些实施方案中，用于治疗2型糖尿病的方法包括降低HbA1c含量。在一些实施方案中，HbA1c含量降低至约或低于5.7％。
在一些实施方案中，用于治疗2型糖尿病的方法包括降低升糖素含量。
在一些实施方案中，用于治疗2型糖尿病的方法包括升高胰岛素含量。
在一些实施方案中，用于治疗2型糖尿病的方法包括降低BMI。在一些实施方案中，BMI降低至约或低于25kg/m2。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物为经口施用。
在一些实施方案中，2型糖尿病的治疗方法进一步包括向患者施用额外疗法或治疗剂。在一些实施方案中，额外疗法或治疗剂选自由以下组成的组：抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、GLP-1受体激动剂、用于治疗非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)的药剂、胃电刺激、饮食监测、体能活动或其任意组合。在一些实施方案中，抗糖尿病药剂选自由以下组成的组：双胍、磺酰脲、格列扎(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、美格替耐(meglitinide)、钠-葡萄糖连接转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、格列酮(glitazone)、GRP40激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)、胰岛素或胰岛素类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖连接转运蛋白1(SGLT1)抑制剂或其任意组合。在一些实施方案中，双胍为二甲双胍(metformin)。在一些实施方案中，抗肥胖症药剂选自由以下组成的组：神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、人类前胰肽(human proislet peptide，HIP)、大麻素受体1型(CB1R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、法尼醇X受体(farnesoidX receptor，FXR)激动剂、芬特明(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂、GDF-15类似物、类鸦片受体拮抗剂、胆囊收缩素激动剂、血清素能药剂、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苄非他明(benzphetamine)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂或其任意组合。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂选自由以下组成的组：利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、司美鲁肽(semaglutide)或其任意组合。在一些实施方案中，治疗NASH的药剂选自由以下组成的组：FXR激动剂、PF-05221304、合成性脂肪酸-胆汁结合物、抗赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)单克隆抗体、凋亡蛋白酶抑制剂、MAPK5抑制剂、半乳糖凝集素3抑制剂、纤维母细胞生长因子21(FGF21)激动剂、烟酸类似物、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、己酮糖激酶(KHK)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂或其任意组合。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物与该额外治疗剂以单独剂量按任何次序依序施用。
本文还提供用于调节需要此类调节的患者中的胰岛素含量的方法，该方法包括向该患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，调节引起胰岛素含量的增加。
本文还提供用于调节需要此类调节的患者中的葡萄糖含量的方法，该方法包括向该患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，调节引起葡萄糖含量的降低。
本文还提供用于治疗GLP-1相关疾病、病症或病状的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，疾病、病症或病状选自由以下组成的组：1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、年轻人成年型糖尿病(MODY)、成人潜伏性自体免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能异常、睡眠呼吸中止、内脏脂肪沉积、饮食障碍症、心血管疾病、郁血性心脏衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周边动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、暂时性脑缺血、动脉粥样硬化性心血管疾病、外伤性脑损伤、周边血管疾病、内皮细胞功能异常、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓症、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、酒精使用疾患、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑部退化、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松症、成瘾治疗、古柯碱依赖、躁郁症/重度忧郁症、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、牛皮癣、原发性多渴症、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、溃疡性结肠炎、发炎性肠道疾病、结肠炎、肠躁综合征、克隆氏病(Crohn's disease)、短肠综合征、帕金森氏病(Parkinson's)、阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)、认知受损、精神分裂症、多囊性卵巢综合征(PCOS)或其任意组合。在一些实施方案中，疾病、病症或病状选自由以下组成的组：2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能异常、睡眠呼吸中止、内脏脂肪沉积、饮食障碍症、心血管疾病、郁血性心脏衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周边动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、暂时性脑缺血、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、酒精使用疾患、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、躁郁症/重度忧郁症、皮肤及结缔组织疾病、足溃疡、牛皮癣、原发性多渴症、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短肠综合征、帕金森氏病、多囊性卵巢综合征(PCOS)或其任意组合。在一些实施方案中，疾病、病症或病状包括但不限于：2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能异常、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、周边动脉疾病、中风、暂时性脑缺血、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、慢性肾衰竭、X综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织疾病、足溃疡或其任意组合。
本说明书中所提及的所有出版物、专利及专利申请均以引用的方式并入本文中，其引用的程度如同各个别出版物、专利或专利申请经具体且个别地指示以引用的方式并入一般。就以引用的方式并入的出版物及专利或专利申请与本说明书中所含的公开内容相抵触而言，本说明书意欲替代和/或优先于任何此类相抵触的材料。
本发明的其他特征及优势将根据以下实施方式及附图及根据权利要求书而显而易见。
具体实施方式
本文提供杂环GLP-1激动剂，其用于控制T2DM及其他病状，其中GLP-1活性的活化是有用的。
定义
在值被描述为范围的情况下，应理解，此类公开内容包含此类范围内的所有可能子范围的公开内容，以及属于此类范围内的特定数值，无论特定数值或特定子范围是否明确地陈述。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指-F(有时在本文中称为“氟(fluoro)”或“氟(fluoros)”)、-Cl(有时在本文中称为“氯(chloro)”或“氯(chloros)”)、-Br(有时在本文中称为“溴(bromo)”或“溴(bromos)”)及-I(有时在本文中称为“碘(iodo)”或“碘(iodos)”)。
如本文所用，术语“烷基”是指含有所指示数目的碳原子的饱和直链或支链单价烃基。例如，“(C1-C6)烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指含有所指示数目的碳原子的二价烷基。例如，“(C1-C3)亚烷基”是指具有一至三个碳原子的二价烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)。类似地，术语“亚环烷基”、“杂亚环烷基”、“亚芳基”及“杂亚芳基”分别是指二价环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基。
如本文所用，术语“烯基”是指含有所指示数目的碳原子的直链或支链单不饱和烃链。例如，“(C2-C6)烯基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链单不饱和烃链。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指含有所指示数目的碳原子的直链或支链二不饱和烃链。例如，“(C2-C6)炔基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链二不饱和烃链。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有所指示数目的碳原子的饱和或部分不饱和环烃。例如，“(C3-C6)环烷基”是指具有三至六个环碳原子的饱和或部分不饱和环烃。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。环烷基可能为部分不饱和的。部分不饱和环烷基的非限制性实例包括环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基等。环烷基可包含多个稠合和/或桥接环。稠合/桥接环烷基的非限制性实例包括双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包含螺环(例如螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指含有所指示数目的环原子的单环、双环、三环或多环非芳族环体系(例如3元至8元单环、8元至12元双环或11元至14元三环环体系)，若为单环，则其具有1至3个杂原子；若为双环，则其具有1至6个杂原子，或若为三环或多环，则其具有1至9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或S(O)1-2(例如碳原子，以及在单环、双环或三环情况下分别具有1至3个、1至6个或1至9个N、O或S的杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环烷基的实例包含哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。杂环烷基可为部分不饱和的。部分不饱和杂环烷基的非限制性实例包括二氢吡咯基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢哌喃基等。杂环烷基可包含多个稠合及桥接环。稠合/桥接杂环基的非限制性实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊并[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。杂环烷基还包含螺环(例如螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环杂环烷基的非限制性实例包括2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷等。
如本文所用，术语“芳基”是指含有所指示数目的碳原子的单环、双环、三环或多环烃基，其中体系中的至少一个环为芳族的(例如，C6单环、C10双环或C14三环芳族环体系)。芳基的实例包含苯基、萘基、四氢萘基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有所指示数目的环原子(例如5至6个环原子；例如5、6、9、10或14个环原子)且在环状数组中具有6、10或14个共享π电子的单环、双环、三环或多环基团；其中体系中的至少一个环为芳族的(但未必为含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)，且该体系中的至少一个环含有一个或多个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子。杂芳基可未被取代或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异吲哚啉等。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替换。非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基及碘甲基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中该基团位于氧原子上。例如，“C1-6烷氧基”是指-O-(C1-6烷基)基团，其中该基团在氧原子上。烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基以及叔丁氧基。因此，如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基基团，其中该基团在氧原子上。
如本文所用，
Figure BDA0003911978480000071
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键。如本文所用，
Figure BDA0003911978480000072
表示与母体分子的连接点。
如本文中所用，术语“化合物”意指包含所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。除非另外说明，否则本文中通过名称或结构鉴别为一种特定互变异构形式的化合物意欲包括其他互变异构形式。
如本文所使用，当描述环为“芳环”时，其意指该环具有连续非定域π电子系统。典型地，平面外π电子的数量对应于休克尔规则(Hückel rule)(4n+2)。此类环的实例包含：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。当将包括至少两个环的环体系描述为“芳族”时，其意指该环体系包含一个或多个芳环。因此，当将包括至少两个环的环体系描述为“非芳族”时，该环体系的组成环中无一者为芳族的。
如本文所使用，当将环描述为“部分不饱和”时，其意指该环具有一个或多个额外不饱和度(除不饱和度归因于环自身之外；例如组成环原子之间的一个或多个双键)，条件是该环不为芳族的。此类环的实例包含：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。当将包括至少两个环的环体系描述为“部分不饱和”时，其意指该环体系包括一个或多个部分不饱和环，条件是该环体系的组成环中无一者为芳族的。
如本文所用，术语“羧酸生物电子等排体”是指具有与羧酸大致相似的生物特性的化学及物理相似性的基团(参见Lipinski，《药物化学年报(Annual Reports in MedicinalChemistry)》，1986,21,第283页“药物设计中的生物电子等排性(Bioisosterism In DrugDesign)”)；Yun,Hwahak Sekye,1993,33,第576-579页“生物电子等排性在新型药物设计中的应用(Application Of Bioisosterism To New Drug Design)”；Zhao,Huaxue Tongbao,1995,第34-38页，第25页“在药物设计中先导化合物的生物电子等排替代及开发(Bioisosteric Replacement And Of Lead Compounds In Drug Design)”；Graham,Theochem,1995,343,第105-109页“应用于药物设计的理论研究：生物电子等排体中的全始算法电子分布(Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio ElectronicDistributions In Bioisosteres)”。合适羧酸生物电子等排体的实例包括：磺酸基、膦酰基、烷基磺酰基胺甲酰基、四唑基、芳基磺酰基胺甲酰基、杂芳基磺酰基胺甲酰基、N-甲氧基胺甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮、3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑啶基或杂环酚，例如3-羟基异噁唑基及3-羟基-1-甲基吡唑基。
如本文所用，术语“互变异构体”是指其结构因原子排列而显著不同、但容易且快速达成平衡的化合物，且应了解本文所提供的化合物可描绘为不同互变异构体，且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式意欲属于本发明的范围内，且化合物命名不排除任何互变异构体。
如本文所用的术语“GLP-1R”或“GLP-1R受体”意指包括(但不限于)核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正义及反义聚核苷酸股、互补序列、肽、多肽、蛋白、同源和/或直为同源GLP-1R分子、亚型、前驱体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、对偶基因、不同物种以及其活性片段。
如本文所用的术语“GLP-1相关疾病”意指包括(但不限于)所有那些疾病、病症或病状，其中调节升糖素类肽-1(GLP-1)受体信号传导可改变疾病、病症或病状的病变和/或症状，和/或进展。
本文所用的术语“GLP-1激动剂”或“GLP-1RA”是指升糖素类肽-1(GLP-1)受体的激动剂。GLP-1RA增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌；在空腹及餐后状态下抑制升糖素含量的不适当上升；及缓慢胃排空。Karla等人，2型糖尿病治疗中的升糖素类肽-1受体激动剂：过去、现在及未来(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2diabetes:Past,present,and future),《印度内分泌代谢杂志(Indian J EndocrinolMetab)》.2016年3月至4月；20(2):254-267。GLP-1RA已表明可治疗2型糖尿病。GLP-1RA的实例包含(但不限于)阿比鲁肽(albiglutide)
Figure BDA0003911978480000081
杜拉鲁肽(dulaglutide)(LY2189265，
Figure BDA0003911978480000082
)、埃佩格纳肽(efpeglenatide)、艾塞那肽(exenatide)(
Figure BDA0003911978480000083
Exendin-4)、利拉鲁肽(liraglutide)(
Figure BDA0003911978480000084
NN2211)、利西那肽(lixisenatide)
Figure BDA0003911978480000086
司美鲁肽(semaglutide)
Figure BDA0003911978480000085
替尔泊肽(tirzepatide)、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016及TT401。GLP-1受体激动剂还参见例如美国专利第10,370,426号；第10,308,700号；第10,259,823号；第10,208,019号；第9,920,106号；第9,839,664号；第8,129,343号；第8,536,122号；第7,919,598号；第6,414,126号；第6,628,343号；第RE45313号；及国际公开第WO 2019/239319号；第WO 2019/239371号；第WO 2020/103815号；第WO 2020/207474号；第WO20202/34726号；第WO2020/044266号；第WO2020117987号；及WO2020263695号。
如本文所用的术语“药学上可接受”表示化合物或其盐或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的患者相容。
如本文所用的术语“治疗化合物”意指包括(但不限于)以下：所有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，以及所有组合物(例如药物组合物)，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)为组合物的组分。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指一种将一定剂量的化合物或药物组合物给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物、鸟、鱼或两栖动物)的方法。施用方法可以视各种因素而变，例如药物组合物的组分、疾病位点及疾病严重程度。
如本文所用的术语“有效量”或“有效剂量”或“药学上有效量”或“治疗有效量”是指施用足够量的化学实体(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物))，这在一定程度上可以缓解进行治疗的疾病或病状的一种或多种症状，且可包括治愈疾病。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。结果包括减轻和/或缓解疾病的征象、症状或病因、或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状临床上显著减少所需的包括如本文所公开的化合物的组合物的量。使用任何适合的技术例如剂量递增研究来确定在任何个别情况下的适当“有效”量。在一些实施方案中，本文提供的化合物的“治疗有效量”是指作为单一疗法或联合疗法有效的化合物的量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的物质、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载剂、溶剂或囊封物质。在一些实施方案中，各组分在以下意义上为“药学上可接受”：与药物制剂的其他成分相容且适合用于与人类及动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。参见例如《雷明顿:药物科学和实践(Remington:The Science and Practiceof Pharmacy)》,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》,第6版；Rowe等人编辑；ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；《药物添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)》,第3版；Ash及Ash编辑；GowerPublishing Company:2007；《药物预制剂及制剂(Pharmaceutical Preformulation andFormulation)》,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“药物组合物”是指以下的混合物：如本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)，例如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂。药物组合物有助于将化合物施用至生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：经直肠、经口、静脉内、气雾剂、非经肠、经眼、经肺及局部施用。
在治疗疾病、病症或病状的情况下，术语“治疗(Treat/treating/treatment)”意指包括缓解或消除病症、疾病或病状或一种或多种与该病症、疾病或病状相关的症状；或减缓疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。
如本文所用的术语“预防”为完全或部分预防如本文所描述的疾病或病状或其症状的发作、复发或扩散。
如本文使用的术语“受试者”、“患者”或“个体”可互换使用且是指任何动物，包含哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物以及人类。在一些实施方案中，所述术语是指期望或需要诊断、预后或疗法的受试者，尤其是指哺乳动物受试者。在一些实施方案中，患者为人类。在一些实施方案中，受试者已经历和/或展现待治疗和/或预防的疾病、病症或病状的至少一种症状。
术语“治疗方案”及“给药方案”可互换地使用以指代本发明的组合中各种治疗剂的施用剂量及时间。
如本文所用的术语“药物组合”是指通过混合或合并超过一种活性成分所得到的药物治疗且包括活性成分的固定组合和非固定组合。
如本文所用的术语“组合疗法”是指两种不同治疗活性剂(即组合的组分或组合搭配物)的给药方案，其中该治疗活性剂以医护人员或根据本文所定义的管理机构规定的方式一起或分开施用。
如本文所用的术语“调节”是指调控或调整(例如增加或减少)，且可包括例如促效作用(agonism)、部分促效作用或拮抗作用。
化合物
因此，本文提供式I的化合物：
Figure BDA0003911978480000091
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003911978480000092
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；
T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2为任选被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个Rx取代；
各Rx独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基及二(C1-C6)烷基氨基；
L1为键或任选被1至3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2为键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
各RL独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)卤代烷基；或
在相同或相邻碳原子上的RL对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
Figure BDA0003911978480000101
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
Figure BDA0003911978480000102
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure BDA0003911978480000104
独立地为单键或双键；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2及RY3各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1为CRY1且W2为CRY2时，RY1及RY2基团一起可形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换；
环B选自由(B-I)及(B-II)组成的组：
Figure BDA0003911978480000103
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；
B1及B2独立地选自由以下组成的组：-O-、-NRN-及-C(R1)2-；
B6为N或CRaa；
各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素；
RN选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基，C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基及C(＝O)O(C1-C6)烷基；
B3、B4及B5独立地选自由CH、CRa及N组成的组；
各Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、-C(O)NR2R3及(C1-C6)氟烷基；
各R2及R3独立地选自由H及(C1-C6)烷基组成的组：
Raa、Rab及Rac各自独立地选自由H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)卤代烷基组成的组；
环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；
各Rb独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基及CN；且
b为选自0至3的整数。
在一些实施方案中，本文提供式I的化合物：
Figure BDA0003911978480000111
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003911978480000114
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；
T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2为任选被(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个Rx取代；
各Rx独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基及二(C1-C6)烷基氨基；
L1为键或任选被1至3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2为键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
各RL独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)卤代烷基；或
在相同或相邻碳原子上的RL对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
Figure BDA0003911978480000112
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
Figure BDA0003911978480000113
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure BDA0003911978480000115
独立地为单键或双键；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2及RY3各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1为CRY1且W2为CRY2时，RY1及RY2基团一起可形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换；
环B选自由(B-Ia)及(B-IIa)组成的组：
Figure BDA0003911978480000121
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；
B1及B2独立地选自由以下组成的组：-O-、-NRN-及-C(R1)2-；
各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素；
RN选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基，C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基及C(＝O)O(C1-C6)烷基；
B3、B4及B5独立地选自由CH、CRa及N组成的组；
各Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、-C(O)NR2R3及(C1-C6)氟烷基；
各R2及R3独立地选自由H及(C1-C6)烷基组成的组：
Raa、Rab及Rac各自独立地选自由H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)卤代烷基组成的组；
环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；
各Rb独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基及CN；且
b为选自0至3的整数。
在另一方面中，本文提供一种式IA的化合物：
Figure BDA0003911978480000122
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003911978480000123
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；
T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2为任选被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个Rx取代；
各Rx独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基及二(C1-C6)烷基氨基；
L1为键或任选被1至3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2为键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
各RL独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)卤代烷基；或
在相同或相邻碳原子上的RL对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
Figure BDA0003911978480000131
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
Figure BDA0003911978480000132
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure BDA0003911978480000134
独立地为单键或双键，条件是(1)含有W3的环部分不饱和，或(2)L3为(C2-C3)亚烷基；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY3选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1及RY2独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
RY1及RY2基团一起形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换；
环B选自由(B-I)及(B-II)组成的组：
Figure BDA0003911978480000133
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；
B1及B2独立地选自由以下组成的组：-O-、-NRN-及-C(R1)2-；
B6为N或CRaa；
各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素；
RN选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基，C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基及C(＝O)O(C1-C6)烷基；
B3、B4及B5独立地选自由CH、CRa及N组成的组；
各Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、-C(O)NR2R3及(C1-C6)氟烷基；
各R2及R3独立地选自由H及(C1-C6)烷基组成的组：
Raa、Rab及Rac各自独立地选自由H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)卤代烷基组成的组；
环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；
各Rb独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基及CN；且
b为选自0至3的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种式IA的化合物：
Figure BDA0003911978480000141
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003911978480000144
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；
T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2为任选被(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个Rx取代；
各Rx独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基及二(C1-C6)烷基氨基；
L1为键或任选被1至3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2为键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
各RL独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)卤代烷基；或
在相同或相邻碳原子上的RL对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
Figure BDA0003911978480000142
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
Figure BDA0003911978480000143
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure BDA0003911978480000145
独立地为单键或双键，条件是(1)含有W3的环部分不饱和，或(2)L3为(C2-C3)亚烷基；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY3选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1及RY2独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
RY1及RY2基团一起形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换；
环B选自由(B-Ia)及(B-IIa)组成的组：
Figure BDA0003911978480000151
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；
B1及B2独立地选自由以下组成的组：-O-、-NRN-及-C(R1)2-；
各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素；
RN选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基，C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基及C(＝O)O(C1-C6)烷基；
B3、B4及B5独立地选自由CH、CRa及N组成的组；
各Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、-C(O)NR2R3及(C1-C6)氟烷基；
各R2及R3独立地选自由H及(C1-C6)烷基组成的组：
Raa、Rab及Rac各自独立地选自由H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)卤代烷基组成的组；
环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；
各Rb独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基及CN；且
b为选自0至3的整数。
实施方案可包括任一种或多种以下和/或权利要求书中描述的特征。
在式I或IA的一些实施方案中，X8为C；且X5为C。
在式I或IA的一些实施方案中，X3为C。
在式I或IA的一些实施方案中，X2为N。
在式I或IA的一些实施方案中，X4为N。
在式I或IA的一些实施方案中，X3为C；X2为N；且X4为N。
在式I或IA的一些实施方案中，X7为CH。
在式I或IA的一些实施方案中，X8为C；X5为C；且X7为CH。
在式I或IA的一些实施方案中，X8、X5及X3为C；X2及X4为N；X7为CH；且X1及X6独立地为CH或N。例如，X1及X6两者均为CH。作为另一非限制性实例，X1为N；且X6为CH。作为又一非限制性实例，X1为CH；且X6为N。
在式I或IA的一些实施方案中，X8、X5及X3为C；X7及X6为CH；X1为N；且X2及X4为N。
在式I或IA的一些实施方案中，X8、X5及X3为C；X7、X6及X1为CH；且X2及X4为N。
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000152
部分具有下式：
Figure BDA0003911978480000153
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000154
部分具有下式：
Figure BDA0003911978480000155
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000161
部分具有下式：
Figure BDA0003911978480000162
在式I或IA的一些实施方案中，T1为C(＝O)OH。
在式I或IA的一些实施方案中，T1为羧酸生物电子等排体。
在式I或IA的一些实施方案中(当T1为羧酸生物电子等排体时)，T1为5元杂芳基，其包含各自独立地选自由N、O及S组成的组的2至4个杂原子，其中该杂芳基任选被1至4个各自独立地选自由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素组成的组的取代基取代。
在式I或IA的一些实施方案中，T1为四唑基，其任选被1至2个各自独立地选自由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素组成的组的取代基取代。例如，T1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003911978480000163
在式I或IA的一些实施方案中，T1为三唑基或噁二唑基，其任选被各自独立地选自(C1-C6)烷基及羟基的1至2个取代基取代。例如，T1为
Figure BDA0003911978480000164
在式I或IA的一些实施方案中，T1为环(例如4元至6元环，例如5元环)，其包括各自独立地选自由N、O及S组成的组的0至3个杂原子，其中所述环被1至2个氧代取代且进一步任选被1至2个各自独立地选自由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素组成的组的取代基取代。例如，T1为
Figure BDA0003911978480000165
在式I或IA的一些实施方案中，T1为被1至3个羟基取代且进一步任选被1至10个氟取代的(C1-C6)烷基。在某些这些实施方案中，T1为被1至3个羟基取代且进一步被1至10个氟取代的(C1-C6)烷基。例如，T1为
Figure BDA0003911978480000166
在式I或IA的一些实施方案中，T1为C(＝O)NHS(O)2(C1-C4)烷基。例如，T1为C(＝O)NHS(O)2Me。
在式I或IA的一些实施方案中，T1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003911978480000167
在式I或IA的一些实施方案中，T2为被(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C3)烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，T2为被(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C3)烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，T2为被(C3-C6)环烷基或3元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，T2为被3元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，T2为被4元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，T2为被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，T2为
Figure BDA0003911978480000171
在式I或IA的一些实施方案中，T2为
Figure BDA0003911978480000172
且T2的立体对称中心具有(S)-构型。
在式I或IA的一些实施方案中，T2为
Figure BDA0003911978480000173
在式I或IA的一些实施方案中，T2为被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2为被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2为被(C1-C3)烷氧基取代的(C2-C3)烷基。作为非限制性实例，T2为CH2CH2OCH3。
作为非限制性实例，
Figure BDA0003911978480000174
部分可为：
Figure BDA0003911978480000175
(例如
Figure BDA0003911978480000176
)。
作为另一非限制性实例，
Figure BDA0003911978480000177
部分可为：
Figure BDA0003911978480000178
(例如
Figure BDA0003911978480000179
)。
在式I或IA的一些实施方案中，L2为键。
在式I或IA的一些实施方案中，L1为CH2。
在式I或IA的一些实施方案中，L1为CH2；且L2为键。
在式I的一些实施方案中，环A为
Figure BDA00039119784800001710
在一些实施方案中，W1为N。在一些实施方案中，W2为CRY2。在一些实施方案中，RY2为氢。在一些实施方案中，W2为N。在一些实施方案中，n1为0。在一些实施方案中，n1为1。
在式I的一些实施方案中，环A为
Figure BDA00039119784800001711
在一些实施方案中，W1为N。在一些实施方案中，W2为CRY2。在一些实施方案中，RY2为氢。在一些实施方案中，W2为N。
作为非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000181
作为另一非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000182
在式I的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0003911978480000183
(例如
Figure BDA0003911978480000184
)。在一些实施方案中，W1为N。在一些实施方案中，W2为CRY2。在一些实施方案中，RY为(C1-C3)烷基，例如甲基。
作为前述实施方案的非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000185
(例如
Figure BDA0003911978480000186
)。
为避免疑问，当环A为
Figure BDA0003911978480000187
W1为CRY1；W2为CRY2；且RY1及RY2基团一起形成如本文所定义的(C1-C4)亚烷基时，则环A为桥连双环体系。
在式IA的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003911978480000188
在一些这些实施方案中，n1为0。
在式I或IA的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基。
在式I或IA的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
任选被1至3个RY取代的6元杂亚芳基；且
mm为nn的对位或间位。
在式I或IA的一些实施方案中，环A为任选被1至2个RY取代的亚苯基；且mm为nn的对位或间位。在一些实施方案中，环A为任选被1至2个RY取代的1,4-亚苯基。作为前述实施方案的非限制性实例，环A可为：
Figure BDA0003911978480000189
在式I或IA的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；及
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环C6亚环烷基；及
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环6元杂亚环烷基；且
mm为nn的对位。
在式I的一些实施方案中，L1为CH2；L2为键；且环A为
Figure BDA0003911978480000191
Figure BDA0003911978480000192
(例如
Figure BDA0003911978480000193
)。作为前述实施方案的非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000194
作为另一非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000195
作为又一非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000196
(例如，RY为(C1-C3)烷基，例如甲基)。
在式I或IA的一些实施方案中，L1为CH2；L2为键；且环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
任选被1至3个RY取代的6元杂亚芳基；且
mm为nn的对位或间位。
在式I或IA的一些实施方案中，环A为任选被1至2个RY取代的亚苯基；且mm为nn的对位或间位。作为前述实施方案的非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000197
或
Figure BDA0003911978480000198
在式I或IA的一些实施方案中，B6为CRaa。在式I或IA的一些实施方案中，B6为N。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-O-。在式I或IA的一些实施方案中，B1为-C(R1)2-(例如，-CH2-)。在式I或IA的一些实施方案中，B1为-N(RN)-(例如，NH)。
在式I或IA的一些实施方案中，B2为-O-。在式I或IA的一些实施方案中，B2为-C(R1)2-(例如，-CH2-)。在式I或IA的一些实施方案中，B2为-N(RN)-(例如，NH)。
在式I或IA的一些实施方案中，R1为氢。在式I或IA的一些实施方案中，R1为(C1-C6)烷基。在式I或IA的一些实施方案中，R1为(C1-C6)卤代烷基。在式I或IA的一些实施方案中，R1为卤素。
在式I或IA的一些实施方案中，RN为氢。在式I或IA的一些实施方案中，RN为(C1-C6)烷基。在式I或IA的一些实施方案中，RN为(C1-C6)卤代烷基。在式I或IA的一些实施方案中，RN为C(＝O)(C1-C6)烷基。在式I或IA的一些实施方案中，RN为C(＝O)O(C1-C6)烷基。在式I或IA的一些实施方案中，RN为S(O)2(C1-C6)烷基。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003911978480000199
在式I或IA的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003911978480000201
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-O-；且B2为-O-。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-O-；且B2为-NRN-(例如，-NH-)。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-O-；且B2为-C(R1)2-。例如，B1可为-O-；且B2可为-CH2-。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-C(R1)2-；且B2为-O-。例如，B1可为-CH2-；且B2可为-O-。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003911978480000202
B1为-O-；且B2为-O-。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003911978480000203
B1为-O-；且B2为-O-。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003911978480000204
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-C(R1)2-(例如，-CH2-)。在式I或IA的一些实施方案中，B2为-C(R1)2-(例如，-CH2-)。
在式I或IA的一些实施方案中，Raa为H。在式I或IA的一些实施方案中，Raa为(C1-C6)烷基。作为前述实施方案的非限制性实例，Raa可为甲基。在式I或IA的一些实施方案中，Rab为H。在式I或IA的一些实施方案中，Rac为H。
在式I或IA的一些实施方案中，Raa为H；Rab为H；且Rac为H。在式I或IA的一些实施方案中，Raa为(C1-C3)烷基(例如，甲基)；Rab为H；且Rac为H。
在式I或IA的一些实施方案中，B3为CH。在式I或IA的一些实施方案中，B3为CRa。在式I或IA的一些实施方案中，B3为N。
在式I或IA的一些实施方案中，B4为CH。在式I或IA的一些实施方案中，B4为CRa。在式I或IA的一些实施方案中，B4为N。
在式I或IA的一些实施方案中，B5为CH。在式I或IA的一些实施方案中，B5为CRa。在式I或IA的一些实施方案中，B5为N。
在式I或IA的一些实施方案中，B3、B4及B5独立地为CH或CRa。在式I及IA的一些实施方案中，B3、B4及B5为CH。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-O-；B2为-O-；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。在一些实施方案中，B3、B4及B5为CH。在一些实施方案中，Raa为H；Rab为H；且Rac为H。在一些实施方案中，B6为CRaa。在一些实施方案中，Raa为(C1-C3)烷基(例如甲基)；Rab为H；且Rac为H。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-O-；B2为-NRN-(例如-NH-)；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。在一些实施方案中，B3、B4及B5为CH。在一些实施方案中，Raa为H；Rab为H；且Rac为H。在一些实施方案中，B6为CRaa。在一些实施方案中，Raa为(C1-C3)烷基(例如甲基)；Rab为H；且Rac为H。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-O-；B2为-CH2-；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。在一些实施方案中，B3、B4及B5为CH。在一些实施方案中，Raa为H；Rab为H；且Rac为H。在一些实施方案中，B6为CRaa。在一些实施方案中，Raa为(C1-C3)烷基(例如甲基)；Rab为H；且Rac为H。
在式I或IA的一些实施方案中，B1为-CH2-；B2为-O-；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。在一些实施方案中，B3、B4及B5为CH。在一些实施方案中，Raa为H；Rab为H；且Rac为H。在一些实施方案中，B6为CRaa。在一些实施方案中，Raa为(C1-C3)烷基(例如甲基)；Rab为H；且Rac为H。
在式I或IA的一些实施方案中，B1及B2为-O-；且B3、B4及B5为CH。在式I或IA的一些实施方案中，B1及B2中的一个为-CH2-；B1及B2中的另一个为-O-；且B3、B4及B5为CH。在一些实施方案中，B6为CRaa。在一些实施方案中，Raa为H；Rab为H；且Rac为H。在一些实施方案中，Raa为(C1-C3)烷基(例如甲基)；Rab为H；且Rac为H。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为(B-Ia)；且Raa及B2两者均连接的碳原子具有(S)-构型。在式I或IA的一些实施方案中，环B为(B-Ia)；且Raa及B2两者均连接的碳原子具有(R)-构型。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为(B-II)；B6为CRaa；且Raa及B1两者均连接的碳原子具有(S)-构型。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为(B-II)；B6为CRaa；且Raa及B1两者均连接的碳原子具有(R)-构型。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003911978480000211
其中：B3、B4及B5各自为CH；B1及B2各自为-O-；Rac及Rab各自为H；且Raa为H或(C1-C3)烷基(例如H或甲基)。在一些实施方案中，Raa及B2两者均连接的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，Raa及B2两者均连接的碳原子具有(S)-构型。在一些实施方案中，Raa为H。在一些实施方案中，Raa为甲基。
在式I或IA的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003911978480000212
其中B3、B4及B5各自为CH；B1及B2各自为-O-；Rac及Rab各自为H；且Raa为H或(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，Raa及B1两者均连接的碳原子具有(S)-构型。在一些实施方案中，Raa及B1两者均连接的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，Raa为H。在一些实施方案中，Raa为甲基。
在式I或IA的一些实施方案中，环B选自由以下组成的组：
Figure BDA0003911978480000213
Figure BDA0003911978480000221
在一些实施方案中，标有*的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，标有*的碳原子具有(S)-构型。
在式I或IA的一些实施方案中，环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基及5元至10元双环杂芳基。
在式I或IA的一些实施方案中，环C为苯基。
在式I或IA的一些实施方案中，b为1至3。
在式I或IA的一些实施方案中，b为2。
在式I或IA的一些实施方案中，b为1。
在式I或IA的一些实施方案中，b为0。
在式I或IA的一些实施方案中，环C为苯基；且b为2。
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000222
为
Figure BDA0003911978480000223
(例如
Figure BDA0003911978480000224
例如
Figure BDA0003911978480000225
)。
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000226
为
Figure BDA0003911978480000227
(例如
Figure BDA0003911978480000228
)。
在式I或IA的一些实施方案中，环C为苯基；且b为1。
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000229
为
Figure BDA00039119784800002210
(例如
Figure BDA00039119784800002211
)。
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA00039119784800002212
为
Figure BDA00039119784800002213
(例如
Figure BDA00039119784800002214
)。
在式I或IA的一些实施方案中，
Figure BDA00039119784800002215
为
Figure BDA00039119784800002216
(例如
Figure BDA00039119784800002217
)。
在式I或IA的一些实施方案中，环C为苯基；且b为0。
在式I或IA的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
在式I或IA的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
在式I或IA的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
在式I或IA的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由-F、-Cl及CN组成的组。
在式I或IA的一些实施方案中，化合物为式IB的化合物：
Figure BDA0003911978480000231
或其药学上可接受的盐。
在式I或IA的一些实施方案中，化合物为式IC的化合物：
Figure BDA0003911978480000232
或其药学上可接受的盐。
在式I或IA的一些实施方案中，化合物为式ID的化合物：
Figure BDA0003911978480000233
或其药学上可接受的盐。
在式I或IA的一些实施方案中，化合物为式IE的化合物：
Figure BDA0003911978480000234
或其药学上可接受的盐。
在式IB、IC、ID及IE中，T1，T2，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，L1，L2，环A(包含mm及nn)、B3、B4、B5、Raa、Rab、Rac、环C、Rb及b可如对于本文中任何地方的式I或IA所定义。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，B3、B4及B5独立地选自由CH及CRa组成的组。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，B3、B4及B5为CH。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Raa为H；且Rab及Rac为H。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Raa为(C1-C3)烷基(例如甲基)；且Rab及Rac为H。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，X8、X5及X3为C；X2及X4为N；X7为CH；且X1及X6独立地为CH或N。在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，X1为N；且X6为CH。在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，X1为CH；且X6为CH。在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，X1为CH；且X6为N。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，T1为C(＝O)OH。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，T2为被4元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，T2为被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。作为前述实施方案的非限制性实例，T2可为
Figure BDA0003911978480000241
(例如，T2中的立体异构中心可具有(S)-构型)。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，T2为
Figure BDA0003911978480000242
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，T2为被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2为被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2为被(C1-C3)烷氧基取代的(C2-C3)烷基。作为非限制性实例，T2为CH2CH2OCH3。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，L2为键。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，L1为CH2。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，L1为CH2；且L2为键。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0003911978480000243
(例如
Figure BDA0003911978480000244
)。在一些实施方案中，W1为N。在一些实施方案中，W2为CRY2。在一些实施方案中，RY2为氢。在一些实施方案中，W2为N。作为非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000245
作为另一非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000246
作为又一非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000247
(例如，RY为(C1-C3)烷基)。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
Figure BDA0003911978480000251
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
Figure BDA0003911978480000252
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure BDA0003911978480000256
独立地为单键或双键，条件是(1)含有W3的环部分不饱和，或(2)L3为(C2-C3)亚烷基；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY3选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1及RY2独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
RY1及RY2基团一起形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003911978480000253
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
RY1及RY2独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
RY1及RY2基团一起形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换。在一些实施方案中，n1为0。
在一些这些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003911978480000254
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0003911978480000255
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure BDA0003911978480000257
独立地为单键或双键，条件是(1)含有W3的环部分不饱和，或(2)L3为(C2-C3)亚烷基；
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
任选被1至3个RY取代的6元杂亚芳基；且
mm为nn的对位或间位。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A为任选被1至2个RY取代的亚苯基；且mm为nn的对位或间位。在一些实施方案中，环A为任选被1至2个RY取代的1,4-亚苯基。作为前述实施方案的非限制性实例，环A为：
Figure BDA0003911978480000261
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；及
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环C6亚环烷基；及
任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环6元杂亚环烷基。在一些实施方案中，mm为nn的对位。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，L1为CH2；L2为键；且环A为
Figure BDA0003911978480000262
或
Figure BDA0003911978480000263
(例如
Figure BDA0003911978480000264
)。作为前述实施方案的非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000265
作为另一非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000266
作为又一非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000267
(例如，RY为(C1-C3)烷基)。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，L1为CH2；L2为键；且环A选自由以下组成的组：
任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基。
在一些这些实施方案中，mm为nn的间位或对位。在一些实施方案中，环A为任选被1至2个RY取代的亚苯基；且mm为nn的间位或对位。在一些实施方案中，环A为任选被1至2个RY取代的1,4-亚苯基。作为前述实施方案的非限制性实例，环A可为
Figure BDA0003911978480000268
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环C为苯基。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，b为1至3。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，b为2。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，b为1。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，b为0。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环C为苯基；且b为2。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000271
为
Figure BDA0003911978480000272
(例如
Figure BDA0003911978480000273
)。例如，
Figure BDA0003911978480000274
可为
Figure BDA0003911978480000275
作为另一非限制性实例，
Figure BDA0003911978480000276
可为
Figure BDA0003911978480000277
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，
Figure BDA0003911978480000278
为
Figure BDA0003911978480000279
例如，
Figure BDA00039119784800002710
可为
Figure BDA00039119784800002711
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环C为苯基；且b为1。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，
Figure BDA00039119784800002712
为
Figure BDA00039119784800002713
例如，
Figure BDA00039119784800002714
可为
Figure BDA00039119784800002715
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，
Figure BDA00039119784800002716
为
Figure BDA00039119784800002717
例如
Figure BDA00039119784800002718
可为
Figure BDA00039119784800002719
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，
Figure BDA00039119784800002720
为
Figure BDA00039119784800002721
例如，
Figure BDA00039119784800002722
可为
Figure BDA00039119784800002723
作为另一非限制性实例，
Figure BDA00039119784800002724
可为
Figure BDA00039119784800002725
作为另一非限制性实例，
Figure BDA00039119784800002726
可为
Figure BDA00039119784800002727
作为另一非限制性实例，
Figure BDA00039119784800002728
可为
Figure BDA00039119784800002729
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，环C为苯基；且b为0。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Rb在每次出现时独立地选自由-F、-Cl及CN组成的组。
在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Raa及环C两者均连接的碳原子具有(S)-构型。在式IB、IC、ID或IE的一些实施方案中，Raa及环C两者均连接的碳原子具有(R)-构型。
在一些实施方案中，式I的化合物为式IB-1的化合物：
Figure BDA0003911978480000281
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1及X6独立地为N或CH；
T2为被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，
其中(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个各自独立地选自由卤素、CN及(C1-C6)烷基组成的组的取代基取代；
W1及W2独立地为N或CH；
Raa为H或(C1-C3)烷基；
环C选自由苯基及6元杂芳基组成的组；
b为0、1或2；且
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
在式IB-1的一些实施方案中：
X6为CH；
X1为N或CH；
T2为被3元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基；
环C选自由苯基及6元杂芳基组成的组；且
b为1或2。
在式IB-1的一些实施方案中：
X6为CH；X1为N或CH；
T2为被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基；
W1为N；W2为CH；
Raa为H或甲基；
环C为苯基；
b为1或2；且
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
在式IB-1的一些实施方案中：
X6为CH；X1为N；
T2为
Figure BDA0003911978480000282
W1为N；W2为CH
Raa为H或甲基；
环C为
Figure BDA0003911978480000291
且
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
在式IB-1的一些实施方案中，与Raa连接的碳原子具有(R)-构型。
在式IB-1的一些实施方案中，与Raa连接的碳原子具有(S)-构型。
在一些实施方案中，式I的化合物为式IE-1的化合物：
Figure BDA0003911978480000292
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1及X6独立地为N或CH；
T2为被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，
其中(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个各自独立地选自由卤素、CN及(C1-C6)烷基组成的组的取代基取代；
W1及W2独立地为N或CH；
Raa为H或(C1-C3)烷基；
环C选自由苯基及6元杂芳基组成的组；
b为0、1或2；且
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
在式IE-1的一些实施方案中：
X6为CH；
X1为N或CH；
T2为被3元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基；
环C选自由苯基及6元杂芳基组成的组；且
b为1或2。
在式IE-1的一些实施方案中：
X6为CH；X1为N或CH；
T2为被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基；
W1为N；W2为CH；
Raa为H或甲基；
环C为苯基；
b为1或2；且
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
在式IE-1的一些实施方案中：
X6为CH；X1为N；
T2为
Figure BDA0003911978480000301
W1为N；W2为CH
Raa为H或甲基；
环C为
Figure BDA0003911978480000302
且
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
在式IE-1的一些实施方案中，与Raa连接的碳原子具有(R)-构型。
在式IE-1的一些实施方案中，与Raa连接的碳原子具有(S)-构型。
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：表C1中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表C1
Figure BDA0003911978480000303
Figure BDA0003911978480000311
Figure BDA0003911978480000321
Figure BDA0003911978480000331
Figure BDA0003911978480000341
Figure BDA0003911978480000351
Figure BDA0003911978480000361
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：表C2中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表C2
Figure BDA0003911978480000362
Figure BDA0003911978480000371
Figure BDA0003911978480000381
Figure BDA0003911978480000391
Figure BDA0003911978480000401
Figure BDA0003911978480000411
Figure BDA0003911978480000421
Figure BDA0003911978480000431
Figure BDA0003911978480000441
式I的化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I的化合物还包括此类化合物的其他盐，其不一定为药学上可接受的盐且可适用于作为制备和/或纯化式I的化合物和/或分离式I的化合物的对映异构体的中间体。式I的化合物的药学上可接受盐的非限制性实例包括三氟乙酸盐。
进一步应了解，式I的化合物或其盐可以溶剂化物形式分离，且相应地，任何此类溶剂化物均包括在本发明范畴内。例如，式I的化合物及其盐可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)所形成的溶剂化形式存在。
药物组合物及施用
当用作药品时，式I的化合物(包括其药学上可接受的盐或溶剂化物)可以药物组合物形式施用。这些组合物可以药物领域中熟知的方式制备，且可通过多种路径施用，这取决于是期望局部治疗还是全身治疗以及所治疗的区域。施用可为局部(包括经皮、表皮、经眼及黏膜，包括鼻内、经阴道及直肠递送)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、经口或非经肠。经口施用可包括经调配用于每日一次或每日两次(BID)施用的剂型。非经肠施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内(例如鞘内或脑室内)施用。非经肠施用可呈单次推注剂量形式，或可为例如连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物及制剂可包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体及粉末。常规药物载剂、水性、粉末或油性基剂、增稠剂等可为必需的或期望的。
本文还提供药物组合物，其含有作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(载剂)的组合。例如，使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备的药物组合物。在一些实施方案中，组合物适用于局部施用。在制备本文提供的组合物时，典型地将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或囊封于呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的此类载剂中。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液及无菌封装粉末。在一些实施方案中，组合物经调配用于经口施用。在一些实施方案中，组合物为固体口服制剂。在一个实施方案中，组合物调配为片剂或胶囊。
本文进一步提供药物组合物，其含有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及药学上可接受的赋形剂。含有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物可通过根据常规药物混配技术均匀地混合式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药物载剂来制备。载剂可视所需施用途径(例如，经口、非经肠)而呈各种形式。在一些实施方案中，组合物为固体口服组合物。
适合的药学上可接受的载剂为本领域所熟知。一些这些药学上可接受的载剂的描述可见于美国药物协会(American Pharmaceutical Association)及英国药学会(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的《药物赋形剂手册(The Handbookof Pharmaceutical Excipients)》中。
调配药物组合物的方法已描述于大量出版物中，例如Lieberman等人编辑的《药物剂型：片剂，经修订及扩增的第二版(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,SecondEdition,Revised and Expanded)》，第1-3卷；Avis等人编辑的《药物剂型：非经肠药物治疗(Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications)》第1-2卷；及Lieberman等人编辑的《药物剂型：分散系统(Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems)》第1-2卷；Marcel Dekker,Inc出版。
在一些实施方案中，化合物或药物组合物可与一种或多种常规药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以药物剂型使用的表面活性剂，例如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他类似聚合物递送基质；血清蛋白，例如人类血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。环糊精例如α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，或化学改质衍生物例如羟基烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精及3-羟丙基-β-环糊精，或其他溶解衍生物还可用于增强本文所描述的化合物的递送。可制备含有在0.005％至100％范围内的如本文所描述的化学实体且其余部分由无毒赋形剂组成的剂型或组合物。所涵盖组合物可含有0.001％至100％的本文所提供的化学实体，在一个实施方案中，0.1％至95％，在另一实施方案中，75％至85％，在另一实施方案中，20％至80％。制备此类剂型的实际方法为本领域技术人员已知或为显而易见的；例如，参见《雷明顿:药物科学及实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第22版(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物或其药物组合物可通过任何可接受的施用途径施用于有需要的患者。可接受的施用途径包括但不限于经颊、皮肤、子宫颈内、窦道内、气管内、经肠、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻(例如鼻内)、鼻胃管、经口、非经肠、经皮、硬膜外(peridural)、经直肠、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、表面、经皮、经黏膜、经气管、输尿管、尿道及阴道。在一些实施方案中，优选施用途径为非经肠(例如肿瘤内)。
在一些实施方案中，如本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物可经调配用于非经肠施用，例如经调配用于经由动脉内、胸骨内、颅内、静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内途径注射。例如，此类组合物可制备为可注射剂形式，如液体溶液或悬浮液形式；还可制备为适用于在注射之前添加液体后制备溶液或悬浮液的固体形式；且制剂还可乳化。根据本公开，本领域技术人员将已知此类制剂的制备。在一些实施方案中，装置用于非经肠施用。例如，此类装置可包括针注射器、微针注射器、无针注射器及输注技术。
在一些实施方案中，适用于可注射使用的药物形式包含无菌水溶液或分散液；制剂，包含芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。在一些实施方案中，形式必须为无菌的且必须在其可容易注射的程度上为流体。在一些实施方案中，形式在制造及储存条件下应为稳定的，且必须针对微生物(例如细菌及真菌)的污染作用加以保存。
在一些实施方案中，载剂还可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)、其合适的混合物及植物油的溶剂或分散介质。在一些实施方案中，可通过使用包衣例如卵磷脂、通过维持就分散液而言所需粒度及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在一些实施方案中，微生物作用的预防可通过各种抗菌剂及抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在一些实施方案中，包含等渗剂(isotonic agents)，例如糖或氯化钠。在一些实施方案中，可通过在组合物中使用推迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝及明胶)来延长可注射组合物的吸收。
在一些实施方案中，无菌可注射溶液通过以所需数量将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)并入于具有以上所列举的各种其他成分的适当溶剂中，随后经过滤消毒来制备。在一些实施方案中，分散液通过将各种灭菌活性成分并入含有基本分散介质及来自上文所列举的那些成分的所需其他成分的无菌媒剂中来制备。在一些实施方案中，无菌粉末用于制备无菌可注射溶液。在一些实施方案中，制备方法为真空干燥及冷冻干燥技术，得到由先前经无菌过滤溶液得到的活性成分加上任何其他所需成分的粉末。
在一些实施方案中，可作为凝胶、乳膏、灌肠剂或直肠栓剂用于经直肠组合物中的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任一种或多种：可可脂甘油酯、合成聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(如PEG软膏)、甘油、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物、凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧基乙醇中的对羟基苯甲酸酯、甲基对氧基苯甲酸钠、丙基对氧基苯甲酸钠、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛酰基辛酸酯椰油酰酯(cocoyl caprylocaprate)、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚种子提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素(例如维生素A及E)及乙酸钾。
在一些实施方案中，栓剂可为通过将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所描述的药物组合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂混合来制备，所述赋形剂或载剂为例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，且因此于直肠中融化并释放活性化合物。在一些实施方案中，用于经直肠施用的组合物呈灌肠剂形式。
在一些实施方案中，如本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物可经调配用于借助于口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠(GI)道。
在一些实施方案中，用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂(agar-agar)、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，例如高岭土及膨润土；i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。例如，在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。在一些实施方案中，还可使用相似类型的固体组合物作为软填充及硬填充的明胶胶囊中的填充剂，该胶囊使用赋形剂，例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
在一些实施方案中，药物组合物将呈例如丸剂或片剂的单位剂型的形式，且因此该组合物除含有本文所提供的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以外，还可包含：稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或其类似物；润滑剂，例如硬脂酸镁或其类似物；及粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物或其类似物。在一些实施方案中，在另一固体剂型中，粉末、造粒(marume)、溶液或悬浮液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封于胶囊(明胶或纤维素类胶囊)中。在一些实施方案中，还涵盖如本文所提供的一种或多种化合物及药物组合物或额外活性剂在物理上分离的单位剂型；例如具有各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；二层片剂；二室胶囊片(two-compartment gel caps)等。在一些实施方案中，还涵盖包覆肠溶包衣或延迟释放经口剂型。
在一些实施方案中，其他生理学上可接受的化合物可包括湿润剂、乳化剂、分散剂或尤其适用于防止微生物生长或活动的防腐剂。例如，各种防腐剂为熟知的且包括例如苯酚及抗坏血酸。
在一些实施方案中，赋形剂为无菌的且一般不含不期望的物质。例如，这些组合物可通过常规、熟知的灭菌技术来灭菌。在一些实施方案中，对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂及胶囊，不需要灭菌。例如，美国药典/国家处方集(USP/NF)标准可为足够。
在一些实施方案中，如本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物经调配用于眼部施用。在一些实施方案中，眼部组合物可包括不限于以下中的任一者中的一个或多个：黏稠原(viscogens)(例如羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化锌；Alcon Laboratories有限公司)、Purite(稳定氧氯复合物；Allergan有限公司))。
在一些实施方案中，如本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物经调配用于向皮肤或黏膜局部施用(例如，经皮或透皮)。在一些实施方案中，局部用组合物可包括软膏及乳膏。在一些实施方案中，软膏为典型地基于石蜡脂或其他石油衍生物的半固体制剂。在一些实施方案中，含有所选活性剂的乳膏典型地为黏稠液体或半固体乳液，常常为水包油或油包水的。例如，乳膏基质通常为可水洗的，且含有油相、乳化剂及水相。例如，油相，有时还称作“内部”相，一般包括石蜡脂及脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇；尽管不必需，但水相的体积通常超过油相，且一般含有保湿剂。在一些实施方案中，乳膏制剂中的乳化剂一般为非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。在一些实施方案中，与其他载剂或媒剂相同，软膏基质应为惰性、稳定、无刺激性且不致敏的。
在任一前述实施方案中中，如本文所描述的药物组合物可包括以下中的一种或多种：脂质、双层间交联多层囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]基或聚酸酐基纳米粒子或微米粒子，及纳米多孔粒子负载型脂质双层。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的剂量基于多种因素来确定，所述因素包括但不限于类型、年龄、体重、性别、患者的医学状况、患者的医学病状的严重程度、施用途径及化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的活性。在一些实施方案中，用于特定情况的适当剂量可由医学领域的技术人员确定。在一些实施方案中，总日剂量可分成多份且在一天内按多份施用或通过提供连续递送的方式施用。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约0.01mg至约1000mg的剂量施用。例如，约0.1mg至约30mg、约10mg至约80mg、约0.5mg至约15mg、约50mg至约200mg、约100mg至约300mg、约200mg至约400mg、约300mg至约500mg、约400mg至约600mg、约500mg至约800mg、约600mg至约900mg或约700mg至约1000mg。在一些实施方案中，剂量为治疗有效量。
在一些实施方案中，本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约0.0002mg/Kg至约100mg/Kg(例如，约0.0002mg/Kg至约50mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约25mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约10mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约5mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约1mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.001mg/Kg至约50mg/Kg；约0.001mg/Kg至约25mg/Kg；约0.001mg/Kg至约10mg/Kg；约0.001mg/Kg至约5mg/Kg；约0.001mg/Kg至约1mg/Kg；约0.001mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.001mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约25mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约25mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)的剂量施用。在一些实施方案中，如本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约100mg/Kg的剂量施用。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的前述剂量可每天(例如，以单次剂量或两次或更多次分次剂量)施用或非每天(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。
在一些实施方案中，本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的施用时段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，停止施用的时段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，向患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)一段时间，随后停止施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)单独一时间段。在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)施用第一时段，且第一时段之后进行第二时段，其中在第二时段停止施用，随后开始施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的第三时段，且接着在第三时段之后是停止施用的第四时段。例如，在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的施用时段之后，随后重复停止施用确定或未确定的时段。在一些实施方案中，施用时段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，停止施用的时段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。
在一些实施方案中，向患者经口施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)每天一或多次(例如，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或单次每日剂量)。
在一些实施方案中，通过非经肠施用向患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)每天一或多次(例如1至4次，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或单次每日剂量)。
在一些实施方案中，通过非经肠施用向患者每周施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
治疗方法
在一些实施方案中，本公开特征在于用于治疗患有疾病、病症或病状的患者(例如人类)的方法，其中调节GLP-1R(例如抑制或削弱和/或升高或非所需的GLP-1R)有益于治疗疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施方案中，本文所描述的方法可包括或进一步包括治疗与本文所描述的病状中的任何一或多者相关的一种或多种病状、并发症或后遗症。
本文提供一种用于治疗GLP-1相关疾病、病症或病状况的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所公开的药物组合物。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状包括但不限于：1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、年轻人成年型糖尿病(MODY)、成人潜伏性自体免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症(包含下丘脑肥胖症及单基因性肥胖症)、使用其他药剂引起的体重增加、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征(Wolframsyndrome)、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能异常、睡眠呼吸中止、内脏脂肪沉积、饮食障碍症、心血管疾病、郁血性心脏衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周边动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、暂时性脑缺血、动脉粥样硬化性心血管疾病、外伤性脑损伤、周边血管疾病、内皮细胞功能异常、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓症、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、酒精使用疾患、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑部退化、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松症、成瘾治疗、古柯碱依赖、躁郁症/重度忧郁症、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、牛皮癣、原发性多渴症、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、溃疡性结肠炎、发炎性肠道疾病、结肠炎、肠躁综合征、克隆氏病(Crohn's disease)、短肠综合征、帕金森氏病(Parkinson's)、阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)、认知受损、精神分裂症、多囊性卵巢综合征(PCOS)。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状包括但不限于：2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病(例如急性肾病、肾小管功能异常、近端肾小管的促炎性变化)、脂肪细胞功能异常、睡眠呼吸中止、内脏脂肪沉积、饮食障碍症、心血管疾病、郁血性心脏衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周边动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、暂时性脑缺血、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、酒精使用疾患、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、躁郁症/重度忧郁症、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、牛皮癣、原发性多渴症、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短肠综合征、帕金森氏病、多囊性卵巢综合征(PCOS)或其任意组合。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状包括但不限于：2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能异常、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、周边动脉疾病、中风、暂时性脑缺血、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、慢性肾衰竭、X综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织病症、足溃疡或其任意组合。
在一些实施方案中，用于治疗本文所描述的患者的化合物及药物组合物及方法诱发以下中的一种或多种：血糖含量降低(例如降低血糖含量)、血液血红素A1c(HbA1c)含量降低、促进胰岛素合成、刺激胰岛素分泌、β细胞的质量增加、调节胃酸分泌、调节胃排空、身体质量指数(BMI)降低和/或升糖素产生(例如含量)降低。在一些实施方案中，用于治疗本文所描述的患者的化合物及药物组合物及方法可降低血糖含量、降低血液血红素A1c(HbA1c)含量、促进胰岛素合成、刺激胰岛素分泌、增加β细胞质量、调节胃酸分泌、调节胃排空、降低身体质量指数(BMI)和/或降低升糖素产生(例如含量)或其任意组合。在某些实施方案中，用于治疗本文所描述的患者的化合物及药物组合物及方法稳定血清葡萄糖及血清胰岛素含量(例如，血清葡萄糖及血清胰岛素浓度)。本文还提供用于调节需要此类调节的患者体内葡萄糖或胰岛素含量的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所公开的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供一种降低有需要的患者的主要不良心血管事件(MACE)风险(例如，降低约至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％)的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所公开的药物组合物。在某些这些实施方案中，患者为已诊断患有2型糖尿病(T2D)的成人。在某些实施方案中，患者为已诊断患有心脏病的成人。在某些实施方案中，患者为已诊断患有2型糖尿病(T2D)及心脏病的成人。在某些实施方案中，患者为患有2型糖尿病(T2D)的成人。在某些实施方案中，患者为患有心脏病的成人。在某些实施方案中，患者患有2型糖尿病(T2D)及心脏病。
适应症
肥胖症
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为肥胖症及与肥胖相关或有关的病状、疾病或病症。肥胖症及肥胖症相关病状的非限制性实例包括症状性肥胖症、单纯性肥胖症、儿童肥胖症、病态肥胖症及腹部肥胖症(通过腹部肥胖症表征的中心型肥胖症)。症状性肥胖症的非限制性实例包括内分泌性肥胖症(例如库欣氏综合征(Cushing syndrome)、甲状腺功能低下、胰岛素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲状腺低能症、性腺功能低下症)、下丘脑性肥胖症、遗传性肥胖症(例如普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、劳穆比三氏综合征(Laurence-Moon-Biedl syndrome))及药物诱发性肥胖症(例如类固醇、吩噻嗪、胰岛素、磺酰脲药剂或β-阻断剂诱发性肥胖症)。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症与肥胖症相关联。此类病状、疾病或病症的实例包括但不限于葡萄糖耐受性病症、糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖糖尿病)、脂质代谢异常、高脂质血症、高血压、心脏衰竭、高尿酸血症、痛风、脂肪肝(包含非酒精性脂肪变性肝炎(NASH))、冠心病(例如心肌梗塞、心绞痛)、脑梗塞(例如脑血栓、暂时性大脑缺血性发作)、骨骼或关节疾病(例如膝骨性关节炎、髋关节炎、变形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸中止综合征、肥胖症换气不足综合征(匹克威克综合征(Pickwickian syndrome))、月经病症(例如异常月经周期、月经量及周期异常、闭经、异常月经症状)、内脏性肥胖症综合征、尿失禁以及代谢综合征。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物可用于治疗展现肥胖症及胰岛素缺陷症两者的症状的患者。
糖尿病
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为糖尿病。糖尿病的非限制性实例包括1型糖尿病、2型糖尿病(例如饮食治疗的2型糖尿病、磺酰脲治疗的2型糖尿病、极晚期2型糖尿病、长期胰岛素治疗的2型糖尿病)、糖尿病(例如非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病、自体免疫糖尿病及边缘型糖尿病。在一些实施方案中，病状、疾病或病症为2型糖尿病(例如饮食治疗的2型糖尿病、磺酰脲治疗的2型糖尿病、极晚期2型糖尿病、长期胰岛素治疗的2型糖尿病)。
本文提供一种治疗患者的糖尿病的方法，该方法包括(a)确定患者患有2型糖尿病，及(b)向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所公开的药物组合物。
本文提供一种用于治疗患者的2型糖尿病的方法，该方法包括向经鉴定或诊断患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所公开的药物组合物。
本文还提供一种治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所公开的药物组合物。
在一些实施方案中，用于治疗患有本文所描述的病状、疾病或病症(例如2型糖尿病)的患者的化合物及药物组合物及方法降低空腹血浆葡萄糖含量。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所描述的病状、疾病或病症(例如2型糖尿病)的患者的化合物及药物组合物及方法降低非空腹血浆葡萄糖含量。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所描述的病状、疾病或病症(例如2型糖尿病)的患者的化合物及药物组合物及方法降低HbA1c含量。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所描述的病状、疾病或病症(例如2型糖尿病)的患者的化合物及药物组合物及方法降低升糖素含量。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所描述的病状、疾病或病症(例如2型糖尿病)的患者的化合物及药物组合物及方法增加胰岛素含量。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所描述的病状、疾病或病症(例如2型糖尿病)的患者的化合物及药物组合物及方法降低BMI。
在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖含量降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖含量降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖含量降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖含量降低至约或低于126mg/dL、约或低于110mg/dL或约或低于90mg/dL指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖含量降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖含量降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖含量降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖含量降低至约或低于200mg/dL、约或低于150mg/dL或约或低于130mg/dL指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，HbA1c含量降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，HbA1c含量降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，HbA1c含量降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，HbA1c含量降低至约或低于6.5％、约或低于6.0％或约或低于5.0％指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，升糖素含量降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，升糖素含量降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，升糖素含量降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰岛素含量增加约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰岛素含量增加约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰岛素含量增加约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，BMI降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低至约或低于40、约或低于30或约或低于20指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症与糖尿病相关联(例如糖尿病的并发症)。与糖尿病相关的病症的非限制性实例包括肥胖症、肥胖症相关病症、代谢综合征、神经病变、肾病(例如糖尿病肾病变)、视网膜病、糖尿病性心肌病、白内障、大血管病变、骨质减少、高渗压糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干症、听力减退、脑血管病症、糖尿病性恶病质、伤口愈合迟缓、糖尿病性血脂异常周边血液循环障碍、心血管风险因素(例如冠状动脉疾病、周边动脉疾病、脑血管疾病、高血压及与未受控制的胆固醇和/或脂质含量相关的风险因素，和/或发炎)、NASH、骨折及认知功能障碍。
与糖尿病相关的病症的其他非限制性实例包括前期糖尿病、高脂质血症(例如高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高血脂病)、代谢综合征(例如其中GLP-1R的活化是有益的代谢病症，代谢X综合征)、高血压、葡萄糖耐受性异常(IGT)、胰岛素抗性以及肌肉减少症。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为糖尿病及肥胖症(糖尿肥胖症)。在一些实施方案中，本文所描述的化合物适用于改善二甲双胍的治疗有效性。
代谢重要组织病症
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为代谢重要组织病症。代谢重要组织的非限制性实例包括肝、脂肪、胰腺、肾脏及肠。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为脂肪肝疾病。脂肪肝疾病包括但不限于非酒精性脂肪酸肝疾病(NAFLD)、脂肪变性肝炎、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、由肝炎引起的脂肪肝疾病、由肥胖症引起的脂肪肝疾病、由糖尿病引起的脂肪肝疾病、由胰岛素抗性引起的脂肪肝疾病、由高三酸甘油脂血症引起的脂肪肝疾病、无β脂蛋白血症、高脂蛋白血症、肝糖贮积症、韦柯二氏病(Weber-Christian disease)、伍尔曼氏病(Wolmans disease)、妊娠急性脂肪肝及脂质营养不良。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)表示在不存在酒精滥用的情况下发生的一系列疾病且典型地通过脂肪变性(肝中的脂肪)的存在表征。相信NAFLD与多种病状，例如代谢综合征(包括肥胖、糖尿病及高三酸甘油酯血症)及胰岛素抗性相关。其可导致成人及儿童的肝疾病且可最终导致肝硬化(Skelly等人,《肝病学杂志(J Hepatol)》2001；35:195-9；Chitturi等人,《肝病学(Hepatology)》2002；35(2):373-9)。NAFLD的严重度范围介于相对良性的孤立的主要为大泡性的脂肪变性(即非酒精性脂肪肝或NAFL)至非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)(Angulo等人,《胃肠肝病学杂志(J Gastroenterol Hepatol)》2002；17增刊:S186-90)。
代谢重要组织病症的其他非限制性实例包括关节病症(例如骨关节炎、继发性骨关节炎)、脂肪变性(例如在肝中)；纤维化(例如在肝中)；肝硬化(例如在肝中)；胆石；胆囊病症；胃食道回流；睡眠呼吸中止；肝炎；脂肪肝；骨骼病症，其特征为改变的骨代谢，例如骨质疏松，包括绝经后骨质疏松、不佳骨强度、骨质减少、佩吉特氏病(Paget's disease)、癌症患者的溶骨性转移、肝病中的骨营养不良及由肾衰竭或血液透析、骨折、骨手术、老化、怀孕、对骨折的保护措施及营养不良多囊卵巢综合征引起的改变的骨代谢；肾病(例如慢性肾衰竭、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、末期肾病)；肌营养不良、心绞痛、急性或慢性腹泻、睪丸功能障碍、呼吸功能障碍、虚弱、性功能障碍(例如勃起功能障碍)及老年综合征。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物可用于通过改善手术后恢复和/或通过预防由手术创伤引起的分解代谢反应来治疗手术创伤。
心血管及血管疾病
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为心血管疾病。心血管疾病的非限制性实例包括郁血性心脏衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、冠状动脉疾病、郁血性心脏衰竭、冠心病、高血压、心脏衰竭、脑血管病症(例如脑梗塞)、血管功能障碍、心肌梗塞、血压升高(例如130/85mm Hg或更高)及血栓前状态(通过血液中的高纤维蛋白原或纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂作为示例)。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症涉及血管疾病。血管疾病的非限制性实例包括周边血管疾病、大血管并发症(例如中风)、血管功能障碍、周边动脉疾病、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、脑血管病症(例如脑梗塞)、肺栓塞、慢性静脉功能不全、严重肢体缺血、视网膜病、肾病及神经病变。
神经疾病
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为神经病症(例如神经退化病症)或精神病症。神经病症的非限制性实例包括特发性颅内高压(IIH)、脑胰岛素抗性、轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏病(PD)、焦虑症、痴呆(例如老年痴呆症)、创伤性脑损伤、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's chores)、迟发性运动不能、运动机能亢进、躁症、帕金森病、斯蒂尔-理查德德综合征(steel-Richard syndrome)、唐氏综合征(Down'ssyndrome)、重症肌无力、神经外伤、脑外伤、血管淀粉样变性、脑出血I伴淀粉样变性、脑炎、弗里德利希共济失调(Friedrich's ataxia)、急性混乱病症、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、青光眼以及凋亡介导的退行性中枢神经系统疾病(例如克-雅氏病(Creutzfeld-JakobDisease)、牛海绵状脑病(疯牛病)及慢性消瘦综合征)。参见例如美国公开第20060275288A1号。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为特发性颅内高压。特发性颅内高压的特征在于颅内压升高及视乳头水肿。参见例如Virdee等人,《眼科治疗学(Ophthalmol Ther)》2020；9(4):767-781。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物及方法减少患有特发性颅内高压的患者的脑脊髓液分泌。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物及方法降低患有特发性颅内高压的患者的颅内压。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物及方法减少患有特发性颅内高压的患者的一种或多种症状。特发性颅内高压的症状可包括重度头痛及视觉障碍。在一些实施方案中，患有特发性颅内高压的患者为女性。在一些实施方案中，患有特发性颅内高压的患者为约20至约30岁。在一些实施方案中，患有特发性颅内高压的患者为肥胖的。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为沃尔夫勒姆综合征。沃尔夫勒姆综合征为由Wolframin ER跨膜糖蛋白(Wfs1)基因的双等位基因突变引起。参见例如Seppa等人,《科学报告(Sci Rep)》,9,15742(2019)。沃尔夫勒姆综合征可首先呈现为糖尿病，随后为视神经萎缩、耳聋及神经退化的症状。患有沃尔夫勒姆综合征的患者可由于脑干萎缩而具有共济失调、睡眠呼吸中止、吞咽困难、听觉丧失及味觉丧失的症状。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物及方法降低患有沃尔夫勒姆综合征的患者的神经炎症。在一些实施方案中，患者下橄榄核中的神经炎症降低。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物及方法降低患有沃尔夫勒姆综合征的患者的视网膜神经节细胞死亡。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物及方法降低患有沃尔夫勒姆综合征的患者的轴索变性(axonal degeneration)。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物及方法减少患有沃尔夫勒姆综合征的患者的一种或多种症状(例如任一种本文所描述的症状)。
精神病症的非限制性实例包括药物依赖性/成瘾(麻醉剂及安非他命(amphetamines)以及注意力不足/过动症(ADHD)。本文所描述的化合物及药物组合物可适用于改善对于成瘾药物的行为反应、减少药物依赖性、预防药物滥用复发以及缓解由缺乏给定成瘾物质引起的焦虑。参见例如美国公开第20120021979A1号。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物适用于通过增强神经元可塑性及细胞分化便利性来改善学习及记忆，以及在帕金森病中保护多巴胺神经元及运动功能。
胰岛素相关
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为空腹葡萄糖受损(IFG)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、胰岛素抗性(葡萄糖稳态受损)、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血液含量升高、低血糖病状、胰岛素抵抗综合征、由高胰岛素血症、高脂质血症、高胆固醇血症引起的感觉异常、伤口愈合受损、瘦素抗性、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂异常(例如高脂质血症、通过高三酸甘油酯及低HDL胆固醇表征的致动脉粥样硬化性血脂异常)、升糖素瘤、高尿酸血症、低血糖症(例如夜间低血糖症)及与胰岛素相关的伴随昏迷事件。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物可减少或减缓边缘型、空腹葡萄糖受损或空腹血糖受损发展为糖尿病。
自身免疫性疾病
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为自体免疫性病症。自体免疫性病症的非限制性实例包括多发性硬化症、实验性自体免疫性脑脊髓炎、与免疫排斥反应相关的自体免疫性病症、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、视神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎、发炎性肠道疾病、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力及格雷夫斯病(Graves disease)。参见例如美国公开第20120148586A1号。
胃及肠相关病症
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为胃或肠相关病症。这些病症的非限制性实例包括任何病因的溃疡(例如胃溃疡、佐-埃二氏综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、药物诱发的溃疡、与感染或其他病原体相关的溃疡)、消化病症、吸收障碍、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sac syndrome)、发炎性肠病(克隆氏病及溃疡性结肠炎)、脂肪痢、低丙球蛋白血症口疮、化学疗法和/或放射疗法诱发的黏膜炎及腹泻、胃肠道发炎、短肠综合征、溃疡性结肠炎、胃黏膜损伤(例如由阿司匹林引起的胃黏膜损伤)、小肠黏膜损伤及恶病质(例如癌性恶病质、结核性恶病质、与血液病相关的恶病质、与内分泌疾病相关的恶病质、与感染性疾病相关的恶病质及由后天免疫缺乏综合征引起的恶病质)。
体重
在一些实施方案中，本文所描述的化合物及药物组合物可用于使患者(例如有需要的患者)减轻体重(例如过量体重)、预防体重增加、诱发体重减轻、减少体脂肪或减少摄食量。在一些实施方案中，患者的体重增加可归因于过度摄入食物或不平衡饮食，或可为源自并用药物(例如具有PPARγ激动剂类作用的胰岛素敏化剂，例如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及类似物)的体重增加。在一些实施方案中，体重增加可为达到肥胖症之前的体重增加，或可为肥胖患者的体重增加。在一些实施方案中，体重增加还可为药物诱发的体重增加或停止吸烟之后的体重增加。在一些实施方案中，体重增加通过使用类固醇或抗精神病剂诱发。
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为饮食障碍症，例如摄食过量、暴食症、贪食症、强迫性进食或综合征性肥胖症，例如普拉德-威利综合征及巴德-毕德氏综合征。
发炎性疾病
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为发炎性病症。发炎性病症的非限制性实例包括慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、变形性关节炎、腰痛、痛风、手术后或创伤后发炎、腹胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰脏炎、肠炎、发炎性肠病(包括发炎性大肠病)，包括肝脏、脂肪、胰脏、肾脏以及肠的代谢重要组织中的发炎，及促炎性状态(例如血液中炎症样C反应蛋白的促炎性细胞因子或标记物的含量升高)。
癌症
在一些实施方案中，病状、疾病或病症为癌症。癌症的适合实例包括乳腺癌(例如侵袭性乳腺导管癌、非侵袭性乳腺导管癌、炎性乳腺癌)、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、激素非依赖性前列腺癌)、胰腺癌(例如导管胰腺癌)、胃癌(例如乳头状腺癌、黏液腺癌、腺鳞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、结肠癌(例如胃肠基质瘤)、直肠癌(例如胃肠基质瘤)、大肠直肠癌(例如家族性大肠直肠癌、遗传性非息肉病性大肠直肠癌、胃肠基质瘤)、小肠癌(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胃肠基质瘤)、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、唾液腺癌、脑瘤(例如松果体星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形性星形细胞瘤)、神经鞘瘤、肝癌(例如原发性肝癌、肝外胆管癌)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂及尿管的移行细胞癌)、胆管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌(例如上皮卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜能的卵巢肿瘤)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如眼内(眼部)黑素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma))、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、副甲状腺癌、鼻腔癌、鼻窦癌、骨肿瘤(例如骨肉瘤、尤文氏肿瘤(Ewingtumor)、子宫肉瘤、软组织肉瘤)、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睪丸肿瘤、小儿实体肿瘤(例如威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、儿童肾肿瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、由AIDS引起的卡波西氏肉瘤、上颌窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤及白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病)。
下丘脑-垂体病症
在一些实施方案中，病状、疾病或病症涉及下丘脑-垂体-性腺轴。例如，病状、疾病或病症涉及下丘脑-垂体-卵巢轴。在另一实施例中，病状、疾病或病症涉及下丘脑-垂体-睪丸轴。下丘脑-垂体-性腺轴疾病包括但不限于性腺低能症、多囊性卵巢综合征、甲状腺功能低下、垂体机能减退症、性功能障碍及库欣氏疾病(Cushing's disease)。
在一些实施方案中，与糖尿病相关的病、疾病或病症涉及下丘脑-垂体-性腺轴。
肺病
在一些实施方案中，病状、疾病或病症涉及肺病。肺病包括但不限于哮喘、特发性肺纤维化、肺性高血压、阻塞性睡眠呼吸中止综合征及慢性阻塞性肺病(COPD)(例如肺气肿、慢性支气管炎及难治性(非可逆)哮喘)。
在一些实施方案中，与糖尿病相关的病状、疾病或病症为肺病。
组合疗法
在一些实施方案中，本公开涵盖单药疗法方案以及组合疗法方案。
在一些实施方案中，本文所描述的方法可进一步包括与施用本文所描述的化合物组合施用一种或多种额外疗法(例如一种或多种额外治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在一些实施方案中，本文所描述的方法包括与以下中的一种或多种组合施用本文所描述的化合物：饮食疗法(例如饮食监测、针对糖尿病的饮食疗法)、运动疗法(例如体能活动)、血糖监测、胃电刺激(例如
Figure BDA0003911978480000561
)及饮食改变。
在一些实施方案中，式I的化合物(例如，式IA、IB、IB-1、IC、ID、IE及IE-1中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所描述的其药学上可接受的盐或溶剂化物可与一种或多种额外治疗剂组合施用。
代表性额外治疗剂包括但不限于减肥药剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂质血症治疗剂、抗高血压剂、利尿剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、消炎药、抗血栓剂、抗氧化剂、骨质疏松治疗剂、维生素、抗痴呆药物、勃起功能障碍药物、尿频或尿失禁的治疗药物、NAFLD的治疗剂、NASH的治疗剂及尿痛治疗剂。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如减肥药剂的那些治疗剂。非限制性实例包括单胺摄取抑制剂(例如曲马多(tramadol)、芬特明、西布曲明(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、包括GABA受体激动剂(例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))的GABA调节剂(例如托吡酯(topiramate))、神经肽Y拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))、肽YY或其类似物、大麻受体拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant))、饥饿素拮抗剂、饥饿素受体拮抗剂、饥饿素酰化酶抑制剂、类鸦片受体拮抗剂(例如GSK-1521498、纳曲酮(naltrexone))、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)、胰脏脂肪酶抑制剂(例如罗氏鲜(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如N-5984)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(例如描述于WO 2020/234726、WO 2020/044266及U.S.8,859,577中的化合物)、硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如R-256918)、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂(例如JNJ-28431754、达格列净(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列净(remogliflozin))、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、舍格列净依碳酸盐(sergliflozinetabonate)、瑞格列净依碳酸盐(remogliflozin etabonate)或埃格列净(ertugliflozin))、SGLT-1抑制剂、MCR-4激动剂、单胺再摄取抑制剂、促黑素细胞生成激素类似物、5HT2c激动剂、甘丙胺素拮抗剂、厌食药剂(例如铃蟾素(bombesin)激动剂)、拟甲状腺素药剂、脱氢表雄固酮或其类似物、人类蹄鼠关联蛋白(AGRP)抑制剂、神经介肽U激动剂、NFK抑制剂(例如HE-3286)、PPAR激动剂(例如GFT-505、DRF-11605、吉非罗齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮、伊萨列酮(isaglitazone)、吡格列酮、罗格列酮、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-21 9994)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸钠、曲杜司明(trodusquemin))、GPR119激动剂(例如PSN-821、MBX-2982、APD597、描述于WO 2010/140092、WO 2010/128425、WO 2010/128414、WO 2010/106457中的化合物)、葡糖激酶活化剂(例如描述于WO 2010/103437、WO 2010/103438、WO 2010/013161、WO 2007/122482、WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428及WO 2008/156757中的吡格列丁(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、TTP-399、TTP547、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001化合物)、瘦素、瘦素衍生物(例如美曲普汀(metreleptin))、瘦素抗性改良药物、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、胆囊收缩素激动剂、淀粉素制剂(例如普兰林肽(pramlintide)、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥宾朴泰(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、调酸素(OXM)制剂、食欲抑制剂(例如麻黄素(ephedrine))、FGF21制剂(例如自牛或猪胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌或酵母基因合成的人类FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物)、食欲减退药剂(例如P-57)、人类前胰肽(HIP)、黑皮质素受体4激动剂(例如司美诺肽(setmelanotide))、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、血清素能药剂(例如西布曲明(sibutramine)、氯卡色林)、法尼醇X受体(FXR)激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid)、曲匹氟索(tropifexor)、希勒氟索(cilofexor)、LY2562175、Met409、TERN-101、EDP305、描述于WO 2020/234726及WO 2020/044266中的化合物)、芬特明、唑尼沙胺、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如丁胺苯丙酮)、GDF-15类似物、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、生物素、MAS受体调节剂、升糖素受体激动剂、CCKa激动剂(例如描述于WO 2005/116034及美国公开第2005/0287100号中的化合物)及AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如抗糖尿病药剂的那些治疗剂。非限制性实例包括胰岛素及胰岛素制剂(例如自牛或猪的胰脏提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母基因合成的人类胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰岛素制剂、合成人类胰岛素)、胰岛素敏化剂(例如吡格列酮或其盐)、双胍(例如二甲双胍、丁双胍或其盐(例如盐酸盐、反丁烯二酸盐、琥珀酸盐))、升糖素类似物(例如WO 2010/011439中描述的任何升糖素类似物)、拮抗升糖素作用或减少升糖素分泌的药剂、磺酰脲药剂(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列美脲(glimepiride)、甲苯磺丁尿(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、醋磺环已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列丁唑(glybuzole)、格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮药剂(例如罗格列酮、洛贝格列酮(lobeglitazone)、曲格列酮、巴拉列酮、利格列酮(rivoglitazone)、洛贝格列酮或吡格列酮)、格列扎(例如阿格列扎(aleglitazar)、西格列扎(chiglitazar)、沙格列扎(saroglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar))、SGLT2抑制剂(例如JNJ-28431754、达格列净、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211、瑞格列净、恩格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、舍格列净依碳酸盐(sergliflozinetabonate)、瑞格列净依碳酸盐(remogliflozin etabonate)、埃格列净、描述于WO 2010/023594中的化合物)、GPR40激动剂(例如FFAR1/FFA1激动剂，例如法斯利方(fasiglifam)、α葡糖苷酶抑制剂(例如降脂蛋白(adiposin)、卡格列波糖(camiglibose)、普拉米星(pradimicin-Q)、沙波他汀(salbostatin)、伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、胰岛素促分泌物例如膳食葡萄糖调节剂(有时称为“短效促分泌剂”，例如美格替耐(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine))、NMDA受体拮抗剂、双重GLP-1/GIP受体激动剂(例如LBT-2000、ZPD1 -70)、GLP-1R激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、阿比鲁肽、杜拉鲁肽、阿比鲁肽、他司鲁肽、利西那肽、司美鲁肽、AVE-0010、S4P及Boc5)、及二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂(例如维格列汀(vildagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、小蘖碱(berberine)、阿多列汀(adogliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)(SK-0403)、替格列汀(teneligliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(trelagliptin))。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如治疗NAFL及NASH的那些治疗剂。非限制性实例包括FXR激动剂(例如奥贝胆酸)、PF-05221304、PPARα/δ激动剂(例如埃拉菲诺(elafibranor))、合成性脂肪酸-胆汁结合物(例如阿雷美罗(aramchol))、抗赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)单克隆抗体(例如辛图珠单抗(simtuzumab))、凋亡蛋白酶抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、MAPK5抑制剂(例如GS-4997)、半乳糖凝集素3抑制剂(例如GR-MD-02)、纤维母细胞生长因子21(FGF21)(例如BMS-986036)、烟酸类似物(例如ARJ3037MO)、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂(例如泰鲁斯特(tipelukast))、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(例如NDI 010976及描述于WO 2009/144554、WO 2003/072197、WO 2009/144555及WO 2008/065508中的化合物)、己酮糖激酶(KHK)抑制剂(例如描述于WO 2020/234726中的化合物)、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂、趋化激素受体2(CCR2)及CCR5的双重拮抗剂(例如森尼韦若(cenicriviroc))、二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂(例如描述于WO 2020/234726及美国公开第20180051012号中的化合物)、CB1受体拮抗剂、抗CB1R抗体、甘草素(glycyrrhizin)、五味子提取物(schisandra extract)、抗坏血酸、麸胱甘肽(glutathione)、水飞蓟素(silymarin)、类脂酸及d-α-生育酚、抗坏血酸、麸胱甘肽、维生素B错合物、格列酮/噻唑啶二酮(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、巴拉列酮、利格列酮、洛贝格列酮)、二甲双胍、半胱胺、磺酰脲、α葡萄糖苷酶抑制剂、美格替耐、维生素E、四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin)乳汁蓟蛋白、抗病毒剂及抗氧化剂。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如治疗糖尿病并发症的那些治疗剂。非限制性实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非达司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)、利多司他(lidorestat))、神经营养因子及其增强药剂(例如NGF、NT-3、BDNF、描述于WO 2001/14372中的神经营养产生/分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、描述于WO 2004/039365中的化合物)、PKC抑制剂(例如鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制剂(例如ALT946、N-苯甲酰噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哆啉(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如度洛西汀(duloxetine))、钠离子通道抑制剂(例如拉科酰胺(lacosamide))、活性脱氧剂(例如硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如蒂阿普莱(tiapuride)、美西律(mexiletine))、生长抑素受体激动剂(例如BIM23190)、及细胞凋亡信号调节激酶1(ASK-1)抑制剂。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如治疗高脂质血症的那些治疗剂。非限制性实例包括HMG-COA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其盐(例如，钠盐，钙盐))、角鲨烯合酶抑制剂(例如，描述于WO97/10224中的化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂卓-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类化合物(例如苯扎贝特(bezafibrate)、氯贝特(clofibrate)、双贝特(simfibrate)、克利贝特(clinofibrate))、阴离子交换树脂(例如考来烯胺(colestyramine))、烟碱酸药物(例如尼可摩尔(nicomol)、尼美特罗(niceritrol)、尼亚斯潘(niaspan))、植物固醇(例如，大豆固醇、γ米糠醇(ammaoryzanol/γ-oryzanol))、胆固醇吸收抑制剂(例如，zechia)、CETP抑制剂(例如达塞曲匹(dalcetrapib)，安塞曲匹(anacetrapib))及ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-脂肪酸乙酯90)。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如抗高血压剂的那些治疗剂。非限制性实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fbsinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦钾(losartan potassium)、依普罗沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯(azilsartanmedoxomil))、钙拮抗剂(如马尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine))、β阻断剂(例如美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛(carvedilol)、吲哚洛尔(pindolol))。抗高血压剂的其它非限制性实例包括：利尿剂(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(氟甲噻嗪)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苯甲氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯甲噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三胺蝶呤(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、α肾上腺素阻断剂、β肾上腺素阻断剂、钙通道阻断剂(例如地尔硫
Figure BDA0003911978480000601
(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)及胺氯地平(amlodipine))、血管扩张剂(例如联胺肼(hydralazine))、肾素抑制剂、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、美国专利案第5,612,359及6,043,265号中公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如WO 2000/01389中公开的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、If通道阻断剂伊伐布雷定(ivabradin)及血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，吉莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸盐)。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如利尿剂的那些治疗剂。非限制性实例包括黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙)、噻嗪制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苯甲氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛固酮制剂(例如螺内酯、三胺蝶素(triamterene))、碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺(acetazolamide))及氯苯磺酰胺药剂(例如氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲达帕胺(indapamide))。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如免疫治疗剂的那些治疗剂。非限制性实例包括微生物或细菌化合物(例如胞壁酰二肽衍生物，毕西巴尼(picibanil))、具有免疫增强活性的多糖(例如香菇多糖、西索菲兰(sizofiran)、云芝多糖)、通过基因工程化方法获得的细胞因子(例如干扰素、介白素(IL)，例如IL-1、IL-2、IL-12)、及群落刺激因子(例如颗粒球群落刺激因子、红细胞生成素)。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如抗栓塞剂的那些治疗剂。非限制性实例包括肝素(例如肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(warfarin)(例如华法林钾)；抗凝血酶药物(例如，阿加曲班(aragatroban)、达比加群(dabigatran)、硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素及美拉加群(melagatran))、FXa抑制剂(例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、描述于YM150、WO 2002/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823及WO 2005/113504中的化合物)、溶栓剂(例如阿尼普酶(anistreplase)、链激酶、替奈普酶(tenecteplase，TNK)、兰替普酶(lanoteplase，nPA)、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、因子VIla抑制剂、PAI-1抑制剂、α2-抗纤溶酶抑制剂及茴酰化纤溶酶原链激酶活化剂复合物)及血小板聚集抑制剂(例如盐酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、贝拉前列素钠及沙格雷酯盐酸盐(sarpogrelate hydrochloride))。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂包括适用于例如治疗骨质疏松症的那些治疗剂。非限制性实例包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降钙素(elcatonin)、鲑鱼降钙素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黄酮(ipriflavone)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、水合阿仑膦酸钠(alendronatesodium hydrate)、因卡膦酸二钠(incadronate disodium)及利塞膦酸二钠(risedronatedisodium)。维生素的适合实例包括维生素B1及维生素B12。勃起功能障碍药物的适合实例包括阿朴吗啡及西地那非柠檬酸盐。尿频或尿失禁治疗剂的适合实例包括盐酸弗雷沃酯(flavorxate)、盐酸氧基羟丁宁(oxybutynin)及盐酸丙哌维林(propiverine)。尿痛治疗剂的适合实例包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明(distigmine))。消炎剂的适合实例包括非类固醇消炎药，例如阿司匹林(aspirin)、乙酰胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)。
其他例示性额外治疗剂包括调节肝葡萄糖平衡的试剂(例如果糖1,6-双磷酸酶抑制剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、肝糖合酶激酶抑制剂、葡糖激酶活化剂)、旨在治疗长期高血糖并发症的药剂，例如醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他及雷尼司他)、用于治疗与微血管病变相关并发症的药物、抗血脂异常药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物、例如瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、ZD-4522)、HMG-CoA合成酶抑制剂、降胆固醇剂、胆汁酸螯合剂(例如消胆胺(cholestyramine)、降胆敏(questran)、考来替泼(colestipol)及考来维仑(colesevelam))、胆固醇吸收抑制剂(例如植株固醇例如植物固醇)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂(例如AZD7687、LCQ908、描述于WO2009/016462、WO 2010/086820中的化合物)、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、司他汀(trestatin)、AL-3688)、α-葡糖苷羟化酶抑制剂、SIRT-1活化剂、c-Jun N末端激酶(JNK)抑制剂、VPAC2受体激动剂、TGR5受体调节剂(例如中的化合物)、GPBAR1受体调节剂、GPR120调节剂、高亲和力烟碱酸受体(HM74A)活化剂、肉碱软脂酰基转移酶抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸软脂酰基转移酶抑制剂、GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105调节剂、Kv1.3调节剂、视黄醇结合蛋白4调节剂、生长抑素受体调节剂、PDHK2调节剂、PDHK4调节剂、MAP4K4抑制剂、IL1家族调节剂(例如ILIβ调节剂)、ACAT抑制剂、MTP抑制剂(例如地洛他派(diriotapide)、米瑞他派(mitratapide)及英普他派(implitapide))、脂氧合酶抑制剂、PCSK9调节剂(例如阿利库单抗(alirocumab)及依伏库单抗(evolocumab))、RXRα调节剂、半胱胺、胱胺、抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、维生素B错合物、五味子蛋白、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1 B)抑制剂(例如(trodusquemine)、西替欧醛提取物(hyrtiosal extract)及描述于Zhang等人，《当今药物发现(Drug Discovery Today)》,2007,12(9-10):373-381的化合物)、依泽替米贝(ezitimbe)、甜菜碱、己酮可可碱、αδ-9去饱和酶、BCKDK抑制剂、支链α酮酸脱氢酶激酶(BCBK)抑制剂、PNPLA3抑制剂、FGF1 9类似物、SCD1抑制剂、胆汁酸结合树脂、烟碱酸(烟酸)及其类似物、抗氧化剂(例如普罗布考(probucol))、ω-3脂肪酸、抗高血压剂，其包括肾上腺素能受体拮抗剂(例如β受体阻断剂(例如阿替洛尔)、α受体阻断剂(例如多沙唑嗪(doxazosin))及混合性α/β受体阻断剂(例如拉贝洛尔(labetalol))、包含α-2激动剂(例如可乐定(clonidine))的肾上腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如赖诺普利)、钙通道阻断剂(例如二氢吡啶(例如硝苯地平)、苯烷基胺(例如维拉帕米)及苯并硫氮杂
Figure BDA0003911978480000611
(例如地尔硫
Figure BDA0003911978480000612
))、血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮、螺内酯)、中枢作用肾上腺素能药物例如中枢α激动剂(例如可乐定)、利尿剂(例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、噻嗪类利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、苯甲噻嗪、氢氟噻嗪、苯甲氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪、吲达帕胺)、邻苯二甲酰亚胺类利尿剂(例如氯噻酮、美托拉宗(metolazone))、喹唑啉类利尿剂(例如喹乙唑酮)、保钾利尿剂(例如三胺蝶素及阿米洛利)、甲状腺受体激动剂(例如描述于WO 2020/117987中的化合物)、止血调节剂(包含抗血栓药(例如纤维蛋白溶解活化剂)、凝血酶拮抗剂、VIIa因子抑制剂、抗凝剂(例如维生素K拮抗剂例如华法林)、肝素及其低分子量类似物、Xa因子抑制剂及直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班))、抗血小板药剂(例如环氧合酶抑制剂(例如阿司匹林)、非类固醇抗炎药(NSAIDS)、凝血脂素-A2受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A2-合成酶抑制剂、PDE抑制剂(例如培达(Pletal)、双嘧达莫(dipyridamole))、嘌呤受体拮抗剂(例如P2Y1及P2Y12)、二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂(例如氯吡格雷)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)、糖蛋白IIB/IIA抑制剂(例如替罗非班(tirofiban)、伊巴肽(eptifibatide)及阿昔单抗)、腺苷再摄取抑制剂(例如双嘧达莫)、去甲肾上腺素能药剂(例如芬特明)、血清素能药剂(例如西布曲明、洛卡斯汀)、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、进食行为调节药剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)调节剂、血清素受体调节剂、单胺传递调节剂例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-血清素再摄取抑制剂(SNRI)及单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如、托洛沙酮(toloxatone)及阿米夫胺(amiflamine))、描述于WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639及WO 2008/099794中的化合物、GPR40激动剂(例如法斯利方或其水合物、描述于WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689及WO 2008/001931中的化合物)、SGLT1抑制剂、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868)、生长抑素受体激动剂、ACC2抑制剂、恶病质改善剂(例如环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛))、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮)、糖皮质激素(例如地塞米松)、甲氧氯普胺药剂、四氢大麻酚剂、用于改善脂肪代谢的药剂(例如二十碳五烯酸)、生长激素、IGF-1、抗恶病质诱发因子TNF-α的抗体、LIF、IL-6、及抑癌素M、代谢修饰蛋白或肽例如葡糖激酶(GK)、葡糖激酶调节蛋白(GKRP)、解偶联蛋白2及3(UCP2及UCP3)、过氧化体增殖物活化受体α(PPARα)、MC4r激动剂、胰岛素受体激动剂、PDE 5抑制剂、糖基化抑制剂(例如ALT-711)、促进神经再生药物(例如Y-128、VX853、神经营养肽(prosaptide))、抗抑郁药(例如地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、伊米帕明(imipramine))、抗癫痫药(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、奥卡西平(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、唑尼沙胺(zonegran)、普瑞巴林、哈科德(harkoseride)、卡马西平carbamazepine))、抗心律失常药物(例如、K+通道开放剂、美西律、普罗帕酮(propafenone)、美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齐利特(azimilide)、伊布利特(ibutilide)、地尔硫
Figure BDA0003911978480000621
及维拉帕米)、乙酰胆碱受体配体(例如ABT-594)、内皮素受体拮抗剂(例如ABT-627)、麻醉性镇痛药(例如吗啡)、α2受体激动剂(例如可乐定)、局部镇痛药(例如辣椒素)、抗焦虑药(例如苯并硫氮杂
Figure BDA0003911978480000622
)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非)、多巴胺受体激动剂(例如阿扑吗啡)、细胞毒性抗体(例如T细胞受体及IL-2受体特异性抗体)、B细胞耗竭疗法(例如抗CD20抗体(例如美罗华(rituxan))、i-BLyS抗体)、影响T细胞迁移的药物(例如抗整合素α4/β1抗体(例如泰吉利(tysabri))、对免疫亲和素起作用的药物(例如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、雷帕霉素(rapamicin))、干扰素(例如IFN-β)、免疫调节剂(例如格拉替雷(glatiramer))、TNF结合蛋白(例如循环受体)、免疫抑制剂(例如霉酚酸酯(mycophenolate))、美格列酮(metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮、阿格列扎、西格列扎、沙格列扎、莫格列扎、替格列扎、洛贝格列酮、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、艾塞那肽、肠促胰岛素类似物-4(exendin-4)、美金刚(memantine)、咪达唑仑(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)、二十碳五烯酸乙酯、可乐定、阿佐塞米(azosemide)、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼、依托泊苷(etoposide)、吡罗昔康(piroxicam)、NO供给剂(例如有机硝酸盐)、NO促进剂(例如磷酸二酯酶抑制剂)。
在一些实施方案中，额外治疗剂或疗程在与化合物及药物组合物接触或施用化合物及药物组合物之前(例如，约一小时前、或约6小时前、或约12小时前、或约24小时前、或约48小时前、或约1周前、或约1个月前)向患者施用。
在一些实施方案中，额外治疗剂或方案在约与化合物及药物组合物接触或施用化合物及药物组合物相同的时间向患者施用。例如，额外治疗剂或方案及化合物及药物组合物以同一剂型同时提供至患者。作为另一实例，额外治疗剂或疗程及化合物及药物组合物以单独剂型同时提供至患者。
在一些实施方案中，本文所描述的方法进一步包括鉴定需要此类治疗的患者(例如受试者)的步骤(例如借助于血液分析、身体质量指数或本领域已知的其他常规方法)。
在一些实施方案中，本文所描述的方法进一步包括鉴定患有如本文所提供的疾病、病症或病状(例如GLP-1相关疾病、病症或病状)的患者(例如患者)的步骤。
在一些实施方案中，本文所描述的方法进一步包括识别患有2型糖尿病的患者(例如患者)的步骤。在一些实施方案中，确定患者是否患有2型糖尿病包括进行分析以确定血红素A1c(HbA1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任意组合的含量。在一些实施方案中，HbA1c的含量为约6.5％至约24.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为6.5％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为8.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为10.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为12.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为14.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为16.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为18.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为20.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为22.0％。在一些实施方案中，HbA1c的含量大于或约为24.0％。
在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为120mg/dL至大于或约为750mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为200mg/dL至大于或约为500mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为300mg/dL至大于或约为700mg/dL。
在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为190mg/dL至大于或约为750mg/dL。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为250mg/dL至大于或约为450mg/dL。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为400mg/dL至大于或约为700mg/dL。
在一些实施方案中，确定患者是否患有2型糖尿病进一步包括确定患者的BMI。在一些实施方案中，患者的BMI大于或约为22kg/m2至大于或约为100kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI大于或约为30kg/m2至大于或约为90kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI大于或约为40kg/m2至大于或约为80kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI大于或约为50kg/m2至大于或约为70kg/m2。
在一些实施方案中，用于确定患者是否患有2型糖尿病的额外因素(例如危险因素)进一步包括患者的年龄及种族。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为10岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为15岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为20岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为25岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为30岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为35岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为40岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为42岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为44岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为46岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为48岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为50岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为52岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为54岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为56岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为58岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为60岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为62岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为64岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为66岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为68岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为70岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为72岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为74岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为76岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为78岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为80岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为85岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为90岁。在一些实施方案中，患者的年龄大于或约为95岁。在一些实施方案中，患者的种族可为非裔美国人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亚裔美国人、西班牙裔或拉丁裔或夏威夷原住民或太平洋岛民。
在一些实施方案中，患者为儿科患者。如本文所用的术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时年龄未满21岁的患者。术语“儿科”可进一步分成不同亚群，其包括：新生儿(自出生至生命第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(两岁直至12岁)；及青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson《儿科学教科书(Textbook of Pediatrics)》第15版，费城：W.B.桑德斯公司(SaundersCompany)，1996年；Rudolph AM等人《鲁道夫的儿科学(Rudolph's Pediatrics)》第21版，纽约：麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，2002年；及Avery MD，First LR，《儿科医学(PediatricMedicine)》第2版，巴尔的摩：威廉姆斯&威尔金斯(Williams&Wilkins)；1994年。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命之前28天、29日龄至小于两岁、两岁至小于12岁或12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命之前28天、29日龄至小于1岁、一月龄至小于四月龄、三月龄至小于七月龄、六月龄至小于1岁、1岁至小于2岁、2岁至小于3岁、2岁至小于七岁、3岁至小于5岁、5岁至小于10岁、6岁至小于13岁、10岁至小于15岁或15岁至小于22岁。在一些实施方案中，患者为成年患者。
实施例
以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例不限制权利要求书中所描述的本发明的范围。
一般信息：所有蒸发均在真空下用旋转式蒸发器进行。在室温下，在真空(1至5mmHg)中干燥分析样品。在硅胶培养盘上进行薄层色谱(TLC)，通过UV光(214及254nm)观测斑点。使用硅胶(100-200目)，进行柱及急骤色谱纯化。溶剂系统报导为按体积计的混合物。将NMR光谱记录于Bruker 400或Varian(400MHz)光谱仪上。1H化学位移以ppm的δ值形式报导，其中氘化溶剂作为内标。数据报导如下：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰，m＝多重峰)、偶合常数(Hz)、积分值。在具有电喷雾电离的SHIMADZU LC20-MS2020或Agilen T1260系列6125B质谱仪或Agilen T1200系列6110或6120质谱仪上得到LCMS光谱，且除非另有说明。
实施例1
3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物101a)
Figure BDA0003911978480000641
Figure BDA0003911978480000651
步骤A：2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙酮
Figure BDA0003911978480000652
向2-溴-1-苯基乙酮(3.90g，19.8mmol，1.1当量)及2,6-二溴苯酚(4.50g，18.0mmol，1.0当量)于DMSO(30mL)中的溶液中添加NaOH(870mg，19.8mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物用水(60mL)稀释且用乙醚(3×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙酮(3.50g，53％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01-8.03(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.48-7.55(m,4H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,2H)。
步骤B：2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙-1-醇
Figure BDA0003911978480000653
向2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙酮(3.50g，9.41mmol，1.0当量)于MeOH(100mL)中的溶液中添加NaBH4(712mg，18.8mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，且蒸发MeOH。所得混合物用DCM(3×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的粗标题化合物2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙-1-醇(2.80g，80％产率)。粗品不经纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.46(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),5.69(d,J＝4.0Hz,1H),4.08(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),3.95(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H)。
步骤C：4-(3-溴-2-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0003911978480000661
将2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙-1-醇(1.45g，3.90mmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.20g，3.90mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(320mg，0.390mmol，0.1当量)及K2CO3(1.6g，11.7mmol，3.0当量)于二噁烷/H2O(15mL/7mL)中的混合物在N2气氛下在85℃搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物4-(3-溴-2-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(850mg，46％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.26-7.40(m,5H),7.09(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),5.80(s,1H),5.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.00-4.02(m,3H),3.86-3.91(m,1H),3.56(t,J＝4.0Hz,2H),3.17(d,J＝1.6Hz,1H),2.43(d,J＝8.0Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤D：4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000662
将4-(3-溴-2-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(850mg，1.80mmol，1.0当量)、CuI(684mg，3.60mmol，2.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(511mg，3.60mmol，2.0当量)及Cs2CO3(1.76g，5.40mmol，3.0当量)于DMF(10mL)中的混合物经由微波辐射在110℃在N2气氛下搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈无色油状的标题化合物4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(280mg，39％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29-7.37(m,5H),6.85(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.77(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.76(s,1H),5.04(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.98(d,J＝2.0Hz,2H),3.93(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.52-3.57(m,2H),2.45(s,2H),1.42(s,9H)。
步骤E：4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0003911978480000663
在N2下，向4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(280mg，0.710mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(28.0mg，10％wt)。将所得混合物脱气且用H2再填充三次。接着将混合物在室温在H2气氛下搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应混合物且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，93％产率)。标题化合物不经纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.43(m,5H),6.83-6.88(m,2H),6.76(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),5.11(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.40(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,2H),4.00(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),3.05(tt,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.82(tt,J＝12.8,2.8Hz,1H),1.77-1.86(m,2H),1.55-1.68(m,2H),1.48(d,J＝9.0Hz,9H)。
步骤F：4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0003911978480000671
将4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.66mmol，1.0当量)于HCl-二噁烷溶液(4M，10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物至干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶(220mg，100％产率)。
LC-MS:m/z 296.1(M+H)+。
步骤G：3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003911978480000672
将4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐(66.0mg，0.200mmol，1.0当量)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯(62.0mg，0.200mmol，1.0当量)及K2CO3(55.0mg，0.400mmol，2.0当量)于DMF(2mL)中的混合物在60℃搅拌下2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯(40.0mg，35％产率)。
LC-MS:m/z 569.1(M+H)+。
步骤H：3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure BDA0003911978480000673
向3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯(40.0mg，0.0700mmol，1.0当量)于MeOH/H2O(3mL/0.3mL)中的溶液中添加NaOH(28.0mg，0.700mmol，10.0当量)。将所得混合物在30℃搅拌2小时。接着将反应混合物用HCOOH调节至
Figure BDA0003911978480000684
且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(22.0mg，58％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.43(m,5H),6.79-6.88(m,3H),5.25-5.27(m,1H),5.11(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.98(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),4.85(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),4.63(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),4.39-4.43(m,2H),4.05-4.16(m,2H),4.00(dd,J＝11.4,9.0Hz,1H),2.93-3.07(m,3H),2.74-2.82(m,1H),2.35-2.53(m,3H),1.71-1.89(m,4H)。LC-MS:m/z 541.1(M+H)+。
实施例2
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物104a)
Figure BDA0003911978480000681
步骤A：2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮
Figure BDA0003911978480000682
向1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(8.50g，49.4mmol，1.0当量)于乙酸(150mL)中的溶液中添加4-(二甲氨基)吡啶三溴化物(19.7g，54.3mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温搅拌24小时。添加水(150mL)且将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烯酮(10.0g，81％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H)。
步骤B：1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮
Figure BDA0003911978480000683
将化合物2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(10.0g，40.0mmol，1.1当量)、2,6-二溴苯酚(9.10g，36.4mmol，1.0当量)及K2CO3(5.50g，40.0mmol，1.1当量)于丙酮(150mL)中的悬浮液在70℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，且浓缩滤液。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(8.00g，48％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),5.19(d,J＝3.6Hz,2H)。
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物104a)
Figure BDA0003911978480000691
按照实施例1的程序(方案1中的步骤B至步骤H)，实施例2(化合物104a)由在步骤B中获得的1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),5.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.24-5.25(m,1H),4.99(dd,J＝14.8,6.0Hz,1H),4.86(d,J＝14.0Hz,2H),4.60(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),4.44(dd,J＝11.2,2.0Hz),4.36-4.41(m,1H),4.12-4.22(m,2H),3.94(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.15(t,J＝12.0Hz,2H),2.94-3.00(m,1H),2.69-2.78(m,1H),2.45-2.48(m,3H),1.83-1.92(m,4H)。LC-MS:m/z593.2(M+H)+。
化合物104a的(R)-异构体及(S)-异构体经由手性分离获得且手性中心经由手性合成确定。
手性分离条件：
柱：ChiralPak AD-H大赛璐化工有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd)，250*30mm内径，5um
流动相A：超临界CO2，流动相B：乙醇(0.1％ NH3H2O)
A:B＝60:40，50ml/min
柱温：38℃
喷嘴压力：100巴；
波长：220nm
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物104b)
Figure BDA0003911978480000692
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20(dd,J＝13.2,8.0Hz,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.81-6.87(m,3H),5.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.23-5.28(m,1H),4.97(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.84(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),4.65(q,J＝6.8Hz,1H),4.39-4.47(m,2H),4.11(dd,J＝18.4,14.0Hz,2H),3.94(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),2.93-3.09(m,3H),2.75-2.82(m,1H),2.39-2.53(m,3H),1.77-1.92(m,4H)。LC-MS:m/z 593.2(M+H)+。
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物104c)
Figure BDA0003911978480000701
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(dd,J＝13.2,8.0Hz,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.80-6.87(m,3H),5.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.25-5.27(m,1H),4.96(dd,J＝14.8,6.0Hz,1H),4.84(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.64(q,J＝7.2Hz,1H),4.38-4.47(m,2H),4.10(s,2H),3.95(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),2.92-3.06(m,3H),2.75-2.84(m,1H),2.35-2.51(m,3H),1.73-1.89(m,4H)。LC-MS:m/z 593.2(M+H)+。
实施例3
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]甲基]-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物107a)
Figure BDA0003911978480000711
步骤A1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，6-二溴苯氧基)乙醇
Figure BDA0003911978480000712
向1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(16.2g，38.35mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加NaBH4(2.90g，76.69mmol)且在25℃搅拌2小时。TLC显示起始物质已完全耗尽。混合物通过添加水(150mL)以淬灭，且浓缩以提供褐色混合物。用EtOAc(150mg*2)萃取混合物。经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(16.0g，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.60-7.67(m,3H)7.29-7.42(m,2H)7.02(t,J＝8.0Hz,1H)5.94(d,J＝5.2Hz,1H)5.25-5.33(m,1H)4.06-4.13(m,1H)3.93-4.02(m,1H)。
步骤B5-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯
Figure BDA0003911978480000721
向1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(16.0g，37.69mmol)于甲苯(300mL)中的溶液中添加1,10-啡啉(1,10-phenanthroline)(1.36g，7.54mmol)、CuI(717.85mg，3.77mmol)及Cs2CO3(36.84g，113.08mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时。TLC显示起始物质已完全耗尽。混合物通过添加水(150mL)以淬灭，且浓缩以提供褐色混合物。用EtOAc(150mg*2)萃取混合物。经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色油状物的5-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(13.53g，粗品)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.49(t,J＝8.0Hz,1H)7.26-7.32(m,2H)7.18-7.23(m,1H)7.07-7.17(m,2H)6.95(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H)6.75-6.82(m,1H)5.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)4.52(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H)4.05-4.14(m,1H)。
步骤H2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0003911978480000722
在N2下，向2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(1.00g，4.37mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.16g，4.58mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(159.71mg，218.27umol)，KOAc(1.29g，13.10mmol)。将悬浮液在80℃搅拌2小时。将深色混合物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。浓缩有机层，得到呈深色胶状物的粗产物(1.66g)。粗产物通过Combi-flash(硅胶，乙酸乙酯于0～10％石油醚中)纯化，得到呈无色油状物的2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(980.0mg，81.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78-7.79(m,2H)7.27-7.31(m,2H)3.69(s,3H)3.65(s,2H)1.35(s,12H)。
步骤C2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯 基]乙酸甲酯
Figure BDA0003911978480000723
在N2下，向5-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(360mg，1.05mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(289.3mg，1.05mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加K2CO3(434.44mg，3.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(76.67mg，104.78umol)及H2O(1.2mL)。将混合物在80℃搅拌1小时。将深色混合物用水(5mL)稀释且用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。浓缩有机层，得到呈深色胶状物的粗产物(510mg)。粗产物通过Combi-flash(硅胶，乙酸乙酯于0～15％石油醚中)纯化，得到呈黄色固体状的2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酸甲酯(358.0mg，82.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47-7.57(m,3H)7.33-7.38(m,2H)7.25(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H)7.16(d,J＝10.0Hz,1H)6.95-7.02(m,3H)5.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)4.44(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H)3.96(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H)3.72(s,3H)3.68(s,2H)。
步骤D2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯 基]乙酸
Figure BDA0003911978480000731
向2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酸甲酯(350.0mg，847.79umol)于MeOH(2mL)及THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(106.73mg，2.54mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将溶液在15℃搅拌16小时。用1N HCl处理无色溶液以将pH调节至5。将溶液浓缩以去除MeOH。将白色悬浮液用水(2mL)稀释且用乙酸乙酯(3mL)萃取两次。浓缩有机层，得到呈白色固体状的2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酸(340.0mg，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H)7.52-7.60(m,2H)7.43-7.49(m,2H)7.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H)7.27-7.33(m,2H)6.92-7.01(m,3H)5.52(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)4.47(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H)4.14(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H)3.60(s,2H)。
步骤E2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯 基]乙酰氯
Figure BDA0003911978480000732
向2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酸(170.0mg，426.27umol)于DCM(3mL)中的溶液中添加草酰氯(135.26mg，1.07mmol)及一滴DMF。将溶液在30℃搅拌0.5小时。浓缩黄色溶液，得到呈黄色固体状的2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酰氯(180.0mg，粗品)。
步骤F5-[[2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5- 基]苯基]乙酰基]氨基]-6-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003911978480000733
向5-氨基-6-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(102.35mg，431.39umol)及TEA(218.26mg，2.16mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加于DCM(1mL)中的2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酰氯(180.0mg，431.39umol)。将黄色溶液在25℃搅拌16小时。将黄色溶液用MeOH(1mL)稀释且浓缩，得到呈黄色胶状物的粗产物(355mg)。粗产物通过Combi-flash(硅胶，乙酸乙酯于50～100％石油醚中)纯化，得到呈黄色胶状物的5-[[2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酰基]氨基]-6-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(53.0mg，20.2％产率)。
LCMS m/z 640.1(M+Na)+。
步骤G2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基] 苯基]甲基]-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物107a)
Figure BDA0003911978480000741
向5-[[2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]乙酰基]氨基]-6-[[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(50.08mg，81.03umol)于i-PrOH(1mL)中的悬浮液中添加t-BuOK(18.18mg，162.06umol)。将悬浮液在N2下在85℃搅拌0.5小时。将该悬浮液用1N HCl处理以将pH调节至7，且浓缩以去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.05％胺水，v/v)-ACN]；B％：23％-43％，10分钟]。通过冻干干燥洗脱份，得到呈白色固体状的2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基]苯基]甲基]-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(10.19mg，20.2％产率)。LC-MS:m/z 586.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05-8.15(m,2H)7.41-7.58(m,3H)7.26-7.34(m,4H)6.90-7.03(m,3H)5.42-5.49(m,1H)5.17-5.26(m,0.6H)4.54-4.72(m,3.3H)4.37-4.50(m,2.3H)3.98-4.06(m,1H)3.70(t,J＝6.4Hz,0.6H)2.62-2.80(m,0.7H)2.42-2.53(m,1.3H)。
19F NMR(377MHz,CD3OD)δppm-117.932。
实施例4 2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物108a)
Figure BDA0003911978480000751
步骤A：叔丁基(1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷
Figure BDA0003911978480000752
将1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(4.20g，10.0mmol)、TBSCl(3.75g，25.0mmol)及咪唑(2.04g，30.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液在室温下在N2气氛下搅拌12小时。添加水(150mL)，且用DCM(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物叔丁基(1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(5.00g，93％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.81(t,J＝8.0Hz,1H),5.49(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.09(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),3.91(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),0.90(s,9H),0.17(s,3H),0.04(s,3H)。
步骤B：4-(3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基) 苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000761
将化合物叔丁基(1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(4.90g，9.14mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.87g，10.0mmol)、Pd2(dba)3(833mg，0.910mmol)、BINAP(566mg，0.910mmol)及tBuONa(1.75g，18.3mmol)于无水甲苯(100mL)中的混合物在100℃在N2气氛下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤且用EtOAc(100mL)洗涤。浓缩有机相，且通过急骤色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物4-(3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.60g，44％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.19(m,2H),7.04(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.46(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.19(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),3.85(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.54(br.s,4H),2.99-3.06(m,4H),1.51(s,9H),0.91(s,9H),0.15(s,3H),0.05(s,3H)。
步骤C：4-(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
Figure BDA0003911978480000762
将化合物4-(3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.60g，4.05mmol)及tBu4NF(1M，8.10mL，8.10mmol)于THF(20mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物4-(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.49g，70％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.04(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝4.0Hz,2H),6.48(d,J＝1.2Hz,1H),5.15(d,J＝9.6Hz,1H),4.63(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),3.50-3.58(m,5H),3.06-3.11(m,2H),2.83-2.85(m,2H),1.38(s,9H)。
步骤D：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000763
将化合物4-(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.40mmol)、CuI(530mg，2.80mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(400mg，2.80mmol)及Cs2CO3(1.38g，4.20mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物经由微波辐射在110℃在N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，58％产率)。
LC-MS:m/z 449.1(M+H)+。
步骤E：1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌 嗪
Figure BDA0003911978480000771
将化合物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.800mmol)于HCl-二噁烷(4M，10mL)中的溶液在40℃搅拌10分钟。浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪(340mg，100％产率)，其直接用于下一步。
LC-MS:m/z 349.1(M+H)+。
步骤F：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5- 基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲 酯
Figure BDA0003911978480000772
将化合物1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪(104mg，0.300mmol)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(93.0mg，0.300mmol)及K2CO3(85.0mg，0.600mmol)于DMF(2mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(80.0mg，44％产率)。
LC-MS:m/z 608.1(M+H)+。
步骤G：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5- 基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化 合物108a)
Figure BDA0003911978480000773
将化合物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(80.0mg，0.130mmol)及NaOH(52.0mg，1.30mmol)于MeOH/H2O(5mL/1mL)中的溶液在40℃搅拌1.5小时。用HCOOH将反应混合物酸化至pH＝5，且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(35.0mg，45％产率)。
LC-MS:m/z 594.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(s,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.83(t,J＝8.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.26-5.27(m,1H),4.84-5.00(m,2H),4.62(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),4.50(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),4.36-4.42(m,1H),4.14-4.22(m,2H),3.98(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),3.13(br.s,4H),2.73-2.83(m,5H),2.44-2.52(m,1H)。
实施例5 2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物128a)
Figure BDA0003911978480000781
步骤A：2-(4-氯苯基)-1-(2,6-二溴苯氧基)丙-2-醇
Figure BDA0003911978480000782
在0℃在N2气氛下，向1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(1.90g，4.69mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加MeMgCl(3.0M在THF中，4.7mL)。随后将混合物在室温搅拌隔夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(3mL)淬灭，且用EA(3×10mL)萃取。经合并的有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-(4-氯苯基)-1-(2,6-二溴苯氧基)丙-2-醇(1.77g，90％产率)。LC-MS:m/z 402.9(M-17)+
步骤B：4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000791
将2-(4-氯苯基)-1-(2,6-二溴苯氧基)丙-2-醇(700mg，1.67mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(566mg，1.84mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(122mg，0.167mmol)及K2CO3(460mg，3.34mmol)于二噁烷/H2O(19mL/1.9mL)中的混合物在85℃在N2气氛下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，将其用EtOAc(50mL)稀释。有机层用水(2×20mL)及盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(560mg，64％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.49(m,3H),7.29-7.36(m,2H),7.06(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),5.73-5.76(m,1H),4.02-4.05(m,2H),3.99(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(d,J＝8.8Hz,1H),3.50-3.56(m,2H),2.30-2.34(m,2H),1.61(s,3H),1.52(s,9H)。
步骤C：4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5- 基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000792
将4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(320mg，0.612mmol)、CuI(117mg，0.612mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(174mg，1.23mmol)及Cs2CO3(399mg，1.22mmol)于DMF中(7mL)中的混合物经由微波辐射在120℃在N2气氛下搅拌3.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(120mg，45％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.43(m,2H),7.30-7.37(m,2H),6.91(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.84(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),5.74-5.79(m,1H),4.21(d,J＝11.6Hz,1H),4.09(d,J＝11.6Hz,1H),3.90-4.04(m,2H),3.54-3.69(m,2H),2.35-2.52(m,2H),1.61(s,3H),1.48(s,9H)。LC-MS:m/z 386.2(M-55)+。
步骤D：4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000793
在N2下，向4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.270mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(10.0mg，10％w/w)及Pd/C(10mg，10％w/w)。将所得混合物脱气且用H2再填充三次。接着将混合物在室温在H2气氛下搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应混合物且浓缩，得到标题化合物4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg，99.8％产率)。标题化合物不经纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z388.2(M-55)+。
步骤E：4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基) 哌啶盐酸盐
Figure BDA0003911978480000801
将4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.270mmol)于HCl-二噁烷溶液(4M，3mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐(130mg)。LC-MS:m/z 344.1(M+H)+。
步骤F：2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯- 5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸 甲酯
Figure BDA0003911978480000802
将4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐(130mg，0.378mmol)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(123mg，0.415mmol)及K2CO3(104mg，0.756mmol)于DMF(4mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(70.0mg，34％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(dd,J＝17.2,8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝4.4Hz,2H),6.75(t,J＝4.4Hz,1H),5.23-5.28(m,1H),4.98(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H),4.89(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.58-4.63(m,1H),4.32-4.44(m,1H),4.18-4.25(m,1H),4.09(d,J＝11.2Hz,1H),4.05(s,2H),4.01(s,3H),2.85-3.00(m,3H),2.74-2.78(m,1H),2.44-2.58(m,1H),2.20-2.38(m,2H),1.78-1.84(m,1H),1.67-1.73(m,3H),1.60(s,3H)。LC-MS:m/z 603.2(M+H)+。
步骤G：2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯- 5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0003911978480000811
向2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(70.0mg，0.116mmol)于THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(24.0mg，0.580mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。接着将反应混合物用HCOOH调节至
Figure BDA0003911978480000813
将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。经合并的有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(44.7mg，66％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.86(m,2H),6.73(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),5.15 5.18(m,1H),4.84(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),4.71(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),4.49-4.53(m,2H),4.34-4.38(m,1H),4.18(d,J＝11.6Hz,1H),3.94(dd,J＝28.4,14.0Hz,2H),2.86-2.96(m,2H),2.65-2.78(m,3H),2.15-2.26(m,2H),1.53-1.76(m,4H),1.52(s,3H)。LC-MS:m/z 589.2(M+H)+。
按照实施例5中描述的类似方法，使用相应起始物质合成以下化合物。
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物127a)
Figure BDA0003911978480000812
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22-8.02(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),6.77-6.71(m,1H),5.30-5.27(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.85-4.78(m,1H),4.71-4.55(m,2H),4.47-4.42(m,1H),4.34-4.19(m,2H),4.13(d,J＝12.0Hz,1H),3.31-3.16(m,2H),3.01-2.88(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.68-2.45(m,3H),1.92-1.67(m,4H),1.63(s,3H)。LC-MS:m/z 607.1(M+H)+。
19F NMR(377MHz,CD3OD)δppm-112.78。
实施例6 2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物111b)
Figure BDA0003911978480000821
步骤A：1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮
Figure BDA0003911978480000822
向2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(5.00g，21.5mmol)及2,6-二溴苯酚(5.43g，21.5mmol)于丙酮(70mL)中的溶液中添加K2CO3(5.95g，43.0mmol)。将所得混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时。反应混合物用水(140mL)淬灭且出现大量固体。过滤混合物。滤饼用水(20mL)洗涤，且在减压下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(8.00g，92.5％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02-8.09(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.67(m,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),5.37(s,2H)。
步骤B：(R)-1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇
Figure BDA0003911978480000823
在室温下，向TEA(20mL)及甲酸(4mL)的溶液中一次性添加(S,S)-TS-DEPN-Ru-Cl-(对异丙基甲苯)(158mg，0.247mmol)。接着将混合物在室温搅拌1小时。添加1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(2.00g，4.94mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。溶液用水(30mL)淬灭且形成大量沉淀。过滤混合物。滤饼用水(15mL)洗涤，且在减压下干燥，得到粗产物，其通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(R)-1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(1.90g，ee％100％，95％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),5.79(d,J＝4.4Hz,1H),5.05(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.06(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.95(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H)。
步骤C：(R)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000831
将(R)-1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(1.90g，4.70mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.75g，5.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(344mg，0.47mmol)及K2CO3(1.30g，9.40mmol)于二噁烷/H2O(60mg/8mL)中的混合物在85℃在N2气氛下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。将残余物用EtOAc(50mL)稀释。有机层用水(2×20mg)及盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(R)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.26g，53％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.48(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),5.78(brs,1H),4.99-5.02(m,1H),3.97-3.98(m,2H),3.93-3.96(m,1H),3.82-3.84(m,1H),3.46-3.53(m,2H),2.29-2.44(m,3H),1.50(s,9H)。
步骤D：(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5, 6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000832
将(R)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(600mg，1.18mmol)、CuI(225mg，1.18mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(337mg，2.37mmol)及Cs2CO3(772mg，2.37mmol)于DMF(15mL)中的混合物经由微波辐射在110℃在N2气氛下搅拌2.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(640mg，100％产率，超重)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35-7.42(m,4H),6.92(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.85(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.84(brs,1H),5.11(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.37(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.04-4.07(m,2H),3.96(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),3.60-3.63(m,2H),2.49-2.52(m,2H),1.50(s,9H)。
步骤E：(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000841
在N2下，向(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(640mg，1.50mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加PtO2(34.0mg)。将所得混合物脱气且用H2再填充三次。接着将混合物在室温在H2气氛下搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应混合物且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(620mg，96％产率)。标题化合物不经纯化直接用于下一步。
步骤F：(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌 啶盐酸盐
Figure BDA0003911978480000842
在室温下，将(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.40mmol)于HCl-二噁烷溶液(4M，10mL)中的溶液搅拌1小时。浓缩反应混合物至干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐(500mg，98％产率)。LC-MS:m/z330.2(M+H)+。
步骤G：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5- 基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲 酯
Figure BDA0003911978480000843
将(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐(500mg，1.52mmol)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(494mg，1.67mmol)及K2CO3(420mg，3.04mmol)于DMF(10mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(743mg，83％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(dd,J＝16.4,8.0Hz,2H),7.38(dd,J＝16.0,8.8Hz,4H),6.81-6.86(m,3H),5.24-5.26(m,1H),5.09(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.89-5.02(m,2H),4.60(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),4.36-4.40(m,2H),4.07(s,2H),4.01(s,3H),3.95(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),2.99(brs,3H),2.73-2.81(m,1H),2.47-2.56(m,1H),2.31-2.37(m,2H),1.68-1.92(m,4H)。LC-MS:m/z 589.2(M+H)+。
步骤H：2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5- 基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0003911978480000851
向2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(743mg，1.26mmol)于THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(284mg，6.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。接着将反应混合物用HCOOH调节至
Figure BDA0003911978480000854
将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。经合并的有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且用制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(515mg，71％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 13.04(brs,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,4H),6.79-6.85(m,3H),5.25(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.17-5.21(m,1H),4.86(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),4.74(dd,J＝14.8,4.0Hz,1H),4.48-4.52(m,2H),4.34-4.40(m,1H),4.05(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.96-4.01(m,2H),2.88-2.93(m,3H),2.68-2.72(m,1H),2.22-2.33(m,2H),1.65-1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 575.2(M+H)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤B中的N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺；氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯合成2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物111c)。
Figure BDA0003911978480000852
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.50(m,4H),6.79-6.84(m,3H),5.25(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.14-5.21(m,1H),4.86(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.73(dd,J＝14.8,4.0Hz,1H),4.48-4.52(m,2H),4.35-4.40(m,1H),4.05(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),3.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.6Hz,1H),2.66-2.99(m,5H),2.20-2.26(m,2H),1.58-1.75(m,4H)。LC-MS:m/z 575.2(M+H)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤B中的1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙烯酮及N-[(1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺；氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯合成2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物120b)。
Figure BDA0003911978480000853
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.70(brs,1H),8.26(s,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.84-6.78(m,3H),5.43(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.53-4.47(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.13(dd,J＝11.6,8.2Hz,1H),3.94(d,J＝13.6Hz,1H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.00(d,J＝11.2Hz,1H),2.92-2.80(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.47-2.41(m,2H),2.28-2.12(m,1H),1.78-1.57(m,4H)。LC-MS:m/z592.2(M+H)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤B中的1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙烯酮及N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺；氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯合成2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物120c)。
Figure BDA0003911978480000861
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.75(brs,1H),8.30(s,1H),7.82(d,J＝8.0,1H),7.73-7.60(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.39(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.88-6.78(m,3H),5.43(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.12-5.04(m,1H),4.87-4.76(m,1H),4.72-4.63(m,1H),4.56-4.44(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.13(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),4.04-3.64(m,2H),3.32-3.19(m,2H),3.07-2.85(m,2H),2.78-2.63(m,1H),2.47-2.21(m,2H),1.83-1.63(m,4H)。LC-MS:m/z 592.1(M+H)+。
实施例7
2-((4-((R)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物118b)
Figure BDA0003911978480000862
步骤A：(R)-5-溴-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯
Figure BDA0003911978480000863
将(R)-1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(7.60g，18.8mmol)、CuI(359mg，1.88mmol)、1,10'-啡啉(678mg，3.76mmol)及Cs2CO3(12.3g，37.6mmol)于无水甲苯(115mL)中的混合物在120℃在N2气氛下搅拌隔夜过滤反应混合物，且用EtOAc(3×30mL)洗涤过滤物。浓缩经合并的有机层，且通过急骤色谱(用PE/DCM＝10/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(R)-5-溴-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯(3.39g，56％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.52(s,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(t,J＝8.0Hz,1H),5.33(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.57(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),4.19(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H)。
步骤B：(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000873
将锌粉(11.5g，175mmol)悬浮于DMA(30mL)中，且在若干分钟内经由注射器添加三甲基氯硅烷/1,2-二溴乙烷(7:5w/w，3.1g)的溶液。温度升至60℃，且将混合物搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温后，在5分钟内添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.16mol，49.5g)于DMA(80mL)溶液。温度再次升至66℃，且将混合物再搅拌2小时，得到以在DMA中的1.2M溶液形式的(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)。向(R)-5-溴-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯(20.0g，61.4mmol)于DMA(50mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(1.50g，1.84mmol)及CuI(702mg，3.68mmol)。将混合物脱气且用N2再填充三次。添加上述锌试剂，且将混合物在90℃加热4小时。之后，将反应冷却且添加饱和NH4Cl水溶液(250mL)及EtOAc(250mg)。将混合物通过硅藻土过滤，且用水(100mL)及EtOAc(100mg)洗涤。分离有机层，且用EtOAc(200mg*3)萃取水相。经合并的萃取物用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得油状物通过硅胶上的急骤色谱
Figure BDA0003911978480000874
纯化，得到呈白色固体状的(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.5g，50.0mmol，82％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35-7.41(m,4H),6.86(d,J＝4.4Hz,2H),6.75-6.79(m,1H),5.10(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.38(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.24(d,J＝12.4Hz,2H),3.96(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),3.01-3.07(m,1H),2.82(t,J＝12.8Hz,1H),1.76-1.85(m,2H),1.56-1.68(m,3H),1.48(s,9H)。LC-MS:m/z 374.2(M-55)+。
步骤C：(R)-4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000872
在室温下，向(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(540mg，1.255mmol，1.0当量)于DMA(4.5mL)中的溶液中添加锌粉(32.6mg，0.502mmol)、Zn(CN)2(178mg，1.51mmol)、Pd(TFA)2(42.0mg，0.126mmol)及二叔丁基-(1-萘-1-基萘-2-基)膦(100mg，0.251mmol)。将混合物在120℃在N2气氛下搅拌18小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭且用EA(10mL×3)萃取。经合并的有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液，得到粗产物，其通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(R)-4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，82％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.72(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.87-6.88(m,2H),6.78-6.80(m,1H),5.18(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),4.42(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.22-4.25(m,2H),3.97(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),2.95-3.02(m,1H),2.78-2.85(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.46-1.64(m,2H),1.35(s,9H)。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的(R)-4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成2-((4-((R)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物118b)。
Figure BDA0003911978480000881
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.06(br.s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.81-6.8(m,3H),5.38(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.80-4.85(m,1H),4.73(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H),4.44-4.59(m,2H),4.36-4.38(m,1H),4.09(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),3.96(dd,J＝12,7.2Hz,2H),2.68-2.99(m,5H),2.15-2.35(m,2H),1.53-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z 566.6(M+H)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的(R)-4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及步骤G中的(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯合成2-((4-((R)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物129a)。
Figure BDA0003911978480000882
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.92(m,3H),5.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.08-5.11(m,1H),4.80(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.66(d,J＝15.6Hz,1H),4.49-4.56(m,2H),4.33-4.42(m,1H),4.05-4.16(m,1H),3.94(d,J＝14.0Hz,1H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),3.00(d,J＝10.0Hz,1H),2.86-2.89(m,2H),2.67-2.74(m,1H),2.40-2.47(m,1H),2.11-2.35(m,2H),1.60-1.78(m,4H)。LC-MS:m/z 565.6(M+H)+。
实施例8
2-((4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物113a)
Figure BDA0003911978480000891
步骤A：2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮
Figure BDA0003911978480000892
向1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(3.00g，17.4mmol)于AcOH(30mL)中的溶液中添加4-(二甲氨基)吡啶三溴化物(6.96g，19.2mmol)。将所得混合物在室温下在N2气氛下搅拌隔夜。将反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝20/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(4.30g，98％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.00-8.03(m,1H),7.77-7.89(m,2H),4.96(s,2H)。
步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-酮
Figure BDA0003911978480000893
向2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(3.20g，12.8mmol)及2,6-二溴苯酚(3.22g，12.8mmol)于丙酮(40mL)中的溶液中添加K2CO3(3.50g，25.6mmol)。将所得混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，将其用EtOAc(50mL)稀释。有机层用水(2×20mL)及盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝15/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-酮(5.00g，92％产率)。LC-MS:m/z 420.2(M+H)+。
步骤C：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇
Figure BDA0003911978480000894
在0℃，向1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-酮(5.00g，11.8mmol)的溶液中添加NaBH4(896mg，23.7mmol)。使所得混合物温热至室温，且搅拌2小时。将反应物用水(30mL)淬灭且用EtOAc(3×30mL)萃取。经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝15/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(5.00g，92％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),5.15(t,J＝6.0Hz,1H),4.15(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),4.04(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H)。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤C中的1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇合成2-((4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物113a)。
Figure BDA0003911978480000901
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09-8.16(m,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.76-6.91(m,3H),5.25-3.01(m,1H),5.17-5.20(m,1H),4.95-5.00(m,1H),4.87-4.88(m,1H),4.61-4.66(m,1H),4.26-4.49(m,5H),4.01(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),3.35-3.38(m,1H),3.03-3.06(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.64-2.72(m,2H),2.50-2.55(m,1H),1.89-1.94(m,4H)。LC-MS:m/z 593.2(M+H)+。
按照实施例8中描述的类似方法，使用相应起始物质合成以下化合物。
2-((4-(2-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物109a)
Figure BDA0003911978480000902
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(dd,J＝30.8,8.0Hz,2H),7.44-7.54(m,2H),7.27-7.31(m,2H),6.79-6.86(m,3H),5.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.78-4.81(m,2H),4.50-4.54(m,2H),4.32(s,1H),4.13-4.16(m,1H),3.91(dd,J＝34.0,14.0Hz,2H),2.89-3.01(m,4H),2.67-2.68(m,1H),2.19-2.28(m,2H),1.62-1.75(m,4H)。LC-MS:m/z559.2(M+H)+。
2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物111a)
Figure BDA0003911978480000903
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.50(m,4H),6.79-6.86(m,3H),5.25(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.16-5.19(m,1H),4.84-4.89(m,1H),4.74(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H),4.48-4.52(m,2H),4.34-4.40(m,1H),4.05(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),4.00(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.92(dd,J＝13.6,4.4kHz,1H),2.66-2.99(m,5H),2.20-2.29(m,2H),1.61-1.74(m,4H)。LC-MS:m/z 575.2(M+H)+。
3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((4-(2-(对甲苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物116a)
Figure BDA0003911978480000911
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11-8.15(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.77-6.86(m,3H),5.25-5.31(m,1H),5.07(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.94-4.99(m,1H),4.85-4.88(s,2H),4.64(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),4.31-4.46(m,4H),3.99(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),3.38-3.41(m,2H),3.05-3.08(m,1H),2.76-2.81(m,3H),2.50-2.55(m,1H),2.35(s,3H),1.90-1.94(m,4H)。LC-MS:m/z 555.2(M+H)+。
2-((4-(2-(3-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物112a)
Figure BDA0003911978480000912
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.04(s,1H),8.06-8.17(m,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.43-7.46(m,3H),6.79-6.84(m,3H),5.26(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.11-5.22(m,1H),4.78-4.92(m,1H),4.74(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),4.42-4.56(m,2H),4.33-4.42(m,1H),4.08(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.88-4.03(m,2H),2.68-2.99(m,5H),2.21-2.29(d,J＝13.2Hz,2H),1.53-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 575.2(M+H)+。
2-((4-(2-(4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物117a)
Figure BDA0003911978480000913
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.01(br.s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.26(t,J＝9.2Hz,2H),6.62-6.92(m,3H),5.13-5.27(m,2H),4.72-4.89(m,2H),4.45-4.54(m,2H),4.33-4.42(m,1H),3.90-4.10(m,3H),2.83-3.01(m,3H),2.66-2.75(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.23-2.33(m,2H),1.61-1.71(m,4H)。LC-MS:m/z 559.2(M+H)+。
2-((4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物119a)
Figure BDA0003911978480000914
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(br.s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.86(m,3H),5.38(d,J＝6.0Hz,1H),5.15-5.19(m,1H),4.80-4.94(m,1H),4.74(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H),4.47-4.57(m,2H),4.29-4.43(m,1H),4.09(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H),3.91-4.15(m,2H),2.79-2.99(m,3H),2.65-2.75(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.21-2.29(m,2H),1.60-1.81(m,4H)。LC-MS:m/z 609.2(M+H)+。
2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物115a)
Figure BDA0003911978480000921
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br.s,1H),8.27(s,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.56(m,4H),6.64-7.00(m,3H),5.25(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.07-5.14(m,1H),4.81(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.66(d,J＝13.6Hz,1H),4.46-4.53(m,2H),4.35-4.42(m,1H),4.05(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),3.95(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.79(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.01(d,J＝10.4Hz,1H),2.83-2.88(m,2H),2.66-2.80(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.14-2.26(m,2H),1.46-1.82(m,4H)。LC-MS:m/z574.2(M+H)+。
2-((4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物118a)
Figure BDA0003911978480000922
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.06(br.s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.85(m,3H),5.38(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.80-4.90(m,1H),4.73(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H),4.44-4.59(m,2H),4.36-4.38(m,1H),4.09(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),3.95(ddd,J＝16.8,12,4.8Hz,2H),2.68-2.99(m,5H),2.15-2.35(m,2H),1.53-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z 566.6(M+H)+。
化合物118a的(S)-异构体可经由手性分离获得。
2-((4-((S)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物118c)
Figure BDA0003911978480000923
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.06(br.s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.81-6.85(m,3H),5.38(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.80-4.90(m,1H),4.73(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H),4.44-4.59(m,2H),4.36-4.38(m,1H),4.09(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),3.96(dd,J＝31.6,13.6Hz,2H),2.68-2.99(m,5H),2.15-2.35(m,2H),1.49-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z 566.6(M+H)+。
实施例9
2-(((2S)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物114a)
Figure BDA0003911978480000931
步骤A：叔丁基(1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷
Figure BDA0003911978480000932
将1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(2.00g，4.95mmol)、TBSCl(1.87g，12.4mmol)及咪唑(1.01g，14.8mmol)于DCM(40mL)中的溶液在室温下在N2气氛下搅拌12小时。添加水(100mL)，且用DCM(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈无色油物的标题化合物叔丁基(1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(2.80g，100％产率，超重)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.39(m,2H),7.25-7.31(m,2H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),5.18(dd,J＝6.8,4.8Hz,1H),4.09(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),3.85(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),0.91(s,9H),0.16(s,3H),0.07(s,3H)。
步骤B：(2S)-4-(3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(4-氯苯基)乙氧基) 苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000933
将叔丁基(1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(840mg，1.61mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(355mg，1.77mmol，1.1当量)、Pd2(dba)3(147mg，0.161mmol)、BINAP(100mg，0.160mmol)及tBuONa(309g，3.22mmol)于无水甲苯(20mL)中的混合物在110℃在N2气氛下搅拌3小时。将过滤反应混合物通过硅藻土，且用EtOAc(30mL)稀释。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的(2S)-4-(3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，22％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35-7.41(m,2H),7.29-7.32(m,2H),7.20(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.88(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.77-6.80(m,1H),5.18(dd,J＝8.0,3.6Hz,0.5H),5.14(t,J＝6.4Hz,0.5H),4.32-4.36(m,1.5H),4.04(dd,J＝8.4,6.8Hz,0.5H),3.86-3.92(m,1H),3.65-3.68(m,1.5H),3.26-3.33(m,1H),3.13-3.16(m,1H),3.01-3.03(m,1H),2.88(dd,J＝7.2,3.6Hz,0.5H),2.76-2.83(m,1H),2.36-2.48(m,1H),1.49(d,J＝2.4Hz,9H),1。29(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.20(d,J＝6.8Hz,1.5H),0.89(s,9H),0.11(s,2.7H),0.07(s,1.5H),0.02(s,1.2H),0.11(s,0.6H)。
步骤C：(2S)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000941
在室温下，将(2S)-4-(3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(322mg，0.500mmol)及tBu4NF(1M，1mL，1mmol)于THF(8mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(3×10mL)稀释。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2S)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，97.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29-7.36(m,5H),6.95-7.02(m,2H),5.04(dd,J＝9.6,2.4Hz,0.5H),4.90(dd,J＝9.6,2.4Hz,0.5H),4.62(dd,J＝11.2,2.8Hz,0.5H),4.58(dd,J＝10.8,2.4Hz,0.5H),4.33-4.38(m,1H),4.02(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.96(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.84(dd,J＝10.4,10.0Hz,0.5H),3.70(dd,J＝11.2,10.0Hz,0.5H),3.49(d,J＝9.6Hz,0.5H),3.19-3.38(m,2.5H),2.89(dd,J＝11.6,7.6,0.5H),2.80(dd,J＝11.6,2.8Hz,0.5H),2.75(dd,J＝11.6,4.0Hz,0.5H),2.61(td,J＝12.0,3.2Hz,0.5H),1.49(s,9H),1.45(d,J＝7.2Hz,1.5H),1.40(d,J＝6.8Hz,1.5H)。
步骤D：(2S)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)- 2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000942
将化合物(2S)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.480mmol)、CuI(185mg，0.970mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(138mg，0.970mmol)及Cs2CO3(317mg，0.970mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液经由微波辐射在110℃在N2气氛下搅拌2.5小时。将反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2S)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(56.4mg，26％产率)。LC-MS:m/z 445.2(M+H)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的(2S)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成2-(((2S)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(实施例9，化合物114a)。
Figure BDA0003911978480000951
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12-8.17(m,2H),7.43(q,J＝8.8Hz,4H),6.80(t,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.54-6.61(m,1H),5.29-5.34(m,1H),5.15(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.97(d,J＝4.0Hz,2H),4.72(d,J＝14.0Hz,1H),4.59(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),4.41-4.51(m,1H),4.26-4.31(m,1H),3.96-4.02(m,1H),3.83-3.86(m,1H),3.39-3.42(m,1H),3.17-3.23(m,1H),2.87-2.89(m,2H),2.71-2.83(m,2H),2.64-2.67(m,2H),2.45-2.52(m,1H),1.23-1.29(m,3H)。LC-MS:m/z 590.2(M+H)+。
实施例10
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物123a)
Figure BDA0003911978480000952
步骤A：(E)-1-(2-溴-6-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0003911978480000961
在35℃，将1-(2-溴-6-羟基苯基)乙酮(950mg，4.42mmol)、4-氯-2-氟苯甲醛(1.05g，6.63mmol)、KOH(1.12g，20.0mmol)于EtOH(7mL)中的溶液搅拌隔夜。将混合物用HCOOH酸化，且用DCM(50mL*3)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱(用PE/EtOAc＝19/1洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(E)-1-(2-溴-6-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(1.26g，75％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.58(s,1H),7.82(d,J＝15.6Hz,1H),7.69(d,J＝15.6Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.25(m,4H),6.99(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H)。
步骤B：5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮
Figure BDA0003911978480000962
在80℃，将(E)-1-(2-溴-6-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(1.2g，3.2mmol，1.0当量)，H2SO4(3mL)于EtOH(15mL)中的溶液搅拌隔夜。将所得混合物用DCM(50mg*3)萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱(用PE/EtOAc＝97/3洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮(570mg，47％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.15(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.72(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.06(dd,J＝16.4,12.8Hz,1H),2.96(dd,J＝16.4,3.2Hz,1H)。
步骤C：5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷
Figure BDA0003911978480000963
在室温下，将5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮(35.0mg，0.0980mmol)，Et3SiH(46.0mg，0.393mmol)于TFA(5mL)中的溶液搅拌3小时。将混合物过滤且浓缩。残余物通过硅胶上的急骤色谱(用100％ PE洗脱)纯化，得到呈无色油状物的5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷(30.0mg，90％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.11(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.25(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),2.81-2.91(m,2H),2.24-2.34(m,1H),1.94-2.05(m,1H)。
步骤D：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000971
将5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷(200mg，0.590mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121mg，0.650mmol)、Pd2(dba)3(54.0mg，0.0590mmol)、BINAP(37.0mg，0.0590mmol)及tBuONa(113mg，1.18mmol)于无水甲苯(5mL)中的混合物在100℃在N2下搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物。残余物通过硅胶上的急骤色谱(PE/EtOAc＝93/7)纯化，得到呈无色油状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，50％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.18(m,3H),6.70(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.35(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),3.46-3.64(m,4H),2.86-3.02(m,3H),2.70-2.83(m,3H),2.21-2.30(m,1H),1.86-1.98(m,1H)。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(实施例10，化合物123a)。
Figure BDA0003911978480000972
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18-8.25(m,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.08-7.14(m,3H),6.66(dd,J＝20.4,8.0Hz,2H),5.35(dd,J＝10.0,2.4Hz,2H),5.22-5.30(m,1H),4.80-5.01(m,2H),4.61-4.69(m,1H),4.34-4.44(m,1H),4.14(br.s,2H),3.07(s,2H),2.63-2.95(m,9H),2.42-2.53(m,1H),2.20-2.30(m,1H),1.87-1.95(m,1H)。LC-MS:m/z 592.2(M+H)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物105a)。
Figure BDA0003911978480000973
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(dd,J＝10.8,8.4Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.18(m,3H),6.86(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.24-5.29(m,2H),4.99(dd,J＝15.2,6.4Hz,1H),4.86(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),4.60-4.65(m,1H),4.38-4.43(m,1H),4.16(dd,J＝20.4,14.0Hz,2H),3.10-3.16(m,2H),2.68-2.94(m,4H),2.26-2.53(m,4H),1.75-2.04(m,5H)。LC-MS:m/z＝519.2(M+H)+。
实施例11
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物124a)
Figure BDA0003911978480000981
步骤A：2-(2-溴-6-硝基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮
Figure BDA0003911978480000982
在20℃，将2-溴6-硝基苯酚(1.09g，5.00mmol)、2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.38g，5.50mmol)、NaOH(202mg，5.50mmol)于DMSO(5mL)中的混合物搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释且用水(50mL)洗涤。将有机层干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈黄色固体状的2-(2-溴-6-硝基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.28g，3.30mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01-8.10(m,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.15-7.24(m,2H),5.39(d,J＝3.6Hz,2H)。LC-MS:m/z＝388.0,390.0(M+H)+
步骤B：8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
Figure BDA0003911978480000983
向2-(2-溴-6-硝基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.04g，2.67mmol)于甲苯(9mL)及异丙醇(6mL)中的溶液中添加Pt/C(5％ Pt，104mg)。将混合物在60℃加热12小时。LCMS显示起始物质已耗尽。过滤混合物。浓缩滤液，且用硅胶柱色谱(PE/EA＝20:1)纯化，得到呈黄色固体状的8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(765mg，2.23mmol，84％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.21(m,2H),6.95(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),6.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.81-4.95(m,1H),4.43(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),4.11(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H)。LC-MS:m/z＝342.0,344.0(M+H)+。
步骤C：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-3,6-二 氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000991
将8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(665mg，1.94mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(905mg，2.92mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(159mg，0.194mmol)及K2CO3(805mg，5.83mmol)于10mL 1,4-二噁烷及3mL H2O中的混合物在85℃在氩气气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释且用水(30mL)洗涤。将有机层干燥且浓缩。残余物用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈黄色固体状的4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(842mg，1.89mmol，98％产率)。
1H NMR00 MHz,CDCl3)δppm 7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),6.78(t,J＝7.8Hz,1H),6.55-6.67(m,2H),5.78(br.s,1H),4.87(dd,J＝6.4,3.02Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.00-4.05(m,3H),3.58(br.s,2H),2.48(br.s,2H),1.48(s,9H)。LC-MS:m/z＝445.2(M+H)+。
步骤D：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480000992
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(250mg，0.560mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液中添加PtO2(5％ Pt，46.0mg)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。过滤混合物。浓缩滤液，且用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈黄色固体状的4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(247mg，0.497mmol，88.7％产率)。LC-MS:m/z＝391.2(M-55)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物124a)。
Figure BDA0003911978480000993
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20(dd,J＝13.6,8.0Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.17(m,2H),6.79(t,J＝7.6Hz,1H),6.64(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.57(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.21-5.30(m,1H),4.97(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.79-4.91(m,2H),4.64(m,1H),4.42(m,1H),4.34(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),4.09(s,2H),4.02(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),2.90-3.08(m,3H),2.72-2.86(m,1H),2.43-2.54(m,1H),2.28-2.43(m,2H),1.70-1.91(m,4H)。LC-MS:m/z＝592.2(M+H)+。
实施例12
2-((4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物125a)
Figure BDA0003911978480001001
步骤A：4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0003911978480001002
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.225mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加Pd/C(5％ Pd，14.0mg)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。过滤混合物。浓缩滤液，且用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈黄色固体状的4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(84.0mg，0.188mmol，84％产率)。LC-MS:m/z＝357.2(M-56)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成2-((4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物125a)。
Figure BDA0003911978480001003
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.20(dd,J＝13.2,8.0Hz,2H),7.43 -7.49(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.12 -7.19(m,1H),7.04-7.12(m,1H),6.79(t,J＝7.6Hz,1H),6.63(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.57(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),4.80-5.05(m,3H),4.58-4.69(m,1H),4.33-4.47(m,2H),4.10(s,2H),4.04(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),2.89-3.12(m,3H),2.73-2.87(m,1H),2.25-2.58(m,3H),1.62-2.00(m,4H)。LC-MS:m/z＝558.2(M+H)+。
实施例13 2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物106a)
Figure BDA0003911978480001011
步骤A：2-(2-溴-6-(羟基甲基)苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮
Figure BDA0003911978480001012
向2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(3.22g，12.8mmol，按照实施例8的步骤A合成)于DMSO(60ml)中的溶液中添加NaOH(564mg，14.1mmol)及2-溴-6-(羟基甲基)苯酚(2.60g，12.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将溶液用水(40ml)稀释，且用EtOAc(3×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝7/1-4/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-(2-溴-6-(羟基甲基)苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.75g，57％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(t,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝6.4Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),5.20-5.23(m,2H),4.55-4.59(m,2H)。
步骤B：(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙氧基)苯甲基)三苯基溴化鏻
Figure BDA0003911978480001021
将2-(2-溴-6-(羟基甲基)苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.75g，7.35mmol)及Ph3P.HBr(2.52g，7.35mmol)于CH3CN(95ml)中的混合物在90℃在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，其通过急骤色谱(用
Figure BDA0003911978480001025
洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙氧基)苯甲基)三苯基溴化鏻(2.02g，39％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.85(m,9H),7.61-7.66(m,6H),7.49-7.51(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.81(d,J＝14.8Hz,2H),5.08(d,J＝3.2Hz,2H)。
步骤C：8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯
Figure BDA0003911978480001022
向(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙氧基)苯甲基)三苯基溴化鏻(2.02mg，2.89mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中添加1M EtOH于EtONa溶液(3.18ml，3.18mmol)。将反应在室温下在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭且用EtOAc(3×40mL)萃取。经合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过急骤色谱(用
Figure BDA0003911978480001024
洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(815mg，83％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.53-7.60(m,2H),7.45(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),5.18(s,2H)。
按照实施例11中描述的方法，使用步骤C中的8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯合成2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物106a)。
Figure BDA0003911978480001023
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),5.14-5.19(m,1H),4.85(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.73(dd,J＝14.8,4.0Hz,1H),4.67-4.52(m,1H),4.28-4.43(m,2H),4.12(t,J＝10.0Hz,1H),3.94(dd,J＝29.6,13.6Hz,2H),3.40-3.46(m,1H),2.65-3.09(m,5H),2.20-2.28(m,2H),1.52-1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 591.2(M+H)+。
按照上文实施例13中描述的方法，合成2-((4-(3-(2-氟苯基)色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物122a)。
Figure BDA0003911978480001031
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.03(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.15-7.26(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(t,J＝7.6Hz,1H),5.13-5.24(m,1H),4.87(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),4.74(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),4.47-4.52(m,1H),4.32-4.42(m,2H),4.13(t,J＝10.0Hz,1H),3.97(q,J＝13.8Hz,2H),3.44-3.48(m,1H),2.66-3.11(m,7H),2.19-2.34(m,2H),1.65-1.71(m,4H)。LC-MS:m/z 557.2(M+H)+。
实施例14
2-((4-(2-(3-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物121a)
Figure BDA0003911978480001032
步骤A：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480001033
向8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(230mg，0.680mmol)于甲苯(8ml)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(252mg，1.36mmol)、t-BuONa(130mg，1.36mmol)、BINAP(96.0mg，0.160mmol)及Pd2(dba)3(72.0mg，0.0800mmol)。将混合物在110℃在N2气氛下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1-4/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，73％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝11.6,2.4Hz,2H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.79-6.92(m,3H),5.04(s,2H),3.46(t,J＝9.6Hz,4H),2.93(t,J＝9.6Hz,4H),1.42(s,9H)。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-8-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物121a)。
Figure BDA0003911978480001041
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),5.11-5.22(m,1H),4.85(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),4.72(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),4.46-4.51(m,1H),4.32-4.37(m,3H),4.10(t,J＝9.6Hz,1H),3.94-4.05(m,2H),3.40-3.46(m,2H),2.91-3.06(m,6H),2.63-2.77(m,4H)。LC-MS:m/z 592.2(M+H)+。
实施例15
(S)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0003911978480001042
步骤A：4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480001043
向5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.00g，4.71mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(385mg，0.471mmol)及Na2CO3(1.00g，9.43mmol)于二噁烷(20mL)及H2O(2mL)中的混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.70g，5.50mmol)。将混合物用N2吹扫且在90℃搅拌隔夜。将混合物用水(40mL)稀释且用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩且通过急骤色谱纯化，得到呈褐色固体状的4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(940mg，63％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),5.52(s,1H),3.94(s,2H),3.90(s,2H),3.52(t,J＝5.6Hz,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.24(br.s,2H),1.42(s,9H)。LC-MS:m/z 315.2(M+H)+。
步骤B：4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480001051
向4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(940mg，2.99mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(5％ Pd，940mg)。将混合物在室温下在H2下搅拌2天。将混合物过滤且浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(629mg，67％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.04-7.10(m,2H),6.87-6.90(m,1H),4.07(d,J＝10.8Hz,2H),3.35(br.s,2H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.81-2.87(m,3H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),1.61-1.64(m,2H),1.46-1.49(m,2H),1.42(s,9H)。LC-MS:m/z 317.2(M+H)+。
步骤C：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480001052
向4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(629mg，1.99mmol)、Pd2(dba)3(182mg，0.20mmol)、BINAP(248mg，0.40mmol)及t-BuONa(382mg，3.98mmol)于甲苯(20mL)中的混合物中添加1-溴-4-氯苯(570mg，2.98mmol)。将混合物用N2吹扫且在110℃搅拌隔夜。将混合物过滤且浓缩。残余物通过急骤色谱纯化，得到呈褐色固体状的标题化合物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(321mg，39％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.10(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.37(s,2H),4.08(d,J＝10.4Hz,2H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),2.83-2.93(m,5H),1.64-1.68(m,2H),1.44-1.51(m,2H),1.42(s,9H)。LC-MS:m/z 371.2(M-55)+。
按照实施例6中描述的方法，使用步骤F中的4-(2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯合成(S)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸。
Figure BDA0003911978480001053
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-7.18(m,2H),7.05(d,J＝15.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),5.16-5.19(m,1H),4.87(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),4.74(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),4.47-4.51(m,1H),4.36-4.39(m,3H),3.98(q,J＝14.4Hz,2H),3.48-3.54(m,2H),2.89-3.01(m,4H),2.66-2.75(m,2H),2.55-2.60(m,1H),2.24-2.33(m,2H),1.66-1.68(m,4H)。LCMS:m/z＝572.6(M+H)+。
实施例16
3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((4-(2-苯基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物102a)
Figure BDA0003911978480001061
步骤A：5-溴-2-苯基色烷-4-醇
Figure BDA0003911978480001062
在0℃，将5-溴-2-苯基色烷-4-酮(820mg，2.71mmol)(其按照实施例10中描述的方法，使用在步骤A中的苯甲醛合成)溶解于15mL MeOH中且缓慢添加NaBH4(206mg，5.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。去除MeOH，且将残余物用水(10ml)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶上的急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物5-溴-2-苯基色烷-4-醇(764mg，92％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31-7.50(m,5H),7.18-7.26(m,1H),7.06-7.14(m,1H),6.93-6.96(m,1H),5.00-5.31(m,2H),2.94(s,1H),2.56-2.66(m,1H),2.30-2.56(m,1H)。
步骤B：5-溴-2-苯基色烷
Figure BDA0003911978480001063
在0℃，向5-溴-2-苯基色烷-4-醇(764mg，2.50mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加Et3SiH(1mL)。将溶液在室温下搅拌12小时。在减压下去除溶剂，且残余物通过硅胶上的急骤色谱(用庚烷/EtOAc＝20/1洗脱)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物5-溴-2-苯基色烷(530mg，73％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26-7.43(m,5H),7.16(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),5.00(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),2.85-2.90(m,2H),2.22-2.30(m,1H),2.04-2.14(m,1H)。
步骤C：4-(2-苯基色烷-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003911978480001071
向5-溴-2-苯基色烷(200mg，0.692mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(428mg，1.38mmol)于二噁烷/H2O(3mL/0.2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(80.0mg，0.0692mmol)及K2CO3(191mg，1.38mmol)。将混合物脱气且用N2再填充三次。在80℃将反应混合物在微波反应器中搅拌2小时。冷却且真空浓缩后，将混合物通过硅胶上的急骤色谱在(用庚烷/EtOAc＝20/1至3/2洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物4-(2-苯基色烷-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(240mg，88％产率)。LC-MS:m/z 336.2(M-55)+。
按照实施例13中描述的方法，使用步骤E中的4-(2-苯基色烷-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯合成3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((4-(2-苯基色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物102a)。
Figure BDA0003911978480001072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.06(br.s,1H),8.11-8.17(m,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.44(m,4H),7.31-7.34(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.15-5.21(m,1H),5.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.75(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),4.50(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.38(dd,J＝14.8,6.0Hz,1H),3.92-4.03(m,2H),2.93-3.00(m,2H),2.78-2.87(m,2H),2.67-2.73(m,2H),2.53-2.55(m,1H),2.19-2.32(m,3H),1.91-2.04(m,1H),1.61-1.71(m,4H)。LC-MS:m/z539.2(M+H)+。
按照实施例13中描述的方法，使用步骤A中的2-溴-1-苯基乙-1-酮合成3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((4-(3-苯基色烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物103a)。
Figure BDA0003911978480001073
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,4H),7.23-7.30(m,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,1H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),5.10-5.24(m,1H),4.86(dd,J＝14.8,6.4Hz,1H),4.74(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),4.45-4.57(m,1H),4.30-4.42(m,2H),4.07(t,J＝10.0Hz,1H),3.96(q,J＝14.0Hz,2H),3.13-3.24(m,2H),3.01-3.11(m,1H),2.82-3.00(m,4H),2.63-2.76(m,1H),2.17-2.31(m,2H),1.53-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z 539.2(M+H)+。
实施例17
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物130a)
Figure BDA0003911978480001081
步骤A：2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮
向1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.73g，10.0mmol)于AcOH(10ml)中的溶液中添加4-(二甲氨基)吡啶三溴化物(4.00g，11.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40小时。添加水(50mL)，且将混合物过滤。滤饼用水洗涤且随后真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.30g，92％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.22(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.48(d,J＝2.4Hz,2H)。
步骤B：乙酸2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙酯
向2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.00g，8.00mmol)于THF(30mL，无水)中的溶液中添加CH3COOK(1.57g，16.0mmol)及18-冠-6(1.06g，4.00mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。去除溶剂，且将残余物通过硅胶上的急骤色谱(用PE/EtOAc＝20/1洗脱)纯化，得到呈黄色液体状的标题化合物乙酸2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙酯(1.00g，56％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.90(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.25(d,J＝3.2Hz,2H),2.14(s,3H)。
步骤C：1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇
在0℃，向乙酸2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙酯(810mg，3.52mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaBH4(200mg，5.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃将混合物用H2O(10mL)淬灭，且用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶上的急骤色谱(用PE/EtOAc＝30/1洗脱)纯化，得到呈黄色液体状的标题化合物1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(610mg，91％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.46(d,J＝4.8Hz,1H),4.75-4.84(m,2H),3.41-3.47(m,2H)。
步骤D：2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇
在0℃，向1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(1.70g，9.04mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加TBSCl(1.64g，10.9mmol)及咪唑(923mg，13.6mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜。添加水(50mL)且将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶上的急骤色谱(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，得到呈黄色液体状的标题化合物2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(2.10g，78％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.52(d,J＝4.8Hz,1H),4.83(q,J＝5.6Hz,1H),3.68(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.58(dd,J＝10.4,5.6Hz,1H),0.78(s,9H),-0.06(s,3H),-0.09(s,3H)。
步骤E：叔丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷
在-10℃，向2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(500mg，1.65mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(264mg，6.60mmol)。30分钟后，添加1,3-二溴-2-氟苯(419mg，1.65mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜。将混合物用水(10mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶上的急骤色谱(用PE洗脱)纯化，得到呈黄色液体状的标题化合物叔丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(406mg，46％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),5.68(t,J＝5.6Hz,1H),4.16(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),3.91-3.95(m,1H),0.68(s,9H),-0.09(s,3H),-0.12(s,3H)。
步骤F：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇
向叔丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(400mg，0.750mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(254mg，0.970mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂，且将残余物通过硅胶上的急骤色谱(用PE/乙酸乙酯＝20/1洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(241mg，76％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.68(t,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),5.59(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),5.02(t,J＝5.6Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.89-3.82(m,1H)。
步骤G：8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯
将2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(241mg，0.568mmol)、1,10-啡啉(24.0mg，0.113mmol)、CuI(12.0mg，0.0570mmol)及Cs2CO3(556mg，1.70mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在115℃在N2下搅拌隔夜。过滤悬浮液，且在真空下浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(PE)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯(140mg，72％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.52-7.59(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.85(t,J＝8.4Hz,1H),5.59(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.51(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.20(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H)。
步骤H：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，向8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯(50.0mg，0.147mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(4.00mg，5.00umol)及CuI(2.00mg，9.00umol)于DMA(1.5mL)中的溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)(1.2M于DMA中)(0.500ml，0.590mmol)。在90℃将反应混合物搅拌隔夜。将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭且用EtOAc(15mL×3)萃取。经合并的有机层用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且通过Prep-TLC(PE/EA＝20/1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.0mg，70％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.77-6.89(m,3H),5.42(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.41(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.97(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),3.11-3.00(m,1H),2.74-2.84(m,2H),1.86(d,J＝12.8Hz,1H),1.79(d,J＝12.8Hz,1H),1.61-1.66(m,2H),1.46(s,9H)。LC-MS:m/z 392[M+H-56]+。
步骤I：4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌 啶盐酸盐
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.0mg，0.1mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl-1,4-二噁烷溶液(4M，2mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐(粗品，35.0mg，90％产率)。LC-MS:m/z 348[M+H]+。
步骤J：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5- 基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸 甲酯
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶盐酸盐(35.0mg，0.100mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(30.0mg，0.100mmol)及K2CO3(28.0mg，0.200mmol)。在60℃将所得混合物搅拌3小时。将反应用水(5mL)淬灭，且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(50.0mg，83％产率)。LC-MS:m/z 607[M+H]+。
步骤K：2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5- 基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(化合物130a)
向2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(50.0mg，0.0830mmol)于THF/H2O(2mL/0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(10.0mg，0.420mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜。接着将反应混合物用HCOOH调节至pH＝5且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(29.8mg，68％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(br.s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77-6.86(m,3H),5.47(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),5.11-5.20(m,1H),4.81-4.87(m,1H),4.71(dt,J＝14.4,3.6Hz,1H),4.41-4.51(m,2H),4.31-4.40(m,1H),4.10(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),3.88-4.00(m,2H),2.84-2.97(m,3H),2.62-2.73(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.13-2.27(m,2H),1.63-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 593.2[M+H]+。
化合物2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯通过SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H，洗脱液：100％ MeOH；流速：60mL/min；温度：38℃)纯化，得到酯非对映异构体1(保留时间：7.8分钟)及酯非对映异构体2(保留时间：11.2分钟)，且随后在步骤K中水解以得到两种非对映异构体化合物130b及化合物130c。
非对映异构体1(化合物130b)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.98(br.s,1H),8.12-8.14(m,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.42(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),5.45-5.47(m,1H),5.11-5.19(m,1H),4.85(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),4.71(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),4.41-4.52(m,2H),4.37(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),3.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),2.85-2.97(m,3H),2.63-2.74(m,1H),2.41-2.46(m,1H),2.18-2.23(m,2H),1.57-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 593.2[M+H]+。
非对映异构体2(化合物130c)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.01(br.s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.42(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),5.43-5.50(m,1H),5.11-5.20(m,1H),4.84(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),4.71(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),4.42-4.48(m,2H),4.35(dt,J＝9.2,6.4Hz,1H),4.10(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),3.94(dd,J＝19.2,13.6Hz,2H),2.81-2.96(m,3H),2.64-2.72(m,1H),2.42 -2.47(m,1H),2.16-2.26(m,2H),1.78-1.82(m,1H),1.61-1.72(m,3H)。LC-MS:m/z 593.2[M+H]+。
实施例A：cAMP分析
已知GLP-1受体的活化刺激细胞中环状AMP(cAMP)产生，其指示与G蛋白异源三聚体错合物的Gαs次单元的主要偶合。证据表明通过Gαs诱发的cAMP刺激的信号传导引起关于自胰脏β细胞的胰岛素释放所需的药理学反应。
为优化针对Gαs偶合的功能活性，使用由稳定表达GLP-1受体的HDB产生的HEK293/CRE-Luc细胞株。在384孔Echo LDV板(Labcyte，Cat#LP-0200)中以1/2log连续稀释液制备200×浓度中的化合物工作溶液(Agilent Technologies Bravo)。使用Labcyte ECHO550将50nL/孔的200×浓度的化合物工作溶液移至384孔白色低容量板(Greiner，Cat#784075)。1×105个细胞/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD Biosciences)细胞悬浮液用分析缓冲液[含有0.5mM IBMX(Sigma，Cat#I5879)及0.1％ BSA(GENVIEW，Cat#FA016-100 g)的DPBS]制备，使用ThermoFisher Multidrop Combi(1000个细胞/孔)将10uL细胞悬浮液添加至先前生成的分析板的各孔中，其中该板已含有200×浓度的50nl化合物。将板密封且在37℃及5％CO2中培育30分钟。
在培育之后，使用cAMP动态2试剂盒(Cisbio)生成cAMP分析信号。将5μL cAMP-d2工作溶液添加至各孔中，随后使用ThermoFisher Multidrop Combi将5μL抗cAMP抗体-穴状合物工作溶液添加至各孔中。在室温下避光培育1小时。使用阅读器PerkinElmer EnVision读取665及615nm处的荧光。
活性％＝100％×(测试样品的平均RLU-媒剂对照的平均RLU)/(最大对照的平均RLU-媒剂对照的平均RLU))
表1显示化合物在GLP-1R激动剂cAMP刺激分析中的生物活性(EC50)
Figure BDA0003911978480001111
Figure BDA0003911978480001121
EC50范围：A≤0.2nM；0.2<B≤20nM；20<C≤200nM；D>200nM
实施例B：非人类灵长类动物(NHP)药代动力学(PK)研究
通过静脉内(IV)和/或经口管饲(PO)两次递送途径对雄性NHP(例如食蟹猴)进行药代动力学(PK)研究。IV途径的NHP(n＝3)自由获取食物及水。PO途径的NHP(n＝3)空腹隔夜且在给药后4小时喂食。测试物品分别调配为用于IV途径的溶液及用于PO途径的溶液或悬浮液。
在实验当天，测试物品分别经由静脉(例如头部静脉)注射(通常以0.2至1mg/kg及1至2mL/kg)以IV途径或经由经口管饲(通常以1至100mg/kg及2至10mL/kg)以PO途径进行施用。
在给药后0.083至24小时内，经由连续放血在约8个时间点收集血液样品。经由头部或隐静脉将大致500μL血液/时间点收集至EDTA-K2管中。将血液样品置于湿冰上且离心以获得血浆样品，且将血浆样品提供至LC-MS/MS进行样品分析。
药代动力学参数，包括最大血浆浓度(Cmax)、达至最大血浆浓度的时间(Tmax)、曲线下面积(AUC0-t)及口服生物可用性(F％)等，使用WinNonlin通过非房室模型进行计算。
使用上述方案测试例示性式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)的某些化合物)。
测试参考化合物REF1作为对照化合物。
Figure BDA0003911978480001131
参考化合物REF1的药代动力学数据提供于下：
Figure BDA0003911978480001132
在一些实施方案中，与参考化合物REF1相比，式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)化合物)在剂量1下显示出2000及5000单位之间(例如，在3000及5000单位之间(例如，3500及4500单位之间))的Cmax值。
在一些实施方案中，式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)化合物)显示出5及10小时之间(例如，在6及10小时之间(例如，7及9小时之间(例如，7.5及8.5小时之间)))的Tmax值。
在一些实施方案中，与参考化合物REF1相比，式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)化合物)在剂量1下显示出30000及70000单位之间(例如，在30000至40000单位之间(例如，32000至38000单位之间)；或60000至70000之间(例如62500至67500之间))的AUC0-24h值。
在一些实施方案中，式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)化合物)显示出10％及70％之间(例如，在10％及65％之间(例如，20％及40％之间(例如30％及40％之间)；或50％及65％之间(例如57.5％及62.5％之间)))的F％值。
在一些实施方案中，与参考化合物REF1相比，式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)的化合物)：
(a)在剂量1下显示出2000及5000单位之间(例如，在3000及5000单位之间(例如，3500及4500单位之间)的Cmax值；
(b)显示出5及10小时之间(例如，在6及10小时之间(例如，7及9小时之间(例如，6及8小时之间(例如，7.5及8.5小时之间))))的Tmax值；
(c)在剂量1下显示出30000及70000单位之间(例如，在30000至40000单位之间(例如，32000至38000单位之间)；或60000至70000之间(例如62500至67500之间))的AUC0-24h值；及
(d)显示出10％及70％之间(例如，在10％及65％之间(例如，20％及40％之间(例如30％及40％之间)；或50％及65％之间(例如57.5％及62.5％之间)))的F％值。
因此，可基于上述数据发现：在一些实施方案中，与参考化合物REF1相比，式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)化合物)显示出改良的药代动力学特性(例如口服药代动力学特性)。在一些实施方案中，与参考化合物REF1相比，经口施用式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)化合物)的浓度在24小时过程内更缓慢地降低。在一些实施方案中，与参考化合物REF1相比，式I的化合物(例如，式IB(例如式IB-1)化合物)显示出增强的口服生物可用性(例如基于F％)。
实施例C：非人灵长类动物(NHP)中的葡萄糖耐受性测试
在研究期间，将食蟹猴(2.5-6.0kg)分别圈养于在受控环境下的不锈钢笼中，设定所述受控环境以维持温度为18-26℃及相对湿度为30-70％，每小时最少换气10次。使用时间控制的照明系统(7:00AM-7：00PM照明)以提供常规12小时光照/12小时黑暗昼夜周期。
每天为猴提供3次餐食，其中餐食由以下组成：上午9:00-10:00的100g专有正常饮食，下午14:00-15:00的一种常规水果(150g)及下午16:00-17:00的100g专有正常饮食。随意提供饮用水。所有动物均经受基线ivGTT，且根据基线ivGTT胰岛素AUC及其体重将选定的动物分为预设组。
一般研究概述呈现于下表中：
天：
Figure BDA0003911978480001141
在开始研究之前，使动物适应1周。在第1天，在IV葡萄糖攻击之前，通过IV注射对所有动物给药媒剂5分钟。在第9天，在IV葡萄糖攻击之前，通过IV注射对所有动物给药媒剂或测试化合物5分钟。
在第1天及第9天分别进行ivGTT。麻醉隔夜空腹动物(Zoletil 50，肌肉内，初始剂量5mg/kg，且随后若需要，维持剂量为2.5-5mg/kg)。在测试化合物或媒剂给药后5分钟，经由隐静脉或适当周边静脉向动物静脉内注射剂量为0.5g/kg(1mg/kg)的50％葡萄糖，持续30秒。在以下时间点自周边静脉将全血样品(1.2mL)收集至EDTA-K2管中：-6(在化合物给药之前)及葡萄糖攻击之后1、3、5、10、20、40及60分钟。
将所收集的血液样品储存在湿冰下且接着在60分钟内在4℃以3500rpm离心10分钟。将所收集的血浆样品(各0.5mL)储存于经设定以维持-80℃的冰箱中直至对葡萄糖、胰岛素及C-肽进行分析。
对于测试化合物组，在第9天各时间点，将自隐静脉或头部静脉的约1.0mL全血收集至EDTA-K2管中。将所收集的血液样品维持于湿冰上直至离心。通过在收集的60分钟内在4℃以3500rpm离心10分钟以分离血浆。使用GraphPad Prism(版本9，UGraphPad SoftwareInc，La Jolla，CA)完成数据的统计分析。
使用上述方案测试式I的示例性化合物(例如，式IB(例如式IB-1)的某些化合物)。式I的例示性化合物(例如，式IB(例如式IB-1)的某些化合物)以选自0.1至1.0mg/kg(例如0.1mg/Kg、0.3mg/Kg或1.0mg/Kg)的剂量iv注射至健康NHP中。按照上述程序，在ivGTT中诱发稳健的胰岛素分泌，且观察到葡萄糖清除率显著增强。
其他实施方案
应理解，虽然本发明已结合其具体实施方式描述，但前述描述旨在说明且不限制本发明的范畴，本发明的范畴由随附权利要求书的范畴界定。其他方面、优势及修改在以下权利要求书的范畴内。

Claims (194)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0003911978470000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0003911978470000012
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；
T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2为任选被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个Rx取代；
各Rx独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基及二(C1-C6)烷基氨基；
L1为键或任选被1至3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2为键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
各RL独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)卤代烷基；或
在相同或相邻碳原子上的RL对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的亚苯基；
·任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
·
Figure FDA0003911978470000013
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；及
·
Figure FDA0003911978470000014
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure FDA0003911978470000015
独立地为单键或双键；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2及RY3各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1为CRY1且W2为CRY2时，RY1及RY2基团一起可形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换；
环B选自由(B-I)及(B-II)组成的组：
Figure FDA0003911978470000021
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；
B1及B2独立地选自由以下组成的组：-O-、-NRN-及-C(R1)2-；
B6为N或CRaa；
各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素；
RN选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基，C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基及C(＝O)O(C1-C6)烷基；
B3、B4及B5独立地选自由CH、CRa及N组成的组；
各Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、-C(O)NR2R3及(C1-C6)氟烷基；
各R2及R3独立地选自由H及(C1-C6)烷基组成的组：
Raa、Rab及Rac各自独立地选自由H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)卤代烷基组成的组；
环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；
各Rb独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基及CN；且
b为选自0至3的整数。
2.一种式IA的化合物：
Figure FDA0003911978470000022
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure FDA0003911978470000023
表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；
T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2为任选被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个Rx取代；
各Rx独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基及二(C1-C6)烷基氨基；
L1为键或任选被1至3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2为键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
各RL独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)卤代烷基；或
在相同或相邻碳原子上的RL对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的亚苯基；
·任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基；
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
·
Figure FDA0003911978470000031
Figure FDA0003911978470000032
其中n1为0、1或2；W1为CRY1或N；且W2为CRY2或N；和
·
Figure FDA0003911978470000033
其中W3为C、CRY3或N，L3为(C1-C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各
Figure FDA0003911978470000035
独立地为单键或双键，条件是(1)含有W3的环部分不饱和，或(2)L3为(C2-C3)亚烷基；
其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及
RY在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY3选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、-OH、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1及RY2独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基及(C1-C3)卤代烷氧基；或
RY1及RY2基团一起形成(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1-3)烷基组成的组的杂原子替换；
环B选自由(B-I)及(B-II)组成的组：
Figure FDA0003911978470000034
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；
B1及B2独立地选自由以下组成的组：-O-、-NRN-及-C(R1)2-；
B6为N或CRaa；
各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基及卤素；
RN选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基，C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基及C(＝O)O(C1-C6)烷基；
B3、B4及B5独立地选自由CH、CRa及N组成的组；
各Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、-C(O)NR2R3及(C1-C6)氟烷基；
各R2及R3独立地选自由H及(C1-C6)烷基组成的组：
Raa、Rab及Rac各自独立地选自由H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)卤代烷基组成的组；
环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；
各Rb独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基及CN；且
b为选自0至3的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X8为C；且X5为C。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X3为C。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X2为N。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X4为N。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中X2为N；X3为C；且X4为N。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X7为CH。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X8、X5及X3为C；X2及X4为N；X7为CH；且X1及X6独立地为CH或N。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中X1及X6为CH。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中X1为N；且X6为CH。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中X1为CH；且X6为N。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中T1为C(＝O)OH。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中T2为被(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1-C3)烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中T2为被(C3-C6)环烷基或3元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中T2为被3元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中T2为被4元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中T2为被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中T2为
Figure FDA0003911978470000041
20.根据权利要求19所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000042
中的立构中心具有(S)-构型。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L2为键。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中L1为CH2。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；且L2为键。
24.根据权利要求1或3-23中任一项所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000043
25.根据权利要求24所述的化合物，其中W1为N。
26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中W2为CRY2。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中RY2为氢。
28.根据权利要求24至25中任一项所述的化合物，其中W2为N。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物，其中n1为0。
30.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物，其中n1为1。
31.根据权利要求1、3-27或29中任一项所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000051
32.根据权利要求1、3-27或30中任一项所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000052
33.根据权利要求1、3-25或28-29中任一项所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000053
34.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
·任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基。
35.根据权利要求1-23或34中任一项所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
·任选被1至3个RY取代的6元杂亚芳基；且
mm为nn的对位或间位。
36.根据权利要求1-23或34-35中任一项所述的化合物，其中环A为任选被1至2个RY取代的亚苯基；且mm为nn的对位或间位。
37.根据权利要求1-23或34-36中任一项所述的化合物，其中环A为任选被1至2个RY取代的1,4-亚苯基。
38.根据权利要求1-23或34-37中任一项所述的化合物，其中环A为：
Figure FDA0003911978470000054
39.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；及
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环C6亚环烷基；及
·任选被1至4个RY取代的部分不饱和单环6元杂亚环烷基；且
mm为nn的对位。
41.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；L2为键；且环A为
Figure FDA0003911978470000055
42.根据权利要求41所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000056
43.根据权利要求41所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000057
且RY为(C1-C3)烷基。
44.根据权利要求41所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000058
45.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；L2为键；且环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
·任选被1至3个RY取代的6元杂亚芳基；且
mm为nn的对位或间位。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中环A为任选被1至2个RY取代的亚苯基；且mm为nn的对位或间位。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000061
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中环B为
Figure FDA0003911978470000062
49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中环B为
Figure FDA0003911978470000063
Figure FDA0003911978470000064
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为-O-。
51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为-C(R1)2-。
52.根据权利要求1-49或51中任一项所述的化合物，其中B1为-CH2-。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中B2为-O-。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中B2为-C(R1)2-。
55.根据权利要求1-52或54中任一项所述的化合物，其中B2为-CH2-。
56.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中B2为-NRN-。
57.根据权利要求1-52或56中任一项所述的化合物，其中B2为-NH-。
58.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为-O-，且B2为-O-。
59.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为-O-，且B2为-NRN-。
60.根据权利要求1-49或59中任一项所述的化合物，其中B1为-O-；且B2为-NH-。
61.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为-O-；且B2为-C(R1)2-。
62.根据权利要求1-49或61中任一项所述的化合物，其中B1为-O-；且B2为-CH2-。
63.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为-C(R1)2-；且B2为-O-。
64.根据权利要求1-49或63中任一项所述的化合物，其中B1为-CH2-；且B2为-O-。
65.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中环B为
Figure FDA0003911978470000065
66.根据权利要求65所述的化合物，其中B1为-C(R1)2-。
67.根据权利要求65或66所述的化合物，其中B2为-C(R1)2-。
68.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中Raa为H。
69.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中Raa为(C1-C6)烷基。
70.根据权利要求1-64或69中任一项所述的化合物，其中Raa为甲基。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中Rab为H。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中Rac为H。
73.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中Raa为H；Rab为H；且Rac为H。
74.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中Raa为(C1-C3)烷基；Rab为H；且Rac为H。
75.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物，其中B3、B4及B5独立地为CH或CRa。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的化合物，其中B3、B4及B5独立地为CH。
77.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B6为CRaa；B1为-O-；B2为-O-；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。
78.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B6为CRaa；B1为-O-；B2为-NH-；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。
79.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B6为CRaa；B1为-O-；B2为-CH2-；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。
80.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B6为CRaa；B1为-CH2-；B2为-O-；且B3、B4及B5独立地为CH或CRa。
81.根据权利要求77至80中任一项所述的化合物，其中B3、B4及B5为CH。
82.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B6为CRaa；B1及B2为-O-；且B3、B4及B5为CH。
83.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B6为CRaa；B1及B2中的一个为-O-；B1及B2中的另一个为-CH2-或-NH-；且B3、B4及B5为CH。
84.根据权利要求77至83中任一项所述的化合物，其中Raa为H；Rab为H；且Rac为H。
85.根据权利要求77至83中任一项所述的化合物，其中Raa为(C1-C3)烷基；Rab为H；且Rac为H。
86.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中环B为
Figure FDA0003911978470000071
其中：
B3、B4及B5各自为CH；
B1及B2各自为-O-；
Rac及Rab各自为H；及
Raa为H或(C1-C3)烷基。
87.根据权利要求1-48、50-64或68-86中任一项所述的化合物，其中环B为(B-I)；B6为CRaa；且Raa及B2两者均连接的碳原子具有(S)-构型。
88.根据权利要求1-48、50-64或68-86中任一项所述的化合物，其中环B为(B-I)；B6为CRaa；且Raa及B2两者均连接的碳原子具有(R)-构型。
89.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中环B为
Figure FDA0003911978470000072
Figure FDA0003911978470000073
其中
B3、B4及B5各自为CH；
B1及B2各自为-O-；
Rac及Rab各自为H；及
Raa为H或(C1-C3)烷基。
90.根据权利要求1-47、49-64、68-85或89中任一项所述的化合物，其中环B为(B-II)；B6为CRaa；且Raa及B1两者均连接的碳原子具有(S)-构型。
91.根据权利要求1-47、49-64、68-85或89中任一项所述的化合物，其中环B为(B-II)；B6为CRaa；且Raa及B1两者均连接的碳原子具有(R)-构型。
92.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中环B选自由以下组成的组：
Figure FDA0003911978470000081
93.根据权利要求92所述的化合物，其中标有*的碳原子具有(R)-构型。
94.根据权利要求92所述的化合物，其中标有*的碳原子具有(S)-构型。
95.根据权利要求1至94中任一项所述的化合物，其中环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基及5元至10元双环杂芳基。
96.根据权利要求1至95中任一项所述的化合物，其中环C为苯基。
97.根据权利要求1至96中任一项所述的化合物，其中b为1至3。
98.根据权利要求1至97中任一项所述的化合物，其中b为2。
99.根据权利要求1至97中任一项所述的化合物，其中b为1。
100.根据权利要求1至96中任一项所述的化合物，其中b为0。
101.根据权利要求1至98中任一项所述的化合物，其中环C为苯基；且b为2。
102.根据权利要求1-98或101中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000082
为
Figure FDA0003911978470000083
103.根据权利要求1-98或101中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000084
为
Figure FDA0003911978470000085
104.根据权利要求1-97或99中任一项所述的化合物，其中环C为苯基；且b为1。
105.根据权利要求1-97、99或104中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000086
为
Figure FDA0003911978470000087
106.根据权利要求1-97、99或104中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000088
为
Figure FDA0003911978470000089
107.根据权利要求1-97、99或104中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00039119784700000810
为
Figure FDA00039119784700000811
108.根据权利要求1-96或100中任一项所述的化合物，其中环C为苯基；且b为0。
109.根据权利要求1至108中任一项所述的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
111.根据权利要求109或110所述的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自由-F、-Cl及-CN组成的组。
112.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式IB的化合物：
Figure FDA0003911978470000091
或其药学上可接受的盐。
113.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式IC的化合物：
Figure FDA0003911978470000092
或其药学上可接受的盐。
114.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式ID的化合物：
Figure FDA0003911978470000093
或其药学上可接受的盐。
115.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式IE的化合物：
Figure FDA0003911978470000101
或其药学上可接受的盐。
116.根据权利要求112至115中任一项所述的化合物，其中B3、B4及B5独立地选自由CH及CRa组成的组。
117.根据权利要求112至116中任一项所述的化合物，其中B3、B4及B5为CH。
118.根据权利要求112至117中任一项所述的化合物，其中Raa为H；且Rab及Rac为H。
119.根据权利要求112至117中任一项所述的化合物，其中Raa为(C1-C3)烷基；且Rab及Rac为H。
120.根据权利要求112至119中任一项所述的化合物，其中X8、X5及X3为C；X2及X4为N；X7为CH；且X1及X6独立地为CH或N。
121.根据权利要求120所述的化合物，其中X1为N；且X6为CH。
122.根据权利要求120所述的化合物，其中X1为CH；且X6为CH。
123.根据权利要求120所述的化合物，其中X1为CH；且X6为N。
124.根据权利要求112至123中任一项所述的化合物，其中T1为C(＝O)OH。
125.根据权利要求112至124中任一项所述的化合物，其中T2为被4元至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
126.根据权利要求125所述的化合物，其中T2为被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。
127.根据权利要求126所述的化合物，其中T2为
Figure FDA0003911978470000102
128.根据权利要求127所述的化合物，其中T2的立构中心具有(S)-构型。
129.根据权利要求112至128中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；L2为键；且环A为
Figure FDA0003911978470000103
130.根据权利要求129所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000104
131.根据权利要求129所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000105
且RY为(C1-C3)烷基。
132.根据权利要求129所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000106
133.根据权利要求112至128中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；L2为键；且环A选自由以下组成的组：
·任选被1至4个RY取代的亚苯基；及
·任选被1至3个RY取代的5元至6元杂亚芳基。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中mm为nn的间位或对位。
135.根据权利要求133或134所述的化合物，其中环A为任选被1至2个RY取代的亚苯基；且mm为nn的间位或对位。
136.根据权利要求135所述的化合物，其中环A为任选被1至2个RY取代的1,4-亚苯基。
137.根据权利要求136所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003911978470000111
138.根据权利要求112至137中任一项所述的化合物，其中环C为苯基。
139.根据权利要求112至138中任一项所述的化合物，其中b为1至3。
140.根据权利要求139所述的化合物，其中b为2。
141.根据权利要求139所述的化合物，其中b为1。
142.根据权利要求112至138中任一项所述的化合物，其中b为0。
143.根据权利要求112至139中任一项所述的化合物，其中环C为苯基；且b为2。
144.根据权利要求112-139或143中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000112
为
Figure FDA0003911978470000113
145.根据权利要求112-139或143中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000114
为
Figure FDA0003911978470000115
146.根据权利要求112至138中任一项所述的化合物，其中环C为苯基；且b为1。
147.根据权利要求112-138或146中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000116
为
Figure FDA0003911978470000117
148.根据权利要求112-138或146中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003911978470000118
为
Figure FDA0003911978470000119
149.根据权利要求112-138或146中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00039119784700001110
为
Figure FDA00039119784700001111
150.根据权利要求112至138中任一项所述的化合物，其中环C为苯基；且b为0。
151.根据权利要求112至149中任一项所述的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素及CN。
152.根据权利要求151所述的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-CH3、-CF3及CN。
153.根据权利要求151或152所述的化合物，其中Rb在每次出现时独立地选自由-F、-Cl及CN组成的组。
154.根据权利要求112至153中任一项所述的化合物，其中Raa及环C两者均连接的碳原子具有(S)-构型。
155.根据权利要求112至153中任一项所述的化合物，其中Raa及环C两者均连接的碳原子具有(R)-构型。
156.根据权利要求1至155中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物选自由以下组成的组：表C1及表C2中的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
157.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，及药学上可接受的赋形剂。
158.一种治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求157所述的药物组合物。
159.一种用于治疗患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求157所述的药物组合物。
160.一种治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括：
a)确定所述患者患有2型糖尿病；及
b)向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求157所述的药物组合物。
161.根据权利要求158至160中任一项所述的方法，其中确定患者患有2型糖尿病的步骤包括进行分析以确定来自所述患者的样品中的分析物的含量，其中所述分析物选自由以下组成的组：血红素A1c(HbA1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任意组合。
162.根据权利要求161所述的方法，其中HbA1c的含量大于或约为6.5％。
163.根据权利要求161至162中任一项所述的方法，其中空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为126mg/dL。
164.根据权利要求161至162中任一项所述的方法，其中非空腹血浆葡萄糖的含量大于或约为200mg/dL。
165.根据权利要求158至164中任一项所述的方法，其进一步包括自所述患者获得样品。
166.根据权利要求165所述的方法，其中所述样品是体液样品。
167.根据权利要求158至166中任一项所述的方法，其中所述患者为约40至约70岁且超重或肥胖。
168.根据权利要求158至167中任一项所述的方法，其中所述患者的身体质量指数(BMI)大于或约为22kg/m2。
169.根据权利要求158至168中任一项所述的方法，其中所述患者的BMI大于或约为30kg/m2。
170.根据权利要求158至169中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低空腹血浆葡萄糖含量。
171.根据权利要求170所述的方法，其中将空腹血浆葡萄糖含量降低至约或低于100mg/dL。
172.根据权利要求158至171中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低HbA1c含量。
173.根据权利要求172所述的方法，其中所述HbA1c含量降低至约或低于5.7％。
174.根据权利要求158至173中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低升糖素含量。
175.根据权利要求158至174中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括升高胰岛素含量。
176.根据权利要求158至175中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低BMI。
177.根据权利要求176所述的方法，其中将BMI降低至约或低于25kg/m2。
178.根据权利要求158至177中任一项所述的方法，其中经口施用根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求157所述的药物组合物。
179.根据权利要求158至178中任一项所述的方法，进一步包括向所述患者施用额外疗法或治疗剂。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述额外疗法或治疗剂选自由以下组成的组：抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、GLP-1受体激动剂、用于治疗非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)的药剂、胃电刺激、饮食监测、体能活动或其任意组合。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂选自由以下组成的组：双胍、磺酰脲、格列扎(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、美格替耐(meglitinide)、钠-葡萄糖连接转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、格列酮(glitazone)、GRP40激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)、胰岛素或胰岛素类似物、α葡糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖连接转运蛋白1(SGLT1)抑制剂或其任意组合。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述双胍为二甲双胍。
183.根据权利要求180所述的方法，其中所述抗肥胖药剂选自由以下组成的组：神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、人类前胰肽(human proislet peptide，HIP)、大麻素受体1型(CB1R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂、芬特明(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂、GDF-15类似物、类鸦片受体拮抗剂、胆囊收缩素激动剂、血清素能药剂、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苄非他明(benzphetamine)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、钠-葡萄糖共转运蛋白1(SGLT-1)抑制剂或其任意组合。
184.根据权利要求180所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自由以下组成的组：利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、司美鲁肽(semaglutide)或其任意组合。
185.根据权利要求180所述的方法，其中所述用于治疗NASH的药剂选自由以下组成的组：FXR激动剂、PF-05221304、合成性脂肪酸-胆汁结合物、抗赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)单克隆抗体、凋亡蛋白酶抑制剂、MAPK5抑制剂、半乳糖凝集素3抑制剂、纤维母细胞生长因子21(FGF21)激动剂、烟酸类似物、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、己酮糖激酶(KHK)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、过氧化体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂或其任意组合。
186.根据权利要求179至185中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求157所述的药物组合物与所述额外治疗剂以单独剂量按任意顺序依序施用。
187.一种用于调节需要此类调节的患者中的胰岛素含量的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求157所述的药物组合物。
188.根据权利要求187所述的方法，其中所述调节引起胰岛素含量的增加。
189.一种用于调节需要此类调节的患者中的葡萄糖含量的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求157所述的药物组合物。
190.根据权利要求189所述的方法，其中所述调节引起葡萄糖含量的降低。
191.一种用于治疗GLP-1相关疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至156中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求157所述的药物组合物。
192.根据权利要求191所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、年轻人成年型糖尿病(MODY)、成人潜伏性自体免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征(Wolfram syndrome)、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能异常、睡眠呼吸中止、内脏脂肪沉积、饮食障碍症、心血管疾病、郁血性心脏衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周边动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、暂时性脑缺血、动脉粥样硬化性心血管疾病、外伤性脑损伤、周边血管疾病、内皮细胞功能异常、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓症、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、酒精使用疾患、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑部退化、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松症、成瘾治疗、古柯碱依赖、躁郁症/重度忧郁症、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、牛皮癣、原发性多渴症、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、溃疡性结肠炎、发炎性肠道疾病、结肠炎、肠躁综合征、克隆氏病(Crohn's disease)、短肠综合征、帕金森氏病(Parkinson's)、阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)、认知受损、精神分裂症、多囊性卵巢综合征(PCOS)或其任意组合。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能异常、睡眠呼吸中止、内脏脂肪沉积、饮食障碍症、心血管疾病、郁血性心脏衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周边动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、暂时性脑缺血、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、酒精使用疾患、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、躁郁症/重度忧郁症、皮肤及结缔组织疾病、足溃疡、牛皮癣、原发性多渴症、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短肠综合征、帕金森氏病、多囊性卵巢综合征(PCOS)、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征或其任意组合。
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述疾病、病症或病状包括但不限于：2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能异常、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、周边动脉疾病、中风、暂时性脑缺血、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、慢性肾衰竭、X综合征、心绞痛、糖尿病肾病变、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织疾病、足溃疡、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征或其任意组合。
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