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CN116354945B - 一种稠合咪唑羧酸类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种稠合咪唑羧酸类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116354945B CN202211678988.8A CN202211678988A CN116354945B CN 116354945 B CN116354945 B CN 116354945B CN 202211678988 A CN202211678988 A CN 202211678988A CN 116354945 B CN116354945 B CN 116354945B
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Abstract

本发明涉及一种式I的稠合咪唑羧酸类化合物、其制备方法及其应用，尤其是在医药上的应用；本发明尤其涉及通式I所示的稠合咪唑羧酸化合物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其作为GLP‑1R激动剂在治疗糖尿病或肥胖症等方面的用途。

Description

一种稠合咪唑羧酸类化合物及其制备方法和应用
本发明要求享有于2021年12月27日向中国国家知识产权局提交的，申请号为202111680665.8，名称为“一种稠合咪唑羧酸类化合物及其制备方法和应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，涉及一种稠合咪唑羧酸类化合物、其制备方法及其应用，尤其是在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式I所示的稠合咪唑羧酸化合物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其作为GLP-1R激动剂在治疗糖尿病或肥胖症等方面的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂和蛋白质代谢紊乱；由于其越来越普遍及相关的健康风险，而成为重要的公共卫生问题。糖尿病患者体内胰岛素绝对或相对缺乏引起血液中葡萄糖浓度升高，进而这些糖大量从尿中排出，并使得患者出现多饮、多尿、多食、消瘦等症状。
糖尿病分为两种类型，即I型及II型(T2DM)。I型糖尿病人，即胰岛素依赖性糖尿病患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一种荷尔蒙。I型糖尿病(TID)是在身体免疫系统破坏胰脏β细胞时发展，β细胞为体内制造调节血糖的胰岛素的唯一细胞。为了存活，患有I型糖尿病的人必须通过注射或泵来给予胰岛素；II型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病患者与非糖尿病患者的血浆内胰岛素水平相同或更高。然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力，这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉、肝脏、脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。胰岛素抵抗力除了因为胰岛素受体数量的减少而产生，还有胰岛素受体缺陷等因素。到目前为止，此机制还未能完全得以理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。
目前，治疗糖尿病药物除了GLP-1R激动剂及SGLT2抑制剂之外，其它药物未能解决β细胞功能衰退及相关的肥胖症等问题。肥胖症是慢性疾病，其在现代社会高度普遍且与许多医学问题相关联，包括高血压、高胆固醇血症及冠状心脏疾病。其进一步与T2DM及胰岛素抗性高度相关，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖症或这二者。另外，T2DM与冠状动脉疾病的风险增加2至4倍相关联。目前以减重手术为高效率消除肥胖症的唯一治疗，但是这种治疗的费用昂贵且有风险。药物介入通常不太有效且与副作用相关联，因此需要具有较少副作用且方便投药的更有效的药物介入。
胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)主要表达于小肠、胰腺、心血管、脑和唾液腺等组织中(Endocrinology，2014，155:1280-1290)，属于7次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)B家族成员，其由肠道L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激活后，通过提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平诱发电压门控型Ca2+通道开放，进而促进胰岛β细胞增殖与分化等作用来调控血糖(J.Mol.Biol.，2020，432:1347-1366)。
在健康的个体中，GLP-1通过刺激以胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而使末稍的葡萄糖吸收增加而起到调节餐后血糖含量的重要作用。GLP-1还抑制升糖素分泌，使得肝脏葡萄糖排出量降低。另外，GLP-1延迟胃排空及减慢小肠运动而延迟食物吸收。在患有T2DM的人中，餐后GLP-1不会正常上升或上升量减少(Vilsboll等人，Diabetes，50:609-613，2001)。
现在已有多个注射肽类GLP-1RA批准用于治疗T2DM，如利拉鲁肽、艾赛那肽、度拉糖肽、索马鲁肽、聚二乙醇洛塞那肽等，其中利拉鲁肽因在降低体重方面的作用，也被批准用于治疗肥胖症(Mol Metab，2021，46:101102；ACS Pharmacol Transl Sci，2019.2:468-484)。2020年9月，美国FDA正式批准了全球首个口服GLP-1降糖药索马鲁肽上市，用于饮食、运动结合改善II型糖尿病患者的血糖控制。由于索马鲁肽为多肽类药物，通过将索马鲁肽与小分子吸收增强剂SNAC结合形成口服配方，与SNAC的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且SNAC的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的pH环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。主要缺点是其口服生物利用度极低(仅0.4％-1％)，成本明显增加，主要不良反应中胃肠道反应，恶心发生率约为15-20％(Ann Pharmacotherapy，2019，54:478-485)。
小分子GLP-1R激动剂，可以克服肽类药物的口服吸收障碍，同时其更容易透过血脑屏障，并作用于下丘脑弓状核中的GLP-1R而降低食欲，最终在降低血糖的同时,可能会起到更优的减轻体重的效果(J.Clin.Invest.,2014，124:4223-4226)。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，如给药不便、生物利用度低和hEGR抑制风险等，本发明提供了一种新颖的稠合咪唑羧酸类化合物，其可以有效激活GLP-1R下游信号通路，并且无hEGR抑制风险，还能提高cAMP的表达，从而达到促进胰岛素分泌，发挥治疗肥胖症或糖尿病及其并发症的作用，具有相关医药应用前景。
因此，在第一方面，本发明提供了式I的稠合咪唑羧酸类化合物，或其药学上可以接受的盐或酯、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素标记物、多晶型物、溶剂合物或前药：
其中，
X1、X2、X3、Y各自彼此独立地表示CH或N；
L1、L2、L3各自彼此独立地表示选自下组的连接基团：C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、C1-12亚烷基氧基、C2-12亚烯基氧基、C2-12亚炔基氧基、C1-12亚烷基硫基、C2-12亚烯基硫基、C2-12亚炔基硫基、C1-12亚烷基氨基、C2-12亚烯基氨基、C2-12亚炔基氨基，所述连接基团是未取代的或任选地被一个、两个或更多个Ra取代；
或者L3和Y与它们所连接的芳环上的C原子一起形成未取代的或任选被一个、两个或更多个Ra取代的5-12元的部分不饱和的碳环、部分不饱和的杂环、芳环或杂芳环；
K表示未取代的或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C3-12环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；
R1、R2、R3、R4、Ra各自彼此独立地表示H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C2-12烯氧基、C2-12炔氧基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-12卤代烷氧基、C2-12卤代烯氧基、C2-12卤代炔氧基、卤素、羟基C1-12烷基、羟基C2-12烯基、羟基C2-12炔基、羟基C1-12烷氧基、羟基C2-12烯氧基、羟基C2-12炔氧基、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1-12烷基)、N(C1-12烷基)2、NH(C1-12卤代烷基)、N(C1-12卤代烷基)2、-CHO、-COORb、C3-12环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；其中，Rb表示H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基或C2-12卤代炔基；
m、n、o、p各自彼此独立地表示0、1、2、3或4；
Z1、Z2、Z3在满足价键规则的前提下各自彼此独立地表示O、S、N、CRc、NRc、CH2、CRc 2；
Rc各自彼此独立地表示H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、卤素、羟基C1-12烷基、羟基C2-12烯基、羟基C2-12炔基、CN、-CHO、C3-12环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基、5-12元杂芳基；
表示单键或双键。
在本发明的一些实施方案中，L3与式I的化合物中所连接的稠合环中的苯环连接。因此，式I具有下述结构I-1：
其中，X1、X2、X3、Y、L1、L2、L3、K、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、m、n、o、p、各自具有如式I中所定义的含义。
在本发明的一些实施方案中，Z1、Z2、Z3与它们所连接的苯基一起形成包含一个、两个或三个彼此独立地选自O、N、NH、S的杂原子或原子团的杂环基或杂芳基，优选形成2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、1,3-二氢苯并[c]噻吩基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲哚基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基，最优选形成2,3-二氢苯并呋喃基、1H-吲唑基、苯并[d]异噁唑基；其中，杂环或杂芳环上的氢原子可以任选地被Rc基团取代。例如，Z1和Z2表示CH2并且Z3表示O，或者Z1表示NRc、Z2表示N并且Z3表示CH，或者Z1表示CH、Z2表示N并且Z3表示O，因此式I具有下述结构I-2、I-3或I-4：
其中，X1、X2、X3、Y、L1、L2、L3、K、R1、R2、R3、R4、m、n、o、p、Rc、各自具有如式I中所定义的含义。
在本发明的一些实施方案中，L3可以表示亚乙基、亚甲基氧基、亚甲基硫基或亚甲基氨基并且Y表示N；或者L3和Y可以与它们所连接的芳环上的C原子一起形成未取代的或任选被一个、两个或更多个Ra取代的5元的部分不饱和的碳环、部分不饱和的杂环。因此优选地，
式I中的子结构可以选自以下结构A-1～A-4：
其中，R1、R2、Ra、Z1、Z2、Z3、m、n、各自具有如式I中所定义的含义；W1各自彼此独立地表示O、S、NH或CH2；W2和W3各自彼此独立地表示O、S、NH、CH2或NRa，CHRa或C(Ra)2。
更优选地，式I中的子结构可以选自以下结构A-5～A-10、A-5’和A-7’：
其中，R1、R2、Ra、Rc、m、n各自具有如式I中所定义的含义；W1各自彼此独立地表示O、S、NH或CH2；W2和W3各自彼此独立地表示O、S、NH、CH2、NRa、CHRa或C(Ra)2。
还更优选地，式I中的子结构可以选自以下结构A-11～A-16、A-11’和A-13’：
其中，Ra、Rc、R2、n各自具有如式I中所定义的含义。
最优选地，式I中的子结构可以选自以下结构A-17～A-22、A-17’和A-19’：
其中，Rc表示氢或甲基。
在本发明的一些实施方案中，式I中的子结构表示以下结构B-1或B-2：
其中，R3表示氢或C1-12烷基，优选甲基，表示单键或双键。
在本发明的一些实施方案中，式I中的子结构表示以下结构B-3：
在本发明的一些实施方案中，L1优选为亚烷基，更优选亚甲基，因此式I中的子结构可以表示以下结构C-1：
其中，X1、K、R4、p具有如式I中限定的含义。
优选地，式I中的子结构可以表示以下结构C-2：
其中，X1表示CH或N，K具有如式I中限定的含义。
更优选地，K表示氧杂环丁烷-2-基，因此，式I中的子结构可以表示以下结构C-3：
其中，X1表示CH或N。
在本发明的一些实施方案中，式I中的子结构可以表示以下结构C-4：
在本发明的一些实施方案中，式I中的L1选自C1-12亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-3亚烷基，最优选亚甲基。
在本发明的一些实施方案中，式I中的L2选自C1-12亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-3亚烷基，最优选亚甲基。
在本发明的一些实施方案中，式I中的L3选自C1-12亚烷基氧基，优选C1-6亚烷基氧基，更优选C1-3亚烷基氧基，最优选亚甲氧基。
本领域技术人员能够理解，L3可以以任意连接方向与式I的化合物的分子的其余部分连接，即在化学式书写中既可以表示“-烷基-O-”，也可以表示“-O-烷基-”。
在本发明的一些实施方案中，R1选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、羟基C1-12烷基、羟基C1-12烷氧基、OH、CN、NO2、NH2、-CHO或-COOH，更优选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、OH、CN、NO2、NH2、-CHO或-COOH，还更优选选自H、C1-3烷基、OH、CN、NO2、NH2、F、-CHO或-COOH，最优选H、甲基、CN和F。
在本发明的一些实施方案中，R2选自H、C1-12烷基、卤素、NO2、NH2、-CHO或-COOH，更优选选自H、C1-3烷基、CN和F。
在本发明的一些实施方案中，R3选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、羟基C1-12烷基、羟基C1-12烷氧基、OH、CN、NO2、NH2、-CHO或-COOH，更优选选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、OH、CN、NO2、NH2、-CHO或-COOH，最优选选自H、甲基、三氟甲基、CN和F。
在本发明的一些实施方案中，R4选自H、C1-12烷基、卤素、NO2、NH2、-CHO或-COOH，更优选选自H、C1-3烷基、CN和F。
在本发明的一些实施方案中，m表示0、1或2，更优选1或2，最优选1。
在本发明的一些实施方案中，n表示0、1或2，更优选0或1，最优选0。
在本发明的一些实施方案中，o表示0、1或2，更优选1或2，最优选1。
在本发明的一些实施方案中，p表示0、1或2，更优选0或1，最优选0。
在本发明的一些实施方案中，Ra选自H、C1-12烷基、卤素、NO2、NH2、-CHO或-COOH，更优选选自H或C1-3烷基。
在本发明的一些实施方案中，Rb选自H或C1-3烷基。
在本发明的一些实施方案中，Rc选自H、C1-12烷基、卤素、NO2、NH2、-CHO或-COOH，更优选选自H或C1-3烷基。
本发明的代表性化合物包括但不限于以下化合物：
在第二方面，本发明提供了一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，同位素标记物、多晶型物、溶剂合物或前药的方法，该方法包括：
第一步，使硼酸酯(化合物B)与卤代物(A)经Suzuki偶联，然后脱除Boc保护基，得到化合物A-B；
第二步，使化合物A-B与化合物C发生烷基化取代反应，然后经水解，得式I的化合物。
在第三方面，本发明提供了式I的稠合咪唑羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，同位素标记物、多晶型物、溶剂合物或前药的应用。
优选地，本发明提供了式I的稠合咪唑羧酸类化合物或者其药学上可接的盐，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，同位素标记物、多晶型物、溶剂合物或前药在制备GLP-1R激动剂中的应用。
优选地，本发明提供了式I的稠合咪唑羧酸类化合物或者其药学上可接的盐，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，同位素标记物、多晶型物、溶剂合物或前药在制备用于预防或治疗与GLP-1R下游信号通路相关的疾病或症状的药物中的应用。
根据本发明，与GLP-1R下游信号通路相关的疾病或症状选自，但不限于：糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病脑血管病变、糖尿病性神经病变、胰岛素抵抗、高血糖症、糖尿病性肾病、高血压、白内障、骨质疏松症、高尿酸血症以及糖尿病引起的感染、肥胖症、代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、心脏病、中风、肝硬化、肝癌、代谢性酸中毒、酮病、心血管不适、癫痫、动脉粥样硬化、帕金森氏病和阿尔兹海默症等。
优选地，本发明还提供了式I的稠合咪唑羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，同位素标记物，多晶型物、溶剂合物或前药在制备降血糖的药物中的应用。
优选地，本发明提供了式I的稠合咪唑羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，同位素标记物，多晶型物、溶剂合物或前药在制备预防或治疗糖尿病的药物中的应用。优选地，所述糖尿病选自，但不限于以下：1型糖尿病(TIDM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病(特发性TID)、早发型T2DM、青年人的成年型糖尿病、青少年发作的非典型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病等。
在第四方面，本发明还提供了一种预防或治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，其包含作为活性成分的式I的稠合咪唑羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，同位素标记物，多晶型物、溶剂合物或前药。
根据本发明，可将式I的稠合咪唑羧酸类化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制。因此，式I的稠合咪唑羧酸类化合物可以被配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药、吸入或吹入给药的各种剂型；也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本发明的有益效果
本发明提供一种新颖的式I的稠合咪唑羧酸类化合物，其具有与天然肽类GLP-1(7-37)相同的GLP-1R激动活性，并且无hEGR抑制风险；相比之下，目前主流的肽类GLP-1R激动剂存在生物利用度低以及给药不方便等缺点。另外，采用口服方式给药小分子的式I的化合物，具有给药方便，患者依从性高的优点。式I的化合物可以有效激活GLP-1R下游信号通路，提高cAMP的表达，从而达到促进胰岛素分泌，治疗肥胖症、糖尿病及其并发症的作用，有较大的应用价值。
术语和解释
除非另外指明，否则本文所有科技术语具有的含义与所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。除非另外指明，否则本文中以全文或部分引用的所有专利和非专利文献或以其他方式公开的材料均通过引用方式并入本文。
在本文中，在描述一个/种、两个/种或更多个/种时，“更多个/种”应当是指大于2的情形，例如代表大于等于3的整数情形，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
除非另外指明，否则在本说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-14”相当于记载了数值范围“1-14”中的每一个整数数值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14。其他数值范围也作同等解释。
标记“Cx-Cy”在与基团联用时，表示该基团中所包含的碳原子数目的上限与下限范围。例如，“C1-C12”烷基是指包含最少一个碳原子直至最多十二个碳原子的烷基基团。本领域技术人员能够理解，这样的数目不包括这些基团另外被取代时，与其连接的取代基上所包含的碳原子数。
表述“X-Y元”在与环状基团联用时，表示该环状基团中所包含的环原子数目的上限与下限范围。例如，“3-12元”杂环基是指包含最少三个环原子直至最多十二个环原子的杂环基基团。本领域技术人员能够理解，这样的数目不包括这些杂环基另外被取代时，与其连接的取代基上所包含的碳原子数。
术语“烷基”指直链或支链的一价饱和脂肪族烃基团。烷基的非限制性实例例如包括甲基、乙基、正丙级、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基已基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基已基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3二甲基已基、2,4二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基已基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，其非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是被取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”是指包含一个、两个或更多个双键的直链或支链的一价不饱和脂肪族烃基团。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“炔基”是指包含一个、两个或更多个叁键的直链或支链的一价不饱和脂肪族烃基团。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“亚烷基”是指通过从“烷基”中额外去除一个氢原子获得的二价基团。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指从“烯基”和“炔基”中额外去除一个氢原子获得的二价基团。
术语“烷(基)氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如本文所述。烷氧基的非限制性实例例如包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个、两个或更多个彼此独立地选自下组的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、鼠基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)，更优选包含3至6个碳原子。环烷基可以是单环或多环的。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，如十氢化萘基或异冰片基。
术语“杂环(基)”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、S、S(O)或S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1-4个是杂原子(例如1、2、3和4个)；更优选包含3至6个环原子(例如3、4、5、6个)。杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)或者氧或者硫原子(特别是在形成鎓盐的情况下)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基.哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基/芳环”指具有共轭的电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和茶基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、嗯唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。另外，所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上。
杂芳基/杂芳环可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个、两个或更多个彼此独立地选自下组的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟(基)烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如本文所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如本文所定义。
术语“氘代”或“氚代”指被氘原子或氚原子取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，相应地，术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。在本文的范围内，在基团被卤代时，该基团或其中的原子可以被卤素原子单取代、二取代或多取代直至全取代。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O-(环烷基)，其中烷基和环烷基如上定义。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-6烷基的定义也适用于C1-6烷基氧基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基、-SO-C1-6烷基或-S(O)2-C1-6烷基等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯烃)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。本发明中“X选自A、B、或C”、“X选自A，B和C”、“X为A，B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A，B，C中任意一种或几种。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
药学上可接受的盐包括在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述药学上可接受的盐，不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述药学上可接受的盐中，式I的化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1-1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
本发明化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘，即2H)替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢，未单独列明术语氘或氚，并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
术语“前药”或称为“药物前体”，代表性化合物在体内转化为前述式I或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基/羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
附图说明
图1：给C57BL/6J小鼠静注(IV)化合物8(3mpk)后的平均血药浓度和时间的曲线图；
图2：给C57BL/6J小鼠灌胃(PO)化合物8(15mpk)后的平均血药浓度和时间的曲线图；
图3：GLP-1受体蛋白与PF-06882961复合物的三维晶体结构；
图4：GLP-1受体蛋白与小分子化合物8的相互作用示意图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明的内容所实现的技术方案均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另外指明，否则下述实施例中所使用的实验方法均为本领域常规方法；下述实施例中所使用的试剂、原料、仪器、设备等，均可从商业途径获得。
实施例化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。
NMR位移量程为(δ)12-0(ppm)NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 6540Q-T0F，液质联用仪(生产商:Agilent，MS型号:6110/6120Quadrupole MS)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200 VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛海洋或青岛邦凯的GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，小时缩写为h。
氢气气氛、氩气气氛或氮气气氛在实验室规模制备时可以采用反应瓶连接一个约1L容积的氢气、氩气或氮气气球的方式。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，所提及的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为环境温度，例如为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A.二氯甲烷/甲醇体系，B.正己烷/乙酸乙酯体系，C.石油醚乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同来调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
2-(((R)-4-(6-((4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1)和2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(2)的合成
第一步：
称取化合物1a(7.4g，0.035mol)，锌粉(455mg，0.007mol)，Zn(CN)2(4.1g，0.035mol)，催化量三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和二茂铁(DPPF)加入到茄形瓶(100ml)中，加入N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，在氮气保护下加热到120℃，反应6小时。薄层析(TLC)监控原料消失，将反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，获得的粗品经柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷＝1/10到2/1)，得化合物1b(6.4g，褐色固体)，收率90％。
MS m/z(ESI)：204.0585(M+1)
第二步：
称取化合物1b(5g，0.025mol)、四氢锂铝(1.0g，0.026mol)和无水四氢呋喃(20ml)置于茄形瓶(50ml)，在氮气保护下于室温搅拌3小时，TLC监控原料消失，向反应液中加入H2O(1ml)，搅拌30分钟，再加入10％NaOH水溶液(1ml)，继续搅拌30分钟，过滤，用稀盐酸中和滤液至中性，加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，萃取洗涤，干燥乙酸乙酯层，旋干，经柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至3/1)，得化合物1c(3.8g，淡黄色油状物)，收率90％。
MS m/z(ESI)：198.0634(M+23)
第三步：
称取化合物1c(4.0g，0.023mol)，2-溴-6-氯吡啶(4.4g，0.023mol)、碳酸铯(11.2g，0.034mol)和二氧六环(50ml)置于100ml茄形瓶，室温搅拌4小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机层，旋干，经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5至3/1)，得化合物1d(3.7g，褐色油状物)，收率56％。
MS m/z(ESI)：287.0510(M+1)
第四步：
称取化合物1d(858mg，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物1e(1.0g，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，用甲醇(10mL)溶解，再加入二氧化铂(38.5mg，0.2mmol)，反应液在氢气气氛(15psi)，20℃下搅拌3小时，液质(LC-MS)监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩，加入10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物1f(890mg，黄色油状物)，收率85％。
MS m/z(ESI)：350.1791(M+1)
第五步：
称取化合物1f(20mg,0.057mmol)和化合物1g(18.01mg，0.061mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩，加入10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物1h(18mg，黄色油状)，收率53％；经超临界流体色谱(SFC)拆分，冻干得化合物1(10mg)和化合物2(5mg)。
MS m/z(ESI)：594.2639(M+1)
实施例2
2-(((R)-4-(6-((7-氟-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(3)和2-(((S)-4-(6-((7-氟-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(4)的合成
第一步：
称取化合物3a(8g，0.025mol)、四氢锂铝(1.0g，0.026mol)和无水四氢呋喃(20ml)置于茄形瓶(50ml)，在氮气保护下于室温搅拌3小时，TLC监控原料消失，向反应液中加入H2O(1ml)，搅拌30分钟，再加入10％NaOH水溶液(1ml)，继续搅拌30分钟，过滤，用稀盐酸中和滤液至中性，加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，萃取洗涤，干燥乙酸乙酯层，旋干，经柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至3/1)，得化合物3b(6.8g，淡黄色油状物)，收率91.8％。
MS m/z(ESI)：297.1358(M+1)
第二步：
称取化合物3b(6.8g，0.023mol)，2-溴-6-氯吡啶(4.4g，0.023mol)、碳酸铯(11.2g，0.034mol)和二氧六环(50ml)置于100ml茄形瓶，室温搅拌4小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机层，旋干，经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5至3/1)，得化合物3c(4.2g，淡黄色油状物)，收率45％。
MS m/z(ESI)：408.1233(M+1)
第三步：
称取化合物3c(1.2g，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物1e(1.0g，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，用甲醇(10mL)溶解，再加入二氧化铂(38.5mg，0.2mmol)，反应液在氢气气氛(15psi)，20℃下搅拌3小时，液质监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩，加入10％三氟乙醇的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物3d(1.1g，黄色油状物)，收率80％。
MS m/z(ESI)：471.2514(M+1)
第四步：
称取化合物3d(20mg，0.042mmol)和化合物1g(20.7mg，0.061mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入三氟乙酸溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物3e(12.5mg，褐色油状物)，收率50％。MS m/z(ESI)：599.2704(M+1)
第五步：
称取化合物3e(12.5mg，0.021mmol)，溶于10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经超临界流体色谱(SFC)拆分，冻干得化合物3(5mg)和化合物4(4mg)。
化合物3
MS m/z(ESI)：585.2548(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝12.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(s,1H),6.64(s,2H),5.72(d,J＝12.4Hz,1H),5.63(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),5.52(d,J＝12.8Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.87–4.66(m,3H),4.61(s,1H),4.53–4.45(m,1H),3.94(s,1H),3.42(s,1H),3.17–2.95(m,2H),2.91–2.76(m,2H),2.63–2.52(m,2H),2.50–2.44(m,1H),1.54–1.39(m,3H).
化合物4
MS m/z(ESI)：585.2548(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(m,4H),7.47–7.37(m,2H),7.18(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),6.70–6.49(m,2H),5.69(s,1H),5.49–5.08(m,3H),4.71(s,4H),4.50(s,2H),3.18(s,1H),2.73(s,2H),2.51(s,2H),2.21(d,J＝7.6Hz,1H),1.99(s,1H),1.62(d,J＝7.2Hz,1H),1.39(s,2H),1.25(s,3H).
实施例3
2-(((2R)-4-(2-(4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(5)和2-(((2S)-4-(2-(4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(6)的合成
第一步：
称取化合物5a(10.0g，0.065mol)，三氯化铝(16.0g，0.12mol)和无水氯仿(50ml)，冰浴搅拌下加入乙酸酐(6ml，0.065mol)，室温反应2小时，将反应液倒入冰水中，分液，二氯甲烷(100ml)萃取分液，合并有机层，旋干，经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至1/1)，得化合物5b(3.8g，淡黄色油状物)，收率30％。
MS m/z(ESI)：197.0293(M+1)
第二步：
称取化合物5b(6.8g，0.035mol)，锌粉(455mg，0.007mol)，Zn(CN)2(4.1g，0.035mol)，催化量三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和二茂铁(DPPF)加入到茄形瓶(100ml)中，加入N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，在氮气保护下加热到120℃，反应6小时。薄层析(TLC)监控原料消失，将反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，获得的粗品经柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷＝1/10到2/1)，得化合物5c(5.8g，褐色固体)，收率90％。
MS m/z(ESI)：188.0635(M+1)
第三步：
称取化合物5c(5.0g，0.027mol)，三溴邻苯二酚(5.1g，0.027mol)和催化量对甲苯磺酸，溶于50ml甲苯，保温80℃反应24小时，TLC监控原料消失，饱和食盐水洗涤，分液，浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至1/1)得化合物5d(8.1g，淡黄色油状物)，收率84.7％。
MS m/z(ESI)：380.0003(M+23)
第四步：
称取化合物5d(1.0g，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物1e(1.0g，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，用甲醇(10mL)溶解，再加入二氧化铂(38.5mg，0.2mmol)，反应液在氢气气氛(15psi)，20℃下搅拌3小时，液质监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩，加入10％三氟乙醇的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物5e(970mg，黄色油状物)，收率86％。
MS m/z(ESI)：377.1788(M+1)
第五步：
称取化合物5e(20mg,0.053mmol)和化合物1g(18.01mg，0.061mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1小时，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物5f(27.3mg，黄色油状)，收率83％；经超临界流体色谱(SFC)拆分，冻干得化合物5(10mg)和化合物6(8mg)。
MS m/z(ESI)：621.2635(M+1)
实施例4
2-((2R)-4-(2-(7-氟-1H-吲哚唑-6-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(7)和2-((2S)-4-(2-(7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(8)的合成
第一步：
称取化合物7a(16.0g，0.06mol)，三氯化铝(16.0g，0.12mol)和无水氯仿(50ml)，冰浴搅拌下加入乙酸酐(6ml，0.065mol)，室温反应2小时，将反应液倒入冰水中，分液，二氯甲烷(100ml)萃取分液，合并有机层，旋干，经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至1/1)，得化合物7b(3.7g，淡黄色油状物)，收率20％。
MS m/z(ESI)：309.1357(M+1)
第二步：
称取化合物7b(8.3g，0.027mol)，3-溴邻苯二酚(5.1g，0.027mol)和催化量对甲苯磺酸，溶于50ml甲苯，保温80℃反应24小时，TLC监控原料消失，饱和食盐水洗涤，分液，浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至1/1)得化合物7c(11.1g，淡黄色油状物)，收率86％。
MS m/z(ESI)：479.0726(M+1)
第三步：
称取化合物7c(1.4g，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物1e(1.0g，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，用甲醇(10mL)溶解，再加入二氧化铂(38.5mg，0.2mmol)，反应液在氢气气氛(15psi)，20℃下搅拌3小时，液质监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩，加入10％三氟乙醇的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物7d(1.3g，淡黄色油状物)，收率86％。
MS m/z(ESI)：498.2512(M+1)
第四步：
称取化合物7d(25mg,0.050mmol)和化合物1g(18.01mg，0.061mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入三氟乙酸溶液(10ml)，冰浴搅拌1小时，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物7e(25mg，淡黄色油状)，收率80％；
MS m/z(ESI)：626.2702(M+1)
第五步：
称取化合物7e(13mg，0.021mmol)，溶于10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经超临界流体色谱(SFC)拆分，冻干得化合物7(3mg)和化合物8(4mg)。
化合物8
MS m/z(ESI)：612.2545(M+1)
化合物8经超临界流体色谱(SFC)拆分出4个峰，冻干得化合物8A(1mg,tR＝5.437min)、化合物8B(1mg,tR＝5.490min)、化合物8C(0.5mg,tR＝5.664min)和化合物8D(0.5mg,tR＝5.766min)。
拆分条件：
制备柱型号：AD-H,0.46cm I.D.*15cm L；
流动相：CO2/EtOH(0.1％ DEA)＝60/40；
检测波长：254nm。
化合物8A
MS m/z(ESI)：612.2546(M+1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),12.75(s,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.55(m,2H),7.33–7.23(m,1H),6.86–6.70(m,3H),5.23–5.03(m,1H),4.91–4.74(m,1H),4.70–4.55(m,1H),4.41(s,2H),4.06(d,J＝12.8Hz,1H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.26(s,2H),2.99(s,1H),2.68(s,2H),2.11(s,3H),1.99(s,1H),1.69(s,2H),1.23(s,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H).
化合物8B
MS m/z(ESI)：612.2547(M+1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),12.75(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),6.83–6.67(m,3H),5.18(d,J＝4.0Hz,1H),4.88–4.68(m,2H),4.56–4.38(m,2H),4.30–4.16(m,1H),3.56(d,J＝14.0Hz,1H),2.90–2.72(m,2H),2.71–2.57(m,1H),2.43–2.26(m,2H),2.10(s,3H),1.70(s,3H),1.56–1.43(m,1H),1.23(s,1H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H).
化合物8C
MS m/z(ESI)：612.2545(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.09(d,J＝12.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),6.76(d,J＝6.4Hz,2H),6.69(s,1H),5.30(s,2H),5.07–4.94(m,1H),4.66(d,J＝24.4Hz,4H),4.34(s,1H),3.48–3.30(m,2H),2.89(s,2H),2.72(s,1H),2.41(s,1H),2.12(s,3H),1.87(s,4H),1.40(s,2H).
化合物8D
MS m/z(ESI)：612.2545(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,2H),7.85–7.68(m,2H),7.50(d,J＝14.2Hz,1H),7.40(s,1H),6.79(s,2H),6.76–6.67(m,1H),5.21(s,2H),4.99–4.86(m,1H),4.69(s,3H),4.31–4.19(m,1H),3.94(s,1H),3.50–3.33(m,2H),2.76–2.66(m,1H),2.61–2.48(m,2H),2.17(s,3H),2.01(s,2H),1.68(s,3H).
实施例5
2-(((R)-4-(6-((7-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(9)和2-(((S)-4-(6-((7-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(10)的合成
第一步：
称取化合物9a(7.5g，0.035mol)，锌粉(455mg，0.007mol)，Zn(CN)2(4.1g，0.035mol)，催化量三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和二茂铁(DPPF)加入到茄形瓶(100ml)中，加入N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，在氮气保护下加热到120℃，反应6小时。薄层析(TLC)监控原料消失，将反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，获得的粗品经柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷＝1/10到2/1)，得化合物9b(6.5g，褐色固体)，收率92％。
MS m/z(ESI)：204.0585(M+1)
第二步：
称取化合物9b(5g，0.025mol)、四氢锂铝(1.0g，0.026mol)和无水四氢呋喃(20ml)置于茄形瓶(50ml)，在氮气保护下于室温搅拌3小时，TLC监控原料消失，向反应液中加入H2O(1ml)，搅拌30分钟，再加入10％NaOH水溶液(1ml)，继续搅拌30分钟，过滤，用稀盐酸中和滤液至中性，加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，萃取洗涤，干燥乙酸乙酯层，旋干，经柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至3/1)，得化合物9c(4.0g，淡黄色油状物)，收率90％。
MS m/z(ESI)：176.0634(M+1)
第三步：
称取化合物9c(4.0g，0.023mol)，2-溴-6-氯吡啶(4.4g，0.023mol)、碳酸铯(11.2g，0.034mol)和二氧六环(50ml)置于100ml茄形瓶，室温搅拌4小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机层，旋干，经层析柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5至3/1)，得化合物9d(3.3g，褐色油状物)，收率50％。
MS m/z(ESI)：287.0510(M+1)
第四步：
称取化合物9d(1.0g，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物1e(1.0g，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，用甲醇(10mL)溶解，再加入二氧化铂(38.5mg，0.2mmol)，反应液在氢气气氛(15psi)，20℃下搅拌3小时，液质监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩，加入10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物9e(838mg，黄色油状物)，收率80％。
MS m/z(ESI)：350.1792(M+1)
第五步：
称取化合物9e(20mg,0.057mmol)和化合物1g(18.01mg，0.061mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物9f(20.3mg，黄色油状)，收率63％；经超临界流体色谱(SFC)拆分，冻干得化合物9(8mg)和化合物10(6mg)。
MS m/z(ESI)：594.2639(M+1)
实施例6
2-(((2R)-4-(2-(7-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(11)和2-((2S)-4-(2-(7-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(12)的合成
第一步：
称取化合物11a(10.0g，0.065mol)，三氯化铝(16.0g，0.12mol)和无水氯仿(50ml)，冰浴搅拌下加入乙酸酐(6ml，0.065mol)，室温反应2小时，将反应液倒入冰水中，分液，二氯甲烷(100ml)萃取分液，合并有机层，旋干，经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至1/1)，得化合物11b(3.6g，淡黄色油状物)，收率28％。
MS m/z(ESI)：197.0293(M+1)
第二步：
称取化合物11b(6.8g，0.035mol)，锌粉(455mg，0.007mol)，Zn(CN)2(4.1g，0.035mol)，催化量三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和二茂铁(DPPF)加入到茄形瓶(100ml)中，加入N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，在氮气保护下加热到120℃，反应6小时。薄层析(TLC)监控原料消失，将反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，获得的粗品经柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷＝1/10到2/1)，得化合物11c(6.1g，褐色固体)，收率93％。
MS m/z(ESI)：188.0634(M+1)
第三步：
称取化合物11c(5.0g，0.027mol)，三溴邻苯二酚(5.1g，0.027mol)和催化量对甲苯磺酸，溶于50ml甲苯，保温80℃反应24小时，TLC监控原料消失，饱和食盐水洗涤，分液，浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/10至1/1)得化合物11d(8.1g，淡黄色油状物)，收率80％。
MS m/z(ESI)：380.0003(M+23)
第四步：
称取化合物11d(1.0g，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物1e(1.0g，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，用甲醇(10mL)溶解，再加入二氧化铂(38.5mg，0.2mmol)，反应液在氢气气氛(15psi)，20℃下搅拌3小时，液质监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩，加入10％三氟乙醇的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物11e(959mg，黄色油状物)，收率85％。
MS m/z(ESI)：377.1789(M+1)
第五步：
称取化合物11e(20mg,0.053mmol)和化合物1g(18.01mg，0.061mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1小时，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物11f(29.5mg，黄色油状)，收率90％；经超临界流体色谱(SFC)拆分，冻干得化合物11(10mg)和化合物12(12mg)。
MS m/z(ESI)：621.2636(M+1)
实施例7
2-((4-(6-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(13)的合成
步骤：
称取化合物3e(20mg，0.033mmol)和碳酸钾(5.5mg，0.04mmol)置于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下注入碘甲烷(7.0g，0.05mol)，室温反应10小时，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取，浓缩至干，用10％氢氧化锂甲醇溶液，冰浴搅拌1小时，用稀盐酸中和反应液至弱酸性(pH＝6.5)，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物13(17mg，黄色油状)，收率86％。
MS m/z(ESI)：599.2706(M+1)
实施例8
2-((4-(6-((7-氟-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸(14)的合成
第一步：
称取化合物3d(200mg,0.426mmol)和化合物14a(174mg，0.511mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入碳酸钾(71mg，0.511mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入三氟乙酸(10ml)溶解，冰浴搅拌1小时，浓缩至干，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1至1/1)，得到化合物14b(178mg，黄色油状物)，收率70％。
MS m/z(ESI)：600.2658(M+1)
第二步：
称取化合物14b(50mg，0.083mmol)加入10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1小时，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物14(41.8mg，淡黄色油状)，收率86％；
MS m/z(ESI)：586.2501(M+1)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝12.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(s,1H),6.64(s,2H),5.72(d,J＝12.4Hz,1H),5.63(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),5.52(d,J＝12.8Hz,1H),5.34(s,1H),5.00(s,1H),4.87–4.66(m,3H),4.61(s,1H),4.53–4.45(m,1H),3.94(s,1H),3.42(s,1H),3.17–2.95(m,2H),2.91–2.76(m,2H),2.63–2.52(m,2H),2.50–2.44(m,1H),1.54–1.39(m,3H).
实施例9
2-((4-(6-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸(15)的合成
步骤：
称取化合物14b(200mg，0.33mmol)和碳酸钾(5.5mg，0.40mmol)置于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下，注入碘甲烷(70.0mg，0.50mmol)，室温反应10小时，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取，浓缩至干，用10％氢氧化锂甲醇溶液，冰浴搅拌1小时，用稀盐酸中和反应液至弱酸性(pH＝6.5)，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1至1/2)，得到化合物15(170mg，黄色油状)，收率85％。
MS m/z(ESI)：600.2659(M+1)
实施例10
2-(((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(16)的合成
步骤：
称取化合物7e(200mg，0.32mmol)和碳酸钾(53mg，0.384mmol)置于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下，注入碘甲烷(67.8mg，0.48mmol)，室温反应10小时，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取，浓缩至干，用10％氢氧化锂甲醇溶液，冰浴搅拌1小时，用稀盐酸中和反应液至弱酸性(pH＝6.5)，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1至1/2)，得到化合物16(164mg，黄色油状)，收率82％。
MS m/z(ESI)：626.2704(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.00–7.90(m,2H),7.56(t,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.43(m,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),6.78–6.63(m,3H),5.35–5.27(m,1H),4.75–4.46(m,4H),4.22–4.12(m,3H),3.54(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),2.91–2.67(m,3H),2.56–2.38(m,2H),2.09(d,J＝3.2Hz,3H),1.93–1.62(m,4H),1.27(s,2H),1.25–1.17(m,3H).
实施例11
2-(((4-(7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸(17)的合成
第一步：
称取化合物7d(200mg,0.402mmol)和化合物14a(174mg，0.511mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(71mg，0.511mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入三氟乙酸(10ml)溶解，冰浴搅拌1小时，浓缩至干，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1至1/1)，得到化合物17a(196mg，黄色油状物)，收率78％。
MS m/z(ESI)：627.2658(M+1)
第二步：
称取化合物17a(50mg，0.079mmol)加入10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1小时，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物17(45mg，淡黄色油状)，收率93％；
MS m/z(ESI)：613.2498(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.14(m,2H),8.12–8.04(m,1H),7.46–7.62(m,1H),7.40–7.34(m,1H),6.81–6.72(m,2H),6.70–6.63(m,1H),5.44–5.23(m,2H),4.92–4.76(m,2H),4.69–4.60(m,1H),4.28–4.36(m,2H),2.88–2.71(m,3H),2.63(m,1H),2.44–2.51(m,2H),2.14(s,3H),1.88–1.76(m,4H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例12
2-((4-(2-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸(18)的合成
步骤：
称取化合物17a(200mg，0.32mmol)和碳酸钾(54mg，0.391mmol)置于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下，注入碘甲烷(67.8mg，0.48mmol)，室温反应10小时，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取，浓缩至干，用10％氢氧化锂甲醇溶液，冰浴搅拌1小时，用稀盐酸中和反应液至弱酸性(pH＝6.5)，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1至1/2)，得到化合物18(160mg，黄色油状)，收率80％。
MS m/z(ESI)：627.2658(M+1)
实施例13
(S)-2-((4-(6-((7-氟-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(19)的合成
第一步：
称取化合物3c(1.2g，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物19a(927mg，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，用甲醇(10mL)溶解，再加入二氧化铂(38.5mg，0.2mmol)，反应液在氢气气氛(15psi)，20℃下搅拌3小时，液质监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩，加入10％三氟乙醇的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物19b(1.1g，黄色油状物)，收率80％。
MS m/z(ESI)：457.2358(M+1)
第二步：
称取化合物19b(20mg,0.044mmol)和化合物1g(18.0mg，0.053mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入三氟乙酸溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物19c(14.1mg，褐色油状物)，收率55％。
MS m/z(ESI)：585.2548(M+1)
第三步：
称取化合物19c(10.0mg，0.017mmol)，溶于10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经超高效液相色谱拆分，冻干得化合物19(6mg)。
MS m/z(ESI)：571.2392(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),8.43(s,1H),8.23(s,1H),8.18–8.10(m,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.67–7.50(m,3H),7.24(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,2H),5.16–5.09(m,J＝4.4Hz,1H),4.83–4.73(m,1H),4.70–4.59(m,1H),4.51–4.43(m,1H),4.43–4.33(m,1H),3.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.01(d,J＝10.8Hz,1H),2.86(d,J＝10.8Hz,1H),2.76–2.61(m,2H),2.30–2.14(m,2H),2.05–1.95(m,1H),1.89–1.64(m,4H).
实施例14
2-(((R)-6-((7-氟-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-6'-甲基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20)的合成
第一步：
称取化合物3c(1.2g，0.003mol)置于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合液中，再加入化合物1e(970mg，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，加入10％三氟乙醇的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物20a(1.1g，淡黄色油状物)，收率80％。
MS m/z(ESI)：469.2358(M+1)
第二步：
称取化合物20a(20mg,0.043mmol)和化合物1g(18.0mg，0.053mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入三氟乙酸溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物20b(13.6mg，褐色油状物)，收率53％。
MS m/z(ESI)：597.2548(M+1)
第三步：
称取化合物20b(10.0mg，0.017mmol)，溶于10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经超高效液相色谱拆分，冻干得化合物20c(8mg)，再经超临界色谱拆分，冻干得化合物20(3mg)。
MS m/z(ESI)：583.2392(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–7.86(m,3H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.62–7.45(m,2H),6.94(d,J＝6.2Hz,1H),6.67(dd,J＝20.8,13.4Hz,2H),5.61(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.61(s,2H),4.45(s,3H),3.54(d,J＝90.4Hz,2H),3.23–2.93(m,2H),2.70(s,3H),2.45(s,1H),1.42(s,3H).
实施例15
2-(((6S)-4-(2-(7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(21)的合成
第一步：
称取化合物7c(1.5g，0.003mol)，置于50mL的茄形瓶中，加入1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液溶解，再加入化合物1e(1.0g，0.003mol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g，52mmol)和碳酸钠(1.1g，0.010mol)，在氮气保护下，将温度控制在90℃下反应14小时；反应结束后将反应液冷至室温后减压浓缩，加入10％三氟乙醇的二氯甲烷溶液溶解，室温搅拌1小时，旋干，所得残留物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到化合物21a(1.3g，淡黄色油状物)，收率85％。
MS m/z(ESI)：496.2355(M+1)
第二步：
称取化合物21a(25mg，0.050mmol)和化合物1g(20.7mg，0.061mmol)置于乙腈(2mL)溶液中，再加入碳酸钾(19.5mg，0.141mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩,加入三氟乙酸溶液(10ml)，冰浴搅拌1小时，TLC监控反应结束后，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到化合物21b(28mg，淡黄色油状)，收率89.8％；
MS m/z(ESI)：624.2546(M+1)
第五步：
称取化合物21b(20mg，0.032mmol)，溶于10％氢氧化锂的甲醇溶液(10ml)，冰浴搅拌1h，TLC监控反应结束后，经高效液相制备色谱分离，冻干得化合物21c(10mg)，再经超临界流体色谱(SFC)拆分，冻干得化合物21(5mg)。
MS m/z(ESI)：610.2388(M+1)
生物学评价
测试例1：测试GLP-1受体激动活性
测试目的：
本实验的目的是为了测试化合物分子对GLP-1受体的激动活性，根据EC50大小评价分子的体外活性。本实验使用ONE-GloTM荧光素酶测试系统(ONE-GloTMLuciferase AssaySystem,Promega,E6110)，在化合物分子作用下，GLP-1R下游信号通路被激活，引起CAMP水平升高，cAMP与CRE结合可启动CRE下游荧光素酶基因的转录表达，荧光素酶与其底物反应可发出荧光,通过ONE-GIoTM试剂测定荧光信号反映化合物激动GLP-1受体的活性。
实验方法：
构建CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受体稳转细胞株(GLP-1受体质粒为自建；CRE-luc质粒来自Promega E8471)。将CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受体细胞消化,离心后重悬，单细胞悬液混匀，用细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)调整活细胞密度至2.5*105细胞/mL，以90μl/孔加入96孔细胞培养板(Corming，#3903)。将培养板在培养箱养16小时(37℃，5％ CO2)。
用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为20mM的存储液。小分子化合物的起始浓度为0.2mM，3倍稀释，稀释10个点，第11个点为DMSO。另取一块96孔板，每孔加入95μL的细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)，然后每孔加入5μL不同浓度的待测样品，混匀，接着向细胞培养板中加入10μL/孔的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养稍孵育6小时(37℃，5％CO2)。取出96孔细胞培养板，向每孔加入100μL ONE-GloTM试剂，室温孵育10分钟。于酶标仪(EnVision 2105，PE)中，用酶标仪测定化学发光。
数据分析：
用Microsoft Excel,Graphpad Prism 5对数据进行处理分析得出化合物的EC50值。
表1本发明化合物对GLP-1受体激动活性的EC50
*代表光学纯的立体异构体
实验结论：以上数据显示，本发明化合物对GLP-1R具有较好的激动活性。
测试例2：测试化合物的hEGR钾离子通道作用
测试目的
应用全自动膜片钳在转染hEGR钾离子通道的稳定细胞株上测试本公开化合物对hEGR钾电流的阻断作用
测试方法
通过将已经构建了hERG基因的pCDNA3.1(+)转染HEK293细胞系，然后通过加入G418筛选出单克隆HEK293-hERG稳定细胞株。HEK293-hERG稳定细胞株按照1:4的密度在MEM/EBSS培养基(10％FBS，400ug/ml G418，1％ MEM非必需氨基酸溶液(100x)，1％丙酮酸钠溶液)中进行传代培养，培养48-72小时之内进行全自动膜片钳实验。实验当天将细胞用0.25％胰酶(life technologies，12563-029)消化后，离心收集细胞，用细胞外液(140mMNaCl，4mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，5mM D一水葡萄糖，10mM HEPES，pH＝7.4，298mOsmol)重悬细胞制成细胞悬液。将细胞悬液放置在Patchliner仪器的细胞库上,Patchliner仪器利用负压控制器将细胞加到芯片(NPC-16)上，负压将单个细胞吸引在芯片的小孔上。当形成全细胞模式后，仪器将按照设定的hERG电流电压程序得到hERG电流，然后仪器自动的由低浓度到高浓度，进行化合物流。通过HEAK EPC10膜片钳放大器(Nanion)和Pathlinersoftware以及Pathcontrol HTsofitware提供的数据分析软件，对化合物各浓度下的电流以及空白对照电流进行分析。
表2根据本发明的代表性化合物对hEGR钾离子通道阻断作用的IC50值
化合物编号 IC50(μM)
1 36
5 40
8 38
结论：根据本发明的化合物对hEGR的抑制作用弱，可降低由hEGR通路引起的副作用。
测试例3：药代动力学评价
实验目的
以C57BL/6J小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定C57BL/6J小鼠静脉注射和灌胃给予化合物8后，不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在C57BL/6J小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动力学特征。
实验方案
(1)实验动物
C57BL/6J小鼠6只，雄性，分成2组，购自上海吉辉实验动物饲养有限公司，动物生产许可证SCXK(沪)2017-0012。
(2)药物配制
处方为5％DMSO+10％Solutol+85％Saline。先称量适量受试化合物(折算纯度和盐系数)，加入处方量的DMSO，涡旋得到澄清透明溶液，再加入处方量的Solutol HS 15，涡旋混匀后再加入处方量的生理盐水。得到0.5mg/mL或1mg/mL的溶液。配制过程中，如不能得到溶液，可尝试不高于60℃水浴超声帮助溶解。
(3)给药
C57BL/6J小鼠禁食一夜后分别静注(3mpk)和灌胃(15mpk)给药。
(4)样品采集
给药后5min(仅静脉给药组)、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h。在每个时间点采集约30μL血液样品置于含EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，30分钟内离心得血浆。离心前全血样品置于湿冰上。对每个受试化合物，共采集45个血浆样品。所有采集的血浆样品保存在干冰上或不高于-70℃中直至分析检测。采用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)测定血浆和给药溶液中的原形药物浓度。
(5)实验结果
化合物8的C57BL/6J小鼠药代动力学参数结果如表3及附图1和图2所示。
表3本发明化合物8的C57BL/6J小鼠药代动力学参数
结论：C57BL/6J小鼠药代动力学研究数据显示化合物8具有良好的体内暴露和代谢。
测试例4：分子对接(molecular docking)
实验目的：通过计算软件模拟受体蛋白和候选药物之间的相互作用，研究揭示分子层面的作用机制
实验步骤：本发明主要通过Protein Data Bank数据中获取受体蛋白结构，并对其进行优化，同时将设计好的小分子进行预处理，采用不同精度的对接方法，将小分子一一对接到受体蛋白的结合口袋，通过打分排序获得最优分子构象。具体步骤如下:
(1)GLP-1受体蛋白的结构准备
从Protein Data Bank数据库中获取GLP-1受体蛋白与小分子PF-06882961复合物的晶体结构(PDB ID：6X1A)如图3所示，并通过软件中的Protein PreparationWizard模块对晶体结构进行优化处理，具体包括加氢、补全缺失的残基和侧链、删除水分子及极性氨基酸的质子化处理等。
(2)设定受体蛋白的活性口袋
运用中Receptor Grid Generation模块，以GLP-1受体中的小分子PF-06882961为中心，按软件的默认设置设定可容纳配体分子的立方体活性口袋。
(3)配体分子的准备
通过中LigPrep模块对本发明的小分子化合物进行结构处理和优化，以产生具有结构最优和能量最低的配体。
(4)分子对接
利用软件Glide模块，采用标准精度(standard precision,SP)和高精度(extra precision，XP)中默认参数进行分子对接。根据Glide score排序筛选出化合物用于下一步活性测试。
(5)实验结果
化合物8与受体蛋白(6X1A)的Try220、Trp33、Phe230和Arg299等残基有较强的相互作用力，其中化合物8的苯二酚缩酮官能团与残基Trp33有较强的T型π-π作用力。(分子对接图如图4所示)
结论：本发明的化合物8与GLP-1受体蛋白关键的药效残基Trp33(W33)具有直接相互作用力。
上文对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.式I-1的化合物，或其药学上可以接受的盐：
其中，
选自以下结构A-11～A-14、A-11’和A-13’：
表示表示单键或双键；
表示以下结构C-3：
X1表示CH或N；
L2选自亚甲基；
R2表示C1-3烷基；n为0或1；
R3表示H或甲基；
Ra表示H或C1-3烷基；
Rc表示H或C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的式I-1的化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于选自以下结构A-17～A-20、A-17’和A-19’：
其中，Rc表示氢或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的式I-1的化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，表示以下结构B-3：
4.根据权利要求1或2所述的式I-1的化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，式I-1选自以下化合物：
5.权利要求1-4中任一项所述的式I-1的化合物或者其药学上可接受的盐在制备GLP-1R激动剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述GLP-1R激动剂用于降血糖。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述GLP-1R激动剂用于预防和/或治疗糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病脑血管病变、糖尿病性神经病变、胰岛素抵抗、高血糖症、糖尿病性肾病、高血压、白内障、骨质疏松症、高尿酸血症以及糖尿病引起的感染、肥胖症、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、心脏病、中风、肝硬化、肝癌、代谢性酸中毒、酮病、癫痫、动脉粥样硬化、帕金森氏病和/或阿尔兹海默症。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述GLP-1R激动剂用于预防和/或治疗代谢综合征。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述GLP-1R激动剂用于预防和/或治疗心血管不适。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述糖尿病选自：1型糖尿病(TIDM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病、营养不良相关性糖尿病和/或成人隐匿性自身免疫性糖尿病。
11.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述GLP-1R激动剂用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎、青年人的成年型糖尿病、青少年发作的非典型糖尿病或早发型T2DM。
12.预防或治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-4中任一项所述的式I-1的化合物或者其药学上可接受的盐。
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