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TWI765908B - 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用 - Google Patents

苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用 Download PDF

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TWI765908B
TWI765908B TW106130629A TW106130629A TWI765908B TW I765908 B TWI765908 B TW I765908B TW 106130629 A TW106130629 A TW 106130629A TW 106130629 A TW106130629 A TW 106130629A TW I765908 B TWI765908 B TW I765908B
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周遠峰
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Abstract

本發明涉及苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為苯並咪唑類化合物激酶抑制劑在製備預防和/或治療癌症或腫瘤相關疾病特別是膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤或前列腺腫瘤等疾病的藥物中的用途，有望開發成新一代苯並咪唑類化合物激酶抑制劑藥物。其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
本發明屬於藥物開發領域，具體涉及一種苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用。
細胞週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一類絲胺酸(Ser)/蘇胺酸(Thr)激酶，該家族包含13個成員，分別為cyclin分為A-L。不同的CDK和細胞週期素(cyclin)形成CDK-cyclin複合物，藉由CDK激酶活性，催化不同受質磷酸化，啟動DNA合成，實現對細胞週期不同時相的推進和轉化；調控基因轉錄，參與細胞的生長、增殖、休眠或者進入凋亡。因此，CDKs在所有細胞，包括腫瘤細胞和正常細胞的增殖和死亡調控中具有重要功能。其中，CDK4/6-Cyclin D複合物在細胞從G1期到S期的轉化中具有重要作用。在G1期，CDK4/6與cyclin D結合後，使包括視網膜母細胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb)在內的一系列受質磷酸化。Rb磷酸化後釋放與其結合並被其抑制的蛋白，主要是轉錄因子E2F等，E2F啟動並 轉錄進入S期所必須的一些基因，促進細胞G1/S的轉化。研究發現，CDK4/6特異性的啟動與一些腫瘤的增殖密切相關，cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的異常普遍存在。表現為：(1)p16INK4a基因缺失，點突變，或者DNA甲基化導致p16INK4a失活；(2)CDK4基因擴增或者點突變(R24C)，失去和p16INK4a結合能力；(3)cyclinD1因為基因重排或者基因擴增而過度表達。這條通路的改變，加速了G1期進程，使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優勢。因此，對其的干預成為一種治療策略，CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。
輝瑞的Palbociclib(PD0332991)是第一個FDA批准上市治療乳腺癌的CDK4/6小分子抑制劑。接著，諾華ribociclib(LEE011)於2017年3月獲批與芳香化酶抑制劑聯合治療。禮來Abemaciclib(LY2835219)等在內的一些化合物處於臨床研究，而且均表現不錯的治療效果。除了乳腺癌外，研究表明，選擇性CDK4/6抑制劑在卵巢癌、非小細胞肺癌、B細胞淋巴瘤、肝癌、神經膠質瘤、結腸癌、多發性骨髓瘤等多種腫瘤中均具有很好的抗腫瘤活性。因此，開發新的CDK4/6的小分子抑制劑，成為治療這些腫瘤的新的有效方法，激勵著一代代科學家們為此不斷的做出努力。
公開的選擇性抑制CDK4/6的抑制劑專利申請包括WO2004065378、WO2012101013、WO2016192630、WO2016015604和WO2016015604等。
CDK4/6抑制劑作為藥物在癌症或腫瘤治療中具有良好的應用前景，本發明將提供一種新型結構的高選擇性的CDK4/6抑制劑，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 106130629-A0101-12-0003-5
其中：L為鍵、-C(O)-或-C(O)NH-；環A為雜環基，其中該雜環基選自單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基；R選自氫原子、氘原子或鹵素；R1選自氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)nC(O)NR4R5、-(CH2)nC(O)NHR4、-(CH2)nNR4C(O)R5和-(CH2)nNR4S(O)mR5，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-SR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)nC(O)NR4R5、-(CH2)nC(O)NHR4、-(CH2)nNR4C(O)R5和-(CH2)nNR4S(O)mR5，其中該烷基、氘烷基、鹵烷基、胺基烷氧基、環烷基、雜環基、、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和 雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵代烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、 芳基和雜芳基的一個或多個取代基所取代；R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3、4或5的整數；m為0、1或2的整數；且n為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 106130629-A0101-12-0006-153
其中：B選自3-8員單環雜環基、6-12員螺環雜環基、6-12員稠環雜環基或6-12員橋環雜環基；較佳為3-8員單環雜環基；L為鍵或-C(O)-；R、R1、R2和x如申請專利範圍(II)所述。
在本發明的一個較佳為實施例方案中，該通式(II)所示 的化合物，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 106130629-A0101-12-0007-7
其中：環B、R、R1、R2和x如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(II)所示的化合物，其為通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 106130629-A0101-12-0007-8
其中：環B、R、R1、R2和x如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 106130629-A0101-12-0008-9
其中：M為CR2R2、NR2或O；R為氫原子或鹵素，其中該鹵素較佳為氟原子；R1為烷基或鹵素，其中該烷基為C1-6烷基，較佳為C1-3烷基；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6胺基烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、羥基、氰基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)nOR3和-(CH2)nNR4R5，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷氧基、C3-8環烷基和3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)n-、-(CH2)nOR6和-(CH2)nNR7R8中的一個或多個取代基所取代；或者兩個R2相互連接，形成一個3-10員的環烷基或者雜環基，其中該3-8員的環烷基或者雜環基視需要進一步被一個或者多個C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6胺基烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、側氧基、羥基、 氰基和C3-8環烷基的取代基取代；較佳為形成5-8員環烷基或者雜環基；且y為0、1、2或3的整數；R3~R8、n和x如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：其中：M選自CHR2或NR2；R2選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6胺基烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、側氧基、羥基、氰基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)nOR3和-(CH2)nNR4R5，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷氧基、C3-8環烷基和3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)n-、-(CH2)nOR6和-(CH2)nNR7R8中的一個或多個取代基所取代；R、R1、R3~R8、x、n和y如通式(V)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 106130629-A0305-02-0013-1
其中：R4和R5各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nC(O)R6，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基視需要進一步被選自C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C1-6環烷基中的一個或多個取代基所取代；或者R4和R5形成一個3-8員的雜環基，其中該3-8員的雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、-(CH2)n-、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C1-6環烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳為R4和R5形成的雜環基是4-6員；R、R1和n如通式(V)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R選自氫原子和鹵素；鹵素較佳為氟。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R1選自C1-8烷基和鹵素，其中該C1-8烷基，較佳為C1-6烷基，更佳為C1-3烷基；最佳為甲基，其中該鹵素較佳為氟。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R2選自氫原子、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C2-6烯基、鹵素、側氧基、-(CH2)nNR4R5和3-10雜環基，其中該C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基和3-10員雜環基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、C1-8烷基、-(CH2)nOR6和C1-8烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、側氧基、-(CH2)nNR4R5和3-6雜環基，其中該C1-6烷基視需要進一步被選自鹵素、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代；該C1-6烷基更較佳為C1-3烷基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CH2)nC(O)R6和C1-8烷氧基，其中該C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基和C1-8烷氧基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、C1-8烷基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR6和C1-8烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳為C1-6烷基和C3-6環烷基，其中該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-6環烷基和-(CH2)nOR6中的一個或多個取代基所取代；其中該C1-6烷基更佳為C1-3烷基；R6選自氫原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基；較佳為C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括如下步驟：
Figure 106130629-A0101-12-0012-12
通式化合物(V-A)和通式化合物(V-B)偶聯後得到通式(I)化合物，該通式(I)化合物視需要進一步反應，或進一步脫保護基得到不同的通式(I)化合物，其中偶聯反應中催化試劑較佳為Pd2(dba)3和Xantphos試劑；其中：X為鹵素；較佳為氯；環A、L、R、R1、R2和x如通式(I)所述。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預防CDK4/6介導的病理學特徵的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由CDK激酶4和/或6介導的癌症或腫瘤相關疾病的藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療癌 症或腫瘤相關藥物中的應用，其中該癌症或腫瘤相關疾病選自腦瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、頭頸癌、腸癌或直腸癌、結腸癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、非小細胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤、成神經細胞瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質瘤、肉瘤或脂肪肉瘤、膠質母細胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤或前列腺腫瘤；較佳為選自膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤或前列腺腫瘤。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療癌症或腫瘤相關疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物，其中該癌症或腫瘤相關疾病選自腦瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、頭頸癌、腸癌或直腸癌、結腸癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、非小細胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤、成神經細胞瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質瘤、肉瘤或脂肪肉瘤、膠質母細胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、雌 性生殖道癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤或前列腺腫瘤；較佳為選自膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤或前列腺腫瘤。
作為更進一步較佳的製備治療乳腺癌相關疾病的方法，該乳腺癌包括：在絕經後女性雌激素受體陽性和/或人表皮生長因子受體2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至8個碳原子的烷基，更佳為1至6個碳原子的烷基，最更佳為1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正 庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳為的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基、丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞乙基”指-(CH2)2-、“亞丙基”指-(CH2)3-、“亞丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，更佳為包含3至8個碳原子，最佳為包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳為環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為為6至14員，更較佳為為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為 為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0017-14
 也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0017-16
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為為6至14員，更佳為為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為為雙環或三環，更佳為為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0017-17
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為為6至14員，更佳為為7至10員。根據組成環的 數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0018-18
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；進一步較佳為包含3至10個環原子；更佳為包含3至8個環原子；最佳為包含6至10個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩 基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃 基等，較佳為哌啶基和
Figure 106130629-A0101-12-0019-20
。多環雜環基包括螺環、稠環和 橋環的雜環基。術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為為6至14員，更佳為為6至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為為3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0019-19
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為為6至14員，更佳為為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較 佳為為雙環或三環，更佳為為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0020-22
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為為6至14員，更佳為為6至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0020-21
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0021-26
和
Figure 106130629-A0101-12-0021-25
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為為6至10員，例如苯基和萘基。更較佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0021-24
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為為5至10員，更佳為為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 106130629-A0101-12-0022-27
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的 或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“側氧基”指
Figure 106130629-A0101-12-0023-29
，例如側氧哌啶基，
Figure 106130629-A0101-12-0023-28
。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPHA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
“立體異構”包含幾何異構(順反異構)、旋光異構、構象異構三類。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為為最多5個，更佳為為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥 溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1 (1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0027-30
第一步：第三-丁基4-(6-氯-2-甲基尼古丁醯)-1,4-二氮雜庚環-1-羧酸酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0027-31
將6-氯-2-甲基尼古丁酸(0.7g,4.1mmol)，第三-丁基1,4-二氮雜庚環-1-羧酸酯(1.0g,4.9mmol)，TEA(1.2g,12.2mmol)溶於CH2Cl2(15mL)中，加入HATU(1.87g,4.9mmol)，室溫攪拌反應兩小時。反應液用CH2Cl2(30mL)稀釋後用NaHCO3溶液(30mL)，飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析[洗脫劑：CH2Cl2~CH2Cl2/MeOH(10：1)]得產品第三-丁基4-(6-氯-2-甲基尼古丁醯)-1,4-氮雜庚環-1-羧酸酯(1.4g，產率96%)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+。
第二步：5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 106130629-A0101-12-0028-33
4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(2.0g,6.3mmol)、4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(0.93g,6.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.6mmol)、碳酸鉀(2.61g,18.9mmol)於二噁烷/H2O(4/1，50mL)的混合溶液中氮氣保護下回流5h，冷卻至室溫濃縮除去有機溶劑，加水稀釋，CH2Cl2(30mL*3)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到產物5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(1.8g，產率94.4%)。
MS m/z(ESI)：304.1[M+H]+。
第三步：4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯)-1,4-二氮雜庚環-1-羧酸第三-丁基酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0028-32
化合物5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(1.2g，4.0mmol)和化合物第三-丁基4-(6-氯-2-甲基尼古丁醯)-1,4-二氮雜庚環-1-羧酸酯(1.7g,4.8 mmol)溶於二噁烷(40mL)，然後依次加入碳酸銫(3.9g,11.9mmol)，Pd2(dba)3(0.2g，0.22mmol)，Xantphos(0.24g,0.44mmol)，置換氮氣三次，攪拌回流過夜。冷卻過濾，濃縮，管柱層析分離[DCM~DCM/MeOH(10：1)]得到化合物4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯)-1,4-二氮雜庚環-1-羧酸第三-丁基酯(2g，產率81%)。
MS m/z(ESI)：621.3[M+H]+。
第四步：1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0029-34
-4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯)-1,4二氮雜庚環-1-羧酸第三-丁基酯(2g,3.2mmol)溶於CH2Cl2(30mL)，冷卻至0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，滴加完畢後室溫攪拌2h，濃縮後的粗產物(1,4-重氮基庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的三氟乙酸鹽(4g，產率99%)，粗產物無需進一步純化可直接用於下一步反應。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.98(d,J=3.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.36(d,J=9.0Hz,1H),8.24(d,J=11.1Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),5.18(dt,J=13.8,7.1Hz,1H),4.07-3.84(m,2H),3.62-3.52(m,3H),3.43(m,3H),3.00(s,3H),2.78(s,3H),2.21(d,J=43.5Hz,2H),1.84(d,J=6.9Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-129.2,-143.0.
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例2 1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(甲基胺基)哌啶-2-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0030-36
第一步：(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0030-35
3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(200mg,0.969mmol)、(2-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(249mg,1.162mmol)、Pd2(dba)3(89mg,0.0972mmol)、Xantphos(112mg,0.194 mmol)、碳酸銫(947mg,2.907mmol)於二噁烷(10mL)中100℃氮氣保護下攪拌過夜，冷卻，濃縮後管柱層析得到產物(31mg，收率9.4%)。
MS m/z(ESI)：340.1,342.1[M+H]+。
第二步：(1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-羰基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0031-37
5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(28mg,0.0923mmol)、(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(31mg,0.0912mmol)、Pd2(dba)3(8.4mg,0.00917mmol)、Xantphos(10.6mg,0.0183mmol)、碳酸銫(89mg,0.273mmol)於二噁烷(10mL)中100℃氮氣保護下攪拌5h，冷卻，濃縮後管柱層析得到產物(19.6mg，收率35.0%)。
MS m/z(ESI)：607.2[M+H]+。
第三步：(1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-羰基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0031-38
(1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-羰基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(19.6mg,0.0323mmol)、60%NaH(1.6mg,0.0400mmol)於THF(2mL)中攪拌，加入碘甲烷(9mg,0.0634mmol)，室溫攪拌過夜，濃縮後管柱層析得到產物(12mg，產率59.8%)。
MS m/z(ESI)：621.3[M+H]+。
第四步：1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(甲基胺基)哌啶-2-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0032-39
上一步產物(12mg,0.0193mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室溫攪拌3h，濃縮至乾，管柱層析分離得到產物(9.1mg，產率90.4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.93(s,1H),8.53(d,J=33.8Hz,2H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),5.19(s,1H),4.01(s,4H),3.73(s,2H),3.02(s,3H),2.77(s,1H),2.68(s,3H),2.38(d,J=87.2Hz,3H),1.84(s,6H).
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+。
實施例3 (4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0033-41
第一步：1-(6-氯-2-甲基煙醯基)哌啶-4-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0033-42
將6-氯-2-甲基煙酸(1.0g,5.8mmol)，哌啶-4-酮(866mg,8.7mmol),HATU(2.2g,17.5mmol),DIEA(2mL)依次加入二氯甲烷(50mL)中。反應在室溫下攪拌4小時，LCMS顯示反應結束，反應液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分液，有機相用飽和碳酸氫鈉(3x20mL)洗滌，有機相分液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。剩餘粗產品藉由快速矽膠管柱純化(CH2Cl2：MeOH=20：1)得到產品1-(6-氯-2-甲基煙醯)哌啶-4-酮(1.2g,81%)。
第二步：5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 106130629-A0101-12-0033-43
將4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(4.5g,31.3mmol),4-氟-1-異丙 基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(10.0g,31.3mmol),Pd(dppf)Cl2(200mg)，碳酸鉀(8.6g,62.6mmol)依次加入二噁烷(50mL)和水(5mL)中。反應在氮氣保護100℃下攪拌3小時，反應結束後，反應液濃縮，剩餘物加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。剩餘粗產品藉由快速矽膠管柱純化得到產品5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(5.0g,52%)。
MS m/z(ESI)：304.1[M+H]+
第三步：1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基煙醯基)哌啶-4-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0034-45
將5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.66mmol)，1-(6-氯-2-甲基煙醯基)哌啶-4-酮(167mg,0.66mmol)，Pd2(dba)3(50mg)，Xan-phos(70mg)，碳酸銫(430mg,1.32mmol)依次加入無水二噁烷(5mL)中。反應在氮氣保護110℃下攪拌4小時，反應結束後，反應液濃縮，剩餘物加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。剩餘粗產品藉 由快速矽膠管柱純化得到產品1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基煙醯基)哌啶-4-酮(100mg,30%).
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+
第四步：(4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0035-46
將1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基煙醯基)哌啶-4-酮(100mg,0.19mmol)，環丙胺(0.3mL)溶於二氯甲烷(5mL)中，反應攪拌在室溫下20分鐘後，醋酸硼氫化鈉(200mg,0.95mmol)加入反應液中，反應在室溫下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全，將反應液直接旋乾，剩餘物用快速矽膠管柱純化，再經製備HPLC純化得到產品(4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(24.0mg,22%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.95(d,J=3.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.20(d,J=10.7Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),5.24-5.09(m,2H),3.77(s,1H),3.63(s,1H),3.02(d, J=13.7Hz,1H),2.97(s,3H),2.84(d,J=4.2Hz,1H),2.73(s,3H),2.35(s,1H),2.31-2.13(m,2H),2.06(s,1H),1.83(d,J=6.9Hz,6H),1.73(s,2H),1.33(d,J=18.5Hz,2H),1.04-0.89(m,2H).
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+
實施例4 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(9-甲基-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0036-48
第一步：3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3,9-二羧酸9-苯甲基酯3-(第三-丁基)酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0036-49
3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-羧酸第三-丁基酯(130mg,0.57mmol)與三乙胺(0.3mL)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(0.16mL,1.14mmol)。室溫攪拌過夜。然後用二氯甲烷(30mL)稀釋，依次用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析[洗脫劑：PE~PE/EtOAc(1：1)]得到化合物3,9- 二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3,9-二羧酸9-苯甲基酯3-(第三-丁基)酯(170mg，產率82%)。
MS m/z(ESI)：305.0[M-55]+。
第二步：3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0037-50
化合物3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3,9-二羧酸9-苯甲基酯3-(第三-丁基)酯(170mg，0.47mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，滴加三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2h。濃縮待用。
MS m/z(ESI)：261.1[M+H]+。
第三步：3-(6-氯-2-甲基尼古丁醯基)-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0037-51
化合物6-氯-2-甲基尼古丁酸(85mg，0.5mmol)和化合物3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯溶於DMF(5mL)，加DIEA(0.3mL)和HATU(380mg，1mmol)，室溫攪拌2h。濃縮後管柱層析純化[洗脫劑：DCM~DCM/MeOH(10：1)]得化合物3-(6-氯-2-甲基尼古丁醯)-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯(180mg，產率94%)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+。
第四步：3-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯基)-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯的製備
Figure 106130629-A0101-12-0038-52
化合物3-(6-氯-2-甲基尼古丁醯基)-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯(100mg，0.24mmol)和化合物5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(75mg，0.25mmol)溶於二噁烷(15mL)，然後依次加入碳酸銫(324mg,1mmol)，Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)與Xant-phos(30mg,0.05mmol)，置換氮氣三次，回流過夜。冷卻過濾，濃縮後管柱層析純化[DCM~DCM/MeOH(10：1)]得到化合物3-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯基)-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯(120mg，產率73%)。
MS m/z(ESI)：681.2[M+H]+。
第五步：(3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0039-53
化合物3-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯基)-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-9-羧酸苯甲基酯(120mg,0.17mmol)溶於甲醇(10mL)，氮氣保護下加入氫氧化鈀(30mg)，然後置換氫氣三次，室溫攪拌過夜。過濾，濃縮得粗產品(90mg,產率93%)
MS m/z(ESI)：547.2[M+H]+。
第六步：(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(9-甲基-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0039-54
化合物(3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(90mg,0.16mmol)和甲醛溶液(0.1mL)溶於二氯甲烷(5mL)，室溫攪拌30min，然後加入 三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg)，繼續攪拌3h。反應液濃縮後經反相管柱層析純化得到化合物(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(9-甲基-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-基)甲酮(56mg，產率50%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.26(d,J=10.6Hz,1H),7.63(s,1H),5.21(m,1H),4.20(m,4H),3.76(m,2H),3.02(m,6H),2.80(d,J=12.8Hz,3H),2.65(m,2H),2.43-2.20(m,2H),2.19-1.95(m,2H),1.85(d,J=6.0Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ -128.9,-142.6
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+。
實施例5 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2--甲基吡啶-3-基)(八氫-5H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0040-55
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(八氫-5H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)))：δ：9.00(s,1H),8.63(s, 1H),8.38-8.22(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),5.25-5.15(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.75-3.35(m,5H),3.02(s,3H),2.78(s,3H),2.75-2.55(m,1H),2.35-1.90(m,4H),1.85(d,J=6.7Hz,6H).
19F NMR(400MHz,MeOD)：δ：-129.16(s),-142.76(d,J=12.8Hz).
MS m/z(ESI)：547.2[M+H]+。
實施例6 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟吡啶-3-基)(八氫-5H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0041-56
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟吡啶-3-基)(八氫-5H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD))：δ：8.72(d,J=3.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),8.00-7.90(s,1H),5.20-5.10(m,1H),4.30-4.17(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.79-3.38(m,5H),2.99(s,3H),2.75-2.45(m,1H),2.35-1.87(m,4H),1.82(d,J=8Hz,6H).
19F NMR(400MHz,MeOD)：δ：-129.68(d,J=4.4Hz), -148.65(s).
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+。
實施例7 二氮雜庚環-1-基)(2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0042-57
(1,4-二氮雜庚環-1-基)(2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.59(dd,J=9.5,3.3Hz,1H),8.49(s,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H),8.07(d,J=11.3Hz,1H),7.92(t,J=8.9Hz,1H),5.04(dd,J=13.7,6.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.77(d,J=19.3Hz,1H),3.58-3.45(m,2H),3.42-3.24(m,4H),2.89(s,3H),2.10(d,J=24.5Hz,2H),1.73(d,J=6.9Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-70.3,-129.5,-148.5.
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
實施例8 (2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)(4-甲基-1,4-二氮雜庚環-1- 基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0043-59
(2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)(4-甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.72(d,J=3.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=11.3Hz,1H),8.04(t,J=8.9Hz,1H),5.17(dt,J=14.0,6.9Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),4.01-3.55(m,5H),3.46-3.36(m,2H),2.99(d,J=10.6Hz,6H),2.29(m,2H),1.85(d,J=6.9Hz,6H).
MS m/z(ESI)：539.2[M+H]+.
實施例9 (S)-(3,4-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0043-58
(S)-(3,4-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(2-氟-6-((5-氟 -4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.62(d,J=3.4Hz,1H),8.50(d,J=0.9Hz,1H),8.26(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),8.09(d,J=11.3Hz,1H),7.92(t,J=8.8Hz,1H),5.13-4.97(m,1H),4.07(d,J=15.5Hz,1H),3.82(d,J=17.3Hz,5H),2.93(s,2H),2.89(s,3H),2.79(d,J=18.3Hz,1H),2.14(d,J=31.4Hz,2H),1.74(d,J=6.9Hz,6H),1.39(dd,J=47.3,6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例10 (4,5-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0044-60
(4,5-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例11 (4-乙基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基 -2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0045-63
(4-乙基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.87(s,1H),8.50(s,1H),8.30(m,1H),8.13(d,J=10.9Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),5.13-5.01(m,1H),4.23(d,J=11.8Hz,1H),3.85-3.40(m,5H),3.235-3.25(m,4H),2.89(s,3H),2.70(m,3H),2.25-2.10(m,2H),1.73(d,J=6.7Hz,6H),1.32(m,3H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-129.1,-142.8.
MS m/z(ESI)：549.2[M+H]+.
實施例12 (2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)(6-甲基-3,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0045-61
(2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)(6-甲基-3,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ：8.62-8.54(m,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),8.05(d,J=11.2Hz,1H),7.94-7.78(m,1H),5.05(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),4.68-4.39(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.91-3.40(m,2H),3.35-3.05(m,2H),2.95-2.80(m,6H),2.75-2.57(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.23-1.98(m,2H),1.73(d,J=6.8Hz,6H).19F NMR(400MHz,MeOD)：δ：-69.67(d,J=282.4Hz),-129.43(d,J=8.9Hz)，-148.33(s).
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+。
實施例13 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(1-甲基八氫-5H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0046-64
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(1-甲基八氫-5H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ：8.88(s,1H),8.51(s,1H), 8.25-8.10(m,2H),7.52-7.44(m,1H),5.20-4.96(m,1H),4.70-4.50(m,1H),4.04-3.46(m,5H),3.40-3.30(m,1H),3.20-3.01(m,1H),2.96-2.80(m,5H),2.78-2.48(m,4H),2.35-1.9(dd,m,3H),1.92-1.51(m,7H).
19F NMR(400MHz,MeOD)：δ：-129.11(s),-142.77(d,J=26.3Hz).
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+。
實施例14 (3,4-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0047-65
(3,4-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(s,1H),8.63(s,1H),8.42(s,1H),8.26(s,1H),7.60(s,1H),5.20(s,1H),4.34-3.77(m,3H),3.63(s,3H),3.02(s,5H),2.92(s,1H),2.82(s,3H),2.32(d,J=55.7Hz,3H),1.85(s,6H),1.60(s,2H),1.31(s,3H).
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例15 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0048-66
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.99(s,1H),8.63(s,1H),8.60-8.46(m,1H),8.25(d,J=10.8Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),5.20(m,1H),4.31-3.93(m,2H),3.84(m,2H),3.74(m,4H),3.57(m,3H),3.23(m,2H),3.01(s,3H),2.93(s,3H),2.80(s,3H),2.57(m,3H),2.28(m,3H),1.85(d,J=6.4Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-129.0,-142.7.
MS m/z(ESI)：518.3[M+H]+.
實施例16 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(5-甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0049-69
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(5-甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.87(d,J=3.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(d,J=8.9Hz,1H),8.13(d,J=11.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),5.07(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),4.05(m,1H),3.85(m,1H),3.65-3.39(m,4H),3.32(m,1H),2.90(s,3H),2.67(s,3H),2.11-1.89(m,2H),1.73(d,J=6.9Hz,6H),1.35(dd,J=13.7,6.5Hz,3H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-129.1,-142.8.
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
實施例17 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0049-68
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(d,J=3.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.42(dd,J=15.8,8.9Hz,1H),8.26(d,J=11.0Hz,1H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),5.20(dt,J=13.8,6.7Hz,1H),4.36(d,J=11.3Hz,1H),3.94-3.54(m,5H),3.50-3.40(m,2H),3.01(t,J=7.9Hz,6H),2.80(d,J=9.7Hz,3H),2.29(m,2H),1.85(d,J=6.9Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-129.3,-142.9.
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
實施例18 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0050-70
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法如下。
(1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基) 甲酮(200mg,0.38mmol)溶於DMF(6mL)，依次加入碳酸鉀(150mg)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.5mL)，並於60℃下攪拌3h。冷卻，過濾，濃縮管柱層析純化[洗脫劑：CH2Cl2~CH2Cl2/MeO-H(10：1)]得白色固體產物(150mg，產率68%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(d,J=3.2Hz,1H),8.68-8.60(m,1H),8.40(dd,J=13.2,8.9Hz,1H),8.26(d,J=11.1Hz,1H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),5.20(m,1H),4.37(m,1H),3.95-3.66(m,6H),3.59-3.39(m,8H),3.01(s,3H),2.79(s,3H),2.41-2.16(m,2H),1.85(d,J=6.9Hz,6H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-129.3,-142.9.
MS m/z(ESI)：579.3[M+H]+.
實施例19 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0051-71
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：603.2[M+H]+.
實施例20 3-(4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯)-1,4-二氮雜庚環-1-基)丙腈的製備
Figure 106130629-A0101-12-0052-72
3-(4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯)-1,4-二氮雜庚環-1-基)丙腈的製備方法參照實施例18。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ：8.99(d,J=3.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.49(d,J=9.0Hz,1H),8.25(d,J=11.1Hz,1H),7.60(d,J=8.9Hz,1H),5.18(dq,J=14.1,7.0Hz,1H),4.10-3.85(m,1H),3.80-3.45(m,8H),3.26-3.18(m,2H),3.02(s,3H),2.80(s,3H),2.43-2.18(m,2H),1.85(d,J=6.9Hz,6H).
19F NMR(400MHz,MeOD)：δ：-129.12(s),-142.84(d,J=10.2Hz).
MS m/z(ESI)：574.2[M+H]+。
實施例21 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2-羥基丙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0053-73
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2-羥基丙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.56(d,J=3.3Hz,1H),8.31(m,2H),7.77(d,J=11.8Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),4.93(m,1H),4.03-3.72(m,3H),3.57-3.41(m,2H),3.04(s,1H),2.84(d,J=27.2Hz,3H),2.73-2.57(m,4H),2.49(m,4H),2.01(s,1H),1.87(s,1H),1.73(d,J=6.7Hz,6H),1.17(m,3H).
19F NMR(400MHz,MeOD)：δ：-130.5,-149.5.
MS m/z(ESI)：579.3[M+H]+.
實施例22 (6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0053-74
(6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d1咪唑-6-基)嘧 啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.97(d,J=3.3Hz,1H),8.79(s,1H),8.42(dd,J=15.2,8.9Hz,2H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),5.19(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),4.45-4.29(m,1H),3.98-3.52(m,5H),3.49-3.38(m,2H),3.01(t,J=7.9Hz,6H),2.81(t,J=15.9Hz,3H),2.40-2.14(m,2H),1.84(t,J=10.5Hz,6H).
MS m/z(ESI)：517.3[M+H]+.
實施例23 6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)煙醯胺的製備
Figure 106130629-A0101-12-0054-76
6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)煙醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：561.3[M+H]+.
實施例24 (4-環丙基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡 啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0055-77
(4-環丙基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.47(d,J=3.8Hz,1H),8.22(d,J=8.7Hz,2H),7.71(d,J=12.0Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),5.04(m,1H),3.63(s,2H),3.50-3.29(m,2H),2.93(m,1H),2.83(s,1H),2.63(m,8H),2.35(s,3H),1.90(s,1H),1.76(s,1H),1.62(d,J=6.9Hz,6H),1.19(s,2H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-130.7,-149.8.
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+.
實施例25 (4-(2,2-二氟乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0055-78
(4-(2,2-二氟乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：585.3[M+H]+.
實施例26 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0056-79
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
MS m/z(ESI)：565.3[M+H]+.
實施例27 4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,7-二甲基-1,4-二氮雜庚環-5-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0056-80
4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,7-二甲基-1,4-重氮基庚環-5-酮的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：535.3[M+H]+.
實施例28 3-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,3-噁吖己環-2-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0057-81
3-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,3-噁吖己環-2-酮的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：494.2[M+H]+.
實施例29 4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1,4-二氮雜庚環-5-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0057-82
4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1,4-二氮雜庚環-5-酮的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例30 1-乙基-4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氮雜庚環-5-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0058-84
1-乙基-4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氮雜庚環-5-酮-的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：535.3[M+H]+.
實施例31 1-乙基-4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,4-二氮雜庚環-5-酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0058-83
1-乙基-4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,4-二氮雜庚環-5-酮的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：549.3[M+H]+.
實施例32 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0059-85
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：623.3[M+H]+.
實施例33 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(己基胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0059-86
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(己基胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.97(s,1H),8.64(d,J=7.4Hz,2H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=11.0Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),5.19(s,1H),3.51(s,1H),3.09(d,J=6.8Hz,3H),3.03(s,3H),2.25(s,2H),1.86(d,J=6.4Hz,6H),1.76(s,4H),1.46(s,2H),1.43-1.30(m,5H),0.96(t,J=6.5Hz,3H).
MS m/z(ESI)：605.3[M+H]+.
實施例34 (4-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0060-87
(4-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD))：δ：8.97(d,J=3.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.35-8.15(m,2H),7.80-7.54(m,1H),6.39(t,J=53.7Hz,2H),5.30-5.05(m,1H),3.90-3.55(m,4H),3.15 -3.05(m,1H),2.99(s,3H),2.77(s,3H),3.40-2.10(m,2H),1.90-1.65(m,8H).
19F NMR(400MHz,MeOD)：δ：-124.27(s),-129.21(s),-143.14(s).
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+。
實施例35 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0061-88
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.95(d,J=2.8Hz,1H),8.63(m,2H),8.42(d,J=8.7Hz,1H),8.23(d,J=11.1Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),5.25-5.10(m,1H),4.17(q,J=9.0Hz,2H),3.67(s,1H),3.37(m,4H),3.00(s,3H),2.39-2.19(m,2H),1.83(m,J=11.6Hz,8H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-69.8,-129.2,-142.6.
MS m/z(ESI)：603.2[M+H]+.
實施例36 (4-((環丙基甲基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0062-89
(4-((環丙基甲基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.99(d,J=3.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.27(t,J=8.1Hz,2H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),5.19(dt,J=13.8,6.8Hz,1H),3.79(d,J=13.6Hz,1H),3.52(s,1H),3.01(d,J=7.0Hz,6H),2.78(s,3H),2.30(d,J=11.0Hz,1H),2.17(d,J=10.2Hz,1H),1.85(d,J=6.9Hz,6H),1.74(s,2H),1.15(td,J=7.8,3.9Hz,1H),0.76(q,J=5.8Hz,2H),0.47(q,J=4.8Hz,2H).
MS m/z(ESI)：573.5[M+H]+.
實施例37 (4-(環丁基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0063-90
(4-(環丁基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.88(s,1H),8.57-8.45(m,1H),8.14(d,J=11.0Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),5.20-5.04(m,1H),4.66(d,J=11.9Hz,1H),3.86(d,J=7.1Hz,1H),3.65(s,1H),3.35(s,1H),2.90(d,J=7.7Hz,4H),2.66(s,3H),2.31-2.18(m,3H),2.17-1.97(m,2H),1.88(d,J=16.2Hz,2H),1.72(t,J=8.8Hz,6H),1.61(s,2H).
MS m/z(ESI)：573.3[M+H]+.
實施例38 (4-((2,2-二氟環丙基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0063-154
(4-((2,2-二氟環丙基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺 基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：597.3[M+H]+.
實施例39 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-氟環丙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0064-94
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-氟環丙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：579.3[M+H]+.
實施例40 (4-(環戊基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0064-92
(4-(環戊基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基 -2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：589.3[M+H]+.
實施例41 (4-((4,4-二氟環己基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0065-95
(4-((4,4-二氟環己基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.56(d,J=3.8Hz,1H),8.32(d,J=10.1Hz,2H),7.79(d,J=11.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.31(s,1H),4.69(d,J=12.7Hz,1H),3.60(s,1H),3.19(t,J=12.7Hz,1H),2.97(s,2H),2.86(s,1H),2.70(s,3H),2.46(s,3H),1.93(ddd,J=30.6,29.7,16.7Hz,7H),1.73(d,J=6.9Hz,6H),1.49(d,J=9.9Hz,2H),1.30(s,3H).
MS m/z(ESI)：639.2[M+H]+.
實施例42 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-羥基乙基)胺基) 哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0066-96
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-羥基乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：565.3[M+H]+.
實施例43 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-甲氧基乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0066-97
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((2-甲氧基乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：579.3[M+H]+.
實施例44 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0067-98
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.56(d,J=3.8Hz,1H),8.31(m,2H),7.77(d,J=11.9Hz,1H),7.61(s,1H),4.91(m,1H),4.73(d,J=12.1Hz,1H),3.82-3.69(m,4H),3.65(d,J=13.0Hz,1H),3.17(t,J=12.3Hz,1H),2.92(dd,J=27.2,15.4Hz,1H),2.78-2.53(m,8H),2.45(s,3H),2.10(d,J=10.2Hz,1H),1.94(d,J=12.0Hz,1H),1.73(d,J=6.9Hz,6H),1.49(m,2H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-130.5,-149.5.
MS m/z(ESI)：591.3[M+H]+.
實施例45 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0068-99
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：632.4[M+H]+.
實施例46 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0068-100
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：630.3[M+H]+.
實施例47 (4-((3,3-二氟環丁基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲 基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0069-102
(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：611.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(d,J=3.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.28(t,J=11.1Hz,2H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),5.29-5.11(m,1H),4.80(d,J=13.5Hz,1H),3.97(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),3.79(d,J=12.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.22-2.91(m,8H),2.78(s,3H),2.21(dd,J=54.2,9.7Hz,2H),1.85(d,J=6.9Hz,6H),1.78(d,J=12.2Hz,2H).
實施例48
(S)-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(嗎啉-2-基甲基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0069-101
(S)-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(嗎啉-2-基甲基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
MS m/z(ESI)：620.3[M+H]+.
實施例49 (R)-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(嗎啉-2-基甲基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0070-103
(R)-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(嗎啉-2-基甲基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
MS m/z(ESI)：620.3[M+H]+.
實施例50 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(6-甲基-3,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0070-104
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(6-甲基-3,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.58(d,J=3.8Hz,1H),8.39-8.31(m,2H),7.82(d,J=11.9Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),4.98-4.92(m,1H),3.65-3.50(m,1H),3.48-3.40(m,2H),3.27-2.96(m,2H),2.84-2.68(m,4H),2.65(s,3H),2.57-2.36(m,5H),2.22-2.00(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.74(d,J=6.9Hz,6H).
MS m/z(ESI)：5847.2[M+H]+.
實施例51 (4-(環丙基(甲基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0071-105
(4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(200mg，0.357mmol)、30%甲醛水溶液(2ml)於甲醇(10ml)中攪拌，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(227mg)，室溫攪拌3h。加水，二氯甲烷提取，乾燥，純化得到類白色固體(201.7mg，產率98.4%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(s,1H),8.63(s,1H),8.44-8.18(m,2H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),5.26-5.14(m,1H),4.87-4.82(m,1H),3.80(d,J=9.4Hz,2H),3.35(s,1H),3.02(d,J=9.3Hz,8H),2.78(s,3H),2.36(t,J=48.6Hz,2H),1.94(s,2H),1.85(d,J=6.5Hz,6H),1.29(d,J=8.6Hz,2H),1.05(d,J=29.8Hz,3H).
MS m/z(ESI)：575.3[M+H]+.
實施例52 (4-(環丙基(異丙基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0072-106
(4-(環丙基(異丙基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例51。
MS m/z(ESI)：603.7[M+H]+.
實施例53 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0073-107
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：56].6[M+H]+.
實施例54 (4-(2-(二甲胺基)乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0074-109
(4-(2-(二甲胺基)乙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
MS m/z(ESI)：592.7[M+H]+.
實施例55 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0074-155
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：561.6[M+H]+.
實施例56 (4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異 丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0075-110
(4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：618.7[M+H]+.
實施例57 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((1-甲基環丙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0075-111
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((1-甲基環丙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.58(d,J=3.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.82(d,J=11.9Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),5.00-4.92(m,1H),4.80-4.66(m, 1H),3.74-3.58(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.30-3.12(m,1H),3.09-2.91(m,1H),2.71(s,3H),2.60-2.38(m,4H),2.25-2.10(m,1H),2.10-1.89(m,1H),1.74(d,J=6.9Hz,6H),1.56-1.42(m,1H),1.31(s,3H),0.83-0.67(m,2H),0.66-0.50(m,2H).
MS m/z(ESI)：575.7[M+H]+.
實施例58 1-((1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯基)哌啶-4-基)胺基)環丙烷-1-甲腈的製備
Figure 106130629-A0101-12-0076-112
1-((1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯基)哌啶-4-基)胺基)環丙烷-1-甲腈的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.51(d,J=3.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.72(d,J=11.8Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.47-4.27(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.19-3.00(m,3H),2.61(s,3H),2.38(s,3H),2.06-1.92(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.62(d,J=6.9Hz,6H),1.45-1.18(m,2H),1.19-0.85(m,4H).
MS m/z(ESI)：585.7[M+H]+.
實施例59
(1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0077-113
(1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.88(d,J=3.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.26(t,J=9.8Hz,1H),8.15(d,J=11.1Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),5.09(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),4.87(s,1H),4.14(s,1H),3.82(s,1H),3.52(m,6H),2.91(s,3H),2.77-2.63(m,3H),2.33(d,J=6.3Hz,2H),2.19(d,J=4.9Hz,2H),1.73(d,J=6.9Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-129.1,-142.6.
MS m/z(ESI)：546.3[M+H]+.
實施例60 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0078-115
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：617.6[M+H]+.
實施例61 [1,4'-聯哌啶]-1'-基(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0078-114
[1,4'-聯哌啶]-1'-基(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(d,J=3.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.28(t,J=13.7Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),4.85(s,1H),3.83(d,J=12.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.37(s,1H),3.17-2.93(m,6H),2.78(s,3H), 2.34(d,J=11.6Hz,1H),2.20(d,J=8.9Hz,1H),2.01(d,J=14.0Hz,2H),1.97-1.88(m,3H),1.85(d,J=6.9Hz,8H),1.56(d,J=12.5Hz,1H).
MS m/z(ESI)：589.3[M+H]+.
實施例62 (4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)(2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0079-116
(4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)(2-氟-6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.71(d,J=3.4Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.38(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.16(d,J=11.4Hz,1H),8.02-7.87(m,1H),5.22-5.05(m,1H),3.83(s,1H),3.62(t,J=11.6Hz,1H),2.97(s,3H),2.89-2.77(m,1H),2.25(dd,J=32.2,24.6Hz,2H),1.83(d,J=6.9Hz,6H),1.68(dd,J=12.3,4.3Hz,2H),1.33(d,J=19.0Hz,2H),1.01-0.90(m,4H).
MS m/z(ESI)：565.6[M+H]+.
實施例63 (4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0080-117
(4-(環丙基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.96(s,1H),8.78(s,1H),8.42(d,J=8.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),5.19(s,1H),4.82-4.72(m,2H),3.72(d,J=57.5Hz,2H),3.04(d,J=15.4Hz,4H),2.80(d,J=24.0Hz,4H),2.46-2.16(m,2H),1.85(d,J=6.4Hz,8H),1.08-0.87(m,4H).
MS m/z(ESI)：543.2[M+H]+.
實施例64 (S)-(3,4-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0081-118
(S)-(3,4-二甲基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.54(s,1H),8.32-8.04(m,2H),7.72-7.48(m,2H),4.86-4.73(m,1H),3.95(m,1H),3.74-3.48(m,1H),3.40(m,2H),3.05(s,2H),2.93-2.68(m,1H),2.63(s,3H),2.51(s,2H),2.41(m,4H),2.06(s,1H),1.91(s,1H),1.66(s,6H),1.26(d,J=6.6Hz,2H),0.93(d,J=6.3Hz,1H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-130.2,-149.0.
MS m/z(ESI)：548.3[M+H]+.
實施例65 N-(3,3-二氟環丁基)-N-(1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基尼古丁醯基)哌啶-4-基)乙醯胺的製備
Figure 106130629-A0101-12-0081-119
Figure 106130629-A0101-12-0082-120
(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(200mg，0.328mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(1ml)，滴加醋酸酐(1ml)，室溫攪拌3h。加水，二氯甲烷提取，乾燥，純化得到180.3mg目標產物，收率84.3%。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.00(d,J=3.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.26(d,J=11.1Hz,1H),7.58(d,J=8.9Hz,1H),5.27-5.12(m,1H),4.79(s,1H),4.12-3.46(m,2H),3.35(s,1H),3.33(dt,J=3.3,1.6Hz,8H),3.02(s,4H),2.78(s,3H),2.65(s,1H),2.22(s,3H),1.82(t,J=18.9Hz,9H).MS m/z(ESI)：653.2[M+H]+.
實施例66 (4-烯丙基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0083-121
(4-烯丙基-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.53(s,1H),8.12(d,J=17.1Hz,2H),7.53(d,J=7.9Hz,2H),6.07-5.78(m,1H),5.27(dt,J=48.5,14.5Hz,2H),4.82(d,J=6.7Hz,1H),3.84(d,J=16.7Hz,2H),3.47(d,J=15.2Hz,2H),3.20(d,J=5.7Hz,1H),2.98(s,1H),2.81(s,2H),2.71(s,1H),2.60(d,J=7.4Hz,3H),2.41(d,J=4.9Hz,3H),2.02(s,1H),1.87(s,1H),1.64(s,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-130.0,-148.7.
MS m/z(ESI)：560.2[M+H]+.
實施例67 (4-(環丙基甲基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0084-122
(4-(環丙基甲基)-1,4-二氮雜庚環-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例18。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.45(d,J=3.3Hz,1H),8.35-8.12(m,2H),7.77-7.52(m,2H),4.90-4.81(m,1H),4.16-3.63(m,3H),3.65-3.26(m,5H),3.14-2.89(m,2H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),2.30-1.96(m,2H),1.60(d,J=9.0Hz,6H),1.16-0.97(m,1H),0.77-0.56(m,2H),0.48-0.19(m,2H).
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
實施例68 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(N-氮雜環丁烷基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0084-123
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(N-氮雜環丁烷基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法如下：
Figure 106130629-A0101-12-0085-124
將1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基煙醯基)哌啶-4-酮(350mg,0.67mmol)，氮雜環丁烷鹽酸鹽(126mg,1.34mmol)溶於二氯甲烷(5mL)和甲醇(15mL)混合溶劑中，加入鈦酸四乙酯(458mg,2.0mmol)，反應攪拌在室溫下10小時後，醋酸硼氫化鈉(425mg,2.0mmol)加入反應液中，反應在室溫下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，將反應液加到飽和碳酸氫鈉溶液中(5mL)，攪拌30分鐘，加入無水硫酸鈉，過濾，直接旋乾，剩餘物用快速矽膠管柱純化，再經反相管柱層析純化得到淺灰色固體產品(159mg，產率42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.22(s,1H),8.71(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=11.9Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),4.94-4.76(m,1H),4.08(s,1H),3.12(d,J=44.4Hz,6H),2.65(s,3H),2.28(d,J=47.8Hz,4H),1.91(s,2H),1.60(t,J=20.1Hz,8H),1.27-0.83(m,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ：-128.75,-148.44.
MS m/z(ESI)：561.3[M+H]+
實施例69 (4-(環己基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0086-125
(4-(環己基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例68。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.98(s,1H),9.17(s,1H),8.87(s,1H),8.41(s,1H),8.18-7.56(m,3H),4.95(s,1H),4.58(s,1H),3.49(s,1H),3.07(s,1H),2.80(s,3H),2.48(d,J=17.7Hz,10H),2.06(t,J=27.0Hz,3H),1.83-1.57(m,8H),1.43-1.06(m,5H).
19F NMR(376MHz,DMSO)δ -127.75，-127.75.
MS m/z(ESI)：603.3[M+H]+.
實施例70 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)哌啶-]-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0087-127
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.57(d,J=3.8Hz,1H),8.33(d,J=6.9Hz,2H),7.80(d,J=11.8Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),4.74(d,J=12.6Hz,1H),3.67(d,J=12.2Hz,1H),3.37(s,1H),3.23(t,J=13.5Hz,1H),3.17-3.06(m,3H),3.00(t,J=12.5Hz,1H),2.71(s,3H),2.55(dt,J=15.7,9.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.20(dd,J=17.7,10.0Hz,1H),2.01(d,J=10.2Hz,1H),1.73(d,J=6.9Hz,6H),1.46(dd,J=45.8,11.0Hz,1H),1.33(d,J=19.4Hz,1H).
MS m/z(ESI)：617.2[M+H]+.
實施例71 (4-(第三-丁基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0087-126
(4-(第三-丁基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：577.2[M+H]+.
實施例72 (6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(異丙基胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0088-128
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)(4-(異丙基胺基)哌啶-1-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.52(d,J=3.8Hz,1H),8.33-8.18(m,2H),7.76(d,J=11.9Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),4.87(m,1H),4.78(m,1H),3.65(s,1H),3.52(dd,J=12.8,6.5Hz,2H),3.22(m,1H),2.90(d,J=13.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.40(s,3H),2.17(s,1H),2.00(s,1H),1.68(t,J=11.1Hz,6H),1.47(d,J=43.5Hz,2H),1.30(d,J=6.5Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ：-130.6,-149.5.
MS m/z(ESI)：562..3[M+H]+.
實施例73 (4-((4,4-二氟環己基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0089-130
(4-((4,4-二氟環己基)胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：621.2[M+H]+.
實施例74 (4-(環丁基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備
Figure 106130629-A0101-12-0089-129
(4-(環丁基胺基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-異丙基-2-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、本發明化合物對酶學活性分析檢測方法：
本實驗運用LANCE(Lanthanide chelate excite)激酶檢測技術，檢測分析了受試化合物對CDK4/6的酶學抑制活性。方法簡述如下：1)在384孔實驗板(Greiner,Cat.No.784076)加入不同濃度的化合物，每個濃度設雙複孔，之後加入CDK4(Carna,Cat.No.04-105)，或者CDK6的激酶CDK6(Carna,Cat.No.04-107)，混合均勻後；2)加入受質Ulight-MBP peptide(PerkinElmer,Cat.No.TRF0109-D)與ATP的混合液；3)室溫反應60分鐘後加入EDTA終止反應，終止5分鐘後加入抗體Europium-anti-phospho-Myelin BasicProtein(MBP)(PerkinElmer,Cat.No.TRF0109-D)；4)室溫孵育60分鐘後上機檢測(λ ex=330nm,λ em=620nm and λ em=665nm)5)根據以下公式採集，計算資料：信號值=OD665/OD620*10000；抑制率(%)=100-(信號值-min)/(max-min)*100。
並使用Graphpad 5.0軟體進行資料分析及擬合計算IC50，所得資料清單如下：
從以上實驗結果可以看出，本發明實施例化合物對CDK激酶活性具有很強的抑制活性，尤其是對CDK 4和/或6激酶活性具有很好的抑制活性及選擇性。
二、本發明化合物對結腸癌腫瘤細胞colo205增殖活性的測定
化合物對結腸癌腫瘤細胞colo205增殖活性藉由以下的方法進行測試。
該方法用來測定本發明中的化合物對結腸癌腫瘤細胞colo205增殖活性的抑制作用。
實驗步驟：
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對colo205細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞增殖活性的半數抑制濃度IC50。
1、在96孔細胞培養板中接種50~100μL的colo205細胞懸液，密度為1~5*104細胞/ml，將培養板於培養箱培養16~24小時(37℃，5% CO2)。
2、向培養板細胞中加入梯度稀釋的不同濃度的待測化合物溶液，將培養板在培養箱孵育6天(37℃，5% CO2)。
3、每孔加入50~100μL CellTiter-Glo試劑，並振盪10分鐘，室溫靜置10分鐘。
4、酶標儀測定各板的化學發光信號值。
5、藉由化學發光信號值計算抑制率。
6、根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
本發明中化合物對結腸癌腫瘤細胞colo205增殖活性的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
從以上實驗結果可以看出，本發明實施例化合物對結腸癌腫瘤細胞colo205增殖活性具有很強的抑制作用。
三、大鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：
以SD大鼠為受試動物，研究化合物3，化合物34和化合物63，口服給藥在rat體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
2.試驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明實施例化合物3，化合物34和化合物63自製。
2.2 試驗動物：
SD大鼠3隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 藥物配製：
稱取10g羥乙基纖維素(HEC)，溶於1000mL純淨水，加入2.5mL Tween80和0.5mL防泡劑。混合均勻成澄清溶液。稱取6.1mg實施例化合物3，6.9mg實施例化合物34，5.8mg實施例化合物63，分別溶於該溶液中，搖勻，超聲15分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為0.5mg/mL。
2.4 給藥：
SD大鼠3隻，雄性，禁食一夜後分別PO，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5 樣品採集：
於給藥前和給藥後0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24.0h頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；給藥後4h進食。
2.5 測定結果：應用LCMS/MS方法得到最後測定結果，見表3
實驗結論：表中資料顯示，在口服給藥劑量為5mg/kg時，本發明的3個化合物實施例3，實施例34和實施例63 在大鼠血漿中都達到很高的暴露量。最高血藥濃度和作用時間差異較大，但AUC差異較小。都可以保證有效的作用濃度。
四、荷瘤小鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：
以Colo205荷瘤小鼠為受試動物，研究化合物實施例化合物3，化合物34和化合物63在50mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內(血漿和腫瘤組織)的藥物代謝動力學行為。
2.試驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明實施例化合物3，化合物34和化合物63，自製。
2.2 試驗動物：
nude mouse 3隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 藥物配製：
稱取10g羥乙基纖維素(HEC)，溶於1000mL純淨水，加入2.5mL Tween80和0.5mL防泡劑。混合均勻成澄清溶液。稱取36.6mg實施例化合物3，22.6mg實施例化合物34，35.2mg實施例化合物63，分別溶於該溶液中，搖勻，超聲15分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為5.0mg/mL。
2.4 給藥：
Colo205荷瘤小鼠3隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.， 劑量為50mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5 樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，CO2處死，心臟採血0.2ml，置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；腫瘤組織稱重後，置於2mL離心管中，於-80℃保存。
2.5 測定結果：應用LCMS/MS方法得到最後測定結果，見表4。
實驗結論：如表中資料所顯示，50mg/kg劑量下，實施例3，實施例34和實施例63在小鼠血漿和腫瘤裡的暴露量達到很高的水準，實施例3和實施例63在腫瘤裡的暴露量明顯高於血液裡，而從Tmax和MRT可以看出來在腫瘤裡的濃度是一個逐漸增加的過程，而代謝速度更慢，說明化合物會逐漸蓄積在腫瘤裡，並一直在腫瘤裡保持較高 的濃度，從而保證更好的抑瘤效果。
五、Colo205移植瘤模型上對腫瘤的抑制實驗
5.1 實驗目的：
以BALB/c裸小鼠為受試動物，採用人結直腸癌細胞Colo205異種移植瘤(CDX)模型進行體內藥效實驗，評價受試化合物抗腫瘤作用。
5.2 實驗儀器與試劑：
5.2.1 儀器：
超淨工作臺(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
CO2培養箱(Thermo)
離心機(Centrifuge 5720R,Eppendorf)
全自動細胞計數儀(Countess II,Life Technologies)
移液器(10-20μL,Eppendorf)
顯微鏡(TS100，尼康)
遊標卡尺(500-196，日本三豐)
細胞培養瓶(T25/T75/T225,Corning)
5.2.2 試劑：
RPMI培養基1640(11875-093,Gibco)
胎牛血清(FBS)(10099-141,Gibco)
0.25%胰蛋白酶(25200-056,Gibco)
青鏈黴素雙抗(SV30010,GE)
磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023,Gibco)
5.3 實驗操作：
從細胞庫中取出一株Colo205細胞，用1640培養基(1640+10%FBS+1%Glu+1%SP)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。待細胞鋪滿培養瓶底部80-90%後繼代，繼代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重懸細胞，製成細胞懸液(密度4×107/ml)。置於冰盒中待用。
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8週齡，體重約為18-22克。將小鼠保持在一個特殊的無病原體的環境中，且在單個通風籠中，每籠5隻小鼠。所有的籠子、墊料和水在使用前進行消毒。所有動物可以自由獲取標準認證的商業實驗室飲食。接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠，並用75%醫用酒精消毒接種部位皮膚。每只小鼠在右脅腹皮下按每0.1毫升4×106個細胞的密度接種Colo205腫瘤細胞，用於腫瘤生長。當平均腫瘤體積達到100-200立方毫米時開始給藥。將受試化合物每日經口灌胃給藥，給藥劑量為50mg/kg。腫瘤體積用遊標卡尺測量，每週兩次。體積以立方毫米計量。藉由以下公式計算：V=0.5*D*d*d，其中D和d分別是腫瘤的長徑和短徑。抗腫瘤藥效是藉由化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。抑瘤率=1-[(Vt-V0)給藥組/(Vt-V0)溶劑對照組]*100%。實驗結束後安樂死動物。
實驗結論：從表中資料可以看出，在50mg/kg劑量下，本發明的化合物實施例3，實施例34和實施例63顯著抑制Colo205裸小鼠移植瘤生長。
在安慰劑組腫瘤增長到1763立方毫米的情況下，實施例34給藥動物組的腫瘤增長到430立方毫米，顯示出優異的抑制腫瘤增長的效果.而實施例3和實施例63給藥的動物組腫瘤增長更慢、效果更顯著。
六、hERG鉀離子通道抑制活性測試
6.1 細胞培養
6.1.1 本試驗所用的細胞為轉染有hERG、cDNA與穩定表達hERG通道的CHO細胞系(由丹麥Sophion Bioscience公司提供)，細胞代數為P14至P16。細胞培養在含有)下列成分的培養基中：Ham’s F12培養基，10%(v/v)滅活的胎牛血清，100μg/ml潮黴素B，100μg/ml Geneticin。
6.1.2 CHO hERG細胞生長於含上述培養液的培養皿中，並在37℃、含5% CO2的培養箱中進行培養。電生理實驗之前24到48小時，CHO hERG細胞被轉移到放置於培養皿中的圓形玻璃片上，並在以上相同的培養液及培養條件下生長，每個圓形玻片上CHO hERG細胞的密度需要達到絕大多數細胞是獨立、單個的要求。
6.2 實驗溶液
下列溶液(由Sophion推薦)用於電生理記錄。
6.3 電生理記錄系統
本實驗採用手動膜片鉗系統(HEKA EPC-10信號放大器及數位轉換系統，購自德國HEKA Electronics)作全細胞電流的記錄。表面生長有CHO hERG細胞的圓形玻片被放置於倒置顯微鏡下的電生理記錄槽中。記錄槽內以細胞外液作持續灌流(大約每分鐘1毫升)。實驗過程採用常規全細胞膜片鉗電流記錄技術。如無特殊說明，實驗都是在常規室溫下進行(~25℃)。細胞鉗制在-80mV的電壓下。細胞鉗制電壓去極化到+20mV以啟動hERG鉀通道，5秒後再鉗制到-50mV以消除失活並產生尾電流。尾電流峰值用作hERG電流大小的數值。上述步驟所記錄的hERG鉀電流在記錄槽內持續的細胞外液灌流下達到穩定後則可以疊加灌流待測試的藥物，直到藥物對hERG電流的抑制作用達到穩定狀態。一般以最近的連續3個電流記錄線重合作為判斷是否穩定狀態的標準。達到穩定態勢以後以細胞外液灌流沖洗直到hERG電流回復到加藥物之前的大小。一個細胞上可以測試一個或多個藥物，或者同一種藥物的多個濃度，但是在不同藥物之間需要以細胞外液沖洗。Cisapride(西沙必利，購自Sigma)被用於實驗中作為陽性對照以保證所使用的細胞質量正常。
6.4 化合物處理和稀釋
為了取得化合物的IC50，我們選擇了下列濃度(30，10，3，1，0.3和0.1，3(30，10，3，1，0.3和0.1μM)來作測試。在試驗之前，首先用DMSO以梯度稀釋的方式稀釋 成10，3，1，0.3和0.1mM的貯備液，再用細胞外液1000倍稀釋成最終的μM測試濃度，除了30μM測試濃度DMSO的最終濃度都為0.3%，其它各濃度化合物溶液中DMSO的最終濃度都為0.1%。陽性對照Cisapride(西沙比利)的測試濃度為0.1μM。所有的化合物溶液都經過常規的5到10分鐘超聲和振盪以保證化合物完全溶解。
6.5 資料分析
試驗資料由HEKA Patchmaster(V2x73.2)，Microsoft Excel以及Graphpad Prism 5.0提供的資料分析軟體進行分析。
6.6 品質控制
報告中的試驗資料需要滿足以下標準：
記錄參數：
膜電阻Rm>500MΩ
接入電阻(Ra)<5MΩ
尾電流幅度>300pA
電流rundown(自發性減小)每分鐘<2%
漏電流<200pA或者hERG電流峰值的10%(在90%的記錄時間之內)
藥理學參數：
0.1μM的西沙比利(C4740-10mg,Sigma)阻斷超過50%的hERG電流作為陽性對照。
6.7 實驗結果
實施例在多濃度對hERG電流的抑制結果如下表：
藥物對於心臟hERG鉀離子通道的抑制是藥物導致QT延長綜合症的主要原因。從實驗結果可以看出，實施例化合物3，化合物34和化合物63對於心臟hERG鉀離子通道基本沒有抑制作用。
綜上所述，本發明提供了一系列具有新穎結構的高活性，高選擇性CDK4/6激酶抑制劑，酶活性和細胞活性更強，對激酶的選擇性更好。在大鼠和小鼠上都顯示出更好的藥物代謝動力學性質，也體現出了更優的藥效。而心臟毒性顯著降低。有很大的潛力被開發成針對細胞週期增殖異常類疾病的藥物。尤其是針對HR+/Her-類乳腺癌的藥物。
Figure 106130629-A0101-11-0003-4

Claims (31)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 106130629-A0305-02-0109-2
     其中：L為-C(O)-；環A為雜環基，其中該雜環基選自單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基；R選自氫原子、氘原子或鹵素；R1選自氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、鹵素，其中該烷基、鹵烷基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-SR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、羥基、氰基、 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)nC(O)NR4R5、-(CH2)nC(O)NHR4、-(CH2)nNR4C(O)R5和-(CH2)nNR4S(O)mR5，其中該烷基、氘烷基、鹵烷基、胺基烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個取代基所取代；R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中 的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3、4或5的整數；m為0、1或2的整數；且n為0、1、2、3、4或5的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 106130629-A0305-02-0112-3
     其中：環B選自3-8員單環雜環基、6-10員螺環雜環基、6-10員稠環雜環基或6-10員橋環雜環基；L為-C(O)-；R、R1、R2和x如申請專利範圍第1項所述。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環B為3-8員單環雜環基。
  4. 一種通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 106130629-A0305-02-0113-4
     其中：M為CR2R2、NR2或O；R為氫原子或鹵素；R1為烷基或鹵素，其中該烷基為C1-6烷基；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6胺基烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、羥基、氰基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)nOR3和-(CH2)nNR4R5，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷氧基、C3-8環烷基和3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)nOR6和-(CH2)nNR7R8中的一個或多個取代基所取代；或者兩個R2相互連接，形成一個3-10員的環烷基或者雜環基，其中該3-8員的環烷基或者雜環基視需要進一步被一個或者多個C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6胺基烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、 側氧基、羥基、氰基和C3-8環烷基的取代基取代；且R3選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代；R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nSR6、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nC(O)OR6、-(CH2)nS(O)mR6、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nC(O)NR7R8、-(CH2)nC(O)NHR7、-(CH2)nNR7C(O)R8和-(CH2)nNR7S(O)mR8中的一個或多個取代基所取代； R6選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個取代基所取代；R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘烷基、鹵烷基、羥基、胺基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3、4或5的整數；m為0、1或2的整數；n為0、1、2、3、4或5的整數；且y為0、1、2或3的整數。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R為氟原子。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1為C1-3烷基。
  7. 如申請專利範圍第4項所述的通式(V)所示的化合物、 其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，兩個R2相互連接，形成5-8員環烷基或者雜環基。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：其中：M選自CHR2或NR2；R2選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6胺基烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、側氧基、羥基、氰基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)nOR3和-(CH2)nNR4R5，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷氧基、C3-8環烷基和3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)nOR6和-(CH2)nNR7R8中的一個或多個取代基所取代；R、R1、R3~R8、x、n和y如申請專利範圍第4項所述。
  9. 一種通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 106130629-A0305-02-0117-5
     其中：R為氫原子或鹵素；R1為烷基或鹵素，其中該烷基為C1-6烷基；R4和R5各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR6、-(CH2)nC(O)R6，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基視需要進一步被選自C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C1-6環烷基中的一個或多個取代基所取代；或者R4和R5形成一個3-8員的雜環基，其中該3-8員的雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、-(CH2)n-、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C1-6環烷基中的一個或多個取代基所取代；n為0、1、2、3、4或5的整數。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R4和R5形成的雜環基是4-6員。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其 藥學上可接受的鹽，其中，R選自氫原子和鹵素。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R為氟。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自C1-8烷基和鹵素，其中該鹵素為氟。
  14. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為C1-6烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為C1-3烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為甲基。
  17. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫原子、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、鹵素、側氧基、-(CH2)nNR4R5和3-10雜環基，其中該C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基和3-10員雜環基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、C1-8烷基、-(CH2)nOR6和C1-8烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
  18. 如申請專利範圍第1至6、8項中任一項所述的通式(I)、或通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、側氧基、-(CH2)nNR4R5和3-6雜環基，其中該C1-6烷基視需要進一步被選自鹵素、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的通式(I)、或通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該C1-6烷基為C1-3烷基。
  20. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)或通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R4和R5各自獨立地選自氫原子、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、-(CH2)nC(O)R6和C1-8烷氧基，其中該C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基和C1-8烷氧基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、C1-8烷基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR6和C1-8烷氧基中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
  21. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R4和R5各自獨立地選自C1-6烷基和C3-6環烷基，其中該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-6環烷基和-(CH2)nOR6中的一個或多個取代基所取代。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該C1-6烷基為C1-3烷基。
  23. 如申請專利範圍第21項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R6選自C1-3烷基和C1-3烷氧基。
  24. 如申請專利範圍第1、4、9項中任一項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，係選自如下化合物：
    Figure 106130629-A0305-02-0120-6
    Figure 106130629-A0305-02-0121-7
    Figure 106130629-A0305-02-0122-10
    Figure 106130629-A0305-02-0123-12
  25. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括如下步驟：
    Figure 106130629-A0305-02-0123-14
     通式化合物(V-A)和通式化合物(V-B)偶聯後得到通式(I)化合物，該通式(I)化合物視需要進一步反應， 或進一步脫保護基得到不同的通式(I)化合物，其中偶聯反應中催化試劑為Pd2(dba)3和Xantphos試劑；其中：X為鹵素；環A、L、R、R1、R2和x如申請專利範圍第1項所述。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的製備方法，其中，X為氯。
  27. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至24項中任一項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  28. 一種申請專利範圍第1至24項中任一項所述的通式(I)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第27項所述的醫藥組成物的用途，其用在在製備用於治療和/或預防由CDK激酶4和/或6介導的癌症或腫瘤相關疾病的藥物。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的用途，其中，該癌症或腫瘤相關疾病選自腦瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、頭頸癌、腸癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤、成神經細胞瘤、肥大細胞腫瘤、 多發性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質瘤、肉瘤或脂肪肉瘤、膠質母細胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤或前列腺腫瘤。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的用途，其中，該癌症或腫瘤相關疾病選自膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、前列腺腫瘤、直腸癌、結腸癌或非小細胞肺癌。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的用途，其中，該乳腺癌包括：在絕經後女性雌激素受體陽性和/或人表皮生長因子受體2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。
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