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KR20240051987A - 질소-함유 헤테로사이클릭 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

질소-함유 헤테로사이클릭 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240051987A
KR20240051987A KR1020247009256A KR20247009256A KR20240051987A KR 20240051987 A KR20240051987 A KR 20240051987A KR 1020247009256 A KR1020247009256 A KR 1020247009256A KR 20247009256 A KR20247009256 A KR 20247009256A KR 20240051987 A KR20240051987 A KR 20240051987A
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KR
South Korea
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alkyl
alkoxy
amino
cycloalkyl
hydroxyalkyl
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247009256A
Other languages
English (en)
Inventor
펭 가오
원화 시우
꽝쥔 쑨
펑창 청
원성 위
Original Assignee
상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드
장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드, 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 filed Critical 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

질소-함유 헤테로사이클릭 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도를 개시하며, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법 및 암 치료에 있어서 EGFR 억제제로서의 이의 용도를 개시한다.

Description

질소-함유 헤테로사이클릭 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 생물의약 분야에 속하는 것으로, 구체적으로는 질소-함유 헤테로사이클릭 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)은 막횡단 수용체 티로신 키나아제 ErbB 패밀리 구성원으로, 리간드 표피 성장 인자(EGF) 또는 형질전환 성장 인자 α(TGFα)에 결합하여 활성화된다. 활성화된 EGFR은 세포막에서 동종이량체를 형성하거나, 패밀리의 다른 수용체(예컨대 ErbB-2, ErbB-3 또는 ErbB-4)와 이종이량체를 형성하여, EGFR 세포 내 핵심 티로신 잔기의 인산화를 유발함으로써, 세포 증식, 생존 및 사멸 방지에 중요한 역할을 하는 세포 내 하류 신호 전달 경로를 활성화한다. EGFR의 활성화 돌연변이, 과발현 또는 유전자 증폭 등은 EGFR의 과도한 활성화를 초래하고, 세포의 종양 세포로의 전환을 촉진하며, 종양 세포의 증식, 침윤, 전이 및 혈관 형성에 중요한 역할을 하므로, 항암 약물, 특히 폐암 치료 약물 개발의 중요한 표적이다.
게피티닙(Iressa) 및 엘로티닙(Tarceva)을 포함한 1세대 EGFR 소분자 억제제는 폐암 치료에 좋은 효능을 보여 EGFR 활성화 돌연변이(L858R 및 delE746_A750 포함)가 수반되는 비소세포암(NSCLC)을 치료하기 위한 1차 약물로 사용되어 왔다. 그러나 1세대 소분자 EGFR 억제제로 치료한지 10~12 개월 후, 거의 모든 NSCLC 환자에게서 1세대 소분자 억제제에 대한 내성이 생기며, 이들의 내성 기전 중 절반 이상이 EGFR 게이트키퍼 유전자의 잔기 T790M의 2차 돌연변이에 기인한다.
오시머티닙(Osimertinib 또는 AZD9291)은 EGFR T790M 돌연변이로 인한 약물 내성에 대해 높은 반응률 및 우수한 치료 효과를 보이는 3세대 EGFR TKI 억제제로, 2015년 11월 미국 FDA 로부터 가속 승인을 받았으며, 이는 임상에서 EGFR T790M 약물 내성 돌연변이가 있는 진행성 비소세포암 환자를 효과적으로 치료할 수 있다. 오시머티닙은 EGFR T790M 돌연변이가 있는 비소세포암의 임상 치료에서 큰 성공을 거두었지만, 이 역시 환자들이 치료 9~14개월 후에 필연적으로 약물 내성 현상이 발생한다. 연구에 따르면 약물 내성 환자의 최대 20~40%가 EGFR C797S 돌연변이로 인해 약물 내성을 보이는 것으로 나타났다. EGFR C797S 돌연변이는 797번 위치의 시스테인을 세린으로 변화시키므로 오시머티닙이 EGFR 단백질과 공유결합을 형성할 수 없게 되어 약물 내성을 유발하게 된다. 현재에는 EGFR C797S 약물 내성 돌연변이를 표적으로 하는 효과적인 임상 억제제가 없는 실정이다. 따라서, EGFR C797S 돌연변이로 인한 약물 내성 문제를 해결하기 위해서는 새로운 고활성 EGFR 억제제 개발이 시급하다.
노바티스의 보도에 따르면, EGFR C797S 약물 내성 돌연변이를 표적으로 하는 화합물 EAI0450은 EGFR 알로스테릭 억제제로서 세툭시맙(Cetuximab)과 같은 EGFR 단일클론 항체와 병용 시 L858R/T790M/C797S 돌연변이가 있는 마우스 체내 약물 효능 모델에서 우수한 항종양 효과를 나타낸다. 그러나, 이러한 화합물은 단일 약물의 경우 효과가 없고 C797S 약물 내성 돌연변이(deIE746_A750 포함)를 억제할 수 없어 임상 연구의 진입에 실패하였다. 2017년 Ken Uchibori 등은 브리가티닙(Brigatinib 또는 AP26113)과 EGFR 단일클론 항체(예컨대 세툭시맙)의 병용이 C797S 돌연변이로 인한 3세대 EGFR 억제제의 약물 내성을 극복할 수 있으며, PC9(EGFR-C797S/T790M/de119) 마우스 약물 효능 모델에서 우수한 항종양 효능을 나타낸다고 보도하였다. 그러나, 브리가티닙 역시 단일 약물로는 시험관 내 활성이 낮고 생체 내에서 유의미한 항종양 활성이 없었으며, 더 이상의 임상 연구를 진행하지 않았다.
폐암은 인류의 건강을 위협하는 주요 질병으로, 모든 악성 종양 중 사망률이 1위를 차지하고 있다. 중국에서는 폐암 발병률이 해마다 증가하여, 매년 약 70만 건의 새로운 발병 사례가 발생하고 있다. 중국에서 EGFR 활성화 돌연변이가 수반되는 폐암 사례는 전체 NSCLC의 약 35%를 차지하는데, 1세대 또는 3세대 EGFR 억제제를 사용하면 우수한 치료 효과를 얻을 수 있지만, 후기 단계에서 새로운 약물 내성 돌연변이가 나타날 수 있다. 따라서, 차세대 항-약물 내성 EGFR 억제제의 개발은 거대한 임상적, 시장적 가치를 가지고 있다.
본 발명의 목적은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이며, 여기서 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 구조는 이하와 같다.
여기서,
고리 A, 고리 B, 고리 C 및 고리 D는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1, L2 및 L3는 각각 독립적으로 결합, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, -(CH2)n-, -(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-, -(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-, -(CH2)n(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)nO(CH2)n1-, -(CH2)nO(CRaaRbb)n1-, -(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-, -(CH2)nS(CRaaRbb)n3-, -(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-, -(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-, -(CH2)nNRaaC(O)-, -(CH2)nP(O)pRaa-, -(CH2)nS(O)m-, -(CH2)nS(O)mNRaa- 또는 -(CH2)nNRaaS(O)m-로부터 선택되며;
R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 형성하며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되며, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되며, 여기서 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 그 중 하나의 R2 및 하나의 R4는 이들 사이의 원자에 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
Ra는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
y는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
p, m, n, n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물은 추가로 일반식 (I-1)로 표시된다:
여기서,
M1은 N 또는 CH이고;
M1-1은 N 또는 CH이고;
M3은 N 또는 CH이고;
M5는 N 또는 CH이고;
고리 D는 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 중수소화 알콕시, 할로알콕시 또는 히드록시알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, 중수소화 C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬이며;
R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Ra는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
y는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
p, m 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물은 추가로 일반식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F)로 표시된다:
또는
여기서,
는 포화, 불포화 또는 부분 포화 고리를 나타내고;
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
M1은 C, N 또는 CH이고;
M2는 N, NH, CH, CH2, O 또는 S이고;
M3은 N 또는 CH이고;
M4는 N, NH, CH, CH2, O 또는 S이고;
M5는 N 또는 CH이고;
M9는 N 또는 CH이고;
M10은 N 또는 CH이고; 및
m1은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 A는 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 3-12원 헤테로사이클릴 및 5-14원 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택되며, 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이거나; 또는, 고리 A가 존재하지 않으며, L1과 R1이 직접 연결되고;
바람직하게는, 고리 A는 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서, 3-12원 헤테로사이클릴 및 5-14원 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며; 바람직하게는 고리 A는 4-10원 헤테로사이클릴이며; 보다 바람직하게는 고리 A는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-9원 스피로 헤테로사이클릴 또는 8-10원 융합된 헤테로사이클릴이고;
구체적으로 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , , , , , 또는 이고; 보다 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , , , , 또는 이고;
더욱 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , , , 또는 이고;
보다 더욱 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 B는 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 3-12원 헤테로사이클릴 및 5-14원 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며; 바람직하게는 5-14원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 융합된 고리이며; 바람직하게는 8-14원 헤테로아릴이고;
바람직하게는, 고리 B는 , , , , , , , 또는 이고;
더욱 바람직하게는, 고리 B는 , , , , , 또는 이고;
보다 바람직하게는, 고리 B는 , , , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 C는 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 3-12원 헤테로사이클릴 및 5-14원 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며; 바람직하게는, 고리 C는 5-6원 헤테로아릴이며;
보다 바람직하게는, 고리 C는 , , , 또는 이고;
보다 더욱 바람직하게는, 고리 C는 , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 D는 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 3-12원 헤테로사이클릴 및 5-14원 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며; 바람직하게는, 고리 D는 C3-6사이클로알킬, 5-8원 헤테로사이클릴 또는 5-8원 헤테로아릴이고;
보다 바람직하게는, 고리 D는 C3-6사이클로알킬, 5-8원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴이며; 상기 5-8원 헤테로사이클릴은 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-8원 스피로 헤테로사이클릴 또는 7-8원 융합된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, 고리 D는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-8원 스피로 헤테로사이클릴 또는 7-8원 융합된 헤테로사이클릴이며;
바람직하게는, 고리 D는 , , , , , , , , , , , , , 또는 이고;
보다 바람직하게는, 고리 D는 , , , , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물은 추가로 일반식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)로 표시된다:
여기서, 는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
M1은 C, N 또는 CH이고;
M2는 N, NH, CH, CH2, O 또는 S이고;
M3은 N 또는 CH이고;
M4는 N, NH, CH, CH2, O 또는 S이고;
M5는 N 또는 CH이고;
M6은 S 또는 CH=CH이고;
M7은 결합, N, NH 또는 CH이고;
M8은 NH, CH2, O 또는 S이고;
M9는 N 또는 CH이고;
M10은 N 또는 CH이고;
고리 E는 4-10원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 E는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클릴이며;
m1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m2는 1, 2 또는 3이고; 및
m3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 일반식 (VI)의 경우, M6이 CH=CH이고, M7이 CH이면, R1은 치환 또는 비치환된 -CH2S(O)2Ra가 아니다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 일반식 (VI)의 경우, M6이 CH=CH이고, M7이 CH이면, R1은 -CH2S(O)2Ra가 아니다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 일반식 (VI)의 경우, M6이 CH=CH이고, M7이 CH이면, R1은 -CH2S(O)2CH3, -CHCH3S(O)2CH3 또는 -CH2S(O)2CH2CH3이 아니다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 E는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-9원 스피로 헤테로사이클릴 또는 8-10원 융합된 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 바람직하게는, 고리 E는 , , , , , , , , , 또는 이며; 보다 바람직하게는, 고리 E는 , , , , , , , , 또는 이고; 더욱 바람직하게는, 고리 E는 , , , , , , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (VII-1) 또는 (VIII-1)로 표시된다:
여기서, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 C1-6히드록시알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시 또는 C1-6히드록시알킬로부터 선택되고; 및
n6은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R5 및 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, 바람직하게는 이소프로필이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R8은 -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F, -OCHFCF3 또는 -OCF2CF3이고, 바람직하게는 -OCH2CF3이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, n6은 0이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, L1은 결합, 치환 또는 비치환된 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6알키닐, -(CH2)n-, -(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-, -(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-, -(CH2)n(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)nO(CH2)n1-, -(CH2)nO(CRaaRbb)n1-, -(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-, -(CH2)nS(CRaaRbb)n3-, -(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-, -(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-, -(CH2)nNRaaC(O)-, -(CH2)nP(O)pRaa-, -(CH2)nS(O)m-, -(CH2)nS(O)mNRaa- 및 -(CH2)nNRaaS(O)m-로부터 선택되고; 바람직하게는 결합이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa, -Se(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 또는 C1-6히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고;
바람직하게는, R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되며, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고;
바람직하게는, R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되며, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시 또는 C1-6히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 -NHS(O)2CH3, -NCH3S(O)2CH3, -CH2S(O)2N(CH3)2, -CH2Se(O)2CH3, -CH2S(O)2CH3, -CH2SOCH3, -CH2NO2, 메틸, 수소, , 메톡시, 시아노, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH(CN)2, -S(O)2CH3, 옥소, 히드록실, -CH2COCH3, -COCH3, -CH2P(O)(CH3)2, , , , 또는 로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 -CH2S(O)2N(CH3)2, -CH2Se(O)2CH3, -CH2S(O)2CH3, 메틸, 수소, , 메톡시, 시아노, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH(CN)2, -S(O)2CH3, 옥소, 히드록실, -CH2COCH3, -COCH3 또는 -CH2P(O)(CH3)2이거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 3-12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 바람직하게는 , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 -CH2S(O)2CH3, 메틸, 수소, , 메톡시, 시아노, -CH2OCH3, -CH2CN, -S(O)2CH3, 옥소, 히드록실, -CH2COCH3, -COCH3 또는 -CH2P(O)(CH3)2이거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 3-12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 바람직하게는 , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 -CH2S(O)2CH3, 메틸, 수소, , 메톡시, 시아노, -CH2OCH3, -CH2CN, -S(O)2CH3, 옥소, 히드록실, -COCH3 또는 -CH2P(O)(CH3)2이거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 3-12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 바람직하게는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, L2는 결합, 치환 또는 비치환된 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6알키닐, -(CH2)n-, -(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-, -(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-, -(CH2)n(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)nO(CH2)n1-, -(CH2)nO(CRaaRbb)n1-, -(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-, -(CH2)nS(CRaaRbb)n3-, -(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-, -(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-, -(CH2)nNRaaC(O)-, -(CH2)nP(O)pRaa-, -(CH2)nS(O)m-, -(CH2)nS(O)mNRaa- 및 -(CH2)nNRaaS(O)m-로부터 선택되고; 바람직하게는 -NH-이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-2알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 보다 바람직하게는, R2는 독립적으로 이소프로필, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCH2CF3이고; 더욱 바람직하게는, R2는 독립적으로 이소프로필 또는 -OCH2CF3이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R2는 독립적으로 옥소, 불소, 이소프로필, 시아노, 트리플루오로메틸, -NHCH(CH)3 또는 -OCH2CF3이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, L3은 결합, 치환 또는 비치환된 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6알키닐, -(CH2)n-, -(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-, -(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-, -(CH2)n(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)nO(CH2)n1-, -(CH2)nO(CRaaRbb)n1-, -(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-, -(CH2)nS(CRaaRbb)n3-, -(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-, -(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-, -(CH2)nNRaaC(O)-, -(CH2)nP(O)pRaa-, -(CH2)nS(O)m-, -(CH2)nS(O)mNRaa- 및 -(CH2)nNRaaS(O)m-로부터 선택되고; 바람직하게는 결합이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R3은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, R3은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 보다 바람직하게는, R3은 수소이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R3은 독립적으로 수소, 메톡시, 메틸, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노, 사이클로프로필 또는 -COCH3로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며; R4-1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되며, 여기서, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 및 C1-6히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 또는 C1-6히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며; R4-1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되며, 여기서, 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 및 C1-3히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R4는 독립적으로 불소, 메틸, 히드록실, 메톡시, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2F, 수소, -CH2OCH3, -CF3, 아미노, 옥소, -COCH3, , , , , , , , , , , , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
바람직하게는, R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 보다 바람직하게는, R4는 불소, 메틸, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소, 또는 이고; 더욱 바람직하게는, R4는 불소, 메틸, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R4는 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소, , , , , 사이클로프로필, , 디플루오로메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 그 중 하나의 R2 및 하나의 R4는 이들 사이의 원자에 연결되어 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, 여기서, -R2-R4-는 , , , , 또는 이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직하게는, Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직하게는, Raa, Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (VII-2)로 표시된다:
여기서,
M11은 CH 또는 N이고;
R1-1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 할로메틸 또는 할로에틸로부터 선택되고;
R1-2는 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알콕시, C1-3알킬, C3-6사이클로알킬 또는 3-8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알콕시, C1-3알킬, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, -C(O)Ree, -ORee, -P(O)p(Ree)n5, -S(O)mRee, -S(O)2N(Ree)2 및 -S(=O)(=NCN)Ree 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, R1-2는 -NHS(O)2CH3, -NCH3S(O)2CH3, -CH2S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2CH3, -CH2SOCH3, -CH2NO2, 메틸, 수소, , 메톡시, 시아노, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH(CN)2, 히드록실, -CH2COCH3, , , , 또는 로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 할로메틸 또는 할로에틸로부터 선택되고;
R2-1은 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 및 중수소화 C1-3알킬은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 니트로, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R4는 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, -S(O)mRd 또는 -C(O)Rd로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R4-1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 및 C1-3히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고; 바람직하게는, R4는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소, , , , , 사이클로프로필, , 디플루오로메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
R6-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬로부터 선택되고;
R6-2는 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, -S(O)mRe 또는 -C(O)Re로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로 및 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
Ree는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n5는 0, 1 또는 2이고; 및
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (VII-3)으로 표시된다:
여기서,
M12는 결합, NR9 또는 CR10R11로부터 선택되고;
R9는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R10은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R11은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R1-1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2-1은 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 니트로, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 및 중수소화 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
바람직하게는, R2-1은 이소프로필, -CH(Me)OMe 또는 -N(Me)2로부터 선택되고;
R4는 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, -S(O)mRd 또는 -C(O)Rd로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R4-1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되며, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 및 C1-3히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고; 바람직하게는, R4는 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소, , , , , 사이클로프로필, , 디플루오로메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
R6-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬로부터 선택되고;
R6-2는 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, -S(O)mRe 또는 -C(O)Re로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로 또는 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고; 및
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 추가로 EGFR 억제제 의약의 제조에 있어서 상술한 바와 같은 각 일반식 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암 치료용 의약의 제조에 있어서 상술한 바와 같은 각 일반식 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 여기서, 상기 암은 비소세포암이다.
본 발명은 추가로 치료학적 유효량의 각 일반식 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 관련 질환의 예방 및/또는 치료방법에 관한 것이다. 여기서, 상기 EGFR 관련 질환은 비소세포암이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 EGFR은 EGFR 돌연변이이고, 바람직하게는 하나 이상의 Del19, L858R, T790M 또는 C797S 돌연변이이고, 보다 바람직하게는 Del19, L858R, L858R/T790M, Del19/T790M, Del19/C797S, L858R/C797S, Del19/T790M/C797S 또는 L858R/T790M/C797S 돌연변이이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 암은 EGFR Del19, L858R, L858R/T790M, Del19/T790M, Del19/C797S, L858R/C797S, Del19/T790M/C797S 또는 L858R/T790M/C797S 돌연변이를 갖는 암이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기인 포화된 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 의미하며, 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬을 의미한다. 비제한적인 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 저급 알킬이고, 비제한적인 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결점에서 치환될 수 있고, 상기 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카르복실 및 카르복실레이트로부터 선택된 하나 이상의 기이다. 본 발명에서, 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시-치환된 알킬 및 히드록실-치환된 알킬이 바람직하다.
용어 “알킬렌”은 하나의 수소 원자가 추가로 치환된 알킬을 의미하며, 예를 들어 “메틸렌”은 -CH2-를 의미하고, “에틸렌”은 -(CH2)2-를 의미하고, “프로필렌”은 -(CH2)3-를 의미하고, “부틸렌”은 -(CH2)4- 등을 의미한다. 용어 “알케닐”은 적어도 두 개의 탄소원자 및 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 알킬, 예를 들어 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 의미한다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클로알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 “사이클로알킬”은 3 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 비제한적인 구현예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헥사디에닐기, 사이클로헵틸기, 사이클로헵타트리에닐기 및 사이클로옥틸기 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 및 브릿징된 고리의 사이클로알킬을 포함하고, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸이다.
용어 “스피로 사이클로알킬”은 하나의 탄소원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 5 내지 20원의 모노사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭기를 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 고리 간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 및 디-스피로 사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는 3원/6원, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 구현예는
등을 포함하고;
모노-스피로 사이클로알킬과 헤테로사이클로알킬이 스피로 원자를 공유하는 스피로 사이클로알킬도 포함하며, 이의 비제한적인 구현예는
및 등을 포함한다.
용어 “융합된 사이클로알킬”은 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유하는 5 내지 20원의 전체 탄소 폴리사이클릭기를 의미하며, 그 중 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 융합된 고리는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합된 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 구현예는
및 등을 포함한다.
용어 “브릿징된 사이클로알킬”은 직접 연결되지 않은 두 개의 탄소원자를 공유하는 임의의 두 개의 고리를 갖는 5 내지 20원의 전체 탄소 폴리사이클릭기를 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 브릿징된 사이클로알킬은 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 브릿징된 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭이고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이다. 브릿징된 사이클로알킬의 비제한적인 구현예는 이하의 내용을 포함한다:
상기 사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모핵 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이고, 이의 비제한적인 구현예는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 “헤테로사이클릴”은 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 의미하며, 그 중 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, P(O)pp 또는 S(O)mm(여기서 pp, mm은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분은 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1 내지 4개는 헤테로 원자이고; 보다 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하거나 4 내지 10개의 고리 원자를 포함하고; 가장 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하고; 더욱 바람직하게는 헤테로사이클릴은 1-3개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, 이는 선택적으로 1-2개의 산소 원자, 황 원자 또는 옥소기에 의해 치환되며, 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 질소-함유 스피로 헤테로사이클릴 또는 질소-함유 융합된 헤테로사이클릴을 포함한다.
모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 구현예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 아제파닐, 1,4-디아자사이클로헵틸, 피라닐 등을 포함하며, 바람직하게는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아제파닐, 1,4-디아자사이클로헵틸 및 피페라지닐이다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 및 브릿징된 고리의 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서 스피로 고리, 융합된 고리 및 브릿징된 고리의 헤테로사이클릴은 선택적으로 단일 결합을 통해 다른 기에 연결되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 연결된다.
용어 “스피로 헤테로사이클릴”은 단일 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자로 지칭함)를 공유하는 5 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 의미하며, 그 중 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, P(O)pp 또는 S(O)mm(여기서 pp, mm은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 스피로 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 스피로 헤테로사이클릴은 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 고리 간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉘며, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 및 디-스피로 헤테로사이클릴이다. 보다 바람직하게는 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 구현예는
등을 포함한다.
용어 “융합된 헤테로사이클릴”은 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유하는 5 내지 20원의 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 의미하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않고, 그 중 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, P(O)pp 또는 S(O)mm(여기서 pp, mm은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 융합된 헤테로사이클릴은 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합된 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴이다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 구현예는
및 등을 포함한다.
용어 “브릿징된 헤테로사이클릴”은 직접 연결되지 않은 두 개의 탄소원자를 공유하는 임의의 두 개의 고리를 갖는 5 내지 14원의 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않고, 그 중 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, P(O)pp 또는 S(O)mm(여기서 pp, mm은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 브릿징된 헤테로사이클릴은 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 브릿징된 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭이고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이다. 브릿징된 헤테로사이클릴의 비제한적인 구현예는
및 등을 포함한다.
상기 헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모핵 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이고, 이의 비제한적인 구현예는
및 등을 포함한다.
헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 “아릴”은 공액 π 전자 시스템을 갖는 6 내지 14원의 전체 탄소 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소원자 쌍을 공유하는 고리)기를 의미하고, 바람직하게는 6 내지 12원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴 고리는 벤조 5-10원 헤테로아릴, 벤조 3-8원 사이클로알킬 및 벤조 3-8원 헤테로알킬, 바람직하게는 벤조 5-6원 헤테로아릴, 벤조 3-6원 사이클로알킬 및 벤조 3-6원 헤테로알킬을 포함하는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 사이클로알킬 고리에서 융합될 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하는 헤테로사이클릴이거나; 또는 벤젠 고리를 함유하는 3원 질소-함유 융합된 고리를 더 포함한다.
여기서 모핵 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이며, 이의 비제한적인 구현예는
및 등을 포함한다.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복실 및 카르복실레이트로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 “헤테로아릴”은 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 12원이고, 보다 바람직하게는 8 내지 11원, 5원 또는 6원, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐 등이고, 바람직하게는 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고; 보다 바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴 및 옥사졸릴이다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모핵 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이며, 이의 비제한적인 구현예는
및 등을 포함한다.
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 “알콕시”는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)를 의미하며, 여기서 알킬의 정의는 상술한 바와 같고, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬이며, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬이고, 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬이다. 알콕시의 비제한적인 구현예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
“할로알킬”은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
“할로알콕시”는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알콕시를 의미하며, 여기서 알콕시는 위에서 정의한 바와 같다.
“히드록시알킬”은 히드록실에 의해 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
“알케닐”은 알켄기라고도 알려진 사슬형 알케닐을 의미하며, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬이고, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬이며, 가장 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬이다. 여기서 상기 알케닐은 다른 관련 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“알키닐”은 CH≡C-를 의미하며, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬이고, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬이며, 가장 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬이다. 여기서 상기 알키닐은 다른 관련 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복실 또는 카르복실레이트에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 “알케닐카르보닐”은 -C(O)-(알케닐)을 의미하며, 여기서 알케닐의 정의는 상술한 바와 같다. 알케닐카르보닐의 비제한적인 구현예는 비닐카르보닐, 프로페닐카르보닐 및 부테닐카르보닐을 포함한다. 알케닐카르보닐은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
“히드록실”은 -OH기를 의미한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
“아미노”는 -NH2를 의미한다.
“시아노”는 -CN을 의미한다.
“니트로”는 -NO2를 의미한다.
“카르보닐”은 -C(O)-를 의미한다.
“카르복실”은 -C(O)OH를 의미한다.
“THF”는 테트라히드로푸란을 의미한다.
“EtOAc”는 에틸아세테이트를 의미한다.
“MeOH”는 메탄올을 의미한다.
“DMF”는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
“DIPEA”는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
“TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
“MeCN”은 아세토니트릴을 의미한다.
“DMA”는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
“Et2O”는 디에틸에테르를 의미한다.
“DCE”는 1,2-디클로로에탄을 의미한다.
“DIPEA”는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.
“NBS”는 N-브로모숙신이미드를 의미한다.
“NIS”는 N-요오도숙신이미드를 의미한다.
“Cbz-Cl”은 벤질 클로로포메이트를 의미한다.
“Pd2(dba)3”는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미한다.
“Dppf”는 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미한다.
“HATU”는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
“KHMDS”는 칼륨 헥사메틸디실라지드를 의미한다.
“LiHMDS”는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미한다.
“MeLi”는 메틸리튬을 의미한다.
“n-BuLi”는 n-부틸리튬을 의미한다.
“NaBH(OAc)3”은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 의미한다.
“X는 A, B 또는 C로부터 선택된다”, “X는 A, B 및 C로부터 선택된다”, “X는 A, B 또는 C이다”, “X는 A, B 및 C이다” 등과 같은 상이한 표현들은 모두 동일한 의미를 나타내는 바, 즉 X는 A, B 및 C 중 임의의 하나 이상일 수 있음을 나타낸다.
본 발명에 기술된 수소 원자는 이의 동위원소 중수소에 의해 치환될 수 있으며, 본 발명에 관련된 실시예의 화합물 중의 임의의 수소 원자도 중수소 원자에 의해 치환될 수 있다.
“선택적인” 또는 “선택적으로”는 아래에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하며, 해당 설명에는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, “알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기”는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하며, 해당 설명에는 헤테로고리기가 알킬로 치환된 경우와 헤테로고리기가 알킬로 치환되지 않은 경우가 포함된다.
“치환된”은 기 내의 하나 이상의 수소 원자를 의미하고, 바람직하게는 최대 5개이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환되는 것이다. 치환기가 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 당업자는 과도한 노력 없이 가능하거나 불가능한 치환을 (실험적 또는 이론적으로) 결정할 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록실은 불포화 (예컨대 올레피닉) 결합을 갖는 탄소원자와 결합될 때 불안정할 수 있다.
“……중 하나 이상에 의해 치환된다” 내의 “이상”은 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 6개 이상을 의미한다.
본 발명의 각 부분에서 연결 치환기가 설명된다. 해당 구조에 연결기가 명확하게 필요한 경우, 해당 기에 대해 나열된 마쿠시 변수는 연결기로 이해해야 한다. 예를 들어, 해당 구조가 연결기를 필요로 하고 해당 변수에 대한 마쿠시 그룹의 정의가 “알킬” 또는 “아릴”을 나열하는 경우, 해당 “알킬” 또는 “아릴”은 각각 연결된 알킬렌기 또는 아릴렌기를 나타내는 것으로 이해해야 한다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 포유동물에 사용될 때 안전하고 효과적이며 적절한 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다.
본 발명은 실시예를 참조하여 아래에서 추가로 설명될 것이지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
본 발명의 화합물 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)으로 결정하였다. NMR 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 제공된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 핵자기 공명 분광기를 사용하여 측정하였으며, 측정 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화 클로로포름(CDCl3)이고, 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS) 측정에는 Agilent 1200 Infinity Series 질량 분석기를 사용하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정에는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150 × 4.6 mm 크로마토그래픽 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150 × 4.6 mm 크로마토그래픽 컬럼)를 사용하였다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(TLC)는 Yantai Huanghai HSGF254 또는Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, TLC에 사용된 규격은 0.15 mm~0.20 mm이며, 박층 크로마토그래피로 생성물을 분리, 정제하는 경우에 사용된 규격은 0.4 mm~0.5 mm이다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yantai Huanghai Silica Gel 200~300 메쉬 실리카겔을 담체로 사용하였다.
본 발명의 실시예의 출발 물질은 공지되어 있으며 시장에서 구입할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 건조 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기에서 연속적인 자기교반 하에 수행되며, 용매는 건조 용매이고, 반응 온도 단위는 섭씨 온도이다.
중간체 1
3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘
제1 단계: tert-부틸 3-((메틸티오)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 3-(요오도메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(2 g, 6.73 mmol) 및 나트륨 메틸티올레이트(970 mg, 13.50 mmol)를 ACN(15 mL) 및 H2O(5 mL)에 용해시키고, 온도를 60℃로 올려 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 tert-부틸 3-((메틸티오)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(1.30 g, 88.9%)를 얻었다.
MS m/z(ESI) :162.0 [M+H-56]+.
제2 단계: tert-부틸 3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 3-((메틸티오)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(1.30 g, 5.99 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(2 g, 12 mmol)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 포화 티오황산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 tert-부틸 3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(1.30 g, 87.1%)를 얻었다.
MS m/z(ESI) :194.0 [M+H-56]+.
제3 단계: 3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트의 합성
tert-부틸 3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(1.30 g, 5.22 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, TFA(3 mL)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 목적 화합물 3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트 조생성물(740 mg)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :150.0 [M+H]+.
중간체 2
(2S,3R)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘
제1 단계: (2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트의 합성
(2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-올(10 g, 39.50 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.80 g, 47.30 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 0℃로 냉각하고, 메틸술포닐 클로라이드(5 g, 43.40 mmol)를 천천히 적가한 후 온도를 실온으로 올려 밤새 반응시켰다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 시키고, 감압 농축하여 목적 화합물 (2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트 조생성물(13 g)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :332.2 [M+H]+.
제2 단계: 메틸(R)-2-((2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일)-2-(메탄술포닐)아세테이트의 합성
(2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트(13 g, 39.20 mmol) 및 메틸 2-(메틸술포닐)메틸아세테이트(7.70 g, 50.60 mmol)를 DMF(100 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(2.20 g, 60% in 미네랄 오일, 55.50 mmol)을 소량씩 첨가하여 실온에서 15분간 반응시킨 후, 온도를 80 ℃로 올려 밤새 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 퀀칭하였으며, 에틸아세테이트와 물을 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 메틸(R)-2-((2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일)-2-(메탄술포닐)아세테이트(12 g, 79.0%)를 얻었다.
MS m/z(ESI) :388.2 [M+H]+.
제3 단계: (2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘의 합성
메틸(R)-2-((2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일)-2-(메탄술포닐)아세테이트(12 g, 30.97 mmol)를 DMA(120 mL)에 용해시키고, 염화리튬(10.50 g, 247.50 mmol)을 첨가한 후, 온도를 150℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘(9.50 g, 93.1%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :330.0 [M+H]+.
제4 단계: (2S,3R)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘의 합성
(2S,3R)-1-디페닐메틸-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘(9.50 g, 28.60 mmol)을 메탄올(120 mL)에 용해시키고, TFA(5 mL) 및 수산화팔라듐(2.80 g)을 첨가한 후, 진공화하고 수소 가스를 채우며 이 작업을 3회 반복한 후, 수소 가스 분위기에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 목적 화합물 (2S,3R)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘 조생성물(4.30 g)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :164.0 [M+H]+.
중간체 3
(3S,4R)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올
제1 단계: tert-부틸 5-메틸-4-((트리메틸실릴)옥소)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 3-메틸-4-카르보닐피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 46.90 mmol)를 톨루엔(100 mL)에 용해시키고, TEA(11.90 g, 117.30 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 0℃로 냉각하고, TMSOTf(12.50 g, 56.30 mmol)를 천천히 적가한 후, 온도를 0℃로 올려 6시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트와 물을 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 목적 화합물 tert-부틸 5-메틸-4-((트리메틸실릴)옥소)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 조생성물(10.70 g)을 얻었다.
제2 단계: tert-부틸 3-플루오로-3-메틸-4-카르보닐피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 5-메틸-4-((트리메틸실릴)옥소)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(10.70 g, 37.50 mmol)를 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 반응액을 0℃로 냉각한 후, selectFluor(14.60 g, 41.30 mmol)를 천천히 적가하고, 온도를 0℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트와 물을 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 목적 화합물 tert-부틸 3-플루오로-3-메틸-4-카르보닐피페리딘-1-카르복실레이트 조생성물(7.50 g)을 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 3-플루오로-3-메틸-4-카르보닐피페리딘-1-카르복실레이트(7.50 g, 32.40 mmol)를 메탄올(75 mL)에 용해시키고, 반응액을 0℃로 냉각한 후, NaBH4(1.50 g, 38.90 mmol)를 천천히 적가하고, 온도를 실온으로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트와 물을 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(6.80 g, 90.0%)를 얻었다.
MS m/z(ESI) :178.0 [M+H-56]+.
제4 단계: 3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올의 합성
tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(6.80 g, 29.20 mmol)를 디옥산(70 mL)에 용해시키고, 4 M 염산 in 디옥산(10 mL)을 첨가한 후, 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 목적 생성물 3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올 조생성물(4.60 g)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :134.0 [M+H]+.
제5 단계: 1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올의 합성
4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민(4 g, 30.80 mmol) 및 3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올 염산염(5.70 g, 33.60 mmol)을 이소프로판올(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(9.30 g, 92.40 mmol)을 첨가한 후, 온도를 130℃로 올려 6시간 동안 밀봉 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올(6 g, 85.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :228.0 [M+H]+.
제6 단계: (3S,4R)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올의 제조
정제된 생성물 1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올을 역상 컬럼을 통해 정제하여 두 개의 성분을 얻은 후, 각각 농축하고 동결건조하여 시스 라세미체 (3S,4R)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올(2.20 g) 및 트랜스 라세미체 (3R,4R)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올(1.40 g)을 얻었다.
역상 정제를 통해 얻은 시스 라세미체 (3S,4R)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올(2.20 g)을 키랄 분리하여 (3S,4R)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올(850 mg) 및 (3R,4S)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올(760 mg)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :228.0 [M+H]+.
중간체 4
(2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘
제1 단계: (2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트의 합성
(2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-올(10 g, 39.50 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.80 g, 47.30 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 0℃로 냉각하고, 메틸술포닐 클로라이드(5 g, 43.40 mmol)를 천천히 적가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 시키고, 감압 농축하여 목적 화합물 (2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트 조생성물(12.80 g)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :332.2 [M+H]+.
제2 단계: 메틸(S)-2-((2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일)-2-(메탄술포닐)아세테이트의 합성
(2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일메탄술포네이트(12.80 g, 38.62 mmol) 및 메틸 2-(메틸술포닐)메틸아세테이트(7.70 g, 50.60 mmol)를 DMF(100 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(2.20 g, 60% in 미네랄 오일, 55.50 mmol)을 소량씩 첨가하여 실온에서 15분간 반응시킨 후, 온도를 80 ℃로 올려 밤새 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 퀀칭하였으며, 에틸아세테이트와 물을 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 메틸(S)-2-((2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일)-2-(메탄술포닐)아세테이트(11.60 g, 77.5%)를 얻었다.
MS m/z(ESI) :388.2 [M+H]+.
제3 단계: (2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘의 합성
메틸(S)-2-((2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘-3-일)-2-(메탄술포닐)아세테이트(11.60 g, 29.94 mmol)를 DMA(120 mL)에 용해시키고, 염화리튬(10.50 g, 247.50 mmol)을 첨가한 후, 온도를 150℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘(9.20 g, 93.3%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :330.0 [M+H]+.
제4 단계: (2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘의 합성
(2R,3S)-1-디페닐메틸-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘(9.20 g, 27.92 mmol)을 메탄올(120 mL)에 용해시키고, TFA(5 mL) 및 수산화팔라듐(2.80 g)을 첨가한 후, 진공화하고 수소 가스를 채우며 이 작업을 3회 반복한 후, 수소 가스 분위기에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 목적 화합물 (2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘 조생성물(4 g)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :164.0 [M+H]+.
중간체 5
8-브로모-3-클로로-6-플루오로-5-이소프로필이소퀴놀린
제1 단계: 3-클로로-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
1,3-디클로로-6-플루오로이소퀴놀린(7.50 g, 34.72 mmol)을 빙초산(40 mL) 및 요오드화수소산(20 mL, 45% 수용액)에 용해시키고, 온도를 100℃로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 농축한 후, 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 분리된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 유기 용매를 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 3-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(4.90 g, 77.8%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :182.0 [M+H]+.
제2 단계: 5-브로모-3-클로로-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
3-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(3.20 g, 17.62 mmol)을 진한 황산(20 mL)에 용해시키고, NBS(3.45 g, 19.38 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 얼음물에 천천히 첨가하고, 에틸아세테이트와 물을 분리한 후, 분리된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여액을 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 5-브로모-3-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(4.0 g, 87.1%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :260.0 [M+H]+.
제3 단계: 3-클로로-6-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)이소퀴놀린의 합성
5-브로모-3-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(4.0 g, 15.36 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.71 g, 16.13 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(3 mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]이염화팔라듐(562 mg, 0.77 mmol) 및 탄산세슘(10.01 g, 30.71 mmol)을 첨가한 후, 온도를 80℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 3-클로로-6-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)이소퀴놀린(3.0 g, 88.1%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :222.0 [M+H]+. 제4 단계: 3-클로로-6-플루오로-5-이소프로필이소퀴놀린의 합성
3-클로로-6-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)이소퀴놀린(3.0 g, 13.53 mmol)을 에틸아세테이트(20 mL)에 용해시키고, 이산화백금(615 mg, 2.71 mmol)을 첨가한 후, 수소 가스 분위기에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 3-클로로-6-플루오로-5-이소프로필이소퀴놀린(2.10 g, 69.4%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :224.1 [M+H]+.
제5 단계: 8-브로모-3-클로로-6-플루오로-5-이소프로필이소퀴놀린의 합성
빙욕에서, 3-클로로-6-플루오로-5-이소프로필이소퀴놀린(800 mg, 3.58 mmol)의 진한 황산(5 mL) 용액에 디브로모히단토인(1.12 g, 3.93 mmol)을 천천히 소량씩 첨가하고, 빙욕에서 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응액을 얼음물에 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여액을 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 8-브로모-3-클로로-6-플루오로-5-이소프로필이소퀴놀린(320 mg, 29.6%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :302.0 [M+H]+.
참고예 1
(3S,4R)-3-플루오로-1-(4-((5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸피페리딘-4-올
제1 단계: 8-브로모-3-클로로이소퀴놀린-5-일트리플루오로메탄술폰산의 합성
8-브로모-3-클로로이소퀴놀린-5-올(5 g, 19.50 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, TEA(7.90 g, 78 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 -60℃로 냉각시키고, (TfO)2O(16.50 g, 58.50 mmol)를 천천히 적가한 후, 온도를 실온으로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 8-브로모-3-클로로이소퀴놀린-5-일트리플루오로메탄술폰산(6.50 g, 85.3%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :390.0 [M+H]+.
제2 단계: 8-브로모-3-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)이소퀴놀린의 합성
8-브로모-3-클로로이소퀴놀린-5-일트리플루오로메탄술폰산(6.50 g, 16.64 mmol)을 디옥산(60 mL) 및 H2O(6 mL)에 용해시키고, 피나콜 이소프로페닐 보레이트(4.20 g, 25 mmol), 탄산칼륨(4.60 g, 33.40 mmol), 및 PdCl2(dppf)(610 mg, 0.84 mmol)를 첨가한 후, 온도를 100℃로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 8-브로모-3-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)이소퀴놀린(2.90 g, 61.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :282.0 [M+H]+.
제3 단계: 8-브로모-3-클로로-5-이소프로필이소퀴놀린의 합성
8-브로모-3-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)이소퀴놀린(2.90 g, 10.26 mmol)을 에틸아세테이트(100 mL)에 용해시키고, PtO2(700 mg, 3.10 mmol)를 첨가한 후, 진공화하고 수소 가스를 채우며 이 작업을 3회 반복한 후, 수소 가스 분위기에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 8-브로모-3-클로로-5-이소프로필이소퀴놀린(2.70 g, 92.5%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :284.0 [M+H]+.
제4 단계: 3-클로로-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린의 합성
8-브로모-3-클로로-5-이소프로필이소퀴놀린(500 mg, 1.76 mmol) 및 3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트(435 mg, 1.77 mmol)를 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.15 g, 3.54 mmol) 및 Xantphos Pd G4(164 mg, 0.17 mmol)를 첨가한 후, 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 3-클로로-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린(286 mg, 46.0%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :353.0 [M+H]+.
제5 단계: (3S,4R)-3-플루오로-1-(4-((5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸피페리딘-4-올의 합성
3-클로로-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린(100 mg, 0.28 mmol) 및 (3S,4R)-1-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-올(64 mg, 0.28 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(274 mg, 0.84 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(24 mg, 27 μmol)을 첨가한 후, 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (3S,4R)-3-플루오로-1-(4-((5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸피페리딘-4-올(23 mg, 15.1%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 4.40(t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.25(s, 1H), 3.97(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.69(s, 1H), 3.59(d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.01(d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.35(s, 2H), 1.33-1.27(m, 12H);
MS m/z(ESI) :544.2 [M+H]+.
실시예 1
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 참고예 1을 참조한다.
또는 이하와 같은 단계에 따라 합성된다.
제1 단계: 1-(사이클로프로필술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.02 g, 5.26 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, NaH(60%, 0.32 g, 8 mmol) 및 사이클로프로판술포닐 클로라이드(0.8 g, 5.78 mmol)를 첨가하여 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트로 포화 염화나트륨 용액과 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 1-(사이클로프로필술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(787.4 mg, 50.2%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :299.1 [M+H]+.
제2 단계: 2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민의 합성
2-클로로피리미딘-4-아민(323 mg, 2.49 mmol), 1-(사이클로프로필술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(787.4 mg, 2.64 mmol) 및 탄산칼륨(691 mg, 5 mmol)을 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)에 혼합하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(247.4 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (500 mg, 75.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :266.1 [M+H]+.
제3 단계: N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 합성
3-클로로-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린(100 mg, 0.28 mmol) 및 2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(74.3 mg, 0.28 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(274 mg, 0.84 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(24 mg, 27 μmol)을 첨가한 후, 온도를 105℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(31.2 mg, 19.2%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.80-8.74(m, 1H), 8.69(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.43(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.20(m, 1H), 6.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60(d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.30-3.25(m, 2H), 3.02(s, 3H), 1.39-1.34(m, 8H), 1.29-1.26(m, 2H);
MS m/z(ESI) :582.2 [M+H]+.
실시예 2
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2S,3R)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2S,3R)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 참고예 1 또는 실시예 1을 참조한다.
MS m/z(ESI) :596.2 [M+H]+.
실시예 3
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,7-나프티리딘-3-아민의 제조
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,7-나프티리딘-3-아민의 제조 방법은 참고예 1 또는 실시예 1을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.69-8.63(m, 1H), 8.52-8.47(m, 2H), 8.01(s, 1H), 4.62-4.55(m, 2H), 4.27-4.21(m 2H), 3.60(d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.44-3.39(m, 1H), 3.31-3.27(m, 2H), 3.01(s, 3H), 1.41-1.34(m, 8H), 1.30-1.25(m, 2H);
MS m/z(ESI): 583.1 [M+H]+.
실시예 4
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2S,3R)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,7-나프티리딘-3-아민의 제조
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2S,3R)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,7-나프티리딘-3-아민의 제조 방법은 참고예 1 또는 실시예 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 597.1 [M+H]+.
실시예 5
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 참고예 1 또는 실시예 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 596.1 [M+H]+.
실시예 6
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,7-나프티리딘-3-아민의 제조
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,7-나프티리딘-3-아민의 제조 방법은 참고예 1 또는 실시예 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 597.1 [M+H]+.
실시예 7
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-아민의 제조
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-아민의 제조 방법은 참고예 1 또는 실시예 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 583.1 [M+H]+.
실시예 8
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-아민의 제조
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-아민의 제조 방법은 참고예 1 또는 실시예 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 597.1 [M+H]+.
실시예 9
사이클로프로필(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메탄온의 제조
사이클로프로필(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메탄온의 제조 방법은 참고예 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 560.1 [M+H]+.
실시예 10
N-(2-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
제1 단계: 4-브로모-3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 합성
4-브로모-3-클로로-1H-피라졸(1.09 g, 6 mmol) 및 탄산칼륨(2.49 g, 18 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 혼합하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(1.50 g, 9 mmol)를 적가하여 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4-브로모-3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.59 g, 85.0%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :311.0 [M+H]+.
제2 단계: 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 합성
4-브로모-3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.59 g, 5.1 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)(2.59 g, 10.2 mmol)을 디옥산(30 mL)에 용해시키고, 인산칼륨(3.18 g, 15 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(412.4 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 후, 온도를 95℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하여 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.22 g, 66.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :359.2 [M+H]+.
제3 단계: 2-(3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민의 합성
2-클로로피리미딘-4-아민(388.6 mg, 3 mmol), 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.22 g, 3.4 mmol) 및 탄산칼륨(1.38 g, 10 mmol)을 디옥산(10 mL)과 물(2 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(247.4 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후, 반응액의 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2-(3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(490 mg, 50.1%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :326.1 [M+H]+.
제4 단계: N-(2-(3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 합성
3-클로로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-(3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(88 mg, 0.27 mmol)을 디옥산(3 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(274 mg, 0.84 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(24 mg, 27 μmol)을 첨가한 후, 온도를 105℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 N-(2-(3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(81 mg, 45.7%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :656.3 [M+H]+.
제5 단계: N-(2-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 합성
N-(2-(3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(81 mg, 0.12 mmol)을 THF(2 mL)에 용해시키고, 1 M의 TBAF 용액(2 mL, 2 mmol)을 첨가한 후, 온도를 환류 온도까지 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 N-(2-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(31 mg, 49.1%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50(s, 1H), 10.22(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.41(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.18(m, 1H), 6.58(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.65(t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.61-3.49(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.95-2.84(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.36-1.26(m, 6H);
MS m/z(ESI): 526.2 [M+H]+.
실시예 11
2-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조
N-(2-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(57.9 mg, 0.11 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(107.5 mg, 0.33 mmol)을 첨가한 후, 온도를 40℃로 올려 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(21.1 mg, 33.6%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.41(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.43(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72-4.64(m, 1H), 4.24-4.15(m, 3H), 3.82-3.75(m, 2H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.60-3.51(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.96-2.86(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35-1.27(m, 6H);
MS m/z(ESI): 570.2 [M+H]+.
실시예 12
N-(2-(1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.37(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.46(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.21(t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.68-3.49(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.86(m, 1H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40-1.33(m, 6H);
MS m/z(ESI): 568.2 [M+H]+.
실시예 13
1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.36(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72-4.63(m, 2H), 4.21(t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.68-3.50(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.85(m, 1H), 2.56-2.52(m, 1H), 2.09-2.02(m, 1H), 1.87-1.80(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40-1.34(m, 6H); MS m/z(ESI): 557.2 [M+H]+.
실시예 14
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.70(br s, 1H), 8.30-8.25(m, 2H), 8.03(s, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.03(m,1H), 6.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.60(m, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.60- 3.45(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.85-2.81(m, 3H), 2.15(s, 3H), 1.99- 1.92(m, 6H), 1.36(d, J =6.0 Hz, 3H), 1.31-1.27(m, 6H);
MS m/z(ESI): 589.3 [M+H]+.
실시예 15
N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
제1 단계: 3-클로로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린의 합성
8-브로모-3-클로로-5-이소프로필이소퀴놀린(500 mg, 1.76 mmol) 및 (2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘(462 mg, 2.83 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.15 g, 3.54 mmol) 및 Xantphos Pd G4(164 mg, 0.17 mmol)을 첨가한 후, 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 3-클로로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린(318 mg, 49.2%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :367.1 [M+H]+.
제2 단계: 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민의 합성
2-클로로피리미딘-4-아민(1.29 g, 10 mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.58 g, 11 mmol) 및 탄산칼륨(3.46 g, 25 mmol)을 디옥산(20 mL) 및 물(2 mL)에 혼합하고, 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(702 mg, 1 mmol)를 첨가한 후, 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(1.05 g, 52.2%)을 얻었다.
MS m/z(ESI) :202.1 [M+H]+.
제3 단계: N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 합성
3-클로로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린(100 mg, 0.27 mmol) 및 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(54 mg, 0.27 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(274 mg, 0.84 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(24 mg, 27 μmol)을 첨가한 후, 온도를 100℃로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 감압 농축하였으며, 디클로로메탄으로 물과 분리한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 용매를 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(31 mg, 21.6%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.36-8.32(m, 2H), 8.05(s, 1H), 7.46(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.05(m, 1H), 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.16(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.68-3.51(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.95-2.85(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.38(dd, J = 6.8, 3.9 Hz, 6H), 1.17-1.11(m, 2H), 1.06-1.00(m, 2H);
MS m/z(ESI) :532.2 [M+H]+.
실시예 16
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 576.2 [M+H]+.
실시예 17
N-(2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 10을 참조한다.
MS m/z(ESI): 492.2 [M+H]+.
실시예 18
2-(1-((4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로프로필)아세토니트릴
2-(1-((4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로프로필)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 585.2 [M+H]+.
실시예 19
1-((4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴
1-((4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 571.2 [M+H]+.
실시예 20
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
MS m/z (ESI): 548.2 [M+H]+.
실시예 21
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.38-8.28(m, 2H), 8.12(s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11-5.02(m, 1H), 4.68(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53-4.39(m, 3H), 4.34-4.25(m, 1H), 4.23-4.16(m, 1H), 3.67-3.49(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.72-2.64(m, 1H), 2.47-2.40(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.39-1.33(m, 6H);
MS m/z(ESI): 562.2 [M+H]+.
실시예 22A
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 588.2 [M+H]+.
실시예 22
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.38(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53(p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21(p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.70-3.47(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.94-2.86(m, 1H), 1.76(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35(m, 6H);
MS m/z(ESI): 588.2 [M+H]+.
실시예 23
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.38(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53(p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21(p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.70-3.47(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.94-2.86(m, 1H), 1.76(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35(m, 6H);
MS m/z(ESI): 588.2 [M+H]+.
실시예 24
5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.34(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34-4.18(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.70-3.44(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.90(q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37(m, 6H);
MS m/z(ESI): 506.2 [M+H]+.
실시예 25
N-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.79(br s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.94(t, J = 60 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69-3.40(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.87(m, 1H), 1.44(d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.35(d, J = 8.0Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 542.2 [M+H]+.
실시예 26
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.70(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.37(d, J = 7.2Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.60(d, J = 8.0 Hz, 1H),5.32-5.25(m, 2H), 4.68(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68-3.34(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.87(m, 1H), 1.44-1.31(m, 9H);
MS m/z(ESI): 574.2 [M+H]+.
실시예 27
N-(2-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(br s, 1H), 8.37-8.35 m, 2H), 8.14(s, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.60(d, J = 8.0 Hz, 1H),4.89(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.50(m,1H), 4.21(m, 1H), 3.67-3.31(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.88(m, 1H), 1.44-1.33(m, 9H);
MS m/z(ESI): 538.2 [M+H]+.
실시예 28
N-(2-(1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 578.2 [M+H]+.
실시예 29
N-(2-(1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.38-8.32(m, 2H), 8.13(s, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74(s, 1H), 4.68(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62(s, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 3.68-3.51(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.85(m, 1H), 1.46-1.36(m, 11H), 1.31-1.26(m, 2H);
MS m/z(ESI): 564.2 [M+H]+.
실시예 30
N-(2-(1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15 또는 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 564.2 [M+H]+.
실시예 31
N-(2-(3-(사이클로프로필술포닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민
N-(2-(3-(사이클로프로필술포닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 610.2 [M+H]+.
실시예 32
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 576.2 [M+H]+.
실시예 33
1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄-1-온의 제조
1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)티오펜-2-일)에탄-1-온의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.52-8.40(m, 2H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.34(m, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23-4.19(m, 1H), 3.66(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58-3.51(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.90-2.85(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.52-1.22(m, 10H);
MS m/z(ESI): 550.2 [M+H]+.
실시예 34
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(5-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(5-(트리플루오로메틸)푸란-3-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 560.2 [M+H]+.
실시예 35
1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)푸란-2-일)에탄-1-온의 제조
1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)푸란-2-일)에탄-1-온의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31(d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.04(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.54(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38-8.33(m, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 7.19(s, 1H), 6.55-6.50(m, 1H), 4.63(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14(s, 1H), 3.62-3.41(m, 7H), 2.93(d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.40-1.25(m, 9H), 1.17(s, 1H);
MS m/z(ESI): 534.2 [M+H]+.
실시예 36
N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-7-플루오로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-7-플루오로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 550.2 [M+H]+.
실시예 37
N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-6-플루오로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-6-플루오로-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 550.2 [M+H]+.
실시예 38
7-플루오로-5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
7-플루오로-5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 524.2 [M+H]+.
실시예 39
6-플루오로-5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
6-플루오로-5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.36(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.04(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.35(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.73(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.20(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.76(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.48(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.96-2.82(m, 1H), 1.49-1.39(m, 9H);
MS m/z(ESI): 524.2 [M+H]+.
실시예 40
2-(1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-(1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15 또는 1을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.38(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.81-8.74(m, 1H), 8.70(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.44(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 6.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39-4.33(m, 2H), 3.96-3.89(m, 2H), 3.63-3.56(m, 1H), 3.16-3.07(m, 1H), 3.01-2.94(m, 2H), 1.42-1.33(m, 7H), 1.32-1.21(m, 4H);
MS m/z(ESI): 529.2 [M+H]+.
실시예 41
1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-카르보니트릴의 제조
1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-카르보니트릴의 제조 방법은 실시예 15 또는 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 515.2 [M+H]+.
실시예 42
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15 또는 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 543.2 [M+H]+.
실시예 43
(2R,3S)-1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-카르보니트릴의 제조
(2R,3S)-1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-카르보니트릴의 제조 방법은 실시예 15 또는 1을 참조한다.
MS m/z(ESI): 529.2 [M+H]+.
실시예 44
2-(1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-(1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.34(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 1H), 6.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.98-3.87(m, 5H), 3.65-3.60(m, 1H), 3.15-3.04(m, 1H), 2.97(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36(d, J = 6.8 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 439.2 [M+H]+.
실시예 45
2-((2R,3S)-1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-((2R,3S)-1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 453.2 [M+H]+.
실시예 46
2-(1-(3-((2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-(1-(3-((2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 465.2 [M+H]+.
실시예 47
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 479.2 [M+H]+.
실시예 48
2-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조
2-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11(br s, 1H), 6.59(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.23-4.19(m, 3H), 3.87-3.51(m, 6H), 3.00(s, 3H), 2.91-2.88(m, 1H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31-1.26(m, 6H);
MS m/z(ESI): 536.2 [M+H]+.
실시예 49
5-이소프로필-N-(2-(1-(1-메톡시사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-N-(2-(1-(1-메톡시사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.30(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 6.53(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18-4.12(m, 1H), 3.62-3.54(m, 2H), 3.55-3.44(m, 3H), 3.20(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.87-2.78(m, 1H), 1.37-1.31(m, 12H);
MS m/z(ESI): 562.3[M+H]+.
실시예 50
2-(1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로프로필)아세토니트릴의 제조
2-(1-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로프로필)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.29(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.40(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18-4.11(m, 1H), 3.61-3.56(m, 1H), 3.52-3.45(m, 3H), 3.17(s, 2H), 2.93(s, 3H), 2.86-2.79(m, 1H), 1.38-1.30(m, 10H), 1.19-1.13(m, 3H);
MS m/z(ESI): 571.3 [M+H]+.
실시예 51
N-(2-(1-알릴-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-알릴-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(br s, 1H), 8.37-8.30(m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15(br s, 1H), 6.59(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.15(m, 3H), 4.86(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.22-4.19(m, 1H), 3.66-3.52(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.01-1.99(m, 1H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.36(m, 6H);
MS m/z(ESI): 532.2 [M+H]+.
실시예 52
N-(2-(1-(부트-2-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-(부트-2-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.37-8.35(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13(br s, 1H), 6.59(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 3.66-3.51(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.91-2.87(m, 1H), 2.01-1.99(m, 1H), 1.86(s, 3H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.36(m, 6H);
MS m/z(ESI): 544.2 [M+H]+.
실시예 53
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.37-8.35(m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15(br s, 1H), 6.59(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.22-4.19(m, 1H), 3.66-3.52(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.01-1.99(m, 1H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.36(m, 6H);
MS m/z(ESI): 530.2 [M+H]+.
실시예 54
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.43(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.67(m, 1H), 4.21-4.20(m, 1H), 3.70-3.68(m, 2H), 3.63-3.45(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.90-2.89(m, 1H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.38-1.35(m, 6H);
MS m/z(ESI): 509.2 [M+H]+.
실시예 55
4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 제조
4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.48-8.44(m, 2H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23-4.17(m, 1H), 4.05(s, 3H), 3.68-3.49(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.85(m, 1H), 1.43(d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.35-1.29(m, 6H);
MS m/z(ESI): 531.2 [M+H]+.
실시예 56
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.21(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.50-8.33(m, 2H), 7.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.67(m, 1H), 4.21-4.19(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.69-3.59(m, 1H), 3.59-3.48(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.89-2.86(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.36-1.32(m, 6H);
MS m/z(ESI): 574.2 [M+H]+.
실시예 57
N-(2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.36(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.21(t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.65(t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59-3.49(m, 3H), 3.04-2.99(m, 5H), 2.93-2.86(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.36-1.32(m, 6H), 1.22-1.17(m, 3H);
MS m/z(ESI): 534.3 [M+H]+.
실시예 58
2-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조
2-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21(br s, 1H), 6.59(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.91(m, 1H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.23-4.12(m, 3H), 3.82-3.49(m, 6H), 3.00(s, 3H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.52(s, 3H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.36(m, 6H);
MS m/z(ESI): 550.3 [M+H]+.
실시예 59
2-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조
2-(4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.43(d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.68-4.66(m, 1H), 4.30-4.26(m, 2H), 4.23-4.21(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.58-3.43(m, 3H), 3.00(s, 3H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.36-1.32(m, 6H);
MS m/z(ESI): 604.2 [M+H]+.
실시예 60
N-(1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)메탄술폰아미드의 제조
N-(1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)메탄술폰아미드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.37(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.37-4.33(m, 1H), 3.92-3.89(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.56-3.53(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.53(s, 3H), 1.37-1.33(m, 6H);
MS m/z(ESI): 507.2 [M+H]+.
실시예 61
1-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄술폰아미드의 제조
1-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄술폰아미드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.36(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.63(m, 1H), 4.20-4.15(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.57-3.55(m, 1H), 3.52-3.39(m, 2H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.77(s, 6H), 2.53(s, 3H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37-1.33(m, 6H);
MS m/z(ESI): 549.3 [M+H]+.
실시예 62
N-(2-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸릴-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸릴-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.35(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 6.58(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.24-4.14(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.66-3.50(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.86(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33-1.26(m, 6H);
MS m/z(ESI): 524.2 [M+H]+.
실시예 63
N-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)사이클로부틸)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메탄술포닐)메틸)사이클로부틸)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24(d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.17(d, J = 24.3 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.41(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.41-7.22(m, 2H), 4.51-4.08(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.58(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.31-3.27(m, 3H), 2.97(d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.87-2.74(m, 2H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.34(dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 525.2 [M+H]+.
실시예 64
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(메틸-d3)-3-니트로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(1-(메틸-d3)-3-니트로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 554.2 [M+H]+.
실시예 65
N-(2-(3-플루오로-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메틸술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-플루오로-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메틸술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.35(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20(t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.71-3.48(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.89(dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.31(dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 527.2 [M+H]+.
실시예 66
5-이소프로필-N-(2-(1-((1-(메톡시메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-N-(2-(1-((1-(메톡시메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.35(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.13(m, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27-4.09(m, 3H), 3.68-3.51(m, 4H), 3.23(s, 3H), 3.09(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.86(m, 1H), 1.43(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.40-1.33(m, 6H), 0.74-0.65(m, 2H), 0.61-0.48(m, 2H);
MS m/z(ESI): 590.3 [M+H]+.
실시예 67
3-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로피오니트릴의 제조
3-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로피오니트릴의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.60-8.37(m, 3H), 7.51-7.30(m, 2H), 6.58(s, 1H), 4.75-4.64(m, 1H), 4.45-4.39(m, 2H), 4.25-4.12(m, 1H), 3.69-3.54(m, 4H), 3.17(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.85(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35-1.19(m, 6H);
MS m/z(ESI): 579.2 [M+H]+.
실시예 68
2-(1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드의 제조
2-(1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.41(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.47(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46-4.31(m, 3H), 4.29-4.20(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.65-3.52(m, 1H), 3.43(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.23(m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H), 1.30(d, J = 6.8 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 553.2 [M+H]+.
실시예 69
2-(1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드의 제조
2-(1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.37(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41-4.30(m, 3H), 4.26-4.22(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.62-3.50(m, 1H), 3.43(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32-3.24(m, 3H), 2.48-2.44(m, 2H), 2.34-2.24(m, 2H), 1.33(d, J = 6.8 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 533.2 [M+H]+.
실시예 70
N-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.41(d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68(s, 1H), 4.23-4.15(m, 1H), 3.86-3.80(m, 1H), 3.66-3.48(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.84(m, 1H), 1.43(d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32(dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 6H), 1.18-1.12(m, 2H), 1.06-1.00(m, 2H);
MS m/z(ESI): 566.2 [M+H]+.
실시예 71
N-(2-(1-(2-아미노에틸)-3-클로로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-(2-아미노에틸)-3-클로로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 569.2 [M+H]+.
실시예 72
메틸(1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 제조
메틸(1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.40(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.85(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 6.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57-4.42(m, 4H), 3.90(s, 3H), 3.63-3.54(m, 5H), 1.30(d, J = 6.8 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 507.2 [M+H]+.
실시예 73
N-(2-(3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.41(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 6.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.36-4.28(m, 2H), 4.24-4.18(m, 1H), 3.73(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.61-3.50(m, 3H), 3.25(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.94-2.85(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33-1.27(m, 6H);
MS m/z(ESI): 584.2 [M+H]+.
실시예 74
3-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥사졸리딘-2-온의 제조
3-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥사졸리딘-2-온의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.35(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.60(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.36(m, 1H), 4.30-4.18(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.79(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.55-3.48(m, 2H), 1.34(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.24(t, J = 6.0Hz,6H);
MS m/z(ESI): 533.2 [M+H]+.
실시예 75
N-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-(니트로메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-(니트로메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 493.2 [M+H]+.
실시예 76
N-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메틸술피닐<술페닐>)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-(3-((메틸술피닐<술페닐>)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 510.2 [M+H]+.
실시예 77
N-(2-(5-플루오로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(5-플루오로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.39(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18(m, 1H), 6.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20(t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.65(t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.58-3.49(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.29(t, J = 6.1 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 538.2 [M+H]+.
실시예 78
N-(2-(3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.42-8.40(m, 2H), 7.43(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28(br s, 1H), 6.59(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.48-4.44(m, 1H), 4.23-4.20(m, 1H), 4.02-3.99(m, 2H), 3.65-3.43(m, 6H), 3.00(s, 3H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.01-1.96(m, 4H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.36(m, 6H);
MS m/z(ESI): 610.2 [M+H]+.
실시예 79
N-(1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
N-(1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.41(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06-4.99(m, 1H), 4.72-4.62(m, 1H), 4.47-4.36(m, 2H), 4.28-4.15(m, 4H), 3.84-3.75(m, 2H), 3.60-3.53(m, 1H), 2.99-2.91(m, 6H), 1.31(d, J = 6.6 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 571.2 [M+H]+.
실시예 80
1-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
1-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.41(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.58(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10-5.03(m, 1H), 4.68(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24-4.17(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.07(m, 1H), 4.05-3.96(m, 2H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.60-3.49(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.86(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.36-1.28(m, 6H), 1.10(d, J = 5.8 Hz, 3H);
MS m/z(ESI): 584.2 [M+H]+.
실시예 81
N-(2-(3-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11 또는 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.35(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61-5.50(m, 1H), 4.93-4.82(m, 4H), 4.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.62-3.39(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.87-2.77(m, 1H), 1.36(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25-1.14(m, 6H);
MS m/z(ESI): 582.2 [M+H]+.
실시예 82
1-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로프로판-2-올의 제조
1-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로프로판-2-올의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.42(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 6.58(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62(s, 1H), 4.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49-4.11(m, 6H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.60-3.51(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.92-2.87(m, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35-1.27(m, 6H);
MS m/z(ESI): 602.2 [M+H]+.
실시예 83
N-(((1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)메틸)(메틸)(카르보닐)-l6-술파닐리덴)시아노아미드의 제조
N-(((1-(3-((2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)메틸)(메틸)(카르보닐)-l6-술파닐리덴)시아노아미드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.37(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47-4.37(m, 2H), 4.13(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.58-3.50(m, 4H), 3.43-3.38(m, 1H), 2.49-2.45(m, 3H), 1.33(d, J = 6.8 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 530.2 [M+H]+.
실시예 84
(R)-3-(1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 제조
(R)-3-(1-(3-((2-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.34(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74-4.57(m, 2H), 4.32(dd, J = 16.5, 8.2 Hz, 2H), 4.25-4.12(m, 2H), 3.87(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.54-3.47(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.29(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23(d, J = 6.8 Hz, 6H);
MS m/z(ESI): 533.2 [M+H]+.
실시예 85
N-(2-(6-(플루오로메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(한 쌍의 에피머 함유)
N-(2-(6-(플루오로메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 564.2 [M+H]+.
실시예 86
N-(2-(6-(디플루오로메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(한 쌍의 에피머 함유)
N-(2-(6-(디플루오로메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 582.2 [M+H]+.
실시예 87
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민(한 쌍의 에피머 함유)
5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)-N-(2-(6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 600.2 [M+H]+.
실시예 88
5-이소프로필-N-(2-(6-(메톡시메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민(한 쌍의 에피머 함유)
5-이소프로필-N-(2-(6-(메톡시메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 576.2 [M+H]+.
실시예 89
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 1 또는 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 595.2 [M+H]+.
실시예 90
2-(1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-(1-(3-((2-(1-(사이클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 1 또는 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 528.2 [M+H]+.
실시예 91
N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 531.2 [M+H]+.
실시예 92
5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
5-이소프로필-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 505.2 [M+H]+.
실시예 93
2-(1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-(1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 438.2 [M+H]+.
실시예 94
2-((2R,3S)-1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-((2R,3S)-1-(5-이소프로필-3-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)아세토니트릴의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 452.2 [M+H]+.
실시예 95
N-(2-(3-클로로-1-(2,2-디플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-(2,2-디플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 616.2 [M+H]+.
실시예 96
4-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-온의 제조
4-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-온의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 622.2 [M+H]+.
실시예 97
2-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(플루오로메틸)사이클로부탄-1-올의 제조
2-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(플루오로메틸)사이클로부탄-1-올의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 628.2 [M+H]+.
실시예 98
N-(2-(3-클로로-1-(2-메톡시-2-메틸사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조
N-(2-(3-클로로-1-(2-메톡시-2-메틸사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-아민의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 624.2 [M+H]+.
실시예 99
2-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴의 제조
2-(3-클로로-4-(4-((5-이소프로필-8-((2R,3S)-2-메틸-3-((메탄술포닐)메틸)아제티딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴의 제조 방법은 실시예 11을 참조한다.
MS m/z(ESI): 619.2 [M+H]+.
실시예 100
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 585.2 [M+H]+.
실시예 101
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)메탄술폰아미드의 제조
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-이소프로필이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)메탄술폰아미드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 571.2 [M+H]+.
실시예 102
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-(1-메톡시에틸)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-(1-메톡시에틸)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 601.2 [M+H]+.
실시예 103
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-(디메틸아미노)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-클로로-1-(2-히드록실에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-(디메틸아미노)이소퀴놀린-8-일)-2-메틸아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 방법은 실시예 15를 참조한다.
MS m/z(ESI): 586.2 [M+H]+.
생물학적 시험 평가
이하 시험예에 결부하여 본 발명을 추가로 설명하고 해석할 것이나, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
시험예 1. EGFR del19/T790M/C797S 및 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이의 키나아제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 작용 측정
실험 목적: 본 시험예의 목적은 EGFR del19/T790M/C797S 및 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이의 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 활성을 테스트하는 것이다.
실험 기기: 원심분리기(5810R)는 Eppendorf사에서 구입하고, 피펫은 Eppendorf 또는 Rainin사에서 구입하였으며, 마이크로플레이트 리더기는 미국 BioTek사에서 구입하고, 모델은 SynergyH1 전기능 마이크로플레이트 리더기이다.
실험 방법: 본 실험은 Cisbio사의 HTRF 키나아제 분석법(Cisbio#62TK0PEB)을 사용하고, 기질 폴리펩타이드 TK와 ATP는 티로신 키나아제 EGFR del19/T790M/C797S 또는 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이 존재 조건에서 촉매 반응하여 기질이 인산화되고, 반응 중 생성된 인산화된 기질의 함량을 측정하여 키나아제의 활성을 특성화하였으며, EGFR del19/T790M/C797S 또는 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이 키나아제의 활성을 억제하는 화합물의 절반 억제 농도 IC50을 얻었다.
구체적인 실험 작업은 이하와 같다.
키나아제 반응은 흰색 384 웰 플레이트(Perkin Elmer#6008280)에서 진행하였고, 각 웰에 1% DMSO를 함유한 ddH2O로 희석한 다양한 농도의 화합물 1~5 μL를 첨가하였다. 양성 대조군 웰에 1% DMSO를 함유한 ddH2O 1~5 μL를 첨가한 후, 각 웰에 희석 완충액(5×키나아제 완충액, MgCl2 6.65 mM, MnCl2 1.33 mM, DTT 1.33 mM)으로 희석한 0.5~5 nM 4×EGFR del19/T790M/C797S 또는 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이의 키나아제 용액 1~5 μL를 첨가하고, 음성 대조군 웰에 희석 완충액 1~5 μL를 첨가하였다. 모든 웰에 10×희석 완충액으로 조제된 4 μM 4×기질 TK 용액 1~5 μL를 첨가하고, 마지막으로 희석 완충액으로 희석한 24 μM 4×ATP 용액 1~5 μL를 첨가하여 반응을 시작하였다. 실온에서 120분간 반응시킨 후, 각 웰에 10 μL의 검출액(TK 항체 16 nM, XL665, 0.5 μM)을 첨가하고, 실온 및 암실에서 20분간 반응시킨 후 BioTek Synergy H1 마이크로플레이트 리더기로 화학발광 값을 검출하였다.
실험 데이터 처리 방법:
플레이트 상의 양성 대조군 웰(DMSO 대조군 웰) 및 음성 대조군 웰(키나아제가 첨가되지 않음)을 통해 화합물을 사용하여 처리된 웰의 백분율 억제 데이터를 계산하였다{% 억제율 = 100-[(시험 화합물 값-음성 대조군 값)]/(양성 대조군 값-음성 대조군 값)×100}. GraphPad prism을 사용하여 다양한 농도와 상응하는 백분율 억제율 데이터를 4-매개변수 비선형 논리 공식에 피팅하여 IC50값을 계산하였다. 구체적인 데이터는 하기 표 1 및 2에 나타내었다.
상기 데이터는 본 발명의 실시예 화합물이 EGFR L858R/T790M/C797S 및 EGFR del19/T790M/C797S 약물 내성 돌연변이 키나아제에 대해 우수한 억제 효과를 가짐을 보여준다.
시험예 2: 세포 증식 억제 실험
실험 목적: 본 시험예의 목적은 다앙한 EGFR C797S 약물 내성 돌연변이 세포주 Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S, Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S 및 Ba/F3 EGFR Del19/C797S에 대한 화합물의 증식 억제 활성을 테스트하는 것이다.
실험 기기:
원심분리기(Eppendorf 5810R)
마이크로플레이트 리더기(BioTek Synergy H1)
피펫(Eppendorf 또는 Rainin)
이산화탄소 인큐베이터(Thermo 311)
세포계수기(Life Countess Ⅱ)
실험 시약 및 소모품:
Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S 세포는 Beijing Kangyuan Bochuang Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다.
Ba/F3 EGFR Del19/C797S 세포는 Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다.
Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S 세포는 Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다.
Cell Titer-Glo는 Promega사에서 구입하였으며, 품목 번호는 G7573이다.
RPMI 1640은 Gibco사에서 구입하였으며, 품목 번호는 22400089이다.
FBS는 Gibco사에서 구입하였으며, 품목 번호는 10091148이다.
세포 배양 플레이트는 Corning사에서 구입하였으며, 품목 번호는 3610이다.
실험 방법:
Cell Titer-Glo 방법을 사용하여 다양한 EGFR C797S 약물 내성 돌연변이 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 활성을 검출하였다. 10% FBS를 함유한 RPMI 1640 완전 배지를 각각 사용하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 상이한 세포주를 배양하여 일정 밀도까지 성장하면 원심분리를 통해 세포를 수집하고, 계수한 후, 적절한 세포 밀도로 조정하였다. 세포를 웰당 90 μL로 흰색 96 웰 플레이트에 첨가한 후, 37 ℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣어 밤새 배양하였다. 조제된 다양한 농도의 화합물 용액을 웰당 10 μL로 첨가하면서 상응하는 비히클 대조군을 설정한 후, 37 ℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣어 계속해서 72시간 동안 배양하였다. 이후, 각 웰에 50 μL의 Cell Titer- Glo 용액을 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한 후, 암실에서 10분간 인큐베이션하고, BioTek Synergy H1 마이크로플레이트 리더기를 사용하여 판독하였다.
실험 데이터 처리 방법:
발광신호 값을 사용하여 억제율을 계산하고, Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 농도와 억제율을 비선형 회귀곡선에 피팅하여 IC50값을 얻었으며, 구체적인 내용은 하기 표 3 및 4에 나타내었다.
상기 데이터는 실시예의 화합물이 Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S, Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S 및 Ba/F3 EGFR Del19/C797S에 대해 모두 우수한 증식 억제 활성을 가짐을 보여준다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (II-A)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    M1은 N 또는 CH이고;
    M3은 N 또는 CH이고;
    고리 D는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    y는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
    p, m 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 3-12원 헤테로사이클릴 및 5-14원 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택되며, 상기 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    바람직하게는, 고리 A는 4-10원 헤테로사이클릴이며; 보다 바람직하게는, 고리 A는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-9원 스피로 헤테로사이클릴 또는 8-10원 융합된 헤테로사이클릴이고;
    구체적으로 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , , , , , 또는 이고;
    보다 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , , , , 또는 이고;
    더욱 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , , , 또는 이고;
    보다 더욱 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 D는 5-8원 헤테로아릴로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 고리 D는 5원 헤테로아릴이고;
    더욱 바람직하게는, 고리 D는 , , , 또는 이고;
    보다 더욱 바람직하게는, 고리 D는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 일반식 (VII)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    여기서,
    M3은 N 또는 CH이고;
    M5는 N 또는 CH이고;
    고리 E는 4-10원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 E는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클릴이며;
    R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    Ra는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    y는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
    p, m 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제4항에 있어서,
    고리 E는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-9원 스피로 헤테로사이클릴 또는 8-10원 융합된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    바람직하게는, 고리 E는 , , , , , , , , , 또는 이고;
    보다 바람직하게는, 고리 E는 , , , , , , , , 또는 이고;
    더욱 바람직하게는, 고리 E는 , , , , , , 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기 일반식 (VII-1)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    여기서,
    R5는 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 C1-6히드록시알킬로부터 선택되며;
    바람직하게는, R5는 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시 또는 C1-6히드록시알킬로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 C1-6히드록시알킬로부터 선택되며;
    바람직하게는, R6은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시 또는 C1-6히드록시알킬로부터 선택되고; 및
    n6은 0, 1 또는 2이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa, -Se(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬, 3 -12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시 또는 C1-6히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    바람직하게는, R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되며, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, 그 중 2개의 R1은 이들 사이의 원자에 연결되어 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시 또는 C1-6히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    보다 바람직하게는, R1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    보다 더욱 바람직하게는, R1은 독립적으로 -NHS(O)2CH3, -NCH3S(O)2CH3, -CH2S(O)2N(CH3)2, -CH2Se(O)2CH3, -CH2S(O)2CH3, -CH2SOCH3, -CH2NO2, 메틸, 수소, , 메톡시, 시아노, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH(CN)2, -S(O)2CH3, 옥소, 히드록실, -CH2COCH3, -COCH3, -CH2P(O)(CH3)2, , , , 또는 로부터 선택되고;
    Raa는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    바람직하게는, Raa는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    바람직하게는, R2는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-2알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    Raa는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    바람직하게는, Raa는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    R4-1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되며, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 또는 C1-6히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고;
    바람직하게는, R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    R4-1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되며, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 및 C1-3히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -ORa, -P(O)p(Ra)n5, -S(O)mRa 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, -ORaa, -P(O)p(Raa)n5, -S(O)mRaa 또는 -C(O)Raa 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    Raa는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    바람직하게는, Raa는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    보다 더욱 바람직하게는, R4는 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소, , , , , 사이클로프로필, , 디플루오로메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C3-12사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    바람직하게는, Ra는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-12아릴, 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-10사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기 일반식 (VII-2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    여기서,
    M11은 CH 또는 N이고;
    R1-1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 할로메틸 또는 할로에틸로부터 선택되며;
    R1-2는 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알콕시, C1-3알킬, C3-6사이클로알킬 또는 3-8원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알콕시, C1-3알킬, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, -C(O)Ree, -ORee, -P(O)p(Ree)n5, -S(O)mRee, -S(O)2N(Ree)2 및 -S(=O)(=NCN)Ree 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며; 바람직하게는, R1-2는 -NHS(O)2CH3, -NCH3S(O)2CH3, -CH2S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2CH3, -CH2SOCH3, -CH2NO2, 메틸, 수소, , 메톡시, 시아노, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH(CN)2, 히드록실, -CH2COCH3, , , , 또는 로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 할로메틸 또는 할로에틸로부터 선택되며;
    R2-1은 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 및 중수소화 C1-3알킬은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 니트로, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    R4는 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, -S(O)mRd 또는 -C(O)Rd로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    R4-1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되며, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 및 C1-3히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고; 바람직하게는, R4는 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소, , , , , 사이클로프로필, , 디플루오로메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
    R6-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬로부터 선택되고;
    R6-2는 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, -S(O)mRe 또는 -C(O)Re로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로 및 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
    Ree는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    P는 0, 1 또는 2이고;
    n5는 0, 1 또는 2이고; 및
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기 일반식 (VII-3)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    여기서,
    M12는 결합, NR9 또는 CR10R11로부터 선택되고;
    R9는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R10은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R1-1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R2-1은 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬은 선택적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 니트로, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 및 중수소화 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    바람직하게는, R2-1은 이소프로필, -CH(Me)OMe 또는 -N(Me)2로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, -S(O)mRd 또는 -C(O)Rd로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R4-1에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    R4-1은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고; 선택적으로, R4-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, C6-12아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환되며, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 및 C1-3히드록시알킬은 선택적으로 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고; 바람직하게는, R4는 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, -OCD3, 수소, , , , , 사이클로프로필, , 디플루오로메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
    R6-1은 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3히드록시알킬로부터 선택되며;
    R6-2는 수소, 중수소, 옥소, 티오, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, -S(O)mRe 또는 -C(O)Re로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬 및 3-8원 헤테로사이클릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로 또는 C1-3알킬 중 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3히드록시알킬, C3-6사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C1-3할로알킬 또는 C1-3중수소화 알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고; 및
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 구체적인 화합물은 하기와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    또는 .
  14. EGFR 억제제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 EGFR은 EGFR 돌연변이이고, 바람직하게는 하나 이상의 Del19, L858R, T790M 또는 C797S 돌연변이이고, 보다 바람직하게는 L858R/T790M, Del19/T790M, Del19/C797S, L858R/C797S, Del19/T790M/C797S 또는 L858R/T790M/C797S 돌연변이인 용도.
  16. 암 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 바람직하게는, 상기 암은 비소세포암인 용도.
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