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CN119013283A - 大环egfr抑制剂及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents

大环egfr抑制剂及其制备方法和药学上的应用 Download PDF

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CN119013283A
CN119013283A CN202380026722.1A CN202380026722A CN119013283A CN 119013283 A CN119013283 A CN 119013283A CN 202380026722 A CN202380026722 A CN 202380026722A CN 119013283 A CN119013283 A CN 119013283A
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CN
China
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alkyl
deuterium
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cycloalkyl
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Pending
Application number
CN202380026722.1A
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杨飞
邓海兵
于永
喻红平
陈椎
徐耀昌
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Abbisko Therapeutics Co Ltd
Original Assignee
Abbisko Therapeutics Co Ltd
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Abstract

本发明涉及大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用。特别地，本发明涉及一种具有式(I)结构的EGFR抑制剂及其药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用。
背景技术
肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康，其中非小细胞肺癌(Non-small-cell Lung Cancer,NSCLC)约占肺癌总数的85％。目前多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC发病相关，其中EGFR是主要的驱动基因。全球NSCLC患者中EGFR激活突变频率约为17％，东亚人群较为敏感，突变频率约为50％。EGFR激活突变主要发生在18-21号外显子，19号外显子的缺失突变(Del19)和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的80％以上。这些突变能够导致配体非依赖性的受体激活，并且促进肿瘤细胞的存活和增殖。第一和第二代EGFR酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)就是主要针对这两种激活突变。与铂类化疗相比，第一和第二代EGFR TKI能够较显著地延长无进展生存期，但在用药10-12个月后往往会出现耐药。EGFR T790M突变是第一和第二代EGFR TKI耐药的主要机制，随后，第三代EGFR TKI奥西替尼被开发用于选择性地抑制EGFR T790M和EGFR常见突变。在三期临床FLAURA的研究结果中，奥西替尼比一代EGFR TKI显示出更优越的疗效，显著改善了无进展生存期(18.9对10.2个月)和总生存率(38.6对31.8个月)，这也直接推动奥西替尼登上一线治疗方案的队列。
尽管奥西替尼的疗效显著，但耐药不可避免地出现，并导致疾病进展。目前对于奥西替尼耐药后的病人没有靶向治疗药物获批。在临床前和临床研究中都报道了几种EGFR依赖性和非依赖性的耐药机制。20号外显子上的C797X(C797S最多)突变已经成为最常见的EGFR依赖性奥西替尼耐药机制。C797X突变位于EGFR的酪氨酸激酶区，使奥西替尼无法在EGFR的ATP结合域内形成共价键，从而产生耐药。在三期临床AURA3试验中，奥西替尼二线治疗患者的C797X突变几率为15％，而在三期临床FLAURA试验中，奥西替尼一线治疗患者的C797X突变几率为7％。因此，开发一种活性和选择性更优秀的EGFR下一代抑制剂，靶向由EGFR激活突变/C797S组成的双突变以及由EGFR激活突变/T790M/C797S组成的三突变，对于一线或者二线使用奥西替尼耐药后的患者至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一种大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用。本发明系列化合物对EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、 L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变细胞学活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
或者，L2和L3一起形成C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
环A为C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10 链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C3-12环烷基取代的C1-10烷基、3-12元杂环基取代的C1-10烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷 基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-10元 杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R6a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
R6b选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂 环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R7独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12或-C0-8烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R11独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、 C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为1或2；且
每个r独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
或者，L2和L3一起形成C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，所述C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、 -C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
环A为C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代 C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基 -N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者， R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R6a、R6b、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、p和r如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
每个R7独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12或-C0-4烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、 -C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R11独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-4烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-6元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-6元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、 羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；且
每个r独立地为0、1或2。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
其中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
L3为键、CR5eR5f或C(O)；
L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一 步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-C(O)R12和-C(O)NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、 -S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、 -S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R6a、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
其中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p；
L3为键、CR5eR5f或C(O)；
L4为CR5gR5h、O、NR6c或C(O)；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷 基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
Rc选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
当p为1时，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，
或者，当p为2时，其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，当其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基时，另一组R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ)化合物：
其中，
L1为CR5aR5b；
L2为CR5cR5d；
L3为CR5eR5f；
L4为O；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、 C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
L1为CR5aR5b；
L2为CR5cR5d；
L3为CR5eR5f；
L4为O；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
R2a选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
R2b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基 和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ)化合物：
其中，
R1选自C2-4链烯基、C2-4链炔基和3-8元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为C2-4链炔基，所述C2-4链炔基任选进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为
R1a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
R1b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为4-8元含氮杂环基，所述4-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、＝O、-N(R13)-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4 烷基、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为如下结构：
R1c选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
R1d选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a；
R1e选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
R1f选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
每个R10a独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
每个R10b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
每个R11a独立地为氢或C1-4烷基；
每个R12a独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基和氰基的取代基所取代；
每个R13a各自独立地为氢或C1-4烷基；且
每个r独立地为0、1或2。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为如下结构：
R1c选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
R1d选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
R1e选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
每个R10a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
每个R10b独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
每个R12a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代；
每个R13a各自独立地为氢；
每个r独立地为0、1或2。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为如下结构：
R1g为氢、氘或甲基；R1h为氢、氘或甲基；R1j为氢、氘或甲基；q为0、1或2；
R10a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
R10b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
R12a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R2a选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R2a选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备 方法，包括如下步骤：
其中，环A、X1、X2、X3、X4、L1、L2、L3、L4、R1、R2、R3、R4、m和n如式(I)化合物中所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于 治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构的EGFR抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C4-12环烷基”指包括4至12个碳原子的环烷基，“C4-8环烷基”指包括4至8个碳原子的环烷基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，“C4-6环烷基”指包括4至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，“3-8元杂 环基”指包含3至8个环原子的杂环基，“4-6元杂环基”指包含4至6个环原子的杂环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的杂环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的杂环基，“4-12元杂环基”指包含4至12个环原子的杂环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的杂环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基，“C6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括N、O、N·O和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷 基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基，“C1-2烷氧基”指含1-2个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或 多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为 “C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8”指-S(O)(＝N-R7)R8中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9”指-N＝S(O)R8R9中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N＝SR8R9”指-N＝SR8R9中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10”指-N(R13)-S(O)2R10中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-S(O)2R10”指-O-S(O)2R10中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-S(O)rR10”指-S(O)rR10中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-P(O)(R12)2”指-P(O)(R12)2中的磷原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-R11”指-O-R11中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR11”指-C(O)OR11中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)SR11”指-C(O)SR11中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-S-C(O)R12”指-S-C(O)R12中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R12”指-C(O)R12中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-C(O)R12”指-O-C(O)R12中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-NR13R14”指-NR13R14中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(＝NR13)R12”指-C(＝NR13)R12中的碳原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12”指-N(R13)-C(＝NR14)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)NR13R14”指-C(O)NR13R14中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12”指-N(R13)-C(O)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和 赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体1-1：(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
第一步：3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.0g，32.56mmol)溶于DMF(30mL)中，再加入NBS(6.95g，39.07mmol)，室温搅拌2小时。加入CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液进行萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离得到3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(7.4g，收率：97.8％)。
第二步：(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-醇的合成
(R)-丁-1,3-二醇(4.98mL，55.48mmol)溶于CH2Cl2(80mL)，再加入咪唑(4.16g，61.03mmol)，将混合物冷却至0℃，然后加入TBSCl(8.36g，55.48mmol)，10℃下搅拌反应3小时。用CH2Cl2和水稀释，萃取分离有机相，再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离得到(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-醇(9.0g，收率：79.4％)。
第三步：(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基4-甲基苯-1-磺酸酯的合成
(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-醇(6.0g，29.36mmol)溶于吡啶(60mL)，然后加入DMAP(1.08g，8.81mmol)，冷却至0℃下加入TsCl(12.31g，64.59mmol)，加完后室温搅拌18小时。用CH2Cl2和水稀释，萃取分离有机相，再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离得到(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基4-甲基苯-1-磺酸酯(6.4g，收率：60.8％)。
第四步：(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g，4.30μmol)溶于DMF(20mL)，然后依次加入(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基4-甲基苯-1-磺酸酯(1.85g，5.16mmol)和Cs2CO3(2.80g，8.60mmol)，加热45℃下搅拌18小时。冷却至室温，加入EtOAc和水进行萃取，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离得到(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.5g，收率：83.3％)。MS m/z(ESI):418.2/420.2[M+H]+。
中间体1-2～1-6可参照中间体1-1的合成方法选择相应的原料进行制备。
中间体1-7：(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的制备
第一步：1-(碘甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯的合成
环戊烷基羧酸甲酯(11.7g，91.285mmol)溶于THF(120mL)，氮气保护下，-78℃冷却条件下缓慢滴加LDA/THF溶液(54.8mL,109.542mmol,2M)，然后加入CH2I2(8.837mL，109.542mmol)。加完后升至室温反应1.5小时。TLC检测反应完全。加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭。EtOAc(100mL)萃取3次，合并有机相， 并用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到残余物经硅胶柱层析分离[洗脱剂：PE/EtOAc 0～15％]得到1-(碘甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(23.5g,78.891mmol，收率：86.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(d,J＝0.9Hz,3H),3.41(d,J＝0.9Hz,2H),2.26–2.16(m,2H),1.79–1.61(m,6H)。
第二步：甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯的合成
3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(37.46g,161.140mmol)和1-(碘甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(43.2g,161.14mmol)溶于DMF(800mL)，再加入K2CO3(44.54g,322.28mmol)，然后加热至100℃搅拌16小时。TLC检测到反应完全。冷却至室温，反应液浓缩，得到残余物通过硅胶柱层析分离[洗脱剂：PE/EA5/1]得到甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(38.5g,103.31mmol，收率：64.1％)。MS m/z(ESI):372.0,374.0[M+H]+。
第三步：(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(8.5g,22.81mmol)溶于CH2Cl2(100mL)，冷却至-78℃，低温下缓慢加入DIBAL-H(45.62mL，45.62mmol)，并在-78℃下搅拌2小时。TLC检测到反应完全。加入饱和食盐水淬灭，再加入酒石酸钾钠水溶液(50mL)，室温下搅拌10分钟。然后用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析分离[洗脱剂：PE/EA＝2/1]得到(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(5.8g，16.83mmol，收率：73.78％)。MS m/z(ESI):344.0,346.0[M+H]+。
中间体1-8～1-10参照中间体1-7合成路线选择相应的原料进行制备。
中间体2-1：(S)-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.90g，2.14mmol)溶于DMF(10mL)，再加入Pd(PPh3)2Cl2(0.31g，0.43mmol)，CuI(164mg，0.86mmol)和Et3N(3mL)，氮气保护下，用注射器加入丙炔溶液(10mL g，10mmol)，加热至70℃反应过夜。反应结束后加入EtOAc稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后柱层析分离得到(S)-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.77g，收率：80％)。MS m/z(ESI):378.2[M+H]+。
中间体2-2：1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
第一步：(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，25.09mmol)溶于MeOH(50mL)，然后加入K2CO3(6.94g，50.19mmol)，冷却至0℃，滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(5.65mL，37.64mmol)。室温下反应18小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩后，柱层析分离得到(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g，收率：89.8％)。MS m/z(ESI):195.8[M+H]+。
第二步：(S)-2-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.6g，1.43mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1119mg，5.73mmol)，CuI(0.27g，1.43mmol)，Et3N(1.0mL，7.16mmol)以及Pd(PPh3)4(0.50g，0.43mmol)。氮气保护下，加热80℃反应2小时。冷却至室温，过滤，滤液倒入水中，EtOAc萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后，柱层析分离得到(S)-2-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(720mg，收率：94.3％)。MS m/z(ESI):533.4[M+H]+。
第三步：1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
(S)-2-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(720mg，1.35mmol)溶于六氟异丙醇(20mL)，然后滴加TFA(1.0mL，13.50mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，加入CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、纯水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤，滤液浓缩得到粗品，直接用于下步反应。MS m/z(ESI):433.2[M+H]+。
第四步：1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(550mg，1.27mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，然后加入甲醛水溶液(1271mg，12.7mmol)和NaBH(OAc)3(1346mg，6.35mmol)，室温反应3小时。反应完毕后，加入CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、纯水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(350mg，收率：61.6％)。MS m/z(ESI):447.2[M+H]+。
中间体2-3：(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的制备
第一步：叔-丁基4-((1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯的合成
3-溴-1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(375mg,0.817mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入叔-丁基4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯(256.5mg,1.226mmol)，CuI(62.3mg,0.327mmol)，Et3N(1.14mL, 8.172mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(114.7mg,0.163mmol)，氮气保护下加热80℃搅拌过夜。反应完毕后，反应液浓缩，柱层析分离得到叔-丁基4-((1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯(450mg,0.766mmol,收率：93.8％)。MS m/z(ESI):587.4[M+H]+。
第二步：(1-((6-氯-3-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
叔-丁基4-((1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯(450mg,0.766mmol)溶于CH2Cl2(15mL)，然后滴入TFA(0.57mL,7.662mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液加饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得到粗品(1-((6-氯-3-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(260mg,0.697mmol,收率：91.0％)。MS m/z(ESI):373.2[M+H]+。
第三步：(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
(1-((6-氯-3-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(260mg,0.697mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，然后加入33％甲醛水溶液(299mg,3.486mmol)和NaBH(OAc)3(739mg,3.486mmol)，室温搅拌18小时。反应完毕后，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，浓缩后柱层析分离得到(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(260mg,0.672mmol,收率：96.4％)。MS m/z(ESI):387.2[M+H]+。
中间体2-4～2-23可参照中间体2-2或2-3的合成方法选择相应的原料进行制 备。
中间体3-1：叔-丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
叔丁基3-碘吖丁啶-1-羧酸酯(5.00g，16.83mmol)溶于DMF(30mL)，再加入甲烷亚磺酸钠(2.58g，25.24mmol)，加热70℃搅拌3小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到叔-丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(3.20g，收率：68％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.97(t,2H),3.70(d,2H),3.48(d,J＝7.5Hz,2H),3.04–2.99(m,1H),2.95(s,3H),1.37(s,9H)。
中间体3-2：叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
四丁基碘化铵(132.14g,357.73mmol)和AgSCF3(25.03g,119.24mmol)加入甲苯(300mL)，氮气保护下加入叔-丁基(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(6.0g,29.81mmol)，加热120℃反应过夜。反应液经硅胶过滤、乙酸乙酯淋洗三次，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，用柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝0～20％]得到叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.0g,纯度：93.0％，收率：54.6％)。MS m/z(ESI):230.1[M-56]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67–3.38(m,2H),3.38–3.25(m,1H),3.04(q,J＝10.0,9.6Hz,1H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(q,J＝7.6Hz,1H),2.10(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),1.69–1.56(m,1H),1.45(s,9H)。
第二步：叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
室温下往叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.0g,17.52mmol)的二氯甲烷(20mL)、乙腈(20mL)和水(20mL)的混合溶液中依次加入三氯化 钌水合物(0.79g,3.51mmol)和高碘酸钠(11.24g,52.57mmol),室温反应2小时。反应液中加水稀释，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.9g,收率：52.1％)。MS m/z(ESI):262.0[M-56]+。
中间体3-3：叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
叔-丁基(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(15.0g，74.53mmol)溶于CH2Cl2(200mL)，然后加入DMAP(4.55g,37.26mmol)和Et3N(31mL,223.58mmol)，0℃下加入TsCl(21.31g,111.79mmol)，室温反应3小时。反应液中加入水和二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(23.5g,收率：88.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),3.95(qd,J＝9.8,7.0Hz,2H),3.45(dd,J＝11.2,7.5Hz,1H),3.40–3.22(m,2H),3.00(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),2.53(dq,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.45(s,3H),1.94(s,1H),1.65(s,1H),1.43(s,9H)。
第二步：叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(8.0g,22.51mmol)溶于DMF(60mL)，依次加入碘化钾(11.21g，67.52mmol)和乙烷亚磺酸钠(7.84g，67.52mmol),加热至120℃反应2小时。冷却至室温，浓缩，柱层析分离得到叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.4g,收率：86.5％)。
中间体3-4：叔-丁基(S)-3-((环丁基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
第一步：环丁磺酰氯的合成
无水四氢呋喃(5mL)中加入镁屑(0.41g,8.33mmol)，然后加入环丁基溴(0.30g，2.22mmol)和碘(0.14g，0.56mmol)，搅拌下用电吹风加热直至反应引发体系褪为 无色，缓慢滴加剩余环丁基溴(1.20g，8.89mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，加完后回流反应1小时，冷却至室温待用、为悬浊液。氮气下将氯磺酰氯(2.70mL，33.34mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃,缓慢加入上述悬浊液，加完后升至室温反应1小时。反应液浓缩至干，加入正庚烷(25mL)打浆，过滤，滤液浓缩至干得粗品环丁磺酰氯(0.95g,收率：55.2％)直接投下一步反应。
第二步：环丁亚磺酸钠的合成
亚硫酸钠(1.55g，12.29mmol)的水(10mL)溶液升温至80℃，依次加入粗品环丁磺酰氯(0.95g,6.14mmol)和碳酸钠(1.30g，12.29mmol)，保温80℃反应1小时后浓缩至干，加入甲醇打浆，过滤，滤液浓缩至干得到粗品环丁亚磺酸钠(0.86g,收率：98.5％)直接投下一步反应。
第三步：叔-丁基(S)-3-((环丁基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
室温下往叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.80g,2.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碘化钾(1.0g，6.02mmol)和粗品环丁亚磺酸钠(0.86g,6.08mmol),升温120℃反应2小时。反应液浓缩，用柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝0～15％]得到叔-丁基(S)-3-((环丁基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.50g,收率：73.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.80–3.65(m,2H),3.47(ddd,J＝14.0,7.3,3.0Hz,1H),3.30(ddt,J＝11.0,8.9,5.4Hz,1H),3.05(dd,J＝10.9,8.1Hz,1H),2.89(s,1H),2.82–2.66(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.35–2.17(m,3H),2.07(tt,J＝9.9,3.7Hz,2H),1.84–1.60(m,2H),1.44(s,9H)。
中间体3-5～3-15参照中间体3-3或3-4的部分路线，选择相应的原料进行制备。
中间体4-1：1-((1-(((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
第一步：3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶盐酸盐的合成
叔丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(3.90g，15.64mmol)溶于1,4-二氧六环(4.0mL)，加入盐酸(4.0mL，16.0mmol)，室温搅拌1小时。反应完全后浓缩得到3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶盐酸盐(3.30g，收率：90％)。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ4.07–3.97(m,2H),3.89–3.79(m,2H),3.60(d,J＝7.6Hz,2H),3.31–3.23(m,1H),3.00(s,3H)。
第二步：1-((1-(((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3-(3-((甲 磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
3-溴-1-((1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.60g，1.24mmol)加入1,4-二氧六环(15.0mL)中，再依次加入3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶盐酸盐(0.35g，1.86mmol)、Cs2CO3(1.21g，3.72mmol)和Xantphos Pd-G3(0.35g，0.37mmol)，氮气下，加热80℃反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭，用EtOAc萃取。有机层相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物柱层析分离得到1-((1-(((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.50g，纯度：58.5％，收率：45.7％)。MS m/z(ESI):513.2[M+H]+。
中间体4-2：(S)-(1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的制备
第一步：(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷盐酸盐的合成
叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.4g,19.47mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，然后缓慢滴加HCl/1,4-二氧六环溶液(14.6mL,4M,58.40mmol)，室温反应1小时。反应完全后浓缩，得粗品(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷盐酸盐(3.75g,收率：90.1％)，直接用于下一步反应。
第二步：甲基(S)-1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯的合成
(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷盐酸盐(0.34g,1.61mmol)和甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(0.40g,1.07mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(1.40g,4.29mmol)、xantphos Pd-G3(0.15g,0.16mmol)，置换氮气后，微波加热85℃反应4小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，再分别用水和饱和食盐水洗涤一次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析分离得到甲基(S)-1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(0.33g,纯度：77.5％，收率：51.2％)。MS m/z(ESI):469.2[M+H]+。
第三步：(S)-(1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
(S)-1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(0.60g，0.99mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加DIBAL-H溶液(4.06mL,1.0M,4.06mmol),维持低温反应1小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，所得粗品用柱层析分离(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 0～3％)得到(S)-(1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(0.43g,纯度：87.0％，收率：85.6％)。MS m/z(ESI):441.2[M+H]+。
中间体4-3～4-23可参照中间体4-1或4-2的合成方法选择相应的原料进行制备。
中间体5-1：4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的制备
第一步：2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
2-甲基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(6.0g，61.16mmol)溶于CH3CN(80mL)，然后加入K2CO3(36.0g，260.52mmol)和SEMCl(22.0mL，124.15mmol)，室温下搅拌反应18小时。过滤，滤液浓缩。将固体加入PE/EA(10:1)混合液中打浆，过滤，固体在真空下干燥得到2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12.1g，收率：82.3％)。
第二步：4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12.1g，52.98mmol)溶于CH3CN(250mL)中，冷却至0℃下加入NBS(14.15g，79.48mmol)，室温下搅拌3小时。反应完全后加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用CH2Cl2萃取。有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物加入PE/EA(10:1)混合液中打浆，过滤，固体在真空下干燥得到4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲 硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12.00g，收率：70％)。
第三步：(叔丁氧羰基)(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
2-氯嘧啶-4-胺(8.00g，61.75mmol)溶于THF(100mL)，再加入DMAP(0.75g，6.18mmol)、Et3N(34.3mL，247.0mmol)和Boc2O(40.43g，185.26mmol)，室温搅拌反应18小时。反应完全后加入EtOAc和水稀释，萃取，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物在石油醚中打浆，过滤，滤饼在真空下干燥得到(叔丁氧羰基)(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(19.72g，收率：92％)。
第四步：(叔丁氧羰基)(2-(2-甲基-3-氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.5g，1.63mmol)溶于CH3CN/H2O混合液(25/2.5mL)，再加入(叔丁氧羰基)(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.68g，8.14mmol)，B2Pin2(2.11mL，8.14mmol)，Na2CO3(0.86g，8.14mmol)以及Pd(Amphos)2Cl2(0.23g，0.33mmol)，氮气保护下，加热100℃反应4小时。反应完全，冷却至室温，加入EtOAc和H2O萃取，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析分离得到(叔丁氧羰基)(2-(2-甲基-3-氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，收率：47.8％)。
第五步：4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(叔丁氧羰基)(2-(2-甲基-3-氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.68mmol)溶于六氟异丙醇(15mL)，再加入TFA(2.8mL，37.57mmol)，室温搅拌反应3小时。加入饱和NaHCO3水溶液中和，EtOAc萃取。有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析分离得到4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.60g，收率：69.6％)。
二、实施例化合物的制备
实施例A1：(S)-11,5-二甲基-43-(丙-1-炔-1-基)-11H,41H-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃的制备
第一步：(S)-4-(4-((1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(S)-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(353mg，0.93mmol)和4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(300mg，0.93mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，再加入Cs2CO3(608mg，1.86mmol)和XantPhos Pd-G3(169mg，0.19mmol)，氮气保护下，加热120℃搅拌过夜，反应结束后冷却至室温。加入乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后柱层析分离得到(S)-4-(4-((1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.32g，收率：51％)。MS m/z(ESI):663.4[M+H]+。
第二步：(S)-4-(4-((1-(4-羟基丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
将(S)-4-(4-((1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(320mg，0.48mmol)溶于THF(5mL)，然后加入1M TBAF/THF溶液(2.9mL，2.90mmol)，氮气保护下，加热70℃搅拌2个小时，反应结束后冷却至室温，浓缩。残余物柱层析分离得到(S)-4-(4-((1-(4-羟基丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(98mg，收率：48％)。MS m/z(ESI):419.2[M+H]+。
第三步：(S)-11,5-二甲基-43-(丙-1-炔-1-基)-11H,41H-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃的合成
(S)-4-(4-((1-(4-羟基丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(98mg，0.23mmol)溶于甲苯(5mL)，加入CMBP(339mg，1.41mmol)，氮气保护下，加热130℃反应24小时。反应结束后冷却至室温，加入CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物柱层析分离得到(S)-11,5-二甲基-43-(丙-1-炔-1-基)-11H,41H-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶-2(2,4)-嘧啶-1(4,5)-吡唑环辛蕃(8.2mg，收率：9％)。MS m/z(ESI):401.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.09(d,J＝1.1Hz,1H),8.75(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(s,1H),6.74(d,J＝5.8Hz,1H),5.14(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),4.37(t,J＝11.4Hz,1H),4.01–3.87(m,1H),3.76(s,3H),2.17(s,3H),1.99(t,J＝7.6Hz,1H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A2～A3可参照实施例A1合成方法选择相应的原料进行制备:
实施例1：1’-甲基-3’-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)的制备
第一步：4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(245mg,0.633mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，然后加入4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(224mg,0.697mmol),Cs2CO3(413mg,1.266mmol)和Brettphos-Pd-G3(115mg,0.127mmol),氮气保护下，加热至105℃搅拌过夜。反应完全后冷却至室温，反应液浓缩，柱层析分离得到4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(210mg,0.219mmol,收率：34.55％)。MS m/z(ESI):672.6[M+H]+。
第二步：4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(210mg,0.219mmol)溶于THF(12mL)，加入TBAF/THF溶液(0.46mL,1M,0.459mmol)，加热70℃搅拌1小时。反应完毕后，反应液浓缩，粗 品用甲醇打浆，过滤后抽干得到4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(65mg,0.120mmol,收率：54.9％)。MS m/z(ESI):542.4[M+H]+。
第三步：1’-甲基-3’-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)的合成
4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(60mg,0.111mmol)溶于甲苯(15mL)，然后加入CMBP(214mg,0.886mmol)，氮气保护下，加热至130℃反应过夜。反应完全后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取2次。有机相浓缩后柱层析分离得粗品，粗品再经制备HPLC分离得到1’-甲基-3’-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)(14mg,0.024mmol,收率：21.7％)。MS m/z(ESI):524.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.54(s,1H),8.74(s,1H),8.34(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(s,1H),6.80(d,J＝5.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.77–2.60(m,4H),2.18(s,3H),2.15–2.08(m,3H),1.96–1.83(m,6H),1.75-1.67(m,4H)。
实施例2～12可参照实施例1或A1合成方法选择相应的原料进行制备:
实施例13：(R)-2-(1-(1’-甲基螺[环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]-3’-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇的制备
第一步：(R)-2-(1-(6-氯-1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇的合成
(R)-2-(吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇盐酸盐(0.31g,1.86mmol)和(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(0.40g,1.16mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(1.13g,3.48mmol)、Pd2(dba)3(0.16g，0.17mmol)和Xantphos(0.20g，0.35mmol)，氮气置换后微波加热80℃反应2小时。反应完全后加入乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，有机层分离，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用用柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH 0～5％)得到(R)-2-(1-(6-氯-1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇(0.28g,纯度：72.4％，收率：44.1％)。MS m/z(ESI):393.2[M+H]+。
第二步：(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(R)-2-(1-(6-氯-1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇(0.40g,0.74mmol)和4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.24g,0.74mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(0.48g，1.47mmol)和Brettphos-Pd-G3(0.13g,0.15mmol)，氮气置换后微波加热130℃反应2小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，有机层分离，无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗品用柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH 0～6％)得到(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.38g,纯度：62.6％，收率：47.6％)。MS m/z(ESI):678.6[M+H]+。
第三步：(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成
(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(370mg,纯度：62.6％，0.35mmol)溶于THF(5.0mL)，加入TBAF/THF溶液(2.11mL,1.0M,2.11mmol)，加热70℃反应1小时。反应完全后冷却至室温，浓缩后柱层析分离得到(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(200mg,纯度：85.4％，收率：89.9％)。MS m/z(ESI):548.4[M+H]+。
第四步：(R)-2-(1-(1’-甲基螺[环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]-3’-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇的合成
(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(180mg,纯度：85.4％，，0.28mmol)溶于甲苯(5mL)，再加入CMBP(542mg,2.25mmol)，加热130℃反应24小时。反应完全，冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH 0～5％)得到(R)-2-(1-(1’-甲基螺[环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]-3’-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇(34.4mg，收率：22.9％)。MS m/z(ESI):530.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.29(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.77(d,J＝5.9Hz,1H),4.37(s,1H),3.80(s,3H),3.71–3.61(m,1H),3.60–3.38(m,3H),2.41–2.28(m,1H),1.92(q,J＝9.4Hz,4H),1.70(brs,2H),1.17(brs,3H),1.15(s,3H)。
实施例14：(S)-1'-甲基-3'-(3-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)螺[环戊烷-1,6'-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]的制备
第一步：(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(S)-(1-((6-氯-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(0.48g,0.98mmol)和4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三 甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(330mg,1.03mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(0.64g,1.95mmol)和Brettphos-Pd-G3(0.18g,0.195mmol)，氮气置换后微波加热130℃反应2小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，再依次用水和饱和食盐水洗涤一次。有机层分离，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析分离得到(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.32g,纯度：73.6％，收率：31.5％)。MS m/z(ESI):766.4[M+H]+。
第二步：(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(320mg,纯度：73.6％，0.31mmol)溶于乙醇(5.0mL)，再加入浓盐酸(0.50mL,12M,6.00mmol)，加热至70℃反应2小时，反应完全，冷却至室温。反应液浓缩后柱层析分离(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 0～5％)得到(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(150mg,纯度：86.8％，收率：65.1％)。MS m/z(ESI):636.4[M+H]+。
第三步：(S)-1'-甲基-3'-(3-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)螺[环戊烷-1,6'-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]的合成
(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(150 mg,纯度：86.8％,0.21mmol)溶于干燥甲苯(20mL)中，再加入CMBP(400mg，1.64mmol)，加热至130℃反应24小时。反应完全后冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品经制备HPLC分离得到(S)-1'-甲基-3'-(3-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)螺[环戊烷-1,6'-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃](26.8mg，收率：20.7％)。MS m/z(ESI):618.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.21(s,1H),8.69(s,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.76(d,J＝5.9Hz,1H),4.60(brs,2H),4.11(d,J＝6.7Hz,2H),3.89–3.69(m,5H),3.61(q,J＝8.3Hz,1H),3.38(t,J＝9.0Hz,1H),2.90(p,J＝7.6Hz,1H),2.33–2.29(m,1H),2.05–1.84(m,4H),1.70(brs,2H)。
实施例15～47、实施例A4参照实施例A1、1、13或14的路线选择相应的原料进行制备。
实施例48：(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺的制备
第一步：(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺的合成
将(R)-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(参照实施例1制备)(70mg,纯度：77.1％，0.10mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下，加入HCl/二氧六环溶液(0.46mL，4.0M，1.84mmol)，室温反应1小时。反应完全，浓缩得(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):487.3[M+H]+。
第二步：(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺的合成
上步所得粗品溶于干燥CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三乙胺(0.10mL,0.74mmol)和甲磺酸酐(32mg,0.18mmol)，室温反应1小时。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，然后用CH2Cl2萃取2次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(7.3mg,收率：13％)。MS m/z(ESI):565.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.21(s,1H),8.71(d,J＝0.9Hz,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.77(dd,J＝5.8,1.3Hz,1H),4.61(brs,2H),4.08(p,J＝6.3Hz,1H),3.80(s,4H),3.68(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),3.58(q,J＝7.8Hz,1H),3.41(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H),3.00(s,3H),2.35–2.24(m,2H),2.04–1.85(m,4H),1.70(s,2H)。
实施例49：(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺(0.010mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三乙胺(0.10mL,0.74mmol)，再缓慢滴加乙酰氯(0.03mL,0.46mmol)，保持0℃反应1小时。反应完全加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(14.1mg,收率：26％)。MS m/z(ESI):529.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.21(d,J＝1.0Hz,1H),8.71(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝6.7Hz,1H),8.00(s,1H),6.76(dd,J＝5.8,1.5Hz,1H),4.65(brs,2H),4.37(q,J＝5.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(dd,J＝10.0,6.5Hz,1H),3.67(q,J＝5.6Hz,1H),3.59(q,J＝8.1Hz,1H),3.37–3.35(m,1H),2.20(q,J＝6.1Hz,2H),1.94–1.87(m,3H),1.82(s,3H),1.70(s,2H)。
实施例50：(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)- 吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
第一步：(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺的合成
(R)-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下，加入CF3COOH(0.24mL,3.28mmol)，搅拌1小时后，升至室温反应3小时。浓缩除去溶剂后得粗品直接用于下步反应。MS m/z(ESI):487.2[M+H]+。
第二步：(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺(0.08mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三乙胺(0.03mL，0.25mmol)，再缓慢滴加TFAA(0.02mL，0.12mmol)，保持0℃反应1小时。反应完全加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(13.3mg,收率：27％)。MS m/z(ESI):583.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.75(d,J＝6.8Hz,1H),9.22(s,1H),8.74(s,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.76(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H), 4.65(brs,2H),4.51(s,1H),3.87–3.81(m,1H),3.80(s,3H),3.77–3.67(m,1H),3.61(d,J＝7.6Hz,1H),3.53(dd,J＝10.2,4.6Hz,1H),2.37–2.23(m,2H),2.05(dq,J＝13.0,6.6Hz,2H),1.91(s,3H),1.70(s,2H)。
实施例51～58可参照实施例48、49或50合成方法选择相应的原料进行制备。
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
三、生物学测试评价
(细胞增殖实验)
(一)试剂和耗材
DMEM培养基(Gibco,Cat#11965118)
RPMI1640培养基(Gibco,Cat#11875119)
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7572)
黑色透明平底96孔板(Cat#3603)
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD,2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus,CKX41SF；
西门子冰箱，KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过台盼蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到所需的最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0荧光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、荧光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定荧光信号。
(5)读取荧光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果
本申请生物学测试评价和小鼠药代动力学实验中所用“阳性化合物”为WO2021168074A1中活性范围最好的一类化合物之一(化合物101)，化学结构式如下：
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR耐药C797S的各种突变包括EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变都具有很强的抑制作用，且对EGFR WT具有很高的选择性。
四、小鼠药代动力学实验
(一)研究目的
本试验目的为研究本发明部分化合物的药代动力学行为，给药方式为：ICR小鼠经单次口服(PO)给药。
(二)试验方案
1、试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物以及所列阳性化合物。
2、试验动物
ICR小鼠雄性N＝9原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3、药物配制与给药
称取化合物分别溶于相应的溶媒(10％PG+10％+80％pH3柠檬酸盐缓冲液)中，摇匀、超声，配成1mg/mL溶液。9只小鼠禁食一夜后口服，给药剂量为10mg/kg(或IV 2mg/kg)。
4、样品采集
约90μL/时间点经颌下静脉取血，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。采血时间点为0,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于-20℃冰箱保存。
血浆样品40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈，涡旋3分钟，11000转/分钟离心5分钟。取上清液100μL加入到100μL水中，取5μL进样到LC/MS/MS进行分析。
5、测试结果
表2：药代动力学实验结果
从以上具体实施例化合物的药代动力学数据来看，本发明系列化合物经单次口服(10mg/kg)吸收进入小鼠体内，具有非常好的pK数据。相比阳性化合物，本发明系列化合物的AUC至少提高五倍，部分实施例化合物的AUC甚至提高数十倍。实验证明，本发明系列化合物口服暴露量显著提高，具有很好的口服生物利用度，有望解决阳性化合物pK差，不适于口服的问题。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (27)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中，
    X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    或者，L2和L3一起形成C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
    环A为C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷 基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C3-12环烷基取代的C1-10烷基、3-12元杂环基取代的C1-10烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基 所取代；
    每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10 元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8 烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R6a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    R6b选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14 的取代基所取代；
    每个R7独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12或-C0-8烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R11独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺 酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
    或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
    m为0、1、2、3或4；
    n为0、1或2；
    p为1或2；且
    每个r独立地为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    或者，L2和L3一起形成C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，所述C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
    环A为C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、 -C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、 C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    其中，R6a、R6b、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、p和r如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R7独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12或-C0-4烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R11独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-4烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；
    或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-6元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-6元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8 芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；且
    每个r独立地为0、1或2。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
    其中，
    X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    L3为键、CR5eR5f或C(O)；
    L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷 基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-C(O)R12和-C(O)NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、 -P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、 -N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    其中，R6a、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如权利要求1所述。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
    其中，
    X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p；
    L3为键、CR5eR5f或C(O)；
    L4为CR5gR5h、O、NR6c或C(O)；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷 基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
    Rc选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    当p为1时，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，
    或者，当p为2时，其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，当其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基时，另一组R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如权利要求1所述。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ)化合物：
    其中，
    L1为CR5aR5b；
    L2为CR5cR5d；
    L3为CR5eR5f；
    L4为O；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6 元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L1为CR5aR5b；
    L2为CR5cR5d；
    L3为CR5eR5f；
    L4为O；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
  8. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2a选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
    R2b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基 和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ)化合物：
    其中，
    R1选自C2-4链烯基、C2-4链炔基和3-8元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
  10. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元 杂环基。
  11. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基。
  12. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为C2-4链炔基，所述C2-4链炔基任选进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代。
  14. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为
    R1a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
    R1b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
  16. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为4-8元含氮杂环基，所述4-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、＝O、-N(R13)-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求9所述。
  17. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为如下结构：
    R1c选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    R1d选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a；
    R1e选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    R1f选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    每个R10a独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
    每个R10b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
    每个R11a独立地为氢或C1-4烷基；
    每个R12a独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基和氰基的取代基所取代；
    每个R13a各自独立地为氢或C1-4烷基；且
    每个r独立地为0、1或2。
  18. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为如下结构：
    R1c选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    R1d选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
    R1e选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    每个R10a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
    每个R10b独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
    每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
    每个R12a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代；
    每个R13a各自独立地为氢；
    每个r独立地为0、1或2。
  19. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为如下结构：
    R1g为氢、氘或甲基；R1h为氢、氘或甲基；R1j为氢、氘或甲基；q为0、1或2；
    R10a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
    R10b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
    每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
    R12a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代。
  20. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2a选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
  21. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2a选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基。
  22. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  23. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  24. 根据权利要求1-22中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
  25. 根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或转移性疾病是由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病。
  26. 根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或转移性疾病选自肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌。
  27. 根据权利要求1-22中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小 细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
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