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KR101877189B1 - Jak 억제제로서의 아미노피리미디닐 화합물 - Google Patents

Jak 억제제로서의 아미노피리미디닐 화합물 Download PDF

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KR101877189B1
KR101877189B1 KR1020177007276A KR20177007276A KR101877189B1 KR 101877189 B1 KR101877189 B1 KR 101877189B1 KR 1020177007276 A KR1020177007276 A KR 1020177007276A KR 20177007276 A KR20177007276 A KR 20177007276A KR 101877189 B1 KR101877189 B1 KR 101877189B1
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브라이언 에스. 게르스텐베거
이반 빅토로비치 에프레모브
자오-쿠이 완
베씨 피어스
장-밥티스트 텔리에츠
존 아이 트루질로
리잉 장
리 싱
에딘 사이아
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Abstract

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112017026019077-pct00064

또한 야누스 키나제 억제제로서의 치료 방법 및 본 발명의 화합물 및 다른 치료제와의 조합을 함유하는 제약 조성물이 제공된다.

Description

JAK 억제제로서의 아미노피리미디닐 화합물 {AMINOPYRIMIDINYL COMPOUNDS AS JAK INHIBITORS}
본 발명은 제약 활성 아미노피리미디닐 화합물 및 유사체를 제공한다. 이러한 화합물은 야누스 키나제 (JAK)를 억제하는데 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 JAK에 의해 매개되는 상태를 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 티로신 및 세린/트레오닌 키나제로 광범위하게 분류되는, 단백질 내의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리이다. 성장 인자 또는 시토카인의 돌연변이, 과다-발현, 또는 부적절한 조절, 조절이상 또는 탈조절 뿐만 아니라 과다- 또는 과소-생산으로부터 발생하는 부적절한 키나제 활성은 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 다른 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 장애, 및 신경계 및 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 질환에 연관되어 있다. 부적절한 키나제 활성은 상기 언급된 질환 및 관련 질환에 연관된 세포 성장, 세포 분화, 세포 기능, 생존, 아폽토시스, 및 세포 이동성과 관련된 다양한 생물학적 세포 반응을 촉발한다.
따라서, 단백질 키나제는 치료적 개입을 위한 표적으로서 중요한 효소 클래스로 대두된 바 있다. 특히, 세포 단백질 티로신 키나제의 JAK 패밀리 (JAK1, JAK2, JAK3, 및 Tyk2)는 시토카인 신호전달에서 중추적 역할을 한다 (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). 그의 수용체에 결합하면, 시토카인은 JAK를 활성화시키고, 이어서 이는 시토카인 수용체를 인산화시키며, 이에 의해 특히 궁극적으로 유전자 발현으로 이어지는 신호 전달자 및 전사 활성화인자 (STAT) 패밀리의 구성원인 신호전달 분자에 대한 도킹 부위가 생성된다. 수많은 시토카인은 JAK 패밀리를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 이들 시토카인은 인터페론 (IFN) 패밀리 (IFN-알파, IFN-베타, IFN-오메가, 리미틴, IFN-감마, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 패밀리 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, 렙틴, IL-12, IL-23), 감마 C 패밀리 (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), 및 IL-3 패밀리 (IL-3, IL-5, GM-CSF), 단일 쇄 패밀리 (EPO, GH, PRL, TPO), 수용체 티로신 키나제 (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), 및 G-단백질 커플링된 수용체 (AT1)를 포함한다.
특정 JAK 효소: 특히 TYK2 및 JAK1을 효과적이고 선택적으로 억제하는 신규 화합물에 대한 필요가 여전히 존재한다. TYK2는 JAK 키나제 패밀리 구성원이며, 유형 I 인터페론 (IFNa, INFb) IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23의 신호전달에 중요하다 (Liang, Y. et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, 18, 5, 571-580 (2014)). 이에 따라, TYK2는 하기 조합: TYK2/JAK1, TYK2/JAK2, TYK2/JAK1/JAK2로 JAK 키나제 패밀리의 다른 구성원과 신호를 전달한다. TYK2는 자연 킬러 세포, B 세포, 및 T 헬퍼 세포 유형을 포함한 염증성 질환 및 자가면역 질환에서 중요한 여러 세포 유형의 분화 및 기능에 중요한 것으로 밝혀졌다. 이상 TYK2 발현은 여러 자가면역 또는 염증성 상태와 연관된다. JAK1은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 구성된 단백질 키나제의 야누스 패밀리의 구성원이다. JAK1은 모든 조직에서 다양한 수준으로 발현된다. 수많은 시토카인 수용체가 하기 조합: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 또는 JAK2/JAK2로 JAK 키나제의 쌍을 통해 신호를 전달한다. JAK1은 이와 관련하여 가장 광범위하게 쌍을 형성하는 JAK 키나제이고, γ-공통 (IL-2Rγ) 시토카인 수용체, IL-6 수용체 패밀리, 유형 I, II 및 III 수용체 패밀리 및 IL-10 수용체 패밀리에 의한 신호전달에 요구된다. 동물 연구는 JAK1이 면역계의 발생, 기능 및 항상성에 요구된다는 것을 밝혀내었다. JAK2 의존성 에리트로포이에틴 (EPO) 및 트롬보포이에틴 (TPO) 신호전달을 피하면서 (Neubauer H., et al., Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas E., et al., Cell, 93(3), 385-95 (1998)) JAK1 키나제 활성의 억제를 통해 면역 활성을 조정하는 것이 다양한 면역 장애의 치료에서 유용한 것으로 증명될 수 있다 (Murray, P.J., J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., et al., Gene, 285, 1-24 (2002); O'Shea, J. J., et al., Cell, 109 (suppl.), S121-S131 (2002)).
본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112017026019077-pct00001
여기서 X는 N 또는 CR이고, 여기서 R은 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, 또는 히드록실이고;
A는 결합, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, 및 --(CRaRb)q--로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0은 H 또는 C1-C4 알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)이고;
A'는 결합, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0', --NR0'(C=O)--, 및 --(CRa'Rb')q--로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0'는 H 또는 C1-C4 알킬이고, Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)이고;
Z는 --(CH2)h-- 또는 결합이고, 여기서 1개 이상의 메틸렌 단위는 1개 이상의 C1-C3 알킬, CN, OH, 메톡시, 또는 할로에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
R1 및 R1'는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 플루오로알킬, 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, --SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
R3은 수소, 중수소, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, --CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, --N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), --NH(CO)(C1-C6 알킬), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), --(CO)N(C1-C6 알킬)2, --(C1-C6 알킬)아미노, --N(C1-C6 알킬)2, --SO2-(C1-C6 알킬), --(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, 알콕시, 아미노, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 --(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
h는 1, 2 또는 3이고; j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:
제약상 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물; 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 근염, 혈관염, 천포창, 크론병, 루푸스, 신염, 건선, 다발성 경화증, 주요 우울증 장애, 알레르기, 천식, 쇼그렌병, 안구 건조 증후군, 이식 거부, 암, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 심폐 기능장애, 백반증, 탈모증, 급성 호흡기 질환, 강직성 척추염, 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경변증, 알츠하이머병 또는 악액질을 포함한 상태 또는 장애를 치료하는 방법;
필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 루푸스, 소양증, 다른 소양성 상태, 포유동물에서의 알레르기성 피부염, 교상 과민성을 포함한 말 알레르기성 질환, 여름 습진, 말에서의 스위트 가려움증, 히브, 염증성 기도 질환, 재발성 기도 폐쇄, 기도 과민반응, 및 만성 폐쇄 폐 질환을 포함한 알레르기 반응을 포함한 상태 또는 장애를 치료하는 방법; 및 본 발명의 화합물의 제조 방법.
본 발명은 추가로 단지 예로서 주어진 하기 설명으로부터 이해될 것이다. 본 발명은 아미노피리미딘 유도체 클래스에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 JAK, 특히 TYK2 및 JAK1의 억제제로서 유용한 아미노피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 다양한 측면의 인지는 하기 논의 및 실시예를 통해 얻어질 것이다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 선형 또는 분지형일 수 있는 화학식 CnH2n +1의 비-시클릭, 포화 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀 및 헥실을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 및 다양한 다른 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 모이어티 내의 탄소 원자의 하한 및 상한 개수를 지정하는 접두어로 나타내며, 즉 접두어 Ci-Cj는 정수 "i" 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 모이어티를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 OH 기를 의미한다. 용어 "헤테로시클릭"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 이 중 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자(들)이고 나머지는 탄소이고, 고리 질소 원자 또는 고리 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는, 포화 또는 부분 포화 (즉, 비 방향족) 헤테로사이클을 지칭한다. 동등하게, 치환되는 경우에, 치환기는 고리 질소 원자 (치환기가 탄소 원자를 통해 연결되는 경우에) 또는 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 상에 위치할 수 있다. 구체적 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥세파닐, 옥사제파닐 및 디아제피닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 탄소 원자 중 하나를 통해 부착될 수 있는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소를 지칭한다. 동등하게, 치환되는 경우에, 치환기는 고리 탄소 원자 상에 위치할 수 있다. 구체적 예는 페닐, 톨루일, 크실릴, 트리메틸페닐 및 나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 치환기의 예는 알킬, 히드록실, 할로, 니트릴, 알콕시, 트리플루오로메틸, 카르복스아미도, SO2Me, 벤질 및 치환된 벤질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자(들)이고 나머지는 탄소이고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 적절한 원자가로 부착될 수 있는, 1가 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 지칭한다. 동등하게, 치환되는 경우에, 치환기는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에 적절한 원자가로 위치할 수 있다. 구체적 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "시클로알킬"은 화학식 CnH2n -1의 모노시클릭, 포화 탄화수소 기를 의미한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오라이드 (F), 클로라이드 (Cl), 브로마이드 (Br) 또는 아이오다이드 (I)를 지칭한다.
용어 "포유동물"은 인간, 가축 또는 반려 동물을 지칭한다.
용어 "반려 동물" 또는 "반려 동물들"은 애완동물 또는 가정용 동물로서 기르는 동물을 지칭한다. 반려 동물의 예는 개, 고양이, 및 햄스터, 기니 피그, 저빌 등을 포함한 설치류, 토끼, 페릿 및 조류를 포함한다.
용어 "가축"은 식품 또는 섬유와 같은 제품을 제조하기 위해, 또는 그의 노동을 위해 농업 환경에서 사육하거나 기르는 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 가축은 포유동물, 예를 들어 인간에 의한 소비에 적합하다. 가축 동물의 예는 소, 염소, 말, 돼지, 램을 포함한 양, 및 토끼 뿐만 아니라 조류, 예컨대 닭, 오리 및 칠면조를 포함한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 중지를 의미한다. 환자의 질환 및 상태에 따라, 본원에 사용된 용어 "치료"는 하나 이상의 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 포함할 수 있다. 치료는 또한 본 발명의 제약 제제를 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.
용어 "치료상 유효한"은 전형적으로 대체 요법과 연관된 유해 부작용을 피하면서 장애를 예방하거나 또는 장애의 중증도를 개선시키는 작용제의 능력을 나타낸다. 어구 "치료상 유효한"은 어구 "치료, 예방 또는 호전에 유효한"과 동등한 것으로 이해되어야 하고, 둘 다 전형적으로 대체 요법과 연관된 유해 부작용을 피하면서, 각각의 작용제 그 자체로의 치료에 비해 암, 심혈관 질환, 또는 통증 및 염증의 중증도 및 발생 빈도에서의 개선의 목적을 달성할 조합 요법에 사용하기 위한 각각의 작용제의 양을 적격화하려는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 포유동물, 반려 동물 또는 가축 동물에 사용하기 적합함을 의미한다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기재되는 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 각각의 치환기는 따라서 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 TYK2 및 JAK1의 조절이상과 연관된 질환 및 상태의 치료에 유용한 TYK2 및 JAK1 조절제인 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 JAK 효소 조정제를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 이러한 질환 및 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112017026019077-pct00002
여기서 X는 N 또는 CR이고, 여기서 R은 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, 또는 히드록실이고;
A는 결합, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, 및 --(CRaRb)q--로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0은 H 또는 C1-C4 알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)이고;
A'는 결합, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0', --NR0'(C=O)--, 및 --(CRa'Rb')q--로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0'는 H 또는 C1-C4 알킬이고, Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)이고;
Z는 --(CH2)h-- 또는 결합이고, 여기서 1개 이상의 메틸렌 단위는 1개 이상의 C1-C3 알킬, CN, OH, 메톡시, 또는 할로에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
R1 및 R1'는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 플루오로알킬, 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, --SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
R3은 수소, 중수소, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, --CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, --N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), --NH(CO)(C1-C6 알킬), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), --(CO)N(C1-C6 알킬)2, --(C1-C6 알킬)아미노, --N(C1-C6 알킬)2, --SO2-(C1-C6 알킬), --(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, 알콕시, 아미노, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 --(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
h는 1, 2 또는 3이고; j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; q는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112017026019077-pct00003
여기서,
X는 N이고;
A는 결합, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, 및 --(CRaRb)q--로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0은 H 또는 C1-C4 알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)이고;
R1은 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 플루오로알킬, 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, --SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
R3은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, --CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, --N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), --NH(CO)(C1-C6 알킬), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), --(CO)N(C1-C6 알킬)2, --(C1-C6 알킬)아미노, --N(C1-C6 알킬)2, --SO2-(C1-C6 알킬), --(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, 알콕시, 아미노, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 --(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
h는 1이고, j는 1, 2, 또는 3이고; q는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다:
Figure 112017026019077-pct00004
여기서,
X는 N이고;
A는 결합, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, 및 --(CRaRb)q--로 이루어진 군으로부터 선택되고, R0은 H 또는 C1-C4 알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)이고;
R1은 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 플루오로알킬, 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, --SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
R3은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, --CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, --N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), --NH(CO)(C1-C6 알킬), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), --(CO)N(C1-C6 알킬)2, --(C1-C6 알킬)아미노, --N(C1-C6 알킬)2, --SO2-(C1-C6 알킬), --(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, 알콕시, 아미노, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 --(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고; j는 0, 1, 2, 또는 3이고; q는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112017026019077-pct00005
여기서,
A'는 결합, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0', --NR0'(C=O)--, 및 --(CRa'Rb')q--로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0'는 H 또는 C1-C4 알킬이고, Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)이고;
R1'는 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 플루오로알킬, 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, --SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
R3은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, --CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, --N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), --NH(CO)(C1-C6 알킬), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), --(CO)N(C1-C6 알킬)2, --(C1-C6 알킬)아미노, --N(C1-C6 알킬)2, --SO2-(C1-C6 알킬), --(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, 알콕시, 아미노, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 --(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (헤테로시클릭)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 또는 (C1-C6 알킬)헤테로시클릭이고, 여기서 상기 알킬은 할로, 히드록시, 메톡시, 아미노, CF3, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
k는 0, 1, 2, 또는 3이고; m 및 n은 둘 다 1이고; q는 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
시클로프로필[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{(1R,5S)-8-[1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-아민;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,6-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
시클로프로필[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}부탄니트릴;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-(프로판-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
(3,3-디플루오로시클로부틸)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메틸)시클로프로판카르보니트릴;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴;
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴;
[(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
[(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
N,3-디메틸-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일}아세토니트릴;
4-({4-[8-(시아노아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
(1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N,3-디메틸-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}프로판니트릴;
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메타논;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]옥세탄-3-일}아세토니트릴;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메타논;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]피리딘-4-카르보니트릴;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]시클로부탄카르보니트릴;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1,3-옥사졸-5-카르보니트릴;
(1R,5S)-N-(2-시아노에틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-4-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-6-(히드록시메틸)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1-플루오로시클로프로필)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-티아졸-2-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
6-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-술폰아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(트랜스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
1,2-옥사졸-5-일{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(메틸술포닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴;
3-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴;
시클로프로필{(1R,5S)-3-[5-플루오로-2-(피리다진-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드;
(1S,2S)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}-5-메틸피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-[(1S,5R)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-클로로-6-[(1R)-1-히드록시에틸]피리딘-3-일}아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
(1R)-2,2-디플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(1R,5S)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드; 및
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
N-에틸-4-({5-플루오로-4-[6-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드;
N-에틸-2-메틸-4-({4-[6-(트리플루오로아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드; 및
4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
4-({4-[8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
N-에틸-4-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드;
(1R,5S)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 3-(2-{[4-(에틸카르바모일)-3-메틸페닐]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-티아졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)카르보닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논; 및
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
(1R)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-클로로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드; 및
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드.
한 실시양태에서, 본 발명은 [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 [(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 (1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 또는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증, 자가면역 질환, 신경염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 통증, 열, 폐 사르코이드증, 규폐증, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상, 심근병증, 졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 신염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병 (유형 1 및 유형 2), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 박테리아 감염, 근육통, 내독소성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근육 이영양증, 다발근염, 피부근염, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 백반증, 탈모증, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염 및 일광화상으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
4-({4-[8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
N-에틸-4-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드;
(1R,5S)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 3-(2-{[4-(에틸카르바모일)-3-메틸페닐]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-티아졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)카르보닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-에틸-4-({5-플루오로-4-[6-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드;
(1R)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-에틸-2-메틸-4-({4-[6-(트리플루오로아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드;
4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
4-({4-[6-(시클로프로필카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-클로로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드; 및
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 건선, 백반증, 탈모증 또는 아토피성 피부염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴; 및
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민.
다른 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴; 및
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민.
다른 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴; 및
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 결장염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴; 및
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민.
다른 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴; 및
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민.
본 발명은 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수성 백혈병, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 췌장암, 뇌 종양, 신경교종, 핍지교종 및 교모세포종을 포함한 성상세포종, 외상성 뇌 손상, 뇌염, 졸중, 및 척수 손상을 포함한 급성 CNS 외상, 간질, 발작, PD, ALS, 전두측두엽 치매, 및 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, PTSD, 불안, 및 자가-항체 매개 뇌병증을 포함한 신경정신 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 JAK 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 JAK 억제제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 방법에 따라 사용되는 치료 유효량은 0.01 mg/kg 체중/일 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 특정의 다른 실시양태에서, 방법에 따라 사용되는 치료 유효량은 0.1 mg/kg 체중/일 내지 10 mg/kg 체중/일의 치료 유효량이다.
동일한 분자식을 갖지만 그 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간상 그 원자의 배열이 상이한 본 발명의 화합물을 "이성질체"라고 칭한다. 공간상 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 칭한다. 화학식 I의 화합물이 시스- 및 트랜스- 비키랄 부분입체이성질체로 존재할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
단독으로 뿐만 아니라 임의의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물의 모든 이성질체 (예를 들어 시스-, 트랜스-, 또는 부분입체이성질체)가 기재된 화합물의 범주 내에 포함된다. 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스, 트랜스, 신, 안티, 용매화물 (수화물 포함), 호변이성질체, 및 그의 혼합물을 포함한 모든 이들 형태가 기재된 화합물에 포함된다. 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 하나의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 키랄 리간드와 크로마토그래피 기질을 사용하는 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 여기서 1개 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용되던 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재되어 있는 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
포유동물에서 장애를 치료하기 위한 치료 용도에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 국소로, 직장으로, 경점막으로 또는 장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전신 효과를 생성하는 간접 주사 또는 이환 부위에 대한 직접 주사를 포함한다. 국소 투여는 국부 적용에 의해 용이하게 접근가능한 피부 또는 기관, 예를 들어 눈 또는 귀의 치료를 포함한다. 전신 효과를 생성하는 경피 전달을 또한 포함한다. 직장 투여는 좌제의 형태를 포함한다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 비경구이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염의 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 1가지 이상에 의해 각각 제조될 수 있다: (i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 것; (ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 개환시키는 것; 또는 (iii) 화학식 I의 화합물의 1종의 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 또 다른 것으로 전환시키는 것. 모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전히 이온화되는 것에서부터 거의 비-이온화되는 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 제약상 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이에 따라 본 발명에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다. 본 발명의 제제는 단기-작용, 신속-방출, 장기-작용 및 지연-방출로 설계될 수 있다. 따라서, 제약 제제는 또한 제어 방출 또는 느린 방출을 위해 제제화될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 의도된 목적, 즉 장애 또는 질환의 제어 또는 치료를 달성하기에 충분한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료 유효량은 질환의 증상/징후를 예방, 완화 또는 개선하거나 또는 치료될 대상체의 생존을 연장시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다.
제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태에서 본 발명의 화합물인 활성 성분의 양은 투여 방식, 특정한 화합물의 효력 및 목적하는 농도에 따라 광범위하게 달라지거나 조정될 수 있다. 치료 유효량의 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 충분히 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 중량을 기준으로 0.01% 내지 99%의 범위일 것이다.
일반적으로, 활성 성분의 투여량의 치료 유효량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 3 mg/kg 체중/일, 보다 더 바람직하게는 약 0.3 내지 1.5 mg/kg 체중/일의 범위일 것이다. 투여량은 각각의 대상체의 요건 및 치료될 장애 또는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량, 예를 들어 1일에 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위용량으로 제공될 수 있다. 하위용량 자체는, 예를 들어 다수의 느슨한 간격의 분리된 투여로 추가로 분할될 수 있으며; 예컨대 취입기로부터 수회 흡입되거나, 또는 복수의 점적제가 안구에 적용될 수 있다.
또한, 투여되는 초기 투여량은 목적하는 혈장 농도를 신속하게 달성하기 위해 상기 상한 수준 초과로 증가될 수 있음이 이해되어야 한다. 다른 한편으로는, 초기 투여량은 최적보다 작을 수 있고, 1일 투여량은 특정한 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 원하는 경우에, 1일 용량은 또한 투여를 위해 수회 용량, 예를 들어 1일에 2 내지 4회로 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물은 야누스 키나제 억제제 (JAK-i)로서 유용한 아미노피리미디닐 화합물에 관한 것이다. 이들은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염, 근염, 혈관염, 천포창, 크론병, 궤양성 결장염, 알츠하이머병, 루푸스, 신염, 건선, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 다발성 경화증, 주요 우울증 장애, 알레르기, 천식, 쇼그렌병, 안구 건조 증후군, 기관 이식 거부, 이종 이식, 유형 I 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증, 암, 백혈병, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병 활성화 B-세포 유사, 미만성 대 B 세포 림프종, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 심폐 기능장애, 만성 폐 폐쇄성 장애, 급성 호흡기 질환, 악액질, 및 면역억제/면역조정이 바람직하게 될 다른 적응증으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방과 관련하여 치료제로서 유용하다.
인간 및 동물 둘 다에서 JAK와 관련된 장애, 예컨대 아토피성 피부염을 제어하기 위한 안전하고 효과적인 작용제에 대한 실질적인 필요가 존재한다. 동물, 특히 반려 동물, 예컨대 개에서 불쾌감 및 바람직하지 않은 부작용을 유발하는 동물에서의 아토피성 피부염을 치료하기 위한 시장은 현재 코르티코스테로이드가 지배적이다. 항히스타민제가 또한 사용되나, 효과가 불량하다. 시클로스포린의 개 제제 (아토피카(ATOPICA)™)는 아토피성 피부염을 위해 현재 시판되고 있으나, 값이 비싸고 효능이 느리게 개시된다. 또한, 아토피카™에는 GI 내약성 문제가 존재한다. 본 발명의 화합물은 JAK1에 대한 선택적 효능을 갖는 JAK 억제제이다. 이들 화합물은 스테로이드 용법에 대한 대안을 제공하고, 아토피성 피부염에서 지속되거나 또는 알레르겐 또는 병원체, 예컨대 벼룩-알레르기성 피부염에서의 벼룩의 제거 후에 서서히 퇴행하는 만성 소양증 및 염증에 대한 해결책을 제공할 것으로 기대된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물이 또 다른 약리학적 활성 화합물, 특히 하기 열거된 기능적으로-정의된 클래스 또는 특정 화합물 중 하나와 조합하여 사용되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 임의의 용도, 방법 또는 조성물을 제공한다. 이들 작용제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 제약 실시에 따라 동일한 또는 개별 투여 형태의 일부로서, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일하거나 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물과의 조합 요법, 특히 호흡기 질환의 치료에 사용하기에 적합한 작용제는 하기를 포함한다: 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제; 류코트리엔 길항제 (LTRA), 예컨대 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, CysLT1 또는 CysLT2의 길항제, 예를 들어 몬테루카스트 또는 자피르루카스트; 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 히스타민 유형 1 수용체 길항제 또는 히스타민 유형 2 수용체 길항제, 예를 들어 로라티딘, 펙소페나딘, 데스로라티딘, 레보세티리진, 메타피릴렌 또는 세티리진; α1-아드레날린수용체 효능제 또는 α2-아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 페닐에프린, 메톡사민, 옥시메타졸린 또는 메틸노르에프린; 무스카린성 M3 수용체 길항제, 예를 들어 티오트로피움 또는 이프라트로피움; 이중 무스카린성 M3 수용체 길항제/β2 효능제; PDE 억제제, 예컨대 PDE3 억제제, PDE4 억제제 또는 PDE5 억제제, 예를 들어 테오필린, 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 이부딜라스트, 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트; 크로모글리크산나트륨 또는 나트륨 네도크로밀; 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 예컨대 비-선택적 억제제 (예를 들어, 아스피린 또는 이부프로펜) 또는 선택적 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브 또는 발데콕시브); 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 부데소니드, 시클레소니드 또는 베클라메타손; 항염증 모노클로날 항체, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, 타네주맙, 라니비주맙, 베바시주맙 또는 메폴리주맙; β2 효능제, 예를 들어 살메테롤, 알부테롤, 살부타몰, 페노테롤 또는 포르모테롤, 특히 장기-작용 β2 효능제; 인티그린 길항제, 예를 들어 나탈리주맙; 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; 키닌 B1 또는 B2 수용체 길항제; 면역억제제, 예컨대 IgE 경로의 억제제 (예를 들어, 오말리주맙) 또는 시클로스포린의 억제제; 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 예컨대 MMP-9 또는 MMP-12의 억제제; 타키키닌 NK1, NK2 또는 NK3 수용체 길항제; 프로테아제 억제제, 예컨대 엘라스타제, 키마제 또는 카테옵신 G의 억제제; 아데노신 A2a 수용체 효능제; 아데노신 A2b 수용체 길항제; 우로키나제 억제제; 도파민 수용체 효능제 (예를 들어, 로피니롤), 특히 도파민 D2 수용체 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴); NFκB 경로의 조절제, 예컨대 IKK 억제제; 시토카인 신호전달 경로의 추가의 조절제, 예컨대 JAK 키나제, syk 키나제, p38 키나제, SPHK-1 키나제, Rho 키나제, EGF-R 또는 MK-2의 억제제; 점액용해제, 점액활성제 또는 진해제; 항생제; 항바이러스제; 백신; 케모카인; 상피 나트륨 채널 (ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널 (ENaC) 억제제; 뉴클레오티드 수용체 효능제, 예컨대 P2Y2 효능제; 트롬복산 억제제; 니아신; 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제, 예를 들어 질류톤; 부착 인자, 예컨대 VLAM, ICAM 또는 ELAM; CRTH2 수용체 (DP2) 길항제; 프로스타글란딘 D2 수용체 (DP1) 길항제; 조혈 프로스타글란딘 D2 신타제 (HPGDS) 억제제; 인터페론-β; 가용성 인간 TNF 수용체, 예를 들어 에타네르셉트; HDAC 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 감마 (PI3Kγ) 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 델타 (PI3Kδ) 억제제; CXCR-1 또는 CXCR-2 수용체 길항제; IRAK-4 억제제; 및 TLR-4 또는 TLR-9 억제제 - 구체적으로 명명된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 상기 구체적으로 명명된 화합물 및 염의 제약상 허용되는 용매화물 포함.
따라서, 본 발명은 유효량의 1종 이상의 본원에 기재된 화합물을 대상체, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 JAK와 연관된 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 치료될 수 있는 적합한 대상체는 가정용 및 야생 동물, 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 말 등; 가축, 예컨대 소 및 다른 반추동물, 돼지, 가금류, 토끼 등; 영장류, 예를 들어 원숭이, 예컨대 레서스 원숭이 및 시노몰구스 (또한 게잡이 또는 긴꼬리로 공지됨) 원숭이, 마모셋, 타마린, 침팬지, 마카크 등; 및 설치류, 예컨대 래트, 마우스, 저빌, 기니 피그 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물은 제약상 허용되는 형태로, 임의로 제약상 허용되는 담체에 포함되어 투여된다.
JAK 경로의 선택적인 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK1의 조정이 치료상 유용한 것으로 고려되는 상태는 관절염, 천식, 자가면역 질환, 암 또는 종양, 당뇨병, 특정 안질환, 장애 또는 상태, 염증, 장 염증, 알레르기 또는 상태, 신경변성 질환, 건선 및 이식 거부를 포함한다. JAK1의 선택적 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 상태는 하기에 보다 상세하게 논의된다.
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약 조성물은 하기와 같은 다양한 상태 또는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다:
류마티스 관절염, 소아 관절염, 및 건선성 관절염을 포함한 관절염;
단일 기관 또는 단일 세포-유형 자가면역 장애, 예를 들어 하시모토 갑상선염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿패스쳐병, 자가면역 혈소판감소증, 교감신경성 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담즙성 간경변증, 만성 공격성 간염, 궤양성 결장염 및 막성 사구체병증, 전신 자가면역 장애를 수반하는 것으로 지칭되는 것, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발근염-피부근염, 전신 경화증, 결절성 다발동맥염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창, 및 하기를 포함한 O-세포 (체액) 기반 또는 T-세포 기반일 수 있는 추가의 자가면역 질환: 코간 증후군, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 자가면역 탈모증, 유형 I 또는 소아 발병 당뇨병, 또는 갑상선염을 포함한 자가면역 질환 또는 장애;
소화관/위장관 암, 결장암, 간암, 비만 세포 종양 및 편평 세포 암종을 포함한 피부암, 유방암 및 유선암, 난소암, 전립선암, 림프종 급성 골수 백혈병 및 만성 골수 백혈병을 포함한 백혈병, 신장암, 폐암, 근육 암, 골암, 방광암, 뇌암, 구강 및 전이성 흑색종을 포함한 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종을 포함한 골수종, 골수증식성 장애, 증식성 당뇨병성 망막병증, 또는 고형 종양을 포함한 혈관신생-연관 장애를 포함한 암 또는 종양;
유형 I 당뇨병, 당뇨병으로부터의 합병증을 포함한 당뇨병;
눈의 자가면역 질환, 각결막염, 춘계 결막염, 베체트병과 연관된 포도막염 및 수정체-유발 포도막염을 포함한 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이영양증, 각막백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 건성 각결막염 (안구 건조), 플릭테뉼, 홍채모양체염, 사르코이드증, 내분비 안병증, 교감신경성 안염, 알레르기성 결막염 또는 안구 신생혈관화를 포함한 눈 질환, 장애 또는 상태;
크론병 및/또는 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 또는 비만세포증을 포함한 장 염증, 알레르기 또는 상태;
운동 뉴런 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상, 졸중, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 유발되는 신경변성 질환; 졸중에서의 허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 신허혈, 심장 발작, 심장 비대, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증, 기관 저산소증, 또는 혈소판 응집을 포함한 신경변성 질환;
아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 소양증 또는 다른 소양성 상태, 백반증, 탈모증을 포함한 피부 질환, 상태 또는 장애;
포유동물에서의 알레르기성 피부염 (말 알레르기성 질환, 예컨대 교상 과민성 포함), 여름 습진, 말에서의 스위트 가려움증, 히브, 염증성 기도 질환, 재발성 기도 폐쇄, 기도 과민반응, 또는 만성 폐쇄 폐 질환을 포함한 알레르기 반응;
만성 또는 난치성 천식, 후기 천식, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 또는 먼지 천식을 포함한 천식 및 다른 폐쇄성 기도 질환;
췌장섬 이식 거부, 골수 이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 기관 및 세포 이식 거부, 예컨대 골수, 연골, 각막, 심장, 추간판, 섬, 신장, 사지, 간, 폐, 근육, 근모세포, 신경, 췌장, 피부, 소장, 또는 기관, 또는 이종 이식을 포함한 이식 거부.
화학적 합성
하기 반응식 및 기재된 설명은 본 발명의 화합물의 제조에 관한 일반적 세부사항을 제공한다.
본 발명의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 하기 반응식을 참조하여 기재된 절차에 의해, 또는 실시예에 기재된 구체적 방법에 의해, 또는 이들 중 어느 것에라도 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 실험 조건이 나타낸 변환을 수행하기에 적합한 조건을 예시한 것이고, 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 정확한 조건을 변화시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 인지할 것이다.
추가로, 통상의 기술자는 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록, 본 발명의 화합물의 합성의 임의의 단계에서 1개 이상의 감수성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 특히, 아미노 또는 카르복실산 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에서 사용된 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 기의 제거 방법을 또한 기재하는, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3rd edition, (John Wiley and Sons, 1999)], 특히 챕터 7 ("아미노기에 대한 보호") 및 5 ("카르복실기에 대한 보호")에 기재된 것을 참조한다.
화학식 I의 모든 유도체는 하기 제시된 일반적 방법에 기재된 절차에 의해 또는 그의 상용 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에서 사용된 임의의 신규 중간체 이외에 화학식 I의 유도체의 제조를 위한 이들 방법 중 어느 하나 이상을 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응이 열에 의해 또는 마이크로웨이브 조사 하에 가열될 수 있음을 인지할 것이다.
추가로, 반응식에 기재된 것과 상이한 순서로 변환을 수행하거나, 변환 중 하나 이상을 변형시켜, 본 발명의 목적하는 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 인지할 것이다.
제1 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 반응식 1에 의해 도시된 바와 같이 화학식 VI 및 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00006
반응식 1
여기서 PG는 tert-부톡시카르보닐이고; X는 클로로, 히드록실, 적합한 이탈기 또는 적합한 무수물이고; Z = (CH2)h이고; A는 --N(C=O)R0--이다.
화학식 VI, V, VIII 및 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IA의 화합물은 필요에 따라 라세미체의 키랄 분리를 통해 각각 거울상이성질체로 분리될 수 있다. R4가 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 또는 토실을 함유하는 경우, 적합한 탈보호 조건은 필요에 따라 사용될 수 있다. 바람직한 조건은 디옥산 중 4M HCl 또는 디옥산 중 5N NaOH를 포함한다.
화학식 IA의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 단계 (iv), 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 교차 커플링 조건 또는 산 및 고온에 의한 매개 하의 화학식 VII의 화합물과의 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 부흐발트-하르트비히 조건은 열에 의해 또는 마이크로웨이브 조사 하에 승온에서 적합한 유기 용매 중 무기 염기의 존재 하의 적합한 킬레이트화 포스핀과 적합한 팔라듐 촉매를 포함한다. 바람직한 조건은 마이크로웨이브 조사 하에 120-140℃에서 tert-아밀 알콜 또는 DMSO 중 소듐 tert-부톡시드 또는 인산칼륨 또는 탄산세슘과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 또는 xantphos 또는 RuPHOS 팔라듐 (II) 페네틸아민 클로라이드를 포함한다. 전형적인 산성 조건은 열에 의해 또는 마이크로웨이브 조사 하에 승온에서 적합한 알콜 용매 중 적합한 무기 산을 포함한다. 바람직한 조건은 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 이소-프로판올 중 진한 염산을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 공정 단계 (iii), X가 클로로, 히드록실, 적합한 이탈기 또는 무수물일 수 있는 화학식 VIII의 화합물과의 아미드 결합 형성 반응에 따라 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물이 산 클로라이드인 경우, 바람직한 조건은 실온에서 DCM 중 트리에틸아민을 포함한다. 화학식 VIII의 화합물이 카르복실산인 경우, 적합한 무기 염기 및 적합한 커플링제를 사용하는 카르복실산의 활성화가 사용된다. 바람직한 조건은 실온에서 DCM 또는 DMF 중 HATU와 DIPEA 또는 트리에틸아민을 포함한다. 화학식 VIII의 화합물이 무수물인 경우, 바람직한 조건은 실온에서 DCM 중 교반을 포함한다. 화학식 VII의 화합물이 적합한 이탈기, 예컨대 파라-클로로페녹시를 함유하는 경우, 바람직한 조건은 환류 하의 디옥산 중 DIPEA를 포함한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 공정 단계 (ii), 적합한 유기 용매 중에서 무기 또는 유기 산에 의해 매개되는 탈호보 반응에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 디옥산 또는 DCM 중 염산 또는 THF를 포함한다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 V 및 VI의 화합물로부터 공정 단계 (i), 무기 염기의 존재 하의 방향족 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 메탄올 중 트리에틸아민을 포함한다.
제2 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 반응식 2에 의해 도시된 바와 같이 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00007
반응식 2
여기서 PG는 tert-부톡시카르보닐이고; X는 클로로, 히드록실, 적합한 이탈기 또는 적합한 무수물이고; Z = (CH2)h이고; A는 --N(C=O)R0--이다.
화학식 IV의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 VIII 및 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IA의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 반응식 1에 제시된 단계를 반대로 하여 제조될 수 있다. 화학식 IA의 화합물은 화학식 XI 및 VIII의 화합물로부터 공정 단계 (iii), 반응식 1에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성 반응에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 공정 단계 (iv) 및 (ii), 반응식 1에 기재된 바와 같은 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 또는 산 및 고온에 의한 매개 하의 화학식 VII의 화합물과의 친핵성 치환 반응에 이어 무기 또는 유기 산에 의해 매개되는 탈보호 반응에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로 탈호보는 공정 단계 (iv) 동안에 계내에서 발생한다.
제3 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 반응식 3에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00008
반응식 3
여기서 A는 NR0이고; Z = (CH2)h이고; LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 토실레이트, 메실레이트이다.
화학식 XI의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 X, XII 및 XIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IA의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 공정 단계 (v), 화학식 X의 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아미노화 반응 또는 공정 단계 (vi), 화학식 XII의 공액 알켄과의 마이클 첨가 반응 또는 공정 단계 (vii), 화학식 XIII의 화합물과의 알킬화 반응에 따라 제조될 수 있다. 환원성 아미노화에 바람직한 조건은 무기 염기 및 무기 산; 예컨대 트리에틸아민 및 아세트산의 존재 또는 부재 하의 MeOH 중 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드를 포함한다. 마이클 첨가에 바람직한 조건은 화학식 XI의 화합물을 열에 의해 또는 마이크로웨이브 조사 하에 0-140℃에서 에탄올 중에서 화학식 XII의 공액 알켄과 교반하는 것을 포함한다. 알킬화 반응에 바람직한 조건은 화학식 XI의 화합물을 알킬화에 적합한 이탈기를 함유하는 화학식 XIII의 화합물과 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨과 촉매, 예컨대 tert-부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 교반하는 것을 포함한다.
제4 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 반응식 4에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00009
반응식 4
여기서 A는 NR0이고, Z = (CH2)h이고; 여기서 R0은 헤테로아릴이고; Hal은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도이다.
화학식 XI의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IA의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 공정 단계 (iv), 반응식 1에 기재된 바와 같은 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 또는 염기 및 고온에 의한 매개 하의 화학식 XIV의 화합물과의 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 염기 및 고온에 의해 매개되는 바람직한 조건은 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 이소프로판올 중 트리에틸아민을 포함한다.
제5 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 반응식 5에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00010
여기서 A는 NSO2R0이고; Z = (CH2)h이다.
화학식 XI의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IA의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 공정 단계 (viii), 화학식 XV의 화합물과의 술폰아미드 형성 반응에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 DCM 중 트리에틸아민을 포함한다.
제6 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 반응식 6에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00011
반응식 6
여기서 A는 -N(C=O)NHR0--이고; Z = (CH2)h이다.
화학식 XI의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XVI 및 XVII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 공정 단계 (ix), 화학식 XVI의 이소시아네이트 또는 화학식 XVII의 이미다조우레아와의 우레아 형성 반응에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 -50℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 중 트리에틸아민을 포함한다.
제7 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 또한 반응식 7에서 하기 도시된 바와 같이 화학식 IA의 다른 화합물로 상호전환될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00012
반응식 7
여기서 Z = (CH2)h이다.
화학식 IAi의 화합물은 화학식 IA의 화합물에 대해 반응식 1-5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 IAii의 화합물은 화학식 IAi의 화합물로부터 공정 단계 (ii) 및 (viii), 반응식 1 및 5에 기재된 바와 같은 탈보호 단계에 이어 술폰아미드 형성 반응에 따라 제조될 수 있다. 제8 공정에 따르면, 화학식 IAiv의 화합물은 또한 반응식 8에 하기 도시된 바와 같이 화학식 IAiii의 다른 화합물로 상호전환될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00013
반응식 8
여기서 Z = (CH2)h이다.
화학식 IAiv의 화합물은 화학식 IA의 화합물에 대해 반응식 1-5에 기재된 바와 같이 제조될 수있다. 화학식 IAiii의 화합물은 화학식 IAiv의 화합물로부터 공정 단계 (x), 1급 카르복스아미드를 통한 탈수 반응에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 90℃의 승온에서 메탄올 중 7M 암모니아에 이어 TFAA로의 탈수를 포함한다.
제9 공정에 따르면, 화학식 IB의 화합물은 반응식 9에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00014
반응식 9
여기서 Rx는 H 또는 메틸이고, Ry는 H 또는 CH2OH이고, PG1은 tert-부톡시카르보닐이고; PG2는 벤질이고; X는 클로로, 히드록실, 적합한 이탈기 또는 적합한 무수물이다.
화학식 XXIII, VI, XVIII 및 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IB의 화합물은 필요에 따라 라세미체의 키랄 분리를 통해 각각의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 화학식 IB의 화합물은 화학식 XIX 및 VII의 화합물로부터 공정 단계 (iv), 반응식 1에 기재된 바와 같은 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 또는 산 또는 고온에 의한 매개 하의 화학식 VII의 화합물과의 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다.
화학식 IB의 화합물은 또한 화학식 XX 및 XVIII의 화합물로부터 공정 단계 (iii), 반응식 1에 기재된 바와 같은 아실화 반응에 따라 제조될 수 있다. 화학식 XIX의 화합물은 화학식 XXI 및 VI의 화합물로부터 공정 단계 (ii) 및 (i), 반응식 1에 기재된 바와 같고 반응식 10에 의해 도시된 바와 같은 탈보호 반응에 이어 방향족 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 화학식 XIX의 화합물은 화학식 XXIII 및 XVIII의 화합물로부터 공정 단계 (iii), 반응식 1에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성 반응에 따라 제조될 수 있다.
제10 공정에 따르면, 화학식 IB의 화합물은 반응식 10에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00015
반응식 10
여기서 Rx는 H 또는 메틸이고, Ry는 H 또는 CH2OH이고, PG1은 tert-부톡시카르보닐이고; PG2는 벤질이고; X는 클로로, 히드록실, 적합한 이탈기 또는 적합한 무수물이다. 화학식 XX의 화합물은 화학식 XXII 및 VII의 화합물로부터 공정 단계 (ii) 및 (iv), 반응식 1에 기재된 바와 같은 탈보호 반응, 및 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 또는 산 및 고온에 의한 매개 하의 화학식 VII의 화합물과의 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 탈보호는 또한 반응 단계 (iv)의 공정 동안에 발생할 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXIV 및 VI의 화합물로부터 공정 단계 (i), 반응식 1에 기재된 바와 같은 방향족 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다. 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물로부터 필요에 따라 반응 단계 (xi) 및 (xii), 적합한 탈보호 및 보호 단계에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 보호 조건은 실온에서 트리에틸아민과 디-tert-부틸 디카르보네이트에 이어 금속 촉매 상에서의 수소화 하의 직교 보호기의 탈보호를 포함한다. 바람직한 조건은 실온에서 수산화팔라듐 상의 50psi에서의 수소화를 포함한다.
제11 공정에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 반응식 11에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XXX 및 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112017026019077-pct00016
반응식 11
여기서 PG는 tert-부톡시카르보닐이고; LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 토실레이트, 메실레이트이고; W는 히드록실 또는 티올에테르이고; X는 클로로, 히드록실, 적합한 이탈기 또는 적합한 무수물이고; Z = (CH2)h이고; A는 --N(C=O)R0--이다.
화학식 XXX, XXVII, 및 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있고, 화학식 IA의 화합물은 화학식 XXV 및 VII의 화합물로부터 공정 (iii), 반응식 1에 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성 반응에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XXV의 화합물은 화학식 XXVIII 및 XXVII의 화합물로부터 공정 (iv), 반응식 1에 기재된 바와 같은 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물로부터 공정 (xiii), 포스포릴 할라이드에 의해 매개되는 할로겐화에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 추가의 용매의 존재 또는 부재 하의 포스포릴 할라이드의 반응 또는 가열로 구성된다. 알콜의 할라이드로의 전환을 위해 바람직한 조건은 포스포릴 클로라이드 및 환류 하의 가열로 구성된다.
화학식 XXIX의 화합물은 화학식 XXX 및 VII의 화합물로부터 공정 (ii), 반응식 1에 기재된 바와 같은 친핵성 치환 반응에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성을 실행함에 있어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응의 진행을 모니터링하고 반응이 계속되어야 하는지 또는 목적하는 생성물을 수득하기 위해 후처리를 할 준비가 되어야 하는지를 결정하기 위해 후처리 전에 반응 혼합물을 샘플링 및 검정할 필요를 인지할 것이다. 반응 혼합물을 검정하기 위한 통상의 방법은 박층 크로마토그래피 (TLC), 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법 (LCMS) 및 핵 자기 공명 (NMR)을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본 발명의 화합물이 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 (예를 들어, 시클로알칸 고리 상의 시스 및 트랜스 치환)의 혼합물로서 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 이성질체는 표준 크로마토그래피 기술, 예컨대 실리카 겔 상의 정상 크로마토그래피, 역상 정제용 고압 액체 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본 발명의 일부 화합물이 키랄이고, 따라서 거울상이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물로서 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 거울상이성질체의 분리를 위한 몇몇 방법이 이용가능하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 거울상이성질체의 상용 분리를 위한 바람직한 방법은 키랄 고정상을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피이다.
실험 섹션
달리 언급된 경우를 제외하고, 반응은 질소 분위기 하에 수행하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 250-400 메쉬 실리카 겔을 사용하여, 용매가 칼럼을 통과하도록 하기 위해 가압 질소 (~10-15 psi)를 사용하여 수행하였다 ("플래쉬 크로마토그래피"). 나타낸 경우에, 용액 및 반응 혼합물을 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켰다.
1H 및 19F 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 지칭을 위한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (1H-NMR의 경우) 및 트리클로로플루오로메탄으로부터의 업필드 (19F NMR의 경우) 백만분율로 주어진다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은선. 하기 약어가 통상의 용매에 사용된다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로디메틸술폭시드; 및 CD3OD, 듀테로메탄올. 적절한 경우에, 호변이성질체는 NMR 데이터 내에 기록될 수 있고; 일부 교환가능한 양성자는 가시적이지 않을 수 있다. 질량 스펙트럼, MS (m/z)는 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI)를 사용하여 기록하였다. 적절한 경우에 및 달리 언급되지 않는 한 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다.
본 특허에서의 명명은 명칭을 생성하기 위해 IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry))에 설명된 바와 같이 ACD/네임 버전 12 (캐나다 토론토)를 사용하여 기재된다.
명세서에서 이하에 기재된 비-제한적 실시예 및 제조예에서, 및 상기 언급된 반응식에서, 하기 약어, 정의 및 분석 절차가 언급될 수 있다:
CDI는 카르보닐 디-이미다졸이고;
DBU는 디아자비시클로 [5.4.0]운데스-7-엔이고;
DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드이고;
DCM은 디클로로메탄; 메틸렌 클로라이드이고;
DEAD는 디에틸아조디카르복실레이트이고;
DIPEA/DIEA는 N-에틸디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민이고;
DMA는 디메틸아세트아미드이고;
DMAP는 디메틸아미노피리딘이고;
DPPP는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판이고;
EDCIㆍHCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이고;
ee는 거울상이성질체 과잉률이고;
HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트이고;
HOBt는 히드록시벤조트리아졸이고;
LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법 (Rt = 체류 시간)이고;
Pd2(dba)3은 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐이고;
Pd(dppf)Cl2는 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드이고;
RuPHOS는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐이고;
TBDMS는 tert부틸디메틸실릴이고;
TLC는 박층 크로마토그래피이고;
Xantphos/Xphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이다.
GCMS 조건
칼럼: 12m x 0.2mm, HP-1 메틸 실록산, 0.33μm 필름, 1.0ml/min 칼럼 유동
방법: 7.6min: 초기 오븐 온도 105℃; 0.1 min 유지; 7.6min 또는 7.6min에 300℃ 종점까지 30℃/min 상승: 초기 오븐 온도 60℃; 0.1 min 유지; 7.6min 또는 5.1min에 320℃ 종점까지 40℃/min 상승: 초기 오븐 온도 40℃; 0.1min 유지; 5.1min에 150℃ 종점까지 30℃/min 상승
GC 유입구 파라미터: 전방 유입구, 스플릿 30:1, He, 8psi 압력, 250℃ 주입기, 33.9ml/min 총 유동
MSD 튜닝: 230℃ 공급원 온도, 150℃ Quad 온도, 280℃ Aux2 온도
주입 부피: 1.0 μL
시스템 구성성분: 애질런트(Agilent) 5973 질량 선택적 검출기를 사용하는 애질런트 5890 GC 오븐
LCMS 조건
산: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) HSS T3, 2.1mmx50mm, C18, 1.7μm; 칼럼 온도 60℃
염기: 워터스 액퀴티 UPLC BEH, 2.1mmx50mm, C18, 1.8μm; 칼럼 온도 60℃
이동상: A: 0.1% 포름산/물 (v/v); 이동상 B: 0.1% 포름산/아세토니트릴 (v/v).
이동상 A: 0.1% 암모니아/물 (v/v); 이동상 B: 0.1% 암모니아/아세토니트릴 (v/v)
구배 프로파일:
1.5 min 실행: 초기 조건: A-95%:B-5%; 초기에 0.0-0.1min 유지; 0.1-1.0min에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 상승; A-5%:B-95%에서 1.0-1.1min 유지; 1.1-1.5min에 초기 조건으로 복귀
1H 및 19F 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 지칭을 위한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (1H-NMR의 경우) 및 트리클로로-플루오로-메탄으로부터의 업필드 (19F NMR의 경우) 백만분율로 주어진다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은선. 하기 약어가 통상의 용매에 사용된다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로디메틸술폭시드; 및 CD3OD, 듀테로메탄올. 적절한 경우에, 호변이성질체는 NMR 데이터 내에 기록될 수 있고; 일부 교환가능한 양성자는 가시적이지 않을 수 있다.
질량 스펙트럼, MS (m/z)는 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI)를 사용하여 기록하였다. 적절한 경우에 및 달리 언급되지 않는 한 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다. 정제용 TLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피가 사용된 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 화합물을 정제하기 위해 용매의 임의의 조합을 선택할 수 있다.
정제 방법 (PM)
실시예의 화합물은 달리 기재되지 않는 한 하기 언급된 정제 방법 (PM) 중 하나에 따라 정제하였다:
정제 방법 A: [아젤라 베누실(Agella venusil) ASB C18 150x21.2mmx5μm, 16% MeCN/물 (0.225% 포름산) → 36% MeCN/물 (0.225% 포름산)]을 사용하는 정제용 HPLC
정제 방법 B: [페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 250x21.2mmx8um 또는 150mmx25mmx5μm; 16-55% MeCN/물 (0.1% 암모니아) → 36-60% MeCN/물 (0.1% 암모니아)]를 사용하는 정제용 HPLC
정제 방법 C: [YMC -악투스 트리아트(Actus Triart) C18 150x30μm, 24% MeCN/물 (0.1 % 암모니아) → 44% MeCN/물 (0.1 % 암모니아)]
정제 방법 D: [페노메넥스 제미니 C18 250x21.2mmx8μm, 25% MeCN/물 (암모니아 pH=10) → 45% MeCN/물 (암모니아 pH=10)]을 사용하는 정제용 HPLC에 이어 50-80 mL/min에서 초임계 CO2: EtOH 또는 IPA (0.05% 수성 암모니아) 70:30으로 AS 250x25mm I.D. 20 μM 칼럼을 사용하는 키랄 크로마토그래피
정제 방법 E: [페노메넥스 제미니 C18 250x21.2mmx8μm, 25% MeCN/물 (0.225% 암모니아) → 45% MeCN/물 (0.225% 암모니아)]를 사용하는 정제용 HPLC에 이어 180 mL/min에서 이동상 A: 초임계 CO2 및 이동상 B: MeOH (0.1% 암모니아 포함) A:B 50:50으로 AD 250mmx30mmx20μm 칼럼을 사용하는 키랄 크로마토그래피
정제 방법 F: 100% DCM → 12% MeOH (1% NH4OH 포함)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피.
정제 방법 G: 97:2:1 DCM:MeOH:NH3으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC.
정제 방법 H: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 19mmx100mm, 5μ; 이동상 A: 0.03% 수산화암모늄/물 (v/v); 이동상 B: 0.03% 수산화암모늄/아세토니트릴 (v/v); 5-20% B → 40-100% B, 25 mL/min 유량을 사용하는 정제용 HPLC.
정제 방법 I: 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 19mmx100mm, 5μ; 이동상 A: 0.05% TFA/물 (v/v); 이동상 B: 0.05% TFA/아세토니트릴 (v/v); 6.75분에 20% B → 40% B, 이어서 7분에 → 100% B, 30 mL/min 유량을 사용하는 정제용 HPLC.
비선광도
비선광도는 식 [α] = (100ㆍα)/(lㆍc)에 기초하고, 무단위 수치로서 보고되고, 여기서 농도 c는 g/100 mL이고, 경로 길이 l은 데시미터이다. 비선광도의 단위, (degㆍmL)/(gㆍdm)는 묵시적이고, 보고된 값에 포함되지 않는다.
라이브러리 프로토콜 1
Figure 112017026019077-pct00017
tert-아밀 알콜 중 ((1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(시클로프로필)메타논 (제조예 27, 500 μl, 100 μmol)의 0.2M 용액을 화학식 (R4NH2)의 아민 (150 μmol)에 첨가한 후에 질소 하에 소듐 tert-부톡시드 (200 μmol), Pd2(dba)3 (2 μmol) 및 XPhos (2 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃로 40분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
정제용 HPLC
정제 방법 1 (PM1): 페노메넥스 제미니 C18, 250x21.2mmx8μm; 아세토니트릴-수산화암모늄; 유량 30 mL/min; 구배 시간 8 min.
정제 방법 2 (PM2): DIKMA 다이아몬실(Diamonsil) C18 200mmx20mmx5μm; MeCN-물 (0.225% 포름산); 유량 35 mL/min; 구배 시간 9 min.
LCMS 방법:
칼럼: 엑스브리지 C18 2.1mmx50mmx5μm
이동상 A: 0.05% 수산화암모늄/물
이동상 B: 100% MeCN
구배: 3.40분에 5% B → 100% B, 이어서 4.21분에 다시 → 5% B.
유량: 0.8 mL/min
하기 표의 실시예의 화합물을 ((1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(시클로프로필)메타논 (제조예 27) 및 적절한 아민으로부터 라이브러리 프로토콜 1에 따라 제조하였다.
Figure 112017026019077-pct00018
실시예 5
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
DMA (8 mL) 중 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드 (제조예 29, 184 mg, 0.624 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (PCT 공개 번호 WO2012022681, 126 mg, 0.686 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (405.6 mg, 1.248 mmol), Pd(OAc)2 (28 mg, 0.124 mmol) 및 xantphos (72 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3분 동안 질소로 퍼징한 후에 120℃로 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (81 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.96-3.11 (m, 4H) 3.79-4.09 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 6.07 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.49-7.94 (m, 3H), 8.82 (br s, 1H), 12.35 (br s, 1H). MS m/z 343 [M+H]+
실시예 6
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드
DCM (10 mL) 중 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1, 77 mg, 0.220 mmol) 및 트리에틸아민 (133 mg, 1.32 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (27 mg, 0.26 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.60-0.85 (m, 4H), 1.53-2.07 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.96-4.26 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 7.99-8.11 (m, 2H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.74-8.81 (m, 1H), 9.52 (s, 1H). MS m/z 444 [M+Na]+
실시예 7 및 8
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논 및 [(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논
DCM (20 mL) 중 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 68, 318 mg, 2.61mmol)의 용액에 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 700 mg, 2.17 mmol), HATU (1.02 g, 2.61 mmol 및 DIPEA (0.76 mL, 4.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 염화암모늄 용액으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-12% MeOH 및 1% NH4OH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 추가로 포화 수성 염화암모늄 용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 진공에서 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (500 mg, 60%)을 수득하였다.
표제 화합물 및 그의 거울상이성질체는 또한 라세미 2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 동일한 방법에 따라 제조될 수 있으며 하기 방법을 사용하여 정제 후에 거울상이성질체의 추가의 키랄 분리를 수행하여 수득하였다:
피크 1: 실시예 7:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H), 2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (br s, 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H). MS m/z 390 [M+H]+; [α]D 20 50.1 (c 1.27, EtOH)
피크 2: 실시예 8:
[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H), 2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (br s, 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H). MS m/z 390 [M+H]+; [α]D 20 -51 (c 0.66, EtOH)
실시예 7은 또한 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
DMF (60 mL) 중 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 68, 18.1 g, 35.33 mmol), 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 11 g, 40 mmol) 및 DIPEA (41.7 mL, 246 mmol)의 용액에 T3P (102 mL, 176 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 6까지 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 이어 물로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-15% MeOH/DCM (1% 암모니아 포함)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 80 mL/min의 유량에서 이동상 A 75% CO2 및 이동상 B 25% MeOH를 사용하는 키랄 테크 OD-H 250mmx21.2mm, 5μ를 사용한 키랄 정제를 사용하여 정제하였다.
실시예 9
4-({4-[8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드
DCM (5 mL) 중 4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (제조예 24, 50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol), HATU (50 mg, 0.135 mmol) 및 시클로프로판카르복실산 (15 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.78 (br s, 2H), 1.00 (d, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H) 3.36-3.53 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.28 (d,1H), 4.52 (d, 1H), 4.74 (br s, 1H), 6.28 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 1H).
MS m/z 439 [M+H]+
실시예 10
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드
표제 화합물을 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-3-클로로-N-메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 5) 및 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 68)을 사용하여 실시예 9에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 하기 기재된 바와 같이 정제용 HPLC에 이어 키랄 크로마토그래피에 의해 정제하였다:
정제용 HPLC: DIKMA 다이아몬실(2) C18 200 x 20mm x 5μm
이동상: 10% MeCN/물 (0.225% 포름산) → 60% MeCN/물 (0.225% 포름산)
정제용 키랄 크로마토그래피: 키랄팩 AD 250x30mm I.D.10μm
이동상: 초임계 CO2:MeOH (0.1% 수성 암모니아) 55:45;
유량: 50 mL/min
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.61-2.03 (m, 6H), 2.75 (d, 3H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 4.15 (br s, 2H), 4.58-4.76 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.81 (dd, 1H), 9.77 (d, 1H). MS m/z 478 [M+H]+
실시예 11 및 12
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논 및 (([(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논
표제 화합물을 라세미 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-1-올 히드로클로라이드 (제조예 2) 및 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 68)을 사용하여 실시예 9에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 하기 기재된 바와 같이 정제용 HPLC에 이어 키랄 크로마토그래피를 사용하는 거울상이성질체 분리를 사용하여 정제하였다:
정제용 HPLC: 크로마실 이터너티(Kromasil Eternity) XT C18 250x21.2x10μm
이동상: 16% MeCN/물 (암모니아 pH=10) → 36% MeCN/물 (암모니아 pH=10);
유량: 30 mL/min
정제용 키랄 크로마토그래피: 키랄팩 AD 250x30mm I.D.10μm
이동상: 초임계 CO2:IPA (수성 암모니아) 55:45; 유량: 70 mL/min
제1 용리 화합물을 임의적으로 하기로 할당하였다: 실시예 11:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 (d, 3H), 1.61 - 2.07 (m, 6H), 2.83-3.06 (m, 3H), 3.24 (br s, 2H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.62 (m,1H), 4.18 (br s, 2H), 4.50-4.81 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.11 (m, 2H) , 8.74 (br s, 1H) , 9.19 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]+
제2 용리 화합물을 임의적으로 하기로 할당하였다: 실시예 12
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (d, 3H), 1.60-2.07 (m, 7H), 2.83-3.04 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.13 (br s, 2H), 4.52-4.79 (m, 3H), 6.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.09 (m, 2H), 8.74 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]+
하기 실시예를 기재된 바와 같은 적절한 산 및 아민을 사용하여 실시예 9에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제 세부사항은 하기 기재된 바와 같거나 하기를 참조한다:
Figure 112017026019077-pct00019
Figure 112017026019077-pct00020
Figure 112017026019077-pct00021
Figure 112017026019077-pct00022
Figure 112017026019077-pct00023
Figure 112017026019077-pct00024
Figure 112017026019077-pct00025
실시예 42 및 43
[(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논 및 [(1S,2S)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논
표제 화합물을 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19) 및 시스-라세미 (1S,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (PCT 공개 번호 WO2005095322)을 사용하여 실시예 9에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 시스-라세미 표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다:
칼럼: IB 21mmx250mmx5μm, 이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.2% 수산화암모늄/MeOH; 80:20 A/B; 15분 유지; 유량 65 mL/min.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.10-1.20 (m, 1H), 1.70-2.30 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10-4.40 (br m, 2H), 4.75-5.00 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.50분; MS m/z 372 [M+H]+
실시예 44 및 45
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드 및 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드
표제 화합물을 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1) 및 트랜스-라세미 (1S,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (PCT 공개 번호 WO2005095322)을 사용하여 실시예 9에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 트랜스-라세미 표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다:
칼럼: 룩스-셀룰로스-3; 250mmx21.2mm, 5μ; 이동상 A: 75% CO2, 이동상 B: MeOH, 유량 80 mL/min.
제1 용리 이성질체: Rt = 6.06분; 제2 용리 이성질체: Rt = 6.40분
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.30-1.40 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.10-2.40 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 4.10-4.40 (br m, 2H), 4.70-5.00 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H). MS m/z 440 [M+H]+
실시예 46
(1-플루오로시클로프로필)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논
디옥산 (10 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19,100 mg, 0.311 mmol)의 용액에 DIEA (401 mg, 3.11 mmol) 및 라세미 4-클로로페닐-1-플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (유럽 특허 출원 533013, 80 mg, 0.373 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 헤미포르메이트 염으로서 수득하였다 (37 mg, 32%).
페노메넥스 시너지 C18 150mmx30mmx4μm; 5% MeCN/물 (0.225%FA) → 25% MeCN/물 (0.225%FA)을 사용하는 정제용 HPLC. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27-1.32 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.11 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H). MS m/z 372 [M+H]+
실시예 47
(1R,5S)-N-(2-시아노에틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
DCM (10 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 50 mg, 0.175 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (53 mg, 0.525 mmol) 및 N-(2-시아노에틸)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (제조예 78, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC (정제 방법 B)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-1.61 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (br s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). MS m/z 382 [M+H]+
실시예 48
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 50℃에서 페닐[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르바메이트 (PCT 공개 번호 WO2010006938)를 사용하여 실시예 47에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고 정제용 HPLC (정제 방법 B)를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80-1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.17 (br m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.54 (s, 1H). MS m/z 474 [M+H]+
실시예 49
시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논
iPrOH (5 mL) 중 ((1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(시클로프로필)메타논 (제조예 28, 100mg, 0.342mmol) 및 1-H-피라졸-4-아민 (100 mg, 0.54 mmol)의 용액에 cHCl (2 방울)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 5% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.77 (br s, 4H), 1.63 (br s, 1H), 1.74 (br s, 2H), 2.01 (d, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.87-4.27 (m, 2H), 4.53-4.84 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.86 (br s, 1H), 12.36 (br s, 1H). MS m/z 340 [M+H]+
실시예 50 및 51
((1R,5S)-3-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)((R)-2,2-디플루오로시클로프로필)메타논 및 ((1R,5S)-3-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)메타논
표제 화합물을 라세미 ((1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(2,2-디플루오로시클로프로필)-메타논 (제조예 30) 및 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 49에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 거울상이성질체를 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 이어 키랄 크로마토그래피: 키랄 정제용 HPLC: 칼럼 AD 250mmx30mm I. D. 20μm; 이동상: 초임계 CO2/MeOH (0.05% 암모니아), 55/45, 80 mL/min를 사용하는 분리를 사용하여 정제하였다.
실시예 50: ((1R,5S)-3-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비-시클로[3.2.1]옥탄-8-일)((R)-2,2-디플루오로시클로프로필)메타논 (25 mg, 11%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.60-2.04 (m, 5H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.96-3.17 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.97-4.40 (m, 2H), 4.54-4.76 (m, 2H), 6.05-6.22 (m, 1H), 7.43-7.86 (m, 2H), 7.89-8.01 (m, 1H), 8.84-9.05 (m, 1H), 12.32-12.51 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]+
실시예 51: ((1R,5S)-3-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)메타논 (23 mg, 10%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-2.05 (m, 5H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.93-4.40 (m, 2H), 4.54-4.77 (m, 2H), 6.04-6.21 (m, 1H), 7.41-7.86 (m, 2H), 7.87-8.00 (m, 1H), 8.79-9.00 (m, 1H), 12.27-12.43 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]+
실시예 51은 또한 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
디클로로메탄 (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 68, 28 mg, 0.227 mmol), 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1l2-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 22, 56 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.24 mmol)의 용액에 HATU (97 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-20% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 34%)을 수득하였다.
실시예 52
시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논
표제 화합물을 4-이소티아졸아민을 사용하여 실시예 49에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
정제용 HPLC: 칼럼: 페노메넥스 제미니 C18 250 x 21.2mm x 8μm
이동상: 3% MeCN/물 (0.225% 포름산) → 23% MeCN/물 (0.225% 포름산); 유량: 30 mL/min. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.70-0.77 (m, 4H), 1.61-1.81 (m, 3H), 1.99-2.00 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H). MS m/z 357 [M+H]+
실시예 53
N,3-디메틸-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드
MeCN (1 mL) 중 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (제조예 82) 및 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1, 50 mg, 0.12 mmol) 및 5-이속사졸카르복스알데히드 (32 mg, 0.33 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (76 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (30 mg, 59%)을 수득하였다. LCMS Rt = 0.69분; MS m/z 435 [M+H]+
실시예 54
N,3-디메틸-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
표제 화합물을 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드와 DIPEA를 THF/DMSO 중에서 사용하여 실시예 53에 대해 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
정제용 HPLC: DIKMA 다이아몬실(2) C18 200 x 20mm x 5μm
이동상: 0-27% MeCN/물 (0.225%FA)로부터; 35 mL/min 유량. Rt = 1.95분; MS m/z 438 [M+H]+
실시예 55
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-티아졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민
MeOH (10 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 100 mg, 0.351 mmol) 및 5-이소티아졸카르복스알데히드 (55 mg, 0.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (71 mg, 0.70 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 소듐 시아노보로히드라이드 (44 mg, 0.702 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.2 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (d, 2H), 1.96 (br s, 2H), 3.06 (d, 2H), 3.77 (s, 9H), 6.06 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.83 (br s, 1H). MS m/z 383 [M+H]+
하기 실시예를 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19) 및 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용하여 실시예 55에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 필요한 경우에 이민 형성을 캄포르술폰산을 사용하여 톨루엔 중 95℃의 승온에서 수행하거나, 또는 트리에틸아민 및 아세트산을 생략하였다. 정제 방법은 하기 기재된 바와 같거나 하기를 참조한다:
Figure 112017026019077-pct00026
실시예 60
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{(1R,5S)-8-[1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-아민
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (제조예 135, 51 mg,0.12 mmol)의 용액에 디옥산 (2 mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM (1 mL)에 용해시켰다. DIPEA (61 μl, 0.348 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (10 μl, 0.128 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 진공에서 농축시키고, 0-10% MeOH (1% 암모니아)/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (정제 방법 H)를 사용하여 정제하였다. Rt = 1.18분; MS m/z 419 [M+H]+
실시예 61 및 62
5-({4-[(1R,5S)-8-(시스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드 및 5-({4-[(1R,5S)-8-(트랜스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드
표제 화합물을 3-옥소-시클로부탄카르보니트릴 및 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1)를 사용하여 실시예 55에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 이성질체를 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다:
칼럼: 룩스 셀룰로스-4 250mmx21.2mmx5μm; 이동상 A: 헵탄; 이동상 B: 에탄올; 10분에 50:50 A:B → 100% B, 이어서 다시 12.5분에 → 50:50 A:B. 유량: 27.0 mL/min. 제1 용리 화합물을 임의적으로 실시예 61로 할당하였다: Rt = 8.45분, MS m/z 433 [M+H]+
제2 용리 이성질체를 임의적으로 실시예 62로 할당하였다: Rt = 9.35분, MS m/z 433 [M+H]+
실시예 63 및 64
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 및 4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeCN (3 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 32 mg, 11 mmol) 및 라세미 (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (PCT 공개 번호 WO20130908375, 30 mg, 12 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (18 mg, 17 mmol) 및 tert-부틸암모늄 아이오다이드 (6 mg, 17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 42시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 0-10% MeOH (1% 암모니아)/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 염화암모늄으로 3회 세척한 후에 진공에서 농축시켰다. 이어서 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켜 라세미 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 2개의 거울상이성질체로 분리하였다:
칼럼: OJ-H 21mmx250mmx5μ, 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH (0.2% 수산화암모늄), 90%A 및 10% B 사용, 10분 동안 유지, 유량 75 mL/min.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.20-1.30 (m, 1H), 1.50-2.05 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). LCMS Rt = 0.71분; MS m/z 376 [M+H]+
실시예 65 및 66
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 및 4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
표제 화합물을 라세미 (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (PCT 공개 번호 WO20130908375) 및 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-토실-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (제조예 15)을 사용하여 실시예 63 및 64에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 DCM (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 (1 mL) 중 4N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 반응을 추가의 18시간 동안 계속하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 카르보네이트 카트리지를 통해 용리하고, 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 거울상이성질체로 분리하였다:
칼럼: AD-H 21mmx250mmx5μ, 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH (0.2% 수산화암모늄), 75%A 및 25% B 사용, 8분 동안 유지, 유량 75 mL/min.
제1 용리 이성질체: Rt = 5.74분, 실시예 66; 제2 용리 이성질체: Rt = 6.44분, 실시예 67
실시예 67 및 68
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드 및 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드
표제 화합물을 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1)를 사용하여 실시예 63 및 64에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
라세미체를 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 2개의 거울상이성질체로 분리하였다:
칼럼: 키랄 테크 OJ-H; 500mmx21.2mm, 5μ; 이동상 A 70% CO2, 30% MeOH (0.2% 암모니아), 유량 80 mL/min.
제1 용리 화합물을 임의적으로 실시예 67로 할당하였다: Rt = 6.09분, MS m/z 444 [M+H]+
제2 용리 화합물을 임의적으로 실시예 68로 할당하였다: Rt = 6.21분, MS m/z 444 [M+H]+
실시예 69 및 70
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴 및 (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴
표제 화합물을 (2-시아노시클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (Acta Pharmaceutica Suecica (1972), 9 (5), 491-498)를 사용하여 실시예 63 및 64에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 2개의 거울상이성질체로 분리하였다: 칼럼: OD-H 21mmx250mmx5μ, 이동상 A: CO2; 이동상 B: EtOH (0.2% 수산화암모늄), 70%A 및 30% B 사용, 7분 동안 유지, 유량 75 mL/min.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (br m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 365 [M+H]+
실시예 71
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메틸)시클로프로판카르보니트릴
표제 화합물을 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-토실-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (제조예 15) 및 1-포르밀시클로프로판-1-카르보니트릴 (PCT 공개 번호 WO2009005675)을 사용하여 실시예 55에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물 (5 mg, 0.011 mmol)을 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, 5N NaOH (aq) (220 μl)를 교반하면서 1시간 동안 첨가하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM과 공비혼합하고, 정제용 HPLC (정제 방법 H)를 사용하여 정제하였다. Rt = 1.06분; MS m/z 351 [M+H]+
실시예 72
N-에틸-4-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드
DCM (5 mL) 중 4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (제조예 25, 30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFAA (5 방울)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (정제 방법 I)에 의해 직접 정제하였다. Rt = 2.22분; MS m/z 481 [M+H]+
실시예 73
tert tert-부틸 3-(2-{[4-(에틸카르바모일)-3-메틸페닐]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
표제 화합물을 4-아미노-N-에틸-2-메틸-벤즈아미드 (PCT 공개 번호 WO2006109846)를 사용하여 제조예 24 단계 1에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.44-1.49 (m, 9H), 1.74 (d, 2H), 1.89 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 4.16 (d, 2H), 4.26 (br s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 9.30 (s, 1H).
실시예 74
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
DCM (10 mL) 중 N-(4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)이소티아졸-4-아민 히드로클로라이드 (제조예 21, 100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (84 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이소시아네이토에탄 (21.7 mg, 0.306 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 29%)을 수득하였다. 정제용 HPLC: 칼럼: 페노메넥스 제미니 C18 250 x 21.2mm x 24μm
이동상: 29% MeCN/물 (암모니아 pH=10) → 39% MeCN/물 (암모니아 pH=10); 유량: 30 mL/min. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.021 (t, 3H), 1.58-1.59 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.59 (s, 1 H), 8.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1 H). MS m/z 382 [M+Na]+
실시예 75
(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-3-클로로-N-메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 5) 및 이소시아네이토에탄을 사용하여 실시예 74에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 하기 기재된 바와 같이 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다: 정제용 HPLC: DIKMA 다이아몬실(2) C18 200 x 20mm x 5μm
이동상: 10% MeCN/물 (0.225% 포름산) → 30% MeCN/물 (0.225% 포름산). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.96 (br s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.80 (d,1H), 9.74 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]+
실시예 76
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
DCM (0.3 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 30 mg, 0.09 mmol) 및 소듐 이소시아네이트 (14 mg, 0.21 mmol)의 용액에 아세트산 (11μl, 0.186 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 5-50% MeCN/0.1% 수성 암모니아로 용리하는 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 MeOH 및 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (26 mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.15 (br m, 2H), 4.40 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.50분; MS m/z 329 [M+H]+
실시예 77
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(메틸술포닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민
DCM (30 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 10℃에서 트리에틸아민 (350 mg, 3.46 mmol)에 이어 MsCl (280 mg, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC (정제 방법 B)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.70 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 3.04 (s, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.95-4.21 (m, 2H), 4.23-4.36 (m, 2H), 6.02-6.17 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 1H), 8.79-8.95 (m, 1H). MS m/z 364 [M+H]+
실시예 78
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1,3-옥사졸-5-카르보니트릴
7M NH3/MeOH (50 mL) 중 에틸 2-((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥사졸-5-카르복실레이트 (제조예 136, 200 mg, 0.47 mmol)의 용액을 밀봉된 용기에서 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM (20 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (6 mL)에 이어 TFAA (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (46 mg, 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.73 (d, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 6.14 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H). MS m/z 378 [M+H]+ PM B HATU
실시예 79
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}프로판니트릴
EtOH (10 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1l2-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 22, 83 mg, 0.308 mmol) 및 트리에틸아민 (622 mg, 6.16 mmol)의 용액에 0℃에서 아크릴로니트릴 (270 mg, 5.09 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (45 mg, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43-1.57 (m, 2H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 4H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 3H), 3.64-4.06 (m, 1H), 6.03 (d,1H), 7.41-7.61 (m, 1H), 7.64-7.79 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.72-8.87 (m, 1H), 12.33 (br s, 1H). MS m/z 325 [M+H]+
실시예 80 및 81
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴 및 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴
표제 화합물을 100℃에서 밀봉된 용기 중에서 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19) 및 E/Z-부트-2-엔니트릴을 사용하여 실시예 80에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 5% MeCN/0.1% 수성 암모니아 → 40% MeCN/0.1% 수성 암모니아로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 키랄테크 OJ-H 250mmx10mmx5μm 칼럼; 이동상 A: 70% CO2 및 이동상 B: 30% EtOH (0.2% 암모니아 포함); 유량 15 mL/min을 사용하는 키랄 분리를 사용하여 정제하였다.
제1 용리 화합물을 임의적으로 실시예 80으로 할당하였다: 피크 1 Rt = 6.69분; LCMS Rt = 0.63분 MS m/z 353 [M+H]+
제2 용리 화합물을 임의적으로 실시예 81로 할당하였고: 피크 2 Rt = 6.95분, 실시예 81이다; LCMS Rt = 0.63분; MS m/z 353 [M+H]+
실시예 82
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}부탄니트릴
표제 화합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 8시간 동안 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1l2-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 22) 및 E/Z-부트-2-엔니트릴을 사용하여 실시예 79에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 5-75% MeCN (0.1% 암모니아)/물로 용리하는 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.50 (d, 3H), 0.90 (m, 2H), 1.00-1.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (br m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (m, 1H). LCMS Rt = 0.59분; MS m/z 339 [M+H]+
실시예 83
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일}아세토니트릴
표제 화합물을 2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 히드로클로라이드 (실시예 84) 및 DIPEA를 사용하여 실시예 77에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 10% MeOH (1% 암모니아 포함)/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.75-1.90 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 4H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d, 1H). LCMS Rt = 0.52분; MS m/z 458 [M+H]+
실시예 84
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]옥세탄-3-일}아세토니트릴
표제 화합물을 85℃에서 5일 동안 2-(3-옥세타닐리덴)아세토니트릴을 사용하여 제조예 135에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 반응물을 냉각시키고, 정제용 HPLC (정제 방법 H)를 사용하여 정제하였다. LCMS Rt = 1.50분; MS m/z 381 [M+H]+
실시예 85
((1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
EtOH (0.8 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 26 mg, 0.08 mmol) 및 N-(시아노메틸)카르바모일이미다졸 (제조예 79, 14 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (110 μl, 0.082 mmol)을 밀봉된 용기 중에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가의 N-(시아노메틸)카르바모일이미다졸 (2 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응을 2시간 동안 가열하면서 계속한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (21 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.88 (d, 3H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 368 [M+H]+
실시예 86
(1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 N-에틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (제조예 80, 24 mg, 0.17 mmol) 및 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 50 mg, 0.16 mmol)를 사용하여 실시예 85에 따라 제조하였다. 잔류물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (41 mg, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.18 (m, 3 H) 3.80 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.82 (s, 1H). LCMS Rt = 0.58분; MS m/z 357 [M+H]+
실시예 87
(1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 염기로서 트리에틸아민의 부재 하에 N-에틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (제조예 80) 및 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로-N-메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 14)를 사용하여 실시예 85에 따라 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (t, 3H), 1.60 (q, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.93-3.14 (m, 4H), 3.18 (d, 2H), 4.39 (br s, 2H), 6.39 (d,1H), 6.71 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d,1H), 8.71 (s, 1H), 9.85 (s, 1H). MS m/z 429 [M+H]+
실시예 88
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-(프로판-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 N-이소프로필-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (제조예 81) 및 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19)를 사용하여 실시예 85에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 크로마토그래피 후에 잔류물을 DCM에 용해시키고, 디에틸에테르를 첨가하여 침전시키고, 여과하였다. LCMS Rt = 0.61분; MS m/z 371 [M+H]+
실시예 89
(1R,5S)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1)를 사용하여 실시예 85에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 0-20% MeOH (1% 암모니아)/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.15 (br m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.75 (m, 1H). LCMS Rt = 0.56분; MS m/z 479 [M+H]+
실시예 90
(1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1) 및 N-(시아노메틸)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (제조예 78)를 사용하여 실시예 85에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 0-20% MeOH (1% 암모니아)/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.70 (s, 1H). LCMS Rt = 0.50분; MS m/z 436 [M+H]+
실시예 91
(1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
표제 화합물을 5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 (제조예 1) 및 N-에틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (제조예 79)를 사용하여 실시예 85에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 크로마토그래피 후에 표제 화합물을 정제용 HPLC (정제 방법 H)를 사용하여 추가로 정제하였다. Rt = 1.69분; MS m/z 425 [M+H]+
실시예 92
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]피리딘-4-카르보니트릴
iPrOH (1.5 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 51 mg, 0.16 mmol)의 용액에 4-시아노-2-클로로피리딘 (45 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 13시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 5-100% MeCN/0.1% 수성 암모니아로 용리하는 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.90 (br m, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.15 (m, 1H). LCMS Rt = 0.74분; MS m/z 388 [M+H]+
실시예 93 및 94
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드 및 (1R)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
DMA (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 (1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 히드로클로라이드 (제조예 90, 148 mg, 0.15 mmol)의 용액에 라세미 2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (51 mg, 0.42 mmol), HATU (188 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA (279 μl, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM → 91:8:1 DCM:MeOH:암모니아로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미체를 키랄테크 AD-H 칼럼 (250mmx21.2mmx5um); 이동상 A: 80% CO2; 이동상 B: 20% MeOH (0.2% 암모니아 포함)를 사용하는 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다. 각각의 거울상이성질체에 대한 잔류물을 MeOH로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하였다.
피크 2 Rt = 5.89분 실시예 93:
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
LCMS Rt = 0.57분; MS m/z 408 [M+H]+
피크 1 Rt = 3.90분 실시예 94:
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 5H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).
LCMS Rt = 0.57분; MS m/z 408 [M+H]+; [α]D 20 = 16.8 (c 1.095, MeOH)
실시예 95
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 (1R,2R)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 72)를 사용하여 실시예 93에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.00 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H).MS m/z 397 [M+H]+; [α]D 20 = -113.3 (c 0.965, EtOH)
하기 실시예를 기재된 바와 같은 적절한 산 및 아민을 사용하여 실시예 93에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제 세부사항은 하기 기재된 바와 같거나 하기를 참조한다:
정제 방법 A: 정제용 HPLC: 칼럼: 디올, 250mmx21.2mmx5μm; 이동상 A: 헵탄; 이동상 B: 에탄올; 10분에 50% B → 100% B, 이어서 다시 12분에 → 50% B; 유량 27 mL/min을 사용하는 정제.
분석용 LCMS: 페노메넥스 루나 C18; 150mmx3mmx5μm, 이동상 A: 0.1% 포름산/물, 이동상 B: 0.1% 포름산/아세토니트릴, 10분에 5% B → 100% B, 이어서 다시 12.5분에 → 5% B. 유량 0.75 mL/min.
정제 방법 B: 97:2:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피.
정제 방법 C: [페노메넥스 제미니 C18 250x21.2mmx8μm 또는 150mmx25mmx5μm; 16-55% MeCN/물 (0.1% 암모니아) → 36-60% MeCN/물 (0.1% 암모니아)]을 사용하는 정제용 HPLC
Figure 112017026019077-pct00027
실시예 100 및 101
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드 및 5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드
표제 화합물을 트랜스-라세미 N-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판-카르복스아미드 (제조예 95) 및 5-아미노-N,3-디메틸피콜린아미드 (제조예 38)를 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 정제하고, 키랄 크로마토그래피: 키랄 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 250mmx21.2mmx5μm, 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 메탄올, A:B 65:35; 유량 80 mL/min에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 제1 용리 이성질체: 실시예 100; 제2 용리 이성질체: 실시예 101.
MS m/z 440 [M+H]+
실시예 102
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 N-((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (제조예 95) 및 2-(5-아미노피리딘-2-일)에탄-1-올 (제조예 116)을 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (정제 방법 B)에 의해 정제하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.64-0.66 (m, 4H), 0.90 (d, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.76-1.77 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.59-4.61 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.20 (s,1H). MS m/z 413 [M-H]-
실시예 103 및 104
N N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드 및 N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 N-((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (제조예 95) 및 라세미-2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-1-올 (제조예 40)을 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (제조예 방법 B)를 사용하여 정제하였다. 라세미체를 키랄 크로마토그래피: 키랄 칼럼: 키랄팩 IC, 250mmx30mmx5μm, 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: IPA (0.1% 암모니아), A:B 60:40; 유량 70 mL/min을 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다.
제1 용리 이성질체를 임의적으로 실시예 103으로 할당하였다;
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H), 1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 -7.27 (d, 1H), 7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). MS m/z 449 [M+Na]+, 99.2% ee.
제2 용리 이성질체를 임의적으로 실시예 104로 할당하였다;
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H), 1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 -7.27 (d, 1H), 7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).
MS m/z 449 [M+Na]+, 94% ee.
실시예 105
N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-클로로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 N-((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (제조예 95) 및 (5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)메탄올 (제조예 122)을 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 30% 석유 에테르/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (정제 방법 B)를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.78 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 3H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). MS m/z 433 [M+H]+
실시예 106
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-클로로-6-[(1R)-1-히드록시에틸]피리딘-3-일}아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-클로로-6-((S)-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 138 350 mg, 0.718 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (10 mL, 4M)을 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물 (54 mg, 0.143 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (86 mg, 0.85 mmol), 시클로프로판카르복실산 (24 mg, 0.28 mmol) 및 HATU (86 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC (정제 방법 B)를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.62-0.73 (m, 3H), 0.93 (s, 2H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.37 (d, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.29-8.40 (m, 1H), 8.69-8.79 (m, 2H), 9.50-9.60 (m, 1H). MS m/z 447 [M+H]+
실시예 107 및 108
N-[(1S,5R)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드 및 N-[(1R,5S)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
라세미 표제 화합물을 라세미-N-(3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (제조예 98) 및 4-아미노-1H-피라졸-1-에탄올을 사용하여 실시예 49에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
라세미체를 하기 기재된 바와 같이 정제용 키랄 크로마토그래피를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다:
키랄 칼럼: 키랄팩 Ad 250mmx30mm I.D. 20μm; 이동상: 초임계 CO2:EtOH (0.2% 암모니아) 45:55; 유량: 80 mL/min
제1 용리 이성질체: 실시예 107;
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.79 (m, 3H), 0.86-0.87 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS m/z 404 [M+H]+
제2 용리 이성질체: 실시예 108;
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.79 (m, 3H), 0.86-0.87 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS m/z 404 [M+H]+
실시예 109
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 85℃에서 (S)-N-((1S,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드 (제조예 88) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민을 사용하여 실시예 49에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 0-5% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78-1.88 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (s, 2H).
MS m/z 424 [M+H]+
실시예 110
(1R,2R)-2-시아노-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 라세미-(1R,2R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-2-시아노시클로프로판-1-카르복스아미드 (제조예 89)를 사용하여 실시예 109에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 라세미체를 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (d, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.60-3.79 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.09 (m, 1 H), 4.16 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.77-7.78 (m, 2H).
칼럼: 셀룰로스-3 21mmx250mmx5μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 90:10 A:B; 10분 동안 유지; 65 mL/min. 피크 2; Rt = 7.08분, MS m/z 413 [M+H]+
실시예 111
4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드
DCM (5 mL) 중 4-((4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 (제조예 126, 25 mg, 0.067 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로프로판산 (7 mg, 0.067 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 유기 상을 상 분리 카트리지를 통해 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1, 8.5 min 내에 5% B → 50% B, 9 min 내에 → 100% B, 10 min까지 100% B에서 유지)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
정제용 HPLC 조건
방법 1: 워터스 선파이어 C18 19x500 mm, 5μ, 이동상 A: 0.05% TFA/물; 이동상 B: 0.05% TFA/아세토니트릴. 유량 25 mL/min.
방법 2: 워터스 선파이어 C18 19x500 mm, 5μ, 이동상 A: 0.05% 포름산/물; 이동상 B: 0.05% 포름산/아세토니트릴. 유량 25 mL/min.
LCMS QC 조건:
칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50mm, 5μ
개질제: TFA 0.05%
구배: 4분에 걸쳐 95% 물:5% MeCN 선형 → 5% 물:95% MeCN, 1분 내지 5분 동안 유지. 유량: 2 mL/min
MS 모드: ESI+; 스캔 범위 160-650 Da
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 (t, 3H), 1.77-1.88 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (q, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60 (br s, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 9.36 (s, 1H). LCMS Rt = 1.96분; MS m/z 463 [M+H]+
실시예 112
N-에틸-4-({5-플루오로-4-[6-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 2-플루오로-2-메틸프로판산 및 4-((4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 (제조예 126)를 사용하여 실시예 111에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 정제하고, 분석하였다.
정제용 HPLC 방법 1, 8.5 min 내에 10% B → 50% B, 9 min 내에 → 100% B, 10 min까지 100% B에서 유지.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.38-1.49 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.74 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.77 (q, 1H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 9.31 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.95분; MS m/z 459 [M+H]+
실시예 113
4-({4-[6-(시클로프로필카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 시클로프로판카르복실산 및 tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 히드로클로라이드 (제조예 128)를 사용하여 실시예 111에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 정제하고, 분석하였다.
정제용 HPLC 방법 2, 8.5 min 내에 5% B → 100% B, 10 min까지 100% B에서 유지.
LCMS Rt = 1.57분; MS m/z 421 [M+H]+
실시예 114
4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드
표제 화합물을 2,2-디플루오로프로판산 및 4-((4-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노-N-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (제조예 127)를 사용하여 실시예 115에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 정제하고, 분석하였다.
정제용 HPLC 방법 1, 8.5 min 내에 10% B → 60% B, 9 min 내에 → 100% B, 10 min까지 100% B에서 유지.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (t, 3H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.84-4.14 (m, 4H), 4.70 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.91 (br s, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.42 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H). 　LCMS Rt = 1.93분; MS m/z 431 [M+H]+
실시예 115
N-에틸-2-메틸-4-({4-[6-(트리플루오로아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드
DCM (5 mL) 중 4-((4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (제조예 128, 30 mg, 0.077 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)에 이어 TFAA (2 방울)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 2, 8.5 min 내에 5% B → 100% B, 10 min까지 100% B에서 유지)를 사용하여 실시예 111에 대해 기재된 바와 같이 정제하고 분석하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt = 1.76분; MS m/z 449 [M+H]+
실시예 116
N-에틸-4-({5-플루오로-4-[6-(트리플루오로아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드
이소프로판올 (3 mL) 중 1-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (제조예 129, 100 mg, 0.31 mmol) 및 4-아미노-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 (PCT 공개 번호 WO2006109846)의 용액을 1 방울의 cHCl로 처리하고, 40분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 140℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 117
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
DMF (30 mL) 중 제조예 144 (280 mg, 0.815 mmol) 및 제조예 68 (129 mg, 1.06 mmol)의 용액에 TEA (330 mg, 3.26 mmol) 및 HATU (372 mg, 0.979 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온 (10℃)에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건
페노메넥스 시너지 C18 150x30mm, 4μ, 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 (암모니아를 사용하여 pH 10으로 조정). 유량: 35 mL/min. LCMS: (M+1=447.9, M+23=469.9)
라세미체를 키랄팔 AS-H 칼럼 (150mmx4.6mmx5um); 이동상 A: 5% CO2 → 40%; 이동상 B: MeOH (0.05% DEA 포함)를 사용하는 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리하여 표제 화합물 (143 mg, 39%)을 수득하였다: Rt =8.12분. LCMS　Rt = 0.73분, MS m/z 448.1 [M+H]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.10 (m, 6H), 2.93-3.28 (m, 3H), 4.04-4.33 (m, 2H), 4.57-4.78 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
제조예 1
5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N,3-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드
단계 1
DMA (20 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34, 500 mg, 1.54 mmol) 및 5-아미노-N,3-디메틸피콜린아미드 (제조예 38, 458 mg, 2.78 mmol)에 탄산세슘 (1 g, 3.08 mmol), xantphos (178 mg, 0.31 mmol) 및 아세트산팔라듐 (69 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1분 동안 질소로 퍼징한 후에 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 50-80% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
단계 2
생성된 고체를 DCM (20 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (20 mL)로 처리하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.83 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.78 (br s, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.16-4.27 (m, 4H), 6.66-6.77 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.46-8.60 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 9.61-9.75 (m, 1H), 10.03-10.16 (m, 1H), 11.09 (br s, 1H).
MS m/z 354 [M+H]+
하기 제조예를 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34) 및 하기 기재된 바와 같은 적절한 아민을 사용하여 제조예 1에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 화합물을 달리 명시되지 않는 한 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다.
탈보호 방법 B: Boc-보호된 중간체를 DCM에 용해시키고, TFA로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 트리에틸아민을 첨가하여 pH=10으로 염기화시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 10% MeOH/EtOAc 또는 96:3:1 DCM:MeOH:NH3으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
탈보호 방법 C: Boc-보호된 중간체를 DCM에 용해시키고, TFA로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, MeOH에 용해시키고, 카르보네이트 카트리지를 통해 용리하여 유리 모 화합물을 수득하였다.
Figure 112017026019077-pct00028
Figure 112017026019077-pct00029
Figure 112017026019077-pct00030
제조예 18
5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸피콜린아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 제조예 1 단계 1에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 부흐발트 단계 후에 중간체를 메탄올 중 암모니아와 밀봉된 용기 중에서 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후에 기재된 바와 같이 HCl로 탈보호시켰다.
제조예 19
4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
iPrOH (30 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34, 2.25 g, 6.93 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 히드로클로라이드 (1.02 g, 7.62 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (2.2 g, 99%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.97-2.02 (m, 2H), 2.19-2.20 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 1 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.20-4.31 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (m, 2H). MS m/z 286 [M+H]+
제조예 20
2-(4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 히드로클로라이드
iPrOH (10 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34, 200 mg, 0.617 mmol) 및 4-아미노-1H-피라졸-1-에탄올 (134 mg, 0.74 mmol)의 용액에 3 방울의 진한 HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 40분 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 히드로클로라이드 염으로서 후속 단계에 직접 사용하였다.
하기 제조예를 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34) 및 하기 기재된 바와 같은 적절한 아민을 사용하여 제조예 20에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다.
Figure 112017026019077-pct00031
제조예 24
4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 1
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 35, 0.5 g, 1.5 mmol)의 용액에 4-아미노-N-에틸 벤즈아미드 (0.26 g, 1.6 mmol), RuPHOS 팔라듐 (II) 페네틸아민 클로라이드 (0.1 g, 0.1 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.15 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 25분 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체 상 추출 카트리지를 통해 용리하였다. 여과물을 0-20% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 boc-보호된 중간체 (0.65 g, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (t, 3H), 1.37-1.41 (m, 9H), 1.67 (d, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.20 (br s, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.02 (d,1H), 8.19 (t, 1H), 9.43 (s, 1H).
단계 2
중간체를 DCM (5 mL) 및 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
제조예 25
4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-((4-(에틸카르바모일)-3-메틸페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (실시예 74)를 DCM (5 mL) 및 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
제조예 26
5-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸피콜린아미드 히드로클로라이드
NH3/MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-((6-(에톡시카르보닐)-5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 33, 100 mg, 0.214 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 중에서 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중 4M HCl (20 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
제조예 27
((1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(시클로프로필)메타논
DMF (40 mL) 중 (1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (제조예 31, 4 g, 11.7 mmol), 시클로프로판카르복실산 (2 g, 23.4 mmol) 및 트리에틸아민 (3.5 g, 35.1 mmol)의 현탁액에 HATU (5.33 g, 14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 20% 석유 에테르/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.80-0.86 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.66-2.09 (m, 5H), 3.29-3.34 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.77-4.78 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H). MS m/z 311 [M+H]+
제조예 28
((1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(시클로프로필)메타논
DCM (20 mL) 중 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (제조예 32, 3.5 g, 15.57 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.86 g, 78 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (3.26 g, 31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 55%)을 수득하였다. MS m/z 293 [M+H]+
제조예 29
(1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드
DCM (20 mL) 중 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (제조예 32, 170 mg, 0.6173mmol)의 용액에 트리에틸아민 (125 mg, 1.23 mmol)에 이어 이소시아네이토에탄 (175.4 mg, 2.47 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시키고, 20% 석유 에테르/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (184 mg, 100%)을 수득하였다. MS m/z 296 [M+H]+
제조예 30
라세미 ((1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(2,2-디플루오로시클로프로필)메타논
표제 화합물을 라세미 2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 제조예 27에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS m/z 329 [M+H]+
제조예 31
(1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄
표제 화합물을 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 35)를 사용하여 제조예 25에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
제조예 32
(1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34)를 사용하여 제조예 125에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
제조예 33
tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-((6-(에톡시카르보닐)-5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34) 및 에틸-5-아미노-3-메틸피콜리네이트 (제조예 41)를 사용하여 제조예 1 단계 1에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS m/z 469 [M+H]+
제조예 34
tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
MeOH (500 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 36, 11 g, 52 mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (8.4 g, 57 mmol) 및 TEA (6.7 g, 66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (12 g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.97 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.38-3.74 (m, 1H), 4.36 (br s, 3H), 6.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). MS m/z 325 [M+H]+
제조예 35
tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 제조예 36에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 1.62 (d, 2H,) 1.76-1.84 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 8.17 (d, 1H). 　
제조예 36
tert-부틸 (1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
메탄올 (500 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 37, 19 g, 63 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (4 g) 상에서 50 psi에서 18시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (13.2 g, 99%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 (s, 9H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.90 (d, 2H), 4.08 (br s, 2H).
제조예 37
tert-부틸 (1R,5S)-3-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
DCM (500 mL) 중 (1R,5S)-3-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (20 g, 99 mmol), 디tert부틸디카르복실레이트 (21 g, 97 mmol) 및 트리에틸아민 (10 g, 99 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 1% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 g, 64%)을 수득하였다.
제조예 38
5-아미노-N,3-디메틸피콜린아미드
에틸 5-아미노-3-메틸피콜리네이트 (제조예 41, 500 mg, 2.78 mmol)를 에탄올성 메틸아민 (30%, 50 mL)에 용해시키고, 용액을 밀봉된 용기 중에서 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 39
5-아미노-3-클로로-N-메틸피콜린아미드
표제 화합물을 5-아미노-3-클로로-2-피리딘카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 제조예 38에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
제조예 40
라세미 2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-1-올
0℃로 냉각시킨 THF (15 mL) 중 LiAlH4 (1.16 g, 30.7 mmol)의 용액에 라세미 메틸 2-(5-아미노피리딘-2-일)프로파노에이트 (제조예 43, 850 mg, 4.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 Na2SO4ㆍ10H2O로 켄칭하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.72 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (d, 3H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 8.00 (m, 1H).
제조예 41
에틸 5-아미노-3-메틸피콜리네이트
에탄올 (600 mL) 중 에틸 3-메틸-5-니트로피콜리네이트 (제조예 53, 28 g, 133 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 10% 탄소 상 팔라듐 (12 g)을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 0-2% 메탄올/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 헥산 중에서 연화처리하여 표제 화합물 (22 g, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.39 (t, 3H), 3.99 (br s, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
하기 제조예를 기재된 바와 같은 적절한 니트로 중간체를 사용하여 제조예 41에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제 방법은 하기 기재된 바와 같거나 하기를 참조한다:
정제 방법 1 (PM1): 25% 석유 에테르/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피.
Figure 112017026019077-pct00032
제조예 45
2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)에탄-1-올
EtOH/H2O (50 mL/20 mL) 중 메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트 (제조예 58, 4.6 g, 20 mmol)의 용액에 염화암모늄 (20 g, 374 mmol) 및 Fe (8 g,143 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, THF (50 mL)에 용해시키고, THF (50 mL) 중 LiAlH4 (2.3 g, 55 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 Na2SO4ㆍ10H2O로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (1.3 g, 46%)로서 수득하였다. MS m/z 173 [M+H]+
제조예 46
2-(5-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-올
표제 화합물을 2-클로로-3-플루오로-5-니트로피리딘을 사용하여 제조예 45, 57 및 58에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS m/z 157 [M+H]+
제조예 47
(S)-1-(5-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
EtOH/H2O (5 mL/2 mL) 중 (S)-1-(3-플루오로-5-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 (제조예 59, 250 mg, 1.10 mmol)의 용액에 염화암모늄 (233 mg, 4.40 mmol) 및 Fe (123 mg, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 30분 동안 교반한 후에 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-100% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 36%)을 수득하였다.
하기 제조예를 기재된 바와 같은 적절한 니트로 중간체를 사용하여 제조예 47에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제 방법은 하기 기재된 바와 같거나 하기를 참조한다:
Figure 112017026019077-pct00033
제조예 51
5-아미노-3-플루오로-N-메틸피콜린아미드
DMF (20 mL) 중 5-((디-[tert-부톡시카르보닐])아미노)-3-플루오로피콜린산 (제조예 65, 750 mg, 2.11 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.2 g, 31.65 mmol), HATU (1.2 g, 3.17 mmol) 및 MeNH2ㆍHCl (1.5 g, 22.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 33% 석유 에테르/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 MeOH 중 4M HCl (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 1M 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 10:1 DCM:MeOH (100mL)에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (480mg, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.70-2.71 (d, 3H), 6.25 (s, 2H), 6.67-6.71 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
제조예 52
N-에틸-3-메틸-5-니트로피콜린아미드
표제 화합물을 70℃에서 에틸 3-메틸-5-니트로피콜리네이트 (제조예 53) 및 에틸아민을 사용하여 제조예 41에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (t, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 7.97 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
제조예 53
에틸 3-메틸-5-니트로피콜리네이트
황산 (150 mL)을 에탄올 (600 mL)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이 용액에 2-시아노-3-메틸-5-니트로피리딘 (15 g, 92 mmol)을 부분으로 첨가하고, 반응물을 환류 하에 65시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 부분을 추가로 EtOAc로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-30% DCM/헥산으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (8.5 g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.44 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.29 (d, 1H).
제조예 54
라세미 메틸 2-(5-니트로피리딘-2-일)프로파노에이트
DCM (50 mL) 중 라세미 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (제조예 55, 1.6 g, 5.15 mmol) 및 TFA (15 mL)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 트리에틸아민으로 처리한 후에 25% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 (0.99 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 9.38 (d, 1H).
제조예 55
라세미 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트
DMF (50 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (PCT 공개 번호 WO 2007042299, 1.9 g, 6.41 mmol)의 용액에 탄산세슘 (4.18 g, 13 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 MeI (3.64 g, 25.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)에 10℃에서 첨가한 후에 EtOAc로 3회 (3 x 50 mL) 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공에서 농축시키고, 25% EtOAc/펩탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.47 (s, 9H), 1.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.35 (d, 1H).
제조예 56
N,6-디메틸-4-니트로피콜린아미드
THF (50 mL) 중 6-메틸-4-니트로-2-피리딘카르복실산 (2 g, 10 mmol)의 용액에 HOBt (1.77 g, 13.1 mmol), EDCIㆍHCl (2.30 g, 12 mmol), DIPEA (1.90 mL, 10.9 mmol) 및 메틸아민 (5.46 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 30분 동안 환류시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 57
메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트
DCM (100 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (제조예 58, 6.6 g, 20 mmol)의 용액에 TFA (100 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염 (6.8 g, 100%)으로서 수득하였다.
제조예 58
1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트
DMF(30 mL) 중 NaH (6 g, 150 mmol)의 용액에 tert-부틸메틸말로네이트 (5 g, 28.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (5 g, 26 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.6 g, 77%)을 적색 오일로서 수득하였다.
제조예 59
(S)-1-(3-플루오로-5-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
DME (30 mL) 중 NaH (227 mg, 5.68 mmol, 60%)의 혼합물에 (S)-피롤리딘-3-올 (494 mg, 5.68 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DME (10 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로피리딘 (250 mg, 1.42 mmol)의 용액을 10℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공에서 농축시키고, 0-50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
하기 제조예를 기재된 바와 같은 적절한 플루오로피리딘을 사용하여 제조예 59에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112017026019077-pct00034
제조예 63
메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-(히드록시메틸)피콜리네이트
DCM (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 디메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2,6-디카르복실레이트 (제조예 64, 300 mg, 0.967 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (38 mg, 0.966 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 추가의 수소화붕소나트륨 (17 mg, 0.483 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1:1 염수:물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 5회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (232 mg, 85%)로서 수득하였다. MS m/z 281 [M-H]-
제조예 64
디메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2,6-디카르복실레이트
디옥산 (30 mL) 중 디메틸 4-브로모피리딘-2,6-디카르복실레이트 (2.4 g, 8.76 mmol)의 용액에 tert-부틸카르바메이트 (1.13 g, 9.63 mmol), Pd2(dba)3 (246 mg, 0.263 mmol), xantphos (207 mg, 0.350 mmol) 및 탄산세슘 (5.7 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 탈기시키고, 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 20% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.55 (s, 9H), 4.05 (s, 6H), 7.30 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
제조예 65
5-((디-[tert-부톡시카르보닐])아미노)-3-플루오로피콜린산
THF:물 (46 mL,15:8) 중 에틸 5-((디-[tert-부톡시카르보닐])아미노)-3-플루오로피콜리네이트 (제조예 66, 3.3 g, 8.59 mmol)의 용액에 LiOH (0.72 g, 17.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 시트르산을 첨가하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.6 g, 86%)로서 수득하였다.
MS m/z 357 [M+H]+
제조예 66
에틸 5-((디-[tert-부톡시카르보닐])아미노)-3-플루오로피콜리네이트
에탄올 (100 mL) 중 디-[tert-부틸 카르바메이트]-(6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일) (제조예 67, 3.7 g, 9.46 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (1.6 g, 7.53 mmol), DPPP (3.12 g, 7.56 mmol) 및 트리에틸아민 (5.4 g, 53.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 일산화탄소 분위기 하에 50psi에서 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.3 g, 90%)을 수득하였다.
제조예 67
디-[tert-부틸 카르바메이트]-(6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)
THF (100 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-3-피리딘아민 (2.6 g, 13.6mmol)의 용액에 디tert부틸디카르보네이트 (8.81 g, 40.8 mmol), DIPEA (5.26 g, 40.8 mmol) 및 DMAP (83.2 mg, 0.68 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다 (3.7 g, 56%).
제조예 68
(S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산
MeOH (48 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 70, 3.67 g, 16.2 mmol)의 용액에 1N NaOH (48 mL, 48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 12N HCl (aq)을 사용하여 pH=5.8로 산성화시키고, nBuOH로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (m, 2H), 2.65 (m, 1H).
제조예 69
(R)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산
표제 화합물을 (S)-1-페닐에틸(R)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 71)를 사용하여 제조예 68에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
제조예 70 및 71
(S)-1-페닐에틸(S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 및 (S)-1-페닐에틸(R)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트
DCM (140 mL) 중 2,2-디플루오로-시클로프로판카르복실산 (4.02 g, 33 mmol)의 용액에 DCC (8.16 g, 39 mmol)에 이어 DMAP (403 mg, 3.30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. (S)-1-페닐에탄-1-올 (4.83 g, 39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 0-5% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 하기 기재된 바와 같이 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다:
크로마실 실리카 10um, 4.6x250mm; 실행 시간 14분; 1.0 mL/min; 3% MTBE/헵탄으로 용리.
피크 1: Rt = 5.34분; (S)-1-페닐에틸(S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 70). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).
피크 2: Rt = 6.22분; (S)-1-페닐에틸(R)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 71). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).
제조예 72
(1R,2R)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실산
무수 THF (10 mL) 중 벤질 (1R,2R)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 74, 100 mg, 0.5 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후에 실온에서 수소 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다 (56 mg, 100%).
제조예 73
(1S,2S)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실산
표제 화합물을 벤질 (1S,2S)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 75)를 사용하여 제조예 72에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
제조예 74 및 75
벤질(1R,2R)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 및 벤질(1S,2S)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트
THF (400 mL) 및 물 (200 mL) 중 트랜스-라세미 에틸 2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 77, 24.7 g, 0.17 mol)의 용액에 수산화리튬 (14.9 g, 0.35 mol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 3회 (3x400 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로부터 재결정화시켜 카르복실산을 수득하였다. DMF (150 mL) 중 산 (8 g, 0.072 mol) 부분에 탄산세슘 (25.8 g, 0.35 mol)에 이어 브롬화벤질 (13.6 g, 0.08 mol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc로 3회 (3x400 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-70% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 트랜스-라세미체 (13.6 g, 94%)로서 수득하였다.
트랜스-라세미체를 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하하였다:
칼럼: OD 300mmx50mmx10μm.
이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH(0.1%NH3H2O), A:B = 90:10; 유량: 180mL/min
제조예 74: 벤질 (1S,2S)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 (5.80 g, 43%)
피크 1, Rt = 3.61분; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H).
제조예 75: 벤질 (1R,2R)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 (5.82 g, 43%)
피크 2, Rt = 3.87분; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H).
제조예 76 및 77
시스-라세미 및 트랜스-라세미 에틸 2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트
아클릴로니트릴 (70 g, 1.32 mol)을 환류 하에 교반하고, 에틸 디아조아세테이트 (70 g, 0.614 mol)를 2.5시간에 걸쳐 부분으로 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 환류 하에 추가의 1.5시간 동안 교반한 후에, 잉여량의 아클리로니트릴을 증류에 의해 제거하였다. 이어서 반응물을 125-130℃로 가열하고, 질소 발생이 멈출 때까지 유지하고, 반응물을 1시간 동안 160-170℃로 가열한 후에 질소 하에 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 진공 하에 증류시키고, 생성물을 10-50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-라세미 에틸 2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트를 제1 용리 화합물로서 (24 g, 28%) 및 시스-라세미 에틸 2-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트를 제2 용리 화합물로서 (17 g, 20%) 수득하였다.
제조예 76;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H)
제조예 77;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H); MS m/z 140 [M+H]+
제조예 78
N-(2-시아노에틸)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드
무수 THF (15 mL) 중 CDI (250 mg, 1.56 mmol) 및 트리에틸아민 (236 mg, 2.34 mmol)의 용액에 무수 THF (5 mL) 중 2-시아노에틸아민 (100 mg, 0.78 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (44 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.79 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H).
제조예 79
N-(시아노메틸)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드
아세토니트릴 (3 mL) 중 아미노아세토니트릴 비술페이트　(436 mg, 2.75 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (500 mg, 3.0 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밀봉된 용기 중에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공에서 농축시키고, DCM에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 3.50 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (s, 1H).
제조예 80
N-에틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드
에틸아민 히드로클로라이드 (1.78 g, 21 mmol) 및 CDI (4.20 g, 25 mmol)를 MeCN (20 mL) 중에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 추가로 희석하고, 여과하고, 0-10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.88 (t, 3H), 3.50 (m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
제조예 81
N-이소프로필-1H-이미다졸-1-카르복스아미드
표제 화합물을 이소프로필아민 히드로클로라이드와 DMF (1 mL)를 사용하여 제조예 80에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 여과하고, 여과물을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.20 (m, 6H), 4.10 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.20 (d, 1H).
제조예 82
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드
표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드와 DMF를 사용하여 제조예 80에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 4.00 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H).
제조예 83
5-아미노-N-프로필-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
프로필아민 (40 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 5-아미노-1H-피라졸-1,3-디카르복실레이트 (제조예 84, 7.5 g, 29 mmol)의 용액을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, DCM (20 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, tert-부틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 목탄으로 탈색시키면서 2:1 EtOAc:IPA로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (5.1 g, 85%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.95 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 5.90 (br s, 1H).
제조예 84
1-(tert-부틸) 3-에틸 5-아미노-1H-피라졸-1,3-디카르복실레이트
아세토니트릴 (150 mL) 중 tert-부틸 (Z)-2-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)히드라진-1-카르복실레이트 (제조예 85, 10.5 g, 41 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (17.4 mL, 123 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 20-80% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (t, 3H), 1.60 (s, 9H), 4.40 (q, 2H), 5.40 (br s, 2H), 5.95 (s, 1H).
제조예 85
tert-부틸 (Z)-2-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)히드라진-1-카르복실레이트
디에틸에테르 (30 mL) 중 소듐 에틸레이트 (EtOH 중 21% 용액, 51 mL, 137 mmol)의 용액에 디에틸에테르 (80 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (20 g, 140 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 0℃에서 적가한 후에 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (7.15 mL, 137 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 1:1 에테르:에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체 (8.7 g, 53 mmol)를 에탄올 (25 mL) 및 아세트산 (3.2 g, 53 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. tert-부틸 히드라진 카르복실레이트 (7.75 g, 59 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (10.5 g, 77%)로서 수득하였다.
제조예 86
6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
MeOH (30 mL) 중 에틸 6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (제조예 87, 2 g, 0.0074mol)의 용액에 암모니아 (3 g, 0.044 mol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉된 용기 중에서 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.9 g, 90%)을 수득하였다.
제조예 87
에틸 6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
에탄올 (180 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (5 g, 0.029 mol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (5.64 g, 0.029 mol) 및 NaHCO3 (4.86 g, 0.058 mol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4.2 g, 45%)을 수득하였다.
제조예 88
(S)-N-((1S,5S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 라세미-(5-아미노-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)메탄올 (제조예 99) 및 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 68)과 DIPEA를 DCM 중에서 사용하여 제조예 27에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 라세미 잔류물을 50-100% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 제2의 보다 극성인 용리 이성질체를 표제 화합물로서 수집하였다.
MS m/z 363 [M+H]+
제조예 89
라세미-(1R,2R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-2-시아노시클로프로판-1-카르복스아미드
라세미 표제 화합물을 라세미-(5-아미노-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)메탄올 (제조예 99) 및 (1R,2R)-2-시아노시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 72)과 DIPEA를 DCM 중에서 사용하여 제조예 27에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 50-100% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. MS m/z 352 [M+H]+
제조예 90
(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 히드로클로라이드
이소프로판올 (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 94, 1 g, 2.91 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 히드로클로라이드 (506 mg, 3.79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (991 mg, 86%)으로서 수득하였다. MS m/z 304 [M+H]+
하기 제조예를 하기 기재된 바와 같은 적절한 할라이드 및 적절한 아민을 사용하여 제조예 90 또는 제조예 1에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 화합물을 달리 명시되지 않는 한 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다.
탈보호 방법 B: Boc-보호된 중간체를 DCM에 용해시키고, TFA로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 트리에틸아민을 첨가하여 pH=10으로 염기화시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112017026019077-pct00035
제조예 94
tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 ((1S,5R,6R)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 101, 1.8 g, 8.50 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 g, 16.8 mmol)의 용액에 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.5 g, 9.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2 g, 69%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.80 (m, 1H), 3.67-4.17 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 7.86 (d, 1H). MS m/z 343 [M+H]+ 키랄 분석용 칼럼: 키랄팩 AD-3 150mmx4.6 mm I.D., 3 μm; 체류 시간: 3.83분; 100% ee. 이동상: 메탄올 (0.05% 에탄올아민)/CO2 5% → 40%, 유량: 2.5 mL/min
제조예 95 및 95A
N-((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 및 N-((1R,5S,6S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 트랜스-라세미-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로-프로판카르복스아미드 (제조예 102)를 사용하여 제조예 94에 의해 기재된 방법에 따라 트랜스-라세미 혼합물로서 제조하였다. GCMS Rt = 5.91분 MS m/z 310 [M]
N-((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드를 또한 N-((1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (제조예 107A)를 사용하여 제조예 94 및 102에 의해 기재된 방법에 따라 단일 거울상이성질체로서 제조하였다.
제조예 96
tert-부틸 ((1R,5S,6S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
표제 화합물을 (1R,5S,6S)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 (제조예 110)을 사용하여 제조예 105, 101 및 94에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
제조예 97
tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸 ((1S,5R,6R)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 101) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하여 제조예 94에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. LCMS Rt = 0.90분; MS m/z 339 [M+H]+
제조예 98
라세미-N-(3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 라세미-N-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (제조예 103) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하여 제조예 94에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
제조예 99
라세미-(5-아미노-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)메탄올
DCM (25 mL) 중 라세미-tert-부틸 (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 100, 1.25 g, 2.64 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 고형 NaOH를 사용하여 pH = 12로 염기화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-5% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 30%)을 수득하였다.
LCMS Rt = 0.49분; MS m/z 261 [M37Cl+H]+
제조예 100
라세미-tert-부틸 (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
표제 화합물을 라세미-tert-부틸 (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 104) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 제조예 94에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS m/z 473 [M+H]+
제조예 101
tert-부틸 ((1S,5R,6R)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
MeOH (200 mL) 중 tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 105, 3.4 g, 0.326 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (20%, 3 g)를 첨가하고, 반응물을 50 psi의 수소 하에 실온에서 2일 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (2.3 g, 100%)을 수득하였다.
하기 제조예를 하기 기재된 바와 같은 적절한 벤질 보호된 중간체를 사용하여 제조예 101 또는 제조예 1에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112017026019077-pct00036
제조예 105
tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
DCM (50 mL) 중 (1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 (제조예 109, 2.5 g, 0.0123 mol) 및 트리에틸아민 (2.5 g, 0.0247 mmol)의 용액에 디tert부틸디카르보네이트 (2.6 g, 0.0130 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (3.4 g, 91%)로서 수득하였다.
제조예 106
라세미-tert-부틸 (3-벤질-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
표제 화합물을 TBME 중에서 라세미-3-벤질-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 (제조예 111)을 사용하여 제조예 105에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS m/z 433 [M+H]+
제조예 107
N-((1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드 및 N-((1R,5S,6S)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드
DCM (15 mL) 중 트랜스-라세미-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 (제조예 109 및 110, 700 mg, 3.46 mmol)의 용액에 DIPEA (1.20 mL, 6.92 mmol)에 이어 시클로프로필카르보닐 클로라이드 (362 mg, 3.46 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-100% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물의 트랜스-라세미 혼합물 (400 mg, 43%)을 수득하였다.
N-((1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드를 또한 이 제조예에 따라 (1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 (제조예 667C)을 사용하여 단일 거울상이성질체로서 제조할 수 있다.
제조예 108
라세미-N-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 라세미-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 (Tetrahedron L., (2003), 44 (12), 2485-2487) 및 트리에틸아민과 시클로프로필카르보닐 클로라이드를 사용하여 제조예 107에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하였다.
제조예 109 및 110
(1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민 및 (1R,5S,6S)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민
무수 THF (2 L) 중 (Z)-2-(벤질(부트-2-엔-1-일)아미노)아세토니트릴 (제조예 112, 64 g, 0.32 mol)의 용액에 질소 하에 Ti(OiPr)4 (300 g, 1.05 mol)에 이어 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2M 용액, 800 mL, 1.6 mol)를 20-30℃에서 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 NaOH (1 L)를 첨가하여 켄칭하고, 1시간 동안 교반한 후에 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 L)에 용해시키고, 물 (2 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 트랜스-라세미 혼합물 (827 g, 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.07-1.08 (m, 1H), 1.18-1.21 (m, 1H), 1.25-1.28 (d, 3H), 2.54-2.56 (d, 1H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.05-3.07 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H). MS m/z 203 [M+H]+
트랜스-라세미 화합물은 하기 기재된 바와 같이 키랄 크로마토그래피를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리할 수 있다:
키랄 칼럼: IC 300mmx50mmx10μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH (0.1% 수성 암모니아 포함), 200 mL/min에서 A:B = 75:25
키랄 LCMS QC:
키랄팩 페노 룩스 셀룰로스-2; 150mmx4.6mm I.D. 5μm; 이동상 MeOH (0.05% 에탄올아민)/CO2 5-60%; 유량 3 mL/min.
(1R,5S,6S)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민
제1 용리 이성질체: Rt = 6.78분, 89.9% ee. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.08-1.11 (m, 1H), 1.16-1.22 (m, 1H), 1.26 (m, 3H) 2.54 (d, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 5H).
(1S,5R,6R)-3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민
제2 용리 이성질체: Rt = 6.10분, 99.4% ee. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05-1.13 (m, 1H), 1.20 (m,1H), 1.26 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H).
제조예 111
라세미-3-벤질-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-아민
표제 화합물을 2-(벤질(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)알릴)아미노)아세토니트릴 (제조예 114)을 사용하여 제조예 109 및 110에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
제조예 112
(Z)-2-(벤질(부트-2-엔-1-일)아미노)아세토니트릴
MeOH (2000 mL) 중 2-(벤질(부트-2-인-1-일)아미노)아세토니트릴 (제조예 113, 100 g, 0.5 mol)의 용액에 린들라 촉매 (10 g)를 첨가하고, 반응물을 30℃에서 수소 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.26-3.27 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.45-5.48 (m, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H).
제조예 113
2-(벤질(부트-2-인-1-일)아미노)아세토니트릴
MeCN (11 L) 중 2-(벤질아미노)아세토니트릴 (제조예 115, 666 g, 4.56 mol)의 용액에 1-브로모부트-2-인 (600 g, 4.51 mol) 및 탄산칼륨 (1365 g, 14 mol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 3-10% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (700 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.25-3.27 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).
제조예 114
2-(벤질(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)알릴)아미노)아세토니트릴
표제 화합물을 ((2-(브로모메틸)알릴)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 및 2-(벤질아미노)아세토니트릴 (제조예 115)을 75℃에서 6시간 동안 사용하여 제조예 113에 의해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).
제조예 115
2-(벤질아미노)아세토니트릴
아세토니트릴 (13 L) 중 벤질아민 (1250 g, 11.68 mol) 및 DIPEA (2878 g, 22.31 mol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (1340 g, 11.17 mol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM (2.5 L)에 용해시켰다. 용액을 물 (1.5 L x 2)로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 10-30% EtOAc/석유 에테르 (1600 g, 94%)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 5H).
제조예 116
2-(5-아미노피리딘-2-일)에탄-1-올
표제 화합물을 메틸 2-(5-아미노피리딘-2-일)아세테이트 (PCT 공개 번호 WO2007042299)를 사용하여 제조예 40에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 2.80-2.85 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).
제조예 117
라세미-1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)에탄-1-올
MeOH (50 mL) 중 라세미-tert-부틸 (5-클로로-6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (제조예 118, 2.2 g , 8 mmol)의 현탁액에 HCl/디옥산 (4M, 30 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다 (2.2 g, 100%).
제조예 118
라세미-tert-부틸 (5-클로로-6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)카르바메이트
MeOH (50 mL) 중 디-tert-부틸 (6-아세틸-5-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (제조예 119, 2.33 g , 6.7 mmol)의 현탁액에 수소화붕소나트륨 (656 mg, 17.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2 g, 85%)로서 수득하였다. MS m/z 372 [M+H]+
제조예 119
tert-부틸 (6-아세틸-5-클로로피리딘-3-일)카르바메이트
THF (150 mL) 중 디-tert-부틸 (5-클로로-6-(메톡시(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트 (제조예 120, 2.1 g, 6.7mmol)의 현탁액에 MeMgCl (2.2 mL,3mol/L)을 -30℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.3 g, 77%)로서 수득하였다. MS m/z 271 [M+H]+
제조예 120
디-tert-부틸 (5-클로로-6-(메톡시(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)카르바메이트
THF/H2O (100 mL/50 mL) 중 메틸 5-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피콜리네이트 (제조예 121, 2 g, 5.18 mmol)의 용액에 LiOH (435 mg, 10.36 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 시트르산을 사용하여 pH=2로 조정하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물 (1.35 g, 3.6 mmol)을 DCM (100 mL)에 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (423 mg, 4.3 mmol), 트리에틸아민 (1.1 g, 11 mmol) 및 HATU (1.65 g, 4.3 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 30% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 94%)을 수득하였다. MS m/z 416 [M+H]+
제조예 121
메틸 5-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피콜리네이트
THF (150 mL) 중 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트 (1.42 g, 7.63 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (4.7 g, 18.8 mmol)의 용액에 DIPEA (2.95 g, 22.87 mmol)에 이어 DMAP (47 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 30% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 85%)을 수득하였다. MS m/z 387 [M+H]+
제조예 122
(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)메탄올
표제 화합물을 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트를 사용하여 제조예 40에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 EtOAc 상 30% 석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.42-4.44 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.57 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
제조예 123
1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민
MeOH (20 mL) 중 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸 (제조예 124, 119 mg, 0.70 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C (30 mg)를 첨가하고, 반응물을 수소 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 100%)을 수득하였다.
제조예 124
4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸
DMF (13 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (0.3 g, 2.66 mmol) 및 3-아이오도-옥세탄 (1.47 g, 7.99 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.7g, 5.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.02 (br s, 4H), 5.61 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H).
제조예 125
4-아미노-6-(히드록시메틸)-N-메틸피콜린아미드
MeOH 중 2M 메틸아민 (4 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-(히드록시메틸)피콜리네이트 (제조예 63, 220 mg, 0.78 mmol)를 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, DCM (4 mL)에 용해시켰다. 용액에 MeOH (1 mL)에 이어 디옥산 중 4M HCl (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (75 mg, 2 단계에 걸쳐 40%). LCMS Rt = 0.16분; MS m/z 182 [M+H]+
제조예 126
4-((4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드
MeOH (5 mL) 중 N-에틸-4-((5-플루오로-4-(6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 121, 100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1M NaOH (aq) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 상 분리 카트리지를 통해 수집하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다.
제조예 127
4-((4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드
THF (20 mL) 중 4-((4-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드 (제조예 132, 1.2 g, 4.3 mmol) 및 tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (900 mg, 5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 0-20% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하였다. 잔류물을 1:1 MeOH:DCM (10 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (5 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 표제 화합물의 히드로클로라이드 염으로서 수집하였다 (1.5 g, quant).
MS m/z 339 [M+H]+
제조예 128
4-((4-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (제조예 131, 100 mg, 0.3 mmol) 및 4-아미노-N-에틸-2-메틸벤즈아미드 (PCT 공개 번호 WO2006109846, 60 mg, 0.34 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (35 mg, 0.36 mmol) 및 RuPHOS (25 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 25분 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 0-20% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하였다. 잔류물을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl과 몇 방울의 MeOH로 처리하여 용해되도록 하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 129
1-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (제조예 130, 200 mg, 0.61 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하여 tert-부톡시카르보닐 보호기가 제거되도록 하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM (5 mL)에 용해시키고, TFAA (0.1 mL)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리 카트리지를 통해 수집하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z 325 [M+H]+
제조예 130
tert-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
MeOH (15 mL) 중 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘 (0.85 g, 5.1 mmol)의 용액에 tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (1 g, 5 mmol)에 이어 트리에틸아민 (3 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.46 g, 88%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.48 (d, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 3.70 (br s, 2H), 4.03-4.19 (m, 4H), 8.88 (d, 1H). MS m/z 329 [M+H]+
제조예 131
tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
표제 화합물을 2,4-디클로로피리미딘 및 tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 사용하여 제조예 130에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9H), 1.44 (d, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 6.70 (br d, 1H), 8.09 (d, 1H). MS m/z 311 [M+H]+
제조예 132
4-((4-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸벤즈아미드
DCM (20 mL) 중 4-((4-클로로피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (제조예 133, 1 g, 4 mmol)의 용액에 에틸아민 (4.4 mL, 8.81 mmol)에 이어 HATU (1.71 g, 4.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.23 mL, 8.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1 g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (t, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 8.30 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H). MS m/z 277 [M+H]+
제조예 133
4-((4-클로로피리미딘-2-일)아미노)벤조산
4-((4-히드록시피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (제조예 134, 5 g, 21.6 mmol) 및 POCl3의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 빙수에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 134
4-((4-히드록시피리미딘-2-일)아미노)벤조산
디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 mL) 중 4-히드록시-2-메틸티오피리미딘 (5 g, 35.17 mmol)의 용액에 4-아미노벤조산 (5.79 g, 42.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (6.5 g, 35.17 mmol)을 수득하였다. 샘플을 실시예 116에 대해 기재된 바와 같이 정제용 HPLC를 사용하여 (방법 1, 9 min 내에 5% B → 100% B, 10 min까지 100% B에서 유지) 정제하고 분석하여 하기 데이터를 수득하였다. 나머지를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS Rt = 1.37분; MS m/z 232 [M+H]+
제조예 135
2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 히드로클로라이드
MeCN (1 mL) 및 EtOH (1 mL) 중 1-Boc-3-(시아노메틸렌)아제티딘 (PCT 공개 번호 WO2013043964, 60 mg, 0.308 mmol) 및 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 83 mg, 0.257 mol)의 용액에 DBU (77 μl, 0.514 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 추가의 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 3eq)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 72시간 동안 가열하면서 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 0-10% MeOH (1% 암모니아 포함)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 DCM (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (1 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
LCMS Rt = 0.38분; MS m/z 380 [M+H]+
제조예 136
에틸 2-((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥사졸-5-카르복실레이트
DMSO (20 mL) 중 4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 19, 300 mg, 0.614 mmol), 에틸-2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.71 mmol), 인산칼륨 (163 mg, 0.613 mmol), X-phos (60 mg, 0.126 mmol) 및 Pd2(dba)3 (60 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 1분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응물을 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 130℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 0-20% MeOH/DCM에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 76%)을 수득하였다. MS m/z 425 [M+H]+
제조예 137 및 138
tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-클로로-6-((R)-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-클로로-6-((S)-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트
DMA (5 mL) 중 라세미-1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)에탄-1-올 (제조예 117, 100 mg, 0.58 mmol), tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트 (제조예 94, 187 mg,0.46 mmol) 및 Cs2CO3 (375 mg, 1.16 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (25 mg, 0.93 mmol) 및 xantphos (65 mg, 0.93 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC를 사용하여 직접 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미체를 하기 기재된 바와 같이 정제용 키랄 크로마토그래피에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다:
칼럼: 키랄팩 AS-3 150x4.6mm I.D. 3μm
이동상: 에탄올 (0.05% DEA)/CO2 5% → 40%; 유량: 2.5mL/min
제1 용리 거울상이성질체:
실시예 137: tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-클로로-6-((R)-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40 (m, 12H), 1.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]+; 100% ee.
제2 용리 이성질체:
실시예 138: tert-부틸 ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-클로로-6-((S)-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)카르바메이트. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.35-1.39 (m, 12H), 1.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]+; 100% ee.
제조예 139
tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
디옥산 (2 L x 4) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (62.5 g, 297 mmol x 4), Xantphos (38.4 g, 327.8 mmol x 4), 및 Cs2CO3 (6.87 g, 11.9 mmol x 4)의 용액에 Pd2(dpa)3 (10.8 g, 11.9 mmol x 4)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 합한 후에 여과하였다. 여과물을 5% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H), 6.78 (br. s., 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H)
제조예 140
메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로피콜리네이트
MeOH (600 mL x 3) 중 tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (제조예 139, 43.3 g, 175.67 mmol x 3), DPPP (14.46 g, 35.1 mmol x 3), TEA (124.1 g, 1.228 mol x 3)의 용액에 Pd(OAc)2 (7.88 g, 35.1 mmol x 3)를 첨가하였다. 혼합물을 50psi의 CO에서 36시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 합하고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (33.7 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H) 3.99 (s, 3 H) 7.06 (br. s., 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
제조예 141
6-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 히드로클로라이드
1 N HCl/디옥산 (70 mL, 4 M) 중 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로피콜리네이트 (제조예 140, 1.50 g, 5.55 mmol)의 혼합물을 실온 (10℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
제조예 142
tert-부틸-3-(2-((5-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
DMA (15 mL) 중 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 히드로클로라이드 (제조예 141, 500 mg, 1.54 mmol), tert-부틸 (1R,5S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 34, 314 mg, 1.85 mmol) 및 Cs2CO3 (1000 mg, 3.08 mmol)의 혼합물에 Xantphos (178 mg, 0.308 mmol) 및 Pd(OAc)2 (69.1 mg, 0.308 mmol)를 실온 (10℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉한 후에 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르 → 75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 (296 mg, 42%)을 수득하였다. LCMS Rt = 0.70분; MS m/z 459 [M+H]
제조예 143
tert-부틸-3-(2-((6-카르바모일-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
NH3/MeOH (80 mL, 4 M) 중 tert-부틸-3-(2-((5-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (제조예 142, 400 mg, 0.11 mmol)의 용액을 100℃에서 100 mL 밀봉된 튜브에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (270 mg, 72%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS Rt = 0.67분; MS m/z 444 [M+H]
제조예 144
5-((4-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로피콜린아미드 히드로클로라이드
THF (10 mL) 중 제조예 143 (250 mg, 0.564 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (20 mL, 4 M)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온 (10℃)에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (DCM:MeOH=10:1)는 출발 물질 중 일부가 여전히 남아있음을 보여주었다. 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 수율: 100%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
생물학적 평가
본 발명의 화합물을 시험관내 방법에 의해 평가하여 JAK 키나제 (TYK2, JAK1, JAK2, JAK3)를 억제하는 그의 각각의 능력을 결정하였다.
검정 포맷
마이크로유체 검정을 사용하여 인간 JAK 억제 활성을 결정하여, JAK 패밀리의 4개의 구성원, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 각각의 재조합 인간 키나제 도메인에 의한 합성 펩티드의 인산화를 모니터링하였다. 반응 혼합물은 1 μM의 형광 표지된 합성 펩티드, 겉보기 Km 미만의 농축물, 및 1 mM ATP를 함유하였다. 각각의 검정 조건을 20% 내지 30% 인산화 펩티드 생성물의 전환률을 얻기 위해 효소 농도 및 실온 인큐베이션 시간에 대해 최적화시켰다. EDTA를 함유하는 정지 완충제를 첨가하여 반응을 종결시켰다. LabChip 3000 이동성 변화 기술 (캘리퍼 라이프 사이언스(Caliper Life Science))을 사용하여, 각각의 검정 반응을 샘플링하여 인산화 수준을 결정하였다. 이 기술은 형광 표지된 기질 및 생성물의 직접적인 분리를 가능하게 하는 분리-기반 기술이다. 분리는 각각의 펩티드 기질에 대해 최적화된 진공 압력 및 전기장 세기의 조합에 의해 제어된다.
검정 프로토콜
1mM ATP에서의 JAK 캘리퍼 효소 검정
화합물을 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 반응 혼합물은 10 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 0.0005% 트윈 20, 1 mM ATP 및 1 μM 펩티드 기질을 함유하였다. JAK1 및 TYK2 검정은 1 μM의 IRStide 펩티드 (5FAM-KKSRGDYMTMQID)를 함유하였고, JAK2 및 JAK3 검정은 1 μM의 JAKtide 펩티드 (FITC-KGGEEEEYFELVKK)를 함유하였다. 20 nM JAK1, 1 nM JAK2, 1 nM JAK 또는 1 nM TYK2 효소를 첨가하여 검정을 개시하고, JAK1의 경우 3시간 동안, JAK2의 경우 60분 동안, JAK3의 경우 75분 동안 또는 TYK2의 경우 135분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 효소 농도 및 인큐베이션 시간을 각각의 새로운 효소 프렙에 대해 최적화시키고, 20% 내지 30% 인산화가 보장되도록 시간 경과에 따라 약간 변형시켰다. 검정을 15 μL의 180 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM EDTA, 및 0.2% 코팅 시약 3으로 정지시켰다. 검정 플레이트를 캘리퍼 라이프 사이언스 LC3000 기기 상에 올리고, 각각의 웰을 적절한 분리 조건을 사용하여 샘플링하여 비인산화 및 인산화 펩티드를 측정하였다.
데이터 분석
데이터를 캘리퍼 라이프 사이언시스로부터의 HTS 웰 어날라이저(HTS Well Analyzer) 소프트웨어를 사용하여 수집하였다. 데이터 분석을 위한 데이터 결과물은 피크 높이 상에서 계산된 전환된 생성물 퍼센트이다 (식 1).
식 1: % 전환된 생성물 = 100*((생성물)/(생성물 + 기질))
각각의 화합물 농도에서의 퍼센트 효과를 각각의 검정 플레이트 내에 함유된 양성 및 음성 대조군 웰에 기초하여 계산하였다 (식 2). 양성 대조군 웰은 백그라운드와 대등한 인산화 수준을 생성하는 (즉 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2를 완전히 억제하는) 포화 농도의 대조군 화합물을 함유하였다. 음성 대조군 웰은 검정에서 기준선 활성을 설정하는데 사용된 (즉, JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2를 억제하지 않는) DMSO 단독 (화합물 웰과 동일한 농도)을 함유하였다.
식 2: % 효과 = 100*((샘플 웰 - 음성 대조군)/(양성 대조군-음성 대조군))
퍼센트 효과를 화합물 농도 화합물에 대해 플롯팅하였다. 비구속 S자형 곡선을 4 파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 핏팅하고, 50% 억제에 요구되는 화합물 농도 (IC50)를 결정하였다 (식 3).
식 3: y = ((max - min)/(1 + ((x/IC50)^s))) + min
여기서 max는 최대 점근선 (완전 억제)이고, min은 최소 점근선 (억제 없음)이고, s는 기울기 인자이다. IC50 값은 각각의 화합물에 대해 nM으로 보고된다:
Figure 112017026019077-pct00037
Figure 112017026019077-pct00038
Figure 112017026019077-pct00039
Figure 112017026019077-pct00040
Figure 112017026019077-pct00041
Figure 112017026019077-pct00042
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Figure 112017026019077-pct00044
Figure 112017026019077-pct00045
Figure 112017026019077-pct00046
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Figure 112017026019077-pct00048
Figure 112017026019077-pct00049
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Figure 112017026019077-pct00052
Figure 112017026019077-pct00053
Figure 112017026019077-pct00054
Figure 112017026019077-pct00055
Figure 112017026019077-pct00056
Figure 112017026019077-pct00057
2. 선택된 화합물을 인간 전혈 유동 세포측정법 검정에서 인터페론 알파 신호전달을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 인터페론 알파는 TYK2 및 JAK1을 통해 신호를 전달한다.
인간 전혈 INFα 유도된 STAT3 인산화 검정
시험 물품을 DMSO 중 30 mM 스톡으로 제조하였다. 11-지점 2.5 연속 희석물을 5 mM의 상부 농도로 DMSO 중에서 생성시켰다. 4 μL의 상기 시험 물품 용액을 96 μL의 PBS에 첨가하여 200 μM의 상부 농도로 추가 희석을 수행하였다. 인간 전혈을 건강한 공여자로부터 정맥 천자를 통해 나트륨 헤파린을 함유하는 바큐테이너(Vacutainer) 수집 튜브 (카탈로그 번호 366480; 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스)에 수집하였다. 혈액을 사용 전에 37℃로 가온하였다. 인간 전혈을 96-웰, 깊은-웰, V-바닥 플레이트에 분취하고 (90 μL/웰), 11가지 상이한 농도 (0.2% DMSO 최종)의 화합물로 37℃에서 60분 동안 처리하였다. 이어서 IFNα (5 μL/웰; 최종, 5000 U/Ml)로 15분 동안 시험접종하였다. 샘플을 따뜻한 1X 용해/고정 완충제 (700 μL/웰)로 처리하여 활성화를 종결시키고, 37℃에서 20분 동안 추가로 인큐베이션하여 적혈구를 용해시켰다. 플레이트를 300 x g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡인하고, 세포를 800 μL/웰의 염색 완충제로 세척하였다. 세척된 세포 펠릿을 350 μL/웰의 미리 냉각시킨 90% 메탄올로 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 90% 메탄올을 제거한 후에, 세포를 염색 완충제 (800 μL/웰)로 1회 세척하였다. 세포 펠릿을 항-pSTAT3-알렉사플루오르647(AlexaFluor647)을 함유하는 염색 완충제 (1 내지 150 희석, 150 μL/웰)에 재현탁시키고, 실온에서 밤새 암실에서 인큐베이션하였다.
샘플을 96-웰 U-바닥 플레이트에 옮기고, 유동 세포측정법 분석을 HTS 플레이트 로더 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))가 장착된 FACS칼리버(FACSCalibur), FACS칸토(FACSCanto) 또는 LSR포르테사(LSRFortessa) 상에서 수행하였다. 림프구 집단을 pSTAT3의 히스토그램 분석을 위해 게이팅하였다. 백그라운드 형광을 비자극된 세포를 사용하여 정하고, 게이트를 ~0.5% 게이팅된 집단을 포함하도록 피크의 가장 아래 부분에 두었다. 히스토그램 통계적 분석을 셀퀘스트(CellQuest)™ 프로 버전 5.2.1 (비디 바이오사이언시스), FACS디바(FACSDiva) 버전 6.2 (비디 바이오사이언시스) 또는 플로우조(FlowJo) 버전 7.6.1 (오레곤주 앳슈랜드) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 포스포 STAT3의 수준을 측정하는 상대 형광 단위 (RFU)를 양성 집단 퍼센트 및 그의 평균 형광을 곱하여 계산하였다. 11가지 화합물 농도로부터의 데이터 (각각의 농도에서 단독)를 식: 대조군의어 % = 100 x (A - B)/(C - B)에 기초하여 대조군의 백분율로서 정규화하였으며, 여기서 A는 화합물 및 시토카인을 함유하는 웰로부터의 RFU이고, B는 시토카인 및 화합물의 부재 하의 웰로부터의 RFU (최소 형광)이고, C는 시토카인 단독을 함유하는 웰로부터의 RFU (최대 형광)이다. 억제 곡선 및 IC50 값을 프리즘(Prism) 버전 5 소프트웨어 (그래프패드(GraphPad), 캘리포니아주 라 졸라)를 사용하여 결정하였다.
Figure 112017026019077-pct00058
Figure 112017026019077-pct00059

Claims (15)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018022957468-pct00060

    여기서 X는 N 또는 CR이고, 여기서 R은 수소이고;
    A는 결합, C=O, -SO2-, 및 -(C=O)NR0-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0은 H 또는 메틸이고;
    A'는 결합이고;
    Z는 -(CH2)h- 또는 결합이고, 여기서 1개 이상의 메틸렌 단위는 1개 이상의 C1-C3 알킬, CN, OH, 메톡시, 또는 할로에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
    R1 및 R1'는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, -SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 중수소, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, -CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, -N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), -NH(CO)(C1-C6 알킬), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), -(CO)N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)아미노, -N(C1-C6 알킬)2, -SO2-(C1-C6 알킬), -(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, C1-C6 알콕시, 아미노, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 -(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    h는 1, 2 또는 3이고; j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    여기서 용어 "헤테로시클릭"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 이 중 1개 이상의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지는 탄소이고, 고리 질소 원자 또는 고리 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클을 지칭하고;
    용어 "아릴"은 고리 탄소 원자 중 하나를 통해 부착될 수 있는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소를 지칭하고;
    용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1개 이상의 고리 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지는 탄소이고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 적절한 원자가로 부착될 수 있는, 1가 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 지칭한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018022957468-pct00061

    여기서
    X는 N이고;
    A는 결합, C=O, -SO2-, 및 -(C=O)NR0-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0은 H 또는 메틸이고;
    R1은 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, -SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, -CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, -N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), -NH(CO)(C1-C6 알킬), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), -(CO)N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)아미노, -N(C1-C6 알킬)2, -SO2-(C1-C6 알킬), -(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, C1-C6 알콕시, 아미노, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 -(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    h는 1, 2 또는 3이고; j는 0,1, 2, 또는 3이고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018022957468-pct00062

    여기서
    X는 N이고;
    A는 결합, C=O, -SO2-, 및 -(C=O)NR0-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R0은 H 또는 메틸이고;
    R1은 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, -SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, -CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, -N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), -NH(CO)(C1-C6 알킬), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), -(CO)N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)아미노, -N(C1-C6 알킬)2, -SO2-(C1-C6 알킬), -(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, C1-C6 알콕시, 아미노, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 -(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고; R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고; j는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018022957468-pct00063

    여기서
    A'는 결합이고;
    R1'는 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6 알킬), CN, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 플루오로알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로, CN, 히드록시, 메톡시, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, CF3, -SO2-(C1-C6 알킬), 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, CN, 히드록시, -CO2H, C1-C6 알콕시, 아미노, -N(C1-C6 알킬)(CO)(C1-C6 알킬), -NH(CO)(C1-C6 알킬), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), -(CO)N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)아미노, -N(C1-C6 알킬)2, -SO2-(C1-C6 알킬), -(SO)NH2, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6 알킬, 할로, CN, OH, C1-C6 알콕시, 아미노, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6 알킬), 또는 -(CO)N(C1-C6 알킬)2에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (아릴)C1-C6 알킬, (헤테로아릴)C1-C6 알킬, (헤테로시클릭)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)아릴, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, 또는 (C1-C6 알킬)헤테로시클릭이고, 여기서 상기 알킬은 할로, 히드록시, 메톡시, 아미노, CF3, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
    k는 0, 1, 2, 또는 3이고; m 및 n은 둘 다 1이다.
  5. 제1항에 있어서,
    [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    (1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
    (1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    시클로프로필[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{(1R,5S)-8-[1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-아민;
    4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,6-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    시클로프로필[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}부탄니트릴;
    5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
    5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    (1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    (1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-(프로판-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    (3,3-디플루오로시클로부틸)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메틸)시클로프로판카르보니트릴;
    3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
    (1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴;
    (1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴;
    [(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    [(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    (1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    (1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    N,3-디메틸-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
    {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    4-({4-[8-(시아노아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
    (1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-(시스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    N,3-디메틸-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
    2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴;
    3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}프로판니트릴;
    (1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
    [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    [(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메타논;
    {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]옥세탄-3-일}아세토니트릴;
    [(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메타논;
    2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]피리딘-4-카르보니트릴;
    3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]시클로부탄카르보니트릴;
    2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1,3-옥사졸-5-카르보니트릴;
    (1R,5S)-N-(2-시아노에틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-4-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
    4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-6-(히드록시메틸)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    (1-플루오로시클로프로필)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-티아졸-2-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
    시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
    6-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-술폰아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-(트랜스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    1,2-옥사졸-5-일{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(메틸술포닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
    (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴;
    3-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴;
    시클로프로필{(1R,5S)-3-[5-플루오로-2-(피리다진-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드;
    (1S,2S)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}-5-메틸피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
    N-[(1S,5R)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
    (1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
    (1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
    N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
    5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-클로로-6-[(1R)-1-히드록시에틸]피리딘-3-일}아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
    (1R)-2,2-디플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
    5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(1R,5S)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
    N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드; 및
    (1S)-2,2-디플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서,
    N-에틸-4-({5-플루오로-4-[6-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드; N-에틸-4-({5-플루오로-4-[6-(트리플루오로아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드; N-에틸-2-메틸-4-({4-[6-(트리플루오로아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드; 4-({4-[6-(시클로프로필카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드; 및 4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서,
    4-({4-[8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
    N-에틸-4-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤즈아미드;
    (1R,5S)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    (1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 3-(2-{[4-(에틸카르바모일)-3-메틸페닐]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-티아졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
    [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
    5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)카르보닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    (1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
    [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
    시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-시아노시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    [(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논; 및
    5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서,
    (1R)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
    N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-클로로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]아미노}-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드; 및
    N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, (1R,5S)-N-에틸-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는, 염증, 자가면역 질환, 신경염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 통증, 열, 폐 사르코이드증, 규폐증, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상, 심근병증, 졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 신염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병 (유형 1 및 유형 2), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 박테리아 감염, 근육통, 내독소성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근육 이영양증, 다발근염, 피부근염, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 백반증, 탈모증, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염 및 일광화상으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  15. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 조성물의 유효량을 포함하는, 급성 골수성 백혈병, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 췌장암, 뇌 종양, 신경교종, 핍지교종 및 교모세포종을 포함한 성상세포종, 외상성 뇌 손상, 뇌염, 졸중 및 척수 손상을 포함한 급성 CNS 외상, 간질, 발작, PD, ALS, 전두측두엽 치매, 및 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, PTSD, 불안 및 자가-항체 매개 뇌병증을 포함한 신경정신 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
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