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CN114835717A - Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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CN114835717A
CN114835717A CN202210110391.7A CN202210110391A CN114835717A CN 114835717 A CN114835717 A CN 114835717A CN 202210110391 A CN202210110391 A CN 202210110391A CN 114835717 A CN114835717 A CN 114835717A
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crystalline
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盛晓红
盛晓霞
彭晨玥
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Hangzhou Lingye Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Lingye Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供一种Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法、药物组合物和用途。与已知的Brepocitinib化合物相比，本发明的Brepocitinib甲苯磺酸盐是具有良好理化性质的Brepocitinib甲苯磺酸晶型1，相对于无定形，更利于制备成制剂产品，适合工业化生产。

Description

Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，本申请涉及brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
Brepocitinib，研发代码为PF-06700841，是辉瑞公司开发的一种选择性酪氨酸激酶2(TYK2)和Janus激酶1(JAK1)抑制剂，拟用于银屑病和特异性皮炎(AD)的局部治疗，以及银屑病、银屑病关节炎(PA)、炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、白癜风(例如活性非节段性白癜风)、系统性红斑狼疮(SLE)、再生障碍性贫血(AA)和化脓性汗腺炎(HS)等的口服治疗。Brepocitinib的化学名称为：[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-[(1R,5S)-3-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]methanone，其结构式如下式(I)所示：
Figure BDA0003494471440000011
目前，WO2020165788A1中公开的brepocitinib游离态经本申请人研究发现具有引湿性大、易潮解、易成胶状等问题。进一步地，采用引湿性大的固体形态在制成制剂后将导致很多问题，例如：开封、开瓶稳定性；制剂工艺要求极高；影响溶出，易导致杂质增多；不好压片，工艺难度大；及流动性差等。
因此，本领域仍需要开发具有良好理化性质的brepocitinib盐及其晶型。
发明内容
本发明主要目的是提供一种brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型1及其制备方法、药物组合物和用途。与已知的brepocitinib游离态或brepocitinib甲苯磺酸盐无定形或brepocitinib甲苯磺酸盐其他晶型相比，本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1具有至少一种如下优点：纯度和含量高、稳定性更好、吸湿性进一步降低、粒度分布良好、溶解度更好，符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便等。进一步，具有良好的成药性，适合工业化生产、更利于制备成制剂产品，并且制备的产品易于储存、制剂稳定、质量好、溶出度更好、具有适合工业化生产。
本发明的第一方面，在于提供了一种brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，具有以下特征衍射峰：6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.2°±0.2°和22.6°±0.2°。
本发明优选技术方案中，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下至少1个特征衍射峰：14.7°±0.2°、16.8°±0.2°、19.4°±0.2°、19.9°±0.2°、21.6°±0.2°；进一步优选至少3个特征衍射峰。
本发明优选技术方案中，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下至少1个特征衍射峰：13.5°±0.2°、14.2°±0.2°、21.2°±0.2°、24.9°±0.2°、27.1°±0.2°；优选至少3个特征衍射峰。
优先地，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有的特征峰及其相对强度如下：
Figure BDA0003494471440000021
Figure BDA0003494471440000031
在本发明的一个具体的技术方案中，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
本发明优选技术方案中，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的傅里叶红外光谱(FT-IR)在654±2cm-1、682±2cm-1、774±2cm-1、820±2cm-1、876±2cm-1、960±2cm-1、980±2cm-1、1009±2cm-1、1032±2cm-1、1086±2cm-1、1121±2cm-1、1156±2cm-1、1216±2cm-1、1234±2cm-1、1254±2cm-1、1273±2cm-1、1333±2cm-1、1364±2cm-1、1398±2cm-1、1423±2cm-1、1445±2cm-1、1523±2cm-1和1635±2cm-1中的至少之一处具有特征峰。
在本发明的一个具体的技术方案中，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的傅里叶红外光谱表征基本如图7所示。
在本发明的一个具体的技术方案中，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，为无水物。
优选地，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的TGA表征基本如图2所示，在100℃之前，失重0.26％，分解温度约为281℃。
在本发明的一个具体的技术方案中，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的DSC表征基本如图3所示，Onset值为281±2℃，peak值为282±2℃。
在本发明的一个具体的技术方案中，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的DVS表征基本如图4所示，在25℃，0％RH-80％RH间增重0.14％。
本发明的第二方面，在于提供了一种所述晶型的制备方法，其制备方法步骤如下：
将甲苯磺酸水溶液和brepocitinib溶液混合，搅拌，析出固体即得brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1。
所述甲苯磺酸水溶液和brepocitinib溶液混合的顺序无限制，可以将甲苯磺酸水溶液滴加至brepocitinib溶液中(正加)，也可以将brepocitinib溶液滴加至甲苯磺酸水溶液中(反加)。
本发明优选技术方案中，所述制备方法中混合方式为将所述甲苯磺酸水溶液滴加至所述brepocitinib溶液中。
本发明优选技术方案中，所述brepocitinib溶液是在乙腈或丙酮或异丙醇中超声溶清；
优选地，所述甲苯磺酸水溶液是在水中超声溶清；
优选地，所述搅拌方式为室温下搅拌过夜；
优选地，所述制备方法中析出固体后进行分离、干燥。所述干燥方式为真空干燥，时间为10～24小时；更优选地，所述干燥操作在室温下进行。
所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1具有以下有益效果：
1、本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1稳定性好。在高湿条件下稳定，其晶型至少保持3周不变。
2、本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的吸湿性极低。在0％RH-80％RH间增重0.14％，无或几乎无引湿性，而brepocitinib游离态在0％％RH-70％RH间增重5.0％，具有引湿性，且在高湿条件下易潮解。
3、本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的溶解度更好。而brepocitinib游离态溶解度低，且在水中或加速条件下容易形成胶状物，这将对生产过程中的混合步骤带来困难，尤其不适合湿法制粒，从而限制了水在生产过程中的使用。
4、本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1化学稳定性好。在长期(常温，60％RH)、加速(40℃，75％RH)、高温(50℃)、高湿(常温，92％RH)和氧化条件下纯度和含量均无明显变化；但是brepocitinib游离态在相同条件下含量降低，即有效成分减少。
5、采用本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1制备的片剂稳定性好。在加速条件下和高湿条件下，brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的片剂吸湿称重的重量变化均不大，并且其外观无变化；而采用brepocitinib游离态制备成的片剂在高湿条件下片剂增重明显，并且在加速条件下和高湿条件下发黄、表面变黏、以及有部分塌陷。
6、本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1表面溶剂残留少，纯度高。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1或者由本发明的制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型，以及至少一种药学上可接受的载体。
优选地，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、乳膏、透皮贴片、软膏、眼药水、乳液和凝胶。
任选地，所述药物组合物可包含一种或多种其它的药物活性成分，例如其他的治疗银屑病药物、狼疮药物、皮炎药物等。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服(肠内)给药、肠胃外(注射)给药、直肠给药、局部给药、皮内给药、鞘内给药、皮下(SC)给药、肌内(IM)给药、舌下/经颊，眼部、耳部、阴道和鼻内或吸入给药，通常，给予有效量的本文所提供的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的固体形式。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等等，可以由医生确定实际上给予的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的固体形式的用量。
本发明的化合物还可以直接施用到血流中、肌肉中或内部器官中。胃肠外施用的适宜手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。用于胃肠外施用的合适装置包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输注技术。本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，也就是说，真皮地或透皮地施用。
本发明的组合物可以是多种形式。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如，可注射的和可输注的溶液)、分散体或混悬液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。形式取决于预期的施用模式和治疗用途。
固体剂型的口服施用可以例如呈离散单元诸如硬或软胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其各自含有预定量的至少一种本发明的化合物。口服施用可以呈粉末或颗粒形式；口服剂型是舌下，例如，锭剂。在这样的固体剂型中，所述结晶性化合物通常与一种或多种助剂组合。这样的胶囊剂或片剂可以含有控释制剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂或可以用肠溶包衣制备。口服施用可以呈液体剂型。用于口服施用的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂(例如，水)。这样的组合物也可以包含助剂诸如润湿剂、乳化剂、助悬剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。本发明包含胃肠外剂型。“胃肠外施用”包括，例如，皮下注射、静脉内注射、腹膜内施用、肌肉内注射、胸骨内注射和输注。使用合适的分散剂、润湿剂和/或助悬剂，可以根据已知的技术配制可注射的制剂(即，无菌的可注射的水性或油性混悬液)。
本发明包含局部剂型。“局部给药”包括，例如，透皮施用，诸如经由透皮贴剂或离子透入装置，眼内施用，或鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物也包括例如局部凝胶、喷雾剂、软膏剂和乳膏剂。局部制剂可以包括结晶性化合物，其增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透。当通过透皮装置施用本发明的结晶性化合物时，将使用贴剂完成施用，所述贴剂属于蓄池和多孔膜类型或属于固体基质类型。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂，也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇，还可以掺入穿透促进剂。因此，使用这样的制剂可以施用本文公开的brepocitinib甲苯磺酸盐的结晶形式的局部制剂，所述制剂涵盖穿过身体表面和身体通道内衬(包括上皮和粘膜组织)的所有常规施用方法，包括透皮、表皮、口腔、肺、眼、鼻内、阴道和直肠施用模式。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。这样的局部制剂可以与另外的药学上可接受的赋形剂组合制备。对临床效力可能必不可少的赋形剂是一种或多种穿透促进剂，诸如是一种或多种饱和的或顺式-不饱和的C10-C18脂肪醇。这样的脂肪醇包括C16-C18脂肪醇，且最优选为C18脂肪醇。顺式-不饱和的C16-C18脂肪醇的例子包括油醇、亚油醇、γ-亚麻醇和亚麻醇。可用作穿透促进剂的饱和C10-C18脂肪醇包括癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇。可替换地，可用于制备局部制剂的其它穿透促进剂包括C10-C18脂肪酸，其当饱和时可以包括癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。可替换地，穿透促进剂可以为顺式-不饱和脂肪酸，诸如棕榈油酸(顺式-9-十六碳烯酸)、油酸(顺式-9-十八碳烯酸)、顺式-异油酸(顺式-11-十八碳烯酸)、亚油酸(顺式-9,12-十八碳二烯酸)、γ-亚麻酸(顺式-6,9,12-十八碳三烯酸)、亚麻酸(顺式-9,12,15-十八碳三烯酸)和花生四烯酸(顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸)。穿透促进剂，例如，选自C10-C18脂肪醇的穿透促进剂，以在约0.1至约5％(w/v)，更优选1至约4％(w/v)，更优选1至约3％(w/v)的范围内的量使用。
本发明第四方面，在于提供了一种所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1或根据本发明的制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型或所述的药物组合物在制备治疗TYK2和/或JAK1有关的相关疾病的药物中的用途，所述相关疾病选自狼疮(例如系统性红斑狼疮)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病(例如斑块状银屑病)、炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癜风(例如活性非节段性白癜风)、脱发(例如斑秃、疤痕性脱发)、化脓性汗腺炎和特应性皮炎。
本发明第五方面，在于本发明提供了一种治疗哺乳动物中TYK2和/或JAK1有关的相关疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物施用治疗有效量的所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1或根据本发明的制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型或含有本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的药物组合物，其中所述相关疾病选自狼疮(例如系统性红斑狼疮)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病(例如斑块状银屑病)、炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癜风(例如活性非节段性白癜风)、脱发(例如斑秃、疤痕性脱发)、化脓性汗腺炎和特应性皮炎。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是一个至四个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01-20mg/kg的本发明提供的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的固体形式，优选的剂量各自提供大约0.1-10mg/kg，尤其是大约0.1-5mg/kg，这依赖于具体治疗的病症、特定患者的年龄和体重以及特定患者对药物治疗的反应，准确的剂量要在医师指导下根据标准的医疗原则来确定。具体单位剂量可以5-500mg之间，例如5mg、10mg、15mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、200mg、240mg等。
局部制剂含有治疗有效量的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1或根据本发明的制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型，其可以以每天一次至每天四次剂量施用给有需要的患者。这些量在约0.1％至约5.0％(w/v)，更优选约0.1％至约3.0％(w/v)的范围内，例如0.1％、0.3％、1％、3％。
本发明第六方面，在于提供了一种brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1或根据本发明的制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型或含有本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的药物组合物与其他药物的联合应用。所述其他药物优选为抗生素或抗炎药或避孕药，更优选为Itraconazole、Ethinyl estradiol、levonorgestrel等。
本发明提供了如本文定义的用途、方法或组合物中的任一种，其中本文的结晶性化合物或所述化合物的药学上可接受的溶剂化物与本文讨论的一种或多种其它治疗剂联合使用。两种或更多种化合物的“联合”施用意指，所有化合物在时间上足够接近地施用，使得一种化合物的存在改变任何其它化合物的生物学效应。可以同时地、并行地或依次地施用两种或更多种化合物。另外，可以如下进行同时施用：在施用前混合化合物，或通过在相同时间点、但在相同或不同的施用部位作为单独剂型施用化合物。短语“并行施用”、“共同施用”、“同时施用”和“同时地施用”是指联合施用所述化合物。
除非特殊注明：
本发明中“室温”是指10℃～30℃的温度。
“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。
“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。
“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。
“甲苯磺酸”，是指对甲基苯磺酸(p-Toluenesulfonic acid)。
“常温”是指25℃±5℃的温度。
本发明中，“晶型”是指被所示X-射线粉末衍射图表征所证实的。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。图谱通常会随着仪器条件而有所改变。峰的相对强度可能随实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素；峰角度的实验误差也应该被考虑进去，通常允许±0.2°的误差；样品高度等因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。所述“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
本发明的brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型中含有的其他晶型或非晶态少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。
附图说明
图1为实施例1中所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的XRPD图谱。
图2为实施例1中所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的TGA图。
图3为实施例1中所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的DSC图。
图4为实施例1中所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的DVS图。
图5为实施例1中所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的1H-NMR图。
图6为实施例1中所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的PLM图。
图7为实施例1中所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的FT-IR图。
图8为实验例2中brepocitinib游离态在加速条件下成胶状物和高湿条件下潮解的外观变化图。
图9为实验例3中，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的稳定性XRPD图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
X-射线粉末衍射(XRPD)测试条件为：Bruker D8，Cu-Kα辐射，检测范围3°-40°2θ，步长0.02°2θ，扫描速率0.2s.step-1，电流电压40mA，40KV。
热重分析(TGA)测试条件为：TA Q500，10.00℃/min从室温到400℃；对于TGA图，保留温度点及失重值。
差示量热扫描(DSC)测试条件为：平衡在0℃，以10℃/min升至350℃；对于DSC图，保留温度点及热焓值。
动态水分吸附(DVS)测试条件为：采自于TA Instruments Q5000 TGA，控制软件Thermal Advantage，分析软件Universal Analysis；通常取1～10毫克的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从0％RH到80％RH到0％RH变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也可对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。
核磁氢谱数据(1H-NMR)采自于Bruker Ascend 500M HZ核磁共振波谱仪。称量适量样品，用约0.5mL氘代二甲亚砜试剂溶解到核磁样品管中进行检测。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于热台，XP-500，目镜10倍，物镜4倍，称取灰化后的试样20mg，均匀分散在50ml水中，将分散液滴取到干净的载玻片上，自然干燥后，在偏光显微镜下进行观察。
傅里叶红外光谱(FT-IR)数据采自于Bruker Tensor 27。参数如下：检测方法：ATR法；采集范围：600cm-1-4000cm-1；分辨率：4.0cm-1。
高效液相色谱(HPLC)数据采自于赛默飞戴安U3000，所用检测器为VWD本发明所述的HPLC方法参数如下：
色谱柱：Eclipse XDB Cl8 250×4.6mm,5μm；
流动相：A:0.05％的三氟乙酸水溶液；B:乙腈溶液；
洗脱梯度如下：
时间 流动相A％ 流动相B％
0 90 10
12 10 90
18 10 90
18.1 90 10
22 90 10
流速：l.0mL/min
进样量：5μL
检测波长：258nm
柱温：35℃
稀释剂：乙睛
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得，无特殊说明，均为市售。
Brepocitinib游离态是通过现有技术制备得到，如WO2020165788A1中提到的方法制备，也可通过市售购买。
实施例1
取39克brepocitinib在200mL乙腈中超声溶清，另取17.2克甲苯磺酸在25mL水中超声溶清，将甲苯磺酸水溶液滴加至brepocitinib乙腈溶液中(正加)，室温下搅拌过夜，析出固体后，离心，置于室温真空干燥24小时，得到46克brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1。
经过XRPD(X-射线粉末衍射仪)测得，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1以2θ角度表示的XRPD图，如图1所示。
Brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的TGA表征数据为：在100℃之前，失重0.26％，分解温度约为281℃，为无水物，如图2所示。
Brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的DSC表征数据为：Onset值为281±2℃，peak值为282±2℃，如图3所示。
Brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的DVS表征数据为：在25℃下，0-80％RH间增重0.14％，如图4所示。
Brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的1H-NMR表征数据，brepocitinib和甲苯磺酸的摩尔比例为1:1，如图5所示。
Brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的PLM表征数据，如图6所示。
Brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的FT-IR表征数据，如图7所示。
实施例2
取15mg brepocitinib在异丙醇1mL中超声溶清过滤，另取66.35mg甲苯磺酸在5mL异丙醇中超声溶清，取0.7mL甲苯磺酸异丙醇溶液滴加至brepocitinib异丙醇溶液中(正加)，室温下搅拌，立刻析出固体后，离心，置于室温真空干燥24小时，得到brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1。
实施例3
取60mg brepocitinib在0.2mL丙酮中超声溶清，另取26.54mg甲苯磺酸在1.29mL丙酮中超声溶清，将甲苯磺酸丙酮溶液滴加至brepocitinib丙酮溶液中(正加)，室温下搅拌，立刻析出固体后，离心，置于室温真空干燥24小时，得到brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1。
实验例1：平衡溶解度实验
取3mL水，实施例1制备的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，形成混悬饱和溶液，室温下固液混合物搅拌24h，取滤液进行HPLC检测，24h平衡溶解度为0.44mg/mL。
实验例2：加速和高湿实验
分别取brepocitinib游离态和实施例1制备的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1进行0天纯度检测，然后敞口放置在加速(40℃，75％RH)和高湿(常温，92％RH)条件下20天，取样观察。
结果：brepocitinib游离态在加速条件下样品粉末成胶状物起泡附着瓶子底部呈泡沫状；高湿条件下样品粉末在瓶子里潮解，如图8所示。而brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的外观无变化，进一步测定其纯度不变；并且，其晶型保持不变，如图9所示，显示良好的晶型稳定性。
实验例3：稳定性实验
分别取brepocitinib游离态和实施例1制备的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，放置在长期(常温，60％RH)、加速(40℃，75％RH)、高温(50℃)、高湿(常温，92％RH)和氧化条件下20天，称取样品进行HPLC检测，采用各自的0天样品为对照。
结果如表1所示：
表1.稳定性实验结果
Figure BDA0003494471440000121
在长期、加速、高温、高湿和氧化条件下，brepocitinib游离态含量明显降低，即药物有效成分减少；brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1含量无明显变化。
实验例4：压片实验和检测
将活性成分和各辅料按表2处方量混样后在红外压片机上20兆帕的压力下保持2分钟压成片，空白辅料同时混样进行压片。
片剂处方如表2所示：
表2.单位片剂处方表
Figure BDA0003494471440000131
结果：含brepocitinib游离态压的片剂在压片过程中有部分片剂有黏冲现象，冲头表面有残留；而含brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的片剂则没有黏冲现象。
实验例5：片剂引湿性实验
将实验例4所压的完整片剂在加速条件(40℃，75％RH)和高湿条件(常温，92％RH)下放置，并定期检测其重量和外观。
结果：在加速条件下，brepocitinib游离态和brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1吸湿称重的重量变化均不大，但brepocitinib游离态在加速条件下片剂的外观变黄和变黏，而brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的外观无变化。
在高湿条件下，含brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的片剂吸湿称重变化1天和7天均很小，但含brepocitinib游离态的片剂的吸湿称重变化十分大，且含brepocitinib游离态的片剂在高湿条件下外观有部分塌陷，而含brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的片剂的外观无变化。
表3.高湿条件片剂引湿性结果
Figure BDA0003494471440000132
实验例6：溶出度测试实验
按实验例4的表2片剂处方压好的完整片剂进行溶出度测定，条件如下：
溶出仪：RC12AD型天大天发溶出仪
溶出介质：pH 6.8磷酸盐缓冲液
介质体积：900mL
溶出方法：篮法
介质温度：37℃
转速：100rpm
结果如表4所示：含brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的片剂在30分钟即达到91.5％的溶出，而含brepocitinib游离态片剂在45分钟才达到85％的溶出，体现出brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的片剂比brepocitinib游离态的片剂具有更好的溶出度。
表4.溶出度测定结果
Figure BDA0003494471440000141
制剂实施例1：乳膏的制备
乳膏各组分如下表5：
Figure BDA0003494471440000142
制备步骤如下：
1)将brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1室温下溶解在丙二醇溶剂中；
2)其他组分先在70℃乳化，后降温至30℃；
3)将brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的丙二醇溶液加入到乳化体系中，均质后得到乳膏。
制剂实施例2：片剂的制备1
片芯各组分如下表6：
Figure BDA0003494471440000151
包衣各组分如下表7：
Figure BDA0003494471440000152
制备方法如下：按照处方量称取brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1和各辅料混合压片，制备片芯后，然后将包衣的水溶液/悬浮液涂覆在片芯上，得到4个不同规格的薄膜包衣片剂。
制剂实施例3：片剂的制备2
片芯各组分如下表8：
Figure BDA0003494471440000153
制备工艺如下：将brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1与乳糖，微晶纤维素混合，再加入羟丙甲基纤维素水溶液，制粒后，烘箱或流化床干燥，整粒，加交联聚维酮K30、二氧化硅混合，再加硬脂酸镁混合润滑压片。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.2±0.2°和22.6°±0.2°处有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下至少1个特征衍射峰：14.7°±0.2°、16.8°±0.2°、19.4°±0.2°、19.9°±0.2°、21.6°±0.2°；优选至少3个特征衍射峰。
3.如权利要求1或2任一项所述的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下至少1个特征衍射峰：13.5°±0.2°、14.2°±0.2°、21.2°±0.2°、24.9°±0.2°、27.1°±0.2°；优选至少3个特征衍射峰。
4.如权利要求1-3任一项所述的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1的傅里叶红外光谱(FT-IR)在654±2cm-1、682±2cm-1、774±2cm-1、820±2cm-1、876±2cm-1、960±2cm-1、980±2cm-1、1009±2cm-1、1032±2cm-1、1086±2cm-1、1121±2cm-1、1156±2cm-1、1216±2cm-1、1234±2cm-1、1254±2cm-1、1273±2cm-1、1333±2cm-1、1364±2cm-1、1398±2cm-1、1423±2cm-1、1445±2cm-1、1523±2cm-1和1635±2cm-1中的至少之一处具有特征峰；
优选地，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的傅里叶红外光谱表征基本如图7所示；
优选地，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，为无水物；
优选地，TGA表征基本如图2所示，在100℃之前，失重0.26％，分解温度约为281℃；
优选地，所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1的DSC表征基本如图3所示，Onset值为281±2℃，peak值为282±2℃。
5.一种如权利要求1～4中任一项所述晶型1的制备方法，步骤如下：
将甲苯磺酸水溶液和brepocitinib溶液混合，搅拌，析出固体即得brepocitinib甲苯磺酸盐晶型；
优选地，混合方式为将所述甲苯磺酸水溶液滴加至所述brepocitinib溶液中；
优选地，所述brepocitinib溶液是在乙腈或丙酮或异丙醇中超声溶清；
优选地，所述甲苯磺酸水溶液是在水中超声溶清；
优选地，所述搅拌方式为室温下搅拌过夜；
优选地，所述制备方法中析出固体后进行分离、干燥，所述干燥方式为真空干燥，时间为10～24小时；更优选地，所述干燥操作在室温下进行。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1～4中任一项所述晶型所述brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1或者如权利要求5中所述制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1，以及至少一种药学上可接受的载体。
7.如权利要求6中所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物选自片剂、胶囊、乳膏、透皮贴片、软膏、眼药水、乳液和凝胶。
8.如权利要求1～4中任一项所述的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1、权利要求5中所述制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型、如权利要求6中所述的药物组合物在制备治疗TYK2和/或JAK1有关的相关疾病的药物中的用途，所述相关疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癜风、脱发、化脓性汗腺炎和特应性皮炎。
9.一种治疗哺乳动物中由TYK2和/或JAK1有关的相关疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物施用治疗有效量的选自权利要求1～4中任一项所述的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型1、权利要求5中所述制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型、权利要求6中所述的药物组合物；所述相关疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癜风、脱发、化脓性汗腺炎和特应性皮炎。
10.如权利要求1～4中任一项所述晶型、权利要求5中所述制备方法得到的brepocitinib甲苯磺酸盐晶型、权利要求6中所述的药物组合物与其他药物的联合应用；所述其他药物优选为抗生素或抗炎药或避孕药，更优选为Itraconazole、Ethinylestradiol、levonorgestrel。
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