[go: up one dir, main page]

HUE035553T2 - Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok - Google Patents

Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HUE035553T2
HUE035553T2 HUE15766627A HUE15766627A HUE035553T2 HU E035553 T2 HUE035553 T2 HU E035553T2 HU E15766627 A HUE15766627 A HU E15766627A HU E15766627 A HUE15766627 A HU E15766627A HU E035553 T2 HUE035553 T2 HU E035553T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
rti
aryl
Prior art date
Application number
HUE15766627A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Fensome
Ariamala Gopalsamy
Brian S Gerstenberger
Ivan Viktorovich Efremov
Zhao-Kui Wan
Betsy PIERCE
Jean-Baptiste Telliez
John I Trujillo
Liying Zhang
Li Xing
Eddine Saiah
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54148580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUE035553(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUE035553T2 publication Critical patent/HUE035553T2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/18—Closed-circuit television [CCTV] systems, i.e. systems in which the video signal is not broadcast
    • H04N7/188—Capturing isolated or intermittent images triggered by the occurrence of a predetermined event, e.g. an object reaching a predetermined position

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

ÄKiinoptrimidiaiM'egyökWk mint JAK~wliihitorok Λ ΓΛΙ.ΛΙ..ΜΛΝ Y SZAKTERÜLETE .A találmány gyógyászatítag aktiv aminopíriutidinibvegyülelekre és analógokra vonatkozik. Az ilyen vegyülctek hasznosak a Janus-kínáz (.LAK? gátlásán;. A ialalntásy kísérjed ilyen vegyületeket tartaisnazö Bcszitményekre, a vegyülctek előállítására szolgáló eljárásokra. vaíamixtf a vegyületekre ,ΙΛΚ. által tnedtált betegségek kezelésére és megelőzésére irányuló eljárásokban történő alkalmazásra.
A TALÁLMÁNYHÁTTERE Λ protein kinázok az enzimek egy családját képezik, amelyek feitérjékbett specifikus maradékok Ibsztbnlálásár katalizálják, és amelyeket alapvetően tirozin-, illetve szerimtreonln-kmázok közé sorolhsttoúk be. A mutációból, fpközost expressziéből vagy nem mégiéiélö szabályozásból, dlszreguláciöbbl -vagy déregmációbéd, valamint növekedési faktorok vagy eitnkiaék túlzóit vagy nem elegendő mértékű' termelődéséből eredő nem megfelelő kinéz aktivitást összefüggésbe hozták számos betegséggel, ilyenek többek között, de nem kizárólag a rák. s szív-és éfreodszetá betegségek, allergiák, asztma és tnás légzöszervi betegségek, sutoimmtm betegségek, gs-uflíidásos betegségek, esontbétegségök, nsetaboji'koá zavarok és ítemzrlógkb és neurodegenerativ zavarok, mint például az .Alzbeítoer-kór. A. nem megfelelő kináz aktivitás seji-szaporodássíd, sejtdii'fereoeíáeióval, sejtínüköóéssel, túléléssel, apopióztsstt! és sejtn-obiiltással kapcsolatos külôï-té.le biológiai sejtválaszokat idéz elb, amelyek szerepet játszanak a térti: említett és tokon betegségekben. A protein kínázokról tehát kiderült, hogy az érültnek egy fontos osztályát alkotják gyógyászati beavatkozások rCtpon'oa'kcnt kozelebbíot a vegpoítens et«, on ktnazok ! \K .-síLdta tfAKl i \K' .1 \M es 1\;-,?1 k(vpotitt szerepet játszik a eiíokm jelátvitelben (KIssdeva et al-. Getto. 2002. 285, 1: Yarnaoka et a.l. Genome Biology •2004, 5, 253 jf A reeeptöfitíkhozíbtáénÓ kötődéskor a eltoktfiek akttváliák a ,ΙΑΚ.-οΐ;, atnel.y ezután Íoszfbríláija a citokiti receptort, ezáltal dokkclöltelyeket létesít jelatvtvö molekulák, különösen a jelátvlvó és ttxtnszkrtpcios aktivátor (ST AT) család lakjai számára, stm; végülís gettexpressziöhoz vezet. Számos citokirsfoi ismeri, hogy akitudtah a 2 \v.-< saladét 1 zek kozz a cuokmek k.ve tartozik az mtencton IIFA) <. salad (Íl-'K allé 11 X beta, ií'N'ötnegá, fáinitiö, ÍFN~gatbn:ta, ΪΙ.-10, 0.,-19, ÍL-2Ö, 11,-221, a gpl3ő család (IL-ó, IL-1 1, ÖSM, !..Tf, CNTf, \N1'-I BSÍ -3, G-CM . t i'-í. Lcpttn, 11.-12, 11.-231. „ gamma C csulad <11 -3, 11-A fxl 1>, 11 -0, g .|\ 11 ·?.!. 51 4 11 IB. az II * <. salad (I I fii -, GM t Sl », az rgGam -a csalod í!W t dl, FBI, P'O), reacptoi tm.zsn kinázok íkGI’. PDGk. CSI'-l, BGF)és a G-lébésjébez kttpesolf receptorok (ATI).
Továbbra ts szükség van új vegyületekre. amelyek hatékonyan cs szelektíven gátolnak specifikus .lAK-enznneket: különösen a ΊΎΚ2-1 és LAKl-et. Λ TYK.2 a JAK kináz család egy tagja, és fontos az 1. típusú interferonok (H'-'Na, INib) il.-ó. IL-10, ÏL-I2 és II.-25 jelátvitelében (Liang, Y. et ab, £r/w? Gp/mou on fbenípenóe ZőngeA, lg, 5- 5?1 -5S11 Í2Ö14}}, tvfiui ilyen, á "1ΎΚ2 â JAK kináz család más tagjaival együtt végez jekiSíidási a következő kombinációkba»: TYK2/.IAKL TYK2/ÍAK2, ÍYK2JAKV.IAK2. A ÍYX2-ről bemnuttták, hegy fontosak több, gyulladásos betegségekben és autoimmun betegségekben fontos sejttípus, íobhi.k kozott t-..rrues.'etes ölösejtek, 8-sejtek és T-segitö sejttípusok differenciálódásában és működésében. A rendollénés ΊΎΧ2 expresszié több autoimmun vagy gyulladásos áilapotlál kapcsoltában áll. A JAKI a protein kma.'ok i \M, f kk ? I \K? és ΊΎΚ.2 által alkotott .iattus-csttládjáttak a tagja, A JAKI különböző mértékben mindén sxöeethert szintetlzálödik. Számos yttokln receptor JAK. kináz párökon keresztül ad jelei a kővetkező
kombin,»cmhfou» J-xKlJAk?, láKldAKl, JAKI/IYK2, 1AK2/TYR2 vagy JAK2/JAK2. A JAKI a legszelesebb kőiben pan alkoto JAK kinâz ebben az összetüggésben, és szükséges a közős y (ll..-2Ry) cíinkin teeepteo'k. «íz 11 -6 receptor család, az t, II és II típusú receptor családok, és az 11..-10 receptor család általi jelatt síéihez Aliatktserietekben bemutatták, hogy a JAKI .szükséges az in;rnttnrend»zer fejlődéséhez, mukudéschez es hetneosztá/isahoz. Az ísemiunsíktivnás modulálása JAKI kinssz aktivitás gátlásán keresztül hasznosnak bizonyulhat kúlúnféle immaobefógségok kezelésében (Murray, PJ„ 7 ftüMtitiut,, 173, 2623-262Ó (2097); Kisselcva, Ï., <N ,735, 1-.74 (2(K)2); O'Shea, X X. et >;7, CWZ, 199 (suppkj,SI2HSi3l (2902)), miközben elkerülhető a JAK2-Ihggö eritwpoietitt (1.-RO) és trombopoietin CfPO) jelátvitel (Neubauer H., er «/., Cëiï, 93(3), 397-409 (1998); F&amp;iianasK <·/<//.. CWX 93(3), 335-65 (1998)), A WÖ290811:9792 iratbáh. pintöidplä'ämkihi-szärstazeköknr issaertetnek 3.AK3 mhibitorokkdut.
A TALÁLMÁNY RÖVID ISMERTETÉSE A találmány tárgyát képezi az alábbi .szerkezetit (1) képlélü vegyüieh
vagy gyógyszerészeti leg elfogadható sója» ahol X jelentése N vagy CR, ahol R jelentése bldrogetiátöts, dethérhun, 1-4 szénatotnos áltól··, M sÄatomos alkoxt-, 3-6 széaafosaos eikioalkil-, aril-, heteroarils arái I-6 szénaiomos alkil)-, CN, amino-, slktlamino-, ätalkisstruno-, Cl j vsgy'hidmxilesopotf:; A jelentése « köveikezokhel álló csoportból vataszmtt: kötés, OO. -Sü;-. --tC-OJNfo,-, cs -(CR;.R,,.o-, ahoi Ro jelentése hidrogénatom vagy 1--* szxnatotnos aLkilcsopori, és R,, es Rh jelentése egytnásiói függetlenül hidrogénatom, deutérium, 1-6 szénatetnos alktl-, 3-d szénnîomo.s eikioalkil-, aril--, ardt h-d szénatomo» alkiij-, heteroaril·, (1-6 szèoatomoa alkíö-heteroarsl, hetemaril'(l-á szénatomos aíkilj- és heícrocikktsosi 1-6 szénatomos altóij-csoport; A' jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: kötés. C---O. -SO.,-, --(C;;OiNR<f, -NR.:.'(C 0)- és —tt. Rj’Rx'V-, ahol Rá jelentése hidr>>gé«atom vagy 1-4 szen.a-otuos atk.ilcsopori és R.f és R,,’ egymástól ideget lenül hidrogénatom, deutérium, 1-d szénatontos aíki.l-, 3-5 szénatomot; eikioalkil-, aril-, nril(i-6 s/enatntnos alktl»-, beïornartl-, (S-o s-zenatomos alkîDheteroariS-, hetuwinit I-6 s/enatomos alktl)- es hcteröcil>diisös( ! -5 szénatoínös álkil)-csöport;
/ jelentése -tCH-)-,- vage t,gy kőié», ,shoi egy vagy tóbo nácidén eg>»cg adestt ebemen a/uhs/tunak ege tags több 1-3 szénátotnos alktl-, CN, OH, tnoioxi-csoporftál vagy halogértatommai, és ahol az említeti alksicsoport szubszűtuáit lehet egy vagy több .fla.orstomntaX
Rt és Rt* jelentése egymástól függetlenül a következőkből álló csoportból választott: tudrogénaknn, «teuténtnn 1-4 szécatonios alloí-, 3-6 azénatotnos eikloaîksl-, aKl-< heieroarit-, ariUl-6 szénatomos .i'kii) , t N, ammo-, alkî'amino-, díalkitamino··, fkioraikil -. afkoxi-, heteroariK 1-6 szénatomos alkil)-, hettrccikliisos heterocikfusosf:1 -6 szénatomos aikib-csoport, ahol az említett alkil·. aril·, cikloatkll·, heterociklusos vagy heteroarilcsoport továbbá adott esetben szubsztituált a következőkből álló csoportból választott egy vagy több szubszfituenssel. 1-6 szénatomon aikilesoport, halogénatom. CN. hidroxiî-, metoxi-. amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di{ 1 -4 szénatomos alkil }amino-. <Tj, -SO.rO'6 szénatomos aikíl)- és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; R2 jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, deutérium, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikioalkitesoport» halogénatom és cianocsoport., ahol az említett alktlcsoport szubszutuáiva lehel egy vagy több tlooratommal; R, jeiemese a Cu«.-kerekből alio csoportból criasztott hidrogénatom, oeutermm es ammocsoport. R<s jelentése möboélklusós vagy bicikhisosarilcseport vagy wöneikhäso« vagy bíeiklosos hété.roasifcsópbrk ishol az említett aril- vagy hetoroarilcsoport adott esetben SztibszöbiáU a következőkből álló csoportból választob egy vagy több szubs2tituenxsel: 1-6 szénatomos alkil-, heterocîkicvilkil-, halogénatom, CM. tudrorit-, - -t'Ojí b 1-6 szénatomos alkoss-, amino-, ~N(I -6 szénatomos alkiijtCOjt I -6 szénatomos alkil i, -Nl-líCOii Î -6 szénatomos alksíl. · (COlMl·, -^'tri\!l<I-6 »zenatomox allait. -~(Ctrt\(l-n x/énatomus» atkiil·, -í 1-6 szénatomos alkibamino. -N<5--6 szénatomos alkd};., -SO;-(l-6 szénatomos olhi}, -t.SO)NH: és 3-6 szénatomos cikloaikiicsoport. ahol az említett alktl-, ctkloalktl·, alkoxi- vagy beteroclkloalkil-csoport szubsztituált lehet egy vagy több 1-6 szénatomos alkllcsoporttal, halogénatommai, CM, Ol-I, alkoxi-, arm no , -UMÍ, (COIMÇ, "iCÜjNIit 1 -6 s/eoatomos alkui- r«gy - ti. O ;N( ! -6 s/émitomos allait-esc «porttal, es aboi az vmhteu alks lesöpört uurt'b ’, b, » > :uí?\.zijíu,;b.t e.rt \ ige v^b riuoramrtmal, R$ jelentése egymástól függetlenül a következőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, 1-6 szénatomos áltál-, 1-6 szénatomos alkoxi·- és hidroxiiesoport; k jelentése 1,2: vagy 3; ./ és Jc jelentése egymástól függetlenül 0,1,2 vagy 3; i?! és fi jeieaiése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2. és tj jelentése 0, 1 vagy 3,
További aspektusok szerint a tatalmáin a bnetkezokre vonatkozik, momszercszetí kcx/'tmen\ ek. amebek g>ogsszercvctueg obonadbatv bmdo/ot es egy tfi kepiciu tegudetes tartalmaznak; veg\ük-lek orvosi állapotok vagy rendellenességek, többek közön izomgyulladás, érgyulladás, pemfigusz, Crohn-betegség, lupusz, vesegyutladás. pikkelysömör, szkletózis multiplex, major deprexxziv zavar, allergia, asztma, Sjőgreo-betegség, száraz szem szindróma, átültetett szerv kilökődése, rák, gyulladásos bélbetegség, szeptikus sokk, kardtopulmonarts disztunUi«', uuhgo, .dopes sa akut kg/ox/ens betegség, spondüítisz .ankflöpoerika,/autoimmun hepatitisz, .elsődleges begesedő epeótí gyulladás, elsődleges májzsugor, Alzheituor- kór vagy kahe.xia kezelési eljárásaiban. történő alkalmazásra tisgy, bogy az arra szoruló betegnek terápiásán hatásos mennyiségű (I) képiéin vegyületet vagy gyógyszerészet ilog elfogadható sóját adjuk be; vegyületek orvosi állapotok vagy betegségek, többek között stópiás börgyuiladás, ekcéma, pikkelysömör, szklerodernta, lupus?:, prurimsz. egyéb börviszketéssel járó állapotok, allergiás reakciók, többek között allergiás, börgyuliadás emlősökben, lovak allergiás betegséget, többek közölt túlérzékenység harapáskor, nyárt ekcéma, lovak kéjes vakaródz&amp;sa, a lovak kebet.sége. gyulladásos légúti betegség, visszatérő légúti elzáródás, légúti túlérzékenység és krónikus elzáród&amp;sos tüdőbetegség kezelésére szolgáló eljárásokban történő alkalmazásra, melynek értelmében egy tara szoruló emlősnek terápiásán hatásos mennyiségű (1 i képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg. elfogadható sóját adjuk be; és vegyületek « taá'ilsnany szerinti vegyüfetxk előállítást sljárdsaibán történő alkalmazásra, A találmány részletéseböes megísmetitetö stz alábbi felfásból, amelyet csupán példaként adunk. A találmány atttlnopirtmidm-számtszékok egy osztályára vonatkozik. Közelebbről, a találmány JAK, és különösen TYK2 és JAKI inhibitorokként hasznos atníttopirimidin-vegyúletckre vonatkozik, öar a találmányt sem korlátozzuk ezekre, a találmány különböző szempontjainak megértését szolgálja az alábbi ismertetés és a példák.
Az „alkít” kifejezés önmagában vagy kömbhsálvá CsHw képfelit aejailnsos, telítstt szénhidrogénesxgxtrlxít jelent, amely lehel egyenes vagy elágazó. Az Ilyen csoportokra példák fe-bbek között a metil·. etil-, u- ptopil-, •i-zopropife, íí-btítll·. izobutil-, szek-butii·, tere-buti!··, gentil-, izo-anú.b és hexilesoport. Hacsak-.•másként nem jelöljük, egy alki.lesoport 1-6 szénatomos tartalmaz. Az alkll és különböző más .szétíhídrogéu-tartttltná molekularészek szénatom-tartalmát egy előtaggal jelezzük, amely a molekuÚtrészben lévő szénatomok alsó és felső hatarát mutatja, vagyis a €,··€: előtag azt mutatja. hogy a moleknlarész az ,.Γ egész szánttól a ,,fe egész számig terjedő számú szénatomot tartalmaz, beleértve a szélsöértékeket is. Tehát például a C.-C, alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmazó aíkilcsoportot jelent a szélsöértékeket Is beleértve. A „hidroxd” kifejezés a leírásban OH csoportot jelent, A. ..heterociklusos" kifejezés telített vagy részlegesen telített r\<te>ts men nrom,}M hetet,icrkhis.· j,-letsf. .nnely őf-ttz gvuoibeh alomul mri-almn/, .»hol egy x.ígj több, előnyösen egy, kettő -meg hatom gyutubeti atuifi N. O és S közül vaías/nüt l'.eteroafom e\ a többi x'éntstom. amely egy gvutobcb rnítovémtíomoe sag\ egv gsutobeli ,-zeo.rtumntt héroszod kapcsolódhat llas<onlvképpen, •amennyiben szubsztitoält; a szubsztitocrts elhelyezkedhet egy gyűrűbe!! nitrogénatemon (amennyiben a szubsztitocns egy szénatomon keresztül kapcsolódik) vagy pétiig egy gyúrübeli szénatomon (minden esetben) Konkrét, példák többek között az oxiranii-, aziridmil -, oxetanil·. azetidinil··, teüahidroforatui-, pirrolidinil-. tetralndropintnií-. ptperidüti!-, 1,4-diosanil··, rnoríolínít-·, pípetazíníl-. azepatttf-, oxepanii-. oxazepam!-· és diazepinii-usopon.
Az „arir kifejezés aromás monociklusos vagy bicikiusos szénhidrogént jelöl, amely hat-tíz gyürübeli szénatomot tartalmaz, és amely az egyik gyüföbeli szénatomján keresztül kapcsolódhat. Hasonlóan, amennyiben sznbsztituált, a szobsztítuens elhelyezkedhet.egy gyűrűbe!! szénatomon. Konkrét példák többek között - de nem kizárólag - a feni!-, toltnl··. >:ihî-, írimetilfenil- és naítílcsuport. Az arilcsoport szubsztitueuseirc példák, többek között - de nem kizárólag - az alkilcsoport. hidcoxilesoport, balogenatotn. nltnl-, sdko.xi-. tf-tlunntíett!-, hatch" aut, ,> n<)A{>' I "í, es \ u 's/ ruait butt liesopett Λ „federoarl!” kifejezés egyériékù aromás. tnonoctklnso« vagy bicikiusoa. 5-10 gyűrűs atomot tatüiltnaző heferociklu.st jelöl, ahol egy vagy több, előnyösen egy. kettő vagy barom gyürtibeli alom N. O és 5 közül választó« heteroaiom, és a többi szénatom, és amely egy gyüröbeli szénatomon vagy gyürtibeli niixogenatomon keresztül kapcsolódhat. amely megfelelő vegyértékkel rendelkezik- Hasonlóan, amennyiben sznbsztituált, a szubsztitueas elhelyezkedhet egy gyűrübeli szénatomon vagy györübeli nitrogênatomon, amely megfelelő vegyértékkel rendelkezik. Konkrét példák többek között ·· de nem kizárólag ·· a tienil-, furáiul-. pirrolil-. pirazobí-, snüdazolil-. oxttzoltl·, izoxazobl-. bázeli!-. izebazotil-, triazobí··. oxadiazoHl-, tiadiazoli!-, tetrazolii··, ptrulil--, piridazinll-, pirnnidinrb és piraziad-esopert, A ..eikloalkil" kifejezés monoeiklusos fekteti, CJ1 képletú szénhidrogéncsoportot jelöl. Példák többek között tie nem kizárólag - a vikloproptl·« ciklobunl-, uklopentil-, ciklohexil-, és eiklohepitl-csoport. Hacsak másként nem je lölj ük, egy eikloalkílcsoport 3-8 szénatomot tartahnaz, \ „fedő" O „feiloyeu" kifejezések tluotatetnot «ft, kkaau-uMt 0V>, bwnufemot tBt> vagy tó>kt>vm»>i tb jelölnek.
Az .etnUt*·” 1- tfejo/v;. embert, haszonállatot vagy kedvtelésből tartott állatot jelent. A „kedvtelésből tartott: állat:"' vagy „kedvtelésből íratott állatok” kdefezős házikedveneként vagy háziállatként tartott állatokat telő \ ke>bt<'e ,'\d tujbíi dl tickt t o-'kltk i ku v tk, mi. -»kék < » t, <n >alok -oobek kozott 'hörcsögök, terígerimalacolí, versenyegerek és hasonlók - , nyitlak, vadászgörények és madarak, A „haszonállat" kifejezés mezőgazdasági körülmények között, termékek, például élelmiszer vagy rost előállítására, vagy pedig a munkaereje miatt tenyésztett vagy tartott altatókat jelöl. Bizonyos megvalósítási módokban a tenyészállat alkalma- emlősök, például emberek általi fogyasztásra. A tenyészállatokra példák u'hbeh kozott a sauv {-m.trh.tk kekkek, IcxA, .-etk-»'k, juhok heko'fee a fetrauxchat <.» . valammt nvtdak, továbbá madarak:, például csirkék, kacsák és pulykák. A „kezelni” vggy „kezelés'' kifejezés egy betegséggel, rendelíéttcsséggel vagy orvosi álktpotfel kapcsolatos tünetek' enyhítését vagy ezen tünetek előrehaladásának vagy rosszabbodásának megállítását jelenti. A beteg betegségétől és állapotától függően a „kezelés k etezés magában foglalhat egy vagy több gyógy ltd, palliativ és megelőző kezelést. A kezelés magában íőgla.h.itja %.gy találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény beadását más kezelésekkel kombinálva, A „győgyaszatilsg hatásos” kifejezés jelzi egy anyagnak a-u a képességét, hogy megelőzi a betegséget, vagy javítja annak súlyosságát, tnskozben elkerült az .üteműin kezelésekkel jellemzően együtt járó káros mellékhatásokat. .A .,g\ og> avattlag hatases" l,tlcjczc»t úgy értjük, hogy egyenértékű a „hatásos kezelés, megelőzés vagy jav nas céljából" kdéjezessek es mindkettőt annak a mennyiségnek a meghatározására értjük, amely a kombinációs ke/elesben torteno alkalmazáshoz az egyes anyagokból kell ahhoz, hogy elérjük azt a célt, hogy javuljon a rák, a szn- es .»nendwu betegség vagy fájdalom és gyulladás súlyossága, és előfordulásának gyakorisága az egyes» .-.nyavokka) ‘uutugaban végzett kezeléshez képest, miközben elkerüljük az alternatív gyógymódokkal jéltcmzoen egsub jaro Luos mellékhatásokat A iigyögyszerészetilég elfogadhat«” kifejezés azt jelend, hogy megfelelő emlősökben,, kedvtelésből tartott áliazokisáH vagy haszonáHatokban történő a Hí almazásra.
Amennyiben a szubszthoensekról azt mondjuk, hogy „egymástól függetlenül vannak választva" egy csoportból, akkor mindegyik azttbsztimcns» a többitől függetlenül válaszíjuk, Tehát mindegyik szobaztituens ‘ehet a többi sztíbsztibicnssel azonos vagy azoktól különböző,
Λ TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE Λ találmány új vegyületekre vonatkozik, amelyek TYK2 és JAKI mtxlnlatorok és hasznosak a '1. VK2 és JAKI tliszregulácíójával járó betegségek és orvosi állapotok kezelésében. A találmány továbbá rendelkezésre bocsát gyógyszerészeti készítményeket, amelyek ilyen JAK eæsm modulátorokat tartalmaznak, valamint vegyúleteket ilyen betegségek és orvosi állapotok kezelésére és/vsgy rftegelözésére irányuló eljárásokban történő alkalmazásra.
Ennek megfelelően a találmány rendelkezésre bocsát egy alábbi szerkezeti; (1) képietii vegyil-etet:
vagy annak gyésgyszerészetileg eliögadhato sóját, ahol X jelentése X vagy CR, ahol R jelentése htdrógánatom, deuttóam, M szénatomos alktk, 1-4 szénatomos alkoxí-- szénatomos mklouiktí·. aril·, Heteroaris-, atiifl-6 szénatomos alkil)-, CN, antino-, alkdamtöo-, diaikílamino-. Cl ; \agy hidroxikftopor·, \ g'len'e-c a kés étkezőkből alle vsopoif-oH,! ,’>zt'U kötés t H kik g? trtYR --- es -,( R,Rt() - ahol !<<, jelentése tildrogénatom vagy 1-4 szénatomot» alkilesepert, és Rá és R« jeletdése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutérium, l-é szénaiomos alfcik 3-ö szénatomos cäkloalksl-, aril-, anltl-6 szénatomos alkil)-, feeteroaál-, fl-ö szénaiomos alkil)-xbeteroanl, hereroarilfl-ó szénatoméi« alkil)- és heterociklusost l-6 szénatomos alkíD-csoport; A' jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: kötés, C-Û, —SO.—, --{OOtNRf, --N1L;'{C Oí— és — (CRél'h,')..--, ahol R« jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil csoport és R,,: és R< egymástól függetlenül hidrogénatom, deutérium, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomé« eikloalkil-, aril-, arilti-6 szénaiomos alkil)-, he-teroaní-, <1-6 szénatomos alku)heteroart;-, heteroardfí-é szenaiotnos aíkilt- és béieroeikiusöst 1-6 szénatomos alkili-osöpert; Z jelentése - - (Cl íj;.- vagy egy kötés, alto; egy vagy több metilén egység adott esetben szabsztstuáit egy vagy tvbb I t szonafoutvs dkd~, <, N. Oil, memv-c «'portul tags hakmén.uommal, es aiv>: az említett .tlktícsoport szubszummr lehet, egv vagy több tluoratotntnak
Ri és R/ jelentés« egymástól függetlenül 8 kővetkezőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, deutérium, 1-4 szenatomos <ükrl , t {.,-éfiiitotnos .nkfoïlkü-. tnu-, hetcrounl-, ankl-o svnutomes tílksl}· < N, .«mne·, aitólamiuo-. dialkilamino-, tluoralkil-, síkost-, heteroarilí 1 -6 szénatomos ttltólt-, és heierocikhtsnst3-6 sz.«naloníus alkiíl-esopor;, ahol az említett alkil-, aril-. ctkloaltól-, heterociklusos vagy íteteroanfesopurt továbbá adott esetben szubsztituált a következőkből álló csoportból választott egy vagy több .szuhsztituensseis 1-6 szénatomom alkücsoport, balogénatotn. CN, hldroxil-, rnctost··. atrtino-, 1-4 szénatomos aikílanhno-\ di( 1.-4 szénatomosaltóljattttno-, GFj, ·.··.·SÖr(h-6 szénatomos·alkilj- és 3-6 szénatomoseikksaltólesoport- R; jelentése a következőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, deuterium, 1-6 szénatomos alku-, 3-6.szénaiomos citóoaítólcsoport, halogénatom és ..eíanoosoport, ahol az említett alldlesoport szuhsztituálva: lehet egy vagy több ttuomtommak R, jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, deutérium és..ammoe-sopori; R» jétentésé ssotiOcikliiSös vagy bieiklusos. arilesopert vagy mo'noctkhrsos vagy bícíkhtsos hőtcroatilüsöpott, altul uz említett ant- \ac» beterpanícsuport aduit „veiben szubsztítnált a keletkezükből allo csoportból valasziuH egy vagy több szubsziiiueassel: 1-6 azénatotnos ntkil-, hoterocikioaltól-,. halogésatem, CN, híilroxll-,
Vt ult, I o s/enatomos alk^M -, ammo-, -NI 1-6 szénatomos aîkilîit-ϋχΙ-ό-szenatomos aitó't, - \H<t »'a 1-6 ázéöatöóios áltól), —tCOtNHj, —(CÖ)b;íi(l~6 szánatomos atktl), --{CÖ)N(i-6 -szénatomos aití.t|)>, -(1-6 szénatomos alkihammo, --Ni 1-6 szónatomos alkiljj, ~-SO:i~(l-6 szénniomos alkil), -tböjNiij és 3-6 széuatomos eitóoaikiicsopOrt, ahol az említett áltól-, oÖdoaikiK alkotó- vagy heterocikloaltól-esoport sznbszntualt tehet egy vagy több 1-6 szenatomos oltók»oporttai. hoícgvnatonnaai, < N. OH, alkoxw amino-. -CO?H. --{CO)Nli>, --{CÖlNKfl-ő szénatomos alkil)- vagy ~(C<"HN{ 1-6 szénatomos alkük-csoporttal, os .tkot az emhseu aitólesoport tovább lettet <n»bszmoai\a egv vagy több lluoratommal; R, jelentése .egymástól függetlenül a követezőből álló csoportból választó«; hidrogénatom, 1-6 széoatomos tótól-,. 1-6 -szónatomos alkoxi- és .hidíoxácsoportl 6 jelentése 1,2 vagy v ; és á: jélénteé egymástól iuggetlenhl 0, 1,2 vagy 31 »S és « teleütésé egymástól siiggu; lenül 6, 1 vagy 2: és q jelentése ö, t \ag\ Λ A i&amp;lahnány vonatkozik továbbá az alábbi szerkezetű vggyülétfe:
vagy gyógyszerészetileg elfogadható »óján, ahol X jelentése N: A jeSeotéso a következőkből álló csoportból választott: kötés, OG, -SCb-, -ti O>Nl<- e~ - ti R Rt t ttm: Xii jelenése hldrogéttatont vagy M szénntomos alkilcsoport, és Rs és Rs< jelenése egymástól függetlenül híófögéuatom, deutérium, f-6 szénaíomos ttlkil-, 3-6 szénatotuos cskloalkil-, aril-, arsl(i-6 széaatomoa alkdy, heleroaril-, (l-ó széuafomos aSkilk-teteroaoi, hetnearilCl-ő szénatontos ától- és heteroeltó«sos(l-ő széoatoutos alkil)-e,xoporí; K; jelenése a hot étkezőkből aí'o vx>portbvl sala»ztott íudrogenatom, deutermm, 1-4 szenatomos alksi-, 3-0 szetuttomos mkioJks: , at ! , heteo-anl . an^í-o »/-.matoun-s aíkrth t \ ammi-, alktlannuo-, »halkthnuno-, fluorató-, alkoso·« heteroani(l-6 szénatomo» alkili- és heterociklusost i 6 »Asv.nmos alldO-osöport, ahol az említett »Ikil-, aril-, eikloaikil·, Imteroelkíusos vagy ifeíeroarilcsoporí Kivábhá miatt esetbe» sznbsztttnáR a következőkből álló csoportból választok egy vágy több szubsztitttenssel: 1-6 széuatomos alkilesoporí, halogénatom, CX, hiároxil-, metoxí-, ammo*. 1-4 szénatomos alkilamino-, dsl 1-4 szénaíomos alksllamioo-, CFj. ~SÔ3~( 1 -6 szenatcanos aîkifï- ês 3-6 szénatonos ciklealkilesoport: R? jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: níárogénatom, deutérium, i-6 széstatonos alkrk 3-6 szénatomos eikioaikilcsopon, haiogénatom és clanocsoport, ahol az említett, aikllcsoport »zubsztltaálva lehet egy vagy több Ouoratommah R3 jelentése a következőkbe! alle csoportból \ riasztott; hidrogénatom és deutérium: R.4 jelentése monoeiklusos vagy bitíldusos atíksoport vagy monociklnsos vagy hieikiusos heteroarilcsoport, ahol az említett aril- vagy heterean lesöpört adott esetben szubsznmáh a következőkből álló csoportból választott egy vagy több szubsztituenssel: i-o szenatotnos :dkd , hUetoctklixtlktl , halogén,ltom. CX, ivdrox'l-, --( f.)ttl, 1-6 szénatomos alkoxí-. ammo -N( 1 -6 szénatomos alkil){COX 1 -6 szénatomé« alk.il), -XH(C01tl-6 széoaíomos aiktt), --(í'dMI , (t'OlblRl 6 s/enafonms alktlh o'Û'>Nn~o szenutomo» ükök, -{1-6 szénaíomos aîkî3)ammo, -\C szemttomos uikù},, Sio-tl-o «zettnomos alknh -tSvöMl· es 3-6 SzénátOmös eiklöálkilűsöpori, ahol az említett alfctl-, eikloalktî-, alkoxí» vagy 'bëten'ctklcaikil-csvpon szUbsztttaàh lehet egy vagy több 1-6 szénaíomos alkiicsoporittd, halogénasommal, CX, OH, alkoso, astuno-,
- -COjH, --{COjNHj, >'(CO)NH{ 1-6 széoaiontos al'kil}· vagy -(CO}N{ 5 -6 szérwHomos.-aíkil^-csopörttel, és ahol az említett allolesoport tovább lehet sznbsztituálva egy vagy több n»OKtto«Mtwl; « jelentése 1 < s jelentése 1,2 vagy 3; és g jelentése ö, 1 vagy 2> A ialálmátty tárgyát képezi tovább! egy alábbi szerkezet« vegyöíet
vagy győgyszerészeöleg eifogaiilartó sója, ahol X jelentése bk A jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: kötés. C-O. -SO2--s -(O::Ö}NR:;-, és -tCR^ROv·”, ahol. Re jelentése hRh'ogénatont vagy M szenatoníos slkilesopori, és Rs és 1¾ jelentése egymástól függetlenül hsth'ogéítalon’s. tlenténtnK, 1-6 azénatoraps alkí-l-, 3-6 szénatontos ctkloslkil-, anl-. artlf 1-6 szénatomos aikill-, heteroanl-, (1-6 szctiatoníos :ilkiij--hcieto;iri.k heteroartl(l-6 szénatomé» alkllj- es heteroeiklasos(l'6 szémrtotntss alkilj-esoport; R, jelentése a következőkből álló csoportból választott: hldrogonálong dentérhtm, 1-4 széaatomos itlkíl-, 3-6 szénatomos e'lkloalkil-, srll-, beteroartb· sril{l-6 szénatötoes alkil)-, CM, amino-, alkilammo-, tSialkilamlnO", fluoraikíi-, alko.vi·, hetemartk ? -o s/étatoroos álkih- es beteroctklusos! 1-6 szettotomos alktlj-tsöpört, ahol az említett nlkil-, aril-, eikloaikií-. höteroeíklusos vagy beteroafltesöport továbbá ötlött esetben szPhszrtttiiHt a következőkből álló csoportból választört egv vagy több szttösztheertSSél: 1-6 szénátöíttos élkilcsoport, halogénatom, CN, hstlrovii , ru'toú . .lantk-, 1-4 szénatontos alkllannno·, tirt 1-4 szênatotnos alkiiieanino·. Clo, ~SO~í 1-6 széttaíoraos állói )- és 3-ö szeaattanos cikioalksiesoport; R- jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: hidrogén«töm, ö.eptérttítn, 1-6 széfiittontös átkilv 3-6 szénatomos elkloalkilcsoport, halógtoiötö· és oianoesopoft, áltól az eniílíett aíkílcsoport szubszttttiálva lobét egy vagy több íiuoraiommál-
R; jelentése a következekből álló csoportból választott: hidrogénatom és deutérium; R,; jelentése monoctklusos vagy bíviklusos arílesoport vagy monocikiosos vagy bieikiuso* heieroanlesopon. ahol az eutiííeít aril· vagy heteroanicsopori adott esetbe« szubsstituáít a kővetkezőkből álló csoportból választott egy vagy több szubsztttoensseh 1-6 szénatomom aikil-, heteroci.kfoalkil-, halogéttatont, CN. hidroxi)-, ->€Cb:!l, 1-6 szénatmnos alkoxi··. amino··, -61(1-6 szénatomé* <jik.il}(€O}( 1-6 szénatootos ttlkil), --6111((10)(1-6 szétîatoîïtos aikil}, -~(€ϋ)Ν1·1:>, -(COjNlii 1-6 szénatomon siklik — (CO)N( 1-6 sséxsatomos alkiíjj, -(1-6 szénatomos alkíb&amp;mino, -64(1-6 szénalontos alkíl);·, — S();-(l-6 szénatontos aikiib -(SOjNíl2 és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, sítől az említeti: alkíl-. cikloalkíl-, ttlkoxi- vagy keterocikloalkil-csoport szubotituált lebet egy vagy több 5-6 szénatomot: al.kilosoporttal, balogénatoítwnal· (IN, OH. alkoss-, amino-, ·-COdl, - (CÚ)Nlíj. -tC()iNH(5-6 szénatomos alkti}- vagy —(CO)N(l--6 azénatomos uiktiN csoporttal, és ahol az etnbtett íslkiicsoport tovább leltet szubszósuálva egy vagy több íluoratommal;
Rj jelentése a következőkből állő csoportból. válasaölt; hidrogénatom, 1-6 szénatom»* aikil- , 1--6 szénatom»» alkom- és Indroaiksoport) y jelentése Ö, I, 2 vagy 3; és s jelentése ö, 1 vagy 2, A találmány tárgyát képezi továbbá egy aláiíbí szerkezetű vegyölel
vagy gyógyszerésze ti .lég elfogadható sála, aboi Λ’ jelentésé a kővetkezőkből álló csoportból halasztott: kötő», C O. —bt>>·-- - ti O)NR,f. -NR.'tC O1 és — tCRs\Rj,''), -. ahol R;/ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomo*. alkilcsoport és Re' és Rí(' egymástól függetlenül hidrogénatom; deutérium, 1-6 szénatomom ulkst-, 3-6 szénatomos cikloalkíl-. asifo ariifl-ó szénatomos alk.il)-, beteroarii-, (1-6 széaatomos alksDheterearil-, heteroani(.l-ó azénatomns alkíl)- és heterocífclnsos( 1 -6 szénatöfnös afoíll-esoport; R,: jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: hi drogériát om, deutérium. 1 -4 szt-matoniom alkíl--, 3-n szénatomba e*kfoNktí~. anl-, hetero.snl-, art!«, 1 -6 \/>.'n<jto«k·* alkti)-. ( \, amut«*·, ulhtlammo , dtalkilatout*.* . ílttörtilkil-, aikôxt-, hetoroarih 1 -6 -széhatomos álklD-s éh beíorooíl;fosös(Í>6 szeoptbltto* alfctl)*ésojtort, aboi ás emiitett alkíl-, atíl-, eikioalkli', hetoroc-tkbsos vágy heteroarilcsnport továbbá adott esetben szabsztttyáií á következőkből álló csoportból választott egy vagy több sznbsztitueussel: í-6 szénatomos aiktlesoport, halogénirtom, CN, hidroxíl-. tnetoxt-» arcsin»-, 1-4 szénsrtomos alkilamino-. di( i-4 szénatomos alkiiJanrino··, CÍ;-„ -SOj-(t-6 szénatomos alkil)- és 3-6 szénaíomos eíkloaikiicsoporr, R? jelentése a kővetkezők bői átló csoportból választott hidrogénatom, deutérium, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom és cianocsopert, ahol az említett alkilcsoport xzubsztitoálva lehet egy vagy több fluoratommal; R? jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott; hidrogénatom és deutérium; R.; jelentése monociklusos vagy bictklosos ári lesöpört vagy monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoport, ahoi az említett sril- vagy heteroarilesopon adott esetbet! szuhsztitnált a következőkből álló csoportból választott egy vagy Ribb szohsztituenssel; 1-6 szénutoxaos alkil··, heteroeikioalktl-, halogénatom, CN, htdroxil·, -Cí-Mi, i-6 sgérürtotuos alkoxi-, arctiito-, -Nil-6 szénatomos sikiS)((?O)(i-6 szénatomos »IkHi» -·NI4((Όs(i-6 sxénatomos alkil), -4633)6¾. —(6'Ö)NH(k-6 szénatomos allrii), —(G6>)Nli-6 szénatotnos alkil):;, --ti o s/éuatomos alkibmmuo. -N(i-o '.zenatomos ulkdb, --SOmí-o s/eoatomos .ilktih ~{50}N'H2 és 3- 6 Sízérca.íotnos eí.kloaiklk-Sbp»>?'t, aito.l az említett· allrii-, cikîoalirik-, síkost- vagy heieroeilriosikii-csopen: s/iib->/tstnah lehet ege tags Subb 1 >- -..'c-tak·«!!" xlkh, -, epei ital. halo», nau-mmat, t (41, alkóv-, ,>mux> , —COiH, --(CO.íNH·,-. -46Ό)Ν1Ί(ΐ-6 szénatornos alkil}- vagy -(('4344(1-6 széna-omos allcd )>-csoporttal, és ahol az· említett alkilcsoport tovább-lehet szubsztituálva egy vagy· több riuora tómmal; R- és Rx jelentése egymástól függetlenül bldrogén&amp;tom, 1-4 szénatomos alkil-, artl-. hetetoarií-, iariÍjl-6 szénatotnos alkil.-, (heteroaril)l-6 szénatomos alkil·-. íheferocikhtsosjl-ó szénatotnos alkil-. (l-δ szénatomos alktBanl . (1-6 fc/enammess sfktbluk-teanl ti * s/enaíomes- alkiDbeteroctklusos csopon. ,:heí alkilcsoport adott -esetben tovább szabszfituált a következők.· által alkotott csoportból választóit egy vagy több szubszlituenssel; halogénatom,. hidwxib, raetexi -, arciino-. CFj és- 3-6 szénatotnos-cikioalkil-csoport·; À· jelentése 0, 1.2, vagy 3; ??! és « jelentése- egyaránt 1; $ jelentése ő, 1 vagy 2,
Bizonyos megvalósítási módokban: a találmány tárgyát képezi egy a- kővetkezőkből· álló. csoportból választott vevyüiet; i(tS! ,hfh.irc,ik i'pfuviNtlR í ! 3 iluer c, J*$! *-tncí»v,lp nebdn t d|pn <lm 3 4 ; arcéi») sp-nnst drct 4-ri: t,á-dtazub.tciklo(3.2. I jokt é-r’! metánon. tlR,?Si-N-<-id-> U ? 5i.i/ei-4 ílanoHiripinmaím 4-61 3 6 rhazubívikk'l3 3 liokt-n > -urbe-xamtd; 4- ((1 R,5S)-8-[{2,2-d!nuorcíkíoproptl)melilj-3,8-dtazabtcikloi'3.2.1 iokt-3-iíi -N-(lH-pjrazol-4-il)ptnmidin-2-amin; t.lR,5S)-3-(2- {[5-klór-6-(metiikarbantc>ii}p«i<lm-3'djaminú}pinmidin-4-d)-N-etil-3.8-diazahicikíoi3.2.l joktán-g-karboxamki; eiklopropii(( i R,5$)-3-(2.·•{:Í'Í-n-hidfoxilétí.l.j-tK“P>tmzóí>4-iljamtno>:p}r«njdt8’4-íÍ).-3>S-dfetzabicítóo(3.2.1 jökt-S:- dhnetanon; Ν·'(Ι·'^<:ΗΪ·<ίΒ'·ρί^0ΐ·4'5ΐ)"4^{(Η<,58)-8-[^ djnenBz'.dfondiazetidmJ-dJJ.S'-diazsbicikiofS.d.l iokí-j-íRpbi- midin->2-s.«dn; 4··({4-j( I RJS )·$· < [( IS )-2.2 di fi uoicikkipiopd Jkarbond ; -3,8-d}»zabic3klo[d.2. ; ]ok5-j-il ipiritnidiH -2iliasnii!»)· N,6"dixn«bipmdi«-2rkarboxami<b S-({4jCIR.SS)-$4[ílK28)-2dI»0ícikfopRvpyjkmix>«dj4^'dfe2tó^ NJ-dÍSBeiHpirídia-2-kafboxaaiíd;. (, i kks propilf í 5 R.5S s -3- í 2-j( I - snei d- ! K~pirawb44i)anúno]pirín'dd:n-4-jl i '.kS-dkízabkikin; 3 2 ; ;oks- S -il j -meuaon; .3- í í i R jS)-3 -i 2d 1 H-pirazol-4· ikimix:i>ipiii'.a>idin-4-i'd -3,8-dús/abi-Jkio[3.2. s ]okï -8dk bulánnbrib S-({4<-[{:lR<5S3~8^(cíkk!|Kopí3kM^óniö*3sb-SÍiRZdbíRSkio(d2í/nökR3dÍ]í>bipddíft<2-'il};ií&amp;iöo}-bi-eíík3-í-ietíl' píridin»2<-karboxajnid; 3-fíÍK5S}-3-{2-[(3"iWd-ÍB-pda2ok4dl)as?ítíö]piri!ldíkí!í4’d3:--3,8'-diSí:sbicikiór3-'2,nökí->S->íí]bytáodíRÍl; 5--( {4--((1 R4Sjd-(cikkipwpilkarböjdl)-3,8-dbäzabk.ikio[3<2d]«kb3dIjp5rinuddiS2<-iiiä3SiPö}-3-a'i8td.pindtp-.2-· karboxandd; {lR:,SS>N^dib34:2’fÍ5-8upf-6-{íí5sdlfearbaaiöU}páiáiá-3-h]affiíöö}pMn>ídíá^sÖ’3>8*dÚmibicikksi'3.2<ÍJdkíá«' 8-karb«xan»d; J-kiof'.Sd {4-(( lR..5S.i-8-R'ikiopifopdks)dx>Kd)-3 J-dbzabíciklofS.d.i |ökt-3-ü|piritai4ín-2-iHi«ünoí-N-aiedl-piridin- -2-karboxamíd; i I R.dSí-.V>.?·(< ? «n?td )H pud/ob-bbRrnnatípíiisakha-'S-d:-N-{pu’5\ín-2-ib-'\H-dia.’abíeddo; 3 2 í k'knn-S-karbö.wxa<h <3,3-diíhíorc!kk>bu{d}|UR.5S)-342-[<i-}Xietjb}H-p«azí>M'íí)3aai5<íÍP»'írt)idtn-4-iH-3.8-d}az&amp;bicíkÍo[3.2.Íjob3- S-djrae&amp;nioa; b{.{<tR.,5§H“P'-'-{^^“P^ö^'^toi^}pWí'»{db*441]-3,.8-diazabidkÍö[3,2J.]ökt-S-8.}»aetíl5e'tííiöpropán^ .karbonitríí;· 3~suR.5M-3-Jd-Hl-níeu'.-ÍH pir.i'oi 3 dfaaxaw pnimnbn 4 -J du/íbkíJvP 2. QvkbS-d (buta»™» d. kiArbvHdHcridopitipdnkarboRiird;
klR.2Sb2*{[(IRsSS}--3J2-4(i-®etibliï'-piî'a2ôi-4^ii)3ôùnQipiriôddin4‘db-3(8-diàs;tRîîÆÎk)ô[3-d.'Bôkî-'8-iiR Íiarbi:sí!d’i.'!kii'>pí<.ip;ink;!f'b;>nib'd; í ( 1 R,2R)-2-íluorcikioprapíl s(í i R J-Si-3- { 2-[( i-metd- ! {f-pirazol-4-il)aminojpiriinidin-4-ii 1-3,8-diazabscikk)·-[3.2.1 'jokt-b-iljtnetanon; [f !R.2R)-2-íkwrcíkloprcpU]Í(?R,3S}-3-i2-[G'XnstóxÍBrfpjfa2öM-iÍ)arnsnpÍpínnúdin“44l}i-3>8^djazábjcikló-T ,5 2 3 !okt-b-U]nWa«os; i }R JSi-5 2-j I-attRiMÍÍ-píUs/vM-d^jniivIparaKha'bd{ 3.8-d a/absukks|3 - bAtan-S-kadk \,taud, (lR,3S)-3-{2'[(I Titsieíií-I ki 4'bfaZ(d· dddaiïBiHdpi [3 .2.1 kiktót! -K -karbox aœsd : Ν,3^ί«πό{ί^5-Κ^"Κ^Η.>?8}"·^((ίν·η^Η|οχ§^ΐ^·3“ΐ0ΐϊ!0ΐΠ]·<Κ8·<ίίΩΖίί&amp;ί4;«4ΐ0[3.:2. l4ok:t-3-d}pirî8iid:n-2-4î}aia8îô]· piridin-S-karboxasnid; 3·((ΐR,5S)·3-42-40 -rïteîîi-Í U-pirazAfl-d’jhan-ioojpiriirJdin^'H:-3.k-dsazabiakk-pkkíloki-S-d:-·í -(metilsz.ul-fo«.d);izetidí«-3-d ! íiceionitek ·<( <44,8- í <' ianoscetiO - 3,S-d:azabtciklo[3.2,1 lokt- 3-»t]piri:H»dî«-24: Ï amin<>)-N-<-?dbenzamid; (? R.5S)-N-<eianomedr?-3-{2'[{ »-««ehl·· í H-pirazoM-d íaínsnojpinínidÍTí-4-d í 3,8 -dksz.abkikk-p .2.1 pktán-8-karböxamid; .$-< R~[( 1 R,S S)-8~ {« 1 OR)-2~n«ore-kbpKípH jkasbesO} -3 3~<k szabitdkbß .2. Î }oks-3~ -il] pirimidí»-*-· Π) aniisö}-N,3-d:88eïdpîridift~2-karb8xaîBid; 3-(î4-r(lRîSS}-8-(cisz~3-<::s80cdiiôbBîd)-3,3-diaaâhk4kfc[3.2.1 ]ökt-3~iIjpirsniidän-2-sSja!«;no>N,3-dÜ3etik μηκΗ')-?,- kas hexánjuk k'<>i4-((.!R:,5S)-'8z{[(lS)^2í2-'díílöeíéíklóprö{k!]kaffe<ad}í-3,8~di-^.abieikIo(3;2,Í!;:>kí-3~sripídmídb-2-?dha!sáío}- 3 - Finorp irkKa-2 -kát hős a;k íd ; (;4-[<iK ;S) k -·Κ';Κ' ?,? dïd'KvnkaîfMp ' 3 d<.}/abicikk>| * ? i ji'kt-3->i]pjn-»id!r· 2-'.’R‘88îo)'\ 3- dimedipii'idin-2-karb«xa»dd; N;3<alLp!0til-5-f {4-{( í KI8)'8'(l,2-ox^öM<-íhPbtÚ)’3.S^día?^hídíklp(3.2.1]οΚ^34|]ρΐηρ«άΐβ-2-Η}»8Καρ}ρΐπύίρ* 2'<karboxa«»d: :4-|OR,5S3-8-'J{ÍS) .'..'-dd]8<>:\ íkíopfopdjkadxacR .k^-díazahn ikk^ \2. S R>kï-3-dIpfrioKdi:)-?- di ί!πηηο)ρύ·κίΐΐ5··2·ίΓί··2·ΐη«ίύρΓ<>ρ<ίηηθΓΐ1; 3- hdR,5S}-3-s2-(Uk-piraz.«Á-4-i:an':S!!o)p'.fú;!ídin--{·)!:· 3,S-dÍ8z:abiidkte[3.2. l]bks>84HpropänÄd; í3R>5S)-N-etil-3-[2-{lH-pö'azoH-Ííain5«o}p3ntni4lói4‘U}‘358»-4íaMb*<;'0ddí3J4]óktén'‘8"karbosaínid; 4- p IR,5S}~8-{[(1 S)-2,2’díftaöretídö>pK>pM]jneíü} -3?8-diazabie'ikiö(3.2.1 'jökt~341j-N~ű -jnetÖ-i H-pírazsii-d-íl}-pifißBdie-z-asais ; [O:S}»2s2-4ißdöreikfepKipitK(.3Rx5S)-3-(2’<]5-'Öuor-ü-('2-hidfs?ül8tii)piridip-3-ii]asKßo)piri«5idin-44i}-3,8-dmab!C:ik!ö[3,2,1 jöW-K]metanoa; ;(nS}-'2'4"diÓUöteikkíptppjl]((lR,5S>3’(2-{[5*fíaor'6-0-bidroxna«g.tídín-?-jl)psodín-3-iljásniao}pín5aídin'44?> 3,8--áiá'K;jb).<8k).o(3.2. :]<?kí-8 -ii]mecaftoa; í( '1 R,5S)-3-(2->[5-käÖ!>ö-{2-hidroxd8t8Xi)p;!'idi8-3-d}aiai-t':ö}p!Jim:di8-44i)-3,S''^*äXöfeicikio[3.2,i jobt-S-O]-í i 1S b? J-diHuofeiklopropd|nR*5annn> i34XkR,S$}-3- {24Χί~03^ίί4ΜΜΐΐΐ^ον4*0>δ^ΐ8ό]ρΐήΐ«}άΐη'4··ΐΪ}--33'<Η8ΜΒΐΰίΕΪ<)(3.'23]0'^-8-ΐΓ|οχέΐ4ή'·>3-'0;}:* aceíonitríi: f(l.RíSS)-3--(2-{f>5-kló5'-b-(2'h;drox5letll)p!ridi«-3~i!jsmÍ55oipiriiSÍdi8-4-.tl)~3,8-dki2:sbíeíkk)f3,2,Ílokí.-8-5Íjf(!S)-2,2 -ddlnoíc ífc lopropii j metánon; 2- 1 11 R,5S}-3- ’ 2--Í ( I -metií-1 H-pirazol-d-ibanrino ipis iîniùnî-4- Ül -3,S-riiazabieikk>í3 .2,1 iokt-3-iijpirklin-4-kmbo-ttrtril; 3- [0 K,5S>-3-<2-[(^-metil-H-I’piraznM-iOamjaolpitirajdin-^ilJ-^.S-diazabiciklop.S. Î iokt-k-iiRiklöbntaäi-kafbomtrik 2-R J R>5S)-3-{2-(( 1 -meüí-1 n’prt&amp;zoM-íl)aro}«<>]píátntdi»-4-iI 5 -3«§-dtazab{ciktop.2.1 Jokt-8-ií]-1 J-exazoi-5-karbojsitnl; (1R%5S)"N-(2-ejan(x;uO«3·· ;?.··)'< MiietfMH^5fazol-4-H}aHn«ojpirimtdj«-44i‘-32Miazab?ciklyi 3 2 1 loktán-S-karbox gmikl; Ν-(!-5ΐ58ΐ.ϋ-!.{3-ρ;ί'82θ1-4-5ΐ)-4-((!{<,55)-3-( !,2-8Xítz,8Í-4-t!n58lil)-3.8-d:ia2abicik!8f3>2,ljokt-3-d'jpir!íi55tl5n-2- amin: 4- 1 {4-((1 R,55)-8-l(( lS)-2J-dllluofclkloproplljkaä-boä5il (-xi,8-diii2:iäbieikhj(3.2.llokí-3-d)pírif5íidín-2-ll ) tisniîïo)' ;'>-lnidrvf\dme5dl-N-änotälptndäo-2-karbo\8i5iid, ( 1 -Huorcikloproplbd 1 R,3S}-3- (2-({ 1 -meri!- iH-ph'azoï-4-d )aä5iino)p!fiä)iiilin-4-il ; -3,8-diazabtcikío(3,2,1 ]okí-8 -il («'löiat-on: N t t -síicíil-1 H-pif;.v;d-4-ϋ;-1 -ft : R.5Sî-8-ί 1 ,3-t:;izol--2-ílmctil)- 5,8-d lazame Iklof 1.2.1 ioki -.í-üipissmidin- 2-awin'. esklopropií fi 1R ,5S í-5- (2-i 1,2- pazos -4 -ilmn ino}pi nroidis -4- d)-3 .k-dsazahiokioíd .2.1 )<;kt-8 -sí ( tnefanon; {(tSh2s2-diS»óróildöpfópUj{(5R3$X>(2-(l^S»ó^é-(<3R)-3-bÍdröxllpbTi>iídií5-Íldíjpirídiö441)i5n5jnó> p 1 rsm ki s n - 4»<{. ) .> ,3 · d tazab no kló f 5.2.1 foki-K- ; 1 ( rae ;an»m 5- 1 {4 -(( 1R, 5 S)-3- {fí 1 5)-2,2-diílUorciklopropiij sieti!{ -3,É-diakabi e lkio(3 >2,1 löfct-o-üjpniraki ln-2- i! { a;n!no)-N (3-8;tseií!psrtdsi-2-karboxaní(d; 4-i(n<,5S)-k-{f(lR)-2,2-diikior8iklopropi!)5äet:ll{-3J-d!aziä.bicik!oi3.2.11ö.kt-2^-!ri-N-(l-inetd-lH-piFaz.oi-4-t))- pifimsdK5-2-atóí»l 6- 1 {4-1(1 R,SS)-8-(cik!ppropi!ksí:!x5nU)~3,k-díáZ3bícík]o(3.2. ilokt-3-!i)-5-fiuorpirísndÍJi-2-d{mínno)Í8ndazfi[! ,2-aÍp5«di8-2-ka5'boxsntid: s ií-1 h. R 3S) d t>'íkkipTs>pdk<«bon55í-''\h-<.ba/il-K>ikk'í3 2 lk>kt-?-!ií-d-jluojpiínmdin 2 df nmsie)pBsd)8-2-szuiiOnaimn; $4 í4~fí 1 R,3S)-8-(transz-3-eia!iocikk)b«iií)--.),8--dkizíd>ieikí>:)(3.2.1 sîïiiiii>}-l51,3-<ÎiiiStÎîÙ> pi.tMtii-.'Î.-kÈirbôxiiîïiïd; 1,2-ο\<5ζο1-5-ίΗΐ !R,5x'i-2>-f2-i lli-pit.i/ol d-dannnidpirmsdis 4 il] \k-<.ha/abu ikk>|3 2 ! |okt-3-il}in<-';aaos, N-l í-í«eti.l-lH-pÍ!-;J2:oI-4~!.l)-4-f(n>k3S)-3-(55'fök!S2:o.ifbííd}-3,k-dsi52ííbiC5tóöf3,2, 1 ]okt-3-il jpinniidisvd-ainin; t!5 ’Sí ' ' ;? ft i neol IH-piaîvi 1 ibiiinnofpoiSiiOän-d-ik-'^-dtaMbi.ikk’f 1 > l\<kt 3 di ο> e i 11 ; <dkk)pp)p;í«kíírbó):íití'l! ; 3- ({4-({}R,5S)-S-(FdkibpropiikaibomIii3ík-diazabkÍÍdö;3:d.lk)kt-3dÍj-5~ŰuoFpú'bnídn^2-irfásósn<>i-N-própii-I Μ-p i π: ζο 1- S ~ k ár bn >; amid; {! S,2S}-2- {[( 1 R,SS)-3- (2-p 1 -œeti^nî“pirazoMdî}attùaojpirittttdta-4-il} -3,b-dkizabk'iklo[3,2.i Jofct-8-Hjtöeäl} -o i ki oprc pánka fbo inini ; cikiopFopii((iR,5S3-.'(5'tluor-2-(pfndaztn-4-ilam!no)piritmdin-4dij-3fS-diazab}cikkt[3.2.r:okt-S~}?|inidaRon; 4- .(H-í6<2J-dífiui>^ropar!OÍi)~3/><iiazabíeikiop. . !]bepP3-ti]~5-niKïrptiiï:îidin· 2-iUamiHo't~N -ci il-2- mel.il· beszamíd; < ίδ,2δ)·2··θΐ«Βθ··Ν··|( iS,5R,6R)*3-{2- {[6"(2“hidFOX{l«toxi^âridta-3"tl}annoo} ·5··οκΛΐ1|Μπη»άΰ}··<3 «Ι)··6·«κηΐΙ-3-ásab;cik ló [3:. i ; Ö1 h<· x-1 di]cikloprßp3i tkaibpxaöisd; N-íi.';''bdR.'i- >-(5 kió··?.· Ü i-^?-:iRÍ!ox)k'idí iH pírazoi + iij.nmnoipinmídm- i d)-* o/ahicikk'p.1 Olbcvl di-cikiopropänkarboxandd; i ä M ?.2 liiduiií 3< .;5\Μί ;d43-i (*> fi-R·!-? ;[ i ' if> 311 paazvi 4 d|amn»>'pnunidm 4 d4 n io<hi 3 az&amp;htmkiol ..>. í.tdhex - ; -iikíkiopFopiníkat'inixíünid;
Cl$)k2^<i»fltfor-N4jiRd$S)~3n^*8uöf-24{Vmetií4H-pifiatföMd}}3mm0}píxi«ddia-4~iirS-(l»dr0xU«)eíxb-3-azabicikio[3,1 >0 jhex- i -ilRikioprepdokarboxamid; Ν-^(Ϊ8,5ί1,6ίΙ)-3-|5-ΠηθΓ-2-(:6-5{2δ}-ΐ'ίι»άΓθχϋρΓορ&amp;ο-2'Π|ρ{Γ^ίβ-3’ΐϋ8ΒΗ5).ο}ρ«η««ά{η·4-ϋ]-6·{ηεΐΐ1*3-azabicikioí3. 1.0 ]hex- 1-ií Jcikiöpfopääskjärboxaiaids 5- 1(4-l'{lS!5:R.bR:k:i-((FdÍílbpropíiÍíáFboíid3an;«5o]c6-oietii-3-&amp;zabií-íklp[3. i.öÍÍ5ex-3-jÍJ-5-iÍnF>rpiriíríi<iíí!-2*?d}-ami swpN, 5 -diraei; ípt rid i π-2-kaîbox am id ;
Nr';{(!Sí5R>dR}*3-[2a{{5^kÍór-6-[(rR}-i-h}dí0X5Íetí3jpMdís*3-ii}aniöíó)-5-fÍ«píp«i{aídííJ-4-ií^6-íí5éííÍ-3- azdbíbiklo(3. i.Ö]bbX-idijbikiopfopiiä5karbök;bPid; (1R3-2<2-dÄ0r-N“KlR55S,bS>3-ä5«fli{Of-2d{i-JWÜ4B^R^pi-4dä}amiRqjpirimidia^4-ü}-d-m.etiR3-«zabtoiWöp. ! .b}b<->: · i diiciklôpHïpàsikaFbôkâmid; 5-((4-:( iR.5S,6Shl-({ciUopropiíkad?oaj3}aíSíteo']’§’íneiüi’3-a2abicikio(3.í.<)]he«-3dt|-S-:tÍ«orpir{ínidift-24i}’ ;·.π·»κ·|·Ν,4 dmtesdpsudi« ’-k«íi\’\an»KÍ, N-i(IR,>S)-5-<s-kior-.í-;: !-</d:jdri>x,fe«i) 1 p-io/ol 4 S un no(p uordra - d4 1 í/ahietk'op i v*jKv*-3- i]- cík;opFopátikarbox;mdd; èx d <3-2,2-ddbií'rdx i< iR.?S,0'')'?'fluo? 2 (i meid ; ii-pe.a/ei 4.)n.nmno{p:}nmrim- i d; -«mesd -i/abted·.í>d ' î V íhv\ · i ·íi b'íki'iprűpaííke.ii\-\a:níd, W gyógyszéréxzetileg eifegsdbaió sdpi.
Bizonyos megv-aldsitási módokban a találmány iárgyáí. képezi egy a kowike/okbíd ;dió csoportból választott vegyidet: N-etd-4 -( ; 5-iluot -4-| μ2-Ποογ-2 -metiíprnpanoü 5-3 ,η-duuabte ;kio| 3.1.1 }bept-3- iljpmtmdm-2-d( amnK.d-2-meiiibeozasnid-
\ ettl-3-tneul·í-d-i-^ít! iûoi>:acetil} .ko-dia/abicikloH : î -heps-^-iíj|'trjít?tiíírt-il; aniit-oiPeo/annd, <R 4-( ;4-ί¢1-(2.2 dißtjoipsopsitotl 1-3.1 dia/abictklop. I. i ptept-3-ilipírdnidin-2-JÍ:änunoi-N-enlbenzasnid; \agy gyogssevtes/riik'g edog.idha’.ó xo-a Mái RicvAólúxíí.iíxi '(Hülrkban -t taiáltnanx tárgyút képezi egy a kővetkezőkből álló csoportból választott vegyüld; 4- ( |4-.j8{i.dkinpropilkaTboHd)'3,3--dtazabietklo[3.2. ljokí-?-ílj-5-fitKirpiritiddín-2 -iUatn!sn>}-N-etilbeßzamidt N-ettl-4-t 1 5-tIoor'4-|8-{lrin«öröcet!t)-3,S-őútzsbicikly|3.2, Î jokt-3-iljpirímtőin-z-il} atnino)-2-ntettlbeazatntd; t. lR,5S}-3-( 2- ; 'iS-íncill-ő-Cínettikatbatítoii ipirtdhi-l-dbtntiítoi- phániídiiM-íO-N -( 2,2.2-tníluoretsl)-3,S-diaza-bkiklo[3.2,I3ö.Jttán-8-karböx&amp;tsid;. (IRjSgJ-N-Cciatiomelil.H-CS-fP-metiliö-fmetnkartf^H.oi.ypHidiö-S-tQmiöojpiijiö.taiß^llhl^-dia^biclklö-Í3.2. i Èokiân-8-karboxatnid; 5- (<4-[(iR,Síi5-8-{[(lS)'-2!2-d!.iItiörcikiöpröpil]kstrboRíl}-'3<8-dtazitbíeíkkíí3.2,l]i>kí-3-tl]píriir>ídísi'2-(l};3a«aö)- N,3-dHuetiípind<n-2-karbox3jníd; tere-btiíiI~3-(2~ ([4-{eüikarbasíod i-J-nieitdeitdktmino( -?-&amp;iotpitittvtdtn-4-d)-3,b-dtazabkiklo( 3.2.1 ]ektán~3-karfcoxtíat; 5-((4-(( lR.5Si-S-l[(lR,2R}-2-aa!toi.'tkloptvipdjkatbot3ii;-3 ,k-diazabsetklo(5.2.lk'>kt.-3-dlpit!tritditt-2-skaar!ttok ÍM.3-dimeíílpttid3íí-2-karboxandd; a-klér-S -( (4--(( 1 R,3SM - f « 1 S>-2,2 -diíkiórc ikiporöpik karbótdl ; - XS-diästabic tklo[3,2,1 Jgkl-3<-d]piri Sdâtn-2 -d) -timtti<i?-bi-i3ietdpiri<Í!.íi-2-k;irboxiiai5tl: N-( -t-iedl - 111 · pirazol-4-(1)--4-(-IR .5S)-4-{i.3-îi3gtd-S-âiSfiâ:dl)-3:.8Miazàbïôikîd(3.2. l(okk3-jljpiíttaídtit-2-3ödt3; 3-( (4-(( ÍR JSH-(((I $)-2.2-dsíkíoroifelopropd(karbönSi( M.k-díazabictkiopJ, l (tskt-3 - il]píríí?«din-2-4(( sbííöo)- 3-tíietiípiríílitl·-?.-katboxatntd; rnS}2,2-4ifíyóRákÍoprtip:ÍÍji(ÍR,3$)4-[2-{ (64(28)-l'ltMrö?íilptopáa-3--tljpíndía-3'-íUaipmöipíri!íikÍiíi-4-ílj-3,S -4íáx3ÍpctiíÍo(3.2, i ]ok-H -ilj (pelátlóit; 1- klór-SR^-plR.SSi-k-llt iOR)’2'áiát!ocikiepropUlk;»-bo«iH-3,S-<bíízable5tíö(3,2.1]okt-3-t|jpsT5Epidin-2-d}-;iiiiiitt>)-N-Tncsilpkidbi-..i-ka.tboxiit-i«1.
[( lS)-2,2--ddk:ort:ikkipropdl((lR,5S}--3-(2-((5--(iuor'-6-(bk,foxilínetií,ipi.ridtit-3-íllaíop!oipk!.ínidki-4-i.l}-3iS-diaztibicikkí| 3.2.1 kíkt-8-i.i ímetanon: 5-((4-1( lR,5S}-á--i (2,2-diliiioridl;.lopropii)karbonil]--3R-<bax3biciklo[3.2.1 j<iki-3-d;piriiiddii?-2-il)aiT(kio]-3-«ietdptrtdin--2-karboxaanid; 5-( 14-[('lR,5S}~á-(c!kkipropdkarbond}-3,S~dsazabicikkí(3.2.1 jokt- 3-d]phiswdHi-2~iilamiae)-N'.3-dsmedlptndííí·- 2- karboxamid; ( í R,5S)-N-etH-3-(2-1 [5-metn-6-<meulka&amp;amoU)piriáin-3-it}amiHo}piritni<lin-4-ji)-3,8-áiazabíctklo[3.2.1 loktáa-k-katboxatnid; (0’s) 2.2-dsfmosnUopropd j ;í iR<5M- >-[?.( ip-|(2ít'»-| ludro\sípropa5t-2-iljpindin-J-íi: annno)pírinndm-4-d{-- diazaóseikioi í ( Λ1 jokt-fod.} metánon; N ii metd Ul ·ρ·Γ3/οΙ·4-ΐΠ· k [í }R,5b}-M Idl-oxazol-?· ihneíd)-3.S-dMzabuíklo(2 2 I joki-d’djpsntnfom·? atnsn;
Ciklopropd 1 0 R,5S)'3-i 2-0 ll-ptrazol 0oi:rmin0)piinmdm0o!k3,8'<.lkiz>Wseikk>(.:k2..I fokod-sl; metánon;
5-f ;4-(<ί R.,SS'i-S-,(':0R,2Rk2-eknbxikk'pivpdIkarbond1 ? S-Piazabníkk>[.k2.1 jokt ,t-dipirnnidsn-2-d|atnino}~ ,Mloor-N-meuipifkkft>-24{3rböxa»n(L (0 RI-?,?- diiiHOKikkipfcpiäi R i R ;fo )- 3-i 2-· Ui-pnazoi-4-slatnmotpsnmidin-d-ilj-S.d-dtazabietkiofj 2 1 P>fet-k·· i! .(metánon; és 5d{44(tR;5S}fo·· {(( LR)-2J -á©ö(»ei0i>j)n>pjijk!irbööí!‘-2,8foiazäbieikio(2.2< 1 |okt-3' Hiphinudstî S-sU amine}·· 2- Πικ-r- Ν -med ipkstkn ·2· karhoK-nnkk vagy gyógyszerészaölég el fogadható sója,
Mas megyafosttásí móvfokbá» a iaiáhdáísy tárgyat képezi agy a következókböl átló csoportból választott vpgyötet! {ί^}Μ;2:·£|Ιίΐ«οΓ<Ν·-[(?ι$1ίΚ/5Η}'3··{5'·0οοΓ-2-({;-ΐϊκ^ίΙ-1Η-ρΐΐΛίζοΜ-ίΛ}ί«ηίΐ5θ]ριπϊ«3<Ιέπ-4όί}-0~ΐΏθέίΙ-3-£τζίϊ~ bkokká?’. t .0|héx-t dljfoldöpropartsafoösanhd; M-{{ lSJRxöR}-3“[3-íhiör-2'{í6-Í(2R)-t-kidtvo;ilpropáíh2-!ripiiádjn-3-irjaot5aö)páámkJÍío4-:íí}’6ó5ist!l-3-a2.a· bkákkÓ, t .Ojhex·· I ól( oikfoproptfokafooKanud; N-Π'LS,3R»6R)-3-('2vU5«kfe6bh'tá.roxiÍtnetinpíriá:iö-3-í08mlaó}-5-aaon>írímiáía-4bí}-6’taettl’3-a2abkÍkh> 1 ! o be\ I (lk'ikk'oti'paak,jrboxan!uk es s d's'sRóK; t «-s dom ’ > 6 «' tndrexiletÍl}pirlósn'-3-jljatnlno|pÍrimitljn'-4'il}-ó~metii-3~ázabk’íklo(2j.Oj. I vv i dkokfopreoanhaibo*. nmd vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, Égy megvalósítást módban a ialáhsány tárgyat képezi egy vegyidet, amely iUSí-dJ-ddlnorcddeprepsl· :t iRfobh'~:2-! lís~pjra/olM-HamHHÚpHimidm-4-dbkX-<.ha?abíei\ío( ' 2 I fokf-S il I metánon; vagy gyógyszerészetdeg elfogadható sója:. Égy másik megvalósítási tnódban a találmány tárgyát képezi egy vegyöiek amely ((lS!-2,2'i.iííluorciklopropib((ÍR,SS)-5··:2-R I-rnebi-1íl-pi:'az.ol'4-il}an!t«o]pinmidin-4-ill-3,8-diazaí:ncikkí·· (2.2.1 iokóR-iíjmetanon; vagy gyögyszereszetileg elfogadható sója. Égy további megvalósítási módban a találmány tárgyát képezi egy vegyület, amely ó i fo 10R.ss'í $ |(í iSí ?.2-sbílÍii”Cíkh'pn?píl(kaibs!i>iij-3,8-dia,zííbk:ikk![3,2.1]<íkt-5-jíjpirinbdin-2-iliamÍ!ro.í-t linói metvpn)dn-2 kabovnmd sa-'x g',ov,vs 'eresz··'!de« eífoeadbam w
Egy másik megvalósítási módban, a találmány tárgys'n képezi egy vegyidet, .amely < IR,5Sl'b;-etil5-:2-[(l-tnetil-iH-p!razol-4-iiiáininí)ipirínúdin-4-ilt-Ö,k-díazÍ!hiclkioi3.2.1 joktún-8-kítrbnxanüd; vagy gyógyszerészetriegelfogadható sója.
Egy-megvalósítási módba« a .találmány iárgyát képezi egy vegyüiet. .amely dlR )-2,2-difluoreikiopn-spiiJI)ΊΚ,5Ε)-3··{24ΐί'5««»Μ H-pirazoM“ii}amm<s|pirh«àiin-4-iH -3,8-diazabioíklo-[5.2. Î |okt-8-ii]metanon; vagy gyógyszerészeíiíeg eifúgadható sója.
Egy másik megvalósítási módban, a találmány tárgyát képezi egy vegyület, amely (IS}-2,2-diHuor-N-|( 1 S,5R.6R}-3-i5-lluof-2-((l-nietíl-lH-pirazoM"il)ammo]pirimídín-4’il.j•-fomstí.l-5-;ικ&amp;-biëîkîci3. i ,0]hex- i -I; [eikiopropánkarboxamid. vagy gyógyszetészetíleg elfogadható »ójti. í gy bizonyos másik megvalósítási módban, a iaiaimány tárgyát képezs egy vegyidet, amely (lRt2E)>2-clanosN.'f(ISsSM.,6R}sJ--{S-Saöí'-2-[{i mietlldM-pbstxoM-djauifoojphsHhdiirtedlfobmufokd-aza» bkikíoP 1 o|hvvd'dktki»'pn'pnika<h<.-va’Uíd 'aso sv>'g\s/ereszetpee el fogad ható soja.
Egy megvalósítási módban ii találmány tárgyai képezi égy vegyöleí, amely (I R;;ó(<}s2.-tíStn(><N--[(lSí5S}vb{5‘ííööo2--[( I <medl· iH“ptra2oM‘ö}aíöiöó}piriiaídín44l}-5-{bidwkii«ísetii>3-azabictklop. i .Optes · i -iljcddopropáttkarboxatnid; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
Egy másik megvalósítási módban, a találmány tárgyal képezi egy vegyidet, amely {ÍR,2R}-2- 1R,5S s-3-|2-!'(i-eíil-l H'pirazoi-4-il}aniino )pirúnidtn-4-íij-3,8-díazahteik.io[3 .2,1 jokt-8-il'j- karbonii ; cïklopropànkarbonitrii; vagy gvógyszerészeiiieg elfogadható sója.
Egy btzonyos másik megvalósítási módban, a találmány tárgyát képezi egy vegyület, amely 4-RlR f^t-S-l^dJ-dilnietv k:<>pfi.'ptlimetiij-',X-d),t/ab,,'!kk>p,2 I pkt-1 j||-N (Ili nna/ol 4 ihpu'.mulm ? amin; vagy gyógyszerészetiieg elfogadható-sója. A Találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerészeti -vagy állatgyógyászati készítmény, amely egy (it képiéin vegyidéit vagy gyógyszérészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetiieg elfogadható hordozót tartálmax, A találmány tárgyát képezik továbbá vegyöletek gyulladás, antonntnnp. betegség, ideggyulladás, artriíisz, icnniit'üd irtiífisr, ligete τιοΛ,η hasnak nt, s/js/tenua íepusz entemativi.s/. lupus/ nelnttsz, .»mtisz os’teoartm\ koszvenyes ajittusz. Ipdakün. laz tndos/aiketdo/i-, «Ό’ιΚ,ην, s/λ ersends/ns befeys,^ ateroszklerózis, szívizom infarktus, trombózis, vértoluíásos szívelégtelenség és szív repcrfúziós károsodás, szivizombántalom, szírók, tszkémia, repcrfúziós károsodás, agyödéma, agytrauma. neurexlegeneráció, májbetegség, gyulladásos bélbetegség, Crohs-hetegség, lekéiyes vastagbélgyulladás, vesegyuiladás, retinagyulladás, retmepátia, tnakuiadegeneráoió, zöldhályeg, cukorbetegség 1 1-es típusú és 2-es típusú) diabétesze» neuropútia. vírusos és bakteriális fertőzés, miaígia, endotoxikus sokk, toxikus sokk szindróma, autoimmun betegség, csontritkulás, szklerozis multiplex, endomeírtózis, menstruációs görcsök, vagsnítísz, kandidázis, rák, ftbrózis, elhízás, izomsorvadás, poiimiozitísz. dermatomiozitisz, autoimmun hepatitisz, elsődleges májzsugor, elsődleges hegesedö epeútl gytdladás, vitiligo, alopecia, Alzhelsner-kór, bőrpir, ekcéma, píkkeisömör, atópiás dermatitisz és napégés közül választott betegség vagy állapot kezelésére vágj- megelőzésére irányuló eljárásban töriésm alkalmazásra, melynek során gyógyászarilag hatásos mennyiségű (B képiem végyCÜétet vagy gyçgvàszaîiiag elfogadható só(át5 vagy aa emülsU- vegyidet vagy só gyógyászatiig elfogadható xmlvágát adjuk be a betegnek.
Bizonyos megvalósítási módokban a találmány tárgyút képezik a vegyülitek egy fenti eljárásban történő alkalmazásra, ahoi a vegyület a kővetkezőkből álló csoportból választott: 4- ( (4-(8-(C!kloprt'pilkarbonil)-3,8-d{azabiciklo[3,2.ikskt-3-ilj-5-fhtorpinmidin-2-jl!ainsno)-N-etiilx:uzannd: N-eiil~4-{'(S-lluoM ~[8-(kinn<n<!e<:ii!)-3,d-dií':zabú:lkkí| 3,2.1 lokt· 3"il.|pinm)din-2-:tl|amtno)"2-meulbenzan«d; (lR,5S)-3--(2-(i 5-ntetil-0-(n(eS(l.k:rrbiiiXioil)piridln-3-il|antn!O|psnni(din-4-jl)-N-t2,2,2-trdk!Otebl)-3,k-dhua bieikloí3.2.1 loktn.o-k-kttrboxamid; (í R,5S}-N-(cianomelil )-3-(2-n5-ineúl-6-tn5eí!ikarb3ni<-íl)pirisiin-3iliratno;pinínidni"4-ÍÍ}"3,8-di,i/abu'íkto· [3.2. í (okíán-S -katbox«tndd; * t .4- UR,5\)-S-\, IS^J'd-navn.tklvpropí'jka-be’iík-^.S-divabicikSop 2 1^4?,-' .4p«»rkii~2-dlatntnot· N,3-őúr!etdpirkbn-2-karböxaiííid; tére-featíJrM2-<[4-(ötilkaíbamö0)-3>metüinií.la»'á)'3o}-S“'aü:ö£'piriw:láüv4~d>^8-'ái32abieifcto[X.2- ijoktándk knrböxítái; 5- ()4-((lR,3S)-8- :(((1 R,2R)-2-eia:ß<ie!k1opn:5pn3kstbnöil(-3,8-diä;eabk')klo(3.2.1 joi^341]pirtö3idi»42.-'il}&amp;t«ino)· N^-dimetdplndin^-kaíboxamid; 2)-ldőf-:5-( 34'((S-R,5S)-8-:((lS)-2,2-díü<)i'Cikiopriípn]k&amp;rboidl) -3,5“díazabíeik:lö(3.2J)okP3-il(ptí:iittidpí-2-il}-amio:>-N-ntetilptridin-2-karboxanád; N-ti-mehl-1 H-pmu ,11-4-0-4-(( IR.SS't-k-t 1,2-ti.t-n4-5-!kn< 5(1)-3,$~<n j/abiefkl»( ^,2 1 j-'kt- t tllpo nnuhn - ? amin 5-(34-(( l.R,SS)-k-f[í I S)-2,2-<Sínn<!rí:ikkíprc;pi3}kárbönil}-3,8--diazsbteik|óí3-2 j]olí5-3-djp3í3pikkb-2-ii(áöiÍóok 3-œetdpirid!P-2'kiâiboxasî!id: ((1 S)-2,2-ditIuorctkiopropill ((ÍR,50)-3-(2-( (0-(^20 kl-hîdrçsi|pfopàtv2dl)pirklin.-:3-iSiàt8:htô)pîr)ïn(dîH-4'-)(j-3,8-diazab iclklö( 3,2,1 jofct-8-ll ) metanolt; 3-ldö^5-()4-((rR,5S)-8-H(iR,2R)-2-eiaaöeiklopri>piijkiirbo(03}-3;k-diszab3eikip(3.2.1)ökt^-)npir|rntdiiP2-in- aniinö)-N-!netilpiriílin-2-karboxamíd; i(iS5-2,2-dPln<,tre',klnpr<'p)iyt >R,5S)-3 (2 (tí-fluot-b-tln,irouhnvnDpù(din- t-dïannnv!pnmod',η-4-il) 3 k-<líazabieiklo(3.2. i joki-á-í; (metánon; 5-((4-{()R,SS)-k-((2,2-0!t)«(>j'eikiopropii)ka':3s>i»l)-3,S’di3zai>iC:iklp(3<2,i.)okt-3-(t)pirbpidin-2-!.i)3rt!iiK((--3·- meblpiridin-2-kaiboxtayíkl; 5-((4-(( i:R,5S)-k-(eildopropdkarb<nnl)-3R-di;szabk:iido(3.2.1 ]oki-3-il]pirbnidin-2 -)l (amiTiiii-N,3-dinietilpiridsn-2-katboxainid; ( IR,5S)-bkeib-3-(2-( [5-rRitti-6-(meiilkarbansoi!)pindtn-3-iij3nMno,> pirisddin-4'-dj-3.S-diazabieiklop.2. îjoktàn-S-kasboxansid: [( 1 S)--2.2 dí fíuorciidopropilj fi ? R,5S)-3-|2-( (6-((214)- 1 -hidioxilpropán-241 jpirïdiîï-3-ίΐ 1 atninoipirnnidiri-O-il |· 3,b-diazabieiktóf3 ,2,i jokt-8-H} metanóh; N-( 1 -met?! -114-pirazol-4-i 1)-4--(( 1 H,5S)-8-(í,2--os;azoí-5-?hKetir?-3.b-dia2abicik!o(3.2. 1 jokt-3-iijpirimidin-2-amin; eiklopropll{( · R,5S)-3-(2-(!!l-pir:?zoi-4-i?umtno}p!r}tntdtir-4-i!!-3,S-diazabicikiofï.?..! jokt-Sillmetaooiv. 54 Í4~[(l R,5S)-b~ Π0 lL2R)-2-ciaííocii<lopropiljkarbe?iií )-3>tVdiazsbieiklo{3.2. 1 jokt-3-ü |ptrinuáin-2 -ill araüio)- 3- iîôor*N-meti!p?n.dia-2-kashoxatnid; í(iR)-2,.2-dÍtluor<:ikkípíOpilj|(iR.5S)-3-(2-(lH-piraz<íí'4-ikí!«ir!o)pii'hnidi.n-4-lll-3.8~díazahicikk>(3.2.1]ok’-k-il f metanen; .$-( {·<’[( I..R,SS)-&amp;-{ff lR.)-2.2-di:|luoreiklopiópiljkarhöisÍ}-3,d-iií4zabieik!ó[3,2.i jokt^-ülpirtSîidin-S-tî) aitiínö)-l-ílai??.-N-íi5eiilpi:ridÍÍi-2-4íaiÍ!0,>;ai?iíií; \ cf.’ 4 p fkán 4 6 0 ösj«.-? ? meídpíopaa >d? 4 '' d-az<>b?^.ki, <4 t Okcp-· 4 (kp íimtó-n ? íl'a^ííro'·-? sü<;sisbeisza?»id: « K) ojÎIîjos X (SS M4,6k} 4 puer ? fO ηκ'ΐίΓΗΙ pna/»î -l-dUmiaolp sscndiu 4 îlf-6 meid-* «/<? ImskíoO ofhe^ 1 d’cskl opropánkarbox a ?« id ; X-et?!-2-mets! 4-1 Ο |6-{ίηΗ:κυΓχη\'·44 \t> duzaHc’.Mol 4 I Uhep; 4 d’p?r?nv.>hst Ύ ?ifa?T{.j»o4!x-oza?ri?d 4- (-{4-f6-(2<2-diíftuorpíopanoj.l)-3j6-dia2abiCJ.k!oji3:.d J:ffeept<-3-i.l}pirimidin-241.}«a.mij3io)-N--e»äbeH2amid; 4-((4-16-(ciklopn>pilk<nlH)nili-3.6-d5azabicikio! 3,1,1jhept-' dlpu-mnäm 1 d lamwo) N etd-2-nieîâbenzaînid; N- (Ο S,SR.6R)-3-í5-iIaor'2-t {M (2R1- 1-hidroxilpropámS-dlpindtn-J-ü í amino )pinmtdm-4-ifj-6-metd-3-as5a-feäcikktp. ! ,O]hex-141} cildoprepankarboxairsid; N-[(ÍS«5R.6R.)-3-(2-{(5-klőr-6-(bídroxihaetil)pírtdin-3-iljamino}-5-flvtofpiri»'tid.in-4-ií)-ő-atetd-3-azabieiÍdo-(3,1,Ojhex-1 -iljciklopropánkaritoxamid; «a N~((lSJR,6R)-345-fRa>r-2- ((ó-<'2-bidrox:üe:üÍ)piíi<áin-'3'-íljami»ö}pirii»idirí--4-il)-Ő'-n'íetiÍ-'3-aa:s'bÍcikIof3..U01- hex-1-Rje iklopropánkatboxatatá; vagy gyógyszerészet deg elfogadható sója.
Bizonyos megvalósítási módokban a találmány tárgyát képezik vegyületek pikkelysömör, viiikgo, alopecia vagy atópiás dermatitis?, kezelésére vagy megelőzésére irányuló eljárásban történő alkalmazásra, melynek során egy arra szoruló emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségű vegyületei adunk be a kővetkező csoportból valasziva: fi Ix)-?,? thiha'nikkipiXipiijRiR.5S)-3'[2'{iH-pirazoi'4-ilamino)ptnmidin-4-iäj-3,8-äia2abicjklo[3.2.1}okt-S-fíjmetanon; f0bi-2,2-difborciklöpröpiÍjÍ(IR,5S)O434(j'-tóeíil0l:kpkazöÍ-441)aínlíi<3jpiri:i5»dhv4-í.|ftó,k-diazáhieiklt>--(3,3,1 job' 3 - iíj méfaöois; 5-{ (4-[{ IR,SS)-R- ([( lS)-2<2-di>tuorcikiopiOpil!karbonii}--3>B-<iiaz3b!C)klo|3.2. i]okt*3-iljp!rin'iklm--2-{; | anüno}-3*fitíOf-N-meú?pKÍ(Hnx2-kad>ossöMd: ( iR.5S}-N-etii"3-52-i(i-t«etü~lH~ptrazol-4 iJ)amino!pinmid5H-4dn-3,8-dt3zabieikk;[3.2. S jokiàn-8-karboxaniiâ; KI R)- 2,2-diiiuorciklopropiij[{I R,5S}-3-< 2-[( í -metii- ! n-pjrazoi-4-tl tatninojpirnnidin-4-il | · 3,8-diazabtciklo-[3.2. í ]okt«841-[metánon; :(iS)-2.2-difluor-N~[OS.5R,6Rh3-{S-flttor-.2"i( b-mett!··.! M-pííazoi-4'il);«i)ií}c>jpir:á'i»dtn-4-í.l)-6-íne£il-3-;íZ£í-bieiklo| 3.1.0 [hex-1'il [tdkloproptbtkarboxanttd; .< ÍR,2R)*2-eiano-N’[( I S.5R,öß!-3~iS~öuor--24( bnißtil- 1ϊ·1-ρίΓ3κοΙ·-4-ί1)ίΜ«ΐΐΧίΙρίΐ.·ί5»ίί1ίϊ!-·4-ίί[ -ö-tnstil-S-ttzst-bic tklo| 3 1.0 [hex-1 -i i jcíklopiOpánkiMfeox;«nid; ( I R,2Rl-2eian<-N- (( I S.5S í-3- í 5-ííuot -2 [( i metii- i Hpáraz»l-440i»«ino[pírin5tdin-4-í{[ -S-diidroxihnetih-J-axabivikkjp. Î .fijhex-l~d]cíklopföpár4;afbox;irsísk: (iR,2R)-2 '[(íR,SS)·^ .? bi . ol SH ptr.i/oj 4 tiUmnolpfnundtn-b ît)·’S-d(4zab«'’kio[> 2.1 ïokt-X-tlJ-karlxmílieikloptopánkarixmitúl; ás 4- ((IR,<íSl-S-[t2.2-iliíbii'íVikiopfopíi)meíitt-kS-<.Si.iz.ibietki<'[3 2 S [okt-S-di-N-tiil-ptruzoM-iOpintwdmkï-atntn; vSgy ;>;yógysztpx)sz«b:ik(;peiipgátÖíátó soils, Más megvalósítási módokban a találmány tárgyát képezik továbbá vegyítetek szisztémás tupusz eritetnatózusz vagy lupnsz nefritísz kezelésére vagy megelőzésére irányuló eljárásban történő alkalmazásra, melynek során egy arca szórni» emlősnek, terápiása«· hatásos mennyiségben adunk be egy vegytlletet a kővetkezőkből álló csoportból választva; (SS) ?,? «hflix» okbtpti.»tP't IR»·'1') t 1 pttazo.í-44latnlno)pintnidin'4-'iij»3,b-dlazabicikáo('3:.2,llöfet-8“ ii : metánon; [ ( I S.Í -2,2 dil'íuorcikloprcpii [[(1R .3S)-3 - : 2-1 ( I -melll · IH -pir;uoi-4-it)aminojpirimRli«-4-i3 ?-3,8~Ó5Szobieik!o~ [3.2.1 }oktS; tijmeíanon; SRbMURJSyR- if(ib}4^4ld»oyidkibpropíljfoy-bi;n!h -J.^-diazabioi^oß..^. IjokR3~iljpirmkdh-241i£ií«mö}-3-lIuof-N- tnetiipindin-R-karboxamid; '{.l.R<.5S’RN«e.tö-3-<:2'’Kl’mßti:l«iB-ptrazoV4di)stmlns]ptrlmidi»-4-lt}-.33^ia2abig;tklQ[3,2,lj0ktäa-8-katböxatnid; [(1 R;-2,2-diihioreikk>piOpil][( I R.5S}-3-(2~(( 1 -metíi- lli-ptrazoi-4-tl[amino [pirmxidin-d-íl í -3,8-diazabieikio-[3.2.i [oki - 3 -sí [metánon; (IS)-2.2-dinuor-N-i(IS.5R<6R)-3-(5-(iuor-2'[(l-meîîi-lK-piriizoi'4-il)araiîio|pifbïiidin-l-ili-6-irietil-3-aztt-bivikioíS. I.OIbox- l-iiioík.lopropíií'íkatboxaniiá; ( i R.2R.)"2-cia:so-N-[{ i S.3R.6R )-3 - (3-í)ui>r-2-[( 1 n-etil- i ΙΙ-ρϊΐ·;ίζ.ο1'4-ίί)αί»(ηο1ρ«ίίΐϊί4ίπ·4-·!ΐ ; -ő-metii· 3-;tz<:-· bk-.ikioi?·. I.OIhtíx· ; -í!it;.;k;íípr<!páni.:;'.sbo.-<»í:)i;í; ( iR,2R}'2-eiaíXí-H-[( i b,3$i<'3 - (5'-fl<ior'-24(i*îïietib 1 Í4-p5íaaoÍ-4-i()atpiöojplríts.fdin-H>(Í) «5-(íiidröxtteei:í:i)-3-azábiéikíóp, 1,0 [bee- i « sí ]eiktoptopánkáfW,xámt4; i IR,2R)-2- I i Π R. 5S ) [( I -eti I- I II ••piHi20M-jl}amitKijptnmidtn^441}-3!8-<ba2abiciklo(3.2. ijokbS-HI* karbomijeíkmpropánkatbotbtrii; «s 4- StlR-.ó^'»-·'' H-’.-’ ódiu'neiklnpropdlníHilj-á.S-dia/abicik'-ni ' ? 3 löki- ' sl}-\ (isi pna/ot-4 dlpirintnim amim vagy ennek gyógyszerészeti kg elfogadható sóját. Más megvalósítási módokban a találmány tárgyát képezik továbbá vegyttieíek elsődleges máj zsugor, autoinunn hepttiibsz, elsődleges hegesedő epeúti gyulladás kezelésére vagy·· megelőzésére irányuló eljárásban történő alkalmazásra, melynek során egy arra szoruló emlősnek gyógyászati tag hatásos mennyiségö vegyuiefet adunk be a következőkből álló csoportból választva; [(! §)..2,2’-títflwr<ílM<tprepO] [(lR.5S),-3424 iH--pirazôl-4-i|ainino)jtlnutldiî?.'-4.ilj-3,R.dlazainelklo[3,2.1 jokkk~ iilogd&amp;non; líIS)<s,2'sjtfluötóiki.óprepdl{(lRJS}^3'{2-{{kniépblH<.ptra»3Í'4:'íi.j8í«|jíojpinKtidln.4dÍj..3,k'.diszábisiklo-· : [3:2,1 jofet-2 - II j metánon ;. 5- ((4-((114,58.)-3--j|{ iSj-2v2-dällnoi'C!klopropiljkai‘b<mil}-'3(8-diaz3biejklo[3.2,l(okt-3-l!jpirimidtn-2--il}atninop 3- fluor- N-motllpirííiln -2-k:uboxmsiid; (IR,>S)-N--esd~3-12-[{I -metil-1.H-pitazoi-l •.ujammolpirbuidm-d-d ;· - 3,8-diazabkukioi3.2.1 joktán-8-karbox«rmd: [d .•R^2.2‘difl«orciklopropsij[ilR}5Sh3^|.24(l-t»«iiMibpifa2t>M-il)amt«ojplritntdja-4-n; '3.8-diazabieikio-i 3.2,1 joki-á-ólruetanott; (ISi M-vb-flno'. \-iriS/'R.t'Rt 3 5^ rluor ' |t' met-t tU-pirazoi-44l.)amin(>|piomsdiii-4-ití-ó-tnetil'3-aza-hk'iki« s t <'p,,;X ulc'.ktoprop.im.arbokasnnt {I R,2Rí- 2-eiano-N'4( I S,5R,ftRr-3- í S-íhtor-2-i 11-metd-l H-psrazol-4-tî laminolpirimidinMó! ( -6-meti!~3-azír i'Kikk\3 I I njevk'i'íopBikaíbt'Viη·4. (1 R^KM^cláPtrNdt IS.5S.s-3· ; í -lluor-i?.- ({t-Hietd--iH--pirazSi!M-il)4tHinpjp|r!inidmMdlj-S-(l«dröxtÍmedÍ)-3-»zabicikloj?!. I 3);be:<-I -iiJçiklôpiOpâïikatboxannd; <,1R,?Rt 3 [RtR-^S) 5 5? jti eu! 1H pír,izet a díatntnolpiotnultn 4 d| 3,8 día>atueddó(? 2 I jokt-k-d|-karbon í 11 c i klopropánkarboni tril; és 4- {tíR,SS)-S-!(2,2-din«eretklopropíbmefdj-3.S-d5azabíO!kloi3 2 l)vkt-3-d: 'NdlH-pirazoW-d'ipírtm-dm^-amin; vagy ennek győgyszerészetileg elfegadható sóját. Más megvalósítási módokban a találmány tárgyát képezik továbbá vegyöietek gyulladásos bélbetegség. Crohit-bctegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére vagy megelőzésére irányuló eljárásban történő alkalmazásra, melynek során egy arra szoruld emlősnek gyógyászatiiag hatásos mennyiségű vegyi!letet adunk be a következőkből álló csoportból választva: [(12)--2.,2-didnorcikleprepiljjCIR,SSj-3-[2 “(ilí-pífiizob-k-í Íaníintöpn-íítíldift'-d-ilj-ő.k-'diazabielkloiő.2.1.jpkbk-. 11 j metánon; (( I S}-2.2••diflaoreikiopfoptl [[(1R.5S1-3- | 2 ·}(} -metil- 3 H-pxrazoM dl)amtno|pint»idtn-4-»l( - 3,8-dsazsbicikio-(3.2.3 [tykt-S-iljsiteianon; 5-( (4-i'i 3 R.5Si-k-i[( 1 S)-2,2"diilu{)tcsklopropiijkarbo»l}; 3,S-si«izabieiklo( 3.2.1 jokt-d-illpirinndin·?.·il(asnino)·· •3*fluorxN*inetHpiridin*2“k«tb.oxamid: {iR,5Sj-N-cüä~3- |2-[(i-sne»i-ÎH-ps}azol-4-iJ>amtno|piritntdtn-4-!ll-3>S-d}azabiciklo(3..?.l]oktàn~k-k;wbos:atnid; (( S R3-2,2-ddTu<>r<:!.kloprop).Q(( I R<SS)-3-(2-((í-«íeúl-íH-p!i'az<sl-4-ii'íamdso]piríÍnidin'-4-il j ~3,S-diazabieik3o-[3.2.1 jokb8-il]in.<!!SB.on: i iS)-2,?. dífiuor-N-(í 3S,5R.\5ÍÍ Î-3- l5dhiO: -2-[(i -nicid lli- pirezol'd-iDammoipirimidin-d-ii;· -ő-metil-J-aza-bklklof 3. I .OlfeeX'd · d ie.ildopÍ'>:>pá?;kaí'b<i>;ai!!Íd: ' IR.2R}-2 -inane·Ν··|( IS.SR.óR)·.! (5·Π»θΓ·2·((ί -inéul··Í H-pirazol-4-ií}ísnnno|pinnndín-4-ill-6-{neíii-3-aza-biciklo[3. i .ÖjhPx-i dllfiikioppppdnkarböxáR'iíd; {11ί,2Κ)-2-ίίίηΐ0^^ί(1δ4§}<>-{3-Ηυ<4'-2-[(('ηϊ0ί(1-ιίί-ρίΓ8ζ<^-4-Π)&amp;!ϊίίηοίρίπ5»ίί1ΐ«-4~ΐ1}'·5-(ί«<1ί’θχΐ[Β'!βΐ!ί}·'3-azabieikfop.·Ι <ö]b«X“ 143 .fcitíopropánknrbowmd: ilk.'R) ? ;(llk 'S) * s ’ |U »'til ill pin >t 4 íIi.sbosío pmnäPiti 4 si,-t 8 dsaAsbiokl^á ? 1 [<Ί»ι~3 l|~ kas ben il < ois lopropàii.katboni tri 1 : é» 4-- |tR.5S}-b-i<2.2-diíbsoFeíksopropit)metill-3.8-diazabieiklo( 3.2.1 jokt~3-d|-N-(li-pímzoí~4-ibpin!nidin~2-ííinhg vagy esnek gyógyszerészebleg-elfogadható sóját. Mást megvalósítási módúkban a találmány tárgyát képezik továbbá vegynleiek szkierózíx multiplex kezeiósése vagy megelőzésére irányuló eljárásban történő alkalmazásra. melynek során egy stra szoruló emlősnek gyógyászatiksg hatásos mennyiségű vegyiddel adunk be a következőkből süló csoportból választva: [sí S)v2J2-dsfktoreskÍopTOpílj((lRí5Si-3'f;2-(li'í-p«'iUob4-iÍ&amp;íöíöojpítisnidííi-'4~íij--3,8-diaz3bk'ikío[3.2,ÍjokR8- il ï nu-ionon; [s tSl-2.2-ddb!or<iklopn.'ptll(i.iR.5Sl-3-l2'[U-metd-iH-ptraz?M-ti}átnnio(pirHntdin-4-}|;-3,x-dia/4bteikÍi·»- [3,2,1 jobbd-i ijtiietsinon; $-((4-[(rR,5S)-k-3((l$i-2,2-'dälhioreikk'!pfep!'sjkarbönii}-3x8-diazabäc:iklö[3,2,ljekt-3-'d]pifissidö3-2dl:;!misiö}·' 3 - fsocr-N-met ! 1p trldjn-2 -karhoxatnjd ; tlR^SbN-etib'-^-H l-!naíil~in*p!f3zoi-4-iÍ!3mntoiptnmdni-4-dS -\*-d5a/,.-.bi.'>kloï 1 3 ' (okún-x-kaboi,unsd, [(Ilii V didsxii'esk.loprepdjiiΐ1(,5?»)·3 (2··((Ι'η!νιί··'ΪΗ'ρ;ΐ·οζ.<;ΐΙ-4·'ίΙ}ίοΐ[ϊ)ο<ίίρ«··ίη:!<ΐίϋ-4·ίΙ[··3.8<ΙίίίΖϋΙ?!<:ϋ<Ι<ν· [3,2.1 jökt“8-ír|i»etanon; í lS}“2,2-diíl'.íOí-N-íí !S<SRdd<b3"{5dlsj<!i'-2-i( l-is!<ssd·- LH--pir3zoi-zRiljsiminoipirbni<bii-4--ilj ~6~n)eiii-3 '-aza-btciklo(3.I .(i'jbex- i-iijeikli>pri>páiikíirb<>xísmíd; s I R.2R)-2-(?s:í«í>-N-[(1 S.5R.6R}- ?»-{5- Ποο!-?-« I -meiií- 131-pirazoM-rtlíiH5ÚKsjpinnndm-4d! ’ -(»-metíl-3-aza-bseiklöp. ! .0 [hex · i <i I pdklöpp >pásiksdxisvés id; ; ] R,2R)*2-<àsnt>N-[l IS- áSi-A · ·! 5-β«οτ··2 ·|’{ t -tneiil-1 lï-ptrazol-4dl)aminolpirinddm-4-ih-5"i tndrnxilmetil)-3-azáhictklop, ί. Ojltex-1 -1 ijetkk^rt^átAárhóíKtJiúck {1 R,2Rt-2~{[{ 1 R,5$}-3- 1 2-(( I -etil·· l H-pira2ol-4-il)aminolpinmidin-4-iH-3.K-<bazabictklo(3.2.1 j<<ktA-ii ]·-karbontliciklopropaakarboniirtb és 4- :t I R,5S)-,A j(2,2-'dinuoreikiopropi!)nvail j-AS-dlazabieiklol 3.2.1 jokt-3-il|-N-í I H-pirazol-4-il}pirítmdla-2-3Π3ΗΚ vagy ennek. gyógyszerészetíleg.elfogadható sóját. A találmány tárgyát képezik továbbá vegyületek aktit triieloid leukémia, l-scites akut limibbiasztos leukémia, mieloma multiplex, hasttyálmirlgyrák, agydaganatok, gliómák, iöblxtk között asztroeitóma. oilgodetxlrogliótna és gltobkisztßirta, akut központi idegrendszeri (CNSj trauma, többek között traumas agysérülés, íígyyelögyuibdás., sztrök és gerínovelö-sérüiés, epilepszia, görcsök, PD, A.1..S, hotrilofeháláníéklebesiyi áernencia és ueuropszieliiáiriai tendelleuességek, többek között skizofrénia, bipoláris zavar, depresszió, terápia-réz isziens depresszió, FTSD, szorongás és auto-imtiiestek által tnedíáh agyveíóbánralmak közül választott betegség vagy állapot kezelésére vagy megelőzésére irányuló eljárásban történő alkalmazásra, amely tartalmaz egy lépési, snelynek során egy betegnek hatásos mennyiségű készítményt adunk be. amely egy ti) képietü vegyületet vagy gyógyszerésxetileg elfogadható sóját, vagy az említett só vagy vegyűíet szolvátját tartalmazza. A találmány tárgyát képezik továbbá vegyületek olyan betegség vagy állapot kezelésére vagy megelőzésére irányuló eljárásban történő alkalmazásra, amelyekben JAK. itdtibiïor javaikét egy ilyen kezelésre .szoruló betegben, melynek során gyógyászatilag hatásos mennyiségű {1} képietü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy az említett vegyület vagy só gyógyszerészetsleg elfogadható szolvaiját adjuk be a betegnek.
Bizonyos megvalósítási módokban az eljárás szériái alkalmazott gyógyászatilag hatásos mennyiség <\tv. mg. testfömeg kgmaptól It'i) mg-teosönteg kg?napig terjed. Bizonyos más megvalósítási módokban az eljatás szerint alkalmazott gyógyászatilag hatásos mennyiség 0,1 mg.'testtömeg kg/naptól 10 mg/testtömeg kg/napig terjed,
Az olyan találmány szerinti vegyítieteket, stnelyekitek ugyanaz a moíeknblíéplete. dú eltérő atomjaik: kötődési sorrendjének természete vagy az atomjaik térbeli elrendeződése .,tzomerek''-nek nevezzük. Az olyttri izomereket, amelyek az atomok térbeli elrendeződésében különböznek .,Szteré<ázőoterek''-stek nevezzük. A szakember számárts nyilvánvaló, hogy az (I) képleté vegyület létezhet ré·.·?- és Smmvc-akiráÍLs diasztereomerek formájában.
Az ismertetett vegyületek körébe tartozik a vegyületek minden izomere (például μ-. í»»«k:-, vagy diasztereomvrekj amelyeket itt ismertetünk, önmagukban, valamint bármilyen keverékük formájában. Ezen formák mindegyike, ideértve az enantiomereket, diasztereomereket, ras.·?-, imns?.·. .szín·. (ísifi i.y.mierekef, szolvátokat (ideértve a hidrátokat), tautomerekel és ezek keverékeit az ismertetett vegyületek körébe tartozónak tekintünk. A »ztereotzomerek keverékeit, például a tliaszteteomer keverékeket, elválaszthatjuk a megfelelő izomereikre ismeri módon, alkalmas elválasztási eljárások alkalmazásával. A diasztereoraet keverékeket például elválaszthatjuk az egyedi diaszteteomereikre frakcíonáít kristályosítással, kromatográlsával, oldószeres di.sztribüoiöväi és hásótilö ejjárttsokkal. Az etválaszíás tortèphe; valamely' knödnlási anyag sáitítjén vagy pedig: magában az (1) képiéin vegyüleíben. Az enansjotuereket elválaszthatjuk diasztéreömér sók képzésén keresztül, például enantsonser-tiszta kiráíts savval történő sóképzéssel vagy ktomatográíiús utó«, például HPLC-vei khôlis iigisndimsokkal rendelkező kromatográfiás állófázis alkabísazásával, A találmány körébe tartozik mmck-m gyógyszerészetileg elfogadható izotóposán jelzett ti) képiéin vegyidet, tthoi egy vagy több atomot olyan a;om helyettesi;, amelynek atomszánsa ugyanaz, de atomtömege vagy tömegszámú eltér attól az atomtömegtől vagy tőmegszamtók amely a természetben dominánsa« előfordul. A találmány szerinti vegyületekben történő előfordulásra alkaínsas izotópokra példák a hidrogén, például Ί-1 es Ή, a szén, például l!C,! 'C és !-*C, a klór, például '"CL a fluor, például sf, a jóik például " '1 és 1}'l, a nitrogén, például !'N és !'N, az oxigén, például í;iO, ! O és *O, a foszfor, például "P, a kén, például ''S izotópok.
Bizonyos izotóppal jelzett ti) képk-tú vegyülitek, például az olyanok, amelyek radioaktív izotópot, tartaímazttak, hasznosak a bnióanyag és-'vagy szubsznát szövefbeii eloszlásának vizsgálataiban. Λ trícíttium. vagyis a '11 és 3 szén-1 A, vagyis a :V.' radioaktiv izotópok különösen hasznosak ebből a szempontból Könnyű beépíthetőségük és a rendelkezésre· álló detektálási módszereik »»art.
Nehezebb izotópokkal, például deutérunnmsi. vagyis Tivaí történő szubsztituetó járhat Uszonyos terápiás efonsóhkeb ásni nauyoko ruetabelskas H.rbili! 'sbok péalaul mos'net eheste!t ns ι/e > teíe/es t»loo»> sagv esőkként dózisszükségletböl ered, és tgy előnyős lehet bizonyos körülmények esetén. Pozihonbotnlo izotópokkal, például ':C. ”T, sïO ős '"N, íörtéttö szísbsztittioió hasznos lehet pozitron emissziós topográfia [tPosiíron Finissant Topography I FFT)] vizsgálatokban, például a receptor szubszírát általi elfoglalásának vizsgálatára. Izotóposán jelzett fi) képiem vegy öleseket általában előállíthatunk a szakember számára Ismert szokásos eljárásokkal vagy a csatolt példákba?? és teletettelapéídákban ismertetettekkel analóg módszerekkel, megfelelő Izotóposán jelzett; reagens alkalmazásával a nem jelzett, korábban alkalmazott reagens helyett. ligv emlősben a rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati alkalmazásban egy találmány szerinti vegyűletes vagy gyógyszerészeti készítményeit beadhatjuk orálisan, parcnlerálsstsn. helyileg, rektáítsan, nyálkahártyáit keresztül vagy mtesztináltsan. Λ ptírentcráíis beadások magukban foglalnak indirekt injekciókat szisztémás Itatás kiváltása céljából, vagy közvetlen injekciókat az érintett területre. Λ hely; beadások magukban foglaljak a bőr vagy helyi alkalmazással-'könnyen elérhető szervek, például szem vagy- itd kezeléséi. Ide tartozik a szisztémás hatás kiváltására ítányuló. bőrön keresztül történő beadás is. A reirtális beadás magában foglalja a Mipoh Mt'tiJ| á \ bem 5-, elonvvs u’gn <-/ óta. s, > .1 sarenteiálís beadás ,Az fi) képlet« vegyületek gyógyszerészeit leg elfogadható sót közé tartoznak ezek savaddielös és bázisos sói. Az alkalmas savaddiesös sókat nem-toxikus sókat képező savakkal képezzük. Példák többek között az. aeetát, adspat. aszpurtát, bi-rzoal, bezskst. btkurbvnat karbottat, btxzuirái szulfát, boruk kamzilái. cifrát, ciklamát, ediztkd, ezthti, tormsas. luusaras, glueeptak glukonúí. glukuronat, hoxailuojfosztak hibenzái, hídroklohdklorid, hidrobromtd.hamud, hKbogxhd icdtd, vettonát, lakait, «salat, maiéul, maion,«, mczílát. metilszulfát, ssaftilál, 2'tsapsztlat, mkottná', ntftut, mutât, ozalat, pisínníal, pameák foszfát hsdsngéo fosziátdíhidrogén-foszíái. pirogíutansat, szacbatat, s/!e.».it, sznkunat. lantsat, tartrat, m/tlat, tntitsvMCekii es xinofoát sók. A megfelelő bazá-os .-ókat olyan bázisokból képezzük, stnelyek nem-toxik«» sókat alkotnak A példák ko/e farto/Ti.sk az aluminium-, arcúim-. benzatin-. kalcium-, kőim-, dietsί-amsn-, diolamn?-. gin. ut-, lizin-, magnézium -, meelumm-, Hamm-, kaltutn-, u.nrimn~. iromchim«·- escmk-Sid·;,
Előállithatők savak és bázisok felsői is, például bemiszulfát- é» hemikalcittm'SÓk. Λ megfelelő sókról szóló ;itlek.tütéshez lásd: Hnnd/wid; of íí?í/«?íí?«í Saiiy. Hropert/cs, ó'cíOí dan, and Use; Stahl and Wermuih (Wíley-VCH, 2002).
Az. f 1> képkdú vegyületek gyógyszerészetlleg elfogadható sói! előállíthatjuk rendre az alábbi bárom módszer közül egy vagy· több alkalmazásával: {íj az (1) képied! vegyületnek a kívánt savval vagy bázissal történő reagáltatásával; (ht az. flj képlett! vegyül« egy megfelelő elövegyűletéből egy savra vagy bázisra érzékeny védöcsoport eltávolításával, vagy egy -megfelelő gyűrűs tdövegyüíetböl, például laktcaból vagy iaktámbói gytinifelnyltüssal a kívánt sav vagy bázis alkalmazásával; vagy í'iii} az (!) képlett! vegyület egy sójának egy másikká, történő átalak hasával egy megfelelő savval vagy bázissal történő reagál tatással vagy megfelelő ioncserélő oszlop alkalmazásával. Mindhárom reakciót jellemzően oldatban hajtjuk végre. Ä kapott sót kicsaphatjuk és szűréssel összegyűjtheíjlik, vagy kinyerhetjük az oldószer bepárlásávat A kapott sóban az iönizáctő löka változhat á teijeseu iönizáltlöl a esakneoi íenmentesig. A találmány szerints gyógyszerészeti készítményeket előállíthatjuk a szakterületen jól Ismert módszerekkel, ixk’trd s/ektsos k,\,ícs' okkv<, euuw adón dn/-»r»/i\i mtn,-sí ermJj.ealavi, k.j'szuiaba zat,ss v^apdav*» Hot'ihzálási eljárásokkal vagy porlasztva szárítással. A (alâlntâny szerinti alkalmazásra szánt gyógyszerészeti készítményeket forntnlázhatjuk szokásos ásódon egy vagy több gyógyszerészetíleg elfogadható hordozó, többek között vívöanyagok és segédanyagok alkalmazásával, amelyek megkönnyítik a hatóanyag készítménnyé történd feldolgozását, és amelyek a gyógyszerészeiben használhatók. A megfelelő formula fö&amp;g a választott beadási úttól, Λ gyógyszerészetlleg elfogadható segédanyagok és hordozóanyagok általában a szakember számúm ismertek, és igy a találmányhoz tartoznak, ilyen segédanyagokat és hordozóanyagokat Ismertetnek például a következő szakirodalmi helyett: /öW.ovíí.'·.·;«.?;«.«/ 5ck??í.;.s, Msek Pub. Co., New Jersey ( 1991). A találmány szerinti készítményeket tervezhetjük rövid hatásusmk, gyors felszabaduiásúnak, hosszá hatásúnak és nyújtott felszabadulásúnak. Tehát ;t gyógyszerészeti készítményeket lormulázhatjuk szabályozott felszabadulásának vagy lassú felszabadulásának Is. A találmányban. történő .alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti készítmények. közé tarioznak olyan készítmények, amelyekben a hatóanyagok megfelelő mennyiségben vannak jelen a kívánt cél eléréséhez, vagyis rendellenességek vagy betegségek visszaszorításához vagy kezeléséhez. Közelebbről, egy gyógyászati lag hatásos mennyisen tt vegyükf vésni ren'sjv, >,, jvknn «ms v u i\os vtcg'-iv un.kntΊ, jel ms megelőzésére^ enyhítésére-vagy javíttisám. vagy a kezelt beteg túlélésének meghosszabbítására. A hatóanyag, vagyis a találmány szerinti vegyület mennyisége a gyógyszerészet) készítményben és annak egységdózisában széles körben változtatható vagy beállítható a beadás módjától, a konkrét vegyület hatékonyságától és a kívánt koneetrtráeiótól iüggöen. A gyógyászatilag hatásos mennyiséget a szakember képes meghatározni. Általában a hatóanyag mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,01 tőmeg%-tól 09 tomegőá-ig terjed, .Általában a. hatóanyag dózisának gyógyászatilag hatásos mennyisége mintegy 0,01-töt mintegy 100 mg/test tömeg kg/napig terjed, előnyösen mintegy O.i-töt mimegy 10 mgrtestlőmeg kg/napig, még előnyösebben mintegy Ο,.ΤΐόΙ 3 mg/testtömeg tegdtapíg, még ennél is előnyösebbet) mintegy 0,3-tól 1,5 mg/tesitömeg kg/napig. ügy értendő. hogy a dózisok változhatnak az egyes betegek szükségleteitől és a kezeit betegségek vagy rendellenességek só iyosságátál Ihggöet;. A kívánt dózis kényelmesen rendelkezésre bocsátható egyetlen dózisban vagy megosztott dózisokban, «melyeket megfelelő időközönként adunk be. például naponta kettő, bárom, «égy vagy több áldozásban. Az aidózis maga tovább lehel osztva például több különálló, lazán elválasztott beadásra; tnint példán! többszöri belélegzés egy inszuHIálorbói vagy többszöri csepptöltés alkalmazása a szentbe. 'továbbá ügy értendő, hogy a kezdett beadott dózist a felső határ Ibié emelhetjük abból a célból, hogy gyorsat; elérjük a kívánt plazmabeli koncentrációt. Másrészt, a kezdeti dózis kisttbh is lehet az optimálisnál, és a napi dózist, fokozatosan «ôvcdhetjûk. a kezelés során, az adott helyzettől függőért, fia ez. kívánatos, a napi· doxsst több •dózisra is oszthatjuk a beadáshoz, például ..naponta kettő'-négy alkalomra. Λ találmány szerinti vegyüietek hunts Rmáz mhibiiorokkénl (JAK-it hasznos ammopinmidinil \ cgyületekre vesnatkoznak, Gyógyszerként hasznosak: retHnatöid ártüttsz, izomgyulladás, érgyulladás;, gemfigttsz, Cröhíobetegség, tekétyes vnstugbéigyulládás, Alzheimen-kör, lupuss, vesegyuiladás, pikkelysömör, atópiás donna; hisz. autoimmun paízsntirigybetegség, szklerózis ontiírples. major depressziv zavar, allergia, asztma, Sjógten-bctegség, száraz szent szindróma, átültetett szerv kilökődése, xenotranszplantació. 1-es típusú cukorbetegség és cukorbetegség komplikációi, rák. leukémia, T-sejtes akut Hmfoblasztos leukémia, íeinöltkort T-sejtes leukémia, amely, aktivált R-sejseshez hasonlít, diffúz-nagy l.k-seites limfóma, gyulladásos bélbetegség, szeptikus sokk, kardtopuhnonáris diszfunketö, krónikus obstruktiv tüdőbetegség, akut légzőtendsz.eti betegség, kahexia cs más olyan indikációk, amelyeknél az hsnmnszupressztöimmoomodoláeiő kívánatos lehet, közül választod rendellenesség vagy állapot kezelésével vagy megelőzésével kapcsolatosa«, amely kezelés tartalmazza egy betegnek hatásos ntennyiségü találmány szerinti vegyül« beadásának lépését.
Alapvető szükség van biztonságos és hatékony szerekre JAK-któt kapcsolatos icnddlcnességek. mint p< k u 1 atópiás dermatitis?, leküzdésére mind emberekben, mind állatokban. Az uikmkb.w fellepő atópiás det u tt n-,/ kezelésének piacát jelenleg a kortikoszteroidok uralják, amelyek kellemetlen es nemkívánatos mellékhatásokat okoznak az állatokban, különösen a kedvtelésből tartott, áshrtokhun, például kutyákban. Anríhísztaminókaí is használnak, de ezek alig hatásosuk. Atópiás derniatittszre jelenleg forgalomban van egy kutyáknak való ctklosporin készítmény (ATOPICA™), de ez drága és a hatása csak későn kezd kialakulni. Ezer; kivül az ATGPlCArM esetében a ül-tek-raneia tekintetében kérdések merülnek, fel, ,A találmány szerinti vegyüietek olyan JAK-mhibttorok, amelyek szelektíven hatásosak JAK ügyel szemben. Ezek a vegyületeket várhatóan alternatívát jelentenek a szíerotd használatúd vemben e·» megoldást ht/toxttnnak krónikus \ ivketev es gvothukts esetén, amely vagy tartósan fennáll atópiás derrna-ibsz esetéit, vagy lassan visszatér az allergen vagy a kiváltó tényező eltávolítását kővetően, múlt amilyenek például a bolhák, a bolhák álfái okozott allergiás dermannsz cselén. A találmány tárgyát képezi bármelyik terűtekben meghatározott alkalmazás, eljárás vagy készítmény, amelyben az (I) képletü vegyit letet vagy gyógyszerészei Heg elfogadható sója; vagy a vegyidet vagy só gyógyszerészetsleg elfogadható szolváiját kombinációban alkalmazzuk egy másik gyógyszerészeti hatóanyaggal, különösen az alábbiakban felsorolt, funkcionalitásukkal definiált osztályok vagy konkrét vegyüietek -valamelyikével, tizeket az anyagokul, beadhatjuk ugyanannak a sióztsfornüinak a részeként vagy külön, ugyanazon vagy eltérő beadást úton keresztül, és ugyanolyan vagy eltérő beadási ütemezés szerint, a szakember -számára isméit szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
Az (í) képiéül vegyiílettoí vagy gyógyszerés2etiieg elfogad ható sójával vagy a vegyület vagy só gyögyszerészetíleg elfogadható szolvátjával kombinációs terápiában aikattnazhato megfelelő anyagok, különösen légzörendszeri betegség kezelése esetén, többek között: ő-liposígenáz aktiváló feltétje (FLAP) antagonists; kukouiân antagonists tLTR-Λ). taint például egy LTB^ LTC;» LTIX, LTëu» CysLTt vagy CyshTj, például montelukaszt vagy zafirltikaszt, egy nisfatnin receptor antagoniste, mint például l-es típusú hisztatnin receptor antagonists vagy 2-cs típusú hi.sziarom receptor antagonísta, például loraiidtn, fexofenadin, dezloratidtn, icvocetirizin, metaptrtîên vagy cetirizitr, egy « I · athenoceptot agonista vagy egy «2-adrenoceptor agonists, pl. fenileftio, metoxamin, oxintetexolin vagy ntetilnorefrin; egy muszkarin M2 receptor antagonista. pi. tiotropíum vagy ipratropium; egy kettős muszkarin M3 receptor antagononsste/|)2 ttgonista; egy PDE inhibitor, tnini például egy .P.D.E3 inhibitor, egy PDE4 inhibitor vagy «gy P D-E5 -inhibitor, pi. teofrlltn. szddenafil, vardenaftl, tadalaftl, ibudilaszk eiiomilasxt vagy rrdltuniiaszt; rtátrium-kromogltkát vagy náfrítun-nedokromtl; egy ciklooxigenáz (COX) inhibitor, mint pékiául egv nem szelektív inhibitor (pi. aszpirin vagy ibuprofen} vagy egy szelektív inhibitor (pl. cciccoxtb vagy valdeeoxíb); egy glűkokortiktiszferoid, pl. llulikazon. mometazon, dexantetazon, predntzolon. budezonid, cíklezonid v agy heklametezon; egy gyulladásgátló monokliméit» antitest, pk infliximab, adahmusnab, nvnezumab, ranibizutnab, bevacixomab vagy inepolizamab: egy S2 agoniste, pl. »zalmeterol, albuterol, szalbutanwl, fonóiéról vagy fortnoteroi, kúíőnösctt egy hosszú hatású β.2 agorsista; egy intsgnn antagonist«, pl, nataíizmnab; egy adhéziós molekula inhibitor, mini példáid egy VÏ.A-4 antagoniste; egy kinin öl vagy B2 receptor antagonists; egy imsmtnsznppressziv anyag, mint például egy IgE-útvonal inhibitor (pl. omalizttmab) vagy eiklosporm; egy mátrix mctalloproteáz (MM?) inhibitor, -nini például egy MMP-9 vagy Μ,ΜΡ-12 inhibitor; egy tachiktnin NK1, NK2 vagy NK3 receptor antagonists: egy proteáz inhibitor, mint például egy elasztáz. kimáz vagy katepszin G itthibitor; egy adenozin A2a receptor agoniste; egy a<leno2tn A2h receptor antagonist»: egy urokutáz inhibitor; egy dopamin receptor agon ista (pk ropinirol), különösen egy dopatnin l.)2 receptor agonistatpí. bromokripott); egy Nbxö-útvonal-modulátor, mint ;:xddáui egy IKK. inhibitor; egy cítokia lelát’,-iteli-útvonal egy további modulálom, mint például egy JAK xináz, syk kináz, pdb kinéz, SPHK-I kináz, Rbo kináz, bf.d-'-R xagy MK-2 inhibitor: egy rtyákoldó, mukukinetikus vagy köhögésessllupito s-’cr, egy antibiotikum; egy vírusellenes szer; egy vakcina; egy kewoksn; egy epileháiis tjáíríumcsatorna (b\aCt olokkoló vagy epiteliális nátriumcsatorna (ENaC) inhibitor, egy nnkleond receptor agonists,mint például egy P2Y2 agonists; egy tromboxán inhibitor niacin; egy 5-iipoxsgcnáz tS-LO) inhibitor, pl, Zileuton; egy adhéziós faktor, mint például VLÄM, ICÁM vagy ELAM, egy CR.ÍTI2 receptor (DP2) antagonista: egy prosztaglandtn D2 receptor (DP 1} antagonists; egy hematopoietíkus prosztaglandtn 1)2 szinláz (HPöDSt inhibitor; tnferforon-ß; egy oldható humán TNF receptor, pl. Etanercept; egy fi DAC inhibitor; egy loszfosnozitoiid 3-kúsáz gamma {PíllKs} inhibitor; egy foszioinozitid 5-ksnáz delta (P12KÖS inhibitor; egy CXCK-I vagy egy CXCR-2 receptor antagoniste; egy 1RAK.-4 inhibitor; és egy T1..R-4 vagy T1..R~9 inhibitor, uh- ütve a konkréten megnevezett vegyületek gyógyszerészetdeg elfogadható sóit és a konkrétan megnevezett vecyűklds. és sóik gyogyszerészetileg elfogadható szol várait.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik vegyületek ,ΙΑΚ-kal kapcsolatos állapot vagy betegség kezelésére vagy megelőzésére irányuló-eljárásokban történő alkalmazásra egy alanyban, így például emberben vagy embertől eltérő emlősben, melynek során egy vagy több ttl ismertetett vegyület hatásos mennyiségét adjak be az alanynak. A kezelésre alkalmas alanyok közé tartoznak házi vagy vadállatok, kedvtelésből tartott állatok, például kutyák, macskák, lovak és hasonlók: haszonállatok. többek közöd lehettek vagy más kérődzők, sertések. barotnbi. nyulak cs hasonlók; főemlősök. például majmok, mint például rhesus majmok és közönséges niakákó (másuéveu tákevö vagy bosszú farkú masaké} majmok, selyemtnaimok, tarnnrinok, csimpánzok, makákók és hasonlók; valamint rágcsálók, mim például patkányok, egerek, versenyegérformák, tengerimalacok és hasonlók. f:gy megvalósítási módban a vegyületet gyógyszerészetíleg elfogadható tonnában adjuk he, átlőtt esetben gyógyszerészetifcg elfogadható
Az olyan betegségekre, amelyekbe« a JAK-útvonal szelektív célzása vagy a JAK kinázok, különösen a JAKI modulálása győgyászatilag hatásosnak tartots, példák többek között az artritisz, asztma, autoimmun betegségek, rákok vagy daganatok, cukorbetegség, bizonyos szentbetegségek, rendellenességek vagy állapotok, gyulladás, belgyníladások, allergiák vagy állapotok, neuirxlegenerativ betegségek, pikkelysömör és átülteted szövetkilökodések. Az olyan betegségeket, amelyekben a JAKI szelektív gátlása hasznos lehel, az alábbiakban részletesebben ismertetjük.
Erttiek megfelelően az fi) képtó vegyüld vagy gyógyszerészebleg elfogadható sói és ezek gyógyszerészeti készítményét használhatók különféle betegségek vagy állapotok kezelésére, mint például a következők; arttitisz, többek között reumaloid artritisz, gyermekkori artrfovx és pikkelysömörrel járó artritisz; autoimmun betegségek és zavarok, többek közölt egy adott szervre vagy sejttípusra korlátozódó autoimmun zavarok, mist például Hashimoto-thyroiditis, autoimmun hewolitikus anémia, autoimmun alróiíás gyomorhurut vészes vérszegénységgel, autoimmun agyvelő· és gerincvelő-gyulladás, autoimmun heregyulladás, Goodpasture-szmdróma, autoimmun uomhoctlopéma, szimpátiáé szemgyuiladás, súlyos izotngyengesóg, Graves-hetegség, elsődleges májzsugot, krónikus agresszív májgyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás és tnentbrán glomeruiopátta, és azok, amelyek szisztémás autoimmun zavart foglalnak magukban, mint például szisztémás lupusz erltematózusz. roumatoíd artritisz, Siögreu-szindróma, Reiter-szindróma, polinriozitisz-dermatomíoztitsz, szisztémás szkierózis, pol tariert! tsz nodóza. -szkierózis multiplex és hólyagos bőrbetegség, valamint további autoimmun betegségek, amelyek lelteinek O*»ejt (Immorális) alapúak vagy '1' -sej; alakúak, többek között Cogan-szindröma, izületi merevséget okozó csigoíyagyuliadás. Wegener-granuloniatózia. autoimmun alopecia, 1-es típusú vagy gyermekkori cukorbetegség vagy pajzsmtrigygyulladás; rákok vagy daganatok, íöbbek között tápcsatorna'gyomor- és bélrendszeri rákok, vastagbélrák, májrák, bötrákok. többek kozott Idzosettos d.ig.mit és hipbatssettes knr, moma, mell- es emlőrák, peteleszekták, ptosztatunk, limtonta, leukémia, többek között akut mielogén leukémia és krónikus snieiogéu leukémia, veserák, üídorák, izomrák. osonnák, hólyagrák, agyrák, melanoma. Íöbbek közötl szájüregi és áttételes melanoma, Kaposi-szarkóma, mielömák, íöbbek között mielóma multiplex, mieloproliferativ betegségek, proliferativ diabétesze» rettnopátia, vagy érképzödéssei kapcsolatos zavarok, többek között szilárd daganatok; cukorbetegség, többek közön 1 -es típusú cukorbetegség vagy cukorbetegségből eredő komplikációk; szembetegségek, rendellenességek vagy állapotok, többek között a szem, autoimmun betegségei, szaruhártya - és kötöhártya gyulladás, tavaszi kötöhártya gyulladás. uveagyulladás, ideértve a Beiicet-betegséggeí kapcsolatos uveagyulladást és a lenese által mdukáll uveagyulladást, szaruhártya-gyuiladás, herpesze» szaruhártya-gyuiladás, kónuszos szaruhártya-gyulhtdás, szaruhártya cpiteliáli» dísziróíla, keratoleukóraa, okuláris pretníigusz, Mooren* fekély, inhártya gyulladás, Grave-» féle szetnbántalom, Vvgt-Koyanagí-ílarada szindróma;, keratoconjunctivitis sicca (száraz szem), phlyctenula, indoeiklitisz, szarkoldózis, endokrin szemhántalom, .szimpatikus szcmgyulladás, allergiás kötóhártya gyulladás vagy szem neovaazkularizáció, bélrendszeri gyulladások, allergiák vagy állapotok. többek közölt Crohn--betegség oxívagy fekélye* vastagbéigyuliadás, gyulladásos bélbetegség, cőliákiás betegségek, végbélgyolladás, eoztnofíi gyomor- és hólhurui vagy masztocítózíst
Ncurodegenerativ betegségek, többek között motoros neuron betegség, Alzheimer-kór, Parkinson- kór, amiotrótíás iatcráiszkleriSzis. Huntington-hetegség, agyi iszkésnia vagy traumás sérülés, ütés, glutamát ncurotoxioitús vagy bipoxta állni okozott neurodegeneratív betegség; iszkémiásóepesiüziós károsodás színák esetén, szívizom iszkómia, veseaszkénna, szívrohamok, szív -hiperttőfta, atero.szkíerózís és arlertoszklerózís, szerva oxigénhiány vagy vétlemezke aggregáeiö; bőrbetegségek, állnpvstök vagy tendelienessegck, többek között atópiás íx'srgyuiladá», ekeéma, pikkelysömör, szklerodernta, pruritusz vagy snás, bőrviszketesseí járó állapotok, vutbgo, alopecia; ,dL'>giés r-uMtok, főbbik korod .dh’gi.ss botgvulkid.ts emlősükben itebbek k'Vótt boák ,tlíetgi.«.-> b, mpvg, n mim például harapásra való túlérzékenység), nyárt ekcéma, lovak kéjes vakaródzása, lovak kehessége, gyulladásos légúti betegség, visszatéri* légúti elzáródás, légúti túlérzékenység vagy krónikus elzáródásos tüdőbetegség; asztma és más, elzáródással járó légúti betegségek, többek krónikus vagy makacs asztma, későt asztma, bronchitis, bronhiális asztma, allergiás asztma. nem-allergiás eredetű tisztma. allergiás eredetű asztma vagy p<-.r által okozott asztma; átültetett szövet kilökődése, többek között hasnyálmirigy-sziget transzplanmtum kilökődése, csontvelő transzplantátum kilökődése, transzplaníatiMtvgazdaszervezet összeférhetetlenségi betegség, szerv- és sejt-íranszplantátnm kilökődés, mint például csontvelő··, porc··, szarnhártya-. szív-, porckorong-, sziget', vese-, végtag·, máj-, tüdő·, jzom·, tzontsojt-, ideg·, hasnyálmirigy-. bőr-, vékonybél- vagy légcső- vagy seno-t ra nszp lan tát unt · k 11 ölt odés
Kfemító
Az alábbi reakcióvázlatok és írásos ismertetések: általános részletekét nyújtanak a· találmány szerinti vegyüíetek előállítását Illetően. A találmány s/eurtd venyuleteke» el-vdlifh,ttjuk a -, akt,-mieten wwrt bantuíven eljas assj. amely aniiog szerkezetű vegyültek előállítására vonatko/fk. Közelebbről, a találmány szerinti vegy eleteket előállíthatjuk a következő reakcíóvázlatokra hivatkozva ismertetett eljárásokkal vagy a példákban, ismertetett konkrét eljárásokkal vagy ezek bármelyikéhez hasonló- eljárással, A szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbi reakcióvázlatokon feltüntetett kísérteti körülmények a bemutatott aVnakltások végrehajtására alkalmas körülményeket illusztrálják, és hogy az. (1) képleiü vcgyüíetek elôaJbt.ts.mo/ alkalmazott konkrét körülményeket szükséges vagy kív ánatos lehet változtatni. A szakember számára nyilvánvaló továbbá, hogy a találmány szerinti vegyüleíek előállításának bármely szaka&amp;zaban szükséges vagy khanates leltet egy vagy több érzékeny csoportot védem, a netukham
me; lékreakeiók megelőzése céljából. Közelebbről, szükséges vagy kívánatos lehet az arnino- vagy karbonsav csoportok védése, A találmány szerimi vcgyliletek előállításában használt védőesoportokat a szokásos módon httsználhíttjuk. Lásd például a következő szakirodalmi helyen ismertetetteket: Frotecí/w Groups ó? Grgmuï Swdsrs öv .rheotdoro IF. GresW ami Pefpr G. M íhhéx edöm«, ipoAs fFi/er ό«4 Song 7.7Υ9), különösen a 7, fejezetet (''/Yítfectto« /hr ,'?>(' /Ιοολό és az 5. fejezete· rtaKommő'oa /<>/' ?Ae Co?7«.ev,!t.h oa/z"), melyek tartalmát hivatkozás átjárt a kitanitás részének tekintjük, es ahol ismertetnek eljárásokat az ilyen csoportok eltávolítására is.
Az (!) képletü származékok mindegyike előállítható az alábbiakban bemutatott általános eljárásokban ismertetett módszerekkel vagy ezek rutinszerű módos itásai vak A találmány körébe tartozik az (I ) képletü származékok előáll basára használt bármely eljárás, továbbá az ezekben használt bármely ój kőztitermék. A szakember szánjára nyilvánvaló, hogy a következő reakcióknál melegítést alkalmazhatunk iermikttsan vagy mikrohullátnő ixístigárzássak
Az is nyilvánvaló továbbá, hogy szükséges vagy klvántitos lehet tsz átalakításokat a regkeiővázistoköars bemutatottól eltérő sorrendben végrehajtani, vagy az átalakítások közül egyet vagy többet módosítani a kívánt találmány szerinti vegyüiet előállítása céljából.
Egy első eljárás szerint (IAj képletü vegyüieteket előállíthatunk (Vh és (Y| képletü vegyülelekből, az L reakeiévázkstoa bemutatott módon
ahol PG jelentése sere-buíoxlkarlxmil-csoport; λ jelentése klőratont, hidroxücsoport, megfelelő távozó csoport vagy megteiefő anhidrid; Z “ (CILm' A jelentése ~Nít>O)R'?····; A (V'O, (V), (Vili) és (VH) képletü vegyülelek kereskedelmi horga lomban kaphatóak, vagy a szakember előállíthatja ezeket a szakirodalomban vagy az itt leírt előállításoknál ismertetett módon. Az. (ÎA) képletü vegyüieteket a megfelelő enamiomereikre választhatjuk szét a raeemát kuáhs elválasztásával, lut ez. szükséges.
Amikor R3 cay védöcsoporíos, például tere-buiöxtkarboml- vagy lozilcsoportot tartaltnaz, akkor szükség esetét! megfelel« védőcsoporl -eltávolítási körülményeket is alkalmazhatunk. Az előnyös körülmények közé tartozik 4M HG1 dioxánban vagy SN NaOR dioxátiban, ,Az (1A) képleté vegyületeket előállíthatjuk (ff) képletü vegyületekböi a (tv) reakeiólépés szerint, amely egy (VH) képletü vcgyüietekkel végzett nukleon! sxübsztiláeiós reakció vagy keres«kapcsol ásott körülmények között, vagy pedig sav és magas hőmérséklet alkalmazása mellett. Λ jellemző &amp;«:Λuta/d-JíforAcfg reakciókörülmények magukban foglalnak egy alkalmas palládium katalizátort egy alkalmas kelátképzö foszfát iigandummak szervetlen bázissal., alkalmas szerves oldószerben, tanéit hőmérsékleten,, akár tennáh.sam akár pedig mikrohullámú besugárzás alatt. Az előnyös körülmények magukban foglalják trisz.fdibenziíidénaceton)<iípalládiutnfO) és 2-diciklobexiilöszf:rt>:>-.?.\4!.0>-triizopropilbifenil vagy xarttphos vagy RuPHOS paiktdtum(lf) fenetil-antin-klorid alkalmazásai nátrium terc-butoxiddal vagy kálium* foszfáttal vagy cézium-karbonáttal lere-amil-aíkoholh&amp;n vagy DMSÜ-btm l.?014(SnC hőmérsékleten, mikrohullámú besugárzás közben. A jellemző savas körülmények tnagukban íogialiák egy megfelelő szervetlen sav alkalmazását egy megfeleld alkoholos oldószerben megemelt hőmérsékleteken, akárfermáüsan, akár mikrohullámú besugárzásiad. Az előnyös körülmények magukban foglalják tömény sósav aíkalamzását ko-propanoiban ! 4(AC hőmérsékleten mikrohullámú besugárzás közben, A (11) képleté \e;?v «leteket előállíthatjuk (ÍH) képlett'} \ egyénetek’«ói a tői? reakció lépés szerint, amely egy amidkőtés kialakítási reakció, (Vili) képlete vegyületekkcl. ahol X lehet klóratom, hidmxiicsoport, megfelelő távozó csoport vagy anhtdrid. Amennyiben a (Vili) képiéül vegyületek savklorídok, az előnyös reakciókőrübrtények magokban foglalják irietil-amhr alkalmazását DCM-ben szobahőmérsékleten. Amennyiben a (VIH) képletü vegyületek karbonsavak, akkor a karbonsav aktiválását megfelelő szervetlen bázis és megfelelő kapcsolószer alkalmazásával végezzük. Az előnyős körülmények magukban foglalják DIPEA vagy trletíl-amio alkalmazását f lATU-val DCM-ben vagy DMf -ben szobahőmérsékleten. Amennyiben a (Vffíf képletü vegyületek amudndek. az előnyös körülmények tnagukban foglalnák keverést DCM-ben szobahőmérsékleten,. Amennyiben a (VII) képletü vegyületek megfelelő távozó csoportokat, például pttra-kiórfettoxi-csoponot üntubnuzuak, akkor .»/ Jon«, körülmények m.igukb.u· foglaljak D1P1 \ alkairwasat d!o\.inban st^szafolyatás mellett, A till) képleté vegy-Ültrteket. előállíthatjuk (IV) képletü vegyületekböi a (ti) reakciólépés szerint, amely egy védöesoport eüávolftási reaketo. vagy szervetlen vagy szerves sav közvetítésével egy megfelelő szerves oldószerben. Az előnyös knto'mtnyck magukban foglalják sósav vagy iilF alkalmazását dioxánban vagy DCM-ben. A (IV) képletü vegyüietekei. előállíthatjuk (V) és (VI.) képletü vegyületekböi az (i) reakciólépés szertnt, amely egy aromás nukleofil szabszütúciós reakció szervetlen bázis jelenlétében. Az előnyös körülmények magukban foglalják trieb!-amin alkalmazását metanolban iVC-tól szobahőmérsékletig· terjedő hőmérsékleten.
Egy második eljárás szeri«; az (LA) képletü vegyüietekei előállíthatjuk (IV) képletü vegyit letekből, a 3. reakemvázlaton bemutatott -«ódon
ahol PG jelesstése igte-feaiosiksrbooil; X jeléístéss Időtatöta, hidfoxílcsöpőít, megfblelö (ávpzó csoport vagy megfelelő anhidtid; 2«(CHzXvi .A jelentése- «^(C^ÖIRA,», A OV) képietö vegyieteket előálliíl-aijtsk az L reakeiévázíahm Iseísitstatot· módost .A {VHX} <;· (VU) Leplet» tea) életek keseskedelatí too?ak>snbast kaphassak, tags a \zakesísbr> képes ezeket eiv.dhtsun -t/ak»od;di>»»baa vagy az íss leírt előállításoknál isssienetet· seddon Az <ÍA) képlett) vagy is letek es elöállrdíatpik (XV) képlet» vegyölesekből az 1. reakcióvázbten bemutatott lépéseket nseg Fordítva. Az (Ϊ.Λ) képlett) vegyieteket előállíthatjuk (XX) és (VH1) képsek) vegyöletekből » tűs) reakctôlèpès szerint, amely egy asnidkötés kialakítási reakció, az 1. reakcióvásdstu» ismerteién módon. Λ (XÎ) képied) vegyieteket előállíthatjuk (IV) kepletö vegyietekből a (ív) és (si) renkcióiépések szénát, amely egy nukleufil szubszts'tóeiós reakció (VU) képlet!) vegyietekkel, vagy Zfcícá>sY<M--#«rrmg keresztkapcstslási reakciókörülmények között, vagy savval és magas hőmérsékletek alkalsnazaséval, niajd ezt kővetően egy védőcsoport eltávolítás) reakciót bájtunk végre akár szervetlen, akár szerves sav közvetítésével az í. reakdóvázinton Issitertetett módon, iigy rnássk lehetőség szerint a védöcsnpon eltávolítása A? ,v?'m történik a (tv) reaketóíépés során. i.-gy Ísísrts-íadi'k eljárás szerint az (XA) képlett) vegyieteket előáll ithalgsk (XX) képletd vegyitletskből a 3, nüikcióváziato» betsttsiíitoíí módon
ahoi A jelentése NKX Z tt.'ll;..!,,; LG jelentése távozó csoport, tgy például klór-, brönt-, jó-dalom, tozilat-, mezj-lát-csoport, A (Xi) képletü vugyüleíckct előállíthatjuk az 1. reakoióvázlaksn ismertetett módon. Λ (XX (XSl) és (ΧΗΙ) képletü vegyüíetek kereskedelmi forgalomban kaphatóak. vagy azokat it szakember képes előállítani a szakirodalonibart vagy az itt leírt előállításoknál ismertetett módon. Az ((A) képiéin vegyüíetek előállíthatnak (XI) képiek; vegyületekbói, vagy az (v) reakeióiépés szerint, amely a (X) képlet« aldehidekkel vagy ketonokkal végzek reduktív ammálási reakció, vagy a (ví) renke tólépés szerint, amely egy .Vfííáael-addteiós reakció (Xö) képiét« koujugált nlkénekkel, vagy pedig a (vit) reakeióiépés szentit. amely a (XM) képletü vegyietekkel végzett alkiíczésl reakció. A reduktív amínáíáshoz előnyős reakciókörülmények magukban foglaljak nátrium-rlacetoxihorohidrid vagy nátrium-eiancboroltidrici alkalmazását metanolban szerveden bázis és szervetlen sav alkalmazásával vagy anélkül; mmt például tríctti -amin év ecetsav. Λ .Vicdtöíd-addlcióhoz előnyős reakciókörülmények -«agukban foglalják a (XI) képletü vegyüíetek keveréséi (XS3) képlet« konjugálí alkcnekkcl manóiban O-ldmC közötti hőmérsékleten akár termáiísati, akár mikrohullámú besugárzással. .Az alkiiez-ési reakcióhoz előnyős körülmények «tagúkban Sőglnlják a (XI) képlet« vegyüíetek keverését (Xlll) képien) vegyüíctekkeí, amelyek megfelelő távozó csoportot tartalmaznak az. aikílezésbez, szervetlen bázis, Így például natnum-karhonát alkaltnazáxávat katalizátorral, miül terc-batíiaunnöniuin-jodiddal. bey negyedik eljárás szerbit az, (IA) képiéül vegyületehe; eiöábiíhatjuk (XI) képletű vegyületekbói a 4« reakcióvázkston bemutatott módon
ahol A jelentésé NR1', Z toll '-.y. ahol IC jelentése heteroanl; Hal jelentése fluor-, klór-. «tóm-, jnüatom. ,X (XI) képletű vegyülstekef előállíthatjuk az 1. reakcióvázlaton ismertetett módon. A (XIV) képiéin vegyüíetek kcreskedelms forgalomban kaphatóak, vagy azokat a szakember képes előállítani a szakirodalomban vagy az itt leírt előállításoknál Ismertetett módon. Az (IA) képletü vegyüíeteket előállíthatjuk (XI) képletű vegyületekbói a (iv) reakeióiépés szerint, amely egv nukieotll szubsztitúció« reakció a (XIV) képletü vegyüleiekkel. tikár /?t,'cr;vv«á,'7?,íror;g kcreszikapcsdavi reakciókörülmények között, ahogyan :rz- az i, reakcióvázlaton ismertettük, akár bázis és magas hőmérsékletek alkalmazásával. A bázis és magas bön-érsékíeték alkalmazásánál előnyös reakelőkSrü Imények mtssukbaa foglalják trjetíj-aroiu alkalmazását izopropimolb;m 160 ' C hőmérsékleten ntikrobui lám« besugárzással..
Egy ötödik eljárás szerint az (ÎA) képiek; vegyületeket előállíthatjuk (Xí> képlerii vegyüietekből az 5, reakefovázlaton bemutatott módon
ahol A jeléntéáé hlSOjlV’: .X ~ (0¾}.¾. Λ (XI) LépSehi vegyieteket öiöállithtdiitk az. L reakeióvázlutba» ismertetett módon. A (XV) képiéin vegyüietek vagy kereskedelmi forgalomban .kaphatóak, vagy azokat szakember képes iíiöáliitani á szakirodalomban vagy az itt Iexrt előáliitásokaái ismertetőit· módon. Az. (LA) képletó-vegyítleteket előállíthatjuk (X I) képletö vegyietekből a {vili} reakuiólépés .szerinti amely egy (XV) képletö vegyüietek alkalmazásával végzett szuifonamid képzési reakció. Az előnyős teakcíókörixlmények magukban foglalják trietil-amm alkalmazását. DCM-ben szobahőmérsékleten, hgy hatodik oljata» .sA'nnh az (IX) Leplein \eg> életeket előállíthat joL (M) Lvpletu \eg> uk-tekbol a 6. reakeiőváziatoft bemutatott módon
ahol A jelentése -NÍC~O)NHRÖ"·; Z: (CHjb,· A (XI) képletö vegyieteket előállíthatjuk az 1. reakcióváziaton bemutatott módon. A (XVí) és (XVH) képlett! vegyüietek vagy kereskedelmi forgalomban kaphatóak, vagy azokat szakember képes előállítani a szakirodalomban vagy az itt leírt előállitásoknál ismertetett módon. V (ΙΛ) k<pk-íit \ vgvtlk'tekef doallülutjnh a (M) Leplem xegvulctekhol a (t.\) rcaki tók-pcs szerint, ameiv egy (\\l) Leplem ízixí.m,a«'kkal vagy (XVH) képlett) imidazokarbatnktokkai végzett karbamidképzési reakció.
Az előnyös reakciókőrilititények magukban foglalják trietlí-amin alkalmazását DCM-ben. -AlAC-tóí szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleteken.
Egy hetedik eljárás szerint az (1A) képiéin vegyöletekei át Is alakíthatjuk más (I.A) képiem vegyietekké a 7, reakcióvázlaton bemutatott módon.
ahol Zíí'.'lij);,. .Az I1AI) képlett! vegy illetékéi előállíthatjuk úgy. ahogyan az l-S. reakelóvázlatökoa az (1A) képied! vegyüíetekre ismertettük. Az |IAil) képlett! vegydíeteket előállíthatjuk az UAh képletö vegyöletekból kiindulva a (ti) és (vin) reakelőfépések szerint, amely egy védöcsoport eltávolítás! lépés, amelyet egy szuilbnaatíd képzési reakció követ az I, és  rcakcióváziatekett ismerteted módon. Egy nyolcadik eljárás szerint az (ÍAiv> képlet« vegvő leteket átalakitluujtik más (ΪΑΙΙί) képlett! vegyőlelekké. ahogy;«; azt a 8. reakció vázlaton bemutatjuk.
aboi Z tt'li'i',,
Az (LAIv) képleni vegyi· le leket eioállithatiuk úgy átfogván az 1-5, reakciós áriatokon az |IAi képiéin vegyüistekre ístneríelttlk,.Az (lAllí) képlett! vegyületeket ekialhfoatpik (I \h) képiéin venyhletekből a ívj lépés szerint, amely egy deindratálási reakció egy primer karboxamidon keresztül. Az. előnyős reakciókörülmények
magukban lögkiljak 7M ammôma alkaimazasài metanolban VO-’C-os emeli. hóntérsékleten, jnajtî e/t követov« dehidrutálást ThAA-vítl.
Egy kilencedik eljárás szedni az (IB) képlet« vegyüietsk elöállhhatók (XXIII) képieiü vcgyöletekhól a 9. reakció vázlaton bemutatott módon.
ahol IC jelentése H-atom vagy »leríksoport, IV jelentése H-aiosn vagy CB>OH<sopon, PC? jelentése tere-butoxikarbonil-csnpo«; PG ? jelentése beuxöcsoport; X jelentése kíóraiom, S»ílros.ik:sopor·, megfelelő távozó csoport vagy megfelelő snSndrid. A (XXlli), (VI), (XVIU) es (VH) képlet« vegyőletek vagy kereskedelmi forgalomban .kaphatóak vagy azokat a sz;t kent bér képes előállítani a szakirodalomban vagy az Itt lein előállításoknál ismerteteti módon \.· ilfíí képlet« vegyületeket szükség szerint elválaszthatjuk a megfelelő enamiomerefkre a raeentat Moths elválasztásával. Az (IB) képlett! vegyületeket előáll hhatjuk. (XiX) és (VH) kepletö vegy öletekből kitnd«l\a a ifit real,, tok ρι» s/ennt, amely egv (Ml) kép'ott tégy »letekkel ven/ett nnkicoítí szuba/tnuctos κΑοο, .tkc« éttmówííÁéSfrtvvig kereszikapesolási kőrtlitsények között, akár sav és magas hőmérsékletek alkalmazásával az 1, treaketovázlaisiál ismertetett módon.
Az (ÏB) képlet» tégy tieteket eioaltttbrnjok iXXí é<> (Will) kep'etn ver) «letekből ts ,i (m) ic.ike tokpes suttog ítsnely egy actlezést reakció, az 1. reafccióvázlatnát ismertetett módon. A (XÏX): képlett! vegyületeket előállíthatjuk (XXI) és (VI) képlet« vegy «letekből kthttlulvtt a (ti) és (I) reakoióiépések szerint, amely -egy védöcsoport eliávolitási reakció, amelyet egy aromás nukleofsi szubszftfúciós reakció követ az 1, reakdóvázl&amp;tnál Ismertetett és Hl, reakciövázlatnál szemléltetett motion, A (XIX) képlet« vegyületeket előállíthatjuk (ΧΧΠ1) és (XVill) képleté vegyÜletekből a (dH reakciólépés szerint, amely egy amtdkótés fciaktkiíásl reakció, az i, reakelóvázlaton ismertetett módom
Egy tizedik eljárás szerint az (ÏB) képietií vegyieteket eiöáiltihatjuk (XX.III) képíető vegyietekből a 1 (f, reakcióvázlsiton szemléltetett módon.
ahol IV jelentése H-atom vagy mcó lesöpört. R* jelentése H-atom vagy CHjOH -csoport, PC? jelentése tem-bnfoxikarbond-osoport: PG“ jelentése benzilc-soport; X jelentése kióraim, indroxilcsoport. egy megfelelő távozó csoport vagy megfelelő anhldrid. A (XX> képletó vegyieteket előállíthatjuk (XXII) és (VH) képiéül vegyietekből a <ít) és (iv) teasciólépésck szerint, amely egy védöcsoport eltávolítás! reakció és egy nukleolil szubsztitóclós reakció (VH> képíetü vegyietekkel, akár #íí<ánw/rf-/fertn:ig keresztkapcsoíásí köri'tinjények között, akár sav és magas hőmérsékletek. alkalmazásával, az 1. reakeiáváziaton Ismertetett· módon. A védöcsoport eltavolttas történhet a w) reakctolepes során is. A (XXXI) képíető vegyieteket eloa.líthatjuk (XXIX) es <VÍ) kepleut területekből az ti) reakcíólépés szerint, amely egy atvmás nukleoftl szubsztitúció.* reakció, az X. reakeióvázlatee ismertetett módon. A (X'XfV) képiéi vegyieteket ülőálilíS-iaüuk (XXXH) képletű vegyietekből (xi) és (xli) reakciólépések szerint, amelyek megfelelő védöcsoport eltávolítást és védési lépések szükség szerint. Az előnyös védési körülmények magukban foglalják di-fcrc-biitil-dikartsonát alkalmazását trictil-aminnai szobahőmérsékleten, majd ezt követően egy ortogonális védöcsoport eltávolítását hkirogénezés körülményei között íémkataíizátor alkalmazásával. Az előnyös körülmények magukban foglalnak huirogénezést 5ö psi nyomáson szobahőmérsékleten, paliádiutn-hiroxid aikahnazásával.
Egy tizenvgycdjk cburus szerint az (XA) képiéül vegyieteket előállíthatjuk (XXX) és (VHI) képletö vegyietekből all. reakelóvázlaton bemutatott módon,
»hol PG jelentése lerc-husoxikarbtinil-csopoti: LG jelentése távozó csoport, mint például klór-, bróro-, jódatom, tozilát-, tnezitátc^port; W jelentése bidroxil- vagy íJOÍeieíCKoporí; X jelentése kióratom, hidroxilesoport, alkalmas távozó csoport vagy alkalmas achidrid; ?'::: (CIL)*; A. jelentése ·••NCOOIR.’’-? csoport. A (XXX), (XXVII) és <VH> képleté vegyi)leiek kereskedelmi forgalomban kaphatóak, vagy azokat szakember képes előállásai a szakirodalomban vagy az itt leírt előállításoknál ismertetett módon. Az (IA) képletü vegyüietekeí előállíthatjuk (XXV) és (Vll) képletii vegyületekből a (iii) eljárás szerint, amely egy amidkfttés kktlakitósi reakció, az 1, reakeióváziaton ismertetett módon. A (XXV) képlett) vegyöleteket eldádithttíjnk (XXVIII) és (XXVII) képlett) vegyületekboi a tiv> eljárás szerint, amely egy nukleoól szubsztitúciós reakció, ;rz I, reakelóvázlatoa.ismertetett módon, A (XXVIII) képiéit) vegyi! leteket előállíthatjuk (XXIX) képletü vegyilletekböl a (xtíi) eljárás szeriül, atnely egy halogénezés fosziorsl-bsiiogemtlek alkalmazásával. A jellemző körüitnények közé tartozik egy foszfort!· halogetsiddel végzett reakció további oldószer alkalmazásával vagy anélkül, szobahőmérsékleten vagy melegítve Az előnyös körüitnények egy alkohol baíogeniddé történő átalakítására maguk bats foglalják löszt őril · kíoríd és visszafolyatásig történő melegítés alkalmazását,, A (XXIX) képleté vegyületeke! előállíthatjuk (XXX) és (VII) képletü vegyületekboi a (it) eljárás szerint, amely egy nukieofil szubsztitúciós reakció, az 1, reakeióvázlatoe ismertetett módon. A találmány szerinti vegyületek szintézisének végrehajtása során a szakember felismert, btt szükség van a rcakciőelegyekből mintavételre és elemzésre a feldolgozás előtt, abból a célból, hogy a reakciók előrehaladását kövessék, és eldöntsék, hogy a reakciói folytatni kell-e vagy már készen áll a feldolgozásra ti kívánt > egűdet kinyerése céljából, A reaketőelegyek vizsgálaióra szxtkásos módszerek közé tartozik a sekonytétég-kromatográfia ( í'l.C), a Iblyadékkromatogralta'tömegspekttrtszköpta (T..CMS) és a mágneses magrezonancia (NMR). Λ szakember azt is felismeri, hogy a taiáiroéa;y szcrinsr vegyüljek előállahatók diasztereoinersk vagy geometriai izomerek keverékeiként (például visz- &amp; transz-szubsy.i;túe;ó esetén egy eikloalkár; gyűrűn), Ezeket az izomereket elválaszthatjuk szokásos krornatográiuis teennskákkai. így például »ónnál fázisú kromaiográliávai sziiikagélen, lorditot; fázisú preparativ nagynyomású íolyadekkrontaiográfiávai vagy szuperkritikus foJyadékkrotnatögráííávai. A szakember azt is felismer;, hogy bizonyos találmány szerinti vegyüietek ktráltsak, és így elöálihhaSők az enantiomereik rácén; vagy nem racém keverékei formájában, A szakember számáta több eljárás áll rendelkezésre és ismert a szakterületen az entmltotnerek elválasztására, Egy előnyös eljárás az enanssomerek rutinszerű elválasztására a szuperkritikus lőlyadékkrontatográlsst ksrálís állófázts alkalmazásával.
KÍSÉRLETI RÉSZ
Hacsak inasképpen nem jelezzük, a reakciókat nitrogénatmoszféra alatt végeztük. A sztíikagélett végzett kromatográftát 25«-Kt) mesh szllikagéi alkaitnazásávai végeztük nyomás alatt lévé nitrogénnel ikőtiilbelüi 10. iS p\Çy amellyel az oldószert keresztülhajtottuk az oszlop;«; („gyorskromatográf;»“). Ahol azt jeleztük, az. okiatokat és reaketóeíegycket forgó bepárlókészülék alkalmazásával vákuum alatt töményüetnik.
Az Ti és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok minden esetben összhangban voltak a tervezett .szerkezetekkel, A jellemző kémiai eltolódásokat (<i) mliliomodrészben adjuk meg a tetramotil-szdán jeléhez képest (Ή-NMR esetén) lefelé, és a trikíór-fíuor-metán jeléhez, képest f:>?F NMR esetén) {'elfelé, szokásos rövidítéseket alkalmazva a fő csúcsok jelölésért;: például s; szingnlett; d: düble«; t: triplets: q: kvartett; m: írtaitipiets: br: széles. Az alábbi rövidítéseket használtuk a szokásos oídószetekre. CDC.T,, deatero-kloroform; dz-DMSO, deutero-dimetiiszuiibxtd; és CD.OO, deutem-metanol. Altot az megfelelő, a satttonserek regisztrálhatók az NMR adatokban; és bizonyos kicserélhető protonok lehet, hogy nem láthatóak. A somegspektrumokat MS (m/z> vagy elektrospray ionizáció (ESI.) vagy atmoszférikus nyomású kémiai ionizáció (APCI) alkalmazásával vettük fel. Ahol ez releváns, és hacsak másképpen nem jelezzük, az. ;n.z adatok a következő izotópokra vonatkozsrak: *V, 'TT, ' Mr és ^’Ί, A tvlvn sr/abtdaitfíj lenasfent a kenem nevekes a íi 1Ά«' altat tóműiéiért iMuwwíí/ íkk« pz /'wr x-ípp/ted C'éefíúvfívt nomenklatúra szerint Ittuk, és az. ztCD/Auwr 1-Vrvlu« /,? f/tuwm, Cuttadn.,1 alkalmazásával generáltuk A leua.-ban később ismerten st, nent-kotlato/o ertehnu példákban es referencsupeldakban. valamint n fetst említett reakcióvázíatokon a következő rövidítéseket, definíciókat és analitikai eljárásokat használtuk: CDI jelemese karbot ttí-diboulazcI; 1.5BU jelentése dssízabieiklo[S>4,djundec-7~érs: •DCC jelentése .NiN'-dicskiohesd-karbodiií«id; DCM jelentése diklórtnesán; ntetilémklorid; DEAD jelentése dietifetizo-dikarboxilát; DIPivADIEA jelentése N-etil-diizoprapil-amm, NfN-diizttpropil-etd-atni«; DMA jelentése ditnetilacetanud; DM AP jelentése dsmDilatniuo-pit'idin; DPPP jelentése Ed-biszblilún.ilfoszfinol-propíin; EDCMK'l jelentése i-iJ-dimeiilamifto-propilt-n-etil-karbodiHmd-hidroklorid: ee jelentése enartiiomer· felesleg; 1-1 APU jelentése 14bisz{dtmetiiamm»}-metiléttj"IZ7“L23-’tfiazelo(4,5>hjpirí.dmiomkí.~öxid4}exafiuor·’ foszfáv. HOBt. jelentése hidroxil -benzotnazoi; Í.G.MS jelentése Eolyadekkztsmatogmfia-tömegspektrametria (Rt «-· retenciős nlö.l;
Pthfdbä.k jelentése rrísz-díttert/tálitlén-aecron-dípailáíliutn·
Pd(dppt)Cl2 jelentése 1 .l-l>isz(dtfenilKtszbtt<i}-ietToeeti-paliddiutn(li)-diiili)fii;k
RuPl-lOS jelentése 2-dicikl:'>hexH-fyszlino-2'.6'-diizopri>poxi-biäeml; TBDMS jelentése terc-btyiiMrtneiilsz.ilu; TEG jelentése, vékonyréteg kromatográfiai·
Xantphos/Xphos jelentése 4Ä -!di;K{difeni!fosaihK>PS'9--dinii?blx;«nen. GCMS körülmények
Oszlop; 12m x 0,2mm, ΗΡΊ metd-szsíoxán, ö,33pm film, 1,0 ml/perc áramlási sebesség az oszlopon. módszer; 7,6 perces: kezdeti kemence hőmérséklet IÛ5T; G\1 percig tartjuk; OlEC/perc sebességgel növelés 3ÖÖ*C végpontig 7,b percnél vagy 7,6 perces: kezdett kemence hőmérséklet öíGC; 0,1 percig tartjuk; 40°C7pere sebességgel növelése 52O'-C végpontig Ab percnél vagy 5,1 perces; kezdeti kemence hőmérséklet 4ú*C; 0,1 percig tartjuk; 30*C.·perc sebességgel növeljük I5Ö°C végpontig 5.1 percnél GC bemeneti paraméterek: elülső mintabevitel. Spilt-arány 501, He, 8 pst nyomás, 2S0cC injektor, 33,9 mk'pcrc ossz áramlási sebesség MSD beállítás: 230"C forrás hőmérséklet, l5tPC Quad hőmérséklet, 28ö°C Aux2 hőmérséklet
Injektálást térfogat: 1.0 uL
Rendszer-összetevők: Agilent· 5890 GC kemence Agilent 5973 tömegszelektív. detektorral
Sav; Waters Arqnity 11SS T3. 2,1 mm x 50 nun, t IS, 1,7 gm, Giszlopttómcrsekiel őö'C. fkt/ts Waters AvOttus l Pl t Bbll ?,í tunt \ Wf nun, t 18, 1Λ unt, ’X/lophontétsekict o0'< A Mozgó fázis; 0« 1% hangyasav vízben (v/v\ ö snozgó fűzi»: 0J% hangyasav acetonitnlben (v/v), A Mozgó fázis: 0,1% ammónia vízben (v/v); B mozgó fázis; 0,1% ammónia aeetonitrilbea (v/v).
Gradiens Profilok; 1,5 perces futtatás;
Kezded körülmények: Α-!/5%Ή-5%, a kezded értéken Lírtás 0,0-0,1 perc, lineáris növelés ,\~5% B~v5"<vsg 0,l-ί,Ο pere alatt; tanás í.0-1,1 percig; visszaállíts a kezdett körülményekre 1,1-1,5 pere alatt.
Az Ή és ,'>F mágneses magú zonanc ta íNMR) spektrumok minden esetben .mzbnngbtm ve-lt.îk a javasolt szerkezetekkel, \ jellemző kémiai eltolódásukat tó) mdliumndrevher: adjuk meg ,s tel ramettb szalun jelehez képért (’íí-NMR eseten) tefelè, es a tnkle»-fluot-metán jelehez kepest f'f N'MR ex,-én) feliek, s/nk&amp;sos iuMÖtteseket atkuimu/va -s tb csúcsok jelölésén?. peídaui » szmguk-tt, ,1 dublett. t tnpsetf. u, ksar-ett, m. multtplett, bt. szeles. Az alábbi rövidítéseket használtuk a szokásos oldószerekre: Cf.R.’l-,, deutero-kkuoform; <U-DMSO, deuteto-dimetíls/zulfoxid; és C.'DjOD, deufero-tnetanoi. Ahol az megfeleld, u tautomerek regisztrálhatók az NMR adatokban; és bizonyos kieserélhetn protonok lehet, hogy stem láthatónk. Λ tömegspektrumokaf MS (irez) vagy elektrospray ionizáció (ESI) vagy atmoszférikus nyomást) kémiai muízáeió (zkPCi) alkalmazásával vettük lék Ahol ez releváns, éx hacsak sírásképpen stesn jelezzük, az tn/z adatok a következő izotópokra -vonatkoznak: íyF <·’“€), ,:'Br és !'!'k
Ahol vékonyréteg- vagy szítikaeél-krornatcgrátiát használtunk, a szakember megválaszthatja az oldószerek kombinációját a kivsitn vegyület sisztkása céljából. .A példa szerinti vegyieteket - hacsak tnáskóppen nem jelezzük az alábbiakban hivatkozott tisztítási módszenek. ( PM ) egyike szerint tisztítottuk: \ fssztítáxi módszer: prepaiatn UEÎ C (Ageila xcrtnxií ΑΛΙ) < 18 I'M) s 71,2 nan \ «rn 16e» Met.'St vőben Vk?.?s% hangyn.$av)-tói. 36% MeCN vízben ÍO,22S% iiangyasavj- igj alknlirtazásával. fit tisztítási módszer; preparativ I-IFLC' fPhenomenex Gemini €18 2SO x 21,2 mm x 8 grn vagy 150 mnt >: 25 mm x 5pm; 16-55% MeCN vízbe« tö,i% -ammónia)-tól 36-60% MeCN vízben (0,1% ammó»ta)-ig} alkalmazásával; C tisztítási módszer: (YMC -Acht» 'frisst 08 ISO x 30 p.m, 24% MeCN vízben (0,1% ammóniaj-tól 44Ά MeCN sí;ben {0,1% awmvn.ai ntj D tisztítási módszer; preparativ HPLC [Pbenomenex Gemini CB 250 x 21,2 tntn x 8 gm, 25% MeCN vízben (ammónia pH--103-tól 45% MeCN vízben (ammónia plf iöi-igj alkalmazásával, majd ezt kővetően kiráiis kromatográftával AS 250 x 25 mm Í.D. 20 uM oszlop alkalmazásával. szuperkritikus Cö>-vel: IttOli vagy IPA (0,05% vizes ammóniá) 70:30, 50-50 ntLtperc sebességgel.
E tisztítási módszer: preparativ SIPÎ..C (Pbeuomenex Gemini CIS 250 x 21,2 mm x 8 μη», 25% MeCN vízben (0.225% ammóniaj-iól 45% McCN vízben (0,225% ;mnnónsa?-ig alkalmazásává!, majd ezt követően királis kromaiográ!iával AD 250 tata x 30 tnm x 20 μι» oszlop alkalmazásával, Λ mozgó fázis»: szuperkritikus CO.; és B mozgó iäzis.MeOli 0.1% atataóttiával; Α:δ'«·50:50 180 «iL/perc sebességgel. F tisztítási módszer: .szilikagel-oszlopkrofnatotpüfiti elueus 100% DCM-töi 12%-os, 1% N!ltOI!-i tartalmazó 'MeOH-ig. G tisztítási módszer: sziiikíigéi-oszlopkromatográfla eluenskéut 97:2:1 ΙΧ?Μ:ΜηΟϊί:ΝΉ:ι alkalmazásával, majd ezt kővetően preparativ BPS',C-vei. H tisztítási módszer: preparativ IIPÏ.C: Waters XBrsdge C18 19 tnt?', x 100 mm, 5μ oszlop alkalmazásávái; A mozgó fázis: 0.03% ammöntum-hidroxid vízben (v/v); B mozgó fázis: 0,03% amsaônium-hidroxid aeeioahrilben fv/y);.5-20% B-tói 4Q~IOÜ% 8-ig 25 mVpere áramlási sebességgel,. 1 tisztítási módszer: preparativ HPI.C; Wafers Sünibe CiH 19 tata x 100 nstts. 5μ oszlop aikalfnaza?;;»vai; A mozgó: fázis: 0,05% TFA vízben: (y/v); I? mozgó lázié: 0,05% TFA: aeeiimitrilfeea (y/vj: 20%Ü-i»i:4ö% Bőg ó,"5 percnél. maid 100% 8 7 percnél, és 30 sril.perc áramlási sebességgel.
Fajlagos tbrgatoképessóa A tattögos (osgaJókepi'.->ségeket tsz. alábbi egyenlet alapján adpsk meg: (aj i 100 «}·'(l et, és mértékegység ttélkült számokként közöljük, ahol a c) koncentráció gramméi00 milliliterben értendő, és az I) ótlmssz deciméterekbea. A fajlagos iotgaióképesség egységei, vagyis (deg-ttsLFfg-dm) ttsitgidOi értetődjek, és ness. tüntetjük fel a közölt értékek {»ellett,.
(( 1 R.5S}' 3-t2-kk'sr-5-iluotpiri.midiriD-iij-.iA-<iíazabfeikfep.2. i fektán-8-sOteikksptopil!-metamm (27. ráfért:«·· e.iapélda, 500 ah 100 u»nol) teru-amil-aikohollai készült 0.2 M oldatát (R^NILl sépletll am iánkhoz (150 pmol) adtuk, aagd tsiursnsn-tercbutoxido! (200 pmolk Pdj(dbajt-ai (2 pmol) és XPbos-t (2 pmo!) adtunk hozzá nitrogén alatt. A reakcióeiegyeket i.4ÖX--oa meíegitettük, mikrohullámú besugárzással 40- percig·. A reakcióeiegyeket bülöttük, -vákuumban bepároltuk .és preparativ liPFC alkalmazásával tisztítottuk.
L Tisztítási módszer (PMI): Phenomene-s Gemini CIS. 250 x 21.2 ntnt x Síim; Acemniírii-anímómmn· bídíoxkh áramlási sebesség 30 mlzpere: gradiens sdö á pere. 2. tisztítási módszer (PM2): 1MR.MA Díanttmsíl CÍ8 20O rnrn a 20 mm \ 5pm; MeCNviz 0),225% battgyasav);.áramlásisebesség 35 mL/pere: gradiens idő 9 pere,
Oszlop; XBridge 08-23 mm x 50 mm x 5 ptn; A mozgó taxis;. 0,05% antmonium-kidroxid vízben; B mozgó fels ő; 100% MeCN;
Gradiens; 5% B-töl 1()05¾ B-ig 3,40 percnél, mttjd vissza ·§% 13-re 4,2í perénél. áramlási sebesség: 0,4 raLpera.
Az alábbi táblázatba» bemutatott példa szerinti vegyületeket {{lR,5S}-3-(2-klóf-5'ftöotpirimidin-4-tl}-3.8· iiíazí-;biciklo[3.2.1 jokíáíi-d iiKíakiopropil'iínejanoííbói <27, referencia-példa) és a snegleleiö amurból állítottuk elő az 1. Könyvtári Prosokoii szerint
( 1 R,5S)-3-(2'kiôrpir«nidÎn-4-ii)-N-ettÇ3,8-diazabieikîeÎ3.2 J |oktáft-8-kurbox«taid <29. reíeremdápéíds, 184 mg, 0,624 ntmoh és terc-butiM-amtno-IH»ptrazol~l-karbríxdat <WO20i2o22ft81 számé PCT közzétételt irai, i 26 mg, 0.686 aat»{) DM Λ-ban (8 ml.) készült oldatához Cs;CO-,-ai (405.6 tng, 1,248 mmol). Pd{ÔAe)r?· <28 mg, 0,124 mattá) és xantphos-t (72 mg, 0,124 ttunol) adtunk. A reakctôelegyett nitrogént vezettünk át 3 percig, majd 120%? hőmérsékleten ntelegítettök mtkrnhullámó besugárzással I órán kérészről. A reakció«legyet vákuumban bepároltuk, és szilikagél-oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. eluensként DCM bon 10% MeOH alkalmazásával, majd prepatativ HP? C alkalntazáaával (B. tisztítást módszer), így a círtí szerinti vegyületet.kaptak iái mg, 38%). SH NMR (400MHz., DMSO-tU): 6 ppm 1,02 (t, 3H), 1.58 (d, 2H>, 1,77 (d, 2H). 2,96-3,1? (nt. 4H) 3.79-4.09 int, 2H(. 4,34 {széles s. 2(1), 6.07 íd, IH), 6,67 (t IH), 7,40-7,04 (m, 3H), 8,82 (széles s, IH), 12,35 (széles s, IH), MS m/s 343 (MAHf, 6. Példa 5-((44( ?R>5S)-3,8'díasabieíklo[3.2.1 loktan'3-il)p!rttiudtn-,2-i.l)aniUio}<6i,3-dinteti.ipiko.ltm5mid-hidroklorid (1. refereneiapélda, 77 mg, 0.220 nuaol) és hietil-am.in (133 mg. 1,32 mmols HGM-bets (10 ml,) készült oldatához esklopropánkarbonil-kíendot 127 mg, 0,26 ntntol) ttdtunk cseppeuként. A reakesociegyet •szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk·. Λ maradékot pruparailv HP1..C alkalmazásával tisztítottuk, Így a enn szerinti vegyilletefkapt.uk (48: mg, 328¾}. {H NMR (400MHz, ÖMSO-d»}: 6 ppm 0,60-0,85 (m, 4(1), 1,53-2,0? (tn, 314), 2.56 (s, 3H), 2,75 (d. 3H). 2,95-3,04 (ns, ?H), 3,04-3,15 (tn, 111). 3,96-4,26 (m, 2H), 4,55-4,6? (nt, IH), 4,73-4,85 (m, IHi, .4,28-6,37 (m, ÍH.s, 7,99-8,11 <m, 2H), 8,39-8,47 (nt, 114). 8,74-8,31 (m, IH),9,52 Is, 1 H), MS tmz444 (MR-NaP. 7, és 8. 1W» (S}-2,2-difluorciklopropán-l-katbensav 168, referenciapélda, 318 mg, 2,6? mmel) DCM-tnel (20 ml) készült oldatához 4-t { lR,5S}-3,8-diazabkik!ö[3,2,l ioktást-d-iíj-hi-í 1-metil-1 H-pirítzol~4-tl)p)rimidin-2-amits-hidroklortdot (19, referendapéida, 700 mg. 2,17 snsnol), HA l lt-t 11,02 g. 2,61 mmoí) és D1PEÀ-I (0,76 tnl., 4,34 atmol) adtunk, és a reakdoelegyeí szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük, A reakcíéelegyet DCM-tnd és telített vizes atmnónium-klorid-oídatttd hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, további anintóttíum-klorid-okiattal mostuk és vákuumban bepítrolíttk. A maradékot szilikagélOszlopkromatograltával tisztítottuk, eluensként DCM-bett 0-12% MeOH és 1% ΝΗ/3Η alkalmazásával. A maradékot DCM-ben feloldottuk, és telített vtzes anmiömum-kíorid oldattal háromszor továbbmostuk. A szerves fázist kigyűjtöttük. vákuumban bepároltuk és szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (500 mg, 60%). A cím szerinti teayületet és enatniomerét előállíthatjuk ugyanezzel az eljárással raeém 2.2-dïnuorciklopropân-l · kát bonsav alkalmazásút al, az e«.«tttet»<-ívk további királis elválasztásával az alábbi módszer alkalmazásár a! végzett tisztítás után, Így a kovotkezou« kapjuk: L Csúcs; 7, Példa: |(1Sj-2,2-D1Huoretklopropiij{(tR,ôSh3~(2-j{5-mettl-1 O-píraz«M-ll)an«»oÍpírímldía-4-iI}-3,8-dlaz»bíeíido~ i3<2.11 ofet-8~d J mete««a ’Η NMR (400MHz, DMSO-tí«): 8 ppm 1,58-2,06 (m, 6H), 2,82-3,2? (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4,14 (széles s, 21-1), 4,55-4,74 (m, 2Hs. 6.07-6,10 (m, 1 H>, ?.44 (s, 1H), 7,74 (széles s, IHk 7,93 id, I If). 8,90 {széles s. 1H), MS m-'z 390 ÍM-s-Hj·; [uj»·’0 503 (e 1,27, EtOH). 2, CMesi 8. Példa ((1 H)-2,2-dlt1m>reikiopri>pdn(I R,5S)-3-{2-(( l-nteül-l H-píraz«l-4-d)amí?m|plrinúdl«-4~iiH3,8-öiazsbteikl«-(3.2,1 {okt-O-d 11 raw a no«
*H NMR (400MHz, DMSO-<k): o ppm 1,58-2.06 <m. 6H), 2,82-3,27 tm, 311.1. 3,80 (s, 3 111. 4,14 (széles s. 2H), 4,55-4,74 (te, 211), 6,07-6,19 (m, 111). 7,4-1 (s. Ill), 7,74 (szétess, Hi). 7,93 (d, III), 8,90 (szétess, III), MS mte 390 [M telj ; (oj^^’-Sl (e 0.,66. ftOHI A 7, példa:szerinti vegyüieteí s következő eljárás szerint ís előállíthatjuk: {S)-2«2-difluorcik)opropân· ! -karbonsav (68. référéndapélőa. 18.1 g. 35.33 mmul). 4-((IR,5S)-3,8-diazabie{kio-(3.2. i itik-áo-3-d)-N-(l-metil-liI-pirazi>i-4-ii)p!rimidh:-2-atHi«-hkirokteftd (19, refereneíapélda, 11 g. 40 mxnof) és DiPEA (41,7 mL. 246 minői) DMr -lel (60 mL) készük oldatához T3P-t 1102 ml,, 176 mmui) -adtunk;· és a reaketóetegyet szobahőmérsékleten 1.5 órát· kérésziül kevertük. A reakciót teiiíett vizes NaHC’Os-okiat pH---6 eléréséig történő hozzáadásával leállítottuk, és a reakcideíegyet vákuumban bepárultuk, A maradékot DCM-ben feloldottuk és telített vizes NtdlCCH-oldattal, majd ezt követően vízzel mostuk, A szerves fázist összegyűjtöttük, náiiimu-szulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szili kagéi-oxztepkromatográtíásan tisztítottuk. cinemként 0-15% MeOH alkalmazásával DCM-ben 1% ammóniával, majd királis elválasztással Chiral t ech 00-H 250 nun x 21,2 nun, 5μ alkalmazásával. A mozgó fázis. 75% CO? és 13 mozgó fázis : 25% MeOH alkalmazásával 80 mL/pere áramlási sebességgel, 9>.Példa teJS&amp;áaUá 4-((4--((1 R,53)-3,S-diiizabieikioi 3.2.1 teteán-o-tíj-S-í1u«»rpinmúíirt-2-}i}amino}-N-e{iíbenzamid-t»droldottd (24. referenei&amp;példa, 50 mg. 0,14 mmolj DCM-mel (5 mi..) kévzütt oldatához trietd-ammf. (0.1 mk, 0,7 tantól), HATU-t (50 mg, 0,135 mmolj és eiklopropánkarbonsaval (15 mg, 0.17 romol) adjunk, A reaketeelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük, inaid közvetlenül tisztítottuk sziíikagél-oszlopkromatográfia alkalmazásával eluenském DCM-ben 0-10% MeOH-val. így a cím szerinti vegyülefet kaptok. Ί-1 NMR (400MHz. CDCfj: ö ppm 0,?S (széles χ, 2H). 1.00 (d, 2H), 1,21 it, 3H), 1,61-1,75 (m, ÍHi, 1.79 (d, li-i), 1.33-1.97 (m, 2H), 2.05 id, 2Hj, 3.25 (dd. 2H) 3,36-3,53 <m, 2H1, 4,16 (d, Hl), 4,28 (d,1li), 4,52 (d, 1H), 4,74 (széles s, Hl.i, 6.28 (t, 111), 7.37 (x, Hí), 7,53 (d, 3H j, 7 "(> td, 21Π. 7,S5 (d, HD, MS m-z 439 [M111 j . B» A ciro szerinti vegyü-leiet a &amp; példánál ismerteteti: eljárás szerint állítottuk elő 5-((4-((IR,5S)-3,8-djazabieíkk>(3.2.rjoklán'3-il.)pÍT5inidin-2"iÍta«tino)-3klór-N-nK'tiipikoiin3mid-hidroklorid 15, refereedapéltbi) és (5)-2J-diiíüoreíklopnípán-i-karbnnsav iák. referendapéida) alkalntazásával, Λ maradékot preparativ HPLCvel, majd ksrábs kromatogratiavai tisztítottuk as alábbiakban ismerteteti módon: Preparativ HPLC; D1KMA Diamonsil{2) CIS 200 s 20 mm >; 5p.m; mozgó fázis: 10% MeCN vízbe« (0,225% hangyasav)-föl 60% MeCN vízben (0,225% hangyasavbíg.
Preparativ túráik krntntttográfsn: Ciúraipak AD 25(1 s 30 mm LD» Ibpm mozgó fázis: szuperkritikus Cöj.'MeOH (0, i% vizes ammónia) 55:45; áramlási sebesség:: 50 mL/pere; !I1 NMR t400Ml(z. DMSO-ds,í: d ppm 1,61-2,03 (;n. ÓH), 2,75 (d, 211), 2,92-240 irn, 2Bí, 248-2,26 (m, 1B). 445 (széles s, 3B), 4,58-446 (m, 2B), 640 (dd, IB), 8,05-8,14 (m, 14), 8,44 (d, 3B), 8,81 (dd, 2.(1}, 0,77 (á, lilt, MS nt/z478 [M-d-íf 1UÜ1Ä és iíb3,ö-diaz.nfaldkb>13.2.1 jnkt-ö-d(ntetannn A cím szerinti vegynkteket a 9, példában kmerielett eljárás szerint állítottuk elő r&amp;cém 2-(5-((4-(( IR,55)-3,8-diazabícikk>[3.2.1 |oktáít-3~íi)pirim!idíí5-2~il)a!níno)piríd.in-2-il)propan-1 -ol-hidrokk’rid (2, referendapéida) és (S)-2,2-diiluordkk;pr<'pán-1 -karbonsav (68. referendapélda) alkalmazásával, Λ maradékot preparaiiv BPLC-vd tisztítottuk, majd enantiomer elválasztást végeztünk királis kromatográfia alkalmazásával az alábbiak szerint: preparativ HPLC: Krotnasí! Eternity XI Ci8 250 s. 21,2-x lOutn: mozgó fázis: 16% MeCN vízben (Ammónia pH - lOptöl 36% MeGN vízben (.Aintnéttía pB---lfí)-ig; áramlási sebesség; 30 mlzpere; preparaiiv királis kromatográfiai Citsraipttk .AD 250 x 30 mm l.D, 10 pm; mozgó fázis: szuperkritikus COzIPA (vizes ammónia) 55:45; áramlási sebesség: "(> saL/perc.
Az elsőként eluálödó vegyüleleí önkényesen 11, példának jelöltük:
!U NMR (4()0ΜΗζ, DMSO-m): é ppm hl·? (ti, 3H), Hói 0.07 (nv ÓH}, 0.85-3,06 im, 3H). 3.0,4 t./eks s. OH), 3.43-3.53 in?, IBj. 3,62 Un.HU, 4.18 (széles s. Olli. 4.50-4.8! tm, 3H), 6,07 (η-, HU, 7.15 (d. 1H). '5M.«J I On, 2Ht 8,74 iszéles s> ΙΉ), 9H9 is, Hí}, MS· tn/»-445 Λ másodikként vlaáléidó vegyületet önkényesen 12, példának jelöltük: 41 NMR MOOMHz, DMSO-4,}: 6 ppst? US id. 3Η), 1.60-2.07 (nt, 7H>, 2.83-3,04 in?. 511.?, 3,25 (dd, HU, 5,44-3.50 (in. H-1), 3,57-5.66 (ín. 11.1), 4,15 {szék-, s, 2H)< 4.52-4,70 (;«, 5H|. 6,27 (dd, IH), 7.15 (d. Hí), ?.4.3-8,09 (nt. OH). 8,74 (d, Hí). {>J9 (s, ill), MS i?vz 445 ;M4Í]". Λζ alábbi pékkákat a 9, példánál ismertetett eípiiús szert«· aílttotttik elő s tnegfeieló sav és atnsn alkalmazásával, amelyeket közlünk. A tisztítás részletei? az alábbiakban ismertetjük vagy azokra hivatkozunk’
UuU.i^í<áUímw»a és Λ citn szerinti vegyùleteket a 0, példánál ismertetett eíjárás szerint állítottuk etö 4~((ÍR,5S)-3,8· diazabicikioí3,2.1 joktán-J-dj-N-t l-medí- · H-pirtizoi-d-tltptrítnidin-S-atnút-báltokiortd (19. re&amp;ranriapdőa) és eisz-rtíoéi« í' 1S.2SÏ-2-Äonakloprapto» 1 »karbonsav i7VO200509S322 számú FCT közzétételi irais alkalmazásával. A eisz-racén? cint szerinti vegyüietef. emuvtiomereire választottuk szét kiráiis iironiat<;gráfui alkalmazásával az alábbiakba« .«anenetett. «lódon: oszlop: IB 25 mm x 250 ront s 5 ptn, A ntozgó fázis- COp. B mozgó fázis: 0,2% ammORtutn-htdroxid MeOB-ban; 80:20 À/B; 15 percig lártjók; áranilási sebesség 65 nd/pere. (H NMR (400MHz, MeOH-tl,}: ó ppni ! 404,29 (ni, Ui), i,70-2J0 (m, ÓU), 3,10-3,25 (m, 3Π), 3,85 (s, 3H), 4,0)-4,40 (szeles tn, 211;, 4,75-5,00 (ut, 215.5, 6,15 (ni. Ili), 7,53 (s, ÍM), 7,80 (re, IHs. 7,00 (m, Ifi). 1..CMS Rt -0.50 pere; MS m/z 372 (MBlj', 41,«s.feÄ
Sdl£IüR^SHdlÜI^^2alM«my<æiaBniâ!^aMbàJ,:^ sis Λ eun s/ennti tegvüieteket a 9, példánál ismertetett eljárás szerint aifltettnk ei« 5 ((4 ttíR.5S)-5,S-íliazabieiklirp.2.1 :okíat}"J-il)pirinntiÍR-2-il)ani!no}'N,3-ditnetilp!ksiHn-3núd-iti<ir«kksri<i (1- refareBciapélda) és transz-racém ( lS,2S)-2-fiuoreikiopropá»-)-karbonsav (WO2005005322 számú PCI' közzétételi irat) alkalmazásával, A transz-racém cint szerinti vsgyüleíet enantiomeresre választottuk szét kiráiis kromatográíía alkalmazásával az alábbiakban ismertetett módon: ns/kip, 1 trs Ícilekixe >, >-'it mm i 21 2 tntn S utn Λ tno/gs« farts' "5”« t'O·, 11 m«/go tarts Met.'IL arantkist »ebexxeg St) ml peje
Fiséként elualedo i/»>tner i/emet R.t::: 6,06 pere; Másodikként simïiôdô izomer: Rt - 6,40 pettr 41 NMR Í400M1U Me01i-tt:i; t> ppm 1,50-5,46 un. IHî. 1,40-1 ,ft0 Vn, 5H), ί,$0-1,90 (m, illi. 1,90-),65 (nt, 114), 2,10-2,40 (m, )B>, 2,50-2,60 (m, 1:H), 340-3,40 (m, 4H), 4,10-4,40 (szélesm, 2H), 4,70-5,00 (m, 245), 6,30 (ni, i f-î), 8 ,00 (ni, 2H), 8,89 (széles », l.H), MS tri/z 440 fMMi}', 46. Példa 4-((1Κ,58)-3,8·Ί31ί}Ζ3θίν'!χ1ο[3.2.1ΐο1η;1η-:3-11)-·Ν-(1-ηι<451-11Ι-ρΐΓ3ζο5-4-ί1)-ρίϊύη16ίη-2-η!ηΙΐνη5θΓθΚ5οίΊ4 (19, reíerentáapélda, 500 mg, 0,31 1 mmel) dioxánttal (50 ml.) készük oldalához DIEA-t ¢401 mg, 3,11 mmol) és raeésn 4-klórtenil-l-tluí)tetkiopropán-l-karb<:-xilátO! (533053 :-;z, európai szabadalmi bejelentés. 80 mg, 0,37.3 mmol) adtunk. A reakeióelegyet visszatblyaíás közbe« melegbettük 18 órán keresztül. A reakclóelegyet vákuumba« bepmoltuk és pmpamdv 11PLC alkalmazásával tisztítottuk, Így a dm szerinti vegyületet kaptuk sárga szilárd anyagként, bemifoműát só (őrmájában (37 mg, 32%).
Preparatív HP5..C Pbettomortex Synetgí Cl 8 150 ram x 3(5 mat s 4 pm alkalmazásával; 5% MeCN vízben (0,225%F ,A )---61 25% MACH vízben (0.22580)¾. *H NMR (ΊΟΟΜΗζ, DMS<M>): § ppm 5,27-5..32 (nt, 4)1), 1,69 (m, 215). 1,90 ira. 211), .3,04-:3,(57 (m, 21-1). 3,18 (s, 311), 4.13 («!, 215s, 4.72 tra, 2Hj, 6,1 ! (d. 555), 7,42 is, 154), 792 (d. 5 58g 8,8? is, 553), MS nvz 372 (MHlf. 47. Példa kMfeâMSXld 4-5 ( 5 R,5S )-3.8-l3iazafeictkloi3.2.5 ]oktá«-3~íl)-N-{l-raeul-l H-pirazol-4-0 j-pinmtdln-2-antw-hidn>kiond 117. referenelapélda, 50-mg, '3.175 mmols DC.M-tnel (10 raL) készéit oldatához trietíl-amint (53 mg, i),52S ntu-ol) és N-i2-e5a«oeiii)-lil-jstildí!ZU)-5 · karbowntdot (78. referenciapálda, 0,35 τ·κ·)ο13 adtunk, és a reukcióelegyet szobabömérsékieters 3 óra«· ás kevertük. A reakeiómegyet vákuumban bepótoltuk. és preparatív HP.LC atkabuazásával ítsztítottuk (β tisztítási módszer), így a eins szerinti vcgyüietet kaptok 5,3 5 mgs 47%), ’H NMK (400MHz, DMSO-tk): ó pptn 5.59-1,65 (m, 215), 5,80-1,82 (nt, 255), 2,66 (i, 255), .3,02 (tn, 4.5-5), 3,28-3,20 (tn, 255), 3.78 (s. 3H). 3,(57 (széles s. 2.55), 4,.36 is, 215), 6,50 (d, 5 5 1), 7, 54 (nt, 551), 7.43 (s, 551), 7.72 (s, 511), 7.90 (d, ill). 8,84 (s. ill), MS m-z 382 (MM-lj', A cím szerinti wgyuletet a 47. péltlátsál leírt eljárás szerint állítottuk e!ö íetíii[4-(ttsfl«onneu0pirid)t}-2-djkarbamáí (W02010006938 számú PCT közzétételi irat) alkalmazásával 30:'€-on. és preparatív 51PI..C alkalmazásával tisztított tik (13 tisztítási módszer ), *H NMR (400MHz, MeGH-d«}: δ ppm 5.80-1,83 (tn. 211), 2,02 (tn. 211), 3,20-.3,23 (m, 2.5-5), 3,85 (s, 3H), 4,17 (széles m, 21.1). 4,64 (m, 211), 6.14 <d, 111), 7,51 (s, Ili), 7 7,5 (s, 111), 7.87 (d, 154), 7,95-7,98 ím, 111), 8,08 (d. 110. 854 tv, 110. Mb m z 474 iMHl] . <t lR.5S)-3-(2-Klórpírimidin“4-íl)-3,8-dtazabieiído|'3.2.í}oktan-8-i{)-(cik}opfopil)meía«on (28. refereneíapélda, 100mg, 0,342nunoi) és 1 ·1·1-ρ«;ζζοΙ-4··;ηηύι (100 rag, 0,54 romol) iPrOB-vai {5 ml) készüli oldatához tömény HCl-t (2 csepp) adtunk, és a reakeióelegyet 140X'-on melegítettük mikrohullámú hesugátzás közben, 1 órán keresztül A reakeióelegyet büiöitíik, vákuumban bepároltuk és mlikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluenskám IX’M-ben 5% MeOH alkalmazásával, majd preparativ HPLC-vet <8 tisztítási módszer), így a cím szerinti vegyületet kaptuk ('54 mg, 29%). Ή NMR {«MJÖMHz, DMSO-do): δ ppm 0,77 (széles s, 411). 1,(-3 (széles s, 1H), 1,74 (széles s. 211). 2,01 (d. 211). 2,94-3.10 ({n. 2H), 3,87-4,2? (m, 2H), 4,53-4,84 (nt. 2H}, 6,10 (ti, ill), 7,53 (széles s, 111), ?,"X (széles s, 110. 7,92 :<d, 1H), 06 (széles s, 1B), 12,36 (széles s, IH). MS máz 340 [M-fHf. SâdÈSlJÂ ££ΧΟέ&amp;ΗΗίΑΒ^?);0&amp;ίύί1ί«Η»Χ^ el kiopropíl) metánná eiklopropíDroetaarni A cím szerinti vegyüíetekei a 49, példánál leírat eljárás szerint álíitctiuk elő rácéin ((1 i<5S)-3-i?.-ki0rpiri5nbiin-4-il)-5,S-diazahicik?o|3.2 1 h>kian-8-ii){2,2-d!iluoreik5opropil)-metanoo (30. refere»cíapéida) és tere-buril-4-amin»>-5H-pirazoi-i-karboxiiái alkalntazásávai. Az enantíomereket prep&amp;miív HPÏ..C alkalmazásával fisztitoiiuk (B tisztítási módszer), majd kiráiis kromatográíía alkalmazásával elválasztást végeztünk, királis Preparativ tíPLC: oszlop AD 250 mm x 30 roro L D. 20 pro; mozgó Sázis: szuperkritikus €'O/MeOÍÍ (0,0532 ammónia, S5.-45 80 iríL/pere áramlási sebességgel. 59. Példa ((02,58)--3-(2-((1 U-pb'az<íí'-44{)ai»iH<i)i>b'íiKi<líí!i"4-ií)->3,8-diazal>i-eíkíö{3,2,Í|oktán-8-íi)((R)-212-diP«os’-dklopropíi)nieianon (25 mg, 11%) 3-1 NMR (400MHz, DMSO-d^): Ö ppm 1,60-2,04 5ib, 234-2,96 (m. 111), 2.90-3.17 (m. Hl), 3.18-3.32 (m, 21b. >,97-4,40 (ni, 2111. 4,54-4,76 (ír. 21-1). 6,05-0,7? (ro, 1Ηι, 343-386 (m, 211), 339-8.4] (m. 1Π). 8,84-9,05 (m, 1H), 1232-12,51 (m. iH). MS ηι·ζ 376 (ΜΟ-ΗΓ. 31. Példa ((1R,5S)-3-(2-((1H-piraznl-4-il)a«íínn)ptriKtSdín-4~n)-.3,8-dmz«bicik}«|3.2,í|ok{áa-8-li}((S)-2.2-tlífiuot·-clfetoprepíOnaetonn (23 mg, JÖ%> !H NMR (400MHz, DMSO-4): S ppm i .59-2,05 (ni, 514), 2,86-2,95 (m, HO, 2,96-3,16 (m, 1H). 3,16-3,32 <tn, 211), 3,93-4,40 lm. 211), 4.54-4.77 (ni, 214), 6,04-6,21 (ni, Ilii, 7,41-7,86 (m, 210, 7,87-8,00 (ni, ill), 8,79-9.00 (tn. 1H). 12,27.(2,43 (m, 1H). MS nv'z 376
Az 51. pékht szerinti vegyöietet elöäihihsäljttk az alábbi eljárás szerint is; (S>-2.2-DiOtion.':.klopiOpán-1-kí»ibonsav (68, refermtdspékía, 28 mg, 0,2.27 mmrd), 4-(( IR,58)-3.8-<iiaxabkiklo|'3,2.1 joktá«-3 -il}-N-( 1 I 2-pirazo1-4- ilipiritnitlin-2-amln-hidroklorid (22. referenciapélda, 56 mg, G,2i mmoi) és ΟΙΡΈΛ (0.22 tnl., 1,24 mmoli tlíkíónnetánnal (3 mL) és DMÍ'-léi 0 mi..} készük oldatához ΗΛΠ..Μ (97 rng, 0.25 mmoi) atltnnk, és a reakctódegyet szobahőmérsékleten 18 órán kérésziül követtük. Λ reaketödegyes vákuumban bepárokuk Λ maradékot szdikagel-o.sziopkromatografut ttlkniniazásávat tíjíz* holtuk, dtxmskéni IX'M-lxm 0-20% MeOO alkalmazásával, így a cím szetitrti vegyületet kaptuk (26 mg. 34%), A eim szerinti vegyüíeiet a 49, példánál ismertetett eljárás szerint átütöttük elő 4-izooazolamirt alkalmazásával Prepsrattv H.PIX.': oszlop; Phennmenex Gemini C18 250 x 21,2 mm x-g pm.
Mozgó fázis: 3% MeCN vízben (0,325% hangyasavj-tól 23%. MeCN vízben (0,225% hangyastivj-ig: áramlási sebesség: 30 tnlzpere. 4) NMR (400MHz, DM5O-dft): δ ppm 0.70-0,77 (ni. 4tí), l,6id,8í (tn, 31-1% 1.99-2,00 (m. 2H), 2,97-3.00 (m, 11.1). 3<07-3,10 On. ÎH). 4,11 (s, 211), 4,62 is, ifi), 4.77 is, Ili), 6,24 (d, 1.1.1}, 8.00 <d, 1H), 8,59 (s, 111), 8.76 («. 114), 9,71 (s, ifi). MS néz 357 (M %!f. N, 3-dimenI~5-((4-hl R.3,S)-8-( 1.2(nsnznl--5:41met0)-3,8-dbt^ilbU4Mt>i3,2«14pkt-3-illpirintídln-2>iiiijinjmn)-piridln-2-karbnxamld N-(2,2,2-tf1ftuorettl)- lI-l-intidazoM -karboxatmd (82. referenempéídaí és 5-((4-(( I R,5S)-3,8'diazabtciklo-(3,2.1 )ok5án-3-=il}ptr»m.tdtn«2-tl)atnino.)’K,3'-dtn}eiUptko{niamtd--hidrok}ond (4. referenelapélda, 50 mg, O, 12 mmoi) és 5-jzoxazolkarboxaldehid (32 mg. 0,33 mmoi) MeCN-nef (1 níL) készült oldatához nátnutn-tríaoetr»: iborobidridel (76 mg, 0,35 wmob adtunk, és tt reakeióeíegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük. A u'ikcmt telített vizes NaílCOyoldat hozzáadásával leállítottuk, és a reakeióeíegyet EtOAc-ha extraháltuk hátsnns/ot Λ szerves fázis; összegyűjtöttük. magnézium-szulfáton szárítottuk és vtiknuraban bepároltuk, A maradékot szibkagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként DCM-ben 0-10% MeOI-1 alkalmazásával, majd didi;-éterrel eidörzsóltük, így a chn szerinti vegyületet kaptuk t30 mg, 59%). I..CMS Rí - 0,69 perc; MS m% 435 (MdI))
LJSiL A csőt szerinti vegyületet az S3, példánál ieirát eljárás szerint állitbatjuk elő 3-metik>xeiáít-3kiirhaldeltid alkalmazásával DlPEA-val THF DMSO-ban. Prepstadv HF.LC alkahnazásával ősziítottns,
Preparstív fflM: 131KMA Dinmousdl(2} C18 200 x 20mm-x Spin; mozgó lázis; 0-27% MeCN vízben (0,22S%FA): 35 mláperc áramlási sebesség.
Rt- LOS pete· M.S m(z 438 [MH-H]'. s&amp;XBIä ami« 4-({ lR,SS>-3,8~Diazahtcilíloi.:h2. I j<ù<5àn-3-si)'H-t I-mettl-I H-piraze-l-lil ;piriinidi;i-2 -awtn-itidrosdond {10, referetuánpélda, 100 atg, .0.351 mmol) és S-izt-tiazitlkaibösaklehid ;85 mg. 0,49 :mm$>l)· MeOH-vsi ( 10 ml) készül; oldalához trieítl-amint (71 mg. 0,70 mtnol) és ecetsavaî (3 esepp) adtunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órát; keresztül kevertük, majd üátrium~cí;moborohídridet (44 mg, 0,702 mmedy adtunk: hozzá 0:>C hőmérsékleten. A tsakcióelegyet szobahőmérsékletet; 18 órán keresztül kevertük. Az oldatot vákuumban bepároltuk és preparativ HPLC-vel tis.í;l;o;ttik (B tlszllíásl módszer), így a elm szerinti vegyúíetet kapáik {26,2 mg, 2076), ’H NMR 1400MHz, DMSO-d.A: ö ppm 1,5? (d, 2H), 1,96 (széles s, 211), 5,06 (d, 2Bh 3,77 (s, 9H), 6,06 (d. IH), 7,28 (s, IH), 7,42 (s, IH), 7,74 (széles s, IHi, ?,9d (d. IHl, 8,49 {<1, 1ÎI), W (széles s, IH). MS méz 383 ÍMtHÍ".
Az alábbi példák vegyiileteit az SS. példánál leírt eijárss szerint állitotluk elő 44{lR,5Sb3,8-duízabíeiklojé z. 1 ioktást'3<ilí’5\''i i -οκηϋ- 1 H.>pirazol-4“i.l)pirimi.din--2'auun4»drofclond ( 19, refereneíapéldab é\ a megfelelő aldehid tage keton alkalmazásúval, kbol e/ szükséges voit, ,tz iiutnkepzode»! ι}5'<'-ο* emelt hőmérsékleten hajtottuk végre tohiolban kámfor-xzultbnsawah vagy a triettl-amttrt és az eeetsava; kihagytak. A tisztítási módszerek az alábbiakban ismertetettek vagy hivatkozottak voltak:
^-td?metj.l-lH-oiraz-oM-i|j-l-itdRvSSá-Sdldi«<M{isz.(i.ifttn)UazrrtidÍn>3--ili--3,§-dlaz.id?|cíkíoi3,2,ijokí--3--ld·- akteùkUa^âisia
Fere-bot il- 3{t ! l"<:5S's-5-t 2-i< ! -roenl-Ul -pirszoM-}l)ajt«no}psnrtnd5n-4~il)-3,8-diazabtctkl«>| 3.2 J joklán-ái-d í · azx-tidio-i-karboxiiát (135, relóreticiapélda, 51 ing, 0J2 inmol) DCM-mel (1 ml.) készüli oldalához -IN, dioxánnal kószált HCi; t 2 ml. i adtunk, és a reakcióelegyet »zobahömórsék leien 2 órán kérésziül kevertük, Λ reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és DCM-ben (1 mid iefoldorttik. DlPFA-t {61 μΐ, 0,348 mmnl), majd tnelánszulíbtni-kSoridőt (10 μί, 0,1.'5 tntnoii adtunk hozzá, és a reakemeiegyet szobahótnórséklet 30 peteig kevertük. A reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, és a reakeióelegyei vákuumban bepároltuk, és szílíkagél- oszlopkromatográíía alkalmazásával tisztítottuk, eluensként DCM-bett 0-10% McOH 0% ammónia) alkalmazásával, majdpreparativHPLC-vei (Ilslszíllásí módszer). Rt·-* 1,18pere; MS.nvz-419 [Wlíjk pirídln-^kayboxamíd
SS A cím szcfinO vegyúleteket az 55, példánál lein eljárás alkalmazásával áiiiíobuk elő 3ostoeikiobtttánkarboniírii és 5-((4 ·((1 R,8S)·-3,8-i.lia.zal>i<-skioi3.2.1 joksán-3 · d-piriínidin-z-tíjíuttsno)·N,3-dintebipikehnaroid -htdrokiurid (L referenciapéidaj alkalmazásával. Az szoatercket királl.s krotnaíogrisfia alkalmazásával választottuk szét az alábbiakban ismertetett módon: oszlop; lais. Cel.l»lóáö-4 250maík2R2mtö83pög A mozgó fázis: feepiást; S mozgó fázis: elánok 50:50 A:B-tóí 100% B-ig 10 perc alatt, raajd vissza 50:50 A:13-re 12,5 percnél, áramlási sebesség: 27,0 mL/'péró
Az elsőként eluálódó vegyöle·« önkényesen őt példa szerinti vegyíUetnek jelöltük; Rt -·-· 8,45 perc, MS m/z 433 (M Hj . Λ másodikként eluálódó izemen önkényesen 62, példa szerinti vegyidéinek jelöltük: Rí *= 9,35 pere, MS m/z 433 fM Hj'. 63 ·. jós 64, : Példa és *t)gh»a»di»t-2-andtt 4-(í liA5S}-3,8-Diazabseik]oi5.2.1 ioktáu-.3-il}-Nd Î -ínetil-1 H-punzol-ddhpirimidsnli-arniu^htdroklond (19, referenetapélda, 32 mg. 11 romol) és rácén) í2,2-ííii1norcikiopropil)n:etil'4-nieíilbenzolsz'ulfGnát (W02O13O9t>8375 száron PCT közzétételi irai, 30 mg. 12. romol j MeCNnel (3 rol.) készült oldatához nátrium-karbonátot 118 tng, 17 mmoi) és tcrc-butíkunntöítitun-jodidol. (6 tag, 17 mmoi) adtunk, és a tcakeíóelegyei ó0cC hőmérsékleten 42 órán át kevertük. A reaktióeiegyet lehutöttük és vákuumban bepároltuk, A maradékot DCM és telített vizes atnmóniura-klorid-oidttí között megosztottuk A szerves réteget összegyőjtötlök és sziOkagél-oszkspkTOttiatográfía alkalmazásával tisztítottuk, ginemként OCM-ben 0-10% MeOH (1% ammónia) alkalmazásával. A maradékot DCM-ben feloldottuk és amntôntmn-kloridda! háromszor mostuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot, ezután EtOAe-han feloldottuk és telített vizes NsHCÍb-oldaítsi, vízzel, sonldattai mostuk, és vákuumban bepároltuk, Így a racém etta szerinti vegyúietet kaptuk, amelyet kiráíis kromntográfia alkalmazásával választottunk szét a két enamíomerém, az alábbiakban ismertetett «tódon: oszlop: Gl-H 21ϊΐ«ηχ258ιηη)χ5μ, A mozgó htzis: CO?, B mozgó fázis: MeOH (8,2% ammőnium-htdroxid): 9856 A és 10% B alkalmazásával, 10 percig tartottuk, áramlási sebesség 75 ml7pete. Ή NMR C 400MHz, MeOH-df): δ ppm 1,28-1,30 ón. 1 Η), 1,58-2,95 (m. ÓH). 2,50 (m, IH), 2,75 (m, IH), 3,15·· 3,28 (m. 311), 3,50 (m, ills, 5,90 %, 38), 4.00 On, 2H), 6,10 <m, IH), 7,50 (d. 511), 7.78 (s, 111), 7,85 (d. 1H). l.,CMS .Rt -··'=· 0,71 perc; MS tn/z 376 [M-i-llf. óg.,.és.66,..gé|dá ptrímídlnr2~andn és A cím szerinti vegyöleleket a 63. és 64. példáknál Ismertetett eljárás szerint állítottuk elő raeém <2,2~dinaor-cÍkiopropil}metih4-t»eíHbeíizpbzttlfbnái (WO20130908375 számú PCT közzétételi Irat) és 4-((|:R,5S}-3,8-<liíízaióeiklí>k3.2.1. loktán-3-ili -N-< 1 --ozsi-l íl-pirazol-4-f Dpirimidin-2-attira (15, reiérenciapélda) alkalma-zásával. A maradékot DCM-ben il ntL) feloldottuk és dioxánnal készült 4N HCl-iel ti ml..} kezeltük, és szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertük. MeOH-t (1 ml.) adtunk hozzá és a reakoőt további 18 ótán át folytattuk. A reakcióolegyet vákuumban bepótoltuk, karbonát-patronon keresztül eluábuk és ktráte kroatatográlta alkalmazásával enantiomereire választottuk szét az alábbiakban ismertetett módom oszlop; ΛΙ.3-Η 21mmx2S0mmxSp; A utozgó fázis: CO;;; 8 mozgó (assis: MeGH (0-21% ammóttium-hidroxid} alkalmazásával, 75% A és 2536 8. 8 percig tartottuk. áramlási .sebesség 75 mt/perc.
Elsőként alusilódó izomer Rí.- 5,74 pere, 66. példa; Másodikként eiuálódó izomer Rt::: 6,44 pere, 67. példa, &amp;Ü£iÜBsSShSJlUSl^2J)ílltt«retkl«piX^Uimetil^lb^ N,3-d.i.mkt.Uçiridl>tr2-karboxam>d cs 5ziídelüj%é5idLÍBlEi^lllifio<ü2di<teMRaílM^ NJ-dimetilpiridin-2-karb<>xamtd A cim szerinti vegyületoket a 63. és 64. példáknál ismertetett eljárás szerint állítottuk etŐ 5-((4.t(lR,5S)-3,8-<Í5azabjcíklof3.2.}1okfán-3-il)pirín»dit)-2-il)a«}ino}-N,3-dimetiípíkolinan»d-htárt5kiortd 11. refereuelapélda) alkalmazásával. A rseemátot kiráiis kromatogràiia alkalmazásával két extantiomerre választottuk ..szét az alábbiakban ismertetett módon: oszlop: Chiral ïeeh Ol-H; 5tltln«nx21x2nmt, 5u; A mozgó fázis: 7Q% CO:>, 39% MeöH (0,2% appnŐPÍa), áramlási sebesség 8v mi pete.
Az elsokesc ehu-ndo vei? dlcicl o«kenves<ii ís7. példa szerinti xegyúlunek jeföliuk Ri - n,0d porc. MS ni z -U4 íMMin a másodikként Jóslódé veg>ületeí őpkeiivesen í>S. pelés szerinti vegyutctnek jelöltük· Ki - «,?1 perc, MS sü z 444 { MM! f 64, és 7(1, Példa metlllelkltipropánkacboníinl és (?Sx^S>-.2"{i(>R<SS)-3-{2-Kl-MetiMU>p.ira3i!Cil^ins.lsd»ftl^.liriaUdter4r.Ub5«3~d.ift^bSg(ijl0.{xkJi>llQkV.Olr Λ cím s/cssíih <,eg\idetekci a t>5, és 64, példáknál lea·; enaias szitun rnbtoimk elő (d-vtaitoeiklopropd'ltuetd-d-nmídb&amp;nzoiszulfesiáiJJeí« Ffeafwiccsdea . (/RA>), 9 {$} 49/-49$] alkalmazásával. A maradékot kírálís k)-->Bí;ifo;,y«iM .dkaünazaxnai \a;a»zmuuk szét ,í kei etiantiORtereri az alábbiakban t.-rnerienit modus oszlop. OSA Π 21 iojf)v.l'îti»iiis\S{i \ nn»zgo Hzís (Ίΐ,, }l -nozgo ktzts b'iOii t,0.2ß» ammoniain-hidfoval), 70%.A es 3V% B islkahsazíisaval, Ί percig-tartottuk, áramlást sebesseg 75 mtrperc»
H \'MR itiMMHz, Mel >11 iLi. -5 pptt) ta>s 1 >(t tm, Blt, I,?0 (n·, Bit. 1,50-1,55 t,tn, 1H), (Ab im, 311), 2.0' im, 2H\ ?.lU40 un dH), SO <re, 111), \SO (s, Bf,. ,<tM h/eies m, 2Π),4>(1 pn, 111), 6,)t> ?n, Bl), "ό* (d. IH), ","5 K IB). 750 fm. IH> MS tnz %5 :M BIT barbpaitrli A cun s-zvrmt! ieg\nietet ,-.z SS. példánál lem eljárás szerint állítottuk elo i-tc 1R.5S)· i.S-dtazabicikio-p 2 1 iokian· t.!n N (l-Uvi!'IH’pírazO!-4-!BpsntRi<í!n-2-amiR (15, refereaetapêlda) es 1 -tSnntktkt,»ptopan-i karbviufnl t \\ t > )0090()5^5 »zamö Pt Γ közzétételt in·:) atkunuzasáiai. A maradékot ; S sie, b,bil tntnol) MeOB-ban t0,> ml ) {'eloldottuk es atze» NaOll-i C22O pR adtunk hozza keverés kozhui. 1 órás à; V ie,iki:i'cli'e\ei i.ikiisisbaii bepatohuk, ÎX'M-mel uzeottepos deszbilaciónak tetettük ala. es piepaiato BRI (. alkMsîa/.'isà', al üszíiSoíisk (H {iszolasi módszer) Ri 1 ,ob pere, MS tn z 551 (M- Hj 72, Példa îS-elii-4-C lS--Fiti<i>ir-4--iS-CirR1«or&amp;geiil)-3,^-iilazabk'ikii>j3,2,ib>kl>3<(ljptrim.idhi~2BBaHiis(>lj2Mipetj.l· henz&amp;ndd 4-((4-(( 1R,5S)-3,Sl'.líazabícik.loí.).2.1 ]<;kiárs-?i{)-5-n'aon>irin!iilia-.?.-iilíiisisi>)-N-eiil-2-mel.ilbenzaini<l-iiidro-· kíoríd (25. reíeretieiapélda, 5C> mg, 0.0S tntaoli PCM-mei (5 mki készüli oldatához ÍFA.A-t (5 csepp) adtaink, es a teakciOelegyct szubaboisetsekieleo Bí Orars keiesBül keserítik \ i eukcíoeiegs et kO/ietíensí íi.,ztttot;uk szihkaget-oszlopkiOisaioeialliBal, ilueH&amp;ketit B(.M-hen 0-1()% M'eOB idkalniazásával, majd pteparaíiv BPI C-iel (I tiszritiisi máiks/er) R; 2,2? perc, MS ai z 4SI [Ml· 11)
ÄÄsSsWteäÄS Λ cím szerinti vegyüietet s 24- referenctapélda L lépésénél leirí «haras szerint állítottuk eiö 4-atnino-N-etií-2-itteid-henzartud (WO20Ö6109846 számú PÜ'-Î közzétételi irat) alkalmazásával. Ή NMR (498Μί4ζ, DMSO-<V: δ ppm 1,13 (t, 3Í4), 1,44-1,49 (m, 9H), 1,74 id, 2H). 1,89 (széles s, 214), 2,35 is, 3H), 3J8-3,28 (m,4H): 4,16 (d, 2(1),4.26 (széles s, 2H), 7,29 id. 114), 7,51-7,55 (m. 111), 7,.56 (s, Hl), 8,03-8,09 (m. 214), 9,30 (s, I (H. ZádLWá N-{4-(( 1R,5S)· JA-diazahicikk-pJ 1 k>ktán-3-d)pinmidin-2-íl)izötiazol-4-3xtnn-hídrol:loríd í 21. refeeeneia-példa, 100 mg, 0,27 íntnnl) HCM-tuel (10 mLs készült oldatához íriettl-anum t'84 mg, 0,83 rente!) adtutik, és az oldatot O'-'C-ra initötiük. Izoeiaaoeíanont (21,7 mg, 0,306 mtnnl) adtunk hozzá, és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten 18 »tán át kevertük. A reakeiőelegyet vákuumban bepároltuk és közvetlenül tisztttottuk preparativ HRLC-veí (13 tisztítási módszer), így a élni szerinti vegyüktet kaptuk (29 mg. 29%). ikeparativ HPLC: oszlop: Phenomenex. Gemini Cl8 250x25,2mmx24pta; mozgó tázts; 20% MeCN vízben (ammónia pH-40)-0)1 39% MeCN viziten -(ammónia pH-- lÖ)9g; áramlási -sebesség: 30 ml/pere. ;H NMR (400MHz. HMSO-dJ: ö ppm 1,021 it, 314), 1.58-1.59 int. 214), 1,77 tm, 2H>, 3,01-3,08 (ra, 4H.t, 3,96 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,23 (d. IHt, 6,67-6.69 (m. IH1. 7,98 td, Hl}. 8,59 (s, 1H), 8,75 (s, U4), 9,68 (s, 1 Hr MSró 30 (MANak.
?NPéW A. can szerinti vegyiíletet a 74, példánál leírt eljárás szerint áliitottuk elő 5-i{4~((lR.S8)-3:% ditizabictkiol3.2.1 :ok.tán-3-tl)pírimidin-2-íÍ)atnino)-3-klór-N'TnetÍ!pik>>imatnid-li!dn>ldoríd (5. refereneiapélda) és izocianoelation alkakra-zásával. -A maradékot preparativ HPLC alkalmazásával tisztítottuk az alábbiak szerint: preparativ HPLC: DlKMA Diamonsil(2) 08 200 x 20mm x 5pm; mozgó fázis: 10% MeCN vízben (0,225% hangyasavj-íál 30% MeCN vízben (0,225% ItangyasasO-ig- 44 NMR (400MHz. DMSO-d«): ö ppm 1,02 (;, 3H), 1,53-1,63 ón, 2Hí, 1,74-1.84 (m, 211), 2,75 (d, 3Í4), 3,03-3,12 (m, 414), 3,96 (széles s. 214), 4,37 (széles s, 3H), 6,36 id, Ili), 6J7 (t. 1 Hl. 8,05 (d. Hl), 8,45 (d, 214), 8,80 (d,lH), 9,74 is, Π4). MS nVz 445 [M-t-llf. liLWä (ÍfL58)-3-12-((l-Metíl-lU-p>razol-4-il)amit>o|pirlm»dm-4-il)-3,8-d>azabi<,lkh».LL2.11uklán-8-karboxamid -4-t< IR.5$t-3.S-fbazabieíklci3.2.1 k>ktán-3-ik-N-( 1-metsl-Hl pifu.-ul 4-d)pinnudm-.í .mun-htdrnklend (19, refcreudapélda. 30 mg, 0.09 turned) és nátrium-t-uvumat t > + mg, *V ' mmoi) ilCM-me) (0.3 ml ) készült. >'k!.tt,thoz eeetsavat gt luk n.l8t! tmnelt adtunk, és teaks nele>-w s/eb étumenekhiún 18 <ran al kését tűk. A reakciöelegyet vákuumban bcpásolnsk és fordítót? lazísú szítikagél-osziopkroinaíográííával siszdimt-ik, cltseissketst 5-50% MeCN alkulmazás;?v;;í 0J% vizes tmmtsüsíáha??, majd ezt kővetőé?? MeOH-vai év dietd-étei’iel eSdörzsóltük, így-a eí?x? szeriül? vegyületet kaptuk <26 aig,.85%). fH NMR (400MHz, MeOH-d<): 6 ppsts 1,70 (???. 2TÎ), 1,90 (???, 2H), 3,10 (???„ 21B, 3,90 (s, 3H). 4,00-4,15 (széles, 2Ü1, 4.40 isti, 2H), 6,10 lm, 1H), 7,50 (s. Hí.}. 7.75 (s. ΠΒ, 7.85 (n?, Hí}. I.CMS Rt -V 0,50 perc; MS ns/z 529 (M-?-ü j '. 4-0 ?R.5Sí-3,6-dt;?,'ssb?e'.kio:3.2.1 |ek?a??-1 M-N-? 1 met??- 1H-ptrazol-4-?0psnm?dm-2-anun-hidrokk'nd (19, référé« eiapeldss, 10V sr.g, 0.31 inrnol) t'R M-??tel (3t> ml ί kes/üh tüéaíahoz OV'C htsméfsek-eten srieul-ammt (55*3 rag, ?,4ő sn?nelk sriâjd ez? követőé?? MsC?-? (280 ???g, 5,44 mmol? admak .4 reake?oelegye? v.zob..iÍ?óí'í?ervek?cte!', 1 ur.?*? dt kevertük. 4 reakcmv?egvet v?zzel (OS u?k) messtuk év a szerves rétege? takuumbar? beparokuk. es préparasse HP1 C alkanstazásaval (?νϋίο?ί?;k iß iis/títási nsósH/er). igya elm szer;?«? vegytHeie? koptak ( 70 sssg, 62% ), !H NMR (400MHz, DMSO-dp: δ ppm 1,55-1,70 (?;?, 211), 1,65-5.0( (m, 211), 3,04 (s, 5Ü), 3,76 (a, 3Ü), 3,95-4,2? (,n, 5.11), 4,23-4,36 ?m, 2H), 6,03-6,17 ins, ?H), 7,41 (s, 1 Π), 7,63-7,80 im, 1H), 7.85-7,97 (m. Hi), 8,79-8,95 i ?;?. ? 11}. MS m/z 364 (Ms- H |', 7&amp;JÄ 2-1( ÍR,§SM-(2-1( 8 -Afeii-1 H-t)írazqi--4-.íi);í???i?toit)ini«klíu-4-iR-3,8-diazabic?klol3.2,f iuknS-ifj-l.d-nyiizoi- b?il-24( IR,58)-3-( 24(1 -u?esii-i i-i-pisaiioi ·440ί?π?ϊη<:<)ρίπη·ηΟίΐΐ.-4-it)-3,8-diazis5.siesklo[3,2,1 |oktán"b-iI)oxaxo!-5-· karboxilàt (136. -refer«sjeistpélda, 200 mg, 0,4? asmol) ?M Nüs/MeC.dl-vitl (59 t«L) készült oldatát 90:’C isömérsékletre melegítettük egy lez;i?1 edénybe?? 18 órán át. A -eakisiőelegyet vákaunvban bepárolftik és OCM-bet? (20 mL) feloldottak. Trietü-asnin? (*? ml.), majd IFAA-t (3 ml) adtunk hozza, és a reakoióeiegyei szobahőmérsékletet? 18 óráit á? kevertük. Az ofdato? telített vizes NaüCÜ'.oídaísal t?u?st;?.k és vákuumban bepárolhik. A maradékot preparativ HPLC-vel tisztítottuk (Ô tisztítási módszer), így a dm szeri??;? vegyöieun kapttik ?4o síig, 36%?, ’H NMR(-RRíMHz. PMSO-dM: δ ppm S.% <d. 21Í}. 1,0--5,01 ?m. Hl?, 3.í<? (d, 2Π), 3,"9 <,s, 3H), 4.04-4.24 (?n. 2Ü), 4.55 tvzdes s, 211), 6J4 M- ült, "-45 («, UÜ, "."‘S uzéiev lük '',9? <d HÜ. S,o4 (->, ül), 8,46 (szeles ft, ? ü ) MS tu-Γ8 (M * Ϊ í j ' PM B H VfU. ΒΙιΜ 4-|( }R,3Sj-3.8diazabteiklo[3.2.riokisn-3-it)-N-(ll2pir3Zol-4-il}prrimidin-2-inmn-htdn>kiorid ¢22, refmmcla-péida» 83 mg, 0,308 mmol) és trietü-amin (622 mg» 6» 16 mmol) EtOii-val (iö m.L)· készüli oldatához ÖCC hőmérsékleten akrilonitrih (2?0 mg. 5.09 mmol) adtunk cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten iS ötS« át kevertük, majd vákuumban bepótoltuk. A maradékot preparativ ÜPLC-vei tisztítottuk (8 tisztítási módszer)» így a cím szerinti vegyüleiet kaptuk fehér» szilárd anyagként i45 mg, 44%), *H NME. (400MHz, DMSÜ-d,,): δ ppm í ,43-1,57 (m, 211), 1.75-1.91 (m. 2H), 2,56-2,71 (tn. -411), 2,92-3,05 (m, 21.1). 3.37-3,43 (m, 3H), 3.64-4,06 (m, IH), 6,03 íd.lHí, 7.41-7,61 (m, 111), 7,64-7,79 tm, IH), 7,87 (d, IH), 8,72-8,87 (m, 111), 12,33 (széless, III). MS nvz 325 (Mtelf. lUteUJÄ és A eint szerinti vegyidet«; a 80, példánál leírt eljárás szerint állítottuk elő 4-((lR.5S)-3,S-diazabiciklo[3.2,i]' oktán-3-ti)-N-( I -mets71 H-psrazot-d-iDpirimsdin-S-amiU'hidroklcrid (19. referetudapélda) és E/Z-but-2-énniiril alkalmazásával iOír'C-on, lezárt edényben, Λ maradékot sziiikagél-oszkspkromatográfiávai tisztítoltuk, elnensként 0,1%-os vtzes ammóniában 556 MeCN-töi 0,1%-oa vizes ammóniában 40% MeCN-ig, majd királis elválasztást végeztünk Csiralteeb OJ-li 250nunx i OtnmxSptn oszlop alkalmazásával; A mozgó fázss: 70% CO-és 13 ntozgó fázis: 30% BtOH 0,2% ammóniával; áramlást sebesség 15 mUperc.
Az elsőként eluálódó vegyüleiet önkényesen 86. példa szériáit vegyúletnek jelöltük: I. csúcs Rt -·-- 6,60 perc; LCM.S R.t::: 0.63 perc; MS néz 353 IMMi)'. A másodikként eluálódó vegyülvtet önkényeset; 81. példa szerinti, vegyúletnek jelöltük: 2 csúcs Rt ····· 6,95 pere cs er a 81, példa szerinti vegyidet; l.CMS Rt --· ó,n3 perc: MS m/-z 353·{Μ*·Η]\
SM A. eitn szerinti vsgyiiletet a 79, példánál leírt eljárás szerint állítottuk elő 4-((IE,58)-3,g-diazabiciklo-(3.2.1 joktárí-3 -sl)- N··( I i2-p?razol-4-tljpirinndtn^-anundiidföklorid (22, referenelapéida) és E/Z-but-2-énsùïril alkalmazásával 140%' hőmérsékleten, mikrohullámú besugárzás alatt, 8 órán keresztül. A maradékot fordított fázisú sziltkagéi-osziopkromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, dunnákén! vízben 5-75% MeCN (0,1 % ammónia) alkalmazásával. Ί-Ι NMR (400MHz, DMSO-d,;): ö ppm 0,50 (d, 311), 0.90 (m, 211), 1,00-1,20 (ni, 2Bí. 2,10 (m, IH), 2,30-2,40 (nu 211), 2,80 (m, 2H), 3,00-3,40 (széles m. 21-1), 4,00 (m, 2II). 5,25 (m, IH.i, 6,90 (ni, 211), 7,05 (m, 111). LCMS Rt ··· 0,59 pere; MS nv'z 339 iM-Hdi '. A. cin? szerinti vegyít káéi. a 77, példáttál leírt eljárás szerint állítottuk elő 2-{3-{(U<,5S)-J-(2-í{í meiii íH-píra-z<d-4-il;tamtno)ptrimidjn-4-il)-3.8-diazabtcikiof3.2.1]oktán-8-ii}a?,etídi»-3ril)aeetonitril“hidrokloriá (84. példa) és DIPEA alkalmazásával. A maradékot sz.t5ikagéi-os7,lopk«jm:ítográltávai tisztítóinak, elitemként DCMben 10% MeOfI (1% ammóniái alkalmazásával. ’H NMR (400MHz, MeOlt-d,): Ô pptn 1.75-1.90 (m, 4H), 3.05 (s.3Ht, 3.20 (nt, 2Hk 3,30{nt, 211), 3,40 (s, 311), 3.80 {m, 214). 3,85 (un 21Π. 4,00-4,20 (rn. 4H). 6,10 ín;, IH), 7,58 (ti. 111). 7,78 (s. Ili), 7.90 td, IH). Ï.CMS Rt - 0,52 pere: MS tn/z4S8 ;M -lif. MJWa lM£I&amp;á£hHÁdít”AfelLLinuy.r^
iildiodasMU ,A dm szerinti vegyùk-tet a 135. referenclapéldáttál lein edárás szerint álliidtuk elő 2-<.3-oxeta3ulláén}-acmonitril alkalmazásával H5X' bosnérsékieten 5 napost át. A reakeiöelegyet bütöitük és preparatív 11P1..C alkalmazásával tisztítottuk (H tisztítási smidszer), LCMS Rt i .50 perc; MS rn/z 58i (M- ill . (i i.R.5.S)-N-fC?ía«ometti)-3-t2-Rl"meril"ÍH-plragnk4-ii)itmtnnioiíimidln-4-in-3,8-dtazabtetkkd3.2.1|ok.tán·· 4 í(lR,5S)- 3,8 -f)iazabteiki<;| 3 2 1 lokián-J-ill-N-í 1-merit-iH-pirazoi-4-il)pirimidin-2-3mt»'hidrokk;rid (19, refermetapéhia, 26 mg, 0,t)8 n;u;;>í) és N-(eianonteiit)karbamoilimtdazol (79, reférenetapéida, Í4 mg, 0,09 roméi» I.OOH-val 10,k ad.) készük uidatáboy. tneíd-anrint (110 pl, 0,082 mmol) adtunk egy lezárt edényben, é» a reakctóelegyet 6<PC hötttérsékleten 2 órán keresztül melegifettdk. Ezután N-( e t anontet ; 1) karba mell imidazuit (2 tng, 0,01 unttól) adtunk hozzá, es a reakeióelegyet tovább melegítettük 2 öt An keresztül, majd vákuumba», bepároítuk. A maradékot DCM-ben íiO t»L) feloldottuk és toldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot .szUtkagél-oazíoplootnatográfta alkalmazásával ttsztttoítuk; eiuensként IX? M-ben 0-10% MeOll alkalmazásával, így a dm szerinti vegyuletet kaptuk fehér, szilárd anyagkén; 121 mg, 70%). dl N'MR (400MHz, MeOH-d,): 6 ppm 1,78 (m, 211), 2.00 (m, 2H). 3,15 (ro, 4il), 3,88 id, Oil), 4,00-4,15 lm, 2H). 4,43 (ttg 2H), 6,10 (m, IH), 7,55 (m, IM), 7,75 (m, IH), 7,90 (m, 1H). MS m/z 368 [MH4j\ 8 b. Példa A cin; szerinti vegyüicîct a 85. példa szerint állítottuk dó N-dil-ill-unidiizoi-l-ksrbnxandd (8(t. refer«»-»· cropétda, 24 mg, 9.Î7 nsmrd) és 4 (t 1R.5S) 5,8 dtazabKuklof ' ? 1 lokiam3-d>»N-fVmebl-ÍH»pmz0Ír4-iR-· pintuisiän-2-3tntn-hidtokiortd (19, reiereuclapelda, SG tu», 0,16 mtnnh alkaima/asavai. A maradékot s-zdjk.tgèl· oszlopkromautptúrta alkalmazásával mztmufnk. vlucnskvi« HCM-öen » SO'1« MeOlf alkalt«3z.>5-3V3l. sg\ 3 eim szerinti veuvilletet kaptuk fehér, szilárd attvaeketu (4 ! mg, 7+β<0 *11 NMR (400MHz. DMSC-d.,}- <> ppm Rod (in, dH}, 1.55 (m. 211), 1,'> un, 311). 5,10 tm. 5H), 3,18 pm, 3 IB kbO (s, .lib, 4,00 int. ill}, 4,10 (tu, UH, 4.4» tm. 2Hï. »,10 (m. IHk 6,67 tt, 1H), 745 (a, 1H}, 7.73 R/éles s, tils, ~?S (d, His, k,R2 SS, Ills, I.CM5 Ri - 0.5k perc, MS tnz 35-7 ÍM-'-Hf 87, Példa 9MÚk2LEAfP»Mfadd s cira szentül n-gyúletet ?, 85. péklü szertni a i » tóit nk elő N-etll-lli-lnsidaiioM-karhosarakl <80. reiéreneiapelda) es 5 -s,· 4-(t · R à S i-3,3 -dia/ahiCikiot \2. I joktaît-3-jilptî tnudin-2-tl tammM- V ïlaot N'-nvhl -pikohnamid-tinirnklortd (14, refereacistpéliist) alkalmazxsavai tnettkamin mnu bázis nélkül, dl NMR (4ÍS0MÍÍZ. DMSO-d, ;; 6 ppnt 1.04 (t, 5H), i,»0 t,q. 2Hi, 1.41 td. 2H). 278 id, 3H), (tri. 411), 3,18 td. 211.!, 4J9 (széles ä, 2H), 6,39 (d,lH), 6,71 (h US}. 8,07 (d, HB, 3,27 (d, lift k.42 (d, HH, 4.71 (s, IH), 9.85 ls. 1114. MS m/z 429 IM 71) . 88, Példa SÂEfeaxâaüà A eins szerinti vegyäletet a 85* példánál leírt eljárás szerint állítottuk elő N-tzopropíHl-i-ítnidazoM-karboxatníd <81. referencia példa) ás 4'{(IR,5S)-3,8-díazabie}klo|'3,2,liokián*3*ilj-N:-(Í-n-tetd-lH-ph'a2oi-4-iljplninidin-z-asiin-bidiokki-id (19, referenclapékia) alkalmazásával. Kroiuaíograiláí követően a maradékot DCM-hen feloldottuk, díetd-éter hozzáadásával kicsaptak és szűrtük. LCMS Rt “ 0,61 perc; MS tti-z 371 (MHlf. 89, Példa «Uâàâ&amp;isiMpi^^ A cím szermti vegyülelet a 85, példánál ietn eljár.» s/enm ailnotiuk elő ő-r-I-r'.RaSI-CS diazabicikioi 3 2,1 iokkin'3-iS}p3riiuidiU'-7-d)amino)-N,3-dnneulpjk<?l!namtd-hidmklor}d (1. refereueíapélda) alkalmazásával. A. maradékot sxihkagél-osziopkromaíegrafu alkahnazEi»aval ttszUiottuk, vluenvkvnt IX'M-hen 0-20% MeOH > 1% atntnóniaí alkalmazásával,
!ll NMR {400MHz, Meülí-d,;): 6 pptn 1.80 (m, 2H). 2.00 (tn, 211 >. 2,»(í <s. 3H). 275 («. UH, 1,40 (m, 211). 3,90-4,00 (τη, 21Ί), 4,15 (széles m, 2H), 4,50 ón. 21Γ». »,30 un. Ilii, 8,0» <m. ?H), 8,"5 trn. Ili), 1 ν'Μ^ Rf (!,>» pcrC( \5S ni z 474 |M H M&amp;i Λ cim szerinti vegyüietet a 85. péidánái lelri eljárás szerint állítottuk elő 5-((44( ÍR,551-3.8-<liaz3bictkioí3,2,l i«ktáo-3'ii)pirimídítt-2ú)arti!tto)-N,3-diníetilpikoliríainid-hidroldorid (1, treferestdapélda) és N-tdanontetiD-lH-imtdaztd-i-karlxtxantid (78, referendapéído) alkalmazásával, Λ ntaradékot szilikagél-oszlopkromaíográria alkalmazásával tisztítottuk, eluenaként DCM-beo 0-20% MtOH (1% ammónia) alkttlmazásávaí, ‘iï NMR (400MHz, MeÚÍÍ-dH 8 ppra K80 (m, 2H), 2,(10 (tn, 2H), 2,65 <s, 3H), 2,95 (a, Hl). 5,20 (tn, 2H). 4,20 (nt, Hl), 4,50 (at, 2H), 4,30 (us, Hl). 8,00 (Ä Mk 8 Hit is, Hí), 1XMS Rt - Ö,SO pore; MS méz 434 [M*Hf.
Ulffe ΟΚ£έΰ^ίίΙ:.-ΗΗ1.?.:.?&amp;ίΐ&amp;έ^ Λ cím szerinti vegyüietet. a 85. példánál leír; eljárás szerint állítottuk sió 5-{(4-{{ÍR,5S)-5,8' diazabiv-klop.?. i )oktá»-3-ii)pirlnisdln-241);;mmo}-N,3'dímetiIpíkolinamid-hidroklorid (L refereeeiapélds} és N-etil- 1Π inndazol- í karhowoid (79. referenelapélds) alkalmazásával. Kromatográfiai követően a cím szerinti vegyüietet tovább tisztítottuk preparativ 5-íPLC dkaímazápávaí (H tisztítási módszer) Rt i ,69 pere: MS m-z 425 S2UÄ EîldmiiRrit 4-<(I R,SS)-3,8 Dtazabiokloí 3.2.1 |ok?án-3~ii)-N-{ i -meri!-1 H-pirazoí-d-iDpítimidin -2 -amin-lridroldorid ( 19, refereoditpéSda. 51 mg, 0,16 ntmof) iPrOH-va! í i ,5 ml,) készül; oldatához 4-eiano-2 kiötpiridint (45 mg, 0,32 ntreoi) cs tnetd-ammt 1100 pl, 0,68 rnraoli adtunk, Λ reakcíóelegyet 560:C on melegítettük ttitknthaílámú besugárzás alkalmazásával 13 «rím át. Λ reakctóeíegyet htitöttük, vákuumban bepároltok és fordított fázisú s'ütkugéí-sts.LtepktomaRmarié dkahv.u/aSiv«’. tss/tíustnk, eluenskem 5-1(50“» Met'S alkalma/asával υ,1% vizes ammóniában, így a cin! szerinti vegyüietet kaptok, sii \>ÍR t tttOMliz, < ÍVJ,)' ó ppm 150 (m, 211í. 1,90 ittr, 2114 3,10 (tn, 2Π). VO 0-, 3111, 5,80-3A> iszdes m, 2H), 4,50 (m, 2H), 5.75 (d. 1H), 6,5(1 (szóles s, íH). 6,60-4,70 im, 2H), 7,35 (s, Hí). ?,S0 {s, I 11), 7,80 (d, i Ht, 8.15 (m, IH). (.CMS Rt - 0,74 pere; MS tr,'z 388 IM+Hf. lndkfo[Xh0jh?xd,r^ (1 S.5R.6R i--3-{5~iluor-2 -{(I -tnctîl- I H-piiazc-l-l 1 1 jam! no)p irim tdm-4-ii)-6~mei d-3-3zable tklol 3, 1 .Olhexán- i -· amm-liidrokiond (90. referateiapélda, 148 mg, 0J5 mtnoi) DMA-val (1 ml.) % DCM-mel ¢1 ml·) készüli oldatához racém 2,2 dsOtiorcikíopropán-1 -karbonsavai (51 mg. 0,42 rmnoh, HATU-t (188 mg, 0,49 smnoi} és DlPEA-t (279 pl, 0.54 mmol) adtunk, és a reakcióé legyei szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakeiëelegyet vákuumban bepótoltuk és EtOAc és viz között megosztottuk. A szerves féleget összegyűjtöttük. szárítottuk és vákuumban bepároltnk. A maradékot sziíikagél-xtszlopkromatográíta alkalmazásával tisztítottuk, eluenskéat DCM-röt 91:8:1 DCM:MeOH:ammóuta elegytg történő gradiens alkalmazásával. így a mcém cím szerinti vegyüietet kaptok. A raeemafoí: ks.ráüs krosnatográila alknknazásával választottuk szét Chiralleoh AD-H oszlop (250nu3wc2î,2nunx5»m> tdkalmazüsávai; Ä mozgó iäzis; 80'.'« CO;!; .B mozgó fázis: 2.0% MeOH 0,2% amtnóníávai. Mindegyik enamiower maradéka tovább «szidható MeOfl-bó; történő átkmtályositássah 2. csúcs: Rt ---= 8,89 perc: 93, példa; dl NMR (4ÖÖMÍÍZ, MeOíl-d,}: ő :>pn:s I.05--I.10 (rn, 311), 1,364,43 (m, Ilik 1,73-1,82 (m, ill), 1.86-1,90 (rn, Ilit, 1,98 -2,06 (m, III), 2,45-2,53 Cm, 1H), 3,75-3,83 (m, 2H),3,8Ó is, 3b.i, 4,10 ím. 21b. 7,50(s, Ili), 7,76 (d. Hl). 7,80 (s, Hí). i.CMS Rt 0.57 perc; M3 méz 408 jMHlj . I. csúcs: Rt - 3,9ö perc; 94. példa: ‘il NMR (400MHz, MeOH-dd: ó ppm 1,051.10 lm, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,75 tat. Ili), i,80 (m, Ili), 2.00 (ni, Ili), 2,50 int, líí), 3,60-3.80 (m, 511), 4.10 im, 211), 7.50 (s, IH.i, 7,80 ti«. 211). l.CM.S Rt ···· 0,57 perc; MS m/z40g (M-llf ; 16.8 (e 1,095, MeOH).
SiL£sí&amp; A cím szenntt vegyüietet a 93, példánál lein eljárás szerint állítottuk elő ( lR,2R^2'Çtanoclkiopropân-i · karfeoxdát (72. rcferciseiapélda) alkalmazásával. dl NMR í-WMlíz. DMSO-dM 9 ppm 0.9t> (m. Ob. 1.25-1.35 p«, -ilI), 1,4? un. íib, 1,80 (tn. ill), 2.00 O«, lib. 3,2.0 (!«, lib. 3,60-5.80 tm. 3Hl. 3,9« (m. 2ib. 7,40 (s, lib, ".’.’() ts lib, 7,co td. lit?. '600 (»zèles s, 111). 9J0 (s-, bb. MS m/39" (\biij , Ittjy’ -115.3 çe 0,065. ROH).
Az alábbi példák vcgyíileíeit η 93, példánál lebt eljárás szerint áibtottnk elő ;t megfeleld sav és bázis alkalmazásával, ahogyan azt ismertetjük. Λ tisztítás részleteit az alábbiakban ismertetjük, vagy azokra hivatkozunk: A tisztítási módszer: tisztítás preparatsv HPl.C alkalmaz-isával. oszlop: Diói, 250mmx2!,2nmtx5pm; A mozgó fázis· Iteptáii; B mozgó fázis: ciánok 50% 13-ioí 100% B-íg 10 percnél, majd visszatérés 5081, Lbre 12 percnél; áramlási sebessé-g 27 mt-perc.
Anahúkai k.f.'MS: Pheaontenex Luna Ok; 150mmx3«a»x5gtn, A mozgó fázis; Ö»l% hattgyaaav vízben.. B mozgó fázis; O.i% hangyasav aeetoriitrilben 5% B-tôî 100% 8-ig iO percnél, majd visszatérés 5% B-re 12,5 percnél; áratnlási sebesség 0,75 ntlTpere, B tisztítási módszer: szdikagél-oszlopksoniatográtía, eiuenskéní 97:2:1 ÍX2M:MeOH:NÍÍ4OH alkalmazásával. <7 tisztítási módszer; preparadv HPI.C [Phenotnenex Genntú 03 250x2 !,2mmx8pm vagy 15ö:nmx25mmx5pm; 16-55% MeCbl vízben (0,1% ammónial-nSi 36-60% MeCN vízben (0,1% ammónia}]-lg alkalmazásával.
âlêÂiüdïâd^^ és HÜdXlI^&amp;é&amp;xH&amp;ílteSáBítí^^ íÜásáö&amp;L·^^ Λ csm szerinti vegyületeket 32: 5, példánál Seirt eljárás szerint álütöttük eSö tK«tsz-racéro-Nrt'3-(2-klór-5-nuorpirimidin-4-d)-6 snetii-3-azabic}klo(3.1 0 |hexán- S - iS }c ikiopropánkarboxatnid (95, refereuciapéida) és 5-a.mino~Ai..%dsn!etiipikoünsiimd (38. refemtdapéltU) alkalmazásával. A maradékokat kiridis kreuiatogtáftával tisztítottuk és enantiotnerekre választottuk szét: királts oszlop. Lux Ceílulose-4. 2SOtntnx2l.2tnmx5pm, A mozgó fázis: szuperkritikus CO?. ö mozgó fázis: metanol» A:B 95:35; áramlási sebesség 80 mL/pere. Elsőként eltiáíódó izoméi: Hiö, példa: másodikként elnaiodó izomer·: 1ÖL példa. MS trdz 440 (M♦«.!*. 1BJÄ ÍMMÜkAJdild^^ \ um szerűin vegyüietet az 5, példánál leírt eljárás szerint állítottuk elő N"((!S,5R,6R>3-<2-ki0r-5’ lluospu miidm- I -ilV6-inettl-3-az,abicíkl<i[3-Ojhexáti··í ibeiklopropáiikarbosamid (95, refereneiapélda) és 2-(>‘tttunop!rtdfiv2-il)e!án~ÍOÍ (U6. rrfereneiapélda) alkalmazásával. A maradékot sziískagéí-i-vlopkietnaioí'!áriával tisztítottuk. eluerisként IX'M-ben 10% MeOi! aíkalmazásávai, majd ezt követően piepautri UPl t' \pl (® tisztítási módszer). Ή NMR (400MHz, DMSO-<k): δ ppm 0,64-0,66 (tu, 4H). 0.90 (d, 3H>. 1/4-1,23 (m. 1H). 1,49 (tu, HH), R76-17?? (ta, IH), 2,70-2/0 (m, 2B), 3,39 (s, IB), 3,64-3,70 (m, 4H), 3,87-3,88 (% 1H), 4,39-4,61 (m, ÎH), 7.13 (d, 1H), 7,04 (d, !H), 7?7 Id, 1H), 8.71 {«, 31Í). 3,74 (s, 1H), 9,20 (sJH), MS nv’z 413 [M-H)'. 7 7 7 77 777 :3777777777 777777777777:<77777777777777777777777 7 77)777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777; < < '7)7 7; < 7 > a.Z.abl.e.lld9Í3,L0|hex-nii)cild»pr«>nánkttrlMts««>;(d Λ cim »zcritni vegyüietet az S, példánál lein eljárás szerint állítottuk eső N-{{{S,5R,6R)-3“í3-kíór-5-0·,!θΐρληπΐϊάίΠ-4-ίΗ-6-$Γ,δ61-3-3Ζ06κΌ0οί3.ί .0 |nexán~ 1 - ibcfklopropánkarboxísrttíd (95. refereneiapélda) és ravérti-2-{5-amjo<iptrt«ifi-2-t{)p?opán-i-o{ (40, reférentóapélda) alkalmazásavat. A maradékot szrirkagéi·· «szlopktwaatögräluival tisztítottuk, eínenském HCM-ben 10% MeOH alkalmazásával majd ezt követően preparatív HPLC-ve! (IÏ iiszlttá&amp;t módszer). A racetnáíoí. királis krornaíográíta alkalmazásával választottuk szét az etiantiometeüe: királis oszlop, Cbiralpak IC. 7.50tntns30tntns5pm, mozgó fázis: szuperkritikus CCn. 15 mozgó fázis: 1P.A (0,1% ammónia). A:B 60.40: áramlási sebesség 70 mlrpertb
Az elsőként elnálódő izomert önkényesen 163. példa szermii vegyuletnek jelöltök.:. ’H NMR (400MHz, MeOH-d<): 6 ppttr 0.76-0.86 ón, 411), 1,00-1,62 (m, Hl), 1,28-1,38 int, 4H), 1,54 (m, 1H), Í,76-R83 Hu. Hl), 3,09-3,05 (tn, Ili). 3,6(5-3,30 te, 4H), 4,03-4,08 (ni. 2H), 7,23 -7,2? (d, IH), 7,80-7,81 (d, Ili). 8,04-8,05 id. í 11), 3,84 (s, 111). MS -m/z 449 [M+Naf , 97.236 öe. A másodikként eiuáSódó szómért Önkényesen 164. példa szerinti vegyüíemek jelöltük; SH NMR (400MHz. MeOH-dp; ö ppm Ή NMR {40í)MWz, MeOH-d.,): ö ppm 0,76-0,36 írn, 4H), 1,60-1,02 (ON 3Π), 1,28-1,38 {nt, 4H), 1,54 (m, IH), 1,76-1,83 (na,. Ifi), 3,00-3,05 te- IH), 3,66-3,80 te, 4H), 4,03-4,05 {tu. 2B). ",2* . <d. 1H), " SO-CM td, ! Hl. ö,i>4-8,!>5 id. Hl), 8/4 (s, Hl), MS nHz 449 [MMtej? 04% «ο.
MW Λ eím szerinti vegyüietet az 5. példástól íeirt eljárás szerint állítottuk elő N-((iS,5R,6R)-3-(2-klór-5-í1uorpíriiriidm-4ri3)-6-metíl-?-azabicikíu[3.1.C>jbesán-i -iDcikiopropánkarboxamid (95. refereneiapéída) és {5-atnini)-3-klörpäritlin-2xiiJsnetanoi (i 22. reíereneísipéida) alkalmazásával A maradékot. :sztbkagél-eszlopkromatográita alkalmazásával tiszlitonuk, sduensként i:.tOAc-ban 30% petroléter alkalmazásával, majd ezt kővetően-preparattv HRLC-vel (B tisztítási módszer). *H NMR (400MHz. MeOH-d.,): 6 ppm 0,26-0,78 (m. 2H), 0.86 rin. 211), 1,01-1,05 (m. 3H), 1.35-1.37 int. Hl), 1,53 <m, IH). 1.82 (tn, HI). 3/5-3/8 (m, 2H>. 4.04 <tn. 2Π). 4/? {-, 2H), " 8s int Hit, 4.45 %. Hí). 8.65 {$, Hí). MS mix 433 }M/J)? igád» bjctjkMJ?:Í^P>^AhÍHciM«)ffrftPáak«jrbqx«jtgj[á 5 erc-buul·« 5 S,5R,6R) ·3-(2-((3·Μ«>γ-6-((8)-ΓΚΐάΓθχ^εΗί}ρ!Π^ΐη-3-υ}3ηπΒ0)-ΜΐυοΓρΐπΐη!ώ«··4·-ίΙ)-δ- snetil- -3 -azabieiklolJ 1 OjhexCin-l-ilikarbasmd (138, referencia példa, 350 mg, 0,718 tntnol) MeOH-val (10 ml.} készüli oldatához 4M, dioxánnal készüli Bül-t (10 mU 4M) adtunk cseppenkónt. Az oldatot szobabómérsékleien I órán ás kevertük, majd vákuumban bepárokuk, A maradékot (54 reg, 0,143 mmoi) DMF-ben (10 ml,) fclohksituk, és iríe-b-aminnal (86 mg, 0,85 mmol), ciklcpropáukarbonsavva? (34 mg, 0,38 mmol) és HATU-val (86 mg, 0,23 mtnol) kezdtük A reakelóelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakctóeiegyet vákuumban bcpárolmk és közveiieniii bszsüo-tuk prépara;;« HFLC alkalmazásával (13 tisztítási módszer), Igya cím szerinti vegyületei kaptuk. (38 rag, 58’%),· 4.1 AMR (400M1ÍZ, DM$0<): § ppm 0134),73 <m, 31I), 0,93 (s, 211), 1,16-1,21 (m, IH), 1,24-1,31 (»;, 111), 1,37 Cd, 2(1.1, 1,46-1,56 irn, Ili), 1,72-1,86 (;», IH), 3,06-3,13 (m, Ki), 5,58-5,76 (m, Hl). 3,86-3,77 (m, 111), 4,07-5,08 (m, IH), 7,98-8,05 (m, IH>, 8.29-8,40 (m. 111), 8,69-8,79 (m. 2B;, 9,50-9,60 irn. Hi). MS nüz 447 IM-H-íf,
WsisÂXgWâ il I eikhwapánkarboxa mid és A raccm cim szerinti vegyületet a 40. példánál leír; eljárás szerb-f állinílink elő racént-N-(3-(2,5-diklöf-pirimidm-d-if}~3-azabieikio|3,1 .Olhexán- !-il)eiklopropát»karb<>xamíd (98, referenciapéida) és 4-amino-lH-p-razoi- |-etanoi a:kalm«zaxa\«l, A racemátot preparáló kiiális kromatogrália alkaltnazásávaí választóitok szél enantiomereire az alábbiakban ismerteteti módos: kitális oszlop: Chiralpak. Ad 25ömntx30mm l.D. 20um; Mozgó fázss: szuperkritikus COj-EiÖH (0,2% ammónitO 4.5:55- -áramlási sebesség: 80 mlvpere.
Elsőként eitiáiódó izomer; 107. példa: :H NMR (400MHz. Meúli-d.0: 8 ppm 0,76-0,79 (re, 3Hi, 0.86-0.89 (m, 211). i, 10 ín;. IH). 1.38 (;u, IH), 1,54 (m, Hl), 1,76 ím, IH), 3,73 (m, Hl), 3.87 (m, 2H). 3 ,<H-3 «4 On, Ilik 4.fft 0«, Hí). <47-4,49 tm. 1U), 7,52 Cs, Hí), 7,8 i Cs, íH), 7,8? (s, 111). M$ mó? 404 (M-W',. Másodikként einátódó izomer: 108, példa: 41 NMR t-ÍOOMK/. MeOii-d?;: 6 ppm o,7{l.<),«) 3U), 0.86-0 $7 ?m, 2H). ij.p inb [»), 1,28 <m. Ili), 1,54 (m. Hl). 1,?6 in;. IBs. 3.73 írn. 111;. 3.87 (m, 2H;, 3,91-3,94 «m, 111;. 4,16 (n;. 31-1). <47-4,49 tm. Ili), 7,52 (s. Hí), 7,84 (s. Hl), 7,87 (s, Hl), MS s«-z 404 [MBiJ2 109. Példa ,3-it zabíeí kin 13, 1 >9| hex-1 -il I eíkiopronáatear boxamirf A dm szerinti vegyüleîet a 49» példánál leirt eljárás szerint állítottuk elő (S}-N-<{IS,5S>-3-{2-kiór-5-nu0r' pirírnidia-4~ii)-5-(hidroxiisnetii)-3az3bícikle[3.i.0jhexán-l-il.)-2,2-dif!uorciklopajpán-l-karbosamid (88, reíe-renclapéida) és I -men:·· I B piritzol-d-il-amin alkalinaí:á.sávat 85cC-on, A maradékot szílíktrgéí-osziop-krtmnnográira alkalmazásával tísztstotttik, einenskétd DCM*ben 0-5% MeÜH alkalmazásiéval. {H NM8 (400MBz, MeOH-dj: δ ppm 1.78-1,88 (ta, IB), 2,00-2,10 (m, IBs, 2,55-2,65 (m, IH), 3.70 (in, 1H), 3,70 (m, 111), 3,90 (s, 3H), 3,95-4,00 (m, IB), 4,10-4,20 (in, ill}. 7,50 is, I Hi, 7.80 (s, 2((). MS m/z 424 WLI» A cím szériád vsgyületel a (89. példám!! leírt eljárás szerint állítottuk. elő raeém-( lR,2Rl-N-(3-(2-kler-5-ihicrplKiïiidm-4-il )-5 -(Itídroxí lt«etii)~3 -iizabíeikioí 3,1.0jb.cz án · I - ü )··2. •cianoetklopropán* 1 “karboxamid- (89. ref«“ renelapélds) alkalmazásával, A racemátot királis kroxnategrátia alkalmazásával választattok szét enantiomereire az alábbiakban ismertetett módon: ‘H NMR (400MHz, DMSO-d(>): o ppm 1,05 ki, ill), 1,13 (m. I Hi, 1,50 (ni, 211), 2,02 (m. Ill), 2.33 (m, 111), .3,60-3,79 (m, 4H), 3,87 (s, 310, 3,98 (m, ill). 4.09 {m, i ll), 4,16 (m, 1((),7,54(8, IH), 7.77-7,78 (m, 2H).
Oszlop: Collnlos8~3 2imms250tatax5gm; A mozgó fázis: CO?, 13 mozgó· Omis: MeOH; 90:10 A:B: tartás· 10 percig; 65 tnUpeie. Csúcs 2; Rt- 7,08 pere, MS nvz 413 (M-t'Uf. siMUîeii^âisàl 4-((,4-( >,n-Dtazähiciklc[ 3.1. ; jheptán-3-d)-5rfluoipirimidi«-2-il)arninv)- N -ebi- ?. -metilbenzamid ( 126» refereu-eíápelda, 25 mg, 0,06? mmol) IX/M-tnel (5 ink) készült »oldatához 2,2-djihiorpr<ipánsavaí: (7 mg. 0,06? tntnol). HÁTIM- (25 mg, 0,066 mmoi) és írieiis-ammí (0,03 mí,, 0,2 mmoi) adtunk. A reakciáelegyet szobahómérsekletcn I órán át kevertük. A tvakcíóelegyet vízzel hígítottuk. a szerves fázist egy fazisszeparáclós patronon kérésziül osszeuvügöttok es vákuumban beparoltük. A matadékoí pn'pajatR IIPIX aik;tltn,v.rt»i’, d nszlrmmk 11 πΛίνη, 6%, B-tnl 50% B tg per·,' ólait, ίυθ",·> B-re 9 pereséi, .100% R-n tartjuk .10 percig), így a otmszermti vegyuletet kaptok. L módszer: Waters Snnfim Cä8 19x500 nmr, 5μ, Λ mozgó fázis: 0,05% ΓΓΛ vízben; ö mozgó fázis: 0,05% HA acetoiiltnlbeth áramlási sebesség 25 ml,/pere. 2. módszer: Waters Stutftre CIS 9x500 mm, 5u, A mozgó fázis: 0,05% hangya-xav vízben; B mozgó fázis; 0,0550 hangyasav acetorntnlben, áramlása sebesség: 25 mL/pere,
Oszlop;. Waters .Atlantis dCl8 -lAx.SOnmr. Su Módosító: IR 0,05%
Gradiens: 05% víz:5% MeCM lineárisan 5% viz:95% MeCN-ig 4 pere alatt tartjuk 1 percen keresztül az 5,-percig, áramlási sebesség: 2 níL/perc. MS mód; BS1+· pásztázási .tartomány: 160-650. Da, !11 NMR (400MHz, fJMSO-d,j ô ppm 1,15 {(.. Mi), 1,77-ί,S8 {nt, 411), 2.3? (s, ÓH). 2,86 ;q, 111), 3,23-3,30 ím, 211), 4,02-4,09 (m, 2H), 4.09-4,19 (tu, 214), 4,65 (széles s, 1H),4,02 (széles », Π4), 7,31 (d, Hl), 7,60 (széles », 211), 8,05-842 (m, 341), 9,36 (s, 1H), {.CMS Rt - 1,96 pere; MS m/z 465 (M·:·«)'. MXJÄä mgtiltexásoá. Λ eim szerinti vegyöletet a 111, példánál leírt módon áilitottnk elé, iiszíiíottuk ás elemeztük, 2-fluor-2-metilpropánsav és 44(4~i3,6'd;az;rbÍeikkíí3.1,l |heptátt-3'il)*5-fluotpúinudin-?,-il)amino)-N-et}i-2· rnetilbenzamitK 126. referenetspéldsi) alkalmazásával, 1. Preparativ HPI,C módszer: 105« B-tőí 50% B-íg 8,5 pere alatt, 100% Ö-te 9 percnek ;00% B-n tartjuk 10 percig. 11 \MR (40üMHz. DMSG-dsl. 8 ppm U ' (t, 5111, 1,38-1.49 (Bí. 5111, 1% 1,61 ím, 3Π1 144 (d, 1Π). 2.35 iS. 5B>. 2,~Ύ <q, IB), 3,20'',28 ím. 2Bt, ',‘M id, lift, 1,02 (d, ill), 4,09-4.14 un, ni), u.p ,;d, IBs, 4.52 (sides s. BU, 4,*2 (s-’éle» s. Ut), ~,2X id, IB), \Μ-%'3 (m, 2Η), 3,05 (d, fill. « 4) un ) <'Μ*χ Kt Î5>5 ροκ; MS ttVz 459 (Μ ;-B]'. 113, Példa 4-((4-fM€'tklogtwilkarbomih3,6-diazabíelk|o}3.141ht?Bt-3-tilpinmldin~24i}amjnol-N-et>l"2-metll~ faenzamid Λ eim szerinti segyùictet a Hl. példánál leirt módon áilítottuk ele, tisztítottuk és elemeztük, cikiopropánkarbonsav és i ere-bui.ií-3 -(2-ltlórpirimidin-4-il)-3,6-diazabici klej 3,1, l jheptán-6· ktuboxilát-bidno -klortd (128, refereneiapélda) alkalmazásával· 2, Prepáfailv BPf.C módszer; 5% B-töi 100% B-ig 8,5 pétP alatt, 100% B-n tartjuk 10 peretg. 1 CMS R< ·· 1,57 pere: MS m/z 421 (hí*Bj", llL&amp;iís A eins szerinti vegyüietet a Π5» példánál leirt -matioa állstottok elő, tisztítottuk: és elemeztük, 2,2-dtfiuorprt>pánsav és 4-( (4 -3 ,6-dktzabie iklu|'3. i. I }kep(áo-3 ihpiriw idin-S-dJamino-N-ettlbenzantid-htdro-klorio ( 127, referenelepélda) alkalmazásával. 1, Préparait? HPL.-CÜ módszer; 10% 8-4Ő1 60% B-tg 8,5 pere alatt, 100% 8-re § peronéi, 100%:-« tartjuk: a 10, percig, ‘Π NMR {400MHz, DMSO-dft): § ppm 1,1? It. 3H), 1,76-1,88 {.«, 4H), 2.87-2,95 {m, UH, 3,28-3,3? óm 2H), 3,84-4,14 (m, 4M), 4,70 (széles s, IH), 4,97 (széles «. IH), 6,51 id, IH), 7,75-7.85 (m. 2H). 7-91 (széles s, 2H), 8,14 (d, IH), 8,42 (széles s, 111), 10,48 (széles », 11-1). LCMS Rt 1,93 nerc; MS ttoz 431 [M= -H] 12ÄJÄ 4-((4-t 3,6-r.)laz:tb;etktoí3.1.1 jheptáti-3-iOpiri-nidín-S-iiJaminol-N-etíl-2-meîiIbenzamid-hidroklorid < 5 28, reil·--renclspélda, 30 trig, 0,077 mmol) DCM-mel (5 ml.,) készült oldatához trietil-atnins (0,1 ml... 0,7 mmoi), majd ez-; követőért Tl-AA-t (2 csepp) adtunk, A rcaketóeiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, vákoiortban bepázolmk és preparativ H0Í..C alkoimttzásával tisztítottuk és elemeztük (2. módszer: 5% B-töl 100'% B-tg 8,5 pere alatt. 100% 8-n tartjuk a 10, percig) a Ili, példánál leírt stódun. tgy a cím szerinti vegytilcict kaptuk. '1 CMS Rt - 1.76 perc; MS ovz 449 jM U4 j . HOsíáá ^^$IMr:({^feor7á-f6-(frlŰneraeetilbj,^dlaaabjjE!|kltxí3,KIlltept«3dllplrimidjs.t^laiate.».b2éWtilr benzárni d 1 -(3-(2 -K.iór-5-iluotpuhnidírt- -4 -ii)- 3,6 dittzaiticiklep. 1. 1 jbepíitn-6-il)-2.2,2-triiluoretán-l-on (127, referen-etapéldn, 100 rng, 0,31 mmol) ás4-ant}t!o-N--etfl-2--metiilK!nzttntid (WO2Ö06109846 számit PCT közzétételi irat) szopropanollal (3 ml.) készüli oldatát l csepp tömény HCl-iel kezeltük, és 14(/(3 hőmérsékletre melegítettük 40 percig, ntíkrohidiámú besugárzás. aktit. A rettkcióeiegyeí. hülöttük, vákuumban bepároltok és közvetlenül továbbvlttük st következő lépésbe, A 144, referenelapélda szerinti vegyület (280 mg, 0,815 romol,! és a ŐS, rafareneiapétda -szerinti vegyül.«! (129 mg, 1,06 ómtól) DMl'-fcl (30 mi,) készüli oldatához TEA-t (3,30 mg, 3,26 mmo.l) és li ATU-t {.372 mg·, 0,979 mntnl) adtunk tCC hótnérsékíctett, Az. ©legyet szobahötnérsékieten (lö’C) 18 órán keresztül kevertük. Az oldatot bepáíGÍtnk és prepttrattv ílPLC-vel tisztituttok.
Pmmrtrtlv 1IPLC körnlményefe
Pltenomenex Syttergi 08 15ös30mm, 4p, A mozgó tázis; acetooitril: 8 mozgó fázis; víz (pH iO-re beállítva ammóniával), Áramlási sebesség: 35 mt/pere. I.C.MS; (M-r 1 -447,9, AH 23-469,9)
A raeemàtot kiràlis krematográfta alkalmazásával választottuk szét Ckiralpul AS-H oszlop (i50sntn>;4,6otm.\5um) alkalmazásával: A mozgó fázis: $% CO?-töt 40%-ig; 8 mozgó fázis: MeOH 0,053« DEA-s'ai, igv a cím szerinti vegyületeî kaptok ( 143 mg, 39%) Rí -=8.12 percnél 1.CMS Rt - 0,73 pere, MS m/z 448,1 ÍMriU *11 NMR (400MHz, DMSO-dó): δ ppm 1,58-2,10 (tn, 611). 2,93-3,28 (m, 3Hj, 4.04-4,33 (m. 211), 4,57-4,78 lm, 211), 6,4ΐ (Ód, IH), 7,37 (br.s., IH), 7,86 !>,»,. iH).8,!0(dd, Ili), 8,27 (m, 111), 8,6? (d. IB), 0.88 is, IBI. L Referencia példa 1. Lépés
TerC"buíil-{lR,55)-3-(2-kló^irimidín-4'il)-3.8-diazai»C}klot3.;?. l]oktán-8-karboxíiát (34. referendapétda, 500 mg, 1,54 mmol) és 5-amino-N,3-ditnetilptkoiittamtd (38. referenelapHdit, 458 rag. 2.78 mmol) DMA-val (20 ml,) készült clógyéhés cézsöíivkarfeönátót (1 g, 3,08 íáráol), saotphosl: (178 mg, 0,31 imnói) és palládium-acetátot (69 síig. 6,31 tűnted t adtunk. A reakeióelegyen nitrogént vezettünk át f poréig, majd 130*0 hőmérsékletre melegítettük tnikrohuiiámö besugárzás közben 1 órán keresztül. A teakciöetegyet hűtörtük, szültük és vákuumban bepárnituk. A maradékot szílíkagél-osziopkrotnalogiáíta alkalmazásával tisztitottuk, eluensként petroiéterben 50-80% fitOAe alkalmazásával. 2. Lépés A kapott szilárd anyagot DCM-ben (20 ml.) feloldottuk es 4M, dioxánnal készült HCl-leí (2.0 ml.) kezeltük, és a reasciOeíegyei szobahőmérsékleten 2 öcsin át kevertük. A teake ióelegyet vákuumban bepttrolrak.. így a cím sztárnál vegyitletet kaptuk a hidroklorid.sóként *H NMR (400MHz, DMSOA): Ó ppm 1,67-1,83 (m, 2H), 1.90-2,06 (ra, 2Bt, 7.,58 (s, 314), 2,78 (széles s, 311), 3,59-3,72 int. 21.1), 4.16-4.27 im, 4H), 6,66-6.77 (m, 111), 7,88 (széles s, IH), 8,17 (á, Hl), 8.46-8,60 (tn, IH), 8,66 (széles s, 1Π), 9,61-9,75 (m, 111), 10,0:3-10. = 6 (in. )15), 11,09 (széles s, 111), MSwz3M|MBf
Az alábbi refercnciapcldák vegyületeit az 1. refemudnpéldáuál leírt eljárás szerint állítottuk eló tere-budi-( 1R,58)-3-(2-klÓjpinmidin-4-il)-3.8-dtazabíctklo(3.2.1 Joktán-8-karboxtlát (34, refereneiapélda) és a megfelelő-amin alkalmazásával, ahogyan azt az alábbiakban ismertetjük. A vegyületekel hidroklorid sókként izoláltuk, hacsak máské nt nem jelezzük. B védőesoperf eitávolitásí módszer: A Bee-védeti, köztitermékcf DCM-ben feloldottuk, TlbA-vai kezeltük és szobahőmérsékleten 18 órán ál kevertük. Λ reakeióeíegvet pH··· = Ö-tg lügosiKsttnk trietil-antm hozzáadásával. Az oldatot vákuumban bepárolluk és szilikagél -osziopkrotnatográfiával tisztítottuk., eluensként EtOAc-batt 10% MeOH vagy 96:3:1 ÏX'M:MeOH:NH< alkalmazásával. C védőcsoport clíávolítási módszer: Λ I3oc-védett közti terméket. DCM-ben feloldottuk, TFA-val kezeltük és s/ohahotnessékleten 1,5 órán keresztül kevertük. A reakeióeíegvet vákuumban bepároltuk. MeOH-bas íeküik-ttuk es egy karbonát-putrimon keresztül eíuáliuk. így a szabad anyavegyufetet kaptuk.
(S, Refereadapélda A cím szerinti vegyük;!«! az 1, referenetstpélda I. lépésénél lein eljárás szennt állítottuk «ló. A Äk áumJ-lép«.«! követően a közi itennékot aintnönia-al melegítettük mettmolban OtriC-on egy lezárt edényben. A reakcíéelegyet Stútöttük és vákuumban bepároitnk, majd védóesoport el!ávoiüást végezlönk HCl-i«l az ismertetett módon. 19, Keferenciagélda 1 cre-buiíl-f I R.SSi-é'ií-kkb'pinnttdín^-tlt-áA -diszabieiklo^ 3.2.1 jokián-k-kmbo’ólát (34. reíerenelapéida, 2.25 g, 6,03 mnioi) és 1-metil-IH-pirazoM-il-antin-hidroklorid (i.02 g. 7.62 mmni) iPrOH-val (30 ml.1 készült oldatát HtrC-em melegítettük mikrohullámú besugárzás közben. I érán keresztül. Λ reaketéelegyet vákuntnbat! bepároltuk, igy a cím szerinti vegyületet kaptuk hidrokiorid só tormájában 12.2 g. 9ó%). Ή NMR VKIOMBz, MeOH-ii,): ù ppm 1,97-2,02 (tn, 210. 3.10-2.20 (m, 211), 3.4S-3.5I (m„ In.i, 3.72-3,78 (tn. III). 3,98 (s, 3 B>.4.30-4.31 int, 31I), 6,67 (d. Ilik ?.81 is. IH), 7.86 (m, 2H). MS nvz 280 |Mtllj\ lOÂsasiâfîÂ
Murid
Ten;-butil-( ÍR.581-3-12lílórpír)inidin-4-sí 1-3.3-diazabíeikk:) 3.2. I toktán-Skarboxiíái ! 34. referenempélda. 200 mg, 0,6 t? menői) és é-amino-hH-pirazcii-i-etattíií (134 mg. 0.74 mmol) íPrGH-vai (l(r ml.) készült, oldatához 3 et.epp tömény HCi-t adtunk -szobahőmérsékleten A rvakmóeiegyel i405C-on melegítettük
mikrohu lints tu Kisugárzó közben. 40 percig. A make ióeleg vet vákuutsibats bepároltuk, így a cint szerinti vegyulemi kaptsik es ezt közvetlenül vittük a következő lépésbe hiőroklorid sóként.
Az alábbi refereneiapéldák vegyöleteu a 20, referendapeidáaái seift eljárás szerint állítottak elő terc-hatií-( Ï R,5S)-3-<2--kiórpintniáin-4-ii)-3,S-őia2abiciUop.2B joktán-8-katboxilát (34. refereaelapéláa) és a megfelelő ásni« alkalmazásával, »hogyan azt alább istnertetíük. A vegyületekes httthokloritl sókként különítettük el.
I. Lépés
Terc-buíil-C I R,SS)--3--(2 -klór- S--nuorpirimiduM-ii)· -3,8-diazabie.iklo| 3,2,1 joktím^karbnxtíát ( 35« referencia-példa, 0,5 g, 1,5 mmols díoxátsitai (5 ntl.) készült oldatához A-amino- N--«til-lseuzatnidot (0,26 g. 1.6 mmol), RuPHOS pijihidsÎsmin'jxfeïtetil-stasïin-kkïfsclot (0,1 g, 0.1 tntno!) és tttiäriutn-titres-bnti>sjdot (0,15 g, 1,5 mmol) adtunk. A reakciôebsgyet 12O':'G-ra melegítettük mfktohtslitnnfs besugárzás alatt, 25 percre; Λ reakdôelegyet lehütöt-íik és egy szilárd fázissá estrakcsós pattanón keresztül el-sálttsk. A re&amp;kcióelegyet szilikagél-oszlopkronsatográfia alkalmazásával Sisztitottuk, eluensként DCM-hets 0-20% MeOB alkalmazásával, így bee-védett köztiternséket kaptunk (0,65 g, ö5%) di NMR tdOOM.flz. f>MSO~d,s: δ ppm 1,(17 ft, 511s, 1,57-1,41 (tn, 9H>, 1,57 fd, 211), 1,78-1,86 (ns, 2H>, 5,13-3,18 (tn. ?.Bk 5.18-3.26 (nt, 2H), 4,07-4.13 (nt, 2H), 4,20 (széles s, 211), 7,65-7,69 (m, 211), 7,69-7,74 (nt. 71-1), 8,02 id,IBs, k.19 ft, IB), 9,43 fs,. 141). 2, Lépés Λ kőztstern-éket DCM-beu (5 ml.) és MeOH-ban ¢2 mb) feloldottuk és 4M. díosánutil készük HCi-lel kezeltük. Λ renke ioelegy et szobahőmérsékleten M órái? át kevertük. raajd vákuumban bepárobuk, így a eíro szerinti vegyületet-kaptuk a hidroklorid sóként. 2 S. Re i~e re « ei apáid a I<:rc-butií-{ I lb,5S|-3-{2-t(-l-(etilkarbmnoäi)-3-tnetiiretitl)anitäto)-5-nnop>!rnnidin-4-j|)-3,k-diaza-bie)klo|'3.2, !) oktau-8-karho-oíátot (74. példa) feloldottunk DCM-hen (5 mló és MeOH-ban (2 ml,) es 4M. dioxámtai készül; IR'i-k-l kerekük. A reakcióeiegyet szobaliotnetsekletef· ;§ órán át kevertük, majd vákuumban bcpambak, így a cím szeműi vegyületet kaptuk .a ludroklorsd sóként, Sáí4d£I&amp;üíáEyLIMsHütWyölLMtüM^ íere-huítl-(IR,$S)-3-(24(6-{fötoxík3rbor!Íl)'5-oie}iíprndtn-3-íí)>immo)piríníidin-4--ií)-3,S--diazabietk{ü[3.2.1 j-oktán-S^karbnxíiát <33. referenetapébla. i 00 mg, 0,214 rnraol) NdípMeOB Meggyel {15 rabi készült oldatait OlAC-on melegítettük egy lezárt edényben, SS óráit keresztül, Az oldatot vákuumban bepároltuk. es a maradékot: 4M HCl/diosán oldattal (20 ml.) kezeltük, és szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. Az oldatig vákuumban bepárol tuk, í gy a cím szerint; vegyületet kaptuk a hidroklorid sóként, (IR,5S)-3-{2-kiór-5-f)r:Í>ípinmídin-4-il)-5,3-diazabíe;kkt{3.2.í)ok.tán <31, rtd'erenetsspêldst, 4 g, 11,4 mntoH, cikioprepànksrbonsay <2 g, 23,4 mmol) és Irietd-amin <3,5 g, 35.1 mmol) DMb-ícl (40 atl.) készült szuszpeuziójáboz HíYRi-f {5,33 g, 1-1 murai.! adtunk szobahőmérsékleten. A Itozzáadás után a reukctoelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevetlük. Λ reakcióé legyet vákuumban bepároitná és sziükagél· oszíopkrotnaiegráínivtil tisztítottuk, elnenskértl liiO.Ac-ban 20% petroiéter alkalmazásával, így a cím szerinti vegyüietet kaptuk (2,5 g, 70%). !il \MR t-bíóMUz. t IX bt ó ppnt tt,»l tt.bn trn 'lit, I 01 l.t% Int, ?H), l.tra-.M'ó tm, 5Hi, ?.2'!-5.54 (m, 2Ht, 4,23-4,.%» trn. I.H), 4,3? <10 (m. Hl; 4,s? 4,52 {m, Hit, 4,77-4.78 (rn, IH), 7,94-7.95 (m, UH. MS tn/z 311 (M-il)’. 28, Referepelapéltht {ÍR,5S)-3-<2-Klórpuinnd3n'4-t!,)-.).;)'díazabiCíklo(3.2.1juktán. (32··. referenetapdltlts, 3,5 g, 15,57 mrnol) IXaM-me.l (20 mL) készült oldatához· trtedl-ammt {7,8b g, 78 nmrol) és ciklopropárikarbonll-kloridot (3,2,6 g, 31. nirool) atitttttk szohabómersekíetert. A teakcraelegye; szobahőmérsékleten 1 órán ál: kevertük. A reakcióelegyet telített vizes NaBCOj oldattal (100 mL) mostuk. A szerves réteget összegyűjtöttük. szárítottuk. vákuumban bepároltuk és -sziHk.a§éi-osi5Íopkr<}í««ítOi.írát1ávaI tlszstin>thfl&amp; eluensként 10% Meül-I alkalmazásával, így a eíft'í szerinti vegyülsíet..kaptak(2,$ g, 5553), MSméz 293 [Md-Hf. ( IR,5SW-424K.lôrptrinudin-4- il)-3,li-diiizabje5kkj'3 .2.1 joktán (32, referenelapéida, 170 mg, 0,&amp;l?3i»nw.l} DCM-mel (20 mi.) készük oldatához tried I-amint 1125 tng, 1.23 romol), majd ezt követően izoctanátoet&amp;nt (P5,4 mg, 2,47 mmol) adtunk 0ΎΊ hőmérsékleten. Λ tiSikefóelegyeí szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd vákuumban hepútvituk és szilikagéd-osziöpkrtrouítogt'áftáva? tisztítottuk, eluensként I'tOAc-ban 20% petroléter alkalmazáséval, Így a chn szerinti vegyületet kaptuk (184 rog, 10ö%>. MS m<z 29b (Mdí)’. RákÓIiü&amp;53.E3~i2J<Iő^^ A eint «termo vegyöletctet a 27. reíéreucsapéldánál lein eljárás szeriül állítottuk elő racém 2,2-ddluor-cíklopíogáb-i-karbossiiv álkaimazásávtd. MS tw 329 [M'bH]> A cím szerinti vegyüietet a 25, refóreadapétdánái leírt eljárás szerint állítottuk elő Serc-but.il ·( 1 R,SS)-3-(2-kiór-5-fíuotpítiinidíei-4-11)-3,8-diazabt>?ikU;p.2.1 joktán-k-karboxílát alkalmazásával (35, refereueiapékla). A cím szermti vegyüleict a 125. reíerenelapéldánál leírt eljárás szerint állítottuk elő ters-butsM 1R,58)-3-(2-klörplrimidin-·:4Ί?}-3.8-áiaza?>icik.ío:3.2.1 joktán-S-katboxtlát alkalmazásával (34. refereneiapélda) dioxáuban. 33,.Reteuejitpélda Λ vim szortnti vegyuletcte? az 1, refmarispélda 5, lépésénél Seat eljárná szermt alhtottuk elő tcrcbutil-( 1R, 5S)-3-( 2 •klotpirimidsn-d-ilrd.b-diaxabieiklop.S, 1 jnkíán-ll-karboxtíát 134, refereaciapéida) és eí.ii-5-aminu-á ti'áííilpikollnát alkalmítzásíival (41. reíerenclapéida). MS m.z 469 [M-i-H]'. MJig&amp;£eS£iäBäää rere-butil-S ÍR,5S}-3,ü-di,tzabiciksop.2,l jnktátt-S'kíubf-silá; (36, referencinpélda, 11 g, 52 romol) MeOH-va; (500 ml.) készült uldalához 2,4~dtklörpifitmdmt. (8.4 g, 57 mmol) és TBÁ-t (b,7 g, őb roroöíj adtunk O‘:C hőmérsékleten. Λ reakcióeiegyet szobahőmérsékleten Is órán át kevertük, majd vákumuban bepároítnk Λ tuamdekof szibk.igt'l-o'.zlepl.romíjtogfai't.tvai üs/dmtíuk, cluemkent petmlőuibeu ?0% í tOAc íílkidmirzásávstk így a mm szeritúi vegyüleiel kaptuk feliéi, szilárd anyagként (12 g, 71%), SH NMR (400ΜΗζ. CDCij): <> ppm 5.48 (s, 9Η); 1,63-5,74 (ni. 2H), 1,9? (széle». s, 2Hl, 3,18 (széles s. 2H.s, 3,38-3,74 (m. IH). 4,36 (széles s, 3H), 6,35 (d, IH), 8.06 (d. III). MS nriz 325 (Μ*ΒΓ. A csín szerinti vegyületet a 36. reierenriap&amp;tiáaál lein eljárás szerint állítottuk elő 2,4-dikiór-5-nuörpirúni<i(n alkalmazásával. A mantdékot sztbkagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, elnenskeni heptánban 0-100% HO Ac sikál mazásáv ai. ’ll NMR (400MHz. DMbO-dJ: 6 ppm (,3á (s, 9H), 1.62 (d, 2Π.) 1.76-1,84 (m, 2H), 3,10 (d. 2Π). 4.08 (<l. 2H>. 4,15-4,22 (}»,2H), 8.1? (d.JH), len>butil4iR,5S)-3-be«z»i-3.8-diazahi(?tk{of3.2.lJoktán-8-k«irboxilát (37, referenebtpéída, 19 g, 63 nrwiol's metanollal (SOO röL) kószáit <<ldatát szétthödíozós palládiuttt (4 g) felett nidragéiteztük 5-0 psi nyomásos, szobahőmérsékleten 18 órán át, A reakeiOcíegyet szűrtük és » szú rietet vákuumban bepótoltak. így a -cím szerinti vegyületet kaptuk fehér, szilárd anyagként (1 3,2 g, 99%), !H NMR (400MHz, MeOH-dO: 8 ppm 1,40 ?s, 911), 1,85-2,02 (m,4H). 2,65 (d. 2H). 2,90 (d, 2H). 4,08 (szüless, 211). (lR,5Sl'3-benzli-3.8-diazabtciklo(3.2. Ijoktán (20 g, 90 utmoh. dlterebuíii'íiskarbo.xílát (21 g, 0? tnmol) és trietlksniisi (10 §, 99 mstol) (3óM-ssei--(.300 tala) készüli oldatát sziibahőniérsékietőá 18· órán át kevertük. Λ reakcióek-gyet vákuumban bepároltuk és szOikagéi-oszlopkroinatográfiával siszit-oíínk, eiuensként petrojóierbctt l.% EtOAe {dkahsazásávak igya cím szerinti vegyttleiet kapruk ( 19 g, 64%).
MrHgetjgnelajgélââ httl-5-amino-3-metilpikohnátot <41. refereneiapékla, 500 »tg, 2,76 œtuol) feloldottunk etanofos metd<;amioban (30%, 50 mi..) és az oldatot lOO’C-on melegítettük egy lezárt edényben 18 órán keresztül. Λ reakciőelegyet hütöttük, vákuumban bepároltuk és közvetlenül használtuk tel a kővetkező reakcióban. 39, Refereneiapéldn grAndn<)-3-ki6r-N-metypikolit»andd \ ,ko szenük \. ^mietetet ·ι 36. rvlereaexspéldáttai fent eljárás s/enni aikíoiüik ele 5-.tmm^-3-kl<'t-2-piridískarbonsav-snetikésztet alkaissazásávai.
•enctapélda
LiAlíL, (l ,16 g, 30,? ramoO THF-tel <1.5 wLikcszüh, ÖX'-ra hűtött oldalához racém me»l-2'(5-amm0pindís-2· íDptopanoátot (43, refcrttnclapélda, 850 sng, 4,72 mmol) adtunk. A reakelóelegyet szohahütnérséklelen 2 órán keresztül kevertük« majd a reakciót NthSO*. K)H >0 hozzáadásával leállítottuk. Λ reakelóelegyet szűrtök és a sziirfelet vákuumban hepárohok, így a cint szerinti vegyületet kaptuk (0.72 g, ÍOÖ%). {H NMR (400Mílz, CDCh): ö ppm i ,28 (d. 3H), 2,94-3,01 (m, IH), 3,62 (szeles s. Hl), 3,78 (tu, 1il), 3,85-3,93 í.m, 114), 6,99 (d, 7:1 í), 8,00 (m, IH). iyib»~4an.&amp;o~3-8uetitelk.<diniu
Lt!l-3-meti5-5-ntttopikoiinát (S3, refercndapélda, 28 g, 1 33 mmol) etanollal (600 ml,} készült oldatát argonnal gázmentásiiföítök 13 péteíg. |ö%--os szeniiordozos pálUdittötoi (12 g) adtunk hozzá, és a reaketóslegyét hidrogénatmoszféra alatt hidrogéneztük szobahőmérsékleten. 18 órán kérésztől. A makeióeíegyet egy cehí-rétegen keresztül szűrtük és etanollal tnostok, A sziirletet vákuumban bepároitttk és a maradékot szilikonéi-oszlopkrotnatográitásaa tisztítottuk, eluensként DCM-ben 0-2% metanol alktt! mázasával, majd hexánban •eldörzsöltük, így a cím szerinti vegyületet- kaptuk (22 g, §2%), *H NMR (400MHz. CDCS;i): 6 ppm 1,39 (t, 310, 3,99 (széles s. 211), 4,38 (q, 211), 6,76 (d. IH). 7,98 (d, !H).
Az alábbi référé ne lapé Idák vegyuleteö a 4L referesteiapéldánái leirt eljárás szerint álSiiottnk elő a megfelelő nitro közliíermékek alkalmazásával, ahogyan ismertetjük. A tisztítási módszer az alábbiakban ismertetett vagy hivatkozott volt: 1< tisztítási módszer (FMI); SzíKkagél-oszlopkromatogtána elaenskéra FtOAe-baa 25% petroléter alkalmazásával
45. Re t\greatcj8 at példa 2^{S^An>í»o~3^którp.lrl4l.nr2vi>}étáav.Í.r.ol
Meíil-2-(3-klór-5-nítropiriditv2-n}aeetát <58. refereaeiapêlda, 4Λ g. 20 mmol) EtOH/H-jö <50 snl./2Ö mLs eleggyel készült oldatához amnwnsum-klondot <20 g. 374 másol} és fe-t (8 g,l43 másol) adtsmk. A reakcsóclogyel szobahőmérsékleten 3 órást át kevertük, rrsajíi szűrtök és vákuum bats bepárokuk. Λ maradékot »ziljkagél-nszlopkromatcgráísával tisztítottuk, Tfll-'-bets (30 ml..} feloldottuk és cseppe-rkénf: l.iAIH, (2,3 g, 55 romol) ÍHT-fel <50 ml..} készült oldatához adtuk O'C hőmérséklete» A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük. majd a reakciót NASO«.lOH A) hozzáadásával Ö'5C-on leisllstötítik. Az elegyes, szűrtök és a szüríeset vákuumban hepátoítnk, így u cím s-zerlnti vegyületet kaptuk sárga, szilárd anyagként <1,3 g. 46%}. MSrn.'z 173 IMKK'. Aí8«íw-3-Q aorpirldi a-2-l 1} et .its-1 -ei Λ visa szerinti vegyű letet a 45., 57. és 38, refereoeiapéldánái leírt eljárás szerint állítottuk elő 2·klór·A-fluor-.S. altropiridin alkalmazásával MS m-z 157 | Μ··Π] '. 47. Referenetanélda (SM.-(5»At«h><K3»fiatt.rtalrfdi«-240iáraaIidlBb3r.ol {S)-l-(3-fluor-S--sútt<^indí«-24l)pirtolidin-3'Ol (5Ő. referencia példa, 250 mg, 1,10 tsnstol) EüCdl.H.A) <5 ml-2 srtl..;· eleggyel készüli oldatához asxsmónium-klorldot (233 mg. 4,40 trnnol) és S'e-t <123 mg, 2,20 nsmol) adtunk. A reakeíóelegyet 80“C hőmérsékleten 30 percig kevertük, majd szüretik és vákuumban bepároltuk. A maradékot szdikagél-oszlopkrotnatográfiával tisztltottuk, eluenském petroléterben 10-100% EtOAe alkalmazásával, így a cm- szcüsüt vegsufetet kaptuk tSó mg b>%!
Az alábbi rei'erenciapèldsk vcgyületeil a 4?. refereneiapeldán&amp;l leírt eljárás szerinf állítottuk. elő a megfelelő nitro köztilermékekböl. ahogyan azt ismertetjük. A isztitásí tuodszer az alábbiakban ismertetett vagy hivatkozott volt;
^M«isitçiâesUI.8 5-{ídi-j)erc“8utostkarbonill)t«ntno}-3“flaorpik.oHnsav iő$, relerendapékia, 750 mg, 2,11 tnutol) DMF-fel (20 srsí.,} készüli oldatához irietii-amint (3.2 g, 51,65 mmol), HÁTIM {1,2g, 5,17 mmol) és MeNlb-HCl-i 11,5 g, 22,4 mmol) adtunk 0<:C hömerséklen. A reakeinelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk, a maradékot szilikagél-oszlopkromatográftával tisztítottuk, eluensként EtOAc-ban 33% petroieter alkalmazásával, és MeOH-ban (20 m-L) iélolííottuk. Az «Idáihoz 4M, MeOH»val készült HCI-u (.30 mL) adtunk, és. a reakeióeíegyet. .szobahőmérsékleten. 18 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot MeÚH-ban (20 rn.L) feloldottuk és a pH-értéket lit re állítottuk be 1M vizes NallC'Ch oldat hozzáadásával. Az elegyet vákuumban hepároituk és i0:l DCM:MeOH elegyhez (100 ml.) adtuk, és szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Az elegyes: szűrtök és a szürletet vákuumban bepárohuk. így a cím szerinti vegyüieUn kaptuk sárga. szilárd anyagként (48i)mg, 80%). 11 NMKlA'üMHz, OM^l-d,,} o ppm ' 't· .·,/i <d. W e,?5 {.-, ?ll), 6 ft : é/'l idd 1111. 7,75 )H), $.50 « i IS) A cím szerinti vegyületetet a 41, referendapéldáftál leirt eljárás szerint állítottak elő e-ri-3-met?d-5· nitrojukoitnat (53, rdéronclapéídst) és etil-anûn alkalmazásával 70cC bőmérsékleien. Ή NMR (400MHz, CDCb}. 6 ppm 1,28 t.t, 3H), 2.87 (s, 3H), 3,49 (q, 2H), 7,97 (széles s, 1H), 8,37 (<k 1H), »17« II«. S3. Réfsren.eiapéhht Kénsavsu (I50 ml..} adtunk htssan etanolhoz (SCO ml.) lassan 0°C~»!), Ehhez az oldathoz li-eiaur’-d-ntetii-S-nitropiridint (15 g. 92 mmol) adtunk részletekben, és a reakeióelegyet vivszalblyatásig melegítettük 65 óra« keresztül, A reakelódegyet hütöstuk, jetées vízbe öntöttük és EtOAe-ba extraháltuk. A szerves fázist összegyűjtöttük és a vizes fá/ts; tovább mostuk .b.tOAc-eai. A szerves exirsktumokat egyesítettük, «oldattal mostuk, nátrium-szulfát léiéit szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Λ maradékot szriikagél-osxkspkromatográita alkalmazásával tisztítottuk, eiuensként hexánban 0-30% DCM alkalmazásával, így a cint szerinti vegyúleses kapták (8,5 g, 44%), }H NMR (400MHz, CDCi?,t: 3 ppm i ,44 ít. 311), 2,67 (s, 311), 4,50 {q, 2H). 8,30 «1, ÍH), 0.29 (d, IH}, Rácén! Î -íterc-butil)- 3--ïxi«tii-iî-n>eit}--2.-(5-tMtropirî<îm-2-{|>niatonât (SS. refereadapélda. 1.6 g, 5,15 mmcl) és TFA tl.S nt.L j DCM-rnei (50 ml.) készült oldatéi, szobahőmérsékfelen 18 órást át kevertük. A reakelódegyet vákuumban bepároltuk. es trie! il -aminnal kezeltük, majd közvetlenül tisztítottuk sztlikagél-oszlopkromatográfiáv ab eiuensként peirolétetfcen 25% EtOAc alkalmazásával, igy -a dm szerinti vegyüieteí kaptuk (03»9 &amp;, íj !U \MR «,400\niz, i.TX'1,} à ppm lari tri. 3H). V2 <*. 'riît- Erit 4,0! t>n. Ht), '.?!« IH), S.% Idd, Prit. 0,38 td, ÎH). 35, Referendagélda i-t l'ere buti.l)-? nteti 1-2-(5•nltfoptrldirt-i’.-iljttíáloísá; (WO2O07O42209 számú PCT közzétételi irat, 1,9 g, 6,41 mmol)· DbH-'-íe! -{.50 tnl,,) készült oldatához cézium-karbonátot (4,18 -g. 13 mmol) adtunk iPC hőmérsékleten. A reakeiúelegyet szobahőmérsékleten tő percig kevertük, majd Meí-t (3,64 g, 25,7 mrnoí} adtunk hozzá és szobahőmérsékleten 3 órán ál kevertük. A reakeióelegyhex vizet (40 snL.i adtunk 10®C hőmérsékleten, majd btOAe-cai háromszor (3x50 tnl.) extraháltak. Λ szerves rétegeket egyesítettük, vákuumban bepároltuk és sziiikagél-oszlopkoomatográbával tisztítottuk, eiuensként pentánban 25% EtÛÂc alkahnazasavab tus a eím azenntt scgyületet kaptuk 11.6 g, 80%t, H \MR i üWdD, ViX'hV Ô ppnt i.i'’ (s., 411). 1,.50 b, 311), 33« {s, JH). 7,71 (d. Bit, m-f’ (m, DI). «,5? (d, Bl). 6-MetiM-niüo-2 -piridittkarbonsav (2 g, 10 mmol) ÏHF-fel 150 ml.) készül) oldatához HOB)-! (1,7? g, 13,1 tstrnol), bDCl,BCl-t 12,.30 g. 12 nmtol), DÎTHA-t H,90 mL, 10.« mmoi) es menl-asnitst (5,46 mL, 10,9 mmol) adtunk. Λ makeióelegyet szobahöwársékIsten 15 percig kevertük. majd visszafolyatás közben melegítettük 30 percig. A reakcióelegyet iditett vizes NaMCO? oldatba Öntöttük és FtOAc-cal extraháltak. A »zerves fázist összegyűjtöttük, nátrium-szulfát feleit szarhodak és vákuumban bepároltuk. A maradéköt szilikagéhoszlopkromatográba alkalmazáxával ílsztímtiuk. így a cítn szerinti vegyületet kaptuk, 57,..Re:fereneiapéida I-('ferc-but;lí-3-ínetil-2-i3-klôr--5-ÎÜS:f«plridm-2-ilimasonát (SS, reíerenelapélda, 6.6 g, 20 mmol) DCM-mel (100 stiL.) készük öldttíához 'ÍFÁst (löt) oL) adftiak, és a makclöelegyeí: szobáhötnsrsékleteu..20 órát) át kevertük. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti vegyületel kaplak a tnflnoraeetát sóként <Ó3 g, 10066).
Nail 16 g. 150 tnmol) DMF-fd 130 ntL) készült oldatához lassan tere-butihmetií-snalonatot IS g, 2h,7 mmol) adtunk. Az elegyes szobahőmérsékleten .30 percig kevertük, majd 2.3-diklór-5-nltropiridtnt (5 g, 26 mmol) adtunk hozzá cseppen kétti. A reakcióeiegyel szobahőmérsékleten 2 órát) át kevertük, A reakctóelegyet vákuumban bepároltuk és sziiikagél-öszlopkrotsunogtálsával tisztítottuk, így a cítn szerinti vegyületet kaptuk (6,6 g, 7766) piros olajként, 59. Refereneianétda
NaB<227 mg, 5,63 .mami, 60%) DMF-vsl 130 mL) készült elegyébez (S)-pirföhdlre3-ölä (4§4sïtg, 5,6S husiol} adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten ! órán át kevertük. 2-k!ör'4-nuor-5-nitK>ptridin 12511 mg, 1,42 mmol) DM fővel (Hl ml..) készüli oldatát adtuk hozzá 10%? hőmérsékleten, és szobahőmérsékleten 1 őrá)) át kevertük. A reakció) víz 130 ml..) hozzáadásával leállitotfuk, és a reakcióelegyet EíOAc-cal (100 mL x 2) extraháltak. A szerves fázisokat egyesüettük, vákuumban beparoltnk és szdskagél-oszlopkromatográfiáva! tisztítottuk, eluetsskéní petroléíerben 0-50% btOAc alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (250 mg, 775:«) sárga, szilárd anyagként.
Az alábbi relerenctapèidâk vegyáleteit az 59, relerrneiapéldánál leírt eljárás szerint állítottuk elő a megfelelő Siuorpiridh) alkalmazásával, az ismertetett--módon.
Droie!il-4-(itore-htiti>x;karbo«il)i!mtnci.ipifidiii'2,6-'Ctiki5rhoxikit ¢64, referemdapëhia, '100 mg 0 06? nimoi), DCM-roel (2. nsi.) es Me.OH-val H int.) készük oldatàitoz OX hőmérsékleten nâtrium-borolndrldet öS rog, 0,966 romol) adtunk. Λ retskcíöefegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertük. mapl további nátnurn· faorohiáriáet í 17 mg, (1,483 romol) adtunk hozzá, és a icakcióelegyet szobahőmérsékleten IS órán a; kevertük. Λ reakciót ki telített sóokiativiz elegy hozzáadásával leállítottuk, és a reakcióelegyet EtOAc-ba extraháltak ötször. A szerves fázisokat egyesítettük, nátrium-szül fát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így a eiro szénád vegyületet kaptuk fehér, szilárd anyagként (232 mg, S5%). MS rtV'z 28 Î (M-Hf, &amp;Li^\rgjKlagélííii £ÍiS£íMd(£í8S£^^^
Dimetil-4-brôroplnduî-2.6-dlkarboxlîài (2.4 g, 8.76 romol) díoxánnai (30 rot) készült oldatához terü-butllkafbamátot {1,13 g. 9,63 -mmoi), Pdjí'dba);<~£ (246 ing. 0,263 romol), xantphos-t (207 mg, 0,350 romol j és cézíum-karbonátol (5,7 g, 17,5 romol) adtunk. A reakciőelegyet argonnal gázmentesítettük és 85CC hőmérsékleten melegítettük 18 órán át. Λ reakciőelegyet kötöttük, vákuumban bepároltuk és szilikagél-oszlopkrornaiogrâtïa alkalmazásával tisztítottuk, elucrtsként hcpiánban 20% EtOAc alkalmazásával, így a eiro szetnm \ev\uleM kaptuk ií,2 g.44%)> T \MR Uot'MHz. C1X U bpont 1,55 ÖB.4.«!? K Mil, To id. Hí). S td Sül, E!tl-5-t(d}-[íerc-b«loxikartx>niÍ))amino)-3-í}uorptksvltnát (66. reierenciäpeldät, .3.3 g, 8,59 ntmoi} Π-lF.víz tdcggyei (46 tnE, 15:8) készült oldatához LiÛW-t (0.72 g, 17,12. nunol) adtunk szobahâmêrsekleteti. A reakcióeíegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertük. A reakcióeíegyet pH::3 őrlésig savanyítottuk oitromsav b<szzáadásával ö"'C-on, és et; t-ttcetattal (50 tní, x 2) extraháltak. Az egyesítő« szerves rétegeket vákuumban bepároltuk, így a elír· szerinti vegyületet kaptuk teher, szilárd anyagként (2,6 g, 56%). MS rn/z 357 IM Uíf, di-(terc»8uttl-karbamáij-{6-brófu-5-Huotpiridin· ? il.j (67, referenelapéids, 3,7 g, 9,46 romul) etanolial ( iOO tnL) készült oldatához: Pd(ÖAc)j-r (1,6 g, 7.63 íúíúpí), ÖPPjM (3,12 g, 7,56 stmiol) és trietii-amihí (5,4 g, 53,46 mmol) adtunk. A teáké ioelegyet 60%: hőmérséklüt széíuttanöxid stímuskléfa alatt melegítettük. 5(5psl nyomáson IS órán át. A reakcióé légy vt szűrtük és a szúrletei vákuumban hepároltuk. A merndekot szilíkagél-· oxziopkromatográfíával tisztítottuk, elaertskéní pettoieterbet; )04:, ElOAe alkalmazásával, Így a rím szerinti vegyületet kaptuk (3,3 g, $()/ö). 6zA.Referendapélda d|dhddíJi«ÍÍHí^^ 6-8róm-5-Öuor-3-pirídinatait) (2,6 g, U.ómmoi} THF-lel (100 ®L} készült oldatához di-tercbutíl-dtkarbonátot •{•8,81 g, 40,5 mától),· DIPEA-t (5,26 g, -+0,8 tntnol) es -OMAiM {83,2 mg, 15,65 mntot) adtunk szobahőmérsékleten. Λ reakcióeíegyet visszafedyatás közben melegítettük 4 urán keresztül. A reakcióeíegyet vákuumban bepároljuk és szinkagél -tíszlopkroniatográhával tisztítottuk, eluenském petroléterhen 10% EtOA.e alkalmazásával. így a cím szerinti vegyületet kaptuk, amelyet közvetlenül vittünk tovább » következő lépésbe (3,7 g. 56%). feg.<.Rvferendagn)ld.a )Sh23J>lriuordkl^^ (S)-l-leniletíl-(S)-2,2-difluorcíkk>pKipáft'í-k3rboxiisjt (70, Referenciapélda, 3,67 g, 16.2 tntnol) MeOH-val (48 tnL} készült oldatához IN NaOB-t (48 mi. +3 rámol) adtunk. és a realem oelegyeí szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük. Λ reaketéelegyet vákuumban bepereltük, pH-5,8-tg savanyítottuk 12N HC1 (vizes) alkalmazásával és nBuOH-ba extraháltuk. A szerves ta/ist Összegyűjtöttük és vákutitnbatt bepereltük. így a cint szerint! vegyületet kaptuk (1.5 g. 76%p Ή NMR (400MHz, DMSO-d,,). ö ppm 1.90 (tn, 2H3. 2.65 (ni, 1H>. öMkfermihBSláá A cint szerinti vegyületet a 68, refereuciapéldánál leírt eljárás szerint állítottuk elő (S)-1-letnie;ii(Iti-2,2-diflaoreikiopropán* 1 -satboxiiát (7L refereBClnpélda) alkaimazásával. 2M.s.2hFék|â és 2,2-Ditiuor-clklopnopànkatbon^v (4.02 g, íj mmol) ÜCM-mei (í40 neL} ké.sznít »Idatäboz (X.C-4 (H,16 g, 39 mmol). majd ezt követően DMA P i (403 mg, 3..3O trtmo!) adnnsk, és a reakeióelegyet 10 percig kevertük. (S.í-i-t'ertslctán-l-olt (4,43 g. 39 mmol) adiutrk hozzá. és a reakeiódegyeí szobahőmérséklet 72 órán át kevertük. A rcakeióeiegyet szöttök. vákuumban bepároítuk és szüikngel-ívxziopkrmnaiGgtáfia alkalmazásával tisztítotfuk, ehrenskéni 0-5% EtOAc alkalmazásával. így a cún szerbül vegynleteket kap-uk díztsztereomerek keverékeként. A diaszicteomereket krontatográfta aJkahnazásávttl választottuk el az alábbiakban ismertetett módén:
RirotnasO Silica löpm,4,6x2Sömm; futtatási idő 14 perc; könikcpere; ehíeas 3% MTBE beptánban. 1. Csúes: Rt -' 5,34 perc; (S)-lüénslcül-(S)-2,2-di0uorcikk!pmpáiv i -karboxilát (79. reíoreaeiapélda). !li NMR (400MHz, CDC1,); Ö ppm i,b? (d. 3H4. i "4-1.79 int, ül), 3.06-3.1.7 (tn ül), ?.,45-3.,M nn, Ili), 5,95-6,00 (tn, ül), 7.35-7,42 (m. Süt. 2, Csúcs: Rt ·'·'·· 6,22 pere; (S)-ä-lenil>.'nl-<Rt-2,2-ditluon,>tkiopropaa-ä-k£uboxiSät (71, refereneiapéhta), 41 WR {400MHz, CBCI.Û: ő ppm f ,61 (4, 31Ü, (,74-1.7^ tnt, Ül), 2.tín-2,12 (m, ül), 2,45-2,53 (m. i.H), 5,95-6,00 (tn. Ül), 7,33-7.42 (tn, SÍI).
MtaÄÄ
Heuzii-(H<,2Kí-2-cianoc;klopri<páu-4 -karboxtíát (74, refereaelapékia, 100 mg, 0,5 anno!) vízmentes Ulf-fel <10 m!„) készült oldatához nedves Pd/C-t (10 mg) adtunk. Λ reakeióelegyet gázmentesttettük, majd szobahőmérsékleten htdrogénballon sdatt I órán at kevertük. A tettkeíéeiegyet szúrtok. és a saűrletet vákaomban bepároítuk, így a elm szerinti vegyúíelet kaptuk teher, szilátd anyagként, amelyet közve< lenül használtunk fel a kővetkező lépésben (56 súg, 100'%), 73. Refereneianélda A eim szerinti vegytiletet st 72-, referattdapéldáaál leírt eljárás szerint állito-tak elő bertzii-(lS,2S)-2·-ebincetkloprepán-1 -karboxilát (75, relerenetapélda) alkalmazásával. és. {».ms/raeem ef!S-?-et.tneed.,kipti'pari-i-k.«hovl.jt (77, refemtclapélda. 34,7 g. 0,17 moi) UH -fe' (400 ml.) és vízzel (300 mi t kes/utí oldatához ht-um Indrevuk-f (14 4 O,ts m<4) adtunk. es ,t reaksmebgyct szobahőmérséklet 2 óra« át kevertük. A reakciőelegyei vízzel (20 tnl..} hígítottuk és IX/M-mel (2x30 ml..} extraháltuk. A vises fázist ρΗ-2-íg savanyítottuk IM HCi-lel, és EtOAo-ba extraháltak háromszor t?\400 rn.i..). Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szántottuk és vákuumban bepároltuk. Λ maradékot éterből átkristályosítottuk, így a karbonsavat kaptuk. A sav egy részéhez tS g. 0.072 utó!) DMf'-bett i 150 mi.) cézium-karbonátot (25.8 g, 0,55 moi), majd ezt követően benz.il -bromidot {13,6 g, 0,08 moi) adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakc ióelegyet vízzel (500 ml.) hígítottuk és 1’t.üAe-e.sú bárotnszor (3x400 ml,) extraháltuk. Az .egyesit«« szerves rétegeket söelciattat mostuk, nátrium-szulfát felett szárítotntk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagei-osziopkrontatográllával tisztítottuk, eluetisként petroiéterhen 10-70¾ EtO.Ac alkalmazásával, így ;; oím szofistái vegyületet kaptuk transz-racemáiként (13,6 g, 94%). A transz-racemátot királis kroraatogtálrával választottuk el az-alábbiakban ismertetett .«tódon:
Oszlop. ÖÖ 300rti.tu.\50:uns.< 1 Opus.·
Mozgó fázis: A. Szuperkritikus €ü >, B: ktOH <0,1% NIHH.-Ct), A:B ···· 90:10; áramlást sebesség: 1 k0rnS...’pere. 74. Reforeneiapékla; Ren/d-t IS,2S'i-2-clan<x.tk)optvpdn'l-karboaitát (5,80 g,43%) 1. Csecs. Rt ' 5,M pere; 41 NMR (400MHz, CPChk b ppm i.âü-1,5o ou, 71Γ». 0« Í.99 -,m. Ut:·, ?,.?4-?,32 (ni, Hí), 546 is, 2.111, 7.55-7.41 (m, Siti. 75, Referencíapéida; Ben/d-í lR.2R)'?-e:anoeíkíoptvp3n-l-karh<<xiíái 15,82 g, 43%) 2. Csúcs, Rt 3,87 perc; ’H NMR (400MHz, CDCK): S ppm 1,50-1,56 int, 2H). 1,96-1.08 (m. Hí), 2,30-2,32 (m, 114), 5,16 !s. 211), 7,35-7,41 (m, 511). 7ő, és,77., Refer« nclané.lda eisz-raeétn és fransz-rneám EtaK2yclan«>«lk^repá.ti-|ykart)iuxdát
Akrifoniirilt (70 g, 1,32 ruol) kevertünk vlsszatblyatás, közben, míg etil-diazoaeetátot (70 g, 0,614 utol) adtunk hozzá részletekben 2,5 óra leforgása alatt:. A hozzáadás befejezése után az «legyet· visszafolyatás közben kevertük további 1,5 órátt át, maid a fölösleges akrtiuntixiit destztdlálássai ekávolitoííuk A reakelóelegyet ezután 125-130%? hőmérsékletre melegítettük és ezen a hőmérsékleten tartottuk, amíg. a ««.rogénképzódés abbamaradt, és a reakelóelegyet 160-170%: hőmérsékletre melegítettük 1 órára, majd nitrogén alatt szobahőmérsékletté hütöttük. A reakcióelegyet vákuumban alatt desztilláltuk és a terméket szlllkagél-oszlopkromatogtáítával tisztítottuk, eluensként petroiéterhen 19-50% EtCíAc alkalmazásával, így transz-racém etíí-2-oinrax:iklopropan-1-karboxtlátol kaptunk az elsőként eluáiódő vegyuletként (24 g, 2850) és ctsz-racém etl!-2-(nanoeikloprepän-!-karboxilátot kaptunk a másodikként el uá lódó vegyületkéttt ( 17 g, 20%). 7 ő. Referendapélda !11 NMR t-bíOMHz. cm,): <1 ppm 1,30 (m, Hl), H-13. (m, 111). lA? (m, Ili). 1,82 int, Hl), 2,Hí (m, Hit, 4,23 im. 211). 77, Referendapéídá ‘11 NMR -400MHz. CDCh): 6 ppm 1.28 (m, 311), 1,42 tm, Hl), 1,66 (tn. 1H), 1,82 (nt. Hl), 2.10 jrn, lil), 4,23 ím. ?ilí: \fo m z 140 JM - Uj CDi (250 mg, 1,56 mmol) és trietil-amt» (2.36 mg, 2,34 romol) vízmentes THF-feí (15 mL) készült oldalához 2-danoeíii-anmn (030 mg, 0,7g mrnol) vízmentes í'Bl-iet (5 ml.) készült oldatát adtuk f)“C-on, és a reakciéelegyet szobahőmérsékleten 18 óráit át kevertük. A reakeióelegyet vákuumban bepároituk és szilikagél-osziopkromatográftával tlsztítotútk, elueaskértt EtOAc alkalmazásával, Így a cím szerinti vegyüietet kaptuk színtelen olajként (44 mg, 34%). 41 NMR .1400MHz, CDC.k): δ ppm 2,71? (i. 2(1), 3,47 (g. 2H), 7.12 is, ÍH), ?,50 (s, 111), 7,66 (széles ». 1 H.?, :<50 is. Hl).
Au3ia<>á«eti«áiril4>í»z.uititt (430 mg, 2,75 miitől) és 4 ,H-kítrtx?nilíSíisxiidazOi (500 .mg, 3,0 naubl) stsesotuifiOel (3 tnl-i készüli oldatához Ν,Ν-dnîietllfonnamidot (1 ml) adtunk, és a reakmóelegyei szobahőmérséklet lezárt edényben 18 órát? át kevertük. A maradékot vákuumban bepároituk, DCM-ben felvettük és szűrtük- A szárletet szüikagéi osztopkroníatográfía alkalmazásával tisztítottuk, eluensként DCM-ben 0-10% MeOH. alkalmazásával, tgy a dm szerinti vegyüietet kaptuk. fH NMR (400MHz, CDCOt S ppm 3.50 ($„ 214), 7,1S (ti, ÍH), 7.3Ö (d, IH), 7,75 <s, Ili), 80, Refgreaclapélda
Etil-amía-mdrokloridot (4.78 g, 2.1 mmöl) és Ci>ï-t -(4,20 g, 25 mmol) kevertättk szobahőmérsékleten MeCN’bea (20 ml..) 3 óráit keresztül. A reakciőelegyet OCM-niel hígítottuk, szűrtük és vákuumban bepároituk. A maradékot tovább itsztitottuk DCM-snel. szűrtük és- sziltkagél-oszlopkromatográiia alkalmazásával ít'./Ötéit«k, eluensként DCM-ben 0-10% MeOH alkalmazásával, így a dm szerinti vegyüietet kaptuk !JÍ NMR (400MHz. CDt h): 5 pont 1.58 ít. 311). A5ü int. 2Π), o IS is/des ». Ifi), 7.Se <d ΠΠ, 7,40 (d, Hl), S.2tí ($, HÍ), 8), Referenctaoéidti N-lzoprooil- IH-úujrjazej-xIskarbjrsatuúi A cint szerinti vegyüietet 80, referenetapéldánál leirt eljárás szerint áll hónuk elő tzcpropil-amin- tsídrokiond tilkttítnazásíivai ΠΜΕ-fel ti ml). A maradékot EtOAe-ban sz.uszpendáIliik, szűrtük, és tt szörlelei séoldatsai mostuk, vákuumban bepároltuk és közvetlenül tmabbvitiük a következő lépésbe :lí NMR i 400MHz. ( ÍX X) Ő ppm 1,20 ttu. Mi). 1,10 (m, ÍH). tVH (». Hl). 7,ío td, Ilii, ",80 (4. Hi), 7.80 int. Hl). 8,20 (d. Hl). A óim szentül vegyüíetet a 80. referenesapéldánál Hirt eljárás szerint állítottuk elő 2,2,2-trifîuoretàn-1 -atntn-h 1 d « sk k »rí d -a lka ítaazásávaí DM F - tel. 'H NMR {400MHz, CDCbj: δ ppm 4,00 tw, 2H), ?.0ö(d, IH), 7/>0 (d, Hí). 8,25 (s. HH. 9,00 (széless, iHj i fiére »utilyH-eiil-S-amtao-1 H-pirazol-1 H-dikarboxilát (§4, referesseíapéída, 7,5 g, 29 nunol) propd-ammtial (4Ô ml,} kössűlt oldátái visszáfölyátás közben melegjiettök 4§ órátí keresztül. A reákdóetegyet hátönök, vákuumban bepároiiuk és DCM-ben í20 mi,,} feloldottuk, 4N, dioxámud készüli líC'i oldatot {20 ml.) adtunk hozzá, ás a reakcidólegyet szőbáhötnefSék létén 2 órát) át keverthk, A ka|X3Ö sziláit! anyagot szűrtök, tere-bntd-éterrel snöshik és száijtótiük. A szilárd anyagét 2:1 BtÖ.Ao:IRA-b<d átkrlstályosöoítuk szintefenitö aktiv szénnel, így aeim &amp;tofiuú végySleiét káptuk íidndföfelerid sóként (5,1 g, 8551), Ή NMR (400MHz, MeOH-íl>): 3 ppm 0.95 a, 51-Π, 1.60 (in. 2H), 3,30 (m, 411), 5,90 (széles s. Hi t tefc-8u(ij-(Z}-2-(l-ciaaO'2-e{oxl-2-oxoeril«k'fi3h«imzhi"{-karhoz s lát (SS. reíerendapélda, 10.5 g, H mrnol) aeeionitrdlel (150 ml,.} készüli oldatához trieul-ammt (17,4 mt, 122 tnmoh adtunk, és a renke sóé legyei szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük. A reakclóeiegyet vákuumban bepároltuk és szibkagel-oszlop-krematográfia alkalmazásával iisztiioituk, eluensként heptánban 20-80% EtOAe alkalmazásával.
21 NMR (400MHz, <3DC 1 ? 1. δ ppm 1,4() it, 311), 1,60 (s, 9H), 4,40 (q, 2Π). 5,40 (széle;; s. 211), 5:9S (s. 111). gádte&amp;rensfeoábU
Nafntmt vidât ; H“»-es oldat 1 tOH-ban. 51 nd , 1t? mmol) dmfd eterrel (5v ml s kevuh oidataboz dm! si -nyalat (20 g. 140 mmol) dieid-élerrei (80 tuL) készült oldatai adtuk cseppenkém 15 pere alatt. O’C hőmérsékleten, inaid ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverűk. Lassan aeetonitrih (7,15 inl,., 13? trnnol) adtunk hozzá, és a reakclóeiegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. A kapott, csapadékot sziinttk. Hl éteretanol eleggyel mostuk és vákuum alatt szántottuk. A szilául anyagot (8,7 g, 53 tnnioí) etanolban (25 mL) és ecetsavban (3,2 g, 53 mmoi) feloldottuk és (HC-ra hütöitük. iere-butd-hidrazinkarboxilatot (7,7.5 «. 59 nunoí) adtunk hozzá, és a reakcióé legyei OT-oa 1 órán ál, majd szobahőmérsékleten IS órán át kevertük. ,A roakeióelegyct vákuumban bepároltuk. EtOAe és ieiítetí vrzes nátrium-karbonát oldat között megosztottak. A szerves fázist összegyűjtöttük, nátrium-szülfát felett szántottuk és vákuumban bepároltuk, igy a cint szerinti vegyületet kaptak narancssárga, szilárd anyagként ( 1 0,5 g. 77%}, E{tî*b-ammolmidazo[l»2-a]piï)din~2-karboxllàt {87. Referentíttpélda. 2 g, 0,0074mol) MeOH-va! (30 mi.) készült oldatához ammóniái (3 g, 0,044 utol) adtunk, és s reakstôeiegyet lOO^C-ort melegítettük lezár? edényben, 24 órán keresztül. A reakcióelegyet hütöttuk és vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk CL9g; 90%). 2-Anrào--5-brômpiridîn (5 g, 0,02b mol} etanollul (180 ml,} készüli oldatához etil-3-brôm-2-oxopropaHoátot (5.,64 g, 0,029 öiol) és NáHCÓj-Sí (4,86 g, 0,058 mól) adtmik, -és a reakcióeiégyei. visszatblyaSús közben melegitetiük IS órán ár Λ reakcióelegyet hűtöiiük. vákuumban bepároltuk és KtOAe és teiltet uze> «átrium-karbonát oldat, között megosztottuk. A szerves réteget összegyöjtöííOk. sóoldaíinl mostuk. magnézium-szuiíát teleti szűrhettük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagél-oxzlopkromatográtia alkalmazásával íisziítostnk, eluensként pettoléterben 30% EtOAc alkalmazásával így a eim szerinti vegyületet kaptuk (4,2 g, 45%). .^.Bëfergneiâiàéhb .A cím szerűül vegyületet a 27, referenelapéldánál leü t eljárás szerűd állítoituk éld, racénv(5-ammo-3~(2'klór-541uorpirirnidîn-4-il)-3-azabiciklo(3. ! .Ojltexán-1 -II ínseiano! (90, refereneíapéida) és (5)-2,2-diOuoreIklo-propán-1 -karbonsav (68, referendapélda) alkalmazásával DÏPEA-val DCM-ben. A rácéin maradékot sz»Hkagél*0s?Jopknomatográfía alkalmazásával tisztítottuk, eiuenském heptánban 50-190% FtOAe alkalmazásúval. A második, polárisabb eluáíudó Izomert összegyújiottük a cím szerinti vegyületként. MS m/.'íM (M4if. A racétnctm szerinti vegyületet a 27. refereadapéidánál lein eljárás szerint állítottuk elő racèm-<5-antiîto-3-{2-kl0r-541uorpirimidln-4-ij}-3-azabicikloj3.1 .(Íjhexán* I - tljroetattol (99, rcferenchtpéida} és ( lR,2R)-2-ciano-cikiopropáu-l-karbott.snv (72. referendapélda) alkalmazásával DIPFA-val DCM-ben A maradékot sziíikagéí-osziopkromaícgráfta alkalmazásával tssztitottuk, elnensként heptánban 50-100% EtOAc alkalmazásával, MS m X 352 [M-íl'f.
Tfcrv-butü~f (. ÍS,5 R.6R>-3-í2-kiór-5-}luorpiritt«din-4-il)-6-tneiií-3-azabjciklo-l3,1 Oihexán- í -íOkaxbatnáí (94. reftureneíapéida, I g, 2,91 mmol) izoprop&amp;nollal (10 ntî.) készüli oklatâboz · -tneiil·IJl-pínazoM-iiamin-itidroklorklot (506 mg, 3.79 mmol} adtunk, ês a reakelôelegyeî bltf'C-on melegítettük mikrohullámú besugárzással 1 órán kérésziül. Λ kapoti szilárd anyagól szűrtük és szárítottuk, így a cün szerinti vegyületet kaptuk hidroklorid sókent (991 mg, 86%). MS nvz 304
Az alábbi reíercnuiapéldák vegyüleieit a 91), rcfurencíapéidáaáÍ vagy az 1. refetwdapéldáaái kűri eljárás szerint állítottuk elő a megfelelő halogénül és a megfelel» amin alkalmazásával az alábbiakban ismertetett módon, Λ vegyûleteket a hidrokíorid sókként különítettük el, hacsak másképpen nem jelezzük, » védőesoport ehávuliíásl méásttr: A Boc-védeu köztiierméket DCM-ben feloldottok. TFA-val kezeltük és szobabó-nérsékleíen kevertük 18 érán ai A reakcióeíegyei pH ID-lg lágoaítottuk Irieill-amln hozzáadásával. Az. oldatot vákuumban beparokuk és szilikagêl oàzïopkrontatogrâfiàval tisztitoltuk, cluenskéut DCM-ben 10% Met 111 alkalmazásával. ít.eferetsebsnélda
Szerkezet Név Kiindulási anvag/Adatuk szánta 9h V® (IR,5S,6S>á-(5-Sáod2r((Í- tero-bmil-((18.,55,65)-3-(2- η/ι-,Α-ο-: mdilnd-pimzelMAl)- klórt5Mu»tptrtmkbn-4-ii>b- ( \ ......... ,,, ,, métif'3-t!zabtdkío(3,í.ö]hexán- %·' 3«nno}»n'mudm--«-u!-»-
, ’ ...............1 -olkohamat I Y'i? Á "»»Κ'-=«1>ί<=^'»Ι-..ι.<Ί·· K-A hcxâR-ä rttmin-hidroklorirf } ..metil·} H-puazcd-i - d-amm- hidroklond, |__ . . λ . ________________________________________________________________MS; m/z 31Μ1ΜΙ ΗΓ 93, W 2-95-04-(( iS,5K.6RH- iere-botii-if IS.5R,6Rt-3-(2- H iiniirio-ó-metil-í-azííbieiklo- klorO-metilpirlmidin-d-tO-ü- μ. i .i.i)hcxáo-Ád)-5-mení·· rndO^azabidlilop, l.ö'jhexán- piri«n.dm-2<iito«Mne-b l-íl.<kafbdmá: ; %AÀJU l>ii-idin.’-.iH<ixiWí'm-l.-ol (»V. í« h z-Ká-aminofí'psridiitifK'ixij- elanok Közvetlenül vi«uk a következő .............. lépésbe. 93. <iS,50RH~<S-öüor-2- 10^-69(11-((111,58.68)-342- orr-.. .~h (( î-toxedti-3-tl)-1H- kiói%-l1norpirbmdm.4-ií}.6- ) . , , . . atedbS-azableäkloiJ.KÖlhexiäß- ís putizelM-ulammo)- t i 1 -ifikatbarnát ' A ; N . ·!'·< pirimídiö-44h-ő-metíl-3- .... „ , , i ’ y.. (96, rderenctapelda) es ή N üzribsmkioi.3· : .OShexán-;- l,(öxeián-3-il)-lÍ?l-pirázoM- a.nitu amin (123. referendapélríai 13 védöcsoport eltávolítás! ~ ........... _ módszer, ___ . 94. Refereneíapélda
Tere-botii-{( i S.SR.óRJ'S-tnetil'J-azabxfktof.l. í ,O|besán- i -il.ikarbamát (191. refereampékia, 1.8 g. 8,50 nnnolí és irietd-auun (1,7 g, ; 6,8 mrneíj MeOH-vat (100 tnL) készült oldatához 2,4-dikíór-$*Úuorp}«midiní (i,5 g, ‘7,03 ntmol) adtunk, és a rcakelóelegyei szobahőmérsékleten IS órán át kevertük. A reakdóelegyet vákuumban bepároltuk és közvetlenül ; isztíioítnk szibkagéi--i>szkipkro!natográftá'yal eloensként petroléterben 20% GtOAe aikalmazásávak így a eisn szerint! vég y illetet kaptuk fehér, szilárd ttnyagként (2 g, 69%). {H NMK (400MHz, DMSO--R,): δ ppm 0.98 id, 3H), 1.39 (m, IH), I«45 (széles s, <4I), 1,80 (m. IH). 3.674,1? (m, 4H)s 5«05 (in. ΠΙ), 7.86 {á, Ili). MS nvz 343 iivbíl] királis analitikai oszlop; Chiralpak ADÓ i5ômmx4s6i«irt I,P,, búik; Retencíós Ít)o: 3,83 pere; Í80% ee, Mozgó fázis:: metanol (OjöS% ertuiol-atriitt) Cö^ 5%-tól 40%-ig> áramiás! sebesség; 2,5 taPpere. j£â£feoMïî»à esi tetoâsUâ \ ctm szentse vegyúleteket a 94. referenesapéldában leiri eljárás szerint állítottuk elé transz-racéns ke> erekként, transz-faeem-o-tnetsl-J-azabtetPoi V I .Ujhexán-·1 -iíieikloprs>pánkarboxanúá (192. refereneiapélda) alkaltnazas-aval. <?€MS Rt--- 5,9 5 perc; MS avat 31.0 [Mg Λζ N-((IS.5R,6R}-3-(2'klór-S-iluorpirímukn-4-il) ö-rnesli-3-azafeicikkij3.1,ölhexán-1-il}eikivprvpáR-karboxa-niidot eiőálilihattuk egyetlen enantionserkéttí is a 94, és 192, referenetapéklákaál lein eljárások szerint N-t(lS,5R,6R)-3-benzjl-6-!netíl-3-a7.abicikM3.l,0]he\án·l--ít)i:ikk>propáiíkarboxantnd (197Λ refereneíapélda) alkalnsazásával, 96, Refemstdapélda A t:itn szerint! vegyületet a 195,. 101« és 94, reíerenctapéldáknál le át eljáiások- szerint állítottuk elő t1R.5S.6S)-5-benzil-b-!netil-3--azabieäklot3. 1 .öjhexán-1 -amin (refereneíapéída I Í0> alkalmazásával. í£i£=&amp;3íl!iiü&amp;ái^SlTHldáá&amp;§á&amp;stil8í^^ Λ eun szerint! vegsületei a 94. referesstdapéklátsál lent eljárás szerint nllitoítuk ein tejehutti-t(í$.5R,hK.H>-meol-3-azabtcikîo(3. 1 .Öjhexán-l-illkarbamát (191. referenetspálda) és 2,4-dikl0r-5-rneklpirnnidin alkalma* zm-.i',.i( t f Als Rt 0,%' ge,\, Ms ia « (\i H' A. eim szerntíi vegyüíetet a 94, refcrettmpëldàm'tl leírt eljárás szerint âihuxtuk ciö raedtn-NA/stzstbieiklo·· [.tlOlhexán-l-tnesklopropánkarboxamid (103. referencîa|»éid&amp;} és 2.4,5-ttiklórpúimtdm alkalmazásával. A (naradékot szilikagéi-oszlopkrottratográlta alkalmazásával -isztitottuL eiuensként DCM-lx-n 10% MeOIÍ alkak«ázásával. 09, Referencia példa
Rae én5-tercixnil-(5-t j{{erebunidintettt&amp;zthi)oxi)metilj-3-{2-kior-5'fiaeitpirimidm-4-5l)-3--3zabieikioi 3,1 111-hexán-í-il tkarhamát (Illő. rvfarettetapéhla, 1,2S g, 2,o4 mnwlt l>CM~meí 125 tuL) készük oldásához S'bA-t 15 mLi adtunk. és a reakelóelegvet O’C htSmërsèkieten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 3 cube át kevertük, ;A reakció; telken vizes NallCO;, oldat hozzáadásával leállítottuk, a reakelóelegyeí pH 12-tu lúgosítottuk szilárd NaOH hozzáadásával es IXM-be estrabálsuk. Λ szerves réteget összegv üjtdttük, nátrium-szálfát leien szárítottuk és vákuumbán bepótoltuk. A maradékot szibkagei-oszSopkrontaíográííával tisztítottuk, eiuensként íX'M-ben 0-53« MeOH alkalmazásával, így aeírn szerinti ívgyületct kaptuk 12.00 mg, 30%t. LCMS Rí “ 0.49 perc; MS m/z 261 [M’Ob-P.j'. A dm szerinti vegyületeí a 94. rrfesreneiapéidanát leírt eljárás szerint állítottuk éld mcérn-terc-btttil-i.S-iííSetc-hutildimetiIszíiíl)o<ihnesili-í-ozableikíop. í .0ihexán-1-tljkarbamát (104. referencíapéid&amp;j és 2,4-diklór-5-ihiorpiritJitdin alkabnaztísávak MS m/z 473 IMHlj', H1L Referetmlapeidn í'ere-but'd-v I S.Slí.oR}· t bun/it-6-me»Í!-^-azabiCÍkk>|3 1 .Ojhvxun-í-ilíkarbamst 1106. referanehipékía. 3,4 g, 0,326 mmolá McOH vei (200 ml ) készük -ildatahoz Pd(Oll b-ι 120%, 3 gi adtunk, es a reakcax-legyct 5o pb hidrogén alatt hidrogéneztük szobahőmérsékleten 2 napon kérésztől. A reakeióelegyet szűrtük es vákuumban bepárobuk, ige a eins szerinti vegyúíetet kapuik (2,3 g, 10ö%),
Az alábbi reléreneiapéldák vegydleteit a Hit, referenciapéldánái vagy az 1. refereneiapékiánál lent eljárás szerint állítottuk elő a tnegfelelö beozii-védett köztttermek alkalmazásával az alábbiak szerint:
US<5R,6Rb3-ben:iii •6 «iö5il-3-L«:abjcikiof5J.O)S5exan-i“ai»in (10$, refereaeíapéida. 2,S g, 0,0123 mol) cs tnetil-anùn (2,5 g. 0,024? tmnob DCM-mel (50 ml.) készült oldatához ditercbutil-dlkarbonâtor f2,6 g, 0,0i20 tntno!) adtunk, cs a reakeiôelegyet szobahőmérsékleten iS órán át kevertük. A reakcioeiegyet szűrtük és a szürletet közvetlen«! tisztítottuk szilikagéí-oszlopkromatográtjávak elitemként petroiéterbesi 10% EtOAc alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga olajként (5.4 g, 91%). A cint szerinti vegyüíetet a 105, reFerenciapéldánái leirt eljárás szermi álliiottuk elő racém-3~benzi?-5~f{(terc-btmldime5t!sziíií)ox,i}metil}-3'azabicikksj3.1 /Jjbexán-í-amin (HL refo-endapéldíO alkalmazásával FBMÍrben. MS m/z 433- (M Híj', ÍSZJÖtesdtíás é:s ^üjX§&amp;áSEHiesidbbai^^
Iransz-r3eém-3-beozfl-ó-(ne!ÍÍ-3-azabicikloi?.1.0 (hexán-t-amin (109, és HÔ, refvrenetapéldn, /Űrt mg, 3,46 manói) DC.M-mel (15 i«L) készüli oldatához DIPEA-t (12-0 mL, 6.92 moi), niajd ezt követően eiklöptopájkaíbdhii^bdáót (362 mg, 3.46 nimbi} adóink, és á réákeiőéiegyét szöbáísősriérséklst 2 órás át kevertük. A reakvióeiegyet vákuumban bepároituk és közvetlenül tisztítottuk szdrkagei--oszl<jpkromatográíiávat, eiuensként beptánban 10-100% LtOAc alkalmazásával, így a cím szermii vegyüiet transz-racém keverékét kaptuk (4öö mg, 43%),
Az N-{(lS.5R,bR!-3~benz!Írt!-me!ít-5~azalSeikloi3.1.Ojhexán- 4 íijmklopropánkarboxamidot előállíthatjuk egyetlen ertanítomerkém is, ezzel az eljárással, ( IS,5R.6R)--3-bemül -6-nietíi-3-aznbieikío|3.Lölhexán-i-amin <6é?€k refereneiapéldti) alkalmazásával, iBeSgfeSgSMBÄ A cint .szerinti vegyüíetet a 807, rnhtrenriapéldánái kürt eljárás szerint állítottuk elő racém-3-benztl-3-ázabíéükioj;3..s.rtihexán-%ánitn (7bb'ö£edWí £,., (2003), 44 (12), 2485-2487} és tftstü-amiü alkalmazásával eiklepropilkarbunil-kksrtsidai, A maradékot közvetlenül tisztítóműk szilisagél-osztopkromtHográítávsi eluenskéitt □CM ben 1.0% MeOH -val. H19, is. Hth Refeteneiapéida
SS {Z}-2--{borfâU(but-2-é«'l-10aininotacetonltril {112« referendapèlda, 64 g. 0,32 moil v-.zmentes Till-'-ieí (2 L) készük oldatához nitrogén alatt Ti(O'Pr).!-et (300 g, 1,05 mól), mmd ezt követően eiklohexílmagnézium-kk-ridot (2M éteres oldat. Sört mL. 1,6 mot) adtunk eseppenkém 2rt~3ö~C hőmérsékleten 1,5 óra leforgása alatt. A reaktióelegyeí ezután szobahőmérsékleten 2 érán át kevertük, A reakciót 10% vizes NaOH {1 L) hozzáadásával leállítottuk, és a reakció,Hegyei ΐ órán át kevertük, majd szűrtök és vákuumban bepároituk. Λ maradékot DCM-ber. (6 1.) feloldottuk és vízzel (2 1.) mostuk, nátrium-szulfát lelett, szárítottuk és vákuumban bepároituk. A maradékot szilikagél-oszlopkromatográlláva! tisztítottuk eiuensként DCM-brm 10% MeO.ll áikalmazásávat így a eüfi szerinti végySietek Sraúsz^ráeém keverékét kaptuk (82? g, 36%}. 'H NMR (4dt‘MHz,CPt !0 èpi’» Rn’ ROS i««, Bh. I.IS-R2Í <m, ÍÍÍR Í.25-Í.28 ici, 3RR 2.54-7.50 id, IHR ?."ö-2,$í (m, Hi) 3 O1' RO" M. HR, V" is, 2UR '21·',?! (m. 511} Mb m z 203 [kl· Hi \ mm4·/ rasent segvn!eieî az eearmiametsme saia-'Ztharsuk s/et knaks kiftodográfta alkalm.uasauii ,sz alabbtakbatt ismerteted mode«: kiratis oszlop: it WthvmsAOmmKlitgtu, nto/gó la/t* λ Szupetknnktis ( Ο·, R Me(>U RRi'N st/es smmomavalb A:ß · 75:25,200 mL'pere, klràlls LOIS Q<’: ihuakuk Phasto i as t'elldose-.’, l MSmmv4 omm il) 5gm, mezgc- faits Metdi rtboO’îs) ^etattoiamm) t,Ü«-ben 5·60%·κ>; áramlást sebesseg: 3 mk/pere. (! R,SS4sS)-3'Re8Zíi-O-txíeílí-3-szah£eíkío|3.LÖ|ktíxsH-í-smío hlsokent -etualodo izomer: Rí 6.7h perc·, S'/v4% ee. Ή \MK RküiMHz, CnCLv à ppm t.OS (,U im, Hit i,in~R22 «m. HÍR 1.2í> im. 5H) .\?4 Ri, IHi. 2/0-2,84 <ra, ΊΗ, U^ui, HÍR O>U, .HR RU-'JOim, 5ÍÍ) US.SR.bRL.LBesnl-ó-metíI-.LszahseíkíofL.ROPíexánn'Smht Másodikként etu-alode izomer: RUO.ÍO perc, 70,4';··« ee. ‘H \MR UOaMHz. t'DCLi à ppm Ri>5-iJ? <1(·.. UtR R2<' tm.USR R.V «η. HÍR 2,53 >4». ΊΠ ? Ί ? Sí (m, 2HR 3.05 id, ÍHR 3.55 <», 2HR 7.25-7,30 (m. 5H)
Racem-J-Bepzn-p^iíi j:ar<r^bai:RdínietifszBüjpxí)nw£líLO-«zsjídeíkh>U, j,O}hexáK-í-apsín \ urn -uentat \eg>«Irtaiét a RKR ás 510. refereaetapékluKnál ieui .hátasok vomis .dhsutnh eio 2-(ben/dí2-{i,i.iere-buiiidi»ieitlsz'!i!i)oxjji!'a;S.ii)3i:?,i)ar«iii<!)ia:etafi.!£r!i (.114, refereneíapeídas aikalmazasavaí. 112. Ráfért; ndapélda 24β©πζϋ{6ϋί'·2-«ΐ-ί41)8χ»{ηο):κ«Κ>ηΙκΐΙ ( Í.Í3 iPí«ft4r<»«»ei»péW8, S00 g, 6,5 moi) MeOH-vaí (2000 raL.s készük oldatához /4w//«r-haiaiizatott 110 g) adtok es 1 reakvtodegvet 304. -0« htdrogénfealton -alatt. kevertük 24 órán át, A reakcíóeiegyei szűrtök és vákua.nb.et o.'p.tn»ltok, «·\ a um szét mii \e.«\ Cetet kaptuk. 4í NMk (400MHz, CDCRR Ô ppm i,72-1,7·'· (m, Mi), 3.2t> 3 ?- <n» ,’HR R45 pb 2H>. 3,60 (ÿ> 2HR 5.45-5,48 üo. 1H'·, 5.71 V'rö. íHR 7-20 Ό« («s, Sírt 1 ί 3, Referemdapélda 2-(ßenzilatntno)aeetonitrii Π15. refereaelapélda. 666 g, 4.56 mól) McCN-nei (li I.) készült oldatához l-brôtnbut-2-iftt (600 g, 4,5 i mól) és kálium-karbonátot (1365 g, S4 mol) adtunk, és a reakelóelegyet 40’C hőmérsékletre melegítettük 18 órán át. A reakelóelegyet szűrtük, vákuumban hepároituk és szíiíkagéi·· oszlopkromatográiiával tisztítottuk, elaenskéal petroléierben 3-10¾ PtOAe alkalmazásával. így a cin: szerintt u;gy ülései kstptt.ck sárga ölájkéní (7ÖÖ g, 773»}, Ή NMR <4%>Vób-. t IX Irt: δ ppm 1,72-1,74 (m, 3H), 3,25-3.2** (d, 2Π>. 5,45 is, 211). 5,b9 is, 2H), 7,29-7,39 (nt, 511), A eins szerinti vegyületet a H3. refetenciapéidánál leírt eljárás szerint áliitoituk elő ((2-(brómtnetil)-allll;oxi)(tetc-butii)duneiilsziiätt és 2-(benziiamino)acetonitril (HS. referencíapéida) alkalmazásával 75°C-on, 6 órán át ’H NMR. (40OMI-L·, CDC'h}: δ ppm 0,00 (s. ÓH), 0,80 (s, OH), 3,15 (s, 2H), 3.35 (s, 211), 3,6(1 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 5,10 (trt, 1.11), 5,20 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 5b).
Senzilamln (1250 g, 11,08 mob és 151PEA (2878 g. 22,>1 moi) acetomtriUei (13 .1.) készüli oldatához 2-hrOntacetosbrilt. {1349 g, 11,17 moi) aduink, es a reukeioelegyet szob3bőít)éFsékleten 3 órán kérésziül kevertük. Λ reakeidelegyes vákuumban bepárobuk és DCM-ben (2,5 .1.,) feloldottuk. .As oldatot vízzel < 1,5 ?.. x 2) mostuk, vákuumban bepótoltuk és szíitkagél-oszlopkromatográiíávai tisztítottuk, ciuensként petroléterben 10-30% EtOAe alkalmazásával. (1600 g, 94%). 5b NMR (400MHz, C.lX?lj: δ ppm 3,57 (s, 2H), 3.04 (s, 2b), 7,35-7.37 (m, 5H). A eint szentül vegyûletetet a 40« relbreneíapéldátiá! leír· eljárás szerint állítottuk elő m»tt.b2-{S-as5Ísopiridiu*2-d)ac«tás t WÚ2007i>42299 számú PCI kózzététeii Irai) alkalmazásával.
Oj NMR (400MÏ1Z, MeOB-d«}: 0 ppm 2,80-2,85 (t, 2Π). >,80 (t, 2b), 7,05 (m, 2b). 7.90 (s. ÍH). 117. Kefereftciapêida
Raeén)-I-{5-An)íno-3-ldőt~piFÍdía-2-ÓRÍkSzhüi
Racétn-íerC'butíi-(5-k!ór-ó-{l-hidroxife»i)piridin-3-il)karbamát {118. referendapélda. 2.2 g. <8 mmol) MeOH-val (50 ml.) készült azuszpenztôjàhoz IlCidioxán oldatot (4M, 30 mi..) adtunk 0'C hőmérsékleten. A teukeíóelegyet szobahőmérsékleten 18 ötáu ál kevertük, majd vákuumban beparohuk, íny a cím szerinti vegyületet kaptuk a hidrokíorid sóként, amelyet közvetlenül vittünk tovább a kővetkező lépésbe (2,2 g, 100%).
Dt-Um?-butil-fö-aee»!-5 kbrpiridm-3-íDkarbantát (119. »eferettciepélda, 2,33 g, 6.7 mmol) MvOlbsat (50 ml..) készült s/us/pvnitvtahoz nútri-um-borohidridet (t')S6 mg, 17,25 mmol) adtunk O'C Itoniersekletea, •\ teaheu'e'egyet szobahőmérsékleten 3 órán út kevertük, majd n reakciót-via hozzáadásával leállítottuk, és a reakció-elegyes EtOAe-cal (3 x 50 ntl,} extraháltuk. Az egyesùett szerves. rétegeket vákuumba» bepároituk. így a cím szerinti vegyúlem kaptuk fehér, szilárd anyagként <2 g, 85%). MS tn/z 372 [M-t-H.]'. í>í-tere-butii-t5-kíóF''6i'C.«tet<iXÍ(tnetíl)kar»a}»od)p})PKÍ)r3-3-jykarbatnát (121), .refetrendupétdn, 2J. g·, bjtmrtol} Tili'-feí (150 ml.) készük szuszpertztójához MeMgCi-t ¢2,2 tnl.., 3 rnol/L) adtunk eseppenfcétü -3Ö<:C-an, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertük, maid viz hozzáadásával a reakciót leállítottuk. A reakcióelegyet EtCbAc-ba (3 z 50 rnk) extraháltak és vákuumba« bepároltuk, így a cítn szerinti vegyületet kaptuk fehér, -szilárd anyagként (2,3 g, 77%), MS nt;z 271. ; 1)Ι-ι&amp;Γ€-ΒοΗ1-ΐ5-1<10Γ-ό-η»οΐοχ1;η«·Αί1)1ίθΓ0^?«ο11)ρό·ό11η-3·4ί)1<;^>1>όίη;Η
Metd-5-t<üt-tere-buto\tkatbondtammo)-3-kk'tp}kohsat <121, rcFereueiapéida, 2 g, 5,18 rnmoit THF H>O ( ΙΉ'ι ml 50 mi.i eleggyel készült oldatához LtOli-t <455 mg, 10,36 tnmol) adtunk >''C ttomerséklctett és s/nbRhvnieisekk'ti'n ? után at keretűik Λ teake toe tégy pll-érteket plTc-re állítottuk be cttromsavval, <s t tO.Ac eal t> κ int) tnl ; ovn'aaaltuk ,\z egye-etett szer.es rétegeket natnutn-szullát lelett szántottuk és vakuntnhau bepároituk. A tnamáekot <1,55 g, 3.0 tnmol) ÜCM^ben t löd mt) feloldottuk és Ν.Ο-dttnoitihùhaxdansm Itidrekínriddai (423 mg 4,3 mamit, tnettl-asntmtai ti,l g, II snrnolí es HATU-vai ll.íA g, 4,3 ami) kezeltük U''C-on Λ make toe legyet szohnhemétsektei ? otan at keserítik, λ teakcíoelegyet \ akuutnban bepótoltuk e>- közvetlenül tm/idoltuk szjlsktäpölu-szlopk’omak-gtal'tasai, elueuskent petroiéí.erbett 30% FtílAe alkui nut sasával, sgy a cmt szenna '.egynletei kaptuk < A 4 g, 04%) MS trt /-IIP (API!)'
Mcttl ''-ammo-3-kíöiptkobnaí <;,)2 g, γ% mmol) es dt-tere-butildtkarbottat (4,7 g, 1,8,8 mntol) H-lF-fe! <1% c"j j kev/ult oldatához DiPF'A » (),S5 ç. .%%; utoR.lt, tnajd ezt követően HM \P-t (47 tng, 0,58 mmols adtunk A teakcmelegyet 70'C-on melegítettük 1 órán at Λ teakemelegvet \,i.kntntib:t.tt bepótoltuk es szllikagéi-os/k<pkr«’nr«ogr‘)(\í»val ttr-zttiotuti. chtenskein petroietetfe. η *0% t tO % al ka In ta/tirets :sl, tg> a um s/ermtt vegyûîetet kaptuk (2,5 g. 85%). .Mb rtt.- z 38? (Mi-I.)j', n^RÊFgreasiaEêlââ Λ elm szermít vegyületet a 40, reíemtcísipéidanál lelet eljárás szerint állítottuk elé metsl-S-amino-J-kiórptkolinái alkalmaza'.át al. ?\ maradékai '.ttitkagél-öszlopkromatagTáuáva.l tisztítottuk, elttensként EtOAe- batt 10% petroieíer alkalmazásarat. ’H NMR (400MHz. DMSO-dj: b pont 4.42-4.44 (d. 2H), 4.88 (t. IH), 5,57 iszéles s. 2H). o,9? <s. Hl), 7,83 (s. Hit 4-Niiro-l-(oxetan-3-il}-lU-ptrazol (124. referendap&amp;da, 119 mg, 0//0 mmol) MeOH-val <20 ml.) készült oldatához PdC-í (30 mg) adtunk, és &amp; reakctóelegyeí htdrogénhaflon alatt, szohahontét-íokkieu 2 vran ni hidrogéneztük. A reakeióelegy szűrtük és aszürletet vákuumban bepároltuk. így a cím s/eruni wgynieteí kaptuk (100 mg, 100%) USíl rt>: l-toxetá η-0'àl)' l-H»p}r»z«l -l-Nüro-111-pirtizol (0,3 g. ?.,66 mmoi) és 3-jód-OKetán (1,4? g, 7,00 mtnol) DMF-f’el (13 ml.) készült oldatához /z.HSíis-karbonátot (l,7g. 5.73 uunol) adtúíik, és à réakcióeiegyéí lOCFü-öít inelegítettülí, 18 órást át. A rcakeiőeiegyei vákuumban bopámhttk és szdikagéi-osziopkromatográliával tisztitottuk. esuenskéni EtOAc uikahnazásávai, Így tt cin; szerinti vetzyulctct kaptuk: (380 nlg> Ü6%). ÍH NMR (4Ö0Mlíz. MeOH-d,): Ô ppüi 5.03 (széles s,4H), 5/1 (széles s, 11:1), 8,24 (széles s, Ili), 8/3 (szétes s, un. Mí?til-4-((teíc-fcuíosiki!rboníl)amsno)-6-fhidrr>\ílotet!l)pik<!ÍÍ!íátot (63. referendapélda. 220 mg, 0.78 mmol) 2M MeOH-val készült metd-amin oldatban (4 ml.) 60X‘ hőmérsékleten meiegilettük 18 órán keresztül. A íeakcioeiegyet hütöttük és u kapott szilárd anyagot szűrtük, szárítottuk és DCM-beu (4 ml. j feloldottuk. Az oldathoz. MeOH-t ( 1 ml.), maid ezt köveiéért 4M. dtoxánaal készüli HCl-í (3 mi.) adtunk, és a teakeióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertük. A kapod szilárd anyagot szűrtök és szárítottuk, Így a cím szerinti vegyületet kaptuk a hidroklorid sóként (75 mg, 40%. két lépésre). Í..CMS R{ »· 0,16 pere; MS m. z 132 |M -11.12 126, RefereBciapélda N öíít-4 «5 tiuor-4-t6.·· 2,2,2-tri{)uoracetilF3.6-dtazabk‘tkíoj3.1.1jheptáö-3-jl)ptrtmidtn-2-tl}aminoj-2-meiil-benz,araid (121. példa, 100 mg, 0,21 nanol) MeOH-val (5 mlp készült oldatához 1M NaOH (vizes) oldatot (2 mL) adtunk, és a reakciöelegyet ?!K'-cn 1 órán át kevertük. A reakciöelegyet vákuumban bepárohuk és DCM és víz kbzoít megosztottuk. A szetves tézist egy fázisszeparációs patronon keresztül összegyűjtöttük és vákuumban bepároltuk, Így a estn szerinti vegyületet kaptuk, amelyet közvetlenül használtunk lel a kővetkező reakcíoben. 4-((4-(3/-Hbtznbteikhtl3.1.1jheptáa~3-ibpinmidót-2-tbaitiiiso)-N-etilbenzantitÍ-bídrukíorid 4-({4-kíáfpirinudin-2~il)ammo)'N-ettIbenz3tnid (132, refereneiapèlda, 1,2 g, 4.3 mmol) és terc-butil-3,6-diazabíeiklo(3.1.1 jiteptán-d-karboxílát (9(113 tag, 5: rmuol) TBF-fet (20 mi.) készült oldatához triétii-aöliht (2 tp.L, 10 -mosol) adtunk, ás a reakciöelegyet olb'C-on melegítettük -1.8 óráit keresztül A reakcióé legyet h ütöttük és közvetlenül tisztítottuk sziíikagel-oszlopkromatográíiával eluensként ΙΧ,'Μ-ben 0-20% MeOH alkaítttazásával, Λ maradékot 1:1 MeOIï:IX?M elegyben (10 mL) feloldottuk és 4M, dsoxármal készült HC1 oldattal (5 mL) kezeltük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán ál kevertük, majd vákuumban bepárohuk. Λ kapott szilárd anyagot összegyűjtöttük a dm szerinti vegyületet hidroklorid sőiakéot (1.5 a. kvant). MS m/z,339 [MHIf.
Terc-bu5.il-3'(2-klÔ!-pitimidin-4-ii}-3,6-d!t!zabseîkio(3.1.1ihepîàît-6'kâibox;(àt í 13 L referencispéldu, 100 mg, 0,3 mmol) és 4-anniio-N-e!si~2-nwtilbctv.amtd ( W02006Î09846 számú PCT közzétételi irai, 60 tug. 0,34 mmol) dioxânrtal- t.3 mL)' készült oldatához nátrium-terc-butexídot 135 mg. 0,36 mmol) és RaPÍÍOS-t (25 mg, 0,034 mmol) tidtunk, A reákcidelegyet i-4ü®C-on tnelegíleíftik miktolrdlámú besugárzás alatt 2S percig, Λ reakciőelegyet bütöttilk. szűrtük és közvetlenül tisztítottuk szdikagéí-uszíöpkromatográíi&amp;vak eluenaként DCM-ben 0-20% MeOH alkalmazásával A maradékot DCM-ben (3 mL) felvettük és 4M, dioxánnal készült HCi oldattal kezeltük néhány csepp MeOH-vai az oldódás tehetővé tétele céljából. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük és vákuumba» bepároltuk. Így a eint szertirtt vegyületet kaptak a Indroklortd sóként,, amelyet közvetlenül baszaáltunk lel a kővetkező reakcióba», terc-8utji-3-<2'klúr-5-0uorp}rimtdm-4-íl)-3,6-d«»zabje!klo[3. t. 1 lheptán-6-karboxilát (130, refercnclapélds. 200 mg. 0,01 tantol) DCM-tnel (5 mL) készült, oldatához 4M', dloxánnal készült 1ÏC1 oldatot {4 atL) adtunk, és a reakcióé legyet szobahőmérséklet kevertük a terebutotokarbond védóesoport eltávolításának biztosítása céljából. A reakeídelegyet vákuumban bepároítak. DCM .-ben (5 ml,) feloldottuk, I F A A- val t Ö, 1. nd.i kezeltük és szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakeiéeiegyet vákuutnbao bepárohuk ét; a maradékot DCM és víz között tnegosztoituk. A szerves fázist egy fázlsszeparáelós patronon kereszt itt összegyűjtöttük és vákuumban bepárolstik, Így a cím szerinti vegyületet kaptak, amelyet közvetlenül vittünk tovább a következő lépésbe. MS m/z325 [MH-lf. 5-iduor-2,4-áikiórpirmudin (0,85 g, 5.1 tantól) MeOU-vaí (tS ml.) készült oldatához f:«rc--bufíí-3,6-diaz.a-bieiklop.í.l jheptán-ö-karboxdátot ti g, 5 mmol), majd trietil-amírtt. (3 mi... 20 mmoi) adtunk, és a reakcióé legyet szobahőmérséklete» IS órán át keverték. A kapott csapadékot szűrtük, MeOlí-vai mostuk és szárítottuk, így a eím· szerinti vegyületet kaptuk ..fehér, szilárd anyagkém (1 <46 g, 83%). '11 NMR (400MHz, DMSÜ-A.): ó pptn 1.28 (s, OH). 1,48 (d. 111}. 2..48-2.53 im, iH.t, 3,70 tszéles s, 2Π1, 4,03-4,19 <m, 411). 8,88 (d. IB). MS m"z 329 1 M-Hi'f. A eins szerinti vegyüietet a 13(1, referensi»példánál leírt eljárás szenet áltifoittsk elő 2,4·diklérpírimidín és terc-but!l-3,6~dí£izabiciklol3, Lljhepián-ó-karboxílál alkalmazásával. A maradékéi szibkagél -oszlepkrotnatográ fiával tisztítottuk< eluensként heptáuban 0^100% EtOAc alkalmazásával. ‘11 NMR (400MHz, DMSO-dft): ö pptn 1,24 (s. 9H), 1,44 (d, 1H), 2,44-2,56 Cm. ill), 3,42 (ra, 2K), 3,83 (széles s, 1 Hí, 3,92-4,04 (m, IHí. 4,15 id, 2H>, 6,70 {széles<1, 1H), 8,09 (d. 111}. MS m/z 311 [ΜΑΗ]'. 4u'(4'Klórpjrimjdí}i-2dl}artíin<;)benzoesav' (133, refereneíapélda, 1 g, 4. mmol) l,X2M.-mcl (20 ra.l .í készült oldatához etihamirtt (4,4 mi.,, 8,81 rames), majd .14ATU-i (1,71 g, 4,4 mmol) es srietil-amitit (1,23 mï,t 8,8! mmol) adtunk. A makcièéicgyet szobahőmérséklete» 30 percig kevertük, maid vízbe öntöttük, A szerves réteget dválasztmtuk, nátrium szál fát ideit szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagél·· oszlopkromatográftávai tisztítottuk, cluenském beptánban 0-(00% EtOAe alkalmazásával, igy a cists .szerimi vegyiddel kaptuk (1 g, 90%), 11 NMR (40<>MHz, SRdSO-d,,}: o ppm 1.05 0, 'Hj. 3.20-V0 tm. 2111. ",t;0 (sit. 110, ",70 (m, 4Hí, 8,30 tt, 1H1. 8,45 (s, IH i. 10,25 (széles s, 1H). MS míz 27? IM Hlj'. 133. Refemtclapèlda 4-0*-Hidroxdpirjmidireé-ti járnám íhim.-wreis %34, referejneiapékta, g, 21,a mstsoi) és POCI, keverékei vissza folyatás közben melegítettük 6 órán át, majd szobahőmérsékletre hiitőrtük és vákuumban bepárolíuk. A marádé kot jeges vízbe ööfoitük és a köpött szilárd áss vágót szűréssel összegyűjtöttük és szárrtbttnk, így g cím szerinti vegyületet kaptuk, amelyet közvetlenül vittünk tovább a kővetkező lépésbe. 4-HídroxiÍ-2-meídiiopínmidm (5 g, 35,i? ntmnli dietilétt-gíiknl-dtnretd-étewl (20 sitLt készült oldatához 4-aminobenzoesavat (5,79 g.42.2 mntoi) adtunk, és a reakció« legyet visszafolyaíás közben melegítettük 18 órán át, A reakeióeiegyet szobahőmérsékletre bükíttük, és a kapott szilárd anyagot szűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. igy a cint szerinti vegyüietet kaptuk (6.5 g. 35,1.7 nunol), ügy mintát pteparativ HPLG alkalmazásával tisztítottunk és elemeztünk a 116, példánál leírt módon (1. módszer, 5% B-töí 100% B-ig 9 pere alatt, 100% 13-n tartjuk a 10. percig), igy az alábbi adatokat kaptuk, A maradékot közvetlenül vittük tovább a kővetkező lépésbe. LCMS Rt » 1,37 pere; MS m z 232 |M-: ílj '. .Rgfcjreiad«pèS{j » azetid tn-3-11)¾ çç f u nitrtldddrftk-iorid 1•Boe-3-(ctanntnettlen}azet)dsti (WO2ö13043964 számú PCF közzétételt irai, 69 mg, 0,3(18 tntnol) ás 4-(( lR,5S)-3,8-dtazabidk.k'>(5,2.1kïktàn-3-ii)'N-(l-!neî!l-lH-pimzol-4-il)pirimidm-2.-atnut-î5!di-nkiofsd ( 19« reierendapèlda, 83 mg, 0,257 mol) MeCN-nei ( I tnf.) és PtOfi-vai (î ml,) készük oldatához 0131.% (77 pl, 0,514 mmol) adtunk, és a reakeióelegyet W-on 24 órán át melegítettük. További 4-((lR„5S)-3,8·-dtazabieikfo(3.2.1 jokián-O-iií-N'! l-meiti-lH-pn'azui'4-ii)pjrimidm-2-3tnúi-htdrokioridoí ( SO. referendstp&amp;da, 3 ekv.) adtunk hozzá, és a reakcióekgyet tovább melegítettük 90'ü-on 72 órán át. Λ reakciôekgyet kötöttük, Yákötönbmt bépárdltok és ssáÍtfotgóUwló|áteodiatóg^fiával tisztítottak, eiuestskánt 0-10% MeöH (1% ammóniával) alkalmazásával, A maradékot DCM-ben (1 mi.) feloldottuk és 4M. dioxánnal készült fid oldattal ( 1 tut) kezeltük. A reakésTklegyet szubabotúérsékiötet) 1 órán ál kevertük, majd vákuumban bépárotek, így a cím szerinti vegyüietet kaptuk a itidroklornl sóként. I..CMS Rt «· 0,38 pere; MS tnz .180 [M Ti t. 136. Refereittetapéida aæofc&amp;fediaisilàl 4-(( í R.5S}-3,8-F3iazabicikio[3.2,1 joktán-3-0)- N-( 1 -men! 1 ti pirazol-4 íi?pirin»<lin-2-aram- bidroklortd í 19, re-fereneinpcida, 300 mg, 0.614 mmol), eíil-2-klós--i,3-ox&amp;zol--5'karboxíiát (30b mg, 1,71 mmol), kálium-foszfát (163 mg, 0,613 unnoi), X-phos (60 mg, 0,126 mmol) és Pdddbág (60 mg, 0,06.5 ómtól) DMSÖ-val (20 ml,) készült ciegyét nitrogénnel tíszttfuftuk 1 percig. Λ renketóelegyet 150Ά?-οη melegítettük 30 percig mtkrobullámö besugárzás alatt. A reakciőelegyet szűrtök, vákuumban bepátultuk és sztiikítgél-oszlop-kromatográfíával tisztítottuk OCM-ben 0-20% MeOii alkalmazásával, Így a cím szcrmit vegyúieíet kaptuk (200 mg, 7634.1 MS méz 425 (M Mi f. és tt:rc-Hlutti-{nS.5R^6R)-3-f2-(f5-kiór-6d(S)U-l»dr«xilcfti)piridift-3-ii)amtnol-g-n>it»rptrin»Ídiitt-4;-i»-b-metH- Rácéin,·1 -t3-aíííitm-3-klórpiridin-2-il)etán- Imi (11.7, referenciapélda, 100 mg, 0,58 mmol), terc-budl-((1 S,5R,6k)-3-(2-kí6r-5-Sluorpirínddltv4-(i)-6-rHetil-3-azabicikl<!Í3,Í.0}hexán- l.«íi)karbamát (94, referencia« példa, 187 mg* 0,46 műtől) ás CsjCOt (375 mg, 1,16 minuit DMA-vai (5 ml,) készült oldatához Pdt.OAeb-t (25 mg, 0,93 mmol) ás sasttpiíos-t (65 mg, 0.93 mmol) adtunk nitrogén -alatt, A reakciőelegyet 1 iO'T'.'-on melegítettük mikrohullámú besugárzás alatt 1 órán át. A leakeióeiegyet vákuumban bepántlmk és közvetlenül tisztítottuk s/í-iktnn'M-íZtt'pkís-matngsatla'. tt, cluenskem pe'roietetben ^O-' 1-tOAc .itka',ma/.is.dvtd. tnapl preparativ HPLC-vel, így a rácéin cira szermii vegyületct kaptuk. A racemátot enaniioinereùc választc-ftuk szét préparât i'z királls feroniatogmOávak az alábbiakban leírt mode»: oszlop; Chiralpak AS-3 i50x4,6msn l.D. 5pm mozgó fázis: Elanol (0.05% DE Aj Cíb-beu S%-$ol 4Q%- tg; äratsläü-i sebesség: 2.5 nú,/perc E Is okén t- et« álódó izomer 137, Példa: terc-butil-<( iS.5R..6R)-3-(2-({S-kiôr-6-({R)' i -hidroxiletiljpindtn-S-sOantinol-S-íktorpjnmidín-é-ib-P~msti 1-3 »azabicikloi 3. i. 0] he x à»*· I » I Dkarbaniàt. 11 NMR (400MHz. DMSO-d<>: 3 ppm 0,88-050 (os, 3141, 1.2()-1.A) (m, 111t, 1,40 {m, :2115. 155 (a:, 111). 3,60 (m. 211), ?,s>0 (·«, 21b. NoO :pr„ 21b, ",55 (s.Nlis s. bb, 4,))0 (m. lb), 3,35 (szeles a, lb). N~,4 (széles s. bb. ‘4,55 is, lib. MS m /4~‘? |M Mb ; θ·0% ec Másodikként etuátódó izomer; 13k- Pehlo: fen bat il ·{( I 's M<.6R1- <-<. (js klór r.(iS5'iindu''dehnpo!dtn-54bann!xO-:> íluorpsnoodso 4-:1) ;>-meí:l--.bazíibíeik:!öp- Ltrjhexau* bilíkarbaoiát. '11 NMR C-tÖOMbz. DMSOd(>). 6 ppm 0.88-(5,90 (m, 3b), 1,2()- ).3() (m, lb), 1.35-1.39 no. 12b), 155 so:, 111), 3,60 (ru, '11S, '5)0 ist! ?111, \o0 (ru, 2ib, "'.5* ‘szeles s. 11b. $.-,1() (ro. bb, 4,54 is/: les s, )lb, $51 (\/5N.-> s, BU. 9,5? (s, lib. MS or / 470 ;M Mi l 100% ce. 5-Brôî«-2-kîôr-5-l"la:>rpifj:iiO <62,5 g, 297 mmol x 4), Xanlphos (38,4 g, 327.8 mmol x 4) és Cs.‘CÖ:« (6,8? g, 11.9 mmol x 4) dioxánnaí (2 I. x 4} .készült Oldatához INbCdpap-at {1(1,8 g, 11,9 mmol x 4) adtunk. A reakctóelegyet SS'C-ou mcOcgiict-ük 1 éjszakán keresztöl. A reakcióelegyeket egyesítettük. majd szűrtök. \ s/orx'fet s/íhk«n;et osbnpkhn».«ogratj.n.ü fu/üínth-k. ein, nske:.! pUn'k'toN « s»0 ) ;( > V .dk.úma/us-avul így a um s/etum \egyuletct kaptuk 11 ”0 g, 58%), '11 NMSí MoííMb/.rik'l,·} «5 ppm Wb bk N'$ n.mlu, s, bl), N«9 tl{, 1ÍD. 8,0* (4. 1 b) Μ'&amp;01Ιτ5-(Η«Γ€-&amp;«Ιοχ>Ι^γ&amp;.0ι»|.Π^.Ι»Ι»0·?··:1?·8Μ(ΙΓΙ1·ΙΜρΒ>^ terc-8atil-(6-Môr-5-nuerpindin--3-)!}fcarbamât {159, referetteiapélda, 43,3 g, 175,6? mmol x 3). DPPP (14,46 g, 35.1 mmol x 3), TEA (124.1 g, 1.22$ mol x 3) MeOH-vuî {600 mL x 3} készüli oldaléhoz PdtöAolrt 17,88 g, 3.4.1 mmol x 3) adtunk. Az clegyel 50 psi CO alatl kevertük 60cC-on 36 órán keresztül. A reakcióelegyeket egveslieítük, szűrtük és a szűrletet csökkented szúrás alatl hepátoUuk 3 maradékot s/tltkagelosdop-krotua-ográtsával nszilieituk, clueusként peíroléterhen 10% LtOAe alkalmazásúval. így s. um szenna vegyííletet kaptuk (335 g, 71%); 41 NMK t-loOMbz. ( DClb: 3 ppm 1,53 -N. 9 b) 3?N u 3 H> ?.()<'' (hr, s.. Ili) 8,1' ',d. Ili? 8,24 is. Ibi
Metil-S-títerc-btmnOkaíbotmlartsinc·)- 3-Skmrpikolirutt (Î40, rderetsdapéldtt. 1,50 g, 5.55 mmol) IN. tlitisátinai készült MCI oldattal (70 mL, 4 M.) készült elegyet szobahőmérsékletet! (1O''C) 16 órán át. kevertük. Az elegyes: vákuumban bepáxoitttk, így a cím -szerirm vegyüíetet kaps.uk (1,1 g, 10056), amelyet további tisztítás nélkül iittszttaltunk fel a következő lépésben. leye~BptÍl-3-í2~i'l5"flaor-6-{ntefex8karbt>trtlmiridhí-3--ilianüsto)pü-hnsdbt-4->0-3,8-á8a?,abictkhü3.2.nnktán- É-fe&amp;yboxjlát MGár-5Mluorpiridin-3-atnta4»<lrokk5rúj {14L referestteiapéldst, 500 mg, 1,54 mylj, tcrc-buul-í 1 R,5S)-3-(2-klóipsrimidim4-sl)-3,S-dsuzsbieik!0[3.2. ; jektáu-S-katboxilát (34. referesdttpőlda, 314 mg, 1,85 mmol) és CsjCÖj (WÔÔ mg, 3,08 mmol) l3A4A-yái (15 mL) készült elsgyéhez Xantplios-t (178 mg, 0,308 msncsl) és Pd(ÖAe)í-t (69,1 mg, 0,308 mmol) sálunk szobahőmérsékletűn {lOAé). Az elegyen %j~t buborekpltattank át 3 percig. Az edényt lezártuk, majd mikrohullámú besugárzással kezeltük 120'XAon i órát; át. .Az elegyet bepároltuk és oszíopkronsaingrátiíívai tssztstettuk »zihkagélen petroléterben 25% EtOAc-töl petrotéterbesr 75% b.íOAe-ig, így a dm szerints vegyüíetet kaptuk (296 mg, 42%). l.CMS Rt ·- 0,70 perc; MS nVz 459 | M--H). MMboxilát tere-Butil-3-{2-{{5-t)uor-6-{metoxikarbonil)pirtdf}V?-}|)ara)no)pirim)din-4-in~3.8-d)azahicsldo(3,2. íloktáíi-8-karboxiiát (M2, referenvíapélda. 400 reg, 0,11 mmol) NlláMeÖH oldattá; (80 ntl., 4 Mt készült oldatát KX)c’C-8>n kevertük egy 1(8) ntl.-es lezárt esőben 8 órán keresztöl. Az oldatos vákuumban bepárnitok, Így a ultit s/enott ugcdleset kaptok <?'·,> mg, .»«chu tvtahbt ítszot.ts mikul huvnsdtuns lel a kővetkező lépésben. L.CMS Rf. -·· 0,0’ pere; MS nt.'z 444 (MO HI. Λ 143, referenrfapèida szerint} vegyidet (250 mg. 0,564 mmol) THF-fei 110 mL) készült elegyéhez dioxánttal készült HC1 oldatot (20 ml., 4 M) adtunk 0°C'on. Az elegyet szobahőmérsékleten SKrCt 3 órást át kevertük. A TLC sDCMAieOH -·· 10:1) azt mutatta, hogy ntég trendig van valamennyi kiindulást anyag. .Az oldatot vákuumban bepárolutk, így a cin; szerinti vegyüíetet kaptuk (300 mg, hozam: 100%,). amelyet közvetlenül vittünk tovább a következő lépésbe. Λ találmány szerinti vcgyíík-seket ?;í váró eljárásokkal értékeltük. hogy snegttntározzuk a megfelelő JAK kmázoisal ( ΙΎΚ2, JAKI, JAK2. J.AK3) gátló képességüké}.
Assay-Fonnâtur» A humán JAK-Inltibitor aktivitási egy nnkroííuldikaí as>.ay alkalmazásával határoztuk meg, amelyben monitoroztuk egy szintetikus pepiidnek a JAK-család mind a négy tagja, a JAKI, JAK 2. JAK? és ΓΥΚ2 rekonibináns bumátt kináz dvniénje általi foazíoniáeiójá·. A tcakcíóelegyek 1 μΜ fluoreszcens-jelzéssel ellátót! szintetikus pepiidet tarinIntaziák, amely koncentráció kisebb, mint n látszólagos K,„, valamint 1 siM ATP-t tartalmaztak. Mindegyik assay körülményi optimalizáltuk az enzim koncentráció és n szobaltósnérsékielen történő jnkitbálás Ideje szempontjából úgy. hogy a foszforllezett pepiid· termékre 20-3063 konveraófokot kapjunk, A reakciókat EDTA-i farttdmtizó stop puller hozzáadásával állito-tuk I«. A /..abC/ii/f 3000 mobilitás-eltolódás! technológia (Ga;y?< rS'cí'eneí·} alkalmazásával minden assay reakeióelegybö! mintát vettünk, bogy meghatározzuk a loszfőriláció ménekét. Ez: a κ-chnolőgia elválasztáson alapul és lehetővé teszi Űuoreszcens-jelzéssei ellátón szuhsztráfok és termékek közvetlen detektálását, Az elválasztásokat az egyes peptidszubsxtrásukra optimalizált vákuuta-nyomásérték és elektromos mező erősség kooíbináetájávai •szabályozzuk,
Assíty-protokoll JAK -Caliper Enzim Assay í ntM ATF-nél A vegyületeket egy 384-lyuká lemezhez adtuk. A reakcioelegyek a kővetkezőket tartalmazták- 10 mM HEPES, pH 7,4, Hí isM MgCH, ö,(?l% BSA, 0.0005% Tween 20, I niM ATT és 1 uM peptidszubsztrát. A JAKI ós TYK2 assay-k I uM IRStide peptide? (SEAM-KKSRöBYMTMQID) íanahnaztak, és a JAK2 és JAK? assay-k J uM JAKtidepeplidet<H7C~KGGEEí:EYf ELVKK) tartalmaztak. Az assay-ke? 20 nM JAKI. I nM JAK.2, 1 n.M JAK vagy 1 nM TYK2 enzim hozzáadásával inieiáltuk, és szobahőmérsékleten 3 órán áí inkubáltuk JAKI esetén, 60 percig JAK2 esetén, 75 percig JAK.3 eveién vagy 135 percig ΎΥΚ2 esetén. Az cnzitu-konccnirációkai és- az írtkohálás idejét valamennyi új enzimpreparátumra optimalizáltuk, és .idővel kissé módosítottuk, hogy biztosítsuk a 20-30%-os fhszforiiáe.iót·. Az nssay -ket 1.5 pL I SO mM HETES. pH " 7,4, 2d iuM EDTA és 0,2% 5-as bevonó reagens (Coating Reagent 3) alkalmazásával állítottuk le, .Az asaay-lotnezeket Caliper Life- ócteace 1..(.3()(/0 berendezést« helyeztük, ós a ibszforilálatlan és iosztórilálí pepiid méréséhez mindegyik lyukból -níntái vettünk a megfelelő elválasztási körülmények alkalmazásával.
Adatelemzés
Az adatokat a Cafiper Lite Seíseees J77A Weil Atieiyeee szoftverének alkalmazásával gyűjtöttek. Az adalvlemzéshéí az adatktmenct a „ s«„ ^magasság alapján számolt álalakult termék százalékos értéke (í. egyenle;), 1. egyenlet; % átalakult vegvilletlöt? * ((termék!/ (termék-rszubsztrát)) A százalékos hatást minden vegyületnél a minden egyes assay lemezben jelen lévő pozitív és negativ kontrollok alapjait számoltuk Í2. egyenlet), A pozitív kontroli-lyukak egy olyast kontrollvegyület telítési koncentrációját tartalmazták. amely a háttérhez hasonló íoszlorilációs szintet produkált (például teljesen gátol? JAKI, JAK.2, JAK? vagy ΓΥΚ2). A negativ kontroll-lyukak csak PMSO-t tartalmaztak (ugyanolyan koncentrációban, mint a vegyűseívkvl tartalmazó lyukak?, amelyu az ,:ssay-ben az alapakiKuás beállításához használtunk például nem gátolt J \Kl. JAK ?, IAk 3 vagy ΤΎΚ2). 2. egyeoiei; % hatás - 10?) * {(mínts-lyuk - negatív kontroll) / pozitív kontroll - negativ kontroll))
A százalékos hatást a vegyûlet kottcetstráeíojanak tüggvényében ábrázoltuk. Erre egy aetn kényszerítőit- sztgenotd görbét Hk-szteuiink egy 4-parantéteres logisztikai modell alkalmazásával, és meghatároztuk az 50%-os gátláshoz, szükséges vegyölet^koaeenteáeiöt (ICse) (3. egyelet). 3« egyenlet:y ~ «max - .miit) /· (1 -t· «x. ’ .I.C;w>A8»> ·!· tahi.
Ahol ..max” jelentése a maximális aszlmptóta (teljes gátlást. „min" a tmwtnáíis asznnptóta intnes gátlás) és „s" a meredekség! tényező. Az íCJÓ-értékeket „nM" értékben adjuk meg minden egyes vegyülelre:
2. Egyes vegyüíetcket vizsgáltunk az interferon ails jelátvitelt gát ló képességük szempontjából egy human teljes vér áramlási éitometria assay-ben, Az uttsreron alfa TYK2 és IÁK. l által kivetít jelátvitelt.
Humán teljes vér INF« által indukált STAÍ3 foszlorítácíós assay A vizsgálandó anyagokat 30 mM koncentrámójü tôrzsoldalokkènt készítettük el DMSO-han. Egy 1l-pontos. 2,5-szörös hígítasi sott készítettünk DMSO-ban, ahol a legnagyobb koncentráció ? mM volt, fuvábbi hígítást végeztünk ügy, hogy a fenti ieszlanyag-oklatokból 4 ul.-t adtunk % uL PBS-hez 200 pM legnagyobb kofieentráeióban. Hun-fán swbeo vért vettünk egészséges donoroktól vénapunkctöval egy I «cummer gvüjtócsöbc, amely nátrium-begannt tartsbnazolt (G«/u/«g áóíiá.Sá'Á· őccíoí? Z)?i.kú;.«íf;, Z,o,é<'S. A’./k A vért ??:'C hőmérsékletre -neieglteitük a felhasználásuk előtt. A humán teljes vért aiikvotokra (Oö nLlyuk) osztottuk szét 96-lyukú, nnlly-lyukú. V-aljú lemezeken, és vegyöletekkel kezeltük il különböző koncentrációban (0,2” o végső DMSt'3) 5?:C hőmérsékleten oO percig. Ezt követően ll'Nu-val (5 pLíyuk, végső. 5000 IJ Mf) ptovokaltuk IS percig. A mintákat meleg IX Ζ.',ϊ>;.··ΛΆ pm/jer-rel (700 pEzlyuk) kezeltük az aktiválás leállítása céljából. és íovábh inkuháhuk 3'?>('.'-on 20 percig a vörös vérsejiek lizálása céljából. Λ lentezeke! „300 ·< g"-a cenhifugáltuk 5 percig, a felűluszöt leszívtuk és a sejteket k00 pL'lyuk í'estöpufferrel mostuk. Λ mosott sejípclletckcí újraszuszpeudáítuk 350 μΐ..-'b.uk elóbutőít 90%-os metanollal, és jéeen tnkubáltuk 30 percig, A 90%«ös metánul ejtávölttásá titán á seitekét égÿsxéf thostük festópufferrel (hOO pLlyuki. A sejtpelfetekeí ojraszuszpendálfuk festópufferhen, amely anti-pSΓΛT3-Alexul'5uor647-et (1-150 hígítás. 150 pl. lyuk) tartalmazott. és szobahőmérsékleten sötétben, l éjszakán át inkuhákuk. A mintákat 96-lyukú, U-fenekű lemezekre vittük át ét; áramlási cilometriás elemzést végeztünk egy /·'.,·/CÓÖ'uó.úí«', A.-l (2,S’Crt»/o vagy fA7(r berendezéssel, amely egy 7/Î5 iemezberakóval (plate loader) volt ellátva (ő.<> /hí.-.«.íeu<.c.sí, A limíöcha populációt pS'ÍAI'3 Insztogrant elemzéshez kapuziuk. A luutér-fluoreszceneiát nem-stimulált sejtek alkalmazásával határoztuk meg, és a csúcs lábához egy kaput helyeztünk úgy, hogy ~Ö,5% kapuzott populációt foglaljon magába. A hisztogram statisztikai elemzést Cett £>;«?.$/,ΊΜ ver.«»« 5.3. Z fÖD Áíosetezmesy, Rt (TSöAísí Cííps/nn 5.2 <7>R .őí«sc;e«í?cy) vagy /ó'öii'ó; version 2.6.1 (Astilcwd, OR) szoftver alkalmazásával végeztük. A relatív fluoreszcencia egységet (Rf l.;·, amely a fószfo S’f A’f3 szintjét mért, úgy szátrtoltuk ki. hogy összeszoroztuk a százalékos pozitív populációt és az átlagos fluoreszcenciáját. 11 vegyüiet-
koncentrációból származó adatot (mmden koncentrációnál egyszeres) normalizáltnnk a kontroll százalékaként a . k.övetk e zó képi e t te l : kontroll %»a ·« iöllxCA-13}/{C-R). ahoi A az RflJ-étték a vogyiiletst és o tokint tartalmazó lyukakból, 8 az RFU-érték a cûokin és vegyiilet nélküli lyukakból (minimális ílnorcszcencta) es C az RFU-érték a csak utokint tartalmazó lyukakból (maximális fluoreszcencia). A gátlást görbéket és az IC50-értékeket a ZV/ο» '.w,víök 5 szoftver (</>«pAZ-W. La >/oó’«. C.4) alkalmazásával határoztok megi

Claims (8)

  1. Szabadalmi igény pontok
    1. Λζ alábbi szerkezettel rendelkező vegyidet
    vagy gyógyszereszetlleg. elfogadható sója, ahol X jelentése N vagy CR, ahol R jelentés« hidrogénatom, deutérium, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomo« alkosd-, .5-6 szénatomos eíkioalkil-, aril*, heteroaril-, 3)41(1*6 xzértatomos alksl)-. CN, amino*, alk.ikm'üno-, dialkilarnmo*, G-lő vagy klót ovi lesöpört; Λ jelentése a következőkből álló csoportból választott: kötés, C~O, -SO?.--, -(C’-O}ΝΚλ~, és -íCRp'Í!.),,-*, ahol K*. jelentése hidrogénatom vagy 1-4 »zénaiomos alkiiesoport, és R., és R?, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutérium, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos ciklealkil-, arái-, atilt 1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril-. ti -6 szénatomo» alkib-heteroaril, heteroarjí(l-6 szénatomos alkil}· és hetcrociklusos( 1 -6 szénatomos alkils-esopori; Λ* jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: kötés, OG, - SO?-, -*(0-0)ΝΚΰ’, -NRőtO-ö}-- és -tGRj'R»,’^—, ahol E<>' jelentése hidrogénatom vagy M szénatom«».-aüdlesoporl és R« és Ry egymástól tügemlennl -hidrogénatom, deiitérinm, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos oikloalkil-. aril-, srilt 1 -6 szénatom»» nikit'·, hetero;«·;!··. (1-6 szénatomos alkil)heieroaril-, hetetoaríl(l--6 szénatomos alkîl}- és hufetixtklusori 1 -n s/enau'm«» alku) t sípon, / jelentése --K Hjg-~ vagy egy kötés, ahol egy vagy több men lén egység adott esetben szuhsztituált egy vagy röbb I-? Azénuíomos alkil-, CN. OH, metosí-csoporttal vagy haiogénatomroaí, és ahol az említett alkilesöpört szubszïituàlt lehet egy vagy több ilöoratomtnah Rj és R;‘ jelentése egymástól dlggetlenül a következőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, deutérium, 1-4 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikSoalkíl·, aril-, heteroaril-, aril<l-6 szénatomos alksl}-. CN. awino-, alkilamino-, dialkilantino-, nlkoxt-, heteroarili 1-6 szónatomos alktí}- és heterociklusost!-6 széntttonios aíkíl}-esopotf, ahol az említett alkil·, ai;l~, cikloalkíl··. lieteroaklusos vagy beteroarilcsoport továbbá adott esetben szuhsztituált a kővetkezőkből álló csoportból választott egy vagy több .szuhszt.ltueo.ssel: 1-6 szénatomos
    alkt lesöpört. Italogenatöm, CM, htdrcoitl·, metoxt-, amlno-, 1-4 szett atomos Sikiiiiiîtlîtô-, di(l-4 sxésitiomss alkiVíanthto-·, Gib. · SO; f I -6 szénaiumos ajkú)- és 3-6 azénatomos eikloalksksijport; R? jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választó«: hidrogénatom, deutérium, t-6 szénatontos aikit-, 3-6 szénatomom cikloaíktlesoport, hatogénatom és etanoesopcrí, ahol uz emliteu alkilesoport szubszutuálva lehet egy vagy több tluoratomtnal; R', jelentése a következőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, deutérium és atníttoesoport; R,: jelentése monoetklusosi vagy bíciklusos arilcsoport vagy tnonoeiklusos vagy bsclklusos heteroarilcsoport, attól az említett tail· vagy heteroarilcsoport adott esetben szubsztimáh a következőkből álló csoportból választott egy vagy több szuhsztituenssek 1-6 szenatomos alkil-, heteroeikioalki;-, halogénatom, CM, hidrofil-, —CO4-1, 1-6 szénatomos alkoxl-, ammo-, ~N(l~ó szénatomos atkslRGOR 1-6 szénatomos alktl), -NIKGOR1-6 szénatomom alkilt, —(COjNIR, — (CO)NH(l-6 szénatomos alkll.k ~{€Ο)Ν(1-6 szénatomom alkiiR, -|l-6 szénatomom alktljantlno, — HŰ-6 áZéöstdőiöS sikilR, ~~SGM'Í-6 szénatomos aikit), —(SÖ}NH:> és 3-6 szénatomom eákktalksicsöport, altot az említett slfeik, eikloalkib, alkoss- vagy heteroelklottlkil-esoport fc/ubs/nntah lehet e$>\ tags több e ^zenatornnh altok söpörtük halog<.-si?,tnm;n<tl. t, N OH. aik<\; , anano -GOjti, -•(COJNH.j,· -(CÛ}NH{ I -ó szénatomom alksi}- vagy -{COjNt 1-6 széoatosnos alkiijycsoporitak és ahol az említett alkilesoport tovább lehet szttbsztitnálva egy vagy több tluomtotnsnak R$ jelentése egymástól iliggeílenni a kővetkezőkből áltó esoportlxtl választott: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, I -6 szénatomos alkoxl- és hídroxilesoporí; 6 jelentése .!., 3 vagy a; > es k jelentős,-' egymástól thggetíee.ui 0, 1,2 vagy k ’« és a jek-otese egvmaMol logge'tenni tót vagy 2, és q jelentése 0, I vagy 2,
  2. 2. Az I. Igénypont szerinti t cgyüiei, aotely az alábbi szerkezetiéi rendelkezik.
    vagy győgyszerészetikg elfogadható sója, ahol X jelentése N; A jeleniése a következőkből álló csoportból választott: kötés, C'-O, -S<h-. --(C O>NE<;--- és --(CRJCd.,--, almi R<, jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 széoatomos alkilcsoport. és R:, és R?,, jelentése egymástól luggetlenúi hidrogénatom. dcuténum, 1-6 szénatotnos alkil-, 3-6 szénatomos eikloalkil-, aril-, arii(l-6 szénatomom alkil)-, heteroaril-, (1-6 szénatotnos alkilí-hctcrottril, heteroanl{ 1-ó szénatomos alkil)- és heterociklusos! 1-6 szénatotnos alkil)-csoport; Rt jelentése· a következőkből álló csoportból, választott: btdragénatom, deutérium, 1 -4 szénatomos alkd-, 3-6 szénatomos eikloalkil-, aril-, heteroanl-, aril!l-6 szénattun<:<;; alkil)-, CN, amino--, aikiíatnino·, dialkH-unitto·-, ihtoralksl-, alkoxi-, heteroarihI-6 szénatomos alkil)-. heterociklusos és heterociklusos!;l-ó szmatootos aikill· Csoport, ahol az említeti alkil-, atil-, cikloaikil-, heterociklusos vagy beterottri lesöpört továbbá adott esetben mzubszhtuált n következőkből álló csoportból választott egy vagy több szubsztiluensseí. 1-6 szénatotnos rdkilesoport, hsdogénaïom, CN, hidroxii-, nrctoxi-, amino-, 1-4 szénatomom alkiiamino-. ditl~4 szénatomom álkUjahiino·-, ÇiC, —SCb-t 1 -6 szébatOtnos alkil.1- ék 3-6 szénatom«« e:ikl«itlkUc,soport; IC jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, tleotérium, 1-6 szénatomom aiktl , - o szénatotnos eíklöáíkÍlesöport, hajogénatotít és cíanocsopori, ahoi az emliieU sikiicsoport szabsztítnáiva lehet egy vagy több fiuoratommal; R; jelentése a következőkből álló csoportból választott: hidrogénatom és deutérium: R$ jelentése monoeiklusos vagy biciklusos arilcsoport vagy monoeiklusos vagy biciklusos heteroarilcsópörts ahol az említett aril- vagy heteroarilcsoport adott esetben szebsztiruált a következőkből álló csoportból választót? egy vagy több sznbsztitnenssel: 1-6 szénatotnos alkil-, heterocikioalkil-. halogénatom, CN, hidroxii-, -COdl 1-6 szénatomom ttlkoxi-. amino-, -N( l-6 szénatomom alkil}tCO){ I-6 szénatomos nihil), --Ν11(Γθχΐ-6 szénatomos alkiS). --{CÜ)NB;. --{CO)NH{i-6 szénatomos ítikii), -(C0)N(l-6 szénatotnos aikíljj, -U-6 szénatomom alktl)ammo< -N(l-6 szénatotnos alkil);, ~5<>:<~Π-6 szén-atomos alkil), --(SOjNH,? és 3-6 szénatomos cikioalkiicsoport. ahol az említett alkil-. ctkloaíkil-, alkost- vagy heferocikloalkil-esoport szubsztituált lobéi egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsopontal. halogénatommal, CN, OH. aíkoxt-, annno-, —COdl, —tCOlNH', ~tC<hNhk'i-o vénatotnos alktíl- \agy —tíO)N{í-o -/énanmtos. alkil);".'smvrtt,!!, <s ahol az említett alkilcsoport tovább lehet szubsztitualva egy vagy több ítuoratommal; fi jeleniése 1, 2 vagy 3; / jelentése ö, 1,2 vagy 3; és y jelentése ö, 1 vagy 3. R> jelentése egymástól luggetlenúi a következőkből álló csoportból választott· hidrogénatom, 1-6 .szénatomos alkil-. 1-6 szénatotnos alkost- és húlroxtlesoporf;
  3. 3. Λζ I. igénypont szerints vegyüiet, amely az alábbi szerkezettel rendelkezik :
    vagy gyógysx«része«ieg ei fogadható sója, ahoi X jelentése N; A jelentése a következőkből álló csoportból választott, kötés, C O, - SO;-, —(C--O)NÍ<(1-·, ês --(CR,;R(,η—, ahol R«-jelentése hidrogénatom vagy 1-4 azéaatomos alkilesöpört. és 1<3 és Rí, jelentése egymástól töggetknöl hidrogénatom, deutérium. 1-6 szénatomos aikii-, 3-6 »zénatotnos ciklc-tílkil-, aril-, ariltl-6 szénatom«» aikslt-, heieroaril-, ( 1-6 szénatomos alkdj-heíerondl, beteroaril( I -6 szénatomos aikd)- és heterociklusost 1 -6 szénatomos aikii besöpört; R: jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választón: hidrogénatom, deutérium, 1-4 szénatomot; aikd-, 3-6 szénatontosí cikloalkii-, aril-, heiereart!-, aril( 1-6 szénatomos aikii)-, CN. amino··, alkdaanino-, dielkdandno-, thioralkii-, alkoxi-, heîeroarii{ I -6 szénatomos alkii)-. heterociklusos és heterociklusost i-ö szértatomos aikii)-csoport, ahol az említett ttlkti-, ani-, cikíoalkd-, heterociklusos vagy belemart lesöpört továbbá adott esetben szubsztituáh a következőkből álló csoportból választott. egy vagy több szubsztitucnsscl; i-6 szénatotnov aikilesoport, baingétuttoot, CN, hidrosd-, tttetoxi'·, tuttino-, 1-4 szénatomos aikissnnino-, dííl-4 szenatoinos aikÜjatnioö-. ('.'I'?. · •'sO-11 ·6 szénatomos aikd)- és 3-6 szénatom«» cikioalkíicsoport; R; jelentése a követkczökbtd álló csoportból választott: hidrogénatom, deutérium, 1-6 .szénatomos aikii··, 3-6 szénaíomos clkloalkilesoporS:, balogéttatotn és ektnocsopon, ahol az említett alkílesoport szubszütuálva lehet egy vagy több íluora tómmá 1; R-, jelentése a következekből allé csoportból \ ilaszhat hidrogénatom és dentérinrn; FC jelentése monocskíuses vagy Incskiusos artlcsoporr vagy mooociklusos vagy btciklnsos heteroarilesoport, ahol az eutliíeit aril- vagy hctemarilcsoport adott esetben szubsztituáit a következőkből álló csoportból választott egy \agy több sztibszfiSucnssei: i-6 szénatitmos aikii·, i'.eterocíkloalkil·, haiogénatom. CN, hsdrnxü-·, --<.'<1)>11, 1-6 s/onatouR-s alkoxi-, amino-, --N(i-6 szénatomns alkd)(CO)( 1-6 szénatom®* alk.d), --1411((3())( 1-6 .»/énatomos aikii). —(CO)Nlf-, (CidlMKí-n s/enatotnos aikd), --;CU)N(l-6 szénatom«:, aikd)?. —(1-6 széoatomos aikii}atnino, \( 1 o szénatomom aikii);., -$O?-ti-6 szenatontos aikd), -íS(.))Níi., és
    ;-t- szonatoux·.-, »'ikktalkdcsopoit, ah>N a? cmiitvti ,iikil-, mkioaiksl-, aikoxä- \ag> heíeb\'skío,'dkd~<.snport szubsztitoáit lehet egy '« agy több i-6 szérűdön-os alkilcsoporttai, halogénalommai, CN, OH, alkoxi-, amino-, --Ct.kH, -tCülNiij, — {CÖ)Nl-i{d-6 szcaatomos alkii}- vagy -{C0}N(l-6 szénatomos ídkll)j-csoporttal. és ahoi az említett aikiiesoporí tovább lehet szabsztitoáiva egy vagy több flooratommal; R< jelentése a kővetkezőkből áiió csoportból választott: lódrogeoatotn, 1-6 szénatomom aikil-, 1-6 szenatomos alkoxi- és indroxiiesoport; / jelentése .0« i, 2 vagy 3; és q jelenléte 0> ! vagy· 3, K.s jelentése egytttàsfâl függetlenül a kővetkezőkből óik; csoportból választót·: hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, i-6 szöí-Bíosnos alkóxi- és bitfeoxilesoport: 4, Λ/ aiabhi s/crRozsfUi rendelkező segyők-i
    Wgy gyögy sxe részelileg eltagadható- sója, ahol A* jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott kötés, C-O, —SO?--· —IC-OiNR.;/, —NR;i(C (.)}— és -iCR/Rf f--, ahol jelentése hidrogénatom vagy }-4 szénatomos aikilesoport és R.,! és Rj,! egymástól fdggétieoíii hiíirogáoatoin, deutérium, 1-6 szénatom«» allai-, 3-6 szénatomon ctkloalidl-, aril-, atíl(l-6 sgánatoníös aikíl)-, heteroadi-, fi-6 szénatomos aikdlheteroard-, hetsroaril{l~6 szénatosnos aikil)- és heteim ikhisos( t-6 s/cnatomo? aikdí-evpert. «R jelentése a kővetkezőkből álki csoportból választott: hidrogénatom, deulérium, 1-4 szénatomos aikil-, 3-6 szénatomos cikioaikil-, aril-, beteroaril-, aríití-6 szénatomos ali-dit-, CN, amino-, aikilamino-, dialkikumao-, ílooraíksi-·, alkoxi-, heternarih 1-6 szénatomos aikil)-, heterociklusos és heterocikiososll-ő szénatomom aikilí-csopon, ahol az említed alkii-, aril-, cíkíoaikil-, heterociklusos vagy heteroariícsopon továbbá adott esetheti xzobsztítuált a következőkből álló csoportból választott egy vagy több szuhsztidtenssel: i-6 szénatomos aikilesoport. baiogénaiom, CN, hídroxil-, metoxi-, amino-, 1-4 széna-ontos aikilamino-, diG-4 szénatomos áikiDímijíio-, Qf, -,-SCbd i -6 szértatömos aikil)- és 3-6 szénatom«» eiklöalkiiésöport; R, , jelentése a következőkből álló csoportból választott: hidrogénatom, detóénmn, i4«ÄM»s tdkil-, 3-6 szénatomos cikioalkilcsoport, halogónatom és elsnoeseport, ahol az említett aíkíicsopoft szübaztimálva tehet egy vagy több íluoratommal; •Rj jelentése a kővetkezőkből álló csoportból választott; bídrogéttatotn és-deutenom; Rí jelentése ntonociklusos vagy bieiklusos arilcsoport vagy monoejklnsos vagy bicikínsos heteroariícsoport, ahol az említett anl- vagy hetcroanicsoport adott esetben sznhsztúuáh. a következőkből álló csoportból választott egy vagy több szubsztituenssci: 1-6 szénatomos aíkil-, beíerocikloalktl-, halogéttatom, CM, hídroxil-, -('.'041. 1-6 szénatomra alkoxi-, amin«-, — Nf'l-ó szénatomos a!kil)íC(.)}({-ő szénatomos alkil), ^NHtCO)tl-ö szértatomos alkil). --ÍCO}NH;;< -4CO)NI'l(ltó szénatom«»· alkiii, --(03)61(1-6 szénatont«»· alkil}?, —íí-6 szénatomos alkii}amino, —N't'Î-6 szénatomos alkilh, --SO;-{!-6 szénatomot, alkil), --(SOjNt-íj és 3- 6 széna to mos cikloalkilcsopott, altot az entlisert .tikit-, cikteelkil-, aikoxi- vagy heferocikloalkil-esoporl szubsztítuált lehet egy vagy több 1-6 szénatomos. aikilcsoportfal, ttalogénafontntai, CN, OH. aíkoxi··, amin«· , — COJ!, —(COtNTk-, -tCO)MH(i-6 szénatom«» alkil}- vagy ~-tCO}N{ 1-6 szénatomos «!ki!}.:-csop«rtla!, és ahol az említet· alkitesoport tovább leltet szubs-zlttuáiva egy vagy több ílnorotontmak R5 jelentése egymástól függetlenül a kővetkezőkből álló csoportból választolt: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alktl-, 1 -6 »zén&amp;tomo» alboxí·· és báiíroxik-soport; R· és RK jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, M szénatom«» alkil-, ariî-, heteroaril-, tari!}!-6 szénatomos alkil-, fheieroanl) 1 -6 szénatomot. alktl-. theferoeikhi»os.)!-ó szénatom«» alktl-, tt-6 szénatom«« alkiljarit-, (1-6 szénatomos alidljbeierotro!- vagy tl-6 szénalomos alkil)beierocikl«sos-csopo«, ahol az alkílcsopoct adott cselhett tovább szubsztimák a kővetkezők állal alkotott csoportból választott egy vagy több szüb.sztituenssei; halogénaiont, htdtoxü-, tneUsxi··, annno·. CT; és 3-6 szénatomos eikioalkd-esopon; x jelentése 0, 1, 2, vagy 3; >-<! ás « jelentése egyaránt ! ; i/ jóiéntésé 0,! vagy 2, S, Az !, igénypont szerinti vegyöíel az alábbiakból álló csoportból választva: ftlS)-3,3-djfiüoreik!opoipt! 1 :t !R,5S)-?-l 2-(fS-Hnor-ó-f(3S)-hidroxtlpirrobdii!· I-Ίjpíndm-3-ti!.tmstto}-p.ncntdm -t-xs] 3 á-dtamm,itdop 2 Itóst $ tifmewnn' {1 R,SS)-f«-etj!-3-{2-(},2-iiazoi-4-Üami«oipinmtdin-4-tij-3,8-dtazabietklôi3,2,1 jokián-8-karboxamid: 4- i (lR,5S)-8-[('2,2-diŐüoretklopropi!)met;i'j-3 A-diazabieiklol 3.2. ! 'jokt-3-ill -N-f ! H-ptr&amp;zoi-4’tl)plnn«dm«2-amin: {1 R,5S}-3-(2-1 f 5“kiÓÍ-6-ímet)!k<trbüíno!t}pü'kiiri-3-)!]üríiinOí pirintídiü-4-íl)-N-e!Í!--3,8-'(bazabieík!i>f3.2.1 joktán-8-karboxatnid: eíkíópropiíf{lRsSS)-3-(2- ff !-i2<-!«díöklleii!)-!,0-pirazók4-í!jáíítíttolpiriö5Í4in'4-il}’3,b-dí;iZíibtciktep,34Íökt'8-iijroetanon; ίΐ-πκηΐ IH-pnazoi-f-sR-^-p iE.SS)-8 [1 isnvno/inloHdja/eiuho-J-dj-.kS-d-a/abicskkdd 2 Hcki-3-sl.-pirimidtív-S-amin; 4- ( 5-4-(0 R.SS}-<$ - {{( ? Sj-2,2-(bilaon;;kiopropd(karbo!'!;{ («£(Mimhiciklo{X2,1 joki-3-d]pifloi(did-2-ll} a-«iîR>)- N,6-dúnetdpirkií«-2-k3rbox3ií)id; 5- ( (4-(( 1 R,5S)-8- : (( l RdkS j-i-fbaoixbkiopiOpiljkarbonii (· - 1,8 -{liazabicikioi 3 2 1 h>kt- 3-iiïpinnisdïn-^.-iP^inHâîtd-N.â-dbneîdpiridin-S-'kaîboxaînid; cikSopsOpil[( I R,5S)-.3- > 2-( ( ? -inef il- · 11 -pir.^nl-4-i ilandnnjpsrimîdsn-l-ü ' -3.8 -diazabseiklo[3 .2.1 (okt-8-i 1] -metánon; 3-i( lil2>S)-3- (2-( ;íl”pinKóol-4 'ikíir;Í!:o.!p!rúnidií!'4- il :. ^.k-ikazabicikiop.:?.. 1 ^ki-b-illbniánniitd; 3--((4-1( 1 Íi3S)-3--(ciklöpí9RÍl)8ad>óníi)-3,8-dtäaafek;iki<i[3.221 )<íki-3-ilipírbaidss-2--il 1κ)η1ϊίί>)-Ν··οΐί1-3-ίΐηΐ1:ί1-p«idin-2-ksu'bcsan»d ; 3-((111.-58)-3--(2-4(1-4081:11-)11-1)14^80(--4-11)8)^1^^)^1115014^)-4411 -3,8-di;räSibicd-do[3,2.1 jokî-8-iijfevPàîmhtik, 1 lP3S)---l-(n(SsiopTopilkinl>osni--\S-dsa8abieiklo[3.2,1 k-!kt-3-lljplrimidio-2-!ll miöo)-3-íö80!pjíj<iio-2-karboxamid; ( 1 R,3S)-N-cfil -5-(2- í [5- n«<ir-6-(fncfdkiirban:oil)pirki'.n-3-i5 |atnino( pirÍ!-ísídÍ!t-4-d)-3,8-dia>'.abie(klol5.2.1 jóknál·· S-karhnxanbd; 3 -siói-5--( 1-1-(( !Rv5S)-8-(ciklopropdkajboßil)-3,8-dsa2abkikloi'3.2.1|okt-3-}i]pin}aidio-2’ü!anH»<0-N-«R'tll-p(ndin-2-karboxasnid; S1R .88)--3-12- (( 1 -tnef.it-· 111 -p!razo{-4-if)sinsino|pirnnidin-4-si ; -N-(propán~2-i})-3.8-diazabicikk!)3.2.1 loktárí- 8-karboxamkí; í3,3-dHl»<írc-íWöb«tiI>[<lR,5^)~3--(2-(<Í~ís>etí3-lK-'pira^ol~4-íi)aíiiíno]piHírtídí.tt->4-'áí; ï jôîi.£<- 8-il) metanet); l-({(lR-8.S)-3-[2-{ il'í-plfi)ZöM-iÍainin8)piri!ríídld--4~tlj--3x8~diázafelcikl<>(3:.2,t)fskt-8-l.(lí!i8S:íi)s;iklópröpáí5--karbonsírd; Mi 111,58)-^-12-1 (i-ïïîcuMH-p-saAdU iit,anino(p»iinidmd d}-\8 dta/abioïkiop ? 1 jeki-K-djbutannurd; (IS.2R1-2- :(í 1 R.5$s-3-(2-((1 -snetd-1 U-paa/ni 4-siknt)ino(p)ntníibn-4 d} -dds-dsaz.ibh.'skkd \2.I (oki-8-sIl-kadxsniRcikloprapánkarbcitiítd; (iR,2S)-2-:({ iR,5S)-3-î2-(Îl-in8td-lH-pirazol-4-;Î)asnùîo'jpinn3idîâ)'4-dl-3,8-dkùÎ3bicikâo[5,2.i)<ski-8-ill-karbonihcikkspropaitkaibentärsi; (( !R,2R)-2-tlui>rcikk'>propdl((IR,5S)-5-{2-il i-irjeiii-íli-pis-azoM-ll)an3ÍÍ)GjpiibOÍiHií.'4-d(-3,8-diazÍdik:íkki-[3,2,1 jokt-S-iljmetanon; (í sR 2R1 ? flu-Xi. kk-po-p·’) (ÍR,v>) > C (5 n-etd 1U poand 1 dkmníxdpnmndtn +-1( 14 au,abnikk· (3.2.1 jokt-S-üjütoíanots; (1R.5S )--3-(2-(( i-tneiil-lH-piragoi'd-iOandtiolpirintidin-d-d: -dlb-diazshicikiopJ, (joktán-S-karboxamid; f iR,5S)-3-{2~[(î -tneií'i-1 Η-ρ·( a,+ sí s, anne p» nndsr-4-f’-N-fd-iR ιΠηοΓηκΌΠρίπ^ΐπ J sä] (bczabiokie-(3.2. ä 'Joktáa-8-kafboxatöid; N,3 -{Îsisk-sîî-^-j^-RIRRS) h (3 weblt->\et.öt-3 ü)meisl]-3.8-dn/älin.!kk<! ' ? l]okt ' sí ; pintnidsn-iRannnn,-píndin-d-kashexarrsid; í 3-j( ÍR, 55)--3--;2-[( l-metiHH'p}i8zoM"}I}a!ntno]pir«n{di«-4“}U -3,4-di;ízabieskío[3.2- íjokí-8-ílj-í -(metil· szí)lS)).«íí)íizeíidsíi-3--il?ac8toí5síúk 4- s: i4-[-S-(tsaí3oaceíib-3,8-diazabicis]í>(>.2. í jc-kt -3-}íSpíriK»dift-2-lí)atnino)-N'eSílbe}\zan5íd; (í R,5Sj-N--(cianowesiä }-3 - 2-[( S -meid- í H-psrawM-níaminoipíxúnidÍTÍ-'l -?í ; -3,.5-di;sza bieik.ío[3.2. í íok-án-8-karhoxamid; 5- ({4-[(íR,55)-8-{{(iS,2.R)-2--fiuófbik3bpRípíIlkarbóaU|-33-diazáfeicíkte(3;2,í N ; 3-dissaeblp s r i dííi-2- ka íböxá mid; 5-((4-(0 R,S5)--S-(cte--3--bia8öftildób4íy^^^ diniesilpiridisy-k-kaibsaxaiRid; 5-({4-{{ÍR,S5):-S-{[(í R)-2.2-didöemÜdöprcipsílmedS(-3.8-díazabicikÍp[3JJ]ökp3-sllpdimídirí-2-ií(3íS'dní>)-'K,3-dis«ei.dp!fidssv2--kaibs>xasnid· N.3-dis»eííl-S-({4-|í }R,3S)-8’{í.2-i>xá2öí-5-5Ísneíih-3,8-díazab5Cikk4.3.2.í)ökí-3-}í]pinn»din-2-il’aíniíío)pirid»i- 2-k;wbs>xas»id; 2- :(5--( (4-((1 R,,âS)-R-(l(I$)-2,2-dlRiî<5îeÎktopî<)pdjksiS'bôSid)-3,k~dîâzabkîikiô[3,2. iiokt-3-4]piriiaidi«-2-d(- anunoípíridiíx-2-sí}2-jnaí.dpropí}Knjirii: 3- ((ÍR,55)-3-(2-() H-<p&amp;'azöM-.aasß:iao}pifösidsn-4-iO*X8-diax^feicikte(3-.2. í (oks-k-ii j pröpáííHÍírih (I R.55)- N-esü -3 -[2-( IH -piras;o{-4-}ian«no>pífsíntdta-4-!i]-3.8-<liazabícik.k5í[3.2. i }okián~8 -karboxamiá; 4- (( í R, $5)~R- ( [( ? 5)-2,2 -di d«orcikíöprepd]medi( -3 J -diax&amp;híeddíR 3.2.1 lobs-3 41] -KR 1 -me si S- lM*plraâsd-44l> pjriiKÍdin-2-.amin: [(15)-2.2-dí:öi)érciJkÍ0pr8pSíd(íRJS)-3R2-{|5-'fiuí>f-íí-(2-hidS’óXSjeí!l){drsdí»-3-ííja8íiííö):p!öí!-!Ídí!í-4-sí)-3,8-dismab ic iki<>[3,2.I Rki-MRmetanPSP [(l5)~2»2-áifi«(3rcikíöprepsíj[(íR,5S)-342-{[S-flíÁor-6'(3-bidmxi?Íe?;tót!dÍH-i-d)pífidin-3-ÍÍlas5ííöÍ>)píí-i««dÍR-4-iÍ)-3,8-díazabiciSífes 3.2,1 j öks--g díj spetasipp; jf í 1Í.5S2-:i5-Ue!--b-t2-k!dsexsien.)\s'>pii\d'.s3-3-si);nninidptniindfn-4 dkJ^-duzabúnkím?' 2 IKkî-S-dp [í 15)-2 <2-d Íöuöí-c Üdopropdl óíesanotk (3-r(lE..5S)-3-l2-i(l-ffieS.iM.H-piiPz«ii-4-Sl)aps«3o]pirii«Íd«3-4-iíi--3,$-diazsíbícikÍö[3,2,ílokS:-3-jsj<:ixeSdsí-3-ílf·- aeesösppik ((ÍR,35)-3-(2-((3-kRíí--6-(2-bRlr<sxiíeSd)pirisíss5-3-ií |amipo[pjä'ä!Pidia-4-d)-3,5-diísZ3bicikS<í[3.2. í]ök£-8-dí[ííS)-2<2-dsÍj«ÖfBÍkÍ0pÍOp4Ííp<íípi5<sjp 2'jIR, ^)-3-:2 |1’ &amp;K-M Hi 4Άγώ»ϊ^ pjntniJsa-i-tl', 5,8-dt<«a5'tiRk.U\3 2 ' jokï-8-ίΓρ Jkho-4-k;»be- niw4k 3- (( ÍR,38)-3--12--((1 ^ii3«ii)-iH-piriizol-4-Ü)iimiaöipirii»sdm-4-lil-3,8-dia2ablclkk>(3.2, l((^kt-8-il)eikl«buPiR- karboiiiirik 2- (()Κ,3$)-3-(2-[(1^}κ«ΐ})-ίΗ-ρ|^?Λ>ί-44|)30ΐ1ρ0)ρίΗΐ8^ίί.ΐ}-4>ϊί’-358’dla^fe(eiMpP-2,l ίρΙί-Β-’ΐΙΙ’Ι,^-οχίΐ^οΙ’ί-» karhenitesi; <tR,5S)-N-(2~ciara>elil 1-3-12-((1 -nietií·iH-pirazoM -íi)annRojpirirnidtn-4.-il) -3>8-diaxabicikksf3..2.1 lokâân-S-karbox.aniíd: N-(l-i3:ietiklÍl-í>Í3-azíij“4-l;)-4-((lR,5S)-S-( ),2-οχ£!Ζθ1-4-1)!33ίΡί11)-3 J-dlaz;ibiclklö(3:,2 j)eld-3-l((pií4í!!sílin-2- ,ηηίη; 4- i (4-((ÍR,88)-8--( (( îS)-'2,2-ôlR(îôn::Îk)ôprçpi)ikiiiboiïll)--3,S-<l!.£tZiRîséiklô(3>241ôk:!:-3-!)jplï‘lîîiitilii-2-4l}i«nli5o)-· 6r(ltjíitföícíifctí<ííiO*-bf ( 1-))«öro Ikio pröpsl) ((1 ïU-8 1-3- (2-(( 1 -nielli-1 R-p IraKOR^-l RioPinolpirnskl ίπ-4-l 1 } -3 <8-4 hsabiclklö (3,2,14 oki-4 -(((iíseíáöpöi In-etii-l H-pir;uoi-4-i{)-4-(!!R, SS)· 8--( 1,3-oazel-2-iltnedî i-323-dlaziäb-cikioi 3.2,1 )okt-3--äS)plri35i3(Sk!-2-aänin; dkioprcspil «SR ,:38)-3-(2 ·( Î .2 -tiazc(-4-Rani»oo)piritnidn»-4 -iS j-3,8 -dlazi3bicllij-;>(3,2,1 Jokt-S-iHraetanoni ((lS}-2.2-<lillnore-lldoprcipl(j 5(lR,SS)'3-(2-( (5-íh3or-6-((3R)-3-kldn)xdplrfo)ldin-l-ir)plndin-3- ll:;äi7iM:K!)pir!3ntdiK-4-)i(-?,8"dl3zaS5H:-!.kl!;!(3.2,lj':>k!:-8-il}in.<:5ai!<i!5; 5- ({4-((kR^5S3-8-{((i8)-2,2’-<lí(luo3^ik)opropÍj)ínel41(-3,8--d(^Í!bii,'ildi>(3.2J)okl-3-lll;plrkikdb's-2-dls®ino)-N,3-cbiíieiilpi.ridín-?.-karbijxannd; 4 ill! ''Ss 4 (1 RI ’ <ltfiíor>'!\lopí!-i}>sí nvn. \S du/ahictM ·>( - .' 1 (oki 1-tlj \ ( 1 «unl-äH p n<cl 4-11)- ρΐί'ίΐϊί3<11.η·-2-£ί!ϊί3ί!1 6- ((4-((lRJS)-8-(ciktep:«pilka3:bo3iii)-3,84Íto4bfelkl<:í(3,3.14pkp3-ill-5-Sliöipinö?)dlá-2-il}áí3íine)imÍtíazo(l,2-a Ipo'idän-S-ksrboxaríKil; ’ (J4 JK'-Síh i(.<kl<' in. pslxarnon! 1 311 <. sv ibn. >ko( > ’les, * í! *- ί]ΐι»·>ίρ'η>Ή<.<?ίι 5 il unnnolpmd®-^-azuSfonaíw-ci; 5-((4 íi 1K.58)-8-ttraiw 8 ciznix-kiobwil!-8,S diazabtcikioj3,2.} -okf->-ilIpimnid-ii-.' il}a-iíinoí-N, 1-dinseol-pl-idln- 2 -karboxaniid; 1.2 (.».ázol-5-1) 1(1 R,SS)·· 3-(2-) lí-í-pirazoÍ -4-iiannno)pidx»idin -4-41) -3,8-<ka»abicikle[l.2,1 löki--8,-d ) metánon; N-( l-metli-111 -psrazel-4-ll)-4-(( 1 R.5S .>“8-(n««hz»S(o!»S)--3,8--d{azab!C!kSo(3.2.1 (ok!-3-11 jpirnnidin-l'-amin: ( iS,28)-2-(141 R,SS)-3-(2-(( ?-iíielil-l H-pir<i2oI"4-n)a33i!öo(pkn;Rdiö-4-}l(--3,S-()i(i2(íbislk)t>(3,2,1 )ôkl:--R-il)îi3<Îtîll-cikk’PiPpiiRkai'bc-jiitrih 3- ((4-((4 R,öS)---8--(elklppropl)karf3033ii)-3,8-dia2i3biclklö(3,2,ll!3kt-3-ill-5-liuoipiri!PidHi-2-li}3p3iiio)-N-p!'opi(-rH-pä'axdl-S-liäf'boxaiald; {:S JS}-2-n(l R..ss}-5·· ;2··η í‘tK8jjk{H~pifazoM-í()amíftpjpÍFfH!ídía^-il)<l^-4íi^abicifeiií>pJíti. jokt'S ·Π]ϊ0«ίίΙ} -cikksptopániíarbonjíhi; <:}kksp5upi{{{iR<5S)-3-[5'n«or-2-jpíndazia-4-i5aínino)pírímídía-4-ií]-3,8-dia/.d)U'xit{n[$.?.ilokí 4-d; metánon; 4- ({4-[S4.2ï2’<MÂUO^«>pwiî)-3,Ékdisx«bldidôP;l.l]hépk'3xiÎh5'iî«ôfpsriîôidifi<<2>4i:i.âmbô>N'*étÜ-â*ôietîl· beexaiskk (IS.2S>*2-c-ia«o-N-(US.5Rx6R>3-{2-U642-bjdrosik'tösi)pjridiö-3*ÍUatniac|-5»fl3et3lpiriwidifi-4-iíH'rtieHl-3-aznbscikkd·'· í .Ojhex- í-íljcjklopropsnfesífeoxsisnd; ^[ίΙ^,ίΙ^^^^^Ιόϊ-^^ίΓΙ^^ΐ^ί-ίΐΧί^Ρό^Η^ρΐίδίίοΜ-Πί^ϊΏάΐίίΙρίήίηίάίΐΐ-^-ιΟ-'Ϊ-άζδβίίΐ&amp;Μ^-Ι.ΟΡίδχ-ί-Β]·-c ikbpropánkafboxaipid ; (i S'^^'^íSuop’Ní'tCÍSsSR^RM’í^ööi'^-· {[i 4ókeiso-341W.Ö-pka£öM^ii]affi«5»}pkünidin^-ii)-íí-ínetil-3>-ázábsolklo[3; I <0Íhe;v bit jftifelopropänkprtsöxmipd; (1 3}-2s2-diSnor-N4(t 8,58^3^ szabkdktop. l,^]feéx*Í-lí]éikÍöpn>páöks?^>S8ö»d; N“ i(tSxSRAk)bHp~fíúO!*xM >6->((2S)-i-l«ikoxí(piOip;jn-2-d}pin<iin-3'b}atnb5o)pijit5kdss>'4'-dj-é-nKítík3:-iäxabk'ifcio(3.1,0]hex-1 -b }ciklopropánk;« boxsnosd; 5- |{4-}( ; S.5R,6R)-l-|(cikkfprc>p{îkanx>nil}a{ntRo|-6"n!eüI· l-azabidktal -· 5 .Ojhex-3-ilî 'S-ibuorpirnnidin’S-il}-átónó'j-N^^dimeölpirsdís^karboxaíasá; N- ! í 1 S,5R,6R)-3~í2-( ί 5-kbr-6-(( I R)- i -hidroxbeti^píndsn-b-ií kHsnno}··.') - fluorpsrinikbi:~4-b ií-3- azabteddoid,1 .Ojhex-1 41' c&amp;iopropánk&amp;tboxstnid, ( lR}-2,2 -dtfi»or-N-j{ í R,5S,6S}~3->5''dtâor~2--i(l~!r!Î:îîblH-pÎ!';oi<'-b4· d.!»mino;pknniáin-4-ií ? -6-f«eíb-3-azabiinkbkÁ 1 .öjhex-1 -H|«ik3opropásfcarboxan«d; 54(4 -{bR.SSibS>-i-[{cíkli>pr£>p5^karb<aknambí>]'6'-tsebk3-azabicíkío[3.:i .,0>8X434Í|-5-na<^djt»idi.ö4--:ifh 3ïîîiiî.<)j--N'.3-<btîtei.iîpîrïdiît-2-ki?rboxaitnd; N4( {R JS)>4<3 <kbí~3'd HdSdäkköxiiedlk i Η-ρίη^ο1~4-ΐΠ8!ηίηβ}ρίηη«ίίΪ!ΐ»4-ί1>3·-8κηΜο0ί1ι43. (.Olhék^l'-dp eiklopropáskarbox-smid: N- {(ÍSs5R,6R ί··345-Πηο!·-2-{. i64(3R)· l"hjdroxilpropäa-2-ii]piridin-34Hamino)p{rin)idtn’4-ii]*6-«xajd"3· 3/abn'íkb' t ' d he\ 1 •Hs'fkí'>pn'ip,n>karbn\as?nd és ({S)--2..?<.bOüorN-jt ΙΚ.<58.68)··3·>5·-Γ·«οτ··2·ΐ(ί-Εησίίΐ-Π{-ρίΐαζη(-4-5ΐ)3}Γ!{ηυ^ρ»Π5ΐΐ}<ϋΕ5-4’ίΗ-ό~ίυ«55(··3-azabscikiöí ?. ; .0 Éhes · 1 •IIRdkktpKípánkarboxatnid vagv gybgyszwészi.-díeg eiíbgMÍhaíb sója. 6, A 2. igénypont szertno vegyíiíet az alábbiakból álló csopvnból \álas?t\a: K-ctil-4·ί (5-iluor 446-<2-Πα0Γ~2-ηϊ£ηίρΓύ{\ϊ«>η1^?νώΛ/3ί^Ak-î í I I fkepí 3 ιΓρ»imtdm-2 iliamaio» ' meulbeozantid: N-elll-4-1 > 5-fiuor~4-[ó-|'fcin»orace?il}-34’~d«œabicik io(3. I. I ikept - ' dip« mmbn -2-tl : amino}-2-nieülbenzannd; N“etll-2-mótiM-({4-|ó-(trii3«»>facedl}-3<6-tiiazt}biciklo[3. í .1 |heps-3-<í jpintniáin-2-iilaintnojbenzaoiid; 4-({4-(S-<oddoprt>pilksarboml}-3,b-dl&amp;zabklklo(3.l.I jhept- 341]ρίη!ηί«ίη·-2·ίΐ};«ηίηο}· N-eiil-'2-res?tiibesizii)nid; és 4- í (4-i 6-(2,2-dilhiorpfopanotl}~3/>-diaz3biciklí>í 5.1.1 jb<-pt-3 -í I jpiïfjnidin-2-ii) aminol-N -esiihenwnid vagy gyógyszerószenbg eíibgadteó siója, ?. Egy 3, ígónyppni szgräsd vegyük·:; az sóábbiakbói álló bSoporthóí vslböztva: Ag{44S-icjfej<^ropílk;ííbón3Í)”3t$'-á3gzábKÍkÍoí3.2.1jokE3~Üj-5-fÍu<yfpsííí«sdÍs-2^y}asaá;o}-N~edlbesízaí»íö; N:*dtil'4<f54l4bM*(8-(biíÍaóFacsty^3^s-dtmbisíkte[3s2-Í|okk34l3piíÍí«’ti4ib4’d}:atni'bó>.2-!<m«lilbenz3»nid’. ( > K»§^>3i-{2s-{|5‘tn«tibó-CaietlÖcaf1>8í3oil}ptó4b3-3’il]anöm}pid'ö5iáia>4-lí}-;N’-{2>2<2'itóííaömiI)-3s8:’'á'i&amp;» bíoíkl.oj'3,2..1 joktán-S - karboxatnid.: ( I R.5S}-N-{cianom.etní-3't2’n5-nsetik6-(nietilkarba!noü}p}riáin"3-U)a{ainí>}p}rnaiáta-4-ll}-3^.diazabicikló‘ [3,2. Î jdkíán-S -karböxssísd: 3-((4-((( R,5R)-d-{s( 1(3)-2,2-ddiöOí'ctkk4sropdjkíid>oöÍl(-3,b'dí<szabddkÍöí 3.2. ljok(-3-djpsrÍnddtn-2-djaisd«o)-N-.A-ihmenlpindin^-katboxanud'. teu-b,rti3-3-(2~: i~-tebls,<'s\ä n>»äs~ »-t>H»tiRcninaminoS -5~ΐ1ι»»ϊρίπ·«ίώ»-441)-3,8-diazabicikloi 3.2.1 ]oklán-S-karboxuab 3-((4-(( IR^SbS-lplR^RJ^-Oianoeildöproplijkafbonüji-S^-^iazabiciyoP^JJökt^-jljpMtsddm^^Uidbiftöb N,3-di;i!et!:piridi«-?.-k;irbos;»nid; 3-kíor-5~í í4~ki.KSS>dl· pJSt-2.2-vîi.nuon5-ikiopn>piirftaib<.-a{l. < $ d-a/alm ikk> < 2 11 At-3 dlp’nnndm-2-id-s«sl,no)-N-metdptridsn-2-ksrboxstinid; N-{l-nsetd-lH-p!razo?-4-il}~H(lR.5S ^-«JJ-na/ol-^-llmettlRSdl-díazábicijklop.?.! sokt-3-djpirimidin-2-anün; Klbi-3,2*ddlu<'icsklopsrpîîj ((IR,SS'i-3-{2 i (0-((,¼) 1 hidtexdpu-pan ? dipindm-3-fl)aniUio)ptrisn}diO-4-tlj-3,8-xHazähici!äo(3,2,1 job-!·>:-<)· ipetanoa; 3-klór-5-f ·: 4 -( I R.5S3-8- ! i ( ÍR,2R>2-díirsobkii}pt<>pd jksirbsnsd ; -3.b-diazab.iciklo(3.2. í jokt-3-· (jpirhn;din-2~ü | -ami no j-N - metdputdi n- 2 1·.· arbπ » am» I; |t iS) E2-diflui'Kikloptepd [<„ 1 R,5M-3-t2- (!5-lbinr-6-(hidroxilineti0ptnd!n-3-»l(a!ni»o(pirimidin-4-il)-3,k-dUæâhiçtktop .2. í jokt-ddijmetaoo; 5- ((4-(( I R,5S)-b-|í2,2-difi»o?cikloptvpd)kafbond'j-3,k-diazabicikío(.3,2.1 jokï-3-ü j ptrirtbdio-2-il)3sdjxd-3-»ietOpirid'ln^-karboxasnid: 5-( (4-(( IRiőSj'-b-fejtdisprijpdlsarboníSj-a^-diazabfctklornJ. i:]okl-â-i^plrja«dla-2r0j6tsinô>K3”àlâjeâîp5rîdi»-2~karboxani;d; UR,'S}'N-etil-3~(2~?|5-ntetd-b-tm£if;k;tfbaftioiI>p!^n-.MÍiatntöo: ptri!rddú5-4-tf)-5,á-dsazablclklo(3.2.l (oktán-S karboxannd; i I’M difktonskloptepd·((ΙΙΟ'Μ > P (><> K-’lVi ? btdu sdptopno '''JjpntdJn i-tiiantinolpts'fttndtn-ktíj· 3.3-<Siazalsídtí.lo|.?>.2 J'jt)kS:--8-in ntôtanon; N-t 1 -tnetil-l H-pirazol-4-ü)-44( i R,SS}-b-t kd-oxazol-f-ihnetiri-d.S-dsazabieskioid..?.. I ktk;-3- ikpiritnidin--2 -amin; éíldopb>píli(lR,SS)-3-(2-'(lH-pirazok4-sÍa:tntao)piritnidhi-4-ifk3,8-dtazabie(kfo(3-2, IkdtkS-iljniSitiötön; 5-( (4-(( IR,SSj-K-IKlR^Rl-S-OíaítoeikiepÍXJpilikarboöilj-S.b-dtítz&amp;bícikfeiiÓ.S.noki-Ó-öjptrittbdtíi-d-iiliítnínö)-a-liuor-N-ntsdlpiridits-S-karboxattbd; ((lR)-2,2-d;tilyo:FOikiopKípilt{(lR,3S)-3-(2-(IH-pt!W>k4-dtóbÍ8o)p:irtínídin-4-d]-3s:3-diazabieiklo(3<2,.í}ok(-8-il] metánon; és 5-í kt-((lR,SS)-8-;it'tRj-2,2-ditkioreikioptopil|karbondl-3,8~diazabíeíkio(3.2.lk',^'~-“^!ll'!(rh'nidis5-2-ilían«no)- 3-flu<>r-N-me£ilpi.ndlß'2-karboxa;näd vagy gyógyszerésxetüeg elfogadható sója. H. Egy 4, igénypont szerinti vegyidet az alábbiakból álló csoportból választva; (iRt-2.2-ditIn<;r-N-((lS,5R.6R)-3-;5-Πη;η-2-(ί I--netii-llí-pirítzol-4-ní;nninO!piritnidin-4-i.Í(-6-tneíil-3-&amp;zabicikSo(3.I.Ojbox-1 -fiRfahipropánkarboxatníd; N-((lS,SR,6R)-3-(2-((5-kíór“il-(hidroxilíöetil}pínds5i-3-il]atöi«o}-5~ílttotpÍHtsidis-4-ii)-ó-ísetil-3-az:a!>ie:ikii>-[3.1 .0jbex-1 -ükiklopropankarboxatnid; cs H--((i.S,SR,6R3-3-(5-nti<;r-2-((6-(2-lkdix>xttetii}pi:ridtn-3-ilkiinino)plrin»din-4-il)-6-tnetil-3-azab:;eikio(3.t .0]-hox--f-djelktopj<!ptinknifcox;xtnid vágy gyógyszérészetiíeg eRögíidbáté sója. b Igvi igénypont''Zcinth v.'p'.tik· eltol a sortok t (SSt "ki diflthitctkloptoptlj((IR,5S)-3-[2-(l.l{-pua/ol 1 il-atnin<>'ipnlnii<lin-4-ilk3,8'diazabiciklo(3,2,l]oki-!5.-dl metánon vagy gyógyszerészet lieg elfogadható sója, 10. fgy I. igénypont szerinti vegyidet, ahol a vegyidet: ({iS)-2,2-difiuorcik.iopropil|[(SR,5S)-3-(2~((l~rnetd·-À H -pirozoi-4· ϋ}ί<ηήηο|ρίπ)ΓΒ0η!-4-ϋ; -3,S-{lùîzab«:jklo(3.2. t )okt-8-i) (metánon vagy gyógyszerészetüeg elfogadható só;a. U S gv 1 avnvpunt «./nitli\>.'p\nk'>, aboi a wgvulet s 14-((1 R,Srt)-k-;({ ISí-Áz-öirtuoreüdopropdjkarbumP-Ö.S-diazabietklcsf.l 2.l}okt-3"il]pirimidin-2-ti|amino,>-3*Ooor-N-metilphädtn-2-lcarboxan«d vagy gyógyszeré-szélileg élíbgadhátó sója. 12. hgy 1 igénypont wiiftö veyxak- ahol a tegvnlet etd l Ppl-sntösi IH jnt-i/ol 4-il)· aïnùïojpirsmidin -d'iH'·,3<8->d.taz.abiüiklo|3.2.1 |oktàn-8-karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadhat« soja.
  4. 13. Gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati készítmény, amely egy 1·, igórsypont szériád vegyűletet vagy gyószszerészetiíeg elfogadhat« sóját és gyógyszerészetileg elfogadható .hordozói tartalmaz.
  5. 14. Egy 1. igénypont szerinti vegyidet vagy gyógyszerészetiig éífógadhalő. sója, vagy ez: enditétf vegyüfof vagy só győgyszerészetdog elSogatdtattk szolvgba gyüdadás. áutoimmxm betegség,· ídeggyulladás; nrtritisss, reumatuid. anritisz, csigolyatzüieii hántolom, szisztémás lupusz erltematózusz, Inpusz nefritis2, arfritisz. eszteoartritisz, köszvenyes arfritisz, ibjdafotn, láz, tttdőszarkóídózis, szilikózis, séiv--érreödszérí betegség, áierosxklsrőzi», szívizom infatktus, trombózis, vértolulásos szivelégtetenseg és szív reperfdzsós károsodás, szivizombánfalom, szírek, »szkémia, reperfúziós károsodás, agyödéma, agyfmuma. ueurodegetieráttió, májbetegség, gyulladásos feélbetegsèg, Crohn-hetegség, fekélye? vastagbélgyuHadás, vesegyuíladás, retinagyulhidas, rerinopáfia, makuladegeneració, zöldhályog. cukorbetegség (1-es tip«?« és 2-es típusú) diabétesze? nenropatia. vírusos és bakteriális fertőzés, miaigia, endotoxikus sokk, toxikus sokk szindróma, autoimmun betegség, csontittkulá?, szklerózis multiplex, endometriosis, menstruációs görcsök, vagtmftsz, kandidázss, rák, fibrózis. elhízás, izomsorvadás. pohnriozinsz, dermatomiozitisz. autoimmun hepatitisz, elsődleges máizsugot, elsöd\'< e\ hegeseriö epeiül gyulladás, vitiligo, aiopécia. Alzheimer-kőr, börpir, ekcéma, pikkelsőmör. nlópiás detmat toz e-, uapégév közül választott betegség vagy állapot kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra,
  6. 15. Égy I. igértypónt szerint í vegyidet vagy gyógyszerésze ideg cdlögadhatő sója, vagy az említed vegyidet vagy só g\ôgyvzeré;<zetiSeg e 1 fogadba tó szoiváija akut nneloíd leukémia, T-sejte«. akut ütnfbblaszk·? leukémia, irueloma multiplex, hasnyáíruírigyrak, agydaganatok, giiómák. többes között asztrocitóma, niigodettdrog'tiöma i' t’.obla-» /torna, akid ko/penft uiegreadszert (CXS) trauma, mértek kozott ttaumas igst-Onles. agyvelögyuiiadás, sztrók és gerincvelő-sérülés, epilepszia, görcsök, PD, ALS. homiok-halántéklebenyi demeneia és neuTopszichiátriat rendellenességek, többek között skizofrénia, bipoláris zavar, depresszió, terápta-rezlsztens depresszió, PTSD. szorongás és autó-antitestek által médiáit agyveiôbàntalmak közül választott betegség vagy állapot kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra. lő. Az 1. igénypont szerinti vegyőleí vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy gyögyszeiészetileg elfogadható szolvâtia a 14, igénypont szerinti alkalmazásra, ahol a rendellenesség vagy állapot iekelyes vastagbéigyu lludns.
  7. 17, Az 1. igénypont szennti vegyüléí vagy gyógyszefoszéttleg elibgadliaSó sója vagy gyógyszérészetheg elfogadható szokatja a 14. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol a rendellenesség vagy állapot Crohn-betegség. ÏS. Az 1. igénypont szerinti vegyidet vagy gyógyszerészeit fog elfogadható sója vagy gyógyszerészetileg elfogaóható szokatja a 14. igénypont szerinti aikaíniazasra. ahol a rendellenesség vagy állapot aínpéeta. Hí, Az 1. igénypont szerinti vegyidet vagy gyógyszerészeuleg elfogadható sója vagy gyógyszerészetileg elfogadható szokatja a 14. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol a rendellenesség vagy állapot pikkelysömör. 2Ö, Az 1. Igénypont szerinti vegyidet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy gyógyszerésze· heg .elfogadható szokatja, egy másikgyógyszerészeti hatórntyággál kóipirináetöhag,
  8. 21. Az h igénypont szerinti vegyidéi: vagy gyngyszefossehieg elfogadható soja vagy gyógysZérészéthég elfogadható szőtt ága gyógyszerként torteno alkaímaza»ra.
HUE15766627A 2014-08-21 2015-08-07 Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok HUE035553T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462039969P 2014-08-21 2014-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE035553T2 true HUE035553T2 (hu) 2018-05-02

Family

ID=54148580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE15766627A HUE035553T2 (hu) 2014-08-21 2015-08-07 Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok

Country Status (48)

Country Link
US (5) US9663526B2 (hu)
EP (1) EP3183247B9 (hu)
JP (1) JP6218260B2 (hu)
KR (1) KR101877189B1 (hu)
CN (1) CN107074867B (hu)
AP (1) AP2017009748A0 (hu)
AR (1) AR101599A1 (hu)
AU (1) AU2015304883B2 (hu)
BR (1) BR112017003054B1 (hu)
CA (1) CA2900855C (hu)
CL (1) CL2017000406A1 (hu)
CO (1) CO2017001603A2 (hu)
CR (1) CR20170066A (hu)
CU (1) CU24435B1 (hu)
CY (1) CY1119771T1 (hu)
DK (1) DK3183247T3 (hu)
DO (1) DOP2017000048A (hu)
EA (1) EA032609B1 (hu)
EC (1) ECSP17010156A (hu)
ES (1) ES2655971T3 (hu)
GE (1) GEP20197003B (hu)
GT (1) GT201700035A (hu)
HR (1) HRP20171913T1 (hu)
HU (1) HUE035553T2 (hu)
IL (1) IL250709B (hu)
LT (1) LT3183247T (hu)
MA (1) MA40587A (hu)
MD (1) MD4800C1 (hu)
ME (1) ME02856B (hu)
MX (1) MX372997B (hu)
MY (1) MY192109A (hu)
NI (1) NI201700020A (hu)
NO (1) NO2721710T3 (hu)
NZ (1) NZ729005A (hu)
PE (1) PE20171177A1 (hu)
PH (1) PH12017500276A1 (hu)
PL (1) PL3183247T3 (hu)
PT (1) PT3183247T (hu)
RS (1) RS56807B1 (hu)
SG (1) SG11201700957WA (hu)
SI (1) SI3183247T1 (hu)
SV (1) SV2017005384A (hu)
TN (1) TN2017000044A1 (hu)
TW (1) TWI583681B (hu)
UA (1) UA117976C2 (hu)
UY (1) UY36275A (hu)
WO (1) WO2016027195A1 (hu)
ZA (1) ZA201701005B (hu)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8940764B2 (en) 2005-05-26 2015-01-27 Aldexa Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating retinal disease
WO2011072141A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
CA2898631C (en) 2013-01-23 2023-06-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Toxic aldehyde related diseases and treatment
EP3129380B1 (en) 2014-04-11 2018-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
MX373033B (es) 2014-08-21 2025-03-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos de espiro[3h-indol-3,2´-pirrolidin]-2(1h)-ona y derivados como inhibidores de mdm2-p53.
NO2721710T3 (hu) 2014-08-21 2018-03-31
AU2016311158A1 (en) 2015-08-21 2018-04-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
HUE054985T2 (hu) 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
AU2017258186B2 (en) 2016-04-28 2020-09-17 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors
WO2017196881A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
WO2018053190A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
CN115448916A (zh) * 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
EP3558363A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
CN110431130A (zh) 2017-03-16 2019-11-08 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
CN108864057B (zh) * 2017-05-16 2020-03-31 山东大学 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN109422753B (zh) * 2017-09-03 2021-12-31 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
CA3077362A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
GEP20227344B (en) 2017-10-27 2022-01-25 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
SG11202007422QA (en) 2018-02-05 2020-09-29 Alkermes Inc Compounds for the treatment of pain
CA3106470A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-type calcium channel blocker
EP3833660A4 (en) 2018-08-06 2022-05-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND THEIR USES
TWI850262B (zh) * 2018-09-25 2024-08-01 美商卡都瑞恩醫藥公司 胺基嘧啶化合物
WO2020068846A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Heterocyclic Compound Heterocyclic compound
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CN109364248B (zh) * 2018-10-16 2021-05-18 哈尔滨医科大学 ENaC及其抑制剂在预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化中的应用
TW202033198A (zh) 2018-10-17 2020-09-16 美商美國禮來大藥廠 以巴瑞克替尼(baricitinib)治療原發性膽汁性膽管炎及原發性硬化性膽管炎
US20220144846A1 (en) * 2019-02-15 2022-05-12 Pfizer Inc. Crystalline pyrimidinyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanylmethanone compound and use thereof
CN111658628B (zh) * 2019-03-08 2022-03-01 中国科学院动物研究所 Gli2抑制剂的用途以及抑制gli2的化合物的筛选方法
JP7248256B2 (ja) 2019-03-14 2023-03-29 上海華匯拓医薬科技有限公司 Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020250468A1 (en) 2019-03-29 2021-11-04 Kinki University Use of T-type calcium channel blocker for treating pruritus
AR118767A1 (es) 2019-04-24 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pirimidinas sustituidas como inhibidores de jak y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes cutáneas
HUE066802T2 (hu) 2019-04-24 2024-09-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc JAK kináz inhibitor észter és karbonát pirimidin vegyületek
WO2020222773A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and tyk2 inhibitors
CN113784954A (zh) 2019-05-02 2021-12-10 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
AU2020328707A1 (en) * 2019-08-09 2022-02-24 The National Institutes Of Pharmaceutical R&D Co., Ltd Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
AU2020347561A1 (en) * 2019-09-11 2022-04-14 Pfizer Inc. Treatment of hidradenitis with JAK inhibitors
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CN110862376A (zh) * 2019-10-24 2020-03-06 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN110627775A (zh) * 2019-10-24 2019-12-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113372351A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 明慧医药（杭州）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
CN113372364B (zh) * 2020-03-10 2024-05-31 明慧医药（上海）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
CN118530261A (zh) * 2020-03-17 2024-08-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
CN111423420A (zh) * 2020-04-30 2020-07-17 广州博济医药生物技术股份有限公司 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
JP2023526016A (ja) 2020-05-13 2023-06-20 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 医薬製剤およびその使用
CN113698403B (zh) * 2020-05-21 2022-06-28 南京亘泰医药技术有限公司 (1r,4r,7r)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法
CN116802183A (zh) * 2020-06-09 2023-09-22 苏州晶云药物科技股份有限公司 二氮杂双环类化合物的对甲苯磺酸盐新晶型及其制备方法
AR122756A1 (es) 2020-07-02 2022-10-05 Pfizer Preparación de un derivado de pirimidinil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilmetanona y sal de este
TWI782599B (zh) * 2020-07-02 2022-11-01 美商輝瑞股份有限公司 胺基嘧啶基衍生物
WO2022013708A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Stable pharmaceutical topical formulation containing immunosuppressant for treating dermatological conditions
WO2022053651A2 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
KR20230131240A (ko) * 2021-01-14 2023-09-12 더 내셔널 인스티튜츠 오브 파마슈티컬 알앤디 컴퍼니 리미티드 가교된 헤테로사이클일-치환된 피리미딘 화합물, 이의제조 방법, 및 이의 의학적 용도
CN114835717A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 杭州领业医药科技有限公司 Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
BR112023018321A2 (pt) 2021-03-15 2024-01-02 Maze Therapeutics Inc Inibidores de glicogênio sintase 1 (gys1) e métodos de uso dos mesmos
CN113698409B (zh) * 2021-08-10 2022-07-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用
CN113999239B (zh) * 2021-07-14 2022-11-11 上海凌富药物研究有限公司 一种二氮杂桥化合物的合成方法
CN113461687B (zh) * 2021-08-10 2022-04-19 四川大学华西医院 2,8-氮杂-[4,5]十螺环酮衍生物及其制备方法和用途
EP4403550A4 (en) * 2021-09-17 2025-01-08 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd FUSED BICYCLIC DERIVATIVE, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, CRYSTALLINE FORM THEREOF AND PROCESS FOR ITS PREPARATION
CN119013277A (zh) 2021-10-25 2024-11-22 凯麦拉医疗公司 Tyk2降解剂和其用途
CN114181097B (zh) * 2021-12-10 2024-05-14 广东嘉博制药有限公司 一种盐酸甲氧明的合成方法
CN118973579A (zh) * 2022-03-17 2024-11-15 辉瑞公司 用于治疗汗腺炎的方法、剂量方案和组合物
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
EP4518911A1 (en) 2022-05-02 2025-03-12 Precirix N.V. Pre-targeting
CN118005609A (zh) * 2022-11-09 2024-05-10 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
WO2024148186A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of a jak1/tyk2 inhibitor and uses thereof
WO2024148184A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compounds and processes for the preparation of jak inhibitors
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN116396298A (zh) * 2023-06-06 2023-07-07 四川维亚本苑生物科技有限公司 CDK Ligand-1的中间体XII及CDK Ligand-1的制备方法
CN116903592A (zh) * 2023-07-13 2023-10-20 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
CN117756822A (zh) * 2023-12-20 2024-03-26 英矽智能科技(上海)有限公司 作为jak抑制剂和phd抑制剂的嘧啶氨基类化合物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
WO2005095322A1 (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. １，２－シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸エステル類の製造法
JPWO2006109846A1 (ja) 2005-04-06 2008-11-20 武田薬品工業株式会社 トリアゾール誘導体およびその用途
JP2009511528A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋ阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体群
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
BRPI0706537A2 (pt) 2006-01-17 2011-03-29 Vertex Pharma azaindóis úteis como inibidores de janus cinases
EP2057147A1 (en) * 2006-09-14 2009-05-13 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CL2008000467A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
CA2682646A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Palau Pharma, S.A. Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
EP2170337A4 (en) 2007-06-28 2013-12-18 Abbvie Inc NEW TRIAZOLOPYRIDAZINE
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
CA2730056A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclyl compounds for treatment of cardiovascular disease
WO2010075273A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
EP2758050B1 (en) 2011-09-22 2016-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
WO2013090837A2 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Invista North America S.A.R.L. METHODS OF PRODUCING 6-CARBON CHEMICALS VIA CoA-DEPENDENT CARBON CHAIN ELONGATION ASSOCIATED WITH CARBON STORAGE
MX373033B (es) 2014-08-21 2025-03-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos de espiro[3h-indol-3,2´-pirrolidin]-2(1h)-ona y derivados como inhibidores de mdm2-p53.
NO2721710T3 (hu) 2014-08-21 2018-03-31

Also Published As

Publication number Publication date
US10463675B2 (en) 2019-11-05
CY1119771T1 (el) 2018-06-27
WO2016027195A1 (en) 2016-02-25
NO2721710T3 (hu) 2018-03-31
MX2017002241A (es) 2017-05-03
US10980815B2 (en) 2021-04-20
SG11201700957WA (en) 2017-03-30
UA117976C2 (uk) 2018-10-25
US20200330477A1 (en) 2020-10-22
US9663526B2 (en) 2017-05-30
US20200038409A1 (en) 2020-02-06
GEP20197003B (en) 2019-07-25
MX372997B (es) 2025-03-04
KR20170036109A (ko) 2017-03-31
ES2655971T9 (es) 2018-09-14
BR112017003054B1 (pt) 2023-04-11
EP3183247A1 (en) 2017-06-28
MA40587A (fr) 2017-06-28
AR101599A1 (es) 2016-12-28
US20160052930A1 (en) 2016-02-25
JP2017524022A (ja) 2017-08-24
ECSP17010156A (es) 2017-11-30
CL2017000406A1 (es) 2017-10-06
TN2017000044A1 (en) 2018-07-04
MD20170016A2 (ro) 2017-08-31
BR112017003054A2 (pt) 2017-11-21
EA201700077A1 (ru) 2017-07-31
PL3183247T3 (pl) 2018-03-30
EA032609B1 (ru) 2019-06-28
US11197867B2 (en) 2021-12-14
MY192109A (en) 2022-07-27
CN107074867B (zh) 2019-10-22
SI3183247T1 (en) 2018-02-28
AP2017009748A0 (en) 2017-02-28
DOP2017000048A (es) 2017-06-30
TWI583681B (zh) 2017-05-21
US20210377495A1 (en) 2021-12-02
ES2655971T3 (es) 2018-02-22
CA2900855A1 (en) 2016-02-21
UY36275A (es) 2016-04-01
SV2017005384A (es) 2017-07-10
EP3183247B9 (en) 2018-07-25
HRP20171913T1 (hr) 2018-02-09
LT3183247T (lt) 2018-01-25
ME02856B (me) 2018-04-20
PH12017500276A1 (en) 2017-07-03
CO2017001603A2 (es) 2017-05-10
MD4800B1 (ro) 2022-03-31
CR20170066A (es) 2017-07-17
KR101877189B1 (ko) 2018-07-10
CN107074867A (zh) 2017-08-18
CU24435B1 (es) 2019-09-04
TW201609706A (zh) 2016-03-16
AU2015304883B2 (en) 2018-05-10
EP3183247B1 (en) 2017-11-29
CU20170015A7 (es) 2017-06-05
AU2015304883A1 (en) 2017-03-02
IL250709B (en) 2019-05-30
MD4800C1 (ro) 2022-10-31
IL250709A0 (en) 2017-04-30
DK3183247T3 (en) 2018-01-15
CA2900855C (en) 2022-03-15
RS56807B1 (sr) 2018-04-30
US20170239264A1 (en) 2017-08-24
JP6218260B2 (ja) 2017-10-25
NI201700020A (es) 2017-05-02
GT201700035A (es) 2019-10-10
NZ729005A (en) 2020-06-26
ZA201701005B (en) 2019-07-31
PT3183247T (pt) 2018-01-18
PE20171177A1 (es) 2017-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE035553T2 (hu) Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok
TWI863945B (zh) 2-側氧基喹唑啉衍生物作為甲硫胺酸腺苷基轉移酶２ａ抑制劑
TWI717002B (zh) 作為pi3k抑制劑之雜環基胺
CN111902141A (zh) 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
CN103254190B (zh) 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶和吡咯并[2，3-b]嘧啶
TWI841376B (zh) 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
CN104379575B (zh) 用于调节egfr活性的化合物和组合物
CN106255692B (zh) 咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物以及它们在治疗癌症中的用途
CN102271681B (zh) Cxcr7调节剂
AU2024203193A1 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
JP7631317B2 (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのトリアゾロピリミジン
JP2019525962A (ja) ケモカイン受容体調節剤及びそれの使用
TW200911811A (en) Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
TW201125866A (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CN110944990A (zh) Tlr7/8拮抗剂及其用途
TW200813059A (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EA020777B1 (ru) 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
KR20220016090A (ko) 단백질 키나제 억제제로서 치환된 피롤로 [2, 3-b] 피리딘 및 피라졸로 [3,4-b] 피리딘 유도체
AU2024204210A1 (en) Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
TW201838981A (zh) 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法
TW200811173A (en) Pyrazoloquinolones are potent PART inhibitors
TW202136239A (zh) 用於治療與ｓｔｉｎｇ活性相關之病狀的化合物及組合物
TW201720828A (zh) 治療性化合物及組合物以及其使用方法
JP2021519297A (ja) Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての大環状化合物
CN105189497B (zh) 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮