CN113698403B - (1r,4r,7r)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，公开了(1R,4R,7R)‑7‑氨基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法，包括：(S1)化合物I‑1和I‑2进行亲核芳香取代反应得到化合物A‑1；(S2)化合物A‑1用盐酸或三氟乙酸处理脱保护后得到化合物A‑2；(S3)化合物A‑2与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与胺和固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑反应得到(1R,4R,7R)‑7‑氨基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物。本发明开发的(1R,4R,7R)‑7‑氨基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物能避免抑制JAK2，而选择性的抑制JAK1或JAK1/Tyk2，其对治疗自身免疫疾病有着重要意义。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2-7(IL-2-7)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2。细胞因子与受体的结合导致二聚体或更高聚合体的形成，允许募集一对JAK激酶到受体胞内结构区域。当靠近时，JAK激酶被磷酸化并磷酸化细胞因子受体细胞内结构域上的酪氨酸残基。这些磷酸化受体残基作为信号转导及转录激活蛋白(STAT)的结合位点，STAT与受体结合后被JAK磷酸化激活，启动STAT二聚并转移到细胞核内作为基因表达的转录因子(Schwartz D.M.,Kanno Y.,et al.,Nat.Rev.Drug Dis.2017；16:843-862)。
JAK1是在这些信号对中存在最广泛的亚型，抑制JAK1会抑制JAK1/JAK3依赖的γ-公用链细胞因子，JAK1/JAK2依赖的IFNγ和IL-6和其他gp130细胞因子以及JAK1/TYK2依赖的I型干扰素和IL-10家族细胞因子(O’Sullivan L.A.,Liongue C.,et al.,Mol.Immunol.2007；44:2497-2506)。最近的研究结果表明，对JAK1的抑制是JAK抑制剂在免疫炎症疾病中的体内功效的主要原因(Haan C.,Rolvering C.,et al.,Chem.Biol.2011；18:314–23)。
TYK2对于JAK1/TYK2依赖的I型干扰素和JAK2/TYK2依赖的IL-12和IL-23的信号传导有着重要作用(Dendrou C.A.,Cortes A.,et al.,Sci.Transl.Med.2016；8:363ra149)。TYK2信号传导参与了多种免疫介导性疾病，包括银屑病、狼疮和炎症性肠病的病理生理。最近，BMS的选择性TYK2抑制剂BMS-9861657治疗中度至重度斑块型银屑病的临床II期研究显示出良好的疗效和安全性。另外，抑制IL-12和IL-23的共有P40亚基的抗体Ustekinumab已被批准治疗PSO，PSA和CD，并且在二期临床SLE试验表现出疗效。IL-23拮抗剂在CD和PSO中显示功效(Frieder J.,Kivelevitch D.,et al.,Clin.Pharmacol.Ther.2018；103:88-101)。
JAK2独特地形成同型二聚体，通过信号转导对促红细胞生成素(EPO)，血小板生成素(TPO)和IL-3相关的血细胞生成很重要(Neubauer H.,et al.,Cell，1998；93(3):397-409；Parganas E.，et al.，Cell，1998；93(3):385-95)。
在自生免疫疾病的治疗中，JAK抑制剂的临床疗效虽然随著剂量增加而变得更显著，但是由于对JAK2抑制而造成的血红细胞的减少的副作用限制了药物的临床使用剂量(Genovese M.C.,Smolen J.S.,et al.,Arthritis Rheumatol.2016；68:2857-2866；MilliganP.A.,Brown M.J.,et al.,Clin.Pharmacol.Ther.2013；93:502-514；KeystoneE.C.,TaylorP.C.et al.,Ann.Rheum.Dis.2015；74:333-340)。因此，开发能避免抑制JAK2的选择性的JAK1或JAK1/Tyk2抑制剂对治疗自身免疫疾病有着重要意义。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新颖的、未见文献报道的对JAK1/Tyk2激酶抑制剂的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、光学异构体或前药。
本发明还要解决的技术问题是提供上述(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物的制备方法。
本发明最后还要解决的技术问题是提供上述(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、光学异构体或前药的用途以及使用本发明化合物预防或治疗人或哺乳动物与过度Janus激酶活性相关疾病的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种如式I所示的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、光学异构体、前药；
其中，
R1，R2分别独立地选自氢、氘、羟基、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6卤代烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C1-6卤代烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C3-7卤代环烷基、取代或非取代的C3-7卤代环烷氧基、取代或非取代的C3-7杂环烷基、取代或非取代的C3-7杂环烷氧基、取代或非取代的C3-7卤代杂环烷基、取代或非取代的C3-7卤代杂环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基、-(C＝O)-R4、-(SO2)-R4或-(SO)-R4；
或，R1，R2与其相邻的N可以形成取代或非取代的C3-7杂环氨基或C3-9杂芳环氨基；
其中，R4选自氢、氘、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6卤代烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C1-6卤代烷氧基、氨基、取代或非取代的C1-6烷氨基、取代或非取代的C1-6卤代烷氨基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7卤代环烷基、取代或非取代的C3-7卤代环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷基，取代或非取代的C3-7杂环烷氨基，取代或非取代的C3-7卤代杂环烷基、取代或非取代的C3-7卤代杂环烷氨基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C6-10芳氨基、取代或非取代的C3-9杂芳基，或取代或非取代的C3-9杂芳氨基；
R3选自式Ⅱ或式III所示的结构式：
其中，X，Y，Z，Q，W分别独立地选自N或CR6；
其中，R6选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基；
其中，R5选自取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基。
优选地，所述R1，R2中的取代的C1-6烷基、取代的C1-6卤代烷基、取代的C1-6烷氧基、取代的C1-6卤代烷氧基、取代的C3-7环烷基、取代的C3-7环烷氧基、取代的C3-7卤代环烷基、取代的C3-7卤代环烷氧基、取代的C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷氧基、取代的C3-7卤代杂环烷基、取代的C3-7卤代杂环烷氧基、取代的C6-10芳基、取代的C3-9杂芳基中的取代基团分别独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、取代或非取代的酰基胺基、取代或非取代的氨基酰基、取代或非取代的C1-4烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的任意一个或多个
优选地，所述R1，R2分别独立地选自氢，氘，或以下结构之一：
优选地，所述R3的结构中，X为N，Y为CH，Z为CH，Q为CH，W为N，即R3选自以下结构之一：
优选地，所述R4中的取代的C1-6烷基、取代的C1-6卤代烷基、取代的C1-6烷氧基、取代的C1-6卤代烷氧基、取代的C1-6烷氨基、取代的C1-6卤代烷氨基、取代的C3-7环烷基、取代的C3-7环烷氨基、取代的C3-7卤代环烷基、取代的C3-7卤代环烷氨基、取代的C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷氨基、取代的C3-7卤代杂环烷基、取代的C3-7卤代杂环烷氨基、取代的C6-10芳基、取代的C6-10芳氨基、取代的C3-9杂芳基、取代的C3-9杂芳氨基中的取代基团分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基,取代或非取代的C3-9杂芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的任意一个或多个。
优选地，所述R5中的取代的C6-10芳基、取代的C3-9杂芳基中的取代基团分别独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、-COOH,-COO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH-(C3-7环烷基)、-CO-(C3-7环烷氨基)、-CONH-(C3-7杂环烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-NHCO-(C1-6烷基)、-NHCO-(C3-7环烷基)、-NHCO-(C3-7杂环烷基)、-NHCO-(C6-10芳基)、-NHCO-(C3-9杂芳基)、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6卤代烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C1-6卤代烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的任意一个或多个。
进一步优选地，所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物选自式A-3或式B-4所示结构中的任意一种：
其中，R1选自氢、氘、羟基、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6卤代烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C1-6卤代烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C3-7卤代环烷基、取代或非取代的C3-7卤代环烷氧基、取代或非取代的C3-7杂环烷基、取代或非取代的C3-7杂环烷氧基、取代或非取代的C3-7卤代杂环烷基、取代或非取代的C3-7卤代杂环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基、-(C＝O)-R4、-(SO2)-R4或-(SO)-R4；
R5选自取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基；优选地，R5选自以下结构之一：
R6选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基。
进一步优选地，所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物选自式Ⅳ所示结构中的任意一种：
最优选地，所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物选自式Ⅴ所示结构中的任意一种：
一种含有上述(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、光学异构体、前药的药物组合物也在本发明的保护范围之内。
一种包含治疗有效量的上述(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物，以及在药学上可接受的赋形剂的药物制剂也在本发明的保护范围之内。
其中，所述的药物制剂，其配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径。
以上任一项所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物或药物组合物或药物制剂在制备预防或治疗Janus激酶过度活化所引起的疾病，即与过度Janus激酶活性相关的疾病药物中的应用。
其中，所述的Janus激酶所引起的疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、过敏性疾病和癌症。
其中，所述的的Janus激酶所引起的疾病包括(但不限于)多发性硬化症、红斑狼疮、类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、哮喘、白癫风、银屑病、脱发、眼干燥症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、慢性或急性器官移植排斥反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、脑瘤、阿尔茨海默氏病和I型糖尿病中的任意一种。
本发明包括将所述药物制剂与Janus激酶接触的步骤，所述的接触步骤包括体外或者体内试验。
上述(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物A-3的制备方法包括以下步骤：(S1)化合物I-1和I-2进行亲核芳香取代(SNAr)反应得到化合物A-1；(S2)化合物A-1用盐酸或三氟乙酸处理脱去Boc保护后得到化合物A-2；(S3)化合物A-2与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与胺和固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑(CDI)反应得到(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物A-3；
其中，R1如前所述。
步骤(S1)中，中间体I-1与中间体I-2的摩尔比为1:0.8～1.2，优选1:1；所述的反应为在70～80℃下反应3～6h，优选75℃下搅拌5h。
步骤(S2)中，所述的用化合物A-1盐酸脱去Boc保护为将化合物A-1的甲醇溶液中加入HCl(4M二恶烷溶液)，再室温反应2～4h；其中化合物A-1的甲醇溶液中化合物A-1的浓度为0.07～0.09mmol/mL，优选0.081mmol/mL；化合物A-1的甲醇溶液与HCl的用量体积比为8～12:1，优选10:1。
步骤(S3)中，所述的反应优选为将化合物A-2与酰氯进行耦合反应，或与胺和CDI反应得到A-3。
其中，所述的将化合物A-2与酰氯进行耦合反应为在低温(优选0℃)下向A-2、三乙胺的二氯甲烷溶液中加入酰氯，室温搅拌0.5～2h。其中，所述的酰氯为甲磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、丁基磺酰氯和环丙基磺酰中的任意一种；化合物A-2与酰氯的摩尔比为0.9～1：1，优选为0.95:1；化合物A-2与三乙胺的摩尔比为1:1.5～2.5，优选为1:2；化合物A-2的浓度为0.01～0.02mmol/mL，优选为0.019mmol/mL。
其中，所述的化合物A-2与胺和CDI反应为将化合物A-2、CDI的四氢呋喃溶液室温搅拌1.5～3h(优选2h)；再加入胺搅拌室温反应2～4h(优选3h)。其中，所述的胺优选为2,2,2-三氟乙胺；化合物A-2与CDI的摩尔比为0.8～1:1，优选0.863:1；化合物A-2的浓度为0.01～0.02mmol/mL，优选为0.019mmol/mL；化合物A-2与胺的摩尔比为0.8～1:1，优选0.863:1。
上述(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物B-4的制备方法2，包括以下步骤：(A1)化合物I-3和I-1进行亲核芳香取代(SNAr)反应得到化合物B-1；(A2)化合物B-1与有机胺进行亲核芳香取代(SNAr)反应，或在Pd催化下与有机胺偶合得到化合物B-2；(A3)化合物B-2用盐酸或三氟乙酸脱Boc保护得到化合物B-3；(A4)化合物B-3与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与有机胺及固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑(CDI)反应得到(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物B-4；
其中，R1，R5，R6如前所述。
步骤(A1)中，化合物I-3和I-1的摩尔比为1:0.8～1.2，优选1:1；所述的反应为在室温下反应5～8h，优选6h。
步骤(A2)中，化合物B-1与有机胺的的摩尔比为1:0.8～1.2，优选1:1；所述的反应为在130～160℃下反应1～4h，优选150℃下反应3h。
步骤(A3)中，所述的用化合物B-2盐酸脱去Boc保护为将化合物B-2的甲醇溶液中加入HCl(4M二恶烷溶液)，再室温反应2～4h；其中化合物B-2的甲醇溶液中化合物B-2的浓度为0.07～0.2mmol/mL，优选0.1mmol/mL；化合物B-2的甲醇溶液与HCl的用量体积比为0.8～1.2:1，优选1:1。
步骤(A4)中，所述的反应优选为将化合物B-3与有机酸进行耦合反应，或与胺和CDI反应得到B-4。
其中，所述的将化合物B-3与有机酸进行耦合反应为将化合物B-3、有机酸、HATU和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)的N,N-二甲基甲酰胺溶液室温搅拌1～3h(优选2h)。其中，所述的有机酸为(1R，2R)-2-氰基环丙烷羧酸、(R)-2,2-二氟环丙烷羧酸、环丙烷甲酸、4,4,4-三氟丁酸和2-氰基乙酸中的任意一种；化合物B-3、有机酸、HATU和DIEA的摩尔比为1：1～1.3：1～1.3：2～2.2；化合物B-3的浓度为2～2.5mmol/mL。
其中，所述的化合物B-3与胺和CDI反应中所述的胺为2-氨基乙腈盐酸盐、三乙醇胺和2,2,2-三氟乙-1-胺中的任意一种或几种组合；其中，化合物B-3可以与胺和CDI一起投入反应，也可以先投入胺和CDI，再投入化合物B-3反应。
其中，所述的两者一起投入为将化合物B-3、CDI、胺(优选三乙醇胺和2-氨基乙腈盐酸盐，两者摩尔比为1:1)溶于四氢呋喃中，30～60℃搅拌反应3～5h；优选50℃搅拌反应4h；化合物B-3、CDI和胺的摩尔比为1：1.1～1.2：4；化合物B-3的浓度为0.04～0.06mmol/mL，优选0.042mmol/mL。
其中，先投入胺和CDI，再投入化合物B-3为将胺(优选2,2,2-三氟乙-1-胺)与CDI的四氢呋喃溶液在低温(优选0℃)搅拌反应0.5～2h(优选1h)；在加入化合物B-3，室温搅拌12～20h；其中，胺与CDI与化合物B-3的摩尔比为1:1:0.8～0.9；胺的浓度为0.02～0.04mmol/mL，优选0.024mmol/mL。
上述(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物B-4的另一种制备方法，包括以下步骤：(B1)化合物I-3和I-1进行亲核芳香取代(SNAr)反应得到化合物B-1；(B2)化合物B-1用盐酸或三氟乙酸处理脱去Boc保护后转化成化合物B-5；(B3)化合物B-5与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与有机胺及固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑(CDI)反应得到化合物B-6；(B4)化合物B-6与有机胺在Pd催化下偶合或SNAr反应得到(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物B-4；
其中，R1，R5，R6如前所述。
步骤(B2)中，所述的用化合物B-1盐酸脱去Boc保护为将化合物B-1的甲醇溶液中加入HCl(4M二恶烷溶液)，再室温反应2～4h；其中化合物B-1的甲醇溶液中化合物B-1的浓度为0.07～0.2mmol/mL，优选0.1mmol/mL；化合物B-1的甲醇溶液与HCl的用量体积比为1.5～2.5:1，优选2:1。
步骤(B3)中，所述的反应优选为将化合物B-5与胺和羰基二咪唑(CDI)反应得到化合物B-6；具体为将胺(优选2,2,2-三氟乙-1-胺)与CDI的四氢呋喃溶液在低温(优选0℃)搅拌反应0.5～2h(优选1h)；在加入化合物B-5，室温搅拌12～20h；其中，胺与CDI与化合物B-3的摩尔比为1:1:0.8～0.9；胺的浓度为0.06～0.07mmol/mL，优选0.069mmol/mL。
步骤(B4)中，所述的化合物B-6与有机胺SNAr反应得到B-4中化合物B-6与有机胺的摩尔比为3～4:1，优选3.2:1；溶剂优选异丙醇，化合物B-6的浓度为0.01～0.02mmol/mL，优选0.0145mmol/mL；所述的反应为在120～150℃下反应1～3h，优选在140℃下反应2h。
步骤(B4)中，所述的化合物B-6与有机胺在Pd催化下偶合得到B-4中，化合物B-6与有机胺的摩尔比为1:0.8～1，优选1:0.87；Pd催化与化合物B-6的摩尔比为1:0.8～1.3，优选1:1；溶剂优选为二恶烷，化合物B-6的浓度为0.01～0.02mmol/mL，优选0.0145mmol/mL；所述的反应为在90～110℃下反应2～4h，优选100℃下反应3h。
本发明中对搅拌的速率没有具体的要求。
上述化合物A-3和B-4中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料可以自己合成或从商业机构购买获得，例如，但不限于，Aldrich或Sigma。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本发明所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的光学异构体或者是光学异构体的混合物。
本发明中字母上标表示基团的标号，下标表示该原子的个数，例如：R1、R2、R3表示第1～3个R基团，C1-4烷基表示含1～4个C原子的烷基。取代基上C原子数不计算在主链中。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明开发了能避免抑制JAK2，而选择性的抑制JAK1或JAK1/Tyk2，该抑制剂对治疗自身免疫疾病有着重要意义。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：中间体I-1的合成
中间体I-1的合成路线
(1)7(R)-氨基-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷2
化合物1(1g，3.57mmol)在氨气的甲醇饱和溶液中(10mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。然后将其浓缩获得粗品2(771mg，99.5％)，无需纯化用于下一步。
(2)2-((S)-1-苯乙基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷-7(R)-氨基甲酸叔丁酯3
向化合物2(500mg，2.3mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(257mg，2.53mmol)和Boc2O(555mg，2.53mmol)，然后在室温下搅拌4小时。将其浓缩并通过柱色谱法纯化，用EA/PE＝1：9的溶剂洗脱，得到所需化合物3(444mg，61％)。1HNMR(300MHz,DMSO)：δ＝7.15-7.30(m,5H)；6.71(s,1H)；4.00(m,1H)；3.50-3.60(m,2H)；3.05(m,1H)；2.85(m,1H)；2.05-2.15(m,2H)；1.60-1.80(m,2H)；1.38(s,9H)；1.31(m,1H),1.20-1.25(d,3H,J＝11.1Hz)。
(3)2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-7(R)-氨基甲酸叔丁酯I-1
将化合物3(443mg，1.4mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(30mL)中的混合溶液在室温下H2气氛下(1atm)搅拌过夜，过滤并浓缩，得到粗品I-1(360mg，99％)无需纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝4.54(s,br,1H)；3.80(s,1H)；3.34(s,1H)；3.10(d,1H,J＝9.75Hz)；2.66-2.67(d,1H,J＝9.65Hz)；2.30(s,1H)；1.70-1.90(m,4H)；1.50-1.60(m,1H)；1.38(s,9H)。
实施例2：中间体I-2的合成
4-氯-7-(苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶I-2
在0℃下向化合物5(1g，6.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中分批加入NaH(391mg，9.79mmol)，搅拌20min，然后加入PhSO2Cl(1.12g，6.53mmol)，在室温下搅拌2小时。倒入水(20mL)中，并用EA(2X20mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，柱色谱法纯化，用EA/PE＝1/4溶剂洗脱得化合物I-2(1.3g，68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝8.82(s,1H)；8.26-8.27(d,2H,J＝8.2Hz)；7.83-7.84(d,1H,J＝3.95Hz)；7.68-7.71(m,1H)；7.57-7.61(m,2H)；6.76-6.77(d,1H,J＝4.0Hz)。
实施例3：化合物A-3的合成
化合物A-3的合成路线
(1)2-(7-(苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚-7(R)-基氨基甲酸叔丁酯A-1
将化合物I-2(304mg，1.04mmol)，化合物I-1(220mg，1.04mmol)和DIEA(268mg，2.08mmol)在IPA(20mL)的混合液加热至75℃搅拌5小时。倒入水(20mL)中，并用EA(2X20mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化，用EA/PE＝1/4溶剂洗脱得到化合物A-1(381mg，81％)。LC-MS m/z＝470.0[M+1]+。
(2)7(R)-氨基-(7-(苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷A-2
向化合物A-1(381mg，0.81mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入1mL 4M HCl的二恶烷溶液。将混合物在室温搅拌2小时。倒入水(10mL)中，并用NaHCO3水溶液将pH调节至8，然后用EA(2X20mL)萃取。分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过柱色谱法纯化，用EA/PE＝1/1溶剂洗脱得到化合物A-2(212mg，72％)。
(3-1)N-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)甲磺酰胺A-3-1
在0℃下向化合物A-2(35mg，0.095mmol)和Et3N(19mg，0.19mmol)在DCM(5mL)的溶液中加入甲磺酰氯(11mg，0.1mmol)，然后在室温下搅拌1小时。倒入水(10mL)中并用DCM萃取，分离合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于THF(1mL)/H2O(0.5mL)中，加入NaOH(6mg，0.14mmol)，将混合物加热至60℃搅拌3小时。倒入水(10mL)中并用DCM萃取，分离合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化，用EA/PE＝1∶1溶剂洗脱得到化合物A-3-1(10mg，35％)。LC-MS m/z＝308.2[M+1]+。
(3-2)(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚-7(R)-基)乙磺酰胺A-3-2
化合物A-3-2用与A-3-1同样的合成步骤从A-2(35mg，0.095mmol)用乙基磺酰氯(13mg，0.1mmol)替代甲磺酰氯，合成得到化合物A-3-2(2mg，7％)。LC-MS m/z＝322.1[M+1]+。
(3-3)N-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚-7(R)-基)丙烷-1-磺酰胺A-3-3
化合物A-3-3用与A-3-1同样的合成步骤从A-2(35mg,0.095mmol)用丙基磺酰氯(14mg，0.1mmol)替代甲磺酰氯，合成得到化合物A-3-3(3mg，10％)。LC-MS m/z＝336.1[M+1]+。
(3-4)N-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)丁烷-1-磺酰胺A-3-4
化合物A-3-4用与A-3-1同样的合成步骤从A-2(35mg，0.095mmol)用丁基磺酰氯(16mg，0.1mmol)替代甲磺酰氯，合成得到化合物A-3-4(2mg，6％)。LC-MS m/z＝350.2[M+1]+。
(3-5)N-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)环丙烷磺酰胺A-3-5
化合物A-3-5用与A-3-1同样的合成步骤从A-2(35mg，0.095mmol)用环丙基磺酰氯(16mg，0.1mmol)替代甲磺酰氯，合成得到化合物A-3-5(2mg，6％)。LC-MS m/z＝334.2[M+1]+。
(3-6)化合物A-3-6的合成
1-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚-7(R)-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)尿素A-3-6
将化合物A-2(35mg，0.095mmol)和CDI(19mg，0.11mmol)的THF(5mL)溶液在室温下搅拌2小时。加入2,2,2-三氟乙胺(11mg，0.11mmol)，再搅拌3小时，倒入水(10mL)中并用DCM萃取，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在THF(1mL)/H2O(0.5mL)中，加入NaOH(6mg，0.14mmol)，将混合物加热至60℃搅拌3小时。倒入水(10mL)中并用DCM萃取，分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用EA/PE＝1∶1溶剂洗脱得化合物A-3-6(3mg，9％)。LC-MS m/z＝355.1[M+1]+。
实施例4：化合物B-4-1-n的合成路线
(1)(2-氯嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚-7(R)-氨基甲酸叔丁酯B-1-1
将化合物I-3-1(415mg，2.8mmol)，化合物I-1(594mg，2.8mmol)和TEA(1.13g，11.2mmol)的DCM(20mL)混合液在室温下搅拌6小时，浓缩，并通过柱色谱法纯化，用PE/EA＝1∶1溶剂洗脱得到化合物B-1-1(500mg，55％)。
(2)(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-7(R)-氨基甲酸叔丁酯B-2-1
将化合物B-1-1(140mg，0.43mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(42mg，0.43mmol)和DIEA(0.1mL)在IPA(5mL)的混合液加热至150℃搅拌3个小时。冷却至室温，并将溶剂蒸干，将残余物用DCM(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥并过滤。用柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1∶10溶剂洗脱得到产物B-2-1(115mg，70％)。MS m/z＝386.1[M+1]+。
(3)7(R)-氨基-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷B-3-1
向化合物B-2-1(115mg，0.299mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入3mL HCl(4M的二恶烷溶液)，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并溶解在DCM(20mL)中，加入3mL TEA并过滤。浓缩滤液，通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：8溶剂洗脱得到产物B-3-1＝(72mg，85％)。MS＝m/z＝286.1[M+1]+。
(4-1)(1R，2R)-2-氰基-N-(2-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷-7(R)-基)环丙烷甲酰胺B-4-1-1
化合物B-3-1(21mg，0.074mmol)，(1R，2R)-2-氰基环丙烷羧酸(9mg，0.08mmol)，HATU(28mg，0.074mmol)和DIEA(19mg，0.148mmol)在DMF(1mL)中室温下搅拌2小时，将其倒入水(10mL)并用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：10溶剂洗脱得到化合物B-4-1-1(6mg，21％)。LC-MS m/z＝379.2[M+1]+。
(4-2)(1S)-2,2-二氟-N-(2-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷-7(R)-基)环丙烷甲酰胺B-4-1-2
化合物B-3-1(15mg，0.053mmol)，(R)-2,2-二氟环丙烷羧酸(7mg，0.058mmol)，HATU(22mg，0.058mmol)和DIEA(15mg，0.116mmol)在DMF(1mL)中室温下搅拌2小时，将其倒入水(10mL)并用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：10溶剂洗脱得到化合物B-4-1-2(5mg，25％)。LC-MS m/z＝390.2[M+1]+。
(4-3)N-(2-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)环丙烷甲酰胺B-4-1-3
化合物B-3-1(23mg，0.08mmol)，环丙烷甲酸(8.3mg，0.097mmol)，HATU(37mg，0.097mmol)和DIEA(21mg，0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，将有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，并通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1∶10溶剂洗脱得到化合物B-4-1-3(5mg，18％)。LC-MS m/z＝354.1[M+1]+。
(4-4)4,4,4-三氟-N-(2-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷-7(R)-基)丁酰胺B-4-1-4
化合物B-3-1(15mg，0.053mmol)，4,4,4-三氟丁酸(8mg，0.058mmol)，HATU(22mg，0.058mmol)和DIEA(15mg，0.116mmol)的DMF溶液(1mL)在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，通过柱色谱纯化，用MeOH/DCM＝1∶10溶剂洗脱得到化合物B-4-1-4(6mg，27％)。LC-MS m/z＝410.3[M+1]+。
(4-5)2-氰基-N-(2-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)乙酰胺B-4-1-5
化合物B-3-1(15mg，0.053mmol)，2-氰基乙酸(7mg，0.058mmol)，HATU(22mg，0.058mmol)和DIEA(15mg，0.116mmol)在DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，将有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，并通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1∶10溶剂洗脱得到化合物B-4-1-5(8mg，43％)。LC-MS m/z＝353.2[M+1]+。
(4-6)化合物B-4-1-6的合成路线
1-(氰甲基)-3-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)尿素B-4-1-6
化合物B-3-1(12mg，0.042mmol)，CDI(8mg，0.05mmol)，TEA(8.5mg，0.084mmol)和2-氨基乙腈盐酸盐(8mg，0.084mmol)在THF(1mL)的混合液在50℃搅拌4小时，浓缩，通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：10溶剂洗脱得到产物B-4-1-6(5mg，32％)。LC-MS m/z＝368.1[M+1]+。
(4-7)化合物B-4-1-7的合成路线
(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚-7(R)-基)-3-(2，2,2-三氟乙基)脲B-4-1-7
将2,2,2-三氟乙-1-胺(7.2mg，0.072mmol)和CDI(12mg，0.072mmol)的THF(3mL)溶液在0℃搅拌1小时，然后加入化合物B-3-1(17mg，0.06mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，分离有机物，干燥，过滤浓缩，通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：20洗脱，得到产物B-4-1-7(8mg，28％)。LC-MS m/z＝411.1[M+1]+。
实施例5：化合物B-4-1-8/B-4-1-9的合成路线
(1)7(R)-氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷B-5-1
向化合物B-1-1(200mg，0.62mmol)的DCM(6mL)溶液中，加入3mL HCl(4M的二恶烷溶液)，将混合物在室温下搅拌3小时，蒸发溶剂并将剩余物溶于DCM(3mL)，加入TEA(1mL)以调节pH至8，过滤并浓缩滤液，通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1:10溶剂洗脱得到产物B-5-1(128mg，93％)。
(2)1-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚-7(R)-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲B-6-1
将2,2,2-三氟乙胺(68mg，0.69mmol)和CDI(112mg，0.69mmol)的THF(10mL)溶液在0℃搅拌1小时，然后加入化合物B-5-1(128mg，0.57mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，分离有机物，干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：20溶剂洗脱得到产物B-6-1(149mg，62％)。LC-MS m/z＝350.0[M+1]+。
(3-1)1-(2-(2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)尿素B-4-1-8
化合物B-6-1(10mg，0.029mmol)和4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(435mg，0.09mmol)在IPA(2mL)中的混合液在140℃搅拌2小时。冷却后浓缩，通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：20溶剂洗脱得到化合物B-4-1-8(4mg，31％)。LC-MS m/z＝464.2[M+1]+。
(3-2)1-(2-(2-(6-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶基-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂-双环[2,2,1]庚基-7(R)-基)-3-(2,2，2-三氟乙基)脲B-4-1-9
化合物B-6-1(10mg，0.029mmol)，5-氨基-N-甲基吡啶甲基酰胺(5mg，0.034mmol)，Pd2dba3(2.6mg，0.0029mmol)，Xantphos(3.3mg，0.0058mmol)和Cs2CO3(12mg，0.038mmol)的二恶烷(2mL)溶液在100℃搅拌3小时，冷却浓缩，溶于DCM(20mL)，过滤浓缩，通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM＝1：10溶剂洗脱得到化合物B-4-1-9(3mg，22％)。LC-MS m/z＝465.1[M+1]+。
实施例6：对JAK1/JAK2/TYK2的体外抑制活性(IC50值的测定)
(1)实验方法
底物溶液的配制是将底物聚(Glu，Tyr)钠盐(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)加入到底物反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mL BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT和1％DMSO)中(最终底物在反应混合液中的浓度是0.2μM)。将测试化合物(表1中的的各化合物)用100％DMSO配制成10mM浓度的储备液中，并在384孔循环烯烃共聚物LDV微量培养板中进行10次剂量的3倍连续稀释。将JAK1/JAK2/TYK2激酶(重组人源全长蛋白，组氨酸标签，在昆虫细胞中表达，Invitrogen，Carlsbad，CA)加入底物溶液中并轻轻混合(最终JAK1/JAK2/TYK2在反应中的浓度为8nM)。然后，通过声学液体转移技术(Echo550；纳升范围)(Labcyte Inc，Sunnyvale，CA)将100％DMSO中的测试化合物加入到激酶反应混合物中，并在室温下温育20分钟。将33P-ATP(特定活性10μCi/μL)加入到反应混合物中以引发反应，随后在室温下孵育2小时。取小部分反应液点在P-81离子交换滤纸(Whatman)上。用0.75％磷酸缓冲液洗去滤纸上未结合的磷酸盐(三次)并干燥后，测量留在滤纸上的放射性。激酶活性数据用测试样品中剩余激酶活性与载体(二甲基亚砜)空白反应的百分比来表示。使用Prism(GraphPad Software)软件对获得数据进行曲线拟合来计算IC50值。
(2)实验结果
本发明所述大部分化合物拥有较强的对JAK1激酶活性的抑制能力(《100nM)，更为重要的是绝大部分化合物对JAK2显示出较弱的抑制活性，其中，化合物A-3-6对Jak1和Jak2的抑制活性分别为9.08nM和457nM，比参照物PF-06700841相比显示出更高的选择性(Jak2/Jak1:50vs 4.5)；化合物B-4-1-8对Jak1和Tyk2具有较强的抑制(分别为7.35nM和5.57nM)，而对Jak2的抑制活性为162nM,其选择性也优于参照物PF-06700841(Jak2/Jak1:22vs 4.5；Jak2/Tyk2：29vs 3.3)。
表1.JAK1/JAK2/TYK2激酶活性的抑制结果：A≤10nM；10nM<B≤100nM；100nM<C≤1μM；1μM<D；NT-Not Tested未检测；
本发明提供了(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种如式A-3或式B-4所示的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物，或其药学上可接受的盐；
其中，
R1选自-(C=O)-R4、-(SO2)-R4或-(SO)-R4；R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基；所述取代的取代基团分别独立地选自卤素、氰基、氨基；
R5选自以下结构之一：
R6选自氢。
2.一种(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物，其特征在于，所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物选自式Ⅳ所示结构中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物，其特征在于，所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物选自式Ⅴ所示结构中的任意一种：
4.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1~3中任意一项所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物或其药学上可接受的盐。
5.一种药物制剂，其特征在于，其包含治疗有效量的权利要求1~3中任意一项所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物，以及在药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1~3中任一项所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物或权利要求4所述的药物组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备预防或治疗Janus激酶过度活化所引起的疾病药物中的应用；
其中，所述的Janus激酶所引起的疾病选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、过敏性疾病和癌症中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的Janus激酶所引起的疾病选自多发性硬化症、红斑狼疮、类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、哮喘、白癫风、银屑病、 脱发、眼干燥症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、慢性或急性器官移植排斥反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、脑瘤、阿尔茨海默氏病和I型糖尿病中的任意一种。
8.权利要求1中所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物A-3的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（S1）化合物I-1和I-2进行亲核芳香取代反应得到化合物A-1；（S2）化合物A-1用盐酸或三氟乙酸处理脱保护后得到化合物A-2；（S3）化合物A-2与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与胺和固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑反应得到(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物A-3；
其中，R1选自-(C=O)-R4、-(SO2)-R4或-(SO)-R4；R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基；所述取代的取代基团分别独立地选自卤素、氰基、氨基。
9.权利要求1中所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物B-4的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（A1）化合物 I-3 和 I-1 进行亲核芳香取代反应得到化合物 B-1；（A2）化合物 B-1 与有机胺进行 S 亲核芳香取代反应，或在 Pd 催化下与有机胺偶合得到化合物 B-2；（A3）化合物 B-2 用盐酸或三氟乙酸脱保护得到化合物B-3；（A4）化合物 B-3 与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与有机胺及固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑反应得到化合物 B-4；
其中，R1选自-(C=O)-R4、-(SO2)-R4或-(SO)-R4；R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基；所述取代的取代基团分别独立地选自卤素、氰基、氨基；
R5 选自以下结构之一：
R6选自氢。
10.权利要求1中所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物B-4的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（B1）化合物I-3和I-1进行亲核芳香取代反应得到化合物B-1；（B2）化合物B-1用盐酸或三氟乙酸处理脱保护后转化成化合物B-5；（B3）化合物B-5与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与有机胺及固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑反应得到化合物B-6；（B4）化合物B-6与有机胺在Pd催化下偶合或亲核芳香取代反应得到化合物B-4；
其中，R1选自-(C=O)-R4、-(SO2)-R4或-(SO)-R4；R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基；所述取代的取代基团分别独立地选自卤素、氰基、氨基；
R5选自以下结构之一：
R6选自氢。
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