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CN111423420A - 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物 - Google Patents

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CN111423420A
CN111423420A CN202010366415.6A CN202010366415A CN111423420A CN 111423420 A CN111423420 A CN 111423420A CN 202010366415 A CN202010366415 A CN 202010366415A CN 111423420 A CN111423420 A CN 111423420A
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CN202010366415.6A
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王建华
王廷春
唐昌华
邓检阳
许小飞
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Original Assignee
GUANGZHOU BOJI MEDICAL BIOTECHNOLOGY CO Ltd
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Abstract

本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，所述化合物对于己酮糖激酶具有良好的抑制作用。同时本发明还提供了含有所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物在制备治疗T1D、T2D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病等疾病的药物中的应用。

Description

作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
技术领域
本发明涉及一种新的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及同位素标记的该化合物，尤其是一种可抑制己酮糖激酶的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及同位素标记的该化合物。
背景技术
己酮糖激酶(KHK)为参与果糖在体内新陈代谢的基本酶，在果糖代谢中起着非常重要的作用，催化果糖与ATP反应转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。己酮糖激酶在人体内有两个重要的亚型，分别是己酮糖激酶A(KHKa)和己酮糖激酶C(KHKc)。虽然KHKa在体内表达更为广泛，但KHKc在人体上的主要代谢器官中(如肝脏、肾脏及肠)中表达更高(Ishimoto，Lanaspa等人，PNAS109,4320-4325,2012)，因此KHKc对果糖代谢调控作用中更为显著。
流行病学研究表明，饮食中糖的消耗量与代谢综合征和肥胖症的发病率具有明显的相关联性。实验表明，给大鼠施用果糖表明可以诱导代谢综合征、体重增加、以及增加体内脂肪的特征。
代谢综合症及肥胖严重影响人们生活质量。WHO公布的数据显示，全球肥胖人数自1975年以来几乎增加了两倍。2016年全球18岁以上成人中有超过19亿超重，其中超过6.5亿人为肥胖患者(https://www.who.int/en/news-room/fact-s heets/detail/obesity-and-overweight)。肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为“死亡四重奏，”可能成为21世纪的头号杀手。每年至少有280万人死于超重或肥胖。
糖尿病属于代谢综合症的一种，患者分布广泛，全球范围内估计在20岁～79岁人群中有4.63亿人患有糖尿病，且绝大多数为2型糖尿病(国际糖尿病联合会发布第9版的《全球糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas Ninth Edition 2019)》。虽然有较多的糖尿病治疗药物已经上市，但其仍存在未满足的临床需求。
代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)近年来受到了广泛的关注，全球发病率大约25％，进一步发展会产生炎症，后续还有可能进一步恶化形成肝脏纤维化，甚至肝癌，目前代谢相关脂肪性肝病已成为日趋普遍的世界性慢性肝病，目前是美国肝移植的第一大病因，但遗憾的是，目前针对代谢相关脂肪性肝病还没有任何药物正式获批，存在巨大的未满足临床需求。
果糖能显著地提高脂质从头合成(Stanhope，K.L.，Schwarz等人，(2009)，J ClinInvest 119,1322-1334)，果糖大量摄入会导致肝脏甘油三酯增加，且停止果糖的摄入后能够逆转肝脏甘油三酯积累(Schwarz,J.M.,Noworolski等人，(2015),J Clin EndocrinolMetab 100,2434-2442)。在糖尿病中，多元醇通路(通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖的通路)会导致内源性果糖产生，且高血糖症越严重该通路的活性越大。无KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导性体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，这说明在高血糖情况下，内源性产生的果糖可导致胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人，Nature Comm.4,2434,2013)。通过抑制己酮糖激酶，从而抑制果糖在体内的代谢，可以用于治疗肥胖以及代谢相关脂肪性肝病，为相应病症提供新的治疗方案，且人类KHK相关基因突变导致的功能缺失，在摄入糖之后，除了尿中果糖出现之外无其他显著不利影响。
关于己酮糖激酶抑制剂的化合物，美国强生公司公布了嘧啶并嘧啶类化合物在抑制己酮糖激酶活性方面的功用(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,538–543)，其中化合物N8-(环丙基甲基)-N4-(2-(甲硫基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4,8-二胺体外活性(IC50)为12nM。WO2017/115205公开了一种可作为己酮糖激酶抑制剂的化合物，并公开了所述化合物在治疗肥胖、二型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等中的应用。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足之处而提供一种可抑制己酮糖激酶的新的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及同位素标记的化合物；另外，本发明还提供了含有所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的药物组合物及其应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，所述化合物具有如下式Ⅰ所示的结构式：
Figure BDA0002476663290000031
其中，X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基
Y为N或C-CN或CF；
Z为N或CH；
且X、Y、Z中至少一个为N；
R1为环丙基、环丁基、氰基、或化合价可被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基、4元至7元杂环、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)；其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1～2个原子；所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个；所述N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)、NH(C3-4环烷基)中各C1-3烷基被0至1个0H取代；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP03H、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；
R6为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；
所述R4、R6不同时为氢。
本申请发明人在研究过程中发现，在WO2017/115205公开的分子中的并环上引入脂肪族或芳香性取代基所产生的新结构化合物，与WO2017/115205公开中公开的化合物相比，其活性及药代性质等依然能够得到较好的保持，在某些方面甚至优于WO2017/115205中公开的化合物。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述
X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基
Y为N、C-CN；
Z为N或CH；
且X、Y、Z中的至少一个为N；
R1为化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基或4元至7元杂环，其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子，所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP03H、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为H、F、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；
R6为H、F、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；且R4、R6不同时为氢。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述
X为CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；
Y为N；
Z为N；
R1为化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基或4元至7元杂环，其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫的1至2个原子，所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP(O)(0H)2、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为H、F、-C1-3烷基，其中所述-C1-3烷基含有0至5个F原子取代；
R6为H、F、-C1-3烷基，其中所述-C1-3烷基含有0至5个F原子取代；
所述R4、R6不同时为氢。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述RS为H或-CH3。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述R3为-CH2C02H、-CH2P03H、-CH2CO2CH3或-CH2CO2CH2CH3。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述R5为H、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基或CN；
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述R1为-CF3、-CHF2或-CF2CH3。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述R2为选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基的4元至7元杂环，所述吡咯烷-1-基及哌啶-1-基的4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述R4、R6各自独立为H、F、或-C1-3烷基，所述-C1-3烷基含有0至5个F原子取代，且R4、R6不同时为氢；所述Y和Z均为N。作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的更优选实施方式，所述R2为具有1至2个-CH3取代基且具有0至1个-0H取代基的氮杂环丁-1-基；所述Y为C-CN且Z为N，或Y和Z均为N。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述X、Y及Z选自以下中的任一个：
Figure BDA0002476663290000061
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述化合物选自以下结构式：
Figure BDA0002476663290000071
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述化合物选自以下结构式：
Figure BDA0002476663290000081
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述化合物为2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸、2-(1,5-二甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸、((1,5-二甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)磷酸、((1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)磷酸或它们的前药形式。
作为本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述化合物的结构如式I(a)化合物
Figure BDA0002476663290000082
其中R3取代基与R4及R6处于同一平面，其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R6的选择如上述所述，且R4、R6不同时为氢。
另外，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有如上所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物。
最后，本发明还提供了如上所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物在制备治疗疾病的药物中的应用，所述疾病包括T1D、T2D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、代谢相关脂肪性肝病、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
一种实现本发明的方式为以前药的形式给药式I化合物。因此，本身可具有很少或不具有药理活性的式I化合物的某些衍生物当给药体内或身体上时会(例如)通过水解断裂，特别是酯酶或肽酶促进的水解断裂，转化为具有所需活性的式I化合物。这样的衍生物称为‘前药’。
本领域技术人员通过对式I化合物中存在的适当官能团进行修饰(H.Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier,1985)从而得到相应的前药。
本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。除非另外规定，否则本发明的化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物皆为本发明的一部分。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。被诸如氘的较重同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此可能在某些情况下为优选。
本申请所使用的术语“烷基”意指式-CnH(2n+1)直链或支链单价烃基。非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1，1_二甲基乙基、戊基及己基。
本申请所使用的术语“环烷基”意指含有至少三个碳原子的式-CnH(2n-1)的环单价烃基。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
本申请所使用的术语“烷氧基”意指通过氧原子连接的烷基取代基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
本申请所使用的术语“烷氧基羰基氧基”意指通过羰基(-C0-)连接的烷氧基。非限制性实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基及丙氧基羰基。
本申请所使用的术语“烷基羰基氧基”意指通过羰基氧基(-C(＝0)-0-)连接的烷基。代表性实例包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。
本申请所使用的术语“烷氧基羰基氧基-烷氧基”意指通过烷氧基连接的烷氧基羰基氧基。本申请所使用的术语卤素是指F、Cl、Br、I。
本申请所使用的术语“杂环”是指具有4至7个碳原子的脂杂环和芳杂环类化合物，其中脂杂环的环亚甲基(-CH2-)中的一或多个已被选自-0-、-S-或-N-的基团替代，其中-N-的化合价要求由H满足或由作为连接点满足；芳杂环指符合休克尔规则(Hückel's rule)的、含有1-2个选自O、S、N原子的5元或6元杂环体系。
芳基指由不含有杂原子的简单芳香环(如苯环、萘环等)衍生出的官能团或取代基。
本申请所使用的通用缩写：ADP为腺苷二磷酸；ATP为腺苷三磷酸；CDC13为氘代氯仿；C02Et为羧酸乙酯；DCM为二氯甲烷；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；DMF为二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜；EtOAc为乙酸乙酯；H或h或hr为小时；HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；KCl为氯化钾；Min为分钟；MgCl2为氯化镁；NaHCO3为碳酸氢納；Na2S04为硫酸钠；NADH为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(被还原形式)；NAD+为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(被氧化形式)PEP为磷酸烯醇丙酮酸；RT或rt为室温；TCEP为三(2-羧基乙基)磷化氢；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃。
本申请所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，对于己酮糖激酶具有良好的抑制作用，可以用于制备治疗T1D、T2D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、代谢相关脂肪性肝病、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征的药物，为这些疾病的治疗提供了新的药物选择。
附图说明
图1为本发明实施例1所述化合物的合成路线图。
图2为本发明实施例2所述化合物的合成路线图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本申请作进一步说明。
实施例1
2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸结构式如下所示：
Figure BDA0002476663290000121
本实施例所述化合物的合成路线图如附图1所示，本实施例所述化合物的具体制备方法包括：
步骤1：1-甲基环丙烷-1-甲酸乙酯-2,3-甲酸甲酯
室温下，于NaH(2.16g,90.2mmol)的DMF(100mL)溶液中加入富马酸二甲酯(10g,69.38mmol)，苄基三乙基氯化铵(0.16g,0.69mmol)，缓慢滴入2-氯丙酸乙酯(10.42g,76.32mmol)，40℃搅拌反应过夜。
将反应液倒入冰水(30mL)中，甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物为淡黄色油状物14.80g,未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2：1-甲基环丙烷-1,2,3-三甲酸
室温下，于(2R,3R)-1-甲基环丙烷-1-甲酸乙酯-2,3-甲酸甲酯和(2S,3S)-1-甲基环丙烷-1-甲酸乙酯-2,3-甲酸甲酯(14.8g,60.6mmol)的EtOH(200mL)溶液中缓慢滴入氢氧化钠(8.48g,40.5mmol)的水溶液(200mL)，滴毕，加热至回流反应过夜。待反应液冷却至室温后，减压浓缩除去大部分有机溶剂，水相用2M盐酸调节pH至2-3，然后减压浓缩，除去部分水；再加入甲苯(50mL)，继续减压浓缩，重复上述步骤2次，然后向残留物加入丙酮(30mL)，加热回流2小时后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压浓缩，得淡黄色固体目标化合物10.0g,未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：1-甲基-2,4-二氧-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
室温下，于(2S,3S)-1-甲基环丙烷-1,2,3-三甲酸和(2R,3R)-1-甲基环丙烷-1,2,3-三甲酸(10g,53.15mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入乙酸酐(6.62mL,70.16mmol)，所得混合物加热至回流反应2小时，待反应液冷却至室温后减压浓缩，残留物加入甲苯(20mL)，继续减压浓缩除去残留的乙酸，所得残留物按100％收率直接投入下一步。
步骤4：3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸室温下，向1-甲基-2,4-二氧-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(9.1g，53.15mmol)的丙酮(40mL)溶液中依次加入三乙胺(7.4mL,53.15mmol)、苄胺(6.9g,63.78mmol)，所得混合物室温搅拌反应3小时后，减压浓缩，残留物中加入乙酸钠(2.64g,32.26mmol)和乙酸酐(24.4mL,115mmol)，加热回流反应1小时。然后冷却至室温搅拌反应过夜。减压浓缩，残留物加水(50mL)淬灭，用2M稀盐酸调节pH至2-3，二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物，然后加入甲苯(100mL)，0℃下搅拌1小时，析出大量固体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，真空干燥，得灰色固体目标化合物(9.0g,64％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:258.0[M-H]-
步骤5：3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
室温下，于3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的乙醇(50mL)溶液中缓慢滴入浓硫酸(0.9mL),滴毕，所得混合物加热回流反应过夜，待反应液冷却至室温后减压浓缩除去大部分乙醇，残留物加水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠调节pH至8-9，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状目标化合物(5.0g，50％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,5H),4.57–4.50(m,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.84(d,J＝3.0Hz,1H),2.25(d,J＝3.0Hz,1H),1.57(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
冰浴条件下，于硼氢化钠(1.98g,52.21mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢滴入三氟化硼乙醚(21.02g，69.61mmol)，滴毕，缓慢滴入3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(5.0g,17.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕，室温搅拌过夜。反应液冰浴冷却，然后缓慢滴加乙醇(50mL),滴毕，自然升至室温搅拌5小时后，加热回流反应3小时(产生大量气体)，冷却至室温后，减压浓缩，除去大部分溶剂，体系加水(100mL)稀释,二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)纯化，得淡黄色固体目标化合物(3.0g，66％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:260.1.0[M+H]+
步骤7：3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
室温下，于3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(3.01g,11.57mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(1.39g,34.7mmol)的水溶液(50mL)，所得混合物加热至回流过夜。待反应液冷却至室温后，减压除去大部分有机溶剂，加水稀释(50mL)，体系加入1M的稀盐酸调节pH至5-6，减压浓缩除水，残留物柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得白色固体目标化合物(2.30g，86％)
步骤8：1-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-重氮甲烷-1-酮
冰浴条件下，于3-苯基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(2.30g,9.94mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入3滴的DMF，然后缓慢滴入草酰氯(1.68mL，19.89mmol)，滴毕，室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残留物溶于THF(50mL)和乙腈(50mL)中，0℃下加入三乙胺(2.07mL,14.9mmol)，缓慢滴入三甲基硅基重氮甲烷(14.9mL,29.79mmol)，滴毕，0℃搅拌反应过夜。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE:EA＝4：1)纯化，得淡黄色固体目标化合物(1.80g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.2[M+H]+
步骤9：2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯
于1-(3-苯基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-重氮甲烷-1-酮(1.80g,7.05mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入三乙胺(2.45mL,17.62mmol)和苯甲酸银(0.16g,0.7mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到黄色液体标题化合物(0.75g,41％)
步骤10：2-(1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯室温下，于2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(0.75g,2.89mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入Pd/C(80mg),置换氢气3次后，充入4MPa的氢气，室温搅拌过夜。反应液经硅藻土过滤除去催化剂，减压浓缩，得淡黄色油状目标化合物(0.19g，38％)。
步骤11：2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯在-75℃下,于2-(1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(0.75g,4.43mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢滴加2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(1.44g,6.65mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液,滴毕,继续在此温度下滴加DIPEA(2.2mL,13.3mmol),滴加完毕后将温度升温至-65℃继续搅拌1小时后，然后自然升至室温搅拌至反应过夜,减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到淡黄色固体标题化合物(0.9g,58％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:350.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),4.15–4.04(m,1H),3.73(s,3H),3.70–3.61(m,2H),3.49–3.36(m,1H),2.56–2.35(m,2H),1.35(d,J＝5.2Hz,3H),1.32–1.27(m,1H),1.02–0.91(m,1H).
步骤12：2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯
室温下，向2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(0.9g,2.57mmol)的乙腈(20mL)溶液加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷的盐酸盐(0.55g,5.15mmol)和DIPEA(1.28g,7.72mmol)，所得混合物加热至80℃搅拌反应过夜，待反应液冷却后减压浓缩，所得残留物经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化，得无色油状目标化合物(0.65g，66％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.92(s,1H),4.50–4.37(m,1H),4.07–3.90(m,3H),3.72(s,3H),3.65–3.45(m,2H),3.32–3.24(m,1H),2.46–2.40(m,2H),2.41–2.33(m,1H),2.01–1.88(m,1H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H),1.32(s,3H),1.19(s,1H),0.99–0.92(m,1H).
步骤13：2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸
室温下于2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(0.65g,1.69mmol)的THF(20mL)和水(20mL)溶液中分批加入氢氧化钠(0.14g,3.38mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃，加入水(20mL)稀释，水相用稀盐酸调节pH至5-6，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压减压浓缩，所得残留物经柱层析(PE:EA＝3：1)纯化，得白色固体目标化合物(80mg，13％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:371.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.93(s,1H),4.51–4.37(m,1H),4.10–3.87(m,3H),3.69–3.46(m,2H),3.28(d,J＝10.7Hz,1H),2.55–2.35(m,3H),2.00–1.91(m,1H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H),1.35(s,3H),1.25–1.19(m,1H),1.00–0.94(m,1H)。
实施例2
2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸
结构式如下所示：
Figure BDA0002476663290000171
本实施例所述化合物的合成路线图如附图2所示，本实施例所述化合物的具体制备方法包括：
步骤1：3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯-2,2,4,4-d4
0℃下，于硼氘化钠(2.3g,54.89mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢滴入三氟化硼乙醚(22.10g，73.18mmol，47％)，滴毕，缓慢滴入3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(5.0g,18.03mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕，室温搅拌反应过夜。反应液冰浴冷却，然后缓慢滴加乙醇(50mL),滴毕，自然升至室温搅拌反应5小时后，加热回流反应3小时，待反应液冷却至室温后，减压减压浓缩，除去大部分溶剂，体系加水(100mL)稀释,二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)纯化，得淡黄色固体目标化合物(4.13g，收率：87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:264.2[M+H]+
步骤2：3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸-2,2,4,4-d4
室温下，于3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯-2,2,4,4-d4(4.13g,16.04mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠的水溶液(48.13mmol,50mL)，反应液加热至回流反应过夜。待反应液冷却至室温后减压除去大部分有机溶剂，加水稀释(50mL)，体系加入1M的稀盐酸调节pH至5-6，减压浓缩除水，所得残留物柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得白色固体目标化合物(3.19g，收率：84％)。
步骤3：3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰氯-2,2,4,4-d4
0℃下，于3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸-2,2,4,4-d4(3.9g,13.56mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入3滴的DMF，然后缓慢滴入草酰氯(2.29mL，27.11mmol)，滴毕，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，得淡黄色固体目标化合物3.50g，未经进一步纯化，直接用于下一步(收率按100％计)。
步骤4：1-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)-2-二甲亚胺-1-酮
0℃,氮气保护下，于3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰氯-2,2,4,4-d4(3.50g,13.56mmol)的THF(30mL)和乙腈(30mL)溶液中加入三乙胺(2.83mL,20.33mmol)，然后缓慢滴入三甲基硅基重氮甲烷(20.33mL,40.67mmol)，滴毕，0℃搅拌过夜，反应液减压浓缩，除去大部分有机溶剂，体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE:EA＝4：1)，得淡黄色固体目标化合物(2.11g,60％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.3[M+H]+
步骤5：2-(3-苄基--1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯
于1-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)-2-二甲亚胺-1-酮(2.11g,8.14mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入三乙胺(2.83mL,20.38mmol)和苯甲酸银(0.93g,4.08mmol)，室温搅拌至反应完毕。体系用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到黄色液体标题化合物(2.10g，98％)。
步骤6：2-(1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯
室温下，于2-(3-苄基--1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯(2.10g,7.97mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入Pd/C(200mg),置换氢气3次后，充入4MPa的氢气，加热至50℃搅拌反应过夜。自然降至室温后，过滤除去催化剂，减压浓缩，得淡黄色固体目标化合物0.75g，未经进一步纯化，直接用于下一步。
步骤7：2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯
在-75℃下,于2-(1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯(0.55g,3.14mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢滴加2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(1.44g,6.65mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液,滴毕,继续在此温度下滴加DIPEA(1.56mL,9.42mmol),然后将温度升温至-65℃继续搅拌1小时，再自然升至室温搅拌反应过夜,减压浓缩除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到淡黄色固体标题化合物(0.38g,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M+H]+
步骤8：2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯
室温下，向2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯(0.38g,1.07mmol)的乙腈(20mL)溶液加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷的盐酸盐(0.23g,2.12mmol)和DIPEA(0.52g,3.18mmol)，所得混合物加热至80℃搅拌反应过夜。待反应液冷却至室温后减压浓缩，所得残留物经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化，得无色油状目标化合物(0.31g，收率：75％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:389.2[M+H]+
步骤9：2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸
室温下于2-(1-甲基3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基-2,2,4,4-d4)乙酸甲酯(0.31g,0.80mmol)的THF(20mL)和水(20mL)溶液中加入氢氧化钠(0.064g,1.6mmol)，室温搅拌至反应完毕。减压减压浓缩，除去大部分四氢呋喃，残留水相用稀盐酸调节pH至5-6，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE:EA＝3：1)纯化，得白色固体目标化合物(90mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.93(s,1H),4.51–4.37(m,1H),4.04(td,J＝8.8,5.0Hz,1H),3.96(dd,J＝16.1,8.7Hz,1H),2.51–2.33(m,3H),1.95(tt,J＝9.0,7.0Hz,1H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H),1.35(s,3H),1.25–1.19(m,1H),1.00–0.94(m,1H)。
生物数据
实施例A：体外酶学活性实验
己酮糖激酶有KHKc和KHKa两种同工型，其中KHKc其磷酸化果糖的能力是KHKa的十倍以上。
根据果糖的代谢途径，KHK的酶功能为消耗ATP将果糖转化为1-磷酸果糖，同时产生ADP。可利用ATP耗竭法、ADP显色法，或通过后继反应检测NADH的消耗以及最终产物NAD+的产生，可有效测定反应的抑制作用。
通过连续测定340nm处的吸光度来监测NADH的含量，根据NADH的消耗初步判断候选化合物对KHK的抑制情况。该法涉及偶联酶系统，所涉及的3步反应如下所示：
Figure BDA0002476663290000201
KHKc抑制剂初步筛选涉及的3步反应(KHKc己酮糖磷酸激酶；PK丙酮酸激酶；LDH乳酸脱氢酶)
为筛选候选化合物对KHKc酶的抑制效率，在96孔型Corning3599细胞培养板中，使用酶标仪在37℃孵育条件下、340nm波长处以连续模式进行吸光值监测。在溶媒DMSO中配制化合物作为10mM母液储备液，随后以50mM PIPES缓冲液采用三倍稀释方案进行梯度稀释。200μL的反应体系中含有50mM PIPES缓冲液、6mM MgCl2、100mM KCl、5mM果糖、2mM磷酸烯醇丙酮酸(PEP)、5mM ATP、0.6mM还原性辅酶Ⅰ(NADH)、40U/mL丙酮酸激酶-乳酸脱氢酶及10mM重组KHKC。将待筛选化合物与反应体系中除触发剂ATP外的所有试剂充分混合，37℃孵育15min。此后，将50mM ATP添加至反应体系中开始触发反应，酶标仪37℃孵育持续进行动力学监测2小时，340nm波长处每间隔5min测定一次，以测得吸光度差值(△OD值)计算抑制率，随后使用Graphpad软件计算受试物对KHK的IC50值。所提供试剂浓度是基于200μL的最终混合物体积，即终浓度。
对照：以2μM终浓度的N8-(环丙基甲基)-N4-(2-(甲硫基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4,8-二胺(CAS：1303469-70-6)作为高百分比抑制对照(HPE)，不加药物组(以缓冲液代替)作为零百分比作用对照(FOC)。
酶标仪分别于加入ATP后1min内及0.5h、1h、2h时，在340nm波长处测吸光度，以测得吸光度差值(△OD值)计算抑制率，按下列公式计算受试物对KHK的抑制率：
抑制率％＝[(FOC△OD值-给药组△OD值)/(FOC△OD值-HPE△OD值)]×100％。
根据每个药物浓度对应的抑制率使用GraphPad Prism软件进行对数转换，并使用非线性回归分析将数据拟合“选择标准-非线性回归-可变斜率(参数设定)”以得到IC50值。对于所测得的不同化合物，所得到的IC50为基于在不同时间所进行的至少两次独立试验的平均值。
以反应过程中的不同监测点0.5h、1h、2h分别为试验A、试验B、试验C，按照上文描述计算反应速率及IC50值。
按照如上所述分别测试本发明实施例1所述化合物和编号为PF-06835919的化合物的生物数据，其中编号为PF-06835919的化合物的结构式如下：
Figure BDA0002476663290000211
试验结果见表1所示。
表1试验A、B、C的生物数据
Figure BDA0002476663290000221
由试验结果可知，实施例1的化合物对于己酮糖激酶具有良好的抑制效果。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，所述化合物具有如下式Ⅰ所示的结构式：
Figure FDA0002476663280000011
其中，X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基
Y为N或C-CN或CF；
Z为N或CH；
且X、Y、Z中至少一个为N；
R1为环丙基、环丁基、氰基、或化合价可被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基、4元至7元杂环、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)；其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1～2个原子；所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个；所述N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)、NH(C3-4环烷基)中各C1-3烷基被0至1个0H取代；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP03H、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；
R6为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；
所述R4、R6不同时为氢。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述
X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基
Y为N、C-CN；
Z为N或CH；
且X、Y、Z中的至少一个为N；
R1为化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基或4元至7元杂环，其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子，所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有选自-C1-3烷基及-0H的0至3个取代基，且存在不超过一个-OH取代基；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP03H、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为H、F、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；
R6为H、F、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；
且R4、R6不同时为氢。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述
X为CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；
Y为N；
Z为N；
R1为化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基或4元至7元杂环，其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫的1至2个原子，所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有选自-C1-3烷基及-0H的0至3个取代基，且存在不超过一个-OH取代基；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP(O)(0H)2、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为H、F、-C1-3烷基，其中所述-C1-3烷基含有0至5个F原子取代；
R6为H、F、-C1-3烷基，其中所述-C1-3烷基含有0至5个F原子取代；
所述R4、R6不同时为氢。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述RS为H或-CH3；
优选地，所述R3为-CH2C02H、-CH2P03H、-CH2CO2CH3或-CH2CO2CH2CH3；
优选地，所述R5为H、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基或CN；
优选地，所述R1为-CF3、-CHF2或-CF2CH3；
优选地，所述R2为选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基的4元至7元杂环，所述吡咯烷-1-基及哌啶-1-基的4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个；
优选地，所述R4、R6各自独立为H、F、或-C1-3烷基，所述-C1-3烷基含有0至5个F原子取代，且R4、R6不同时为氢；所述Y和Z均为N。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述R2为具有1至2个-CH3取代基且具有0至1个-0H取代基的氮杂环丁-1-基；所述Y为C-CN且Z为N，或Y和Z均为N。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构式：
Figure FDA0002476663280000041
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构式：
Figure FDA0002476663280000042
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述化合物为2-(1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸、2-(1,5-二甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸、((1,5-二甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)磷酸((1-甲基-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)磷酸或它们的前药形式。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物。
10.如权利要求1～8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物在制备治疗疾病的药物中的应用，其特征在于，所述疾病包括T1D、T2D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、代谢相关脂肪性肝病、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
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