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ES2873895T3 - Compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53 - Google Patents

Compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53 Download PDF

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Publication number
ES2873895T3
ES2873895T3 ES16778038T ES16778038T ES2873895T3 ES 2873895 T3 ES2873895 T3 ES 2873895T3 ES 16778038 T ES16778038 T ES 16778038T ES 16778038 T ES16778038 T ES 16778038T ES 2873895 T3 ES2873895 T3 ES 2873895T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
intermediates
carcinoma
cancer
membered
Prior art date
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Active
Application number
ES16778038T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Gollner
Joachim Broeker
Nina Kerres
Christiane Kofink
Juergen Ramharter
Harald Weinstabl
Annika Gille
Stefan Goepper
Manuel Henry
Guenther Huchler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2873895T3 publication Critical patent/ES2873895T3/es
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde -- R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, - C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(alquil C1-4)C(O)Rc1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rc1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, - C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(alquil C1-4)C(O)Re1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Re1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf1 y/o R91, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, - C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(alquil C1-4)C(O)Rg1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; -- uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb2 y/o Rc2; cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, - C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2; cada Rc2 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 3-7 miembros; -- A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros si F es carbono o A es heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros si F es nitrógeno; cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4; cada Ra4 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4 y/o Rc4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, - C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y - N(alquil C1-4)C(O)Rc4; cada Rc4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd4 y/o Re4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4, halógeno, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, - C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 y -N(alquil C1-4)C(O)Re4; cada Re4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf4 y/o Rg4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rf4 se selecciona independientemente entre -ORg4, -NRg4Rg4, halógeno, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, - C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg4; cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; r representa el número 0, 1, 2 o 3; -- n representa el número 1 o 2; -- cada R7 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, -CN, haloalquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 y - Ohaloalquilo C1-4; q representa el número 0, 1, 2 o 3; -- W, X e Y son -CH= con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= puede reemplazarse por un sustituyente R7 si está presente; -- V es oxígeno o azufre; -- D es nitrógeno, E es carbono y F es carbono; o D es un átomo de carbono, E es nitrógeno y F es carbono; o D es un átomo de carbono, E es carbono y F es nitrógeno; o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-ona de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en donde los grupos R1 a R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r y q tienen los significados proporcionados en las reivindicaciones y la memoria descriptiva, a su uso como inhibidores de la interacción MDM2-p53, a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo, a su uso como medicamentos, especialmente como agentes para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades oncológicas, y a intermedios sintéticos.
Antecedentes de la invención
La proteína supresora tumoral p53 es un factor de transcripción específico de secuencia y desempeña un papel fundamental en la regulación de varios procesos celulares, entre ellos el ciclo celular y la detención del crecimiento, la apoptosis, la reparación del ADN, la senescencia, la angiogénesis y la inmunidad innata. La proteína Doble minuto de ratón 2 (MDM2, forma siglada de Mouse Double Minute) (o su homóloga en el ser humano también conocida como HDM2) actúa regulando negativamente la actividad de p53 de una manera autorreguladora y en condiciones celulares normales (ausencia de estrés), la proteína MDM2 sirve para mantener la actividad de p53 a niveles bajos. MDM2 inhibe directamente la función de transactivación de p53, exporta p53 fuera del núcleo y estimula la degradación de p53 mediada por proteasomas a través de su actividad de E3 ubiquitina ligasa.
La desregulación del equilibrio MDM2/p53 por sobreexpresión de MDM2 o por mutación o pérdida de p53 conduce a la transformación maligna de las células normales. Actualmente, se sabe que p53 desempeña un papel clave en prácticamente todos los tipos de cánceres humanos, y la mutación o pérdida del gen de p53 puede identificarse en más del 50 % de todos los cánceres humanos en el mundo. El análisis de 28 tipos distintos de cánceres humanos en casi 4.000 muestras de tumores humanos demostró que MDM2 se encuentra amplificada en el 7 % de los cánceres humanos y que la sobreexpresión de MDM2 por amplificación y las mutaciones de p53 son en gran medida mutuamente excluyentes (Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459).
Debido a la potente función supresora tumoral de p53, la reactivación de p53 se ha buscado durante mucho tiempo como una estrategia terapéutica contra el cáncer potencialmente nueva. En el tumor que porta p53 de tipo silvestre, MDM2 es el inhibidor celular principal de la actividad de p53 y se ha descubierto la sobreexpresión de MDM2 en muchos tumores humanos. Dado que MDM2 inhibe a p53 a través de una interacción proteína-proteína directa, el bloqueo de esta interacción utilizando moléculas pequeñas se ha perseguido en la última década en varios laboratorios farmacéuticos académicos e industriales. Una diversidad de moléculas pequeñas de tipo fármaco no peptídicas como, por ejemplo, compuestos de imidazol (por ejemplo, Nutlins o RG7112), compuestos de benzodiazepindiona, compuestos de espirooxindol (por ejemplo, MI-219), piperidinas sustituidas, compuestos de pirrolidinona (por ejemplo, PXN820-dl) y modificaciones de los mismos, se han seleccionado y diseñado para bloquear la interacción MDM2/p53 como medio para reactivar p53 en las células (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912; Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131; documento WO 2010/028862, Patente de Estados Unidos 7.884.107, documento WO 2008/119741). Se han evaluado varios inhibidores potentes de MDM2/p53 en modelos animales de cáncer humano en cuanto a su actividad antitumoral (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597; Ding et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979 - 5983; Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936 - 4954; Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454 - 1472).
En el programa de pruebas preclínicas pediátricas (PPTP, forma siglada de pediatric preclinical testing program) del NCI, pudieron observarse in vitro e in vivo las primeras pruebas de una actividad antiproliferativa de alto nivel de RG7112, un inhibidor de la interacción MDM2-p53. En particular, RG-7112 mostró actividad citotóxica con valores madianos de CI50 más bajos para p53 de tipo silvestre frente a líneas celulares mutantes de p53 (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). Además, RG-7112 indujo la inhibición del crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de tumor sólido y fue particularmente eficaz en modelos de xenoinjerto de leucemia linfoblástica aguda (LLA) con reordenamiento de leucemia de linaje mixto (LLM), (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). Adicionalmente, se ha observado la actividad antiproliferativa y proapoptótica de RG7112 en modelos de xenoinjerto de leucemia mielógena aguda (LMA) humana y de tumor de próstata humano que portan p53 de tipo silvestre (Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597).
Por consiguiente, los inhibidores de molécula pequeña de las interacciones de la proteína MDM2 ofrecen un enfoque importante en la terapia del cáncer, ya sea como agente único o en combinación con una amplia diversidad de terapias antitumorales y, por tanto, existe la necesidad de inhibidores de MDM2 adicionales que puedan ser útiles en el tratamiento del cáncer.
Los siguientes documentos de la técnica anterior divulgan compuestos de espiro oxindol como inhibidores de la interacción MDM2-p53: documentos WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509, WO 2012/121361, WO 2015/155332, WO 2016/001376 y WO 2016/026937.
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que puedan utilizarse para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad y/o afección caracterizada por una proliferación celular excesiva o anómala, especialmente una enfermedad y/o afección en donde la inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 es de beneficio terapéutico.
Los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan por un potente efecto inhibidor sobre la interacción entre MDM2 y p53 y a su vez una alta eficacia in vitro contra células tumorales, por ejemplo, osteosarcoma, LLA etc., lo que está mediado por la inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 y es el requisito previo para una eficacia correspondiente en modelos in vivo y en futuros pacientes. Además del efecto inhibidor y la potencia celular, los compuestos muestran buenas propiedades PK y selectividad frente a líneas celulares mutantes para p53. Adicionalmente, tienen una buena estabilidad metabólica, lo que es una condición fundamental para que un ingrediente farmacéutico activo alcance su lugar de acción y permita una eficacia duradera. Finalmente, y a diferencia de muchos compuestos conocidos en la técnica anterior, los compuestos tienen buena estabilidad química, es decir, son, por ejemplo, menos propensos a la epimerización, un problema identificado por muchos representantes conocidos de espiro oxindoles en la técnica anterior (ver, por ejemplo, Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256; documento WO 2012/065022). Además, se enfatiza que la construcción de los armazones de los compuestos (I), es decir, los armazones de cada subgrupo (la), (Ib) y (Ic), no tiene precedentes en sí misma y necesita enfoques sintéticos altamente sofisticados para obtener estos compuestos de alta complejidad estructural.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, los compuestos de fórmula (I) en donde los grupos R1 a R4, R7, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r y q tienen los significados dados en las reivindicaciones adjuntas y actúan como inhibidores de la interacción de proteínas específicas que participan en el control de la proliferación celular. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con esta interacción proteína-proteína y caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal.
A continuación se describen realizaciones ilustrativas adicionales, pero no reivindicadas.
Por tanto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en donde
[AO]
R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(alquil C1-4)C(O)Rc1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Rc1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(alquil C1-4)C(O)Re1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Re1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf1 y/o Rg1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(alquil C1-4)C(O)Rg1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
[BO]
R2 y R3, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, en donde dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb2 y/o Rc2;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -N(alquil C1-4)C(O)Rc2 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Rc2 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd2 y/o Re2, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd2 se selecciona independientemente entre -ORe2, -NRe2Re2, halógeno, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2, -N(alquil C1-4)C(O)Re2 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Re2 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
[C0]
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros si F es carbono o
A es heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros si F es nitrógeno;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4 y/o Rc4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4, -N(alquil C1-4)C(O)Rc4 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Rc4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd4 y/o Re4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4, halógeno, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4, -N(alquil C1-4)C(O)Re4 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Re4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf4 y/o Rg4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rf4 se selecciona independientemente entre -ORg4 -NRg4Rg4, halógeno, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4, -N(alquil C1-4)C(O)Rg4 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
[DO]
n representa el número 1, 2 o 3;
[EO]
cada R7 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, -CN, haloalquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 y -Ohaloalquilo C1-4;
q representa el número 0, 1, 2 o 3;
[FO]
W, X e Y se selecciona cada uno independientemente entre -N= y -CH=
con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= pueda reemplazarse por un sustituyente R7 si está presente y que un máximo de dos de W, X e Y pueden ser -N=;
[G0]
V es oxígeno o azufre;
[H0]
D es nitrógeno, E es carbono y F es carbono; o
D es un átomo de carbono, E es nitrógeno y F es carbono; o
D es un átomo de carbono, E es carbono y F es nitrógeno;
o una sal del mismo.
En un aspecto se describe un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000006_0001
o una sal del mismo. En un aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000006_0002
o una sal del mismo.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000007_0001
o una sal del mismo.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (Ia*)
Figure imgf000007_0002
o una sal del mismo.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (Ib*)
Figure imgf000008_0001
o una sal del mismo.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (Ic*)
Figure imgf000008_0002
o una sal del mismo.
Debe entenderse que los compuestos (Ia), (Ib) e (Ic) son cada uno un subconjunto de compuestos (I) y que siempre que se use la expresión "compuesto o compuestos (I)", esto también incluye el compuesto o compuestos (Ia), (Ib) e (Ic) a menos que se indique lo contrario.
Debe entenderse que los compuestos (Ia*), (Ib*) e (Ic*) son cada uno un subconjunto de los compuestos (Ia), (Ib) e (Ic), respectivamente, y que siempre que (Ia), (Ib) o (Ic), esto también incluye el compuesto o compuestos (Ia*), (Ib*) e (Ic*), respectivamente, a menos que se indique lo contrario.
En otro aspecto [A1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1;
cada Rc1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe2, C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C i-4)C(O)Re1;
cada Re1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf1 y/o Rg1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg1;
cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A2], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1;
cada Rc1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe2, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C1-4)C(O)Re1;
cada Re1 independientemente uno del otro se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A3], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3.7;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, halógeno y -S(O)2Rc1;
cada Rc1 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 y heteroarilo de 3-10 miembros; cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -CN y halógeno;
cada Re1 independientemente uno del otro es alquilo C1-6 o alquil C1-6-O-alquilo C1.6;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A4], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y haloalquilo C1-6;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1 y -S(O)2Rc1;
cada Rc1 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y arilo C6-10;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -CN y halógeno;
cada Re1 independientemente uno del otro es alquilo C1-6 o alquil C1-6-O-alquilo C1-6;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A5], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y haloalquilo C1-6;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1 y -S(O)2Rc1;
cada Rc1 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y fenilo;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -CN y halógeno;
cada Re1 independientemente uno del otro es alquilo C1-6 o alquil C1-6-O-alquilo C1-6;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A6], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 y alquenilo C2-6; o una sal del mismo.
En otro aspecto [A7], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 es cicloalquil C3-7-alquilo C-i-a;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A8], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R1 es ciclopropilmetilo;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde R2 y R3, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, arilo Ca-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, en donde dicho arilo Ca-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-l0 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb2 y/o Rc2;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2;
cada Rc2 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd2 y/o Re2, seleccionados entre alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo C1-a, cicloalquilo C3-a, cicloalquenilo C4-a, arilo Ca-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd2 se selecciona independientemente entre -ORe2, -NRe2Re2, halógeno, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2 y -N(alquil C1-4)C(O)Re2;
cada Re2 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo C1-a, cicloalquilo C3-a, cicloalquenilo C4-a, arilo Ca-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B2], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-a miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo de 5-a miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb2 y/o Rc2; cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2;
cada Rc2 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo C1-a, cicloalquilo C3-a, cicloalquenilo C4-a, fenilo, heteroarilo de 5-a miembros y heterociclilo de 3-7 miembros;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B3], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-a miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo de 5-a miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes, sustituyentes seleccionados entre -Oalquilo C1-a, halógeno, alquilo C1-a y haloalquilo C1-a;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B4], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo, tienilo y piridilo, en donde dicho fenilo, tienilo y piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes, sustituyentes seleccionados entre -Oalquilo C1-a, halógeno, alquilo C1-a y haloalquilo C1-a;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B5], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre 3-clorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo y 3-bromo 2-fluorofenilo; o una sal del mismo.
En aspectos adicionales [Ba], [B7], [B8], [B9], [B10] y [B11], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) con aspectos estructurales [B0], [B1], [B2] [B3], [B4] y [B5], en donde
R3 es hidrógeno;
o una sal del mismo.
En aspectos adicionales [B12], [B13], [B14], [B15], [B1a] y [B17], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) con aspectos estructurales [B0], [B1], [B2] [B3], [B4] y [B5], en donde
R2 es hidrógeno;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros si F es carbono o
A es heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros si F es nitrógeno;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4 y/o Rc4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4;
cada Rc4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd4 y/o Re4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4, halógeno, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 y -N(alquil C1-4)C(O)Re4;
cada Re4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf4 y/o Rg4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rf4 se selecciona independientemente entre -ORg4, -NRg4Rg4, halógeno, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg4;
cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C2], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) o (Ib*), en donde A es fenilo y F es carbono;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4 y/o Rc4, seleccionados entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.7 y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4 y -NHC(O)Rc4;
cada Rc4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd4 y/o Re4, seleccionados entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4 y -S(O)2Re4;
cada Re4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf4 y/o Rg4, seleccionados entre alquilo C1-6 y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rf4 es -ORg4;
cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C3], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros si F es carbono o
A es heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros si F es nitrógeno;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4 y/o Rc4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NHORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4;
cada Rc4 independientemente uno del otro se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C4], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde A se selecciona entre fenilo y piridilo si F es carbono o
A es piridilo si F es nitrógeno;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente uno del otro es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4;
cada Rc4 independientemente uno del otro se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C5], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde A se selecciona entre fenilo y piridilo si F es carbono o
A es piridilo si F es nitrógeno;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente uno del otro es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, halógeno, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 y -S(O)2Rc4; cada Rc4 independientemente uno del otro se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C6], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) o (Ib*), en donde A es fenilo y F es carbono;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente uno del otro es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, halógeno, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 y -S(O)2Rc4; cada Rc4 independientemente uno del otro se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En aspectos adicionales [C7], [C8], [C9], [C10], [C11], [C12] y [C13], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) con aspectos estructurales [C0], [C1], [C2], [C3], [C4], [C5] y [C6], en donde r representa el número 1 o 2;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C14], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) o (Ib*), en donde A junto con los sustituyentes r R4 es
Figure imgf000013_0001
R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 , -Oalquilo C1-6 , halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo Ci C(O)NH2 , -C(O)NHalquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2 y -S(O)2alquilo C1-6 ;
R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 , -Oalquilo C1-6 , halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1 C(O)NH2 , -C(O)NHalquilo C1.6, -C(O)N(alquilo C ^ y -S(O)2alquilo C1.6 ;
R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1.6 , -Oalquilo C1-6 , halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1 -6, C(O)NH2 , -C(O)NHalquilo C1.6, -C(O)N(alquilo C ^ y -S(O)2alquilo C1.6 ;
con la condición de que al menos uno de R8 a R10 pero no todos de R8 a R10 es/son hidrógeno; o una sal del mismo. En otro aspecto [C15], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ia*) o (Ib*), en donde A junto con los sustituyentes r R4 es
Figure imgf000013_0002
R8 es -C(O)OH;
uno de R9 y R10 es alquilo C1-4 y el otro es hidrógeno; o una sal del mismo.
En otro aspecto [D1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde n representa el número 1 o 2 ;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [D2], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde n es 1 ;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [D3], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde n es 2 ;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [E1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde cada R7 independientemente es halógeno o -CN y q es 1 o 2;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [E2], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde cada R7 independientemente es cloro o flúor y q es 1 o 2;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [F1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde W, X e Y son -CH= con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= puede reemplazarse por un sustituyente R7 si está presente;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [EF1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde el anillo de 6 miembros que comprende W, X e Y junto con los sustituyentes R7 tiene una subestructura seleccionada entre (i) y (ii)
Figure imgf000014_0001
o una sal del mismo.
En otro aspecto [G1], la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*), en donde V es oxígeno;
o una sal del mismo.
Todos los aspectos estructurales A1 a A8 mencionados anteriormente, B1 a B17, C1 a C15, D1 a D3, E1 y E2, F1, G1 y EF1 son realizaciones preferidas de los correspondientes A0, B0, C0, D0, E0, F0, EF0 y G0, respectivamente, en donde EF0 (EF) representa la combinación de E0 (E) y F0 (F). Los aspectos estructurales A0 a A8, B0 a B17, C0 a C15, D0 a D3, E0 a E2, F0 y F1, EF0 y EF1 y g 0 y G1 relacionados con diferentes partes moleculares de los compuestos (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) e (Ic*) de acuerdo con la divulgación pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABCDEFG, para obtener los compuestos preferidos (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) e (Ic*) (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto combinado EF). Cada combinación ABCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de compuestos de acuerdo con la invención.
Las realizaciones preferidas de la divulgación con estructura (Ia) son los compuestos de ejemplo Ia-1 a Ia-57. Las realizaciones preferidas de la divulgación con estructura (Ib) son los compuestos de ejemplo Ib-1 a Ib-254. Las realizaciones preferidas de la divulgación con estructura (Ic) son los compuestos de ejemplo Ic-1 a Ic-38. En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-3 y sus sales, las cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000014_0002
Las definiciones de grupos R2, R3, R7, V, W, X, Y, q y en B-3 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [DO] para n, [EO] para R7/q, [FO] para W/X/Y y [Go ] para V. R es un grupo protector de carboxilo, por ejemplo alquilo C1-6 o t-Bu.
Los intermedios preferidos B-3 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*) de acuerdo con la invención, es decir, las realizaciones preferidas de B-3 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3, [DO] a [D3] para n, [EO] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales (incluidas las definiciones de R) pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BDEFGR, para obtener los intermedios preferidos B-3 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BDEFGR representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-3.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-3 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-4 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000015_0001
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q y en B-4 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [AO] para R1, [BO] para R2/R3, [DO] para n, [EO] para R7/q, [fO] para W/X/Y y [GO] para V. R es un grupo protector de carboxilo, por ejemplo alquilo C1-6 o t-Bu.
Los intermedios preferidos B-4 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-4 tienen aspectos estructurales seleccionados de [AO] a [A8] para R1, [BO] a [B17] para R2/R3, [DO] a [D3] para n, [EO] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales (incluidas las definiciones de R) pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABDEFGR, para obtener los intermedios preferidos B-4 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación ABDEFGR representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-4.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-4 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-7 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000015_0002
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q y en B-7 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [AO] para R1, [BO] para R2/R3, [DO] para n, [EO] para R7/q, [fO] para W/X/Y y [GO] para V.
Los intermedios preferidos B-7 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-7 tienen aspectos estructurales seleccionados de [AO] a [A8] para R1, [BO] a [B17] para R2/R3, [DO] a [D3] para n, [EO] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABDEFG, para obtener los intermedios preferidos B-7 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación ABDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-7.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-7 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-6 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000016_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R7, V, W, X, Y, q y en B-6 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [DO] para n, [EO] para R7/q, [FO] para W/X/Y y [Go ] para V.
Los intermedios preferidos B-6 son aquellos que conducen a los compuestos preferidos (Ia) e (Ia*) de acuerdo con la invención, es decir, realizaciones preferidas de B-6 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para 2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BDEFG, para obtener los intermedios preferidos B-6 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-6.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-6 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-8 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000016_0002
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R7, V, W, X, Y, q y en B-8 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [AO] para R1, [BO] para R2/R3, [DO] para n, [EO] para R7/q, [fO] para W/X/Y y [GO] para V.
Los intermedios preferidos B-8 son aquellos que conducen a los compuestos preferidos (Ia) e (Ia*) de acuerdo con la invención, es decir, realizaciones preferidas de B-8 tienen aspectos estructurales seleccionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABDEFG, para obtener los intermedios preferidos B-8 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación ABDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-8.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-8 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-10 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000017_0001
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q y en B-10 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V. Los intermedios preferidos B-10 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-10 tienen aspectos estructurales seleccionados entre [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [D3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABCDEFG, para obtener los intermedios preferidos B-10 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación ABCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-10.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-10 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-11 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000017_0002
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q y en B-11 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V. Los intermedios preferidos B-11 son aquellos que conducen a los compuestos preferidos (Ia) e (Ia*) de acuerdo con la invención, es decir, realizaciones preferidas de B-11 tienen aspectos estructurales seleccionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [d 3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABCDEFG, para obtener los intermedios preferidos B-11 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación ABCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-11.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-11 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-12 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (la) e (Ia*):
Figure imgf000018_0001
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r, q y en B-12 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V. Los intermedios preferidos B-12 son aquellos que conducen a los compuestos preferidos (Ia) e (Ia*) de acuerdo con la invención, es decir, realizaciones preferidas de B-12 tienen aspectos estructurales seleccionados de [A0] a [A8] para R1, [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [D0] a [d 3] para n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones a Bc DEFG, para obtener los intermedios preferidos B-12 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación ABCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-12. En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-12 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-16 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000018_0002
Las definiciones de grupos R4, A y r en B-16 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [C0] para A/R4/r.
Los intermedios preferidos B-16 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-16 tienen aspectos estructurales seleccionados de [CO] a [C15] para A/R4/r, cada uno de los cuales define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-16. Los intermedios preferidos B-16 se seleccionan entre los intermedios B-16a a B-16f (véase la tabla 15-2 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-16 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-16
Figure imgf000019_0001
o una sal del mismo, que comprende la bromación de un compuesto de fórmula B-15
Figure imgf000019_0002
o una sal del mismo, en donde la reacción se realiza en un disolvente con una fuente de bromo electrófilo en presencia de un catalizador de paladio y un aditivo ácido, y R4, A y r es como se ha definido en el presente documento anteriormente. (ETAPA A)
Realizaciones/condiciones para ETAPA A:
El disolvente a elegir puede ser un disolvente orgánico, preferentemente elegido del grupo que consiste en un ácido carboxílico, un éster carboxílico, un alcano y un disolvente aromático, o una mezcla de los mismos. Más preferentemente, el disolvente se elige entre el grupo que consiste en AcOH, nBuOAc, /PrOAc, MCH, nHep, tolueno y xilol (o una mezcla de los mismos, por ejemplo nBuOAc/AcOH (9:1), /PrOAc/AcOH (9:1), tolueno/AcOH (9:1)). El más preferido es AcOH.
La fuente de bromo electrófilo puede, por ejemplo, seleccionarse entre el grupo que consiste en NBS, W-bromosacarina y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina. Preferentemente, se elige NBS como fuente de bromo electrófilo.
Preferentemente, el catalizador de paladio a usar puede ser un catalizador Pd(II), por ejemplo, un catalizador de Pd(II) elegido entre el grupo que consiste en Pd(OAc)2 y Pd(OC(O)CF3)2. El catalizador preferido de Pd(II) es Pd(OAc)2. En lo que respecta al aditivo ácido, este es preferentemente un ácido aromático, preferentemente un ácido sulfónico aromático. El aditivo ácido más preferido es TsOH o un hidrato del mismo. La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C. Más preferentemente, el intervalo de temperatura es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 80 °C.
Los intermedios B-16 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-16a a B-16f (véase la tabla 15-2 a continuación), incluidas sus sales.
La ventaja de la etapa de bromación como se describe en este documento es su eficiencia y alto rendimiento debido al control casi completo de la regioquímica para la instalación posterior del enlazador entre el sistema de anillo sustituido A y el andamio de isatina (oxindol) que también está influenciado positivamente por el grupo protector de anilida, el intervalo de temperatura aplicado y la elección de AcOH como disolvente de reacción. Además, el uso de NBS es favorable con el proceso.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-17 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000020_0001
Las definiciones de grupos R4, A y r en B-17 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [C0] para A/R4/r.
Los intermedios preferidos B-17 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-17 tienen aspectos estructurales seleccionados de [CO] a [C15] para A/R4/r, cada uno de los cuales define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-17. Los intermedios preferidos B-17 se seleccionan entre los intermedios B-17a a B-17f (véase la tabla 15-3 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-17 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-17
Figure imgf000020_0002
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula B-16
en donde
la reacción se realiza en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base y, opcionalmente, un cocatalizador de cobre, y R4, A y r son como se han definido anteriormente en el presente documento.
(ETAPA B)
Realizaciones/condiciones para ETAPA B:
El disolvente a elegir puede ser un disolvente orgánico, preferentemente elegido entre el grupo que consiste en DMSO, DMF, ACN, THF, dioxano, NMP, /PrOAc, tolueno, nBuOH o una mezcla de los mismos. El más preferido es DMSO. Preferentemente, el catalizador de paladio a usar es un catalizador de Pd(II) o un Pd(0), por ejemplo, un catalizador de paladio elegido entre el grupo que consiste en Pd(OAc)2 y Pd2(dba)3. El catalizador de paladio preferido es Pd2(dba)3.
El ligando que se usará en la reacción es preferentemente un compuesto organofosforado, por ejemplo, un ligando seleccionado del grupo que consiste en [(fBu)3PH]BF4, RuPhos y Xphos. El ligando preferido a usar es [(fBu)3PH]BF4. El cocatalizador de cobre, si está presente, es preferentemente una sal de cobre, más preferentemente una sal de Cu (l), por ejemplo, seleccionado entre el grupo que consiste en Cul, CuCI y Cu2O. El cocatalizador de cobre preferido es Cul.
La base a usar es preferentemente una base orgánica, más preferentemente una base de amina, por ejemplo, una amina secundaria. Lo más preferido es el uso de DIPA.
La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 70 °C, preferentemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. Más preferentemente, el intervalo de temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
Los intermedios B-17 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-17a a B-17f (véase la tabla 15-3 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-18 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000021_0001
Las definiciones de grupos R4, A y r en B-18 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [C0] para A/R4/r.
Los intermedios preferidos B-18 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-18 tienen aspectos estructurales seleccionados de [CO] a [C15] para A/R4/r, cada uno de los cuales define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-18. Los intermedios preferidos B-18 se seleccionan entre los intermedios B-18a a B-18I (véase las tablas 15-4 y 15-5 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-18 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-18
Figure imgf000022_0001
o una sal del mismo, que comprende hidratación y desprotección de un compuesto de fórmula B-17
Figure imgf000022_0002
o una sal del mismo, en donde
a etapa de hidratación se realiza en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente y la etapa de desprotección se realiza en presencia de un ácido, y R4, A y r son como se han definido anteriormente en el presente documento. (ETAPA C)
Realizaciones/condiciones para ETAPA C:
El disolvente a elegir puede ser un disolvente orgánico, preferentemente un ácido carboxílico. El más preferido es AcOH.
Preferentemente, el catalizador de paladio a usar es un catalizador de Pd(II), por ejemplo, un catalizador de Pd(II) elegido entre el grupo que consiste en Pd(OAc)2 , PdCh y Pd(OC(O)CF3)2. El catalizador preferido de Pd(II) es Pd(OAc)2.
El ácido que se usará en la etapa de desprotección es preferentemente un ácido inorgánico acuoso, por ejemplo seleccionado entre el grupo que consiste en HCl acuoso, HBr y H2SO4. El más preferido es HCl acuoso.
La etapa de hidratación se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C. El más preferido es un intervalo de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La etapa de desprotección se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C.
Los intermedios B-18 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-18a a B-18l (véase las tablas 15-4 y 15-5 a continuación) y sus sales. El producto intermedio obtenido después de la etapa de hidratación, es decir, B-18 que todavía lleva el grupo protector acetilo y Boc, también es parte de la invención.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-19 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000023_0001
Las definiciones de grupos R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q en B-19 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Los intermedios preferidos B-19 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-19 tienen aspectos estructurales seleccionados de [C0] a [C15] para A/R4, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones CEFG, para obtener los intermedios preferidos B-19 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación CEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-19. Los intermedios preferidos B-19 se seleccionan entre los intermedios B-19a a B-19f (véase la tabla 15-6 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la invención también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-19 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-19
Figure imgf000024_0001
o una sal del mismo,
con un compuesto de fórmula S-1
Figure imgf000024_0002
o una sal del mismo,
en donde la reacción se realiza en un disolvente en presencia de un ácido y una base, y R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q son como se han definido anteriormente en el presente documento. (ETAPA D)
Realizaciones/condiciones para ETAPA D:
El disolvente a elegir puede ser un disolvente orgánico, preferentemente elegidos entre el grupo que consiste en MeOH, DMF, ACN, NMP y THF, o una mezcla de los mismos. El más preferido es una mezcla de MeOH y DMF. El ácido que se usará es preferentemente un ácido orgánico, más preferentemente un ácido carboxílico. Lo más preferido es el uso de AcOH.
La base a usar es preferentemente una base orgánica, más preferentemente una base de amina, por ejemplo una amina terciaria. La amina terciaria se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en TEA, DIPEA y N-etildiciclohexil amina. Lo más preferido es el uso de TEA.
La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 50 °C, preferentemente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C.
Los intermedios B-19 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-19a a B-19l (véase la tabla 15-6 a continuación) incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-20 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000025_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q en B-20 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Los intermedios preferidos B-20 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-20 tienen aspectos estructurales seleccionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCEFG, para obtener los intermedios preferidos B-20 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BCEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-20. Los intermedios preferidos B-20 se seleccionan entre los intermedios B-20a a B-20f (véase la tabla 15-7 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-20 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-20
Figure imgf000025_0002
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula B-2
Figure imgf000026_0001
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula B-19
Figure imgf000026_0002
o una sal del mismo, en donde
la reacción se realiza en un disolvente en presencia de una base, y R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q son como se han definido anteriormente en el presente documento. (ETAPA E)
Realizaciones/condiciones para ETAPA E:
El disolvente a elegir es un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua. Preferentemente, el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en MeTHF, dioxano, DCM, ACN, tolueno, 2-metil-2-butanol e /PrOH o una mezcla del mismo, o una mezcla del disolvente o disolventes orgánicos. El más preferido es una mezcla de tolueno y agua.
La base a usar es preferentemente una base orgánica, más preferentemente una base de amina. La base de amina se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en /V-metilpirrolidina, N-etil pirrolidina, N-metil piperidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 3-quinuclidinol y DABCO. Lo más preferido es el uso de N-metilpirrolidina.
La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 110 °C, preferentemente de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 85 °C.
Los intermedios B-20 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-20a a B-20f (véase la tabla 15-7 a continuación) incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para la separación quiral de una mezcla que comprende ambos enantiómeros de un intermedio de fórmula B-20
Figure imgf000027_0001
que comprende precipitar una sal de un enantiómero formado con un ácido quiral.
Realizaciones/condiciones para la separación quiral:
El ácido quiral a usar se selecciona, por ejemplo, preferentemente entre ácido (+)-Di-O,O'-dibenzoil-D-tartárico, ácido (-)-Di-O,O'-dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-Di-O,O'-p-toluoil-D-tartárico, ácido (-)-Di-O,O'-p-toluoil-L-tartárico, ácido (1S)-(+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido (1R)-(-)-alcanfor-10-sulfónico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido (S)-(+)-mandélico, ácido L-piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido L-(+)-tartárico y ácido D-(-)-tartárico. El más preferido es ácido (1R)-(-)- y (1S)-(+)-alcanfor-10-sulfónico. La sal del enantiómero se precipita en una solución o suspensión de compuestos B-20 en un disolvente apropiado, preferentemente ACN. Sin pretender imponer ninguna teoría, se supone que la formación de solvatos lábiles de acetonitrilo de la sal precipitante del ácido alcanfor-10-sulfónico puede ser responsable de la resolución de mezclas racémicas de los compuestos más preferidos. La sal precipita selectivamente, es decir, un enantiómero precipita como una sal del ácido quiral mientras que el otro enantiómero permanece/se disuelve sustancialmente en las condiciones aplicadas. El enantiómero libre se puede recuperar de la sal mediante intercambio iónico. El método descrito anteriormente en el presente documento también se puede aplicar para el enriquecimiento de un enantiómero en relación con el otro si no se puede lograr la separación completa o las etapas se pueden repetir varias veces para lograr la separación completa. Separación significa que el enantiómero/sal respectivo se obtiene en una forma que está sustancialmente libre del otro enantiómero. Preferentemente, el ácido quiral se usa en cantidades subestequiométricas en relación con el enantiómero que se separa, es decir preferentemente en un intervalo de 0,5 - 0,9 equiv. (siendo aproximadamente 0,6 equiv. lo más preferido). La concentración total de racemato en la solución/suspensión antes de la separación está preferentemente en un intervalo de 50 a 150 g/ l, siendo lo más preferido aproximadamente de 100 g/l.
Los intermedios quirales preferidos B-20 que pueden separarse de su enantiómero mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-20 a B-201 (véase la tabla 15-7 a continuación), incluidas sus sales. En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-21 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000028_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q en B-21 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Los intermedios preferidos B-21 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-21 tienen aspectos estructurales seleccionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCEFG, para obtener los intermedios preferidos B-21 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BCEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-21. Los intermedios preferidos B-21 se seleccionan entre los intermedios B-21a a B-21f (véase la tabla 15-8 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-21 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*). En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-21
Figure imgf000028_0002
o una sal del mismo, que comprende hidrogenar un compuesto de fórmula B-20,
Figure imgf000029_0001
o una sal del mismo, en donde la reacción se realiza en un disolvente en presencia de un catalizador de Pt, y R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q son como se han definido anteriormente en el presente documento.
Realizaciones/condiciones para esta etapa:
El disolvente a elegir puede ser un disolvente orgánico. Preferentemente, el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc y /PrOAc, o una mezcla de los mismos. Lo más preferido es MeTHF.
Preferentemente, el catalizador de Pt a usar es Pt/C.
La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La presión de H2 aplicada para la hidrogenación está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 2 MPa (20 bar) a aproximadamente 7 MPa (70 bar). Lo más preferido es que la presión de H2 esté en el intervalo de aproximadamente 6 MPa (60 bar) a aproximadamente 7 MPa (70 bar)
Los intermedios B-21 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-21a a B-21f (véase la tabla 15-8 a continuación) incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-22 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q en B-22 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Los intermedios preferidos B-22 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ia) e (Ia*), es decir, las realizaciones preferidas de B-22 tienen aspectos estructurales seleccionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCEFG, para obtener los intermedios preferidos B-22 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BCEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-22. Los intermedios preferidos B-22 se seleccionan entre los intermedios B-22a a B-22f (véase la tabla 15-8 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-22 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-22
Figure imgf000030_0001
o una sal del mismo, que comprende hidrogenar un compuesto de fórmula B-21,
Figure imgf000030_0002
o una sal del mismo, en donde
La reacción se realiza en un disolvente en presencia de un catalizador de Pt y un catalizador de V, y R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q son como se han definido anteriormente en el presente documento.
Realizaciones/condiciones para esta etapa:
El disolvente a elegir puede ser un disolvente orgánico. Preferentemente, el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc y /PrOAc, o una mezcla de los mismos. Lo más preferido es MeTHF.
Preferentemente, el catalizador de Pt a usar es Pt/C.
Preferentemente, el catalizador de V a usar es un catalizador de V(IV). El más preferido es VO(acac)2.
La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C, preferentemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La presión de H2 aplicada para la hidrogenación está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,3 MPa (3 bar) a aproximadamente 7 MPa (70 bar). Lo más preferido es que la presión de H2 esté en el intervalo de aproximadamente 6 MPa (60 bar) a aproximadamente 7 MPa (70 bar). Los intermedios B-22 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-22a a B-22f (véase la tabla 15-8 a continuación) incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para la separación quiral de una mezcla que comprende ambos enantiómeros de un intermedio de fórmula B-22
Figure imgf000031_0001
que comprende precipitar una sal de un enantiómero formado con un ácido quiral.
Realizaciones/condiciones para la separación quiral:
El ácido quiral a usar es, por ejemplo, preferentemente seleccionado entre ácido (+)-Di-O,O'-dibenzoil-D-tartárico, ácido (-)-Di-O,O'-dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-Di-O,O'-p-toluoil-D-tartárico, ácido (-)-Di-O,O'-p-toluoil-L-tartárico, ácido (1S)-(+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido (1R)-(-)-alcanfor-10-sulfónico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido (S)-(+)-mandélico, ácido L-piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido L-(+)-láctico y ácido L-(+)-láctico. Lo más preferido es ácido (+)-Di-O,O'-p-toluoil-D-tartárico y ácido (-)-Di-O,O'-p-toluoil-L-tartárico. La sal del enantiómero se precipita en una solución o suspensión de compuestos B-22 en un disolvente apropiado, preferentemente ACN. La sal precipita selectivamente, es decir, un enantiómero precipita como una sal del ácido quiral mientras que el otro enantiómero permanece/se disuelve sustancialmente en las condiciones aplicadas. El enantiómero libre se puede recuperar de la sal mediante intercambio iónico. El método descrito anteriormente en el presente documento también se puede aplicar para el enriquecimiento de un enantiómero en relación con el otro si no se puede lograr la separación completa o las etapas se pueden repetir varias veces para lograr la separación completa. Separación significa que el enantiómero/sal respectivo se obtiene en una forma que está sustancialmente libre del otro enantiómero. Preferentemente, el ácido quiral se usa en cantidades subestequiométricas en relación con el enantiómero que se separa, es decir preferentemente en un intervalo de 0,5 - 1 equiv. (siendo 1 equiv. lo más preferido). La concentración total de racemato en la solución/suspensión antes de la separación está preferentemente en un intervalo de 50 a 150 g/ l, siendo lo más preferido aproximadamente de 100 g/l.
Los intermedios quirales preferidos B-22 que pueden separarse de su enantiómero mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-22a a B-22f (véase la tabla 15-7 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula B-23 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) e (Ia*):
Figure imgf000032_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q en B-23 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [B0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Los intermedios preferidos B-23 son aquellos que conducen a los compuestos preferidos (Ia) e (Ia*) de acuerdo con la invención, es decir, realizaciones preferidas de B-23 tienen aspectos estructurales seleccionados de [B0] a [B17] para R2/R3, [C0] a [C15] para A/R4/r, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCEFG, para obtener los intermedios preferidos B-23 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BCEFg representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios B-23. Los intermedios preferidos B-23 se seleccionan entre los intermedios B-23a a B-23f (véase la tabla 15-9 a continuación), incluidas sus sales.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula B-23 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ia) e (Ia*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-23
Figure imgf000032_0002
o una sal del mismo, que comprende oxidación de un compuesto de fórmula B-22,
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o una sal del mismo, en donde la reacción se realiza en un disolvente en presencia de un catalizador de un agente de oxidación, y R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, r y q son como se han definido anteriormente en el presente documento. Realizaciones/condiciones para esta etapa:
El disolvente a elegir es un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua. Preferentemente, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en DCM y tolueno, o una mezcla de los mismos, o una mezcla del disolvente o disolventes orgánicos con agua. Lo más preferido es una mezcla de DCM y agua.
El catalizador a usar puede ser un catalizador de Mo-, V- o W-. Preferentemente, el catalizador se selecciona entre el grupo que consiste en (NH4)2MoO4 , Na2MoO4 , VO(acac)2 , MoO2(acac)2, Na2WO4*2H2O. Lo más preferido es Na2WO4*2H2O.
En lo que respecta al agente oxidante, se usa preferentemente H2O2, en particular H2O2 en agua.
La reacción se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, preferentemente de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C.
Los intermedios B-23 preferidos que se pueden sintetizar mediante este método se seleccionan de cualquiera de los intermedios B-23a a B-23f (véase la tabla 15-9 a continuación) incluidas sus sales.
Las etapas sintéticas B-20 ^ B-21, B-21 ^ B-22 y B-22 ^ B-23 también se pueden realizar con el intermedio racémico B-20, B-21 y B-22, respectivamente (si la separación quiral de B-20 no se realiza). Los racémicos B-21, B-22 y B-23 y las correspondientes etapas de reacción con los intermedios racémicos también forman parte de la divulgación. En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-18 que comprende la ETAPA A como se ha descrito anteriormente en el presente documento (VARIANTE 1). En un aspecto adicional, la invención también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-18 que comprende la ETAPA A y la ETAPA B como se ha descrito anteriormente en el presente documento (VARIANTE 2). En un aspecto adicional, la invención también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-18 que comprende la ETAPA A y la ETAPA B y la ETAPA C como se ha descrito anteriormente en el presente documento (VARIANTE 3). Las síntesis de acuerdo con las VARIANTES 1 a 3 son ventajosas sobre enfoques alternativos que pueden considerarse y permiten una eficiencia sintética general mejorada y un rendimiento, costos más bajos y disolventes y desperdicios reducidos.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-20 que comprende la ETAPA D como se ha descrito anteriormente en el presente documento (VARIANTE 4). En un aspecto adicional, la invención también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-20 que comprende la ETAPA D y la ETAPA E como se ha descrito anteriormente en el presente documento (VARIANTE 5). En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un intermedio de fórmula B-20 que comprende la ETAPA A y la ETAPA B y la ETAPA C y la ETAPA D y la ETAPA E como se ha descrito anteriormente en el presente documento (VARIANTE 6).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a un método para sintetizar un compuesto de fórmula (Ia) e (Ia*) que comprende una variante seleccionada de VARIANTE 1 a 6. Todos las ETAPAS a las que se hace referencia en el presente documento anteriormente incluyen todas las realizaciones/condiciones de cómo se pueden realizar las ETAPAS como se desvela en el presente documento anteriormente. En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-12 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000034_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R7, V, W, X, Y, n y q en A-12 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [DO] para n, [E0] para R7/q, [FO] para W/X/Y y [Go ] para V.
Los intermedios preferidos A-12 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*), es decir, las realizaciones preferidas de A-12 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3, [DO] a [D3] para n, [EO] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EFO] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BDEFG, para obtener los intermedios preferidos A-12 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-12. En un aspecto adicional, la invención también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-12 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-13 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000034_0002
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q y r en A-13 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [CO] para A/R4/r, [DO] para n, [EO] para R7/q, [FO] para W/X/Y y [GO] para V.
Los intermedios preferidos A-13 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*), es decir, las realizaciones preferidas de A-13 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3, [CO] a [C15] para A/R4/r, [DO] a [D3] para n, [EO] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EFO] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCDEFG, para obtener los intermedios preferidos A-13 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-13.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-13 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-14 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000035_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q y r en A-15 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [CO] para A/R4/r, [DO] para n, [EO] para R7/q, [FO] para W/X/Y y [GO] para V.
Los intermedios preferidos A-14 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*), es decir, las realizaciones preferidas de A-14 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3, [CO] a [C15] para A/R4/r, [DO] a [D3] para n, [EO] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EFO] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCDEFG, para obtener los intermedios preferidos A-14 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-14.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-14 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-15 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000035_0002
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, R7, A, V, W, X, Y, n, q y r en A-15 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [CO] para A/R4/r, [DO] para n, [EO] para R7/q, [FO] para W/X/Y y [GO] para V.
Los intermedios preferidos A-15 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*), es decir, las realizaciones preferidas de A-15 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3, [CO] a [C15] para A/R4/r, [DO] a [D3] para n, [EO] a [E2] para R7/q, [FO] y [F1] para W/X/Y, [GO] y [G1] para V y [EFO] y [EF1] para R7/q/W/X/Y en conjunto. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCDEFG, para obtener los intermedios preferidos A-15 (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto de combinación EF). Cada combinación BCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-15.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-15 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-17 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000036_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, A y r en A-17 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3 y [CO] para A/R4/r.
Los intermedios preferidos A-17 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*), es decir, las realizaciones preferidas de A-17 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3 y [CO] a [C15] para A/R4/r. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BC, para obtener los intermedios preferidos A-17. Cada combinación BC representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-17.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-17 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-18 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000036_0002
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, A y r en A-18 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3 y [CO] para A/R4/r.
Los intermedios preferidos A-18 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*) de acuerdo con la divulgación, es decir, las realizaciones preferidas de A-18 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3 y [CO] a [C15] para A/R4/r. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BC, para obtener los intermedios preferidos A-18. Cada combinación BC representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-18.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-18 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-20 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000037_0001
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, A, n y r en A-20 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [CO] para A/R4/r y [DO] para n.
Los intermedios preferidos A-20 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*) de acuerdo con la divulgación, es decir, las realizaciones preferidas de A-20 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3, [CO] a [C15] para A/R4/r y [DO] a [D3] para n. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones b Cd , para obtener los intermedios preferidos A-20. Cada combinación BCD representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-20.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-20 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-21 y sus sales, los cuales pueden usar como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (Ib) e (Ib*):
Figure imgf000037_0002
Las definiciones de grupos R2, R3, R4, A, n y r en A-21 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) anteriores, es decir [BO] para R2/R3, [CO] para A/R4/r y [DO] para n.
Los intermedios preferidos A-21 son aquellos que conducen a compuestos preferidos (Ib) e (Ib*), es decir, las realizaciones preferidas de A-21 tienen aspectos estructurales seleccionados de [BO] a [B17] para R2/R3, [CO] a [C15] para A/R4/r y [DO] a [D3] para n. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BCD, para obtener los intermedios preferidos A-21. Cada combinación BCD representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-21.
En un aspecto adicional, la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-21 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos como se describen y/o definen en el presente documento) en la síntesis de compuestos (Ib) e (Ib*).
Además, la presente divulgación se refiere a hidratos, solvatos, polimorfos, metabolitos, derivados, isómeros y profármacos de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*).
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) los cuales llevan, por ejemplo, grupos éster son profármacos potenciales, siendo el éster escindido en condiciones fisiológicas.
La presente divulgación se refiere además a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*).
La presente divulgación se refiere además a un cocristal, preferentemente un cocristal farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*).
En un aspecto, los compuestos (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) r (Ic*) están en forma amorfa.
La presente divulgación se refiere además a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Definiciones
Los términos que no se definen específicamente en el presente documento deben dárseles los significados que se les darían por un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados y se cumplen las siguientes convenciones:
El uso del prefijo Cx-y, en donde x e y representan cada uno un número natural (x < y), indica que la estructura de cadena o anillo o combinación de estructura de cadena y anillo en su conjunto, especificada y mencionada en asociación directa, puede constar de un máximo de y, y un mínimo de x átomos de carbono.
La indicación del número de miembros en grupos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilaquilo) se refiere al número total de átomos de todos los miembros del anillo o miembros de la cadena o al total de todos los miembros del anillo y de la cadena.
La indicación del número de átomos de carbono en grupos que consisten en una combinación de cadena de carbono y estructura de anillo de carbono (por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo) se relaciona con el número total de átomos de carbono de todos los miembros del anillo de carbono y de la cadena de carbono. Obviamente, una estructura de anillo tiene al menos tres miembros.
En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos (por ejemplo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo) el último subgrupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente aril-alquilo C1-6 significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C1-6, el último de los cuales está unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
Alquilo indica cadenas de hidrocarburos saturados monovalentes, que pueden estar presentes tanto en forma lineal (no ramificada) como ramificada. Si un alquilo está sustituido, la sustitución puede tener lugar independientemente uno del otro, por mono o polisustitución en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. La expresión "alquilo C1-5" incluye por ejemplo H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Otros ejemplos de alquilo son metilo (Me; -CH3), etilo (Et; -CH2CH3), 1 -propilo (n-propilo; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr; iso-propilo; -CH(CH3)2), 1-butilo (n-butilo; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (/so-butilo; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (sec-butilo; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (tere-butilo; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butilo (iso-pentilo; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (n-hexilo; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butilo (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentilo (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentilo (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptilo (n-heptilo), 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2,2-dimetil-1-pentilo, 2,3-dimetil-1-pentilo, 2,4-dimetil-1-pentilo, 3,3-dimetil-1-pentilo, 2,2,3-trimetil-1-butilo, 3-etil-1-pentilo, 1-octilo (n-octilo), 1-nonilo (n-nonilo); 1-decilo (n-decilo) etc.
Por los términos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. sin ninguna definición adicional se entienden los grupos hidrocarbonados saturados con el número correspondiente de átomos de carbono, en los que se incluyen todas las formas isoméricas.
La definición anterior de alquilo también se aplica si el alquilo es parte de otro grupo (combinado) tal como, por ejemplo, alquilamino Cx-y o alquiloxi Cx-y.
El término alquileno también puede obtenerse a partir de alquilo. El alquileno es bivalente, a diferencia del alquilo, y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se produce retirando un átomo de hidrógeno en un alquilo. Los grupos correspondientes son por ejemplo, -CH3 y -CH2-, -CH2CH3 y -CH2CH2- o >CHCHa etc.
La expresión "alquileno C1-4" incluye por ejemplo -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CHa))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-.
Otros ejemplos de alquileno son metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, hexileno, etc.
Por los términos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc. sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propileno incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno. La definición anterior para alquileno también se aplica si el alquileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-alquilenoamino Cx-y o H2N-alquilenooxi Cx-y.
A diferencia del alquilo, el alquenilo consta de al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos por un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede ser parte de un doble enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el alquenilo correspondiente.
Ejemplos de alquenilo son vinilo (etenilo), prop-1-enilo, alilo (prop-2-enilo), isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metilidenopropilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, 3-metil-but-3-enilo, 3-metil-but-2-enilo, 3-metil-but-1-enilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5-enilo, 2,3-dimetil-but-3-enilo, 2,3-dimetil-but-2-enilo, 2-metilideno-3-metilbutilo, 2,3-dimetil-but-1-enilo, hexa-1,3-dienilo, hexa-1,4-dienilo, penta-1,4-dienilo, penta-1,3-dienilo, buta-1,3-dienilo, 2,3-dimetilbuta-1,3-diene etc.
Por los términos genéricos propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, etc. sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir propenilo incluye prop-1-enilo y prop-2-enilo, butenilo incluye but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, etc.
El alquenilo puede estar presente opcionalmente en la orientación cis o trans o E o Z con respecto al doble o dobles enlaces.
La definición anterior de alquenilo también se aplica cuando el alquenilo es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en alquenilamino Cx-y o alqueniloxi Cx-y.
A diferencia del alquileno, el alquenileno consta de al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos por un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede ser parte de un doble enlace C-C. Si en un alquileno como se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el alquenileno correspondiente.
Ejemplos de alquenileno son etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, hexenileno, etc.
Por los términos genéricos propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, etc. sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir propenileno incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno y 1,2-dimetiletenileno.
El alquenileno puede estar presente opcionalmente en la orientación cis o trans o E o Z con respecto al doble o dobles enlaces.
La definición anterior para alquenileno también se aplica cuando el alquenileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-alquenilenoamino Cx-y o H2N-alquenilenooxi Cx-y.
A diferencia del alquilo, el alquinilo consta de al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos por un triple enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinilo correspondiente.
Ejemplos de alquinilo son etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, 3-metil-but-1-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, etc.
Por los términos genéricos propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc. sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propinilo incluye prop-1-inilo y prop-2-inilo, butinilo incluye but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-1-inilo, 1 -metil-prop-2-inilo, etc.
Si una cadena de hidrocarburo lleva al menos un doble enlace y también al menos un triple enlace, por definición pertenece al subgrupo alquinilo.
La definición anterior de alquinilo también se aplica si alquinilo es parte de otro grupo (combinado), como por ejemplo en alquinilamino Cx-y o alquiniloxi Cx-y.
A diferencia del alquileno, el alquinileno consta de al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos por un triple enlace C-C. Si en un alquileno como se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinileno correspondiente.
Ejemplos de alquinileno son etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1 -dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno, etc.
Por los términos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, etc. sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir propinileno incluye 1-metiletinileno y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno y 1,2-dimetiletinileno.
La definición anterior para alquinileno también se aplica si el alquinileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-alquinilenoamino Cx-y o H2N-alquinilenooxi Cx-y.
Por heteroátomos se entienden átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre.
El haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) se obtiene a partir del alquilo (alquenilo, alquinilo) previamente definido sustituyendo uno o más átomos de hidrógeno de la cadena de hidrocarburo independientemente uno del otro por átomos de halógeno, que pueden ser idénticos o diferentes. Si un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) debe ser sustituido adicionalmente, las sustituciones pueden tener lugar independientemente uno del otro, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno.
Ejemplos de haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) son -CF3 , -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3 , -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2 , -CBr=CH2 , -CEC-CF3 , -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3, etc. Del haloalquilo previamente definido (haloalquenilo, haloalquinilo) también se derivan los términos haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno). El haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno), a diferencia del haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo), es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se forma retirando un átomo de hidrógeno de un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo).
Los grupos correspondientes, son por ejemplo -CH2F y -CHF-, -CHFCH2F y -CHFCHF- o >CFCH2F, etc.
Las definiciones anteriores también se aplican si los correspondientes grupos que contienen halógeno son parte de otro grupo (combinado).
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
El cicloalquilo está formado por los subgrupos de anillos de hidrocarburos monocíclicos, anillos de hidrocarburo bicíclicos y anillos de hidrocarburo espirocíclicos. Los sistemas están saturados. En los anillos de hidrocarburos bicíclicos, dos anillos se unen de modo que tengan al menos dos átomos de carbono juntos. En los anillos de espirohidrocarburos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.
Si ha de sustituirse un cicloalquilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente uno del otro, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquilo se puede unir como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo.
Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bicido[2.2.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo (octahidroindenilo), biciclo[4.4.0]decilo (decahidronaftilo), biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[4.1.0]heptilo (norcaranilo), biciclo[3.1.1]heptilo (pinanilo), espiro[2.5]octilo, espiro[3.3]heptilo, etc.
La definición anterior de cicloalquilo también se aplica si el cicloalquilo es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en cicloalquilamino Cx-y, cicloalquiloxi Cx-y o cicloalquilalquilo Cx-y.
Si la valencia libre de un cicloalquilo está saturada, se obtiene un grupo alicíclico.
Por lo tanto, el término cicloalquileno puede obtenerse a partir del cicloalquilo definido previamente. El cicloalquileno, a diferencia del cicloalquilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un cicloalquilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo:
ciclohexilo y
Figure imgf000041_0001
(ciclohexileno).
La definición anterior para cicloalquileno también se aplica si el cicloalquileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-cicloalquilenoamino Cx-y o H2N-cicloalquilenooxi Cx-y.
El cicloalquenilo también está formado por los subgrupos de anillos de hidrocarburos monocíclicos, anillos de hidrocarburo bicíclicos y anillos de hidrocarburo espirocíclicos. Sin embargo, los sistemas están insaturados, es decir, hay al menos un doble enlace C-C pero ningún sistema aromático. Si en un cicloalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono cíclicos adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se obtiene el correspondiente cicloalquenilo.
Si ha de sustituirse un cicloalquenilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente uno del otro, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquenilo se puede unir como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo. Los ejemplos de cicloalquenilo son cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1,3-dienilo, ciclopenta-1,4-dienilo, ciclopenta-1,3-dienilo, ciclopenta-2,4-dienilo, ciclohexa-1,3-dienilo, ciclohexa-1,5-dienilo, ciclohexa-2,4-dienilo, ciclohexa-1,4-dienilo, ciclohexa-2,5-dienilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), biciclo[2.2.1]hept-2-enilo (norbornenilo), espiro[4,5]dec-2-enilo, etc.
La definición anterior de cicloalquenilo también se aplica cuando el cicloalquenilo es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en cicloalquenilamino Cx-y, cicloalqueniloxi Cx-y o cicloalquenilalquilo Cx-y.
Si la valencia libre de un cicloalquenilo está saturada, se obtiene un grupo alicíclico insaturado.
Por lo tanto, el término cicloalquenileno puede obtenerse a partir del cicloalquenilo definido previamente. El cicloalquenileno, a diferencia del cicloalquenilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un cicloalquenilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo:
ciclopentenilo y
Figure imgf000041_0002
(ciclopentenileno) etc.
La definición anterior para cicloalquenileno también se aplica si el cicloalquenileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-cicloalquenilenoamino Cx-y o H2N-cicloalquenilenooxi Cx-y.
Arilo indica carbociclos mono, bi o tricíclicos con al menos un carbociclo aromático. Preferentemente, indica un grupo monocíclico con seis átomos de carbono (fenilo) o un grupo bicíclico con nueve o diez átomos de carbono (dos anillos de seis miembros o un anillo de seis miembros con un anillo de cinco miembros), donde el segundo anillo también puede ser aromático o, sin embargo, también puede estar parcialmente saturado.
Si ha de sustituirse arilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente uno del otro, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio arilo se puede unir como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo.
Los ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, indanilo (2,3-dihidroindenilo), indenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo (1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tetralinilo), dihidronaftilo (1,2-dihidronaftilo), fluorenilo, etc.
La definición anterior de arilo también se aplica si el arilo es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en arilamino, ariloxi o arilalquilo.
Si la valencia libre de un arilo está saturada, se obtiene un grupo aromático.
El término arileno también se puede obtener a partir del arilo previamente definido. El arileno, a diferencia del arilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se forma retirando un átomo de hidrógeno de un arilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo:
fenilo y
Figure imgf000042_0001
(o, m, p-fenileno);
naftilo y
Figure imgf000042_0002
etc.
La definición anterior de arileno también se aplica si el arileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-arilenoamino o H2N-arilenoxi.
Heterociclilo indica sistemas de anillo, los cuales se obtienes a partir del cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo previamente definidos reemplazando uno o más de los grupos -CH2- independientemente uno del otro en los anillos de hidrocarburo por los grupos -O-, -S- o -NH- o reemplazando uno o más de los grupos = CH- por el grupo = N-, donde un total de no más de cinco heteroátomos puede estar presente, al menos un átomo de carbono debe estar presente entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre o entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y el anillo en su conjunto debe tener estabilidad química. Los heteroátomos pueden eventualmente estar presentes en todas las posibles etapas de oxidación (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido). En un heterociclilo no hay anillo heteroaromático, es decir, ningún heteroátomo forma parte de un sistema aromático.
Un resultado directo de la derivación de cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo es que el heterociclilo está constituido por los subgrupos heterocíclicos, heterocíclicos, bicíclicos, tricíclicos y espiroheteróricos, que pueden estar presentes en forma saturada o insaturada.
Por insaturado se entiende que hay al menos un doble enlace en el sistema de anillo en cuestión, pero no se forma ningún sistema heteroaromático. En los heterogéneos bicíclicos, dos anillos están unidos entre sí de modo que tengan al menos dos (hetero) átomos en común. En espiroheteroanillos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.
Si un heterociclilo está sustituido, las sustituciones pueden tener lugar independientemente uno del otro, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heterociclilo puede unirse como sustituyente de la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo.
Los ejemplos de heterociclilo son tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1,4]-oxazepanilo, tetrahidrotienilo, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidro-pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-5.5- dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2,3-dihidroazet, 2H-pirrolilo, 4H-piranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-aza-biciclo[5.1.0]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo, 3,9­ diaza-biciclo[4.2.1]nonilo, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo, 1,4-dioxa-espiro[4.5]decilo, 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decilo, 2.6- diaza-espiro[3.3]heptilo, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonilo, 2,6-diaza-espiro[3.4]octilo, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecilo, 2,8-diaza-espiro[4,5]decilo, etc.
Otros ejemplos son las estructuras ilustradas a continuación, las cuales se pueden unir a través de cada átomo portador de hidrógeno (intercambiado por hidrógeno):
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Preferentemente, los heterociclilos son de 4 a 8 miembros, monocíclicos y tienen uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los heterociclilos preferidos son: piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoílo.
La definición anterior de heterociclilo también se aplica si el heterociclilo es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en heterociclilamino, heterocicliloxi o heterociclilalquilo.
Si la valencia libre de un heterociclilo está saturada, se obtiene un grupo heterocíclico.
El término heterociclileno también se obtiene a partir del heterociclilo previamente definido. El heterociclileno, a diferencia del heterociclilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un heterociclilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo:
piperidinilo y
Figure imgf000046_0002
2,3-dihidro-1H-pirrolilo y
Figure imgf000046_0003
etc.
La definición anterior de heterociclileno también se aplica si el heterociclileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-heterociclilenamino o H2N-heterociclilenoxi.
Heteroarilo indica anillos heteroaromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo heteroaromático, que en comparación con el correspondiente arilo o cicloalquilo (cicloalquenilo) contienen, en lugar de uno o más átomos de carbono, uno o más heteroátomos idénticos o diferentes, seleccionados independientemente uno del otro de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde el grupo resultante debe ser químicamente estable. El requisito previo para la presencia de heteroarilo es un heteroátomo y un sistema heteroaromático. Si ha de sustituirse un heteroarilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente uno del otro, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heteroarilo puede unirse como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo, tanto carbono como nitrógeno.
Los ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, pirimidopiridilo, purinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzoimidazolil-N-óxido, etc.
Otros ejemplos son las estructuras ilustradas a continuación, las cuales se pueden unir a través de cada átomo portador de hidrógeno (intercambiado por hidrógeno):
Figure imgf000048_0001
Preferentemente, los heteroanlos son monocichcos de 5-6 miembros o bicichcos de 9-10 miembros, cada uno con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
La definición anterior de heteroarilo también se aplica si heteroarilo es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en heteroarilamino, heteroariloxi o heteroarilalquilo.
Si la valencia libre de un heteroarilo está saturada, se obtiene un grupo heteroaromático.
El término heteroarileno también se obtiene a partir del heteroarilo previamente definido. El heteroarileno, a diferencia del heteroarilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un heteroarilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo: pirrolilo y
Figure imgf000048_0002
etc.
La definición anterior de heteroarileno también se aplica si el heteroarileno es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-heteroarilenamino o H2N-heteroarilenoxi.
Por sustituido se entiende que un átomo de hidrógeno que está unido directamente al átomo en consideración, se reemplaza por otro átomo u otro grupo de átomos (sustituyente). Dependiendo de las condiciones de partida (número de átomos de hidrógeno) puede tener lugar mono o polisustitución en un átomo. La sustitución con un sustituyente particular solo es posible si las valencias permitidas del sustituyente y del átomo que se va a sustituir se corresponden entre sí y la sustitución conduce a un compuesto estable (es decir, a un compuesto que no se convierte espontáneamente, por ejemplo, por transposición, ciclación o eliminación).
Sustituyentes bivalentes, tales como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 o similares, solo pueden ser sustituyentes en átomos de carbono, donde el sustituyente bivalente =O también puede ser un sustituyente del azufre. En general, la sustitución puede llevarse a cabo mediante un sustituyente bivalente solo en los sistemas de anillo y requiere el reemplazo de dos átomos de hidrógeno geminales, es decir, átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono que está saturado antes de la sustitución. Por tanto, la sustitución por un sustituyente bivalente solo es posible en el grupo -CH2- o átomos de azufre (=O solamente) de un sistema de anillo.
Estereoquímica/solvatos/hidratos: A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado debe incluir tautómeros y todos los estereoscópicos, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que tales isómeros y enantiómeros existen, así como sales, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
Sales: En este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.
Por ejemplo, tales sales, incluyen sales de amoniaco, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-(dimetilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamina, A/-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina (L-lisina), prolina (L-prolina), hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidona, hidróxido de sodio, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol), trometamina, hidróxido de cinc, ácido acético, ácido 2,2-dicloro acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico (L), ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido decanoico (ácido cáprico), ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etilendiamina-tetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico (ácido caproico), ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico (ácido caprílico), ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Las sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/hidrobromuros, Ca-edetatos/edetatos, camsilatos, carbonatos, alcanforsulfonato, cloruros/clorhidratos, cloroteofilinato, citratos, edisilatos, etano disulfonatos, estolatos esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glucuronato, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hipurato, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isetionatos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, laurilsulfatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, naftoato, napsilatos, nitratos, octadecanoatos, oleatos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearates subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, sulfosalicilatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, trifluoroacetatos, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas.
Se pueden formar otras sales farmacéuticamente aceptables con cationes de metales como el aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares (véase también Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de acetato de trifluoro), también comprenden una parte de la invención.
La presente invención también incluye los cocristales de cualquier compuesto de acuerdo con la invención, es decir, aquellas formas cristalinas compuestas por al menos dos componentes (uno es el compuesto de acuerdo con la invención y el otro son cocristales formadores) que forman una estructura cristalina única. sin, a diferencia de las sales cristalinas, transferencia de protones de un componente al otro. Los formadores de cocristales potenciales son ácidos y bases como se enumeran anteriormente para sales/formadores de sal.
En una representación como, por ejemplo, la letra A tiene la función de una designación de anillo para facilitar, por ejemplo, la indicación de la unión del anillo en cuestión a otros anillos.
Figure imgf000050_0001
o o
Para los grupos bivalentes en los que es crucial determinar a qué grupos adyacentes se unen y con qué valencia, los socios vinculantes correspondientes se indican entre paréntesis cuando sea necesario para fines de aclaración, como en las siguientes representaciones:
Figure imgf000050_0002
o (R2)-C(O)NH- o (R2)-NHC(O)-;
Los grupos o sustituyentes se seleccionan con frecuencia de entre varios grupos / sustituyentes alternativos con una designación de grupo correspondiente (por ejemplo, Ra, Rb etc). Si dicho grupo se usa repetidamente para definir un compuesto de acuerdo con la invención en diferentes partes de la molécula, se señala que los diversos usos deben considerarse totalmente independientes entre sí.
Por cantidad terapéuticamente eficaz para los propósitos de esta invención se entiende una cantidad de sustancia que es capaz de obviar síntomas de enfermedad o de prevenir o aliviar estos síntomas, o que prolonga la supervivencia de un paciente tratado.
El término "aproximadamente" cuando se usa para especificar una temperatura o un intervalo de temperatura usualmente significa la temperatura dada ± 5 °C, cuando se usa para especificar una presión o un intervalo de presión la presión dada ± 0,05 MPa (0,5 bar). En todos los demás casos, "aproximadamente" incluye el intervalo ± 5 % aproximadamente del valor específico dado.
Li r i r
Figure imgf000050_0003
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
Las características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos detallados que ilustran los principios de la invención a modo de ejemplo sin restringir su alcance:
Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención
General
Salvo que se indique lo contrario, todas las reacciones se llevan a cabo en aparatos que se pueden obtener comercialmente usando métodos que se usan comúnmente en los laboratorios químicos. Los materiales de partida sensibles al aire y/o la humedad se almacenan en gas protector y las correspondientes reacciones y manipulaciones con los mismos se llevan a cabo en gas protector (nitrógeno o argón).
Los compuestos de acuerdo con la invención se nombran de acuerdo con las reglas CAS usando el software Autonom (Beilstein). Si un compuesto se va a representar tanto por una fórmula estructural como por su nomenclatura, en caso de conflicto, la fórmula estructural es decisiva.
Las reacciones de microondas se llevan a cabo en un iniciador/reactor fabricado por Biotage o en un Explorer fabricado por CEM o en Synthos 3000 o Monowave 3000 fabricado por Anton Paar en recipientes cerrados herméticamente (preferentemente 2, 5 o 20 ml), preferentemente con agitación.
Cromatografía
La cromatografía de capa fina se llevó a cabo en placas de gel de sílice 60 TLC ya preparadas sobre vidrio (con indicador de fluorescencia F-254) fabricadas por Merck.
La cromatografía preparativa de alta presión (RP HPLC) de los compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención se lleva a cabo en sistemas Agilent o Gilson con columnas fabricadas por Waters (nombres: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 |jm, 50 x 150 mm o SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 jm , 30 x 50 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 jm , 50 x 150 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 jm , 30 x 150 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 jm , 30 x 50 mm) e YMC (nombres: Actus-Triart Prep C18, 5 jm , 30 x 50 mm).
Se usaron diferentes gradientes de H2O/acetonitrilo para eluir los compuestos, mientras que para los sistemas Agilent se añadió un modificador ácido al 5 % (20 ml de HCOOH por 1 l de H2O/acetonitrilo (1/1)) al agua (condiciones ácidas). Para los sistemas Gilson, el agua se añadió HCOOH al 0,1 %.
Para la cromatografía en condiciones básicas para los sistemas Agilent también se usaron gradientes de H2O/acetonitrilo, mientras que el agua se alcalinizó mediante la adición de un modificador básico al 5 % (50 g de NH4HCO3 + 50 ml de NH3 (25 % en H2O) a 1 l con H2O). Para los sistemas Gilson, el agua se alcalinizó de la siguiente manera: se repusieron 5 ml de solución de NH4HCO3 (158 g en 1 l de H2O) y 2 ml de NH3 (28 % en H2O) a 1 l con H2O.
La cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) de los compuestos intermedios y ejemplos de acuerdo con la invención se lleva a cabo en un sistema JASCO SFC con las siguientes columnas: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 jm ), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 jm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 jm ), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 jm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 jm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 jm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 jm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 jm).
La HPLC analítica (control de reacción) de compuestos intermedios y finales se lleva a cabo usando columnas fabricadas por Waters (nombres: XBridge™ C18, 2,5 jm , 2,1 x 20 mm o XBridge™ C18, 2,5 jm , 2,1 x 30 mm o Aquity UPLC BEH C18, 1,7 jm , 2,1 x 50 mm) e YMC (nombres: Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm) y Phenomenex (nombres: Luna C18, 5,0 jm , 2,0 x 30 mm). El equipo analítico también está equipado con un detector de masas en cada caso. Espectroscopia de masas HPLC/espectrometría UV
Los tiempos de retención/EM-IEN+ para caracterizar los compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención se obtienen usando un aparato HPLC-MS (cromatografía líquida de alta resolución con detector de masas). A los compuestos que eluyen en el pico de inyección se les da el tiempo de retención tRet. = 0,00.
Métodos de HPLC:
Método A
HPLC Agilent serie 1100
EM Agilent LC/MSD SL
columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 pm, 2,1 x 20 mm, Part. n.° 186003201 disolvente A: NH4HCO320 mM/NH pH 9
B: acetonitrilo (grado de HPLC)
detección EM: positiva y negativa
intervalo de masa: 120 - 900 m/z
fragmentador: 120
aumento EMV: 1
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,2
UV: 315 nm
banda ancha: 170 nm
referencia: off
intervalo: 230 - 400 nm
intervalo de etapa: 1,00 nm
ancho de pico: < 0,01 min
ranura: 1 nm
inyección 5 pl
flujo 1.00 ml/min
temperatura de la columna 60 °C
gradiente 0,00 min B al 10 %
0,00 - 1,50 min B al 10 % ^ 95 %
1,50 - 2,00 min B al 95 %
2.00 - 2,10 min B al 95 % ^ 10 %
Método B
HPLC Agilent serie 1200
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 pm, 2,1 x 30 mm disolvente A: NH4HCO320 m M/NH en agua; pH 9,3
B: acetonitrilo (grado de HPLC)
detección EM:
polaridad: positiva
ionizador: MM-ES+APCI
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores del fra mentador:
Figure imgf000053_0001
aumento EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,2
UV:
254 nm: referencia desactivada
214 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 2,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0025 min (0,05 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 pl
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00 - 1,00 min B al 15 % ^ 95 %
1,00- 1,30 min B al 95 %
Método C
HPLC Agilent serie 1200
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 |jm, 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua HCOOH al 0,1 %$
B: acetonitrilo HCOOH al 0,1 % (grado de HPLC) detección EM:
polaridad: positiva
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores del fra mentador:
Figure imgf000054_0001
aumento EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: referencia desactivada
214 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 4,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,005 min (0,1 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00-1,00 min B al 15 % ^100 %
1,00-1,13 min B al 100 %
Método D
HPLC Agilent serie 1200
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 jm , 2,1 x 30 mm disolvente A: NH4HCO320 IT1M/NH3 en agua; pH 9,3 B: acetonitrilo (grado de HPLC) detección EM:
polaridad: positiva negativa ionización: MM-ES
intervalo de masa: 150 - 750 m/z valores del fra mentador:
Figure imgf000054_0002
aumento EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,2
UV:
254 nm: referencia desactivada
214 nm: referencia desactivada intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 2,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0025 min (0,05 s) ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00 - 1,00 min B al 15 % ^ 95 %
1,00-1,30 min B al 95 %
Método E
HPLC Agilent 1200 Series:
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 pm, 2,1 x 30 mm Column XP; Part. n. 186006028 disolvente A: NH4HCO320 IT1M/NH3 en agua; pH 9,3
B: acetonitrilo (grado de HPLC)
detección EM:
polaridad: positiva negativa
ionizador: API-ES
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores del fra mentador:
Figure imgf000055_0001
aumento EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,2
UV:
254 nm: referencia desactivada
214 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 2,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0025 min (0,05 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 pl
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00 - 1,00 min B al 15 % ^ 95 %
1,00-1,30 min B al 95 %
Método F
HPLC Agilent serie 1200
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 pm, 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua HCOOH al 0,1 %$
B: acetonitrilo HCOOH al 0,1 % (grado de HPLC) detección EM:
polaridad: positiva negativa
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores del fra mentador:
Figure imgf000055_0002
aumento EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: referencia desactivada
214 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 4,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0063 min (0,13 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 |jl
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00-1,00 min B al 15 % ^100 %
1,00-1,13 min B al 100 %
Método G
HPLC Agilent serie 1200
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS columna YMC, Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua HCOOH al 0,1 %
B: acetonitrilo HCOOH al 0,1 % (grado de HPLC) detección EM:
polaridad: positiva negativa
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores del fra mentador:
Figure imgf000056_0001
aumento EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: referencia desactivada
230 nm: referencia desactivada
214 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 4,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,005 min (0,1 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00-1,00 min B al 15 % ^100 %
1,00-1,13 min B al 100 %
Método H
HPLC Agilent serie 1200
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS columna YMC, Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua HCOOH al 0,1 %
B: acetonitrilo HCOOH al 0,1 % (grado de HPLC) detección EM:
polaridad: positiva negativa
intervalo de masa: 200 - 800 m/z fragmentador: 70
aumento: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: referencia desactivada
230 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 2,00 nm
ancho de pico: >0,01 min (0,2 s)
ranura: 4 nm
inyección 1,0 j l
flujo 1,000 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00 - 0,10 min B al 5 %
0,10 - 1,85 min B al 5 % - ► B al 95,0 %
1,85 - 1,90 min B al
1,95 - 1,92 min B al - B al 5,0 %
Método I
HPLC Agilent serie 1200
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS columna YMC, Triart C18, 3,0 |jm, 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua HCOOH al 0,1 %
B: acetonitrilo HCOOH al 0,1 % (grado de HPLC) detección EM:
polaridad: positiva negativa
intervalo de masa: 200 - 800 m/z fragmentador: 70
aumento: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: referencia desactivada
230 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 2,00 nm
ancho de pico: > 0,01 min (0,2 s)
ranura: 4 nm
inyección 1.0 j l
flujo 1.000 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00 - 0,10 min B al 15 %
0,10 - 1,55 min B al 15 % — B al 95,0 %
1,55 - 1,90 min B al 95 %
1,95 - 1,92 min B al 95 % — B al 15,0 %
Método J
HPLC Agilent serie 1260
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua HCOOH al 0,1 %g
B: acetonitrilo (grado de HPLC)
detección EM:
polaridad: positiva negativa
intervalo de masa: 100 - 800 m/z fragmentador: 70
aumento: 1,00
umbral: 100
tamaño de etapa: 0,15
UV:
254 nm: referencia desactivada
230 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 4,00 nm
ancho de pico: > 0,013 min (0,25 s) ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00 - 1,00 min B al 5 % — 100 %
1,00 - 1,37 min B al 100 %
1,37 - 1,40 min B al 100 % — 5 %
Método K
HPLC Agilent serie 1260
EM Agilent 6130 Quadropole LC/MS columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 |jm, 2,1 x 30 mm disolvente A: NH4HCO35 IT1M/NH319 mM en agua B: acetonitrilo (grado de HPLC) detección EM:
polaridad: positiva negativa
intervalo de masa: 100 - 800 m/z fragmentador: 70
aumento: 1,00
umbral: 100
tamaño de etapa: 0,15
UV:
254 nm: referencia desactivada
230 nm: referencia desactivada
intervalo: 190 - 400 nm
intervalo de etapa: 4,00 nm
ancho de pico: > 0,013 min (0,25 s) ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
temperatura de la columna 45 °C
gradiente 0,00 - 0,01 min B al 5 %
0,01 -1,00 min B al 5 % — 100 %
1,00 - 1,37 min B al 100 %
1,37 - 1,40 min B al 100 % — 5 %
Método L
HPLC/MS Waters UPLC-micromass Triple quad columna Aquity UPLC BEH C18, 1,7 jM , 2,1 x 50 mm disolvente A: agua HCOOH al 0,1 %g
B: acetonitrilo (grado de HPLC) HCOOH al 0,1 % detección EM:
modo ES/APCI positivo y negativo
intervalo de masa: 100 - 1000 m/z
voltaje capilar: 3500 V
voltaje del cono: 30 - 50 V
gas de desolvatación: 600 l/h
temp. de desolvatación: 300 °C
UV:
banda ancha: 190 nm
intervalo: 210 - 400 nm
resolución: 1,20 nm
velocidad de muestreo: 5
inyección 0,5 j l
flujo 0 400 ml/min
temperatura de la columna 40 °C
gradiente 0 00 - 1,80
1 80 - 3,80
3 80 - 4 ,50
4 50 - 6 ,00
Figure imgf000058_0001
6 00 - 6 ,01
Método M
HPLC/MS Agilent 1200, 6120MS
columna Luna C18(2) 5 |jm, 30 x 2,0 mm
disolvente A: aguas TFA al 0,037 %
B: acetonitrilo 0,018 % de TFA
detección EM: modo positivo y negativo
intervalo de masa: 100 - 1000 m/z
fragmentador: 70
aumento EMV: 1
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,1
UV: 220/254 nm
banda ancha: 200 nm
referencia: off
intervalo: 200 - 400 nm
intervalo de etapa: 0,4 nm
Ancho de pico: > 0,05 min
Ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,0 ml/min
temperatura de la columna 50 °C
gradiente 0 0 min B al 0 %
0 1,40 min B al 60 %
1,40 - 1 min B al
1 1,56 min B al 60 % %
1,56 - min B al 0 %
Los compuestos de acuerdo con la invención se preparan mediante los métodos de síntesis descritos a continuación en los que los sustituyentes de las fórmulas generales tienen los significados dados en el presente documento anteriormente. Estos métodos pretenden ser una ilustración de la invención sin restringir su objeto y el alcance de los compuestos reivindicados en estos ejemplos. Cuando no se describe la preparación de compuestos de partida, se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de forma análoga a los compuestos o métodos conocidos de la técnica anterior descritos en el presente documento. Las sustancias descritas en la bibliografía se preparan de acuerdo con los métodos de síntesis publicados.
Compuestos (la)
Esquema general de reacciones y resumen de la ruta de síntesis
Esquema 1
R = por ejemplo, alquilo
Figure imgf000060_0001
-
B-7
Esquema 2
Figure imgf000061_0001
* La ubicación de la sobreoxidación/formación de N-óxido no está del todo clara. B-13 como se muestra en el esquema 2 parece ser probable.
Esquema 3
Figure imgf000062_0001
Se pueden preparar nuevos compuestos de estructura (la) por etapas comenzando con una ruta de síntesis representada en el esquema 1 a partir de derivados de isatina S-1 mediante una cidoadición dipolar 1,3 descarboxilativa con un aminoácido B-1 (método A) o B-5 ( método D) y un nitroeteno B-2 para construir los sistemas espiro B-3 y B-6 como una mezcla racémica potencialmente junto con otros regio- y/o diastereoisómeros de B-3 y B-6. Los enantiómeros de B-3 y B-6 pueden separarse en esta etapa mediante SFC quiral o, alternativamente, la mezcla racémica puede separarse en cualquier etapa posterior de la síntesis. También todos los demás medios conocidos para la separación de enantiómeros se pueden aplicar aquí o después de cualquier etapa sintética posterior descrita en el presente documento, por ejemplo cristalización, resolución quiral, HPLC quiral etc. (véase también Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981).
B-3 y B-6 se pueden hacer reaccionar con aldehidos o cetonas en una reacción de aminación reductora para dar B-4 (método B) y B-7 (método E). Alternativamente, se puede realizar una reacción de alquilación, adición, acilación o sulfonilación con B-3 y B-6 para obtener los intermedios B-4 y B-7.
El intermedio B-4 puede reducirse con DIBAL u otro reactivo reductor y después también producirá intermedios B-7 (método C).
El grupo hidroxi del intermedio B-7 se oxida, por ejemplo, con peruodinano de DESS-MARTIN, IBX o un reactivo oxidante alternativo, al correspondiente compuesto de carbonilo B-8 (método F, esquema 2) el cual se puede hacer reaccionar adicionalmente con nucleófilos, especialmente reactivos organometálicos, como GRIGNARD o reactivos de organocinc (obtenible de B-9 mediante una reacción de intercambio de metal-halógeno) al intermedio B-10 como una mezcla de dos diastereómeros (método G). Los diastereoisómeros de los intermedios B-10 no se separan y se usan como mezclas para reacciones posteriores.
Los intermedios B-10 se pueden oxidar a los intermedios cetónicos B-11 usando peryodinano de DESS-MARTIN, IBX u otros métodos de oxidación (método H).
La reducción de ambos grupos nitro de los intermedios B-11 y la posterior ciclación reductora se desencadena mediante el tratamiento de los intermedios B-11 con hidrógeno en catálisis de Ni RANEY, o con agentes reductores alternativos, y da los intermedios B-12 como una mezcla de dos diastereoisómeros método I). Los diastereoisómeros de los intermedios B-12 no se separan y se usan como mezcla para reacciones posteriores.
Una ciclación oxidativa de los intermedios B-12 por tratamiento con OXONE® (peroximonosulfato potásico) en una mezcla de agua y DCM, o por tratamiento con agentes oxidantes alternativos da compuestos (Ia) de acuerdo con la invención (método J). Si se produce una sobreoxidación cuando se trata con OXONE®, se puede realizar una reducción posterior de la mezcla cruda que contiene el producto de sobreoxidación B-13 con bis (pinacolato) diborona u otra reducción para producir los compuestos (Ia).
Los compuestos (Ia), los cuales se obtienen inicialmente a partir de B-12 o B-13 pueden derivatizarse en etapas de derivatización opcionales no representados explícitamente en los esquemas en todos los residuos, especialmente en R4, si llevan grupos funcionales, que pueden modificarse adicionalmente, tales como por ejemplo, átomos de halógeno, grupos amino e hidroxi (incluidas las aminas cíclicas), funciones de ácido carboxílico o éster, nitrilos, etc. a otros compuestos (Ia) mediante transformaciones químicas orgánicas bien establecidas, como reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales, acilación, amidación, adición, reducción o alquilación (reductora) o escisión de grupos protectores. Estas etapas adicionales no se describen en los esquemas generales. De forma análoga, también es posible incluir estas etapas adicionales en las rutas sintéticas representadas en los esquemas generales, es decir, para llevar a cabo reacciones de derivatización con compuestos intermedios. Además, también puede ser posible que se usen bloques de construcción que lleven grupos protectores, es decir, son necesarias etapas adicionales para la desprotección.
Como alternativa, los compuestos (Ia) también se pueden preparar con la siguiente secuencia de reacción:
Partiendo de anilinas o aminoheteroarilos B-14, la función amino puede acetilarse con anhídrido acético u otros métodos de acetilación estándar para dar los intermedios B-15. Los intermedios B-15 se broman con NBS, TsOH y Pd(OAc)2 para producir intermedios de bromo B-16. El acoplamiento de SONOGASHIRA con Boc-prop-2-inil-amina en catálisis de Pd y Cu da los intermedios B-17 que pueden hidratarse en condiciones ácidas en catálisis de Pd(OAc)2 seguido de desprotección global en condiciones ácidas (HCl) para producir aminas B-18. Modificaciones de los intermedios así obtenidos, por ejemplo, la esterificación de grupos carboxilo libres (si es uno de R4 = COOH) con SOCl2 y MeOH o un método de esterificación alternativo, da intermedios adicionales B-18. La formación de imina de los intermedios B-18 con isatinas S-1 da lugar a intermedios de imina B-19, los cuales después pueden reaccionar en una cicloadición dipolar 1,3 con nitroetenos B-2 para producir intermedios racémicos B-20 junto con otros regio- y estereoisómeros. Los enantiómeros de B-20 pueden separarse en esta etapa mediante SFC quiral o, alternativamente, la mezcla racémica puede separarse en cualquier etapa posterior de la síntesis, por ejemplo cuando se alcanza el intermedio B-22. También todos los demás medios conocidos para la separación de enantiómeros se pueden aplicar aquí o después de cualquier etapa sintética posterior descrita en el presente documento, por ejemplo cristalización, resolución quiral, HPLC quiral etc. (véase también Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981). La reducción y ciclación del intermedio B-20 con H2 en catálisis de Pt/C da los intermedios B-21 que se pueden reducir posteriormente mediante la adición de VO(acac)2 a la mezcla de reacción y agitación continua en presión de H2 para producir los intermedios B-22. Una ciclación oxidativa de intermedios B-22 con dihidrato de Na2WO4 y H2O2, o por tratamiento con agentes oxidantes alternativos da intermedios B-23 que pueden convertirse en compuestos (Ia) por reacciones con aldehídos o cetonas en una reacción de aminación reductora. Como alternativa, se puede realizar una reacción de alquilación, adición, acilación o sulfonilación con B-23 para obtener compuestos adicionales (Ia).
Se ha probado la actividad de los compuestos (Ia) para afectar la interacción MDM2-p53 en su forma racémica o como alternativa como la forma enantiopura (en particular (Ia*)). Cada uno de los dos enantiómeros de una mezcla racémica puede tener actividad contra MDM2 aunque con un modo de unión diferente. Los compuestos enantiopuros están marcados con la etiqueta "Quiral". Los compuestos enumerados en cualquier tabla a continuación que están etiquetados como "quirales" (tanto intermedios como compuestos (Ib) de acuerdo con la invención) pueden separarse mediante cromatografía SFC quiral de su enantiómero o se sintetizan a partir de material de partida enantiopuro que se separa mediante SFC quiral.
Ejemplo:
Figure imgf000064_0001
La estructura A define la mezcla racemica de compuestos con estructura B y C, es decir, la estructura A abarca dos estructuras (compuestos B y C), mientras que las estructuras B y C, respectivamente, son enantiopuras y solo definen un compuesto específico. Por lo tanto, las fórmulas (Ia) e (Ia*) con un conjunto de definiciones específicas para los grupos R1 a R4,
Figure imgf000064_0002
R7, V, W, X, Y, n, r y q representan la mezcla racemica de dos enantiómeros ( ^ (la); la estructura A anterior es un ejemplo específico de tal mezcla racemica) o un solo enantiómero ( ^ (la*); la estructura B anterior es un enantiómero específico), a menos que haya estereocentros adicionales presentes en uno o más de los sustituyentes. La misma definición se aplica a los intermedios sinteticos.
Síntesis de intermedios B-6
Procedimiento experimental para la síntesis de B-6a (método D)
Se sometieron a reflujo 6-cloroisatina S-1a (31,5 g, 174 mmol), 1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-nitroeteno B-2a (35 g, 174 mmol) y L-homoserina B-5a (20,7 g, 174 mmol) en MeOH durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purificó por cristalización o cromatografía en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios B-6 (tabla 1) están disponibles de manera análoga a partir de diferentes 1H-pirrol-2,3-dionas S-1 anuladas, aminoácidos B-5 y nitroetenos B-2.
Tabla 1
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Síntesis de intermedios B-7
Procedimiento experimental para la síntesis de B-7a (método E)
Figure imgf000067_0001
A una solución de ciclopropanocarbaldehido (1,7 ml, 22,7 mmol) en AcOH (19,5 ml) se le anadio el intermedio B-6a (1,60 g, 3,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,34 g, 6,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto B-7a se purificó por cromatografia en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios B-7 (tabla 2) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-6 aldehído y aldehídos.
Tabla 2
Figure imgf000067_0002
continuación
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0002
Síntesis de intermedios B-3
Procedimiento experimental para la síntesis de B-3a (método A)
Figure imgf000070_0001
Se sometieron a reflujo 6-cloroisatina S-1a (5 g, 27,0 mmol), 1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-nitroeteno B-2a (5,5 g, 27,0 mmol) y aminoácido B-1a (4,4 g, 27,0 mmol) en MeOH durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cristalización o cromatografía en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios B-3 (tabla 3) están disponibles de manera análoga a partir de diferentes 1H-pirrol-2,3-dionas S-1 anuladas, aminoácidos B-1 y nitroetenos B-2.
Tabla 3
Figure imgf000071_0003
Síntesis de intermedios B-4
Procedimiento experimental para la síntesis de B-4a (método B)
Figure imgf000071_0001
A una solución de ciclopropanocarbaldehído (0,64 ml, 8,9 mmol) en AcOH (0,5 ml) se le añadió el intermedio B-3a (2,68 g, 4,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,8 g, 13,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto B-4a se purificó por cromatografía en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios B-4 (tabla 4) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-3 y diferentes aldehídos.
Tabla 4
Figure imgf000071_0002
continuación
Figure imgf000072_0002
Síntesis de intermedios B-7 adicionales
Procedimiento experimental para la síntesis de B-7t (método C)
Figure imgf000072_0001
A una solución de B-4a (2,38 g, 4,0 mmol) en DCM se le añadió DIBAL (18,0 ml, 18 mmol, 1,0 M en DCM) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio y la mezcla se agita durante una noche a ta. Las fases se separan y la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto B-7t se purificó por cromatografía en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios B-7 (tabla 5) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-4.
Tabla 5
Figure imgf000072_0003
Síntesis de intermedios B-8
Procedimiento experimental para la síntesis de B-8b (método F)
Figure imgf000073_0001
A una solución del intermedio B-7b (1 g, 2,02 mmol) en ACN (20 ml) se le añadió NaHCO3 (0,34 g, 4,05 mmol) y se agitó durante 5 min, antes de añadirse en porciones peryodinano de DESS-MARTIN (1,72 g, 4,05 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales, antes de diluirse con H2O, NaHCO3 saturado y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto B-8b se purificó por cromatografía en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios B-8 (tabla 6) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-7.
Tabla 6
Figure imgf000073_0002
continuación
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0002
Síntesis de intermedios B-10
Procedimiento experimental para la síntesis de B-10a (método G)
Figure imgf000076_0001
Una solución del éster metílico del ácido 4-yodo-3-nitro-benzoico B-9a (2,60 g, 8,48 mmol) en THF (17 ml) se enfrió a -50 °C y se añadió gota a gota cloruro de fenilmagnesio (4,05 ml, 8,09 mmol, 2 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales a -50 °C. Una solución del intermedio B-8 b (1,90 g, 3,85 mmol) en THF (7,7 ml) se añadió a la mezcla de reacción gota a gota a -50 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante 2 h adicionales, antes de añadirse una solución acuosa saturada de KHSO4 y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se cromatografíó al vacío y el producto en bruto B-10a se purificó por cromatografía. B-10a se obtuvo como una mezcla de dos diastereómeros que se usó para la siguiente etapa sin separación.
Los siguientes intermedios B-10 (tabla 7) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B- 8 y diferentes yoduros B-9.
Tabla 7
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
(continuación)
Figure imgf000081_0001
Síntesis de intermedios B-9
Procedimiento experimental para la síntesis de B-9b
Figure imgf000082_0001
A una solución del éster metílico del ácido 4-amino-2-metil-3-nitro-benzoico (2,4 g, 11,0 mmol) en HCI (25 ml) a 0 °C se le añadió lentamente nitrito sódico y la mezcla se agita durante 30 min a la misma temperatura. Se añadió en porciones yoduro potásico (5,7 g, 34,0 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y Et2O. Las fases se separan y la fase acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto B-9b se purificó por cromatografía en el caso de ser necesario.
Procedimiento experimental para la síntesis de B-9c
Figure imgf000082_0002
A una solución del éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-yodo-3-nitro-benzoico (1,0 g, 3,1 mmol) se le añadieron carbonato potásico (1,3 g, 9,3 mmol) y yoduro de metilo (0,4 ml, 6,2 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla y el sólido formado se filtró y se secó para producir el intermedio B-9c.
Tabla 8
Figure imgf000082_0003
Síntesis de intermedios B-11
Procedimiento experimental para la síntesis de B-11a
Figure imgf000083_0001
A una solución del intermedio B-10a (1 g, 1,49 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaHCO3 (0,34 g, 1,49 mmol) y se agitó durante 5 min, antes de añadir en porciones peryodinano de DESS-MARTIN (1,26 g, 2,97 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales a ta, antes de diluirse con H2O, NaHCO3 saturado y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto B-11a se purificó por cromatografía en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios B-11 (tabla 9) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-10.
Tabla 9
Figure imgf000083_0002
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0002
Síntesis de intermedios B-12
Procedimiento experimental para la síntesis de B-12a (método I)
Figure imgf000088_0001
A una solución del intermedio B-11a (1,10 g, 1,60 mmol) en MeOH (6 ml) y DCM (9 ml) en un autoclave, se le añadió una cantidad catalítica de níquel RANEY y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h en una atmósfera de hidrógeno (0,8 MPa (8 bar)). Se añadió níquel RANEy adicional y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h adicionales en una atmósfera de hidrógeno (0,8 MPa (8 bar)). La mezcla de reacción se filtró (Celite®) y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto B-12a se purificó por cromatografía en el caso de ser necesario. El intermedio B-12a se obtuvo como una mezcla de dos diastereómeros que se usó para la siguiente etapa sin separación adicional.
Los siguientes intermedios B-12 (tabla 10) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-11.
Tabla 10
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0001
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0002
Síntesis de compuestos (la) de acuerdo con la invención
Procedimiento experimental para la síntesis de Ia-1 (método J)
Figure imgf000094_0001
A una solución del intermedio B-12a (329 mg, 0,65 mmol) en DCM (7 ml) se le añadió una solución de Oxone® (793 mg, 1,29 mmol) en H2O (7 ml) a 0 °C gota a gota. La mezcla bifásica de reacción se agitó vigorosamente durante 20 min a 0 °C y durante 2 h adicionales a ta. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía que dio el compuesto Ia-1.
Los siguientes compuestos (Ia) (tabla 11) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-12.
Tabla 11
Figure imgf000095_0001
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0001
(continuación)
Figure imgf000099_0001
Síntesis de compuestos (la) adicionales de acuerdo con la invención Procedimiento experimental para la síntesis de Ia-20 (método J método K)
Figure imgf000100_0001
* La ubicación de la sobreoxidación/formación de N-óxido no está del todo clara. B-13a como se muestra parece ser probable.
A una solución del intermedio B-12j (417 mg, 0,68 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió una solución de Oxone® (841 mg, 1,37 mmol) en H2O (7 ml) a 0 °C gota a gota. La mezcla bifásica de reacción se agitó vigorosamente durante 20 min a 0 °C y durante 6 h adicionales a ta. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío que dio una mezcla en bruto de Ia-20 y una forma B-13a oxidada (M+H = 621). Esta mezcla se disolvió en MeCN (4,2 ml) y se añadió bis(pinacolato)diborono (326 mg, 1,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó con irradiación con microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía que dio el compuesto Ia-20.
Los siguientes compuestos B-13 sobreoxidados (tabla 12) están disponibles de manera análoga a partir de diferentes intermedios B-12 y pueden reducirse a compuestos (Ia) adicionales (tabla 13).
Tabla 12
Figure imgf000100_0002
continuación
Figure imgf000101_0001
Tabla 13
Figure imgf000101_0002
continuación
Figure imgf000102_0001
Síntesis de compuestos (la) adicionales mediante saponificación de ésteres Procedimiento experimental para la síntesis de Ia-25
Figure imgf000103_0001
Se disolvió Ia-1 (405 mg, 0,69 mmol) en THF (30 ml) y se añadió una solución ac. de NaOH (2 ml, 8 M). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 8 h. Después de la acidificación con HCl ac. 2 M y la extracción con EtOAc, la fase orgánica se secó con MgSO4. La purificación con HPLC de fase inversa condujo a Ia-25 puro.
Los siguientes compuestos (Ia) (tabla 14) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ia) obtenidos inicialmente.
Tabla 14
Figure imgf000103_0002
(continuación)
Figure imgf000104_0001
(continuación)
Figure imgf000105_0001
(continuación)
Figure imgf000106_0001
(continuación)
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0001
Síntesis de compuestos (la) adicionales mediante amidación Procedimiento experimental para la síntesis de Ia-46
Figure imgf000109_0001
Se disolvió Ia-26 (10 mg, 0,02 mmol) en THF anhidro (1 ml) y se añadió HATU (8 mg, 0,02 mmol) a ta. Después de la adición de DIPEA (3,4 mg, 0,03 mmol) la mezcla de reacción se dejó en agitación a ta durante 15 min. Se añadió 1­ amino-2-metilpropan-2-ol (2 M en THF, 1,5 mg, 0,02 mmol) y la reacción se deja en agitación durante 60 min adicionales. La mezcla de reacción en bruto se sometió a cromatografía en columna de fase inversa produjo Ia-46 puro.
Los siguientes compuestos (Ia) (Tabla 15) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ia) obtenidos inicialmente.
Tabla 15
Figure imgf000109_0002
continuación
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0001
(continuación)
Figure imgf000112_0002
Síntesis de material de partida S-1
Procedimiento experimental para la síntesis de S-1 b
Figure imgf000112_0001
Se suspendió 3,3-dibromo-6-cloro-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (7,6 g, 23,3 mmol) en acetonitrilo (500 ml) y agua (25 ml). Se añadió AgNO3 (8,9 g, 52,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se retiró acetonitrilo a presión reducida y se añadió EtOAc. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó con MgSO4. La retirada de los disolventes dio 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-2,3-diona S-1b pura.
Síntesis de intermedios B-15
Procedimiento experimental para la síntesis de B-15a
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A una solución de B-14a (1 equiv.) en tolueno se le añadió Ac2O (1,05 equiv.) gota a gota a reflujo y la mezcla se agitó a reflujo durante varios minutos. El producto B-15a puede cristalizarse a partir de la mezcla enfriándose y con dilución adicional.
Los siguientes intermedios B-15 (tabla 15-1) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes anilinas B-14.
Tabla 15-1
Figure imgf000113_0002
continuación
Figure imgf000114_0002
Síntesis de intermedios B-16
Procedimiento experimental para la síntesis de B-16a
Figure imgf000114_0001
A una solución de B-15a (1 equiv.) en AcOH se le añadieron monohidrato de TsOH (0,5 equiv.) y Pd(OAc)2 (0,03 equiv.). La mezcla se calentó hasta 75-80 °C y se añadió en porciones NBS (1,1 equiv.). Después de agitar a 75-80 °C durante unos minutos, la solución se enfría y se añadió agua. El producto B-16a puede aislarse por filtración. Los siguientes intermedios B-16 (tabla 15-2) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes acetamidas B-15.
Tabla 15-2
Figure imgf000114_0003
continuación
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Síntesis de intermedios B-17
Procedimiento experimental para la síntesis de B-17a
Figure imgf000115_0001
A una suspensión de B-16a (1 equiv.) en DMSO se le añadieron Boc-prop-2-inil-amina (1,3 equiv.), Cul (0,02 equiv.), Pd2(dba)3 (0,01 equiv.), [(fBuhP]BF4 (0,04 equiv.) y DIPA (5 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de enfriar la suspensión y añadir agua, el producto B-17a puede aislarse por filtración.
Los siguientes intermedios B-17 (tabla 15-3) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes bromoacetamidas B-16.
Tabla 15-3
Figure imgf000116_0001
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Procedimiento experimental para la síntesis de B-18a
Figure imgf000117_0002
A una solución de B-17a (1 equiv.) en AcOH se le añadió Pd(OAc)2 (0,02 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo completo de B-17a. Posteriormente, se añadieron agua y HCl conc. Después de la escisión del grupo Boc (disminución de la formación de CO2), la mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 días. El producto B-18a puede cristalizarse de la mezcla de reacción por enfriamiento.
Los siguientes intermedios B-18 (tabla 15-4) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes fenilalquinilos B-17.
Tabla 15-4
Figure imgf000117_0003
continuación
Figure imgf000118_0001
Procedimiento experimental para la síntesis de B-18 g
Figure imgf000119_0001
A una suspensión de B-18a (1 equiv.) en MeOH se le añadió SOCI2 (3 equiv.) gota a gota a 60 °C y la mezcla se agitó durante una noche a esta temperatura. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se filtró sobre un filtro de carbón activado y los disolventes se retiraron posteriormente a presión reducida. El producto B-18 g puede purificarse por cristalización.
Los siguientes intermedios de éster de ácido benzoico B-18 (tabla 15-5) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes ácidos benzoicos B-18 obtenidos inicialmente.
Tabla 15-5
Figure imgf000119_0002
continuación
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Síntesis de intermedios B-19
Procedimiento experimental para la síntesis de B-19a
Figure imgf000120_0001
A una suspensión de B-18 g (1 equiv.) en MeOH se le añadieron 6-cloroisatina S-1a (1,1 equiv.), AcOH (2,4 equiv.) y TEA (2 equiv.). Después de 3 días de agitación a temperatura ambiente el producto B-19a puede filtrarse.
Los siguientes intermedios de imina B-19 (tabla 15-6) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes ésteres de ácido benzoico B-18.
Tabla 15-6
Figure imgf000121_0001
continuación
Figure imgf000122_0002
Síntesis de intermedios B-20
Procedimiento experimental para la síntesis de B-20a
Figure imgf000122_0001
Se suspendió 1-cloro-2-fluoro-3-(E)-2-nitro-vinil)-benceno (1,1 equiv.) en tolueno y agua y se calentó. Posteriormente, se añadieron la imina B-19a (1 equiv.) y 1-metilpirrolidina (4 equiv.). La mezcla se agitó a reflujo. La reacción se interrumpió a 0 °C mediante la adición de AcOH. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina y después se añadió gota a gota a nHep. El producto B-20a puede purificarse por cristalización.
Si se desea una separación quiral de los enantiómeros de la mezcla racémica del intermedio B-20a, entonces una cristalización con ácidos quirales como por ejemplo, ácido (S,S)-(+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico, ácido (S,S)-(+)-2,3-ptoluil-D-tartárico, ácido (1S)-(+)alcanfor-10-sulfónico, ácido (1R)-(-)alcanfor-10-sulfónico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido L-piroglutámico o ácido (S,S)-D-(-)-tartárico, se pueden considerar. Se prefiere el uso de (1R)-(-)alcanfor-10-sulfónico.
Los siguientes intermedios B-20 (tabla 15-7) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes iminas B-19.
Tabla 15-7
Figure imgf000123_0001
(continuación)
Figure imgf000124_0001
(continuación)
Figure imgf000125_0001
Síntesis de intermedios B-22
Procedimiento experimental para la síntesis de B-22a
A una solución de B-20 g (1 equiv.) en MeTHF se le añadieron agua y Pt/C (15 % en peso). La mezcla se hidrogenó durante 3 días a 30 °C a una presión de H2 de 7 MPa (70 bar). Después de completarse la conversión a B-21a, se añadió VO(acac)2 (0,11 equiv.) y la mezcla se hidrogenó adicionalmente a 30 °C a 7 Mpa (70 bar) durante 2 días. Los catalizadores se retiraron por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto B-22a se disolvió en tolueno y añadiendo H2SO42 M (1,11 equiv.) el sulfato de B-22a puede precipitarse.
La secuencia de reacción B-20 ^ B-21 ^ B-22 también es posible con B-20 racémico (si no hay separación quiral de B-20). En este caso, la separación quiral también se puede realizar en la etapa de B-22 mediante una cristalización con ácidos quirales como por ejemplo, ácido (S,S)-(+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico, ácido (S,S)-(+)-2,3-p-toluil-D-tartárico, ácido (1S)-(+)alcanfor-10-sulfónico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido L-piroglutámico, ácido (S,S)-D-(-)-tartárico, ácido (S)-(-)-L-málico o ácido L-(+)-láctico (se prefiere ácido (S,S)-(+)-2,3-p-toluil-D-tartárico).
Los siguientes intermedios B-21 y B-22 (tabla 15-8) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-20.
Tabla 15-8
Figure imgf000126_0001
(continuación)
Figure imgf000127_0001
(continuación)
Figure imgf000128_0001
(continuación)
Figure imgf000129_0002
Síntesis de intermedios B-23
Procedimiento experimental para la síntesis de B-23a
Figure imgf000129_0001
A una suspensión de B-22a (1 equiv.) en CH2Ch y agua (4:1) se le añadieron dihidrato de Na2WO4 (0,01 equiv.) y una solución de H2O2 (30 % en agua, 2,5 equiv.) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. Después, se añadió una solución de K2CO3 (2 equiv.) en agua y el CH2Ch se retiró a presión reducida. El producto sólido B-23a puede purificarse suspendiéndose en un disolvente apropiado.
Los siguientes intermedios B-23 (tabla 15-10) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios B-22.
Tabla 15-9
Figure imgf000129_0003
(continuación)
Figure imgf000130_0001
(continuación)
Figure imgf000131_0001
Compuestos (Ib)
Esquema general de reacciones y resumen de la ruta de síntesis Esquema 3
Figure imgf000132_0001
A-3 A-4
Figure imgf000132_0002
Los nuevos compuestos de estructura (Ib) se pueden preparar etapa a etapa mediante una ruta de síntesis a partir de los aminoácidos protegidos A-1 (esquema 3). Primero, una reacción de acilación usando derivados del ácido acrílico A-2 produce compuestos de estructura A-3 (método A). Se pueden obtener ácidos acrílicos que no están directamente disponibles, por ejemplo, mediante reacción de WITTIG (D-1, D-2, no representado en el esquema 3). El tratamiento de los intermedios A-3 en condiciones ácidas, preferentemente con ácido trifluoroacético, forma derivados de aminoácidos insaturados libres A-4 (método B). Una cicloadición 1,3-dipolar descarboxilativa de A-4 y derivados de isatina S-1 produce los cicloaductos A-5 como una mezcla de isómeros diastereo y forma el sistema espiro (método C). Los diastereómeros pueden separarse, por ejemplo, mediante HPLC o SFC. La mezcla racémica obtenible puede resolverse mediante separación SFC quiral o en cualquier etapa posterior de la síntesis. También todos los demás medios conocidos para la separación de enantiómeros se pueden aplicar aquí o después de cualquier etapa sintética posterior descrita en el presente documento, por ejemplo cristalización, resolución quiral, HPLC quiral etc. (véase también Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samue1H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981).
Como alternativa, el cicloaducto A-5 se puede preparar mediante una cicloadición 1,3-dipolar de la amina A-8 y derivados de isatina S-1 como una mezcla de isómeros diastereoisómeros (método E). Los intermedios A-8 se pueden preparar en un recipiente a partir de las aminas A-6 mediante una reacción de acilación usando derivados de ácido acrílico A-2 y la posterior escisión del grupo protector Boc mediante la adición de HCl (método D).
Los intermedios A-5 se pueden hacer reaccionar con aldehídos o cetonas en una reacción de aminación reductora para dar los intermedios A-9 (introducción de R1, método F). Como alternativa, se puede realizar una reacción de alquilación, adición, acilación o sulfonilación con A-5 para obtener intermedios adicionales de fórmula A-9. Someter los intermedios A-9 a reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (por ejemplo, amidación de BUCHWALD) con haluros de nitro (hetero) arilo sustituidos A-10 da los intermedios A-11 (método G). Una ciclación reductora de los intermedios A-11 por tratamiento con polvo de hierro en ácido acético o agentes reductores alternativos da compuestos (Ib).
Los compuestos (Ib), los cuales se obtienen inicialmente, pueden derivatizarse en etapas de derivatización opcionales no representados explícitamente en los esquemas en todos los residuos, especialmente en R4, si llevan grupos funcionales, que pueden modificarse adicionalmente, tales como por ejemplo, átomos de halógeno, grupos amino e hidroxi (incluidas las aminas cíclicas), funciones de ácido carboxílico o éster, nitrilos, etc. a otros compuestos (Ia) mediante transformaciones químicas orgánicas bien establecidas, como reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales, acilación, amidación, adición, reducción o alquilación (reductora) o escisión de grupos protectores. Estas etapas adicionales no se describen en los esquemas generales. De forma análoga, también es posible incluir estas etapas adicionales en las rutas sintéticas representadas en los esquemas generales, es decir, para llevar a cabo reacciones de derivatización con compuestos intermedios. Además, también puede ser posible que se usen bloques de construcción que lleven grupos protectores, es decir, son necesarias etapas adicionales para la desprotección.
Figure imgf000133_0001
Como alternativa, se pueden preparar nuevos compuestos de estructura (Ib) etapa a etapa mediante una ruta de síntesis a partir de los intermedios A-5 (esquema 4). Los intermedios A-5 se tratan con anhídrido acético en ácido fórmico para generar los intermedios A-12 (método I). Someter los intermedios A-12 a reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (por ejemplo, amidación de BUCHWALD) con haluros de nitro (hetero) arilo sustituidos A-10 da los intermedios A-13 (método G). Una ciclación reductora de los intermedios A-13 por tratamiento con polvo de hierro en ácido acético, o agentes reductores alternativos, da los intermedios A-14. La desformilación mediada por ácido clorhídrico en MeOH da los intermedios A-15 (método J).
Los intermedios A-15 se pueden hacer reaccionar con aldehídos o cetonas en una reacción de aminación reductora para dar los compuestos (Ib) (introducción de R1, métodos K y l). Como alternativa, se puede realizar una reacción de alquilación, adición, acilación o sulfonilación con A-15 para compuestos adicionales de fórmula (Ib).
Esquema 5
Figure imgf000134_0001
Como alternativa, se pueden preparar nuevos compuestos de estructura (Ib) etapa a etapa mediante una ruta de síntesis a partir de diamino(hetero)arilos A-16 (esquema 5). Primero, una reacción de acilación usando derivados del ácido acrílico A-2 produce compuestos de estructura A-17 (método M). Se pueden obtener ácidos acrílicos que no están directamente disponibles, por ejemplo, mediante reacción de WITTIG (D-1, D-2, no representado en el esquema 5). El tratamiento de los intermedios A-17 con ácido clorhídrico da imidazol condensado (por ejemplo, benzimidazol) intermedios A-18 (método N). La alquilación del intermedio A-18 con bromuros A-19, o agentes alquilantes alternativos, da los intermedios A-20 (método O). El tratamiento de los intermedios A-20 en condiciones ácidas, preferentemente con ácido trifluoroacético, forma derivados de amina insaturados libres A-21 (método P). Una cicloadición 1,3-dipolar de A-21 y derivados de isatina S-1 produce cicloaductos A-15 como una mezcla de isómeros diastereo y forma el sistema espiro (método Q). Los intermedios A-15, como se ha descrito anteriormente, se pueden hacer reaccionar con aldehídos o cetonas en una reacción de aminación reductora para dar los compuestos (Ib) (introducción de R1, métodos K y L). Como alternativa, se puede realizar una reacción de alquilación, adición, acilación o sulfonilación con A-15 para compuestos adicionales de fórmula (Ib).
Se ha probado la actividad de los compuestos (Ib) para afectar la interacción MDM2-p53 en su forma racémica o como alternativa como la forma enantiopura. Cada uno de los dos enantiómeros de una mezcla racémica puede tener actividad contra MDM2 aunque con un modo de unión diferente. Los compuestos enantiopuros están marcados con la etiqueta "Quiral". Los compuestos enumerados en cualquier tabla a continuación que están etiquetados como "quirales" (tanto intermedios como compuestos (Ib) de acuerdo con la invención) pueden separarse mediante cromatografía SFC quiral de su enantiómero o se sintetizan a partir de material de partida enantiopuro que se separa mediante SFC quiral.
Ejemplo:
Figure imgf000135_0001
La estructura A define la mezcla racémica de compuestos con estructura B y C, es decir, la estructura A abarca dos estructuras (compuestos B y C), mientras que las estructuras B y C, respectivamente, son enantiopuras y solo definen un compuesto específico. Por lo tanto, las fórmulas (Ib) e (Ib*) con un conjunto de definiciones específicas para los grupos R1 a R4,
Figure imgf000135_0002
R7, V, W, X, Y, n, r y q representan la mezcla racémica de dos enantiómeros ( ^ (Ib); la estructura A anterior es un ejemplo específico de tal mezcla racémica) o un solo enantiómero ( ^ (Ib*); la estructura B anterior es un enantiómero específico), a menos que haya estereocentros adicionales presentes en uno o más de los sustituyentes. La misma definición se aplica a los intermedios sintéticos.
Síntesis de intermedios A-2
Procedimiento experimental para la síntesis de A-2a
Figure imgf000136_0001
Se disolvió 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbaldehído D-1a (1 g, 6,3 mmol) en MTBE anhidro (10 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (2,1 g, 6,3 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron agua y EtOAc y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con MgSO4 , se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de fase inversa dando éster metílico del ácido (£)-3-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-acrílico puro D-2a.
Se disolvió D-2a (780 mg, 3,6 mmol) en THF (3 ml) y se añadió NaOH 2 M (3,6 ml, 7,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, antes de interrumpirse mediante la adición de HCl 2 M. La extracción con EtOAc y el posterior secado de la fase orgánica usando MgSO4 produjo A-2a en bruto, tras la retirada de los disolventes a presión reducida. La cromatografía en columna de fase inversa dio ácido (£)-3-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-acrílico puro A-2a. Otros bloques de construcción A-2 están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes carbaldehídos D-1.
Tabla 16
Figure imgf000136_0003
Síntesis de intermedios A-3 (método A)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-3a
Figure imgf000136_0002
Se suspendió ácido 3-cloro-2-fluorocinnámico A-2b (10,3 g, 50,67 mmol) en DMF anhidra (300 ml) a 0 °C y se añadieron DIPEA (19,5 ml, 120,65 mmol) y HATU (20,39 g, 53,09 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de clorhidrato del éster terc-butílico del ácido (S)-4-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-butírico A-1a (15,0 g, 48,26 mmol) en DMF (100 ml) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min adicionales y se añadió una solución ac. sat. de NH4CL Se añadió agua desionizada y la mezcla se extrajo con una mezcla 1:1 de EtOAc y ciclohexano. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua desionizada y se secó con MgSO4. Los disolventes se retiraron a presión reducida y se usó éster ferc-butílico del ácido (S)-2-ferc-butoxi-carbonilaiT iino-4-[(E)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acriloilaiT iino]-butírico A-3a sin purificación adicional.
Los siguientes intermedios A-3 (tabla 17) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes ácidos acrílicos A-2 y aminoácidos protegidos A-1.
Tabla 17
Figure imgf000137_0001
(continuación)
Figure imgf000138_0001
Síntesis de intermedios A-4 (método B)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-4a
Figure imgf000139_0001
Se disolvió éster ferc-butílico del ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-4-[(E)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acriloilamino]-butírico A-3a (22,4 g, 48,9 mmol) en DCM (150 ml). Se añadió TFA (35 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó lentamente a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Antes se concentró al vacío, se añadió NaOH ac. (4 M) a 0 °C hasta que se alcanzó un pH de 12. La adición de HCl ac. (2 M) da como resultado la formación de un precipitado a pH 6-7, el cual se retiró por filtración. El residuo sólido, clorhidrato del ácido (S)-2-amino-4-[(E)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acriloilamino]-butírico A-4a se lavó con agua y acetonitrilo y se secó a 50 °C a presión reducida.
Los siguientes intermedios A-4 (tabla 18) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-3.
Tabla 18
Figure imgf000139_0002
continuación
Figure imgf000140_0002
Síntesis de intermedio A-5 (método C)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-5a y A-5c
Figure imgf000140_0001
Se suspendieron ácido (S)-2-amino-4-[(£)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-acriloilamino]-butírico A-4a (0,34 g, 1,13 mmol), 6­ cloro-1H-indolo-2,3-diona S-1a (2,1 g, 1,13 mmol) y tamices moleculares 4 A activados, molidos en MeOH anhidro (15 ml) en un vial de microondas.
El recipiente de reacción se cerró herméticamente con tapas de Teflon y se irradió durante 30 min a una temperatura de 100 °C. Después de enfriar a ta, la mezcla en bruto se filtró sobre una capa de Celite© y los disolventes se retiraron a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, la cual dio diastereómeros A-5a y A-5c.
Los siguientes intermedios A-5 (Tabla 19) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-4 y S-1.
Tabla 19
Figure imgf000141_0001
(continuación)
Figure imgf000142_0001
(continuación)
Figure imgf000143_0001
Síntesis de intermedios A-8 (método D)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-8a
Figure imgf000144_0001
Se suspendió ácido (E)-3-(4-doro-tiofen-2-N)-acrílico A-2c (554 mg, 2,94 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a 0 °C y se añadieron DIPEA (1,14 g, 129,3 mmol) y Ha Tu (1,34 g, 3,52 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)carbámico A-6a (470 mg, 2,94 mmol) en DMF (1 ml) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales. Se añadió HCl concentrado (2,89 g, 29,37 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 90 min. Se añadió hidróxido sódico (8 N en H2O) hasta que se alcanzó un pH de 12 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua desionizada y se secó con MgSO4. Los disolventes se retiran a presión reducida y la mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC de fase inversa en el caso de ser necesario para obtener el intermedio A-8a.
Los siguientes intermedios A-8 (tabla 20) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes ácidos acrílicos A-2 y aminas A-6.
Tabla 20
Figure imgf000144_0002
Síntesis de intermedios A-5 adicionales (método E)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-5r y A-5t
Figure imgf000145_0001
Se suspendieron (E)-A/-(2-am¡no-et¡l)-3-(4-doro-tiofen-2-¡l)acrilam¡da A-8a (0,37 g, 1,60 mmol), 6-cloro-1H-indolo-2,3-diona S-1a (306 mg, 1,60 mmol) y trietilamina (162 mg, 1,60 mmol) en NMP anhidra (12 ml) en un vial de microondas. El recipiente de reacción se cerró herméticamente con una tapa de Teflon y se irradió durante 30 min a una temperatura final de 110 °C. Después de enfriar a ta los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto se usa en bruto durante la siguiente etapa o se purificó por HPLC de fase inversa, la cual dio los diastereómeros A-5r y A-5t.
Los siguientes intermedios A-5 (tabla 21) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios S-1 y A-8.
Tabla 21
Figure imgf000145_0002
(continuación)
Figure imgf000146_0001
(continuación)
Figure imgf000147_0001
Síntesis de intermedios A-9 (método F)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-9a
Figure imgf000148_0001
Se disolvieron A-5a (120 mg, 0,29 mmol) e isobutiraldehido (62 ml, 0,86 mmol) en AcOH (5 ml), y se anadio triacetoxiborohidruro sódico (0,30 g, 1,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min y se añadió otra porción de triacetoxiborohidruro sódico (0,30 g, 1,43 mmol) y se continuó agitando durante 30 min adicionales, antes de añadirse agua desionizada. Se añadió EtOAc y las fases se separaron. Después de lavarse con agua, la fase orgánica se secó con MgSO4 y los disolventes se retiraron a presión reducida. Si es necesario, el producto se purifica usando HPLC de fase inversa dando como resultado A-9a purificado.
Los siguientes intermedios A-9 (tabla 22) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-5.
Tabla 22
Figure imgf000148_0002
(continuación)
Figure imgf000149_0001
(continuación)
Figure imgf000150_0001
(continuación)
Figure imgf000151_0001
(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de intermedios A-11 (método G)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-11a
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Se suspendieron el intermedio A-9a (400 mg, 0,84 mmol), éster metílico del ácido 4-bromo-3-nitro-benzoico (A-10a, 334 mg, 0,1.26 mol), carbonato de cesio (410 mg, 1,26 mmol), Xantphos (97,2 mg, 0,17 mmol) y trifluoroacetato de palacio (Pd(TFA)2 ; 28 mg, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) en un vial de microondas. La reacción se cerró herméticamente y se agitó a 130 °C durante 5 h. Después del consumo del material de partida, la reacción se diluyó con acetonitrilo y se filtró a través de un lecho de sílice. Los disolventes se retiraron a presión reducida produciendo A-11a en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de fase inversa en el caso de ser necesario.
Los siguientes intermedios A-11 (tabla 23) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-9 y A-10.
Tabla 23
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de compuestos (Ib) de acuerdo con la invención (método H)
Procedimiento experimental para la síntesis de Ib-1
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Se disolvió A-11a (533 mg, 0,8 mmol) en ácido acético (10 ml) y se añadió polvo de hierro (469 mg, 8,4 mmol). La suspensión se calentó a 130 °C durante una noche. Después de la adición de EtOAc y una solución acuosa saturada de Na2CO3, las fases se separaron y la fase orgánica se secó mediante la adición de MgSO4. La retirada de los disolventes produjo Ib-1 en bruto, el cual era de pureza suficiente para la posterior derivatización o se purificó por cromatografía en columna de fase inversa.
Los siguientes compuestos (Ia) de acuerdo con la invención (tabla 24), están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-11.
Tabla 24
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de intermedios A-12 (método I)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-12a
Se disolvió el intermedio A-5a (2,0 g, 4,8 mmol) en ácido fórmico (10 ml) y se añadió anhídrido acético (3,5 ml, 38,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h y posteriormente se inactivó mediante la adición de agua. La purificación por cromatografía en columna de fase inversa produjo el intermedio A-12a.
Los siguientes intermedios A-12 (Tabla 25) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-5.
Tabla 25
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Síntesis de intermedios A-13 (método G)
Síntesis de A-13a
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El intermedio A-13 se puede sintetizar a partir del intermedio A-12 en analogía con la síntesis del intermedio A-11 a partir del intermedio A-9 (método G, véase anteriormente).
Tabla 26
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continuación
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Síntesis del intermedio A-14 (método H)
Síntesis de A-14a
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El intermedio A-14 se puede sintetizar a partir del intermedio A-13 de forma análoga a la síntesis de los compuestos (Ib) de acuerdo con la invención a partir del intermedio A-11 (método H, véase anteriormente).
Tabla 27
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Síntesis de intermedios A-15 (método J)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-15a
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Se disolvió A-14a (840 mg, 1,45 mmol) en MeOH (2 ml) y se añadió HCl conc. (37 %, 500 |jl). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. y posteriormente se extrajo con EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con MgSO4. Los disolventes se retiraron a presión reducida. La cromatografía en columna de fase inversa dio A-15a puro.
Los siguientes compuestos A-15 (tabla 28) están disponibles de manera análoga a partir de diferentes compuestos A-14.
Tabla 28
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continuación
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Síntesis de intermedios A-17 (método M)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-17a
Figure imgf000192_0001
Se suspendió ácido 3-cloro-2-fluorocinnámico A-2b (3,0 g, 14,81 mmol) en DMF anhidra (25 ml) a 0 °C y se añadieron DIPEA (3,6 ml, 22,21 mmol) y HATU (5,6 g, 14,73 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución del éster metílico del ácido 3,4-diamino-benzoico A-16a (2,95 g, 17,77 mmol) en DMF (5 ml) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h adicionales y se añadió una solución ac. de K2CO3 ( 8 ml, 2 N). Se añadió agua desionizada y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua desionizada y se secó con MgSO4. Los disolventes se retiraron a presión reducida y la mezcla se usó sin purificación adicional o se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para producir A-17a.
Los siguientes intermedios A-17 (tabla 29) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-2 y A-16.
Tabla 29
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Síntesis de intermedio A-18 (método N)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-18a
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Se disolvió el intermedio A-17a (839 mg, 2,4 mmol) en dioxano (5 ml) y HCl conc. (1,76 g) y se añadió MeOH (24 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 70 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc y se añadió NaOH ac. (4 N) hasta que se alcanzó pH = 10. Se añadió HCl conc. y el sólido resultante se recogió por filtración. Se usó el intermedio A-18a sin purificación adicional durante la siguiente etapa.
Los siguientes intermedios A-18 (tabla 30) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-17.
Tabla 30
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Síntesis de intermedio A-20 (método O)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-20a y A-20b
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Se disolvió el intermedio A-18a (100 mg, 0,30 mmol) en NMP (3 ml) y se añadió NaH (38 mg, 1,51 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 5 min y se añadió A-19a. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 15 h. Se añadió agua desionizada y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua desionizada y se secó con MgSO4. Los disolventes se retiraron a presión reducida y la mezcla se purifica por cromatografía en columna de fase inversa para producir A-20a y A-20b.
Los siguientes intermedios A-20 (tabla 31) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-18 y/o A-19.
Tabla 31
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Síntesis de intermedio A-21 (método P)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-21a
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Se disolvió el intermedio A-20a (50 mg, 0,05 mmol) en DCM (1 ml). Se añadió TFA (40 |jl) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó lentamente a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y agua y se añadió NaOH ac. (4 M) hasta que se alcanzó un pH de 12. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4. Los disolventes se retiran a presión reducida y la mezcla se purifica por cromatografía en columna de fase inversa para producir A-21a.
Los siguientes intermedios A-21 (Tabla 32) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-20.
Tabla 32
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Síntesis de intermedios A-15 adicionales (método Q)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-15c (síntesis alternativa, véase también el método J)
Se suspendieron el intermedio A-21a (20 mg, 0,027 mmol), 6-cloro-1H-indolo-2,3-diona S-1a (5 mg, 0,027 mmol) y trietilamina (17 jl, 0,13 mmol) en NMP anhidra (500 |jl) en un vial de microondas. El recipiente de reacción se cerró herméticamente con una tapa de Teflon y se irradió durante 45 min a una temperatura final de 100 °C. Después de enfriar a ta, los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto se purificó por HPLC de fase inversa, lo cual dio el intermedio A-15c.
Los siguientes intermedios A-15 (tabla 33) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-21 y/o S-1.
Tabla 33
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales de acuerdo con la invención (método K)
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Se disolvieron A-15a (0,030 g, 0,054 mmol) y 3-metil-butiraldehído (0,14 mg, 0,163 mmol) en ácido acético (1 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,06 g, 0,272 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h antes de inactivarse mediante la adición cuidadosa de una solución ac. sat. de NaHCO3 a 0 °C. Se añadieron agua desionizada y EtOAc y las fases se separaron. Después de lavarse con NaHCO3 ac. sat. y agua, la fase orgánica se secó con MgSO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía en columna de fase inversa dio Ib-64 puro.
Los siguientes compuestos (Ib) (tabla 34) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-15.
Tabla 34
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales de acuerdo con la invención (método L)
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Se disolvió (3,3-difluorociclobutil)metanol (100 mg, 0,819 mmol) en acido acético (500 |jl) y se anadió IBX (298 mg, l , 065 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h, antes de filtrarse a través de un lecho de Celite®. Al filtrado, se le añadió una solución de A-15a (30 mg, 0,054 mmol) en ácido acético (500 j l) a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (58 mg, 0,272 mmol) en una porción a la mezcla de reacción y la reacción se dejó en agitación a ta durante 30 min, antes de interrumpirse mediante la adición cuidadosa de una solución ac. sat. de NaHCO3 a 0 °C. Se añadieron agua desionizada y EtOAc y las fases se separaron. Después de lavarse con NaHCO3 ac. sat. y agua, la fase orgánica se secó con MgSO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía en columna de fase inversa dio Ib-100 puro.
Los siguientes compuestos (Ib) (tabla 35) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios A-15 y/o alcoholes diferentes.
Tabla 35
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continuación
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales por saponificación de ésteres Procedimiento experimental para la síntesis de Ib-106
Se disolvió Ib-3 (484 mg, 0,8 mmol) en MeOH (10 ml) y se añadió una solución ac. de NaOH (2 ml, 4 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de la acidificación con HCl ac. 2 M y la extracción con EtOAc, la fase orgánica se secó con MgSO4. La purificación con HPLC de fase inversa condujo a Ib-106 puro.
Los siguientes compuestos (Ib) (Tabla 36) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ib) obtenidos inicialmente.
Tabla 36
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales por amidación Procedimiento experimental para la síntesis de Ib-209
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Se disolvió Ib-107 (52 mg, 0,09 mmol) en DMF anhidra (1 ml) y se añadió HATU (40 mg, 0,11 mmol) a ta. Después de la adición de DIPEA (44,7 pl, 0,26 mmol), la mezcla de reacción se dejó en agitación a ta durante 15 min. Se añadió metil amina (2 M en THF, 52,6 pl, 0,11 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción en bruto se sometió a cromatografía en columna de fase inversa produciendo Ib-209 puro.
Los siguientes compuestos (Ib) (tabla 37) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ib) obtenidos inicialmente.
Tabla 37
Figure imgf000235_0002
(continuación)
Figure imgf000236_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales por reducción de ésteres Procedimiento experimental para la síntesis de Ib-245
Figure imgf000245_0001
Se disolvió Ib-3 (30 mg, 0,05 mmol) en tolueno anhidro (1 ml) y se añadió una solución de Red-Al® (60 % en tolueno, 48 |jl). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de ese periodo de tiempo, se añadió Red-Al® adicional (24 j l) y se continuó calentando durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4 y los disolventes se retiraron a presión reducida.
La cromatografía en columna de fase inversa dio Ib-245 puro.
Los siguientes compuestos (Ib) (tabla 38) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ib) obtenidos inicialmente.
Tabla 38
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales por desalación
Procedimiento experimental para la síntesis de Ib-247
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Se disolvió Ib-59 (55 mg, 0,09 mmol) en MeOH (500 |jl) y se añadió HCl ac. conc. (37 %, 40 |jl). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaOH 4 M y EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con MgSO4. Después de la retirada de los disolventes a presión reducida, la cromatografía en columna de fase inversa dio Ib-247.
Los siguientes compuestos (Ib) (tabla 39) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ib) obtenidos inicialmente.
Tabla 39
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales por aminación reductora
Procedimiento experimental para la síntesis de Ib-249
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Se disolvió glutiraldehído (25 % en agua, 20 jl, 0,055 mmol) en DMF (600 |jl) y se añadió Ib-247 (10 mg, 0,018 mmol) como una solución en DMF (400 jl). La mezcla de reacción se trató con AcOH (5,1 jl, 0,05 mmol) y se agitó a ta durante 15 min. Después de ese periodo de tiempo, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (11,3 mg, 0,05 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar Ib-249.
Los siguientes compuestos (Ib) (Tabla 40) están disponibles de manera análoga a partir de los diferentes compuestos (Ib).
Tabla 40
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continuación
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Síntesis de compuestos (Ib) adicionales por escisión de amina
Procedimiento experimental para la síntesis de Ib-253
Figure imgf000248_0001
Se añadió Ib-247 (12 mg, 0,021 mmol) a una mezcla de ácido hipofosforoso (50 % en agua, 300 |jl, 2,7 mmol), ácido sulfúrico (15 jl, 0,26 mmol) y sulfato de cobre (II) (3,75 mg, 0,023 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 min, antes de añadirse nitrito sódico (6 mg, 0,085 mmol) y un par de gotas de agua. La reacción se dejó agitación durante 5 min. Después de interrumpirse mediante la adición de NaOH diluido y la extracción con EtOAc, las fases se separaron y la fase orgánica se secó con MgSO4. Los disolventes se retiraron a presión reducida y la cromatografía en columna de fase inversa produjo Ib-253 puro.
Los siguientes compuestos (Ib) (tabla 41) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ib) obtenidos inicialmente.
Tabla 41
Figure imgf000249_0001
Compuestos (Ic)
Esquema general de reacciones y resumen de la ruta de síntesis Esquema 6
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
Se pueden preparar nuevos compuestos de estructura (Ic) etapa a etapa con una ruta de síntesis representada en el esquema 6 a partir de (hetero)arilaminas C-1 a través de una reacción de acoplamiento de tres componentes catalizada por cobre con alquinilaminas C-2 protegidas (por ejemplo, bis- o mono-Boc protegido) y un aldehído C-3 a,p-insaturado para construir sistemas de anillo imidazo (por ejemplo, imidazopirimidil) C-4 (Angew. Chem. Int. Ed.
2010, 49, 2743). El grupo o grupos protectores en C-4 pueden retirarse mediante un método apropiado. En caso de protección mono- o di-Boc, se pueden usar condiciones ácidas, como TFA en dioxano, para generar el intermedio C-5. Los intermedios C-6 pueden obtenerse a partir de los intermedios C-5 y los derivados de isatina S-1 a través de una cicloadición 1,3-dipolar para construir sistemas espiro como una mezcla racémica potencialmente junto con otros regio- y/o diastereoisómeros de C-6. Los enantiómeros de C-6 pueden separarse en esta etapa mediante SFC quiral o, alternativamente, la mezcla racémica puede separarse en cualquier etapa posterior de la síntesis. También todos los demás medios conocidos para la separación de enantiómeros se pueden aplicar aquí o después de cualquier etapa sintética posterior descrita en el presente documento, por ejemplo cristalización, resolución quiral, HPLC quiral etc. (véase también Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samue1H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981).
C-6 se puede hacer reaccionar con aldehídos o cetonas en una reacción de aminación reductora para producir compuestos (Ic). Como alternativa, se puede realizar una reacción de alquilación, adición, acilación o sulfonilación con C-6 para obtener compuestos adicionales (Ic).
Los compuestos (Ic) que se obtienen inicialmente a partir de C-6 pueden derivatizarse en etapas de derivatización opcionales no representados explícitamente en los esquemas en todos los residuos, especialmente en R4, si llevan grupos funcionales, que se puede modificar adicionalmente, tales como, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos amino e hidroxi (incluidas las aminas cíclicas), funciones de ácido carboxílico o éster, nitrilos, etc. a otros compuestos (Ic) mediante transformaciones químicas orgánicas bien establecidas, como reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales, acilación, amidación, adición, reducción o alquilación (reductora) o escisión de grupos protectores. Estas etapas adicionales no se describen en los esquemas generales. De forma análoga, también es posible incluir estas etapas adicionales en las rutas sintéticas representadas en los esquemas generales, es decir, para llevar a cabo reacciones de derivatización con compuestos intermedios. Además, también puede ser posible que se usen bloques de construcción que lleven grupos protectores, es decir, son necesarias etapas adicionales para la desprotección.
Se ha probado la actividad de los compuestos (Ic) para afectar la interacción MDM2-p53 en su forma racémica o como alternativa como la forma enantiopura. Cada uno de los dos enantiómeros de una mezcla racémica puede tener actividad contra MDM2 aunque con un modo de unión diferente. Los compuestos enantiopuros están marcados con la etiqueta "Quiral". Los compuestos enumerados en cualquier tabla a continuación que están etiquetados como "quirales" (tanto intermedios como compuestos (Ic) de acuerdo con la invención) pueden separarse mediante cromatografía SFC quiral de su enantiómero o se sintetizan a partir de material de partida enantiopuro que se separa mediante SFC quiral.
Ejemplo:
Figure imgf000251_0001
La estructura A define la mezcla racémica de compuestos con estructura B y C, es decir, la estructura A abarca dos estructuras (compuestos B y C), mientras que las estructuras B y C, respectivamente, son enantiopuras y solo definen un compuesto específico. Por lo tanto, las fórmulas (Ic) e (Ic*)
Figure imgf000251_0002
con un conjunto de definiciones específicas para los grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r y q representan la mezcla racémica de dos enantiómeros ( ^ (Ic); la estructura A anterior es un ejemplo específico de tal mezcla racémica) o un solo enantiómero ( ^ (Ic*); la estructura B anterior es un enantiómero específico), a menos que haya estereocentros adicionales presentes en uno o más de los sustituyentes. La misma definición se aplica a los intermedios sintéticos. Síntesis de intermedios C-3
Procedimiento experimental para la síntesis de C-3a
Se disolvieron 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbaldehído D-1a (1,00 g, 6,27 mmol) y (trifenilfosforanilideno)acetaldehído (1,91 g, 6,27 mmol) en DMF y se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y el precipitado se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía para proporcionar el intermedio C-3a.
Los siguientes intermedios C-3a (tabla 42) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios D-1.
Tabla 42
Figure imgf000252_0003
Síntesis de intermedios C-4
Procedimiento experimental para la síntesis de C-4a (método A)
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Se disolvieron éster metílico del ácido 2-amino-isonicotínico C-1a (1,00 g, 6,572 mmol), N-Boc prop-2-inilamina C-2a (1,12 g, 7,230 mmol), E-3-(3-cloro-2-fluorofenil)propenal C-3b (1,34 g, 7,23 mmol), Cu(OTf)2 (0,24 g, 0,66 mmol) y CuCl (0,06 g, 0,07 mmol) en tolueno en atmósfera de argón y se agitó a 100 °C durante 20 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía para proporcionar el intermedio C-4a.
Los siguientes intermedios C-4 (tabla 43) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios C-1, C-2 y C-3.
Tabla 43
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(continuación)
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Síntesis de intermedios C-5
Procedimiento experimental para la síntesis de C-5a (método B)
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Se disolvió el intermedio C-4a (1,00 g, 1,372 mmol) en 1,4-dioxano y se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en el caso de ser necesario para proporcionar el intermedio C-5a.
Los siguientes intermedios C-5 (tabla 44) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios C-4.
Tabla 44
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continuación
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Síntesis de intermedios C-6
Procedimiento experimental para la síntesis de C-6a (método C)
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Una solución del intermedio C-5a (735 mg, 1,792 mmol), 6-cloroisatina S-1a (813 mg, 4,479 mmol) y W-metilpirrolidina (763 mg. 8,958 mmol) en MeOH (30 ml) se calentó con irradiación con microondas a 120 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó y los disolventes se retiraron al vacío y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía y HPLC de fase inversa para proporcionar el intermedio C-6a.
Los siguientes intermedios C-6 (tabla 45) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios C-5 y S-1.
Tabla 45
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de compuestos (Ic) de acuerdo con la invención
Procedimiento experimental para la síntesis de Ic-1 (método D)
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A una solución de ciclopropanocarbaldehído (2,7 mg, 0,039 mmol) en AcOH (1 ml) se le añadió el intermedio C-6a (18 mg, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (14,2 g, 0,065 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía para dar el compuesto Ic-1.
Los siguientes compuestos (Ic) (tabla 46) están disponibles de una manera análoga partiendo de diferentes intermedios C-6 y diferentes aldehídos.
Tabla 46
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de compuestos (Ic) adicionales por saponificación de ésteres
Procedimiento experimental para la síntesis de Ic-15 (método E)
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Se disolvió Ic-1 (12 mg, 0,022 mmol) en THF (0,5 ml) y agua (1 ml) y se añadió NaOH (25 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 8 h. Después de la acidificación con HCl ac. 2 M y la extracción con EtOAc, la fase orgánica se secó con MgSO4. La purificación con HPLC de fase inversa condujo a Ic-15 puro.
Los siguientes compuestos (Ic) (tabla 47) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ic) obtenidos inicialmente.
Tabla 47
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de compuestos (Ic) adicionales mediante amidación
Procedimiento experimental para la síntesis de Ic-29 (método F)
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Se disolvió Ic-23 (7 mg, 0,012 mmol) en THF anhidro (1 ml) y se anadió HATU (5 mg, 0,05 mmol) a ta. Después de la adición de DIPEA (5 mg, 0,05 mmol) la mezcla de reacción se dejó en agitación a ta durante 15 min. Se añadió dimetilamina (4 mg, 0,035 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 60 min adicionales. La mezcla de reacción en bruto se sometió a cromatografía en columna de fase inversa produciendo Ic-29 puro.
Los siguientes compuestos (cb) (tabla 48) están disponibles de manera análoga a partir de los compuestos (Ib) obtenidos inicialmente.
Tabla 48
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Los siguientes Ejemplos describen la actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la invención, sin restringir la invención a estos Ejemplos.
Los compuestos de fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) y (Ic*) se caracterizan por sus muchas posibles aplicaciones en el campo terapéutico. Se deben mencionar especialmente las aplicaciones en las que está implicado el efecto inhibidor sobre la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, pero también sobre la proliferación de otras células tales como, por ejemplo, células endoteliales.
AlphaScreen de la inhibición de mdm2-p53
Este ensayo se utiliza para determinar si los compuestos inhiben la interacción p53-MDM2 y, por tanto, restablecen la función de p53.
Se pipetean 15 pl de compuesto en DMSO al 20 % (las prediluciones en serie del compuesto se realizan en DMSO al 100 %) en los pocillos de una OptiPlate-96 blanca (PerkinElmer). Se prepara una mezcla que consiste en proteína GST-MDM2 (aa 23-117) 20 nM y péptido p53 de ts biotinilado 20 nM (que abarca los aa 16-27 de p53 humana de ts, secuencia de aminoácidos QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-Biotina, peso molecular 2132,56 g/mol) en tampón de ensayo (Tris/HCl 50 mM pH 7,2; NaCl 120 mM; seroalbúmina bovina (BSA) al 0,1 %; ditiotreitol (DTT) 5 mM; ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM; Tween 20 al 0,01 %). Se añaden 30 pl de la mezcla a las diluciones del compuesto y se incuba durante 15 min a ta mientras se agita suavemente la placa a 300 rondas por minuto (rpm). Posteriormente, se añaden 15 pl de perlas lphaLISA Glutathione Acceptor Beads premezcladas y perlas AlphaScreen Streptavidin Donor de PerkinElmer (en tampón de ensayo a una concentración de 10 pg/ml cada una) y las muestras se incuban durante 30 min a ta en oscuridad (agitando a 300 rpm). Después de eso, la señal se mide en un lector Envision HTS Multilabel Reader de PerkinElmer utilizando el protocolo de AlphaScreen de PerkinElmer.
Cada placa contiene controles negativos en que el péptido de p53 biotinilado y GST-MDM2 se dejan fuera y se reemplazan por tampón de ensayo. Los valores del control negativo se ingresan como un valor base bajo cuando se utiliza el programa informático GraphPad Prism para los cálculos. Adicionalmente, se pipetea un control positivo (DMSO al 5 % en lugar del compuesto de prueba; con mezcla de proteína/péptido). La determinación de los valores de CI50 se lleva a cabo utilizando el programa informático GraphPad Prism 3.03 (o actualizaciones del mismo). La Tabla 49 muestra los valores de CI50 de compuestos de ejemplo determinados utilizando el ensayo anterior. Tabla 49
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(continuación)
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(continuación)
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zaEnsayos de proliferación celular
Ensayo Cell Titer Glo para, por ejemplo, células SJSA-1, SKOV-3, RS4-11 y KG-1:
Se siembran en el día 1 células SJSA-1 (Osteosarcoma, p53 de tipo silvestre, ATCC CRL-2098TM) por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (placa Packard View de 96 pocillos N.° de Cat. 6005181) en 90 |jl de medio RPMI, suero de fetal de ternera al 10 % (SfT, por ejemplo, de JRH Biosciences n.° 12103-500M, Lote: 3N0207), a una densidad de 2500 células/pocillo. Es posible cualquier otro formato de placa compatible con luminiscencia.
De forma similar, se siembran células SKOV-3 mutantes para p53 (adenocarcinoma de ovario, ATCC HTB-77™) por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano en 90 j l de medio McCoy, SFT al 10 %, a una densidad de 3000 células/pocillo.
En el día 2, se añaden a las células diluciones de 5 j l de los compuestos de prueba que cubren un intervalo de concentraciones de entre aprox. 0,6 y 50000 nM. Las células se incuban durante tres días en una incubadora humidificada con CO2 controlado a 37 °C.
células RS4-11 con p53 de tipo silvestre (leucemia linfoblástica aguda, ATCC CRL-1873™):
Día 1: Las células RS4-11 se siembran en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (placa blanca Packard View de 96 pocillos, N.° de cat. 6005181) en 90 j l de medio RPMI, suero de fetal de ternera al 10 % (SFT, por ejemplo, de Jr H Biosciences n.° 12103-500m , Lote: 3N0207), a una densidad de 5000 células/pocillo. Es posible cualquier otro formato de placa compatible con luminiscencia.
Día 2: se añaden a las células diluciones de 5 j l de los compuestos de prueba que cubren un intervalo de concentraciones de entre aprox. 0,3 y 25000 nM (son posibles esquemas de dilución alternativos). Las células se incuban durante tres días en una incubadora humidificada, con CO2 controlado a 37 °C. La concentración final de DMSO es del 0,5 %.
células KG-1 mutantes para p53 (leucemia mielógena aguda, ATCC CCL-246):
Día 1: Se siembran células KG-1 que portan una mutación de p53 en el sitio donante de corte y empalme exón 6/intrón 6 en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (placa blanca Packard View de 96 pocillos, N.° de cat. 6005181) en 90 j l de medio IMDM, SFT al 10 % (JRH Biosciences n.° 12103-500M, Lote: 3N0207), a una densidad de 10000 células/pocillo. Es posible cualquier otro formato de placa compatible con luminiscencia. Día 2: se añaden a las células diluciones de 5 j l de los compuestos de prueba que cubren un intervalo de concentraciones de entre aprox. 0,3 y 25000 nM (son posibles esquemas de dilución alternativos). Las células se incuban durante tres días en una incubadora humidificada, con CO2 controlado a 37 °C. La concentración final de DMSO es del 0,5 %.
La evaluación de todos los ensayos Cell Titer Glo se realiza el día 5 después de la siembra. El día 5, se añaden 95 j l de reactivo Cell Titer Glo (Cell titer Glo Luminescent N.° de Cat. G7571, Promega) a cada pocillo y se incuba durante 10 min adicionales a ta (con agitación). La luminiscencia se mide en un Wallac Victor utilizando una lectura de luminiscencia convencional. Los valores de CI50 se calculan utilizando algoritmos estándar de Levenburg Marquard (GraphPad Prism).
Además, varias otras líneas de células de cáncer de diversos orígenes tisulares son sensibles a los compuestos (I), (la), (Ib), (Ic), (la*), (lb*) y (lc*). Los ejemplos incluyen NCI-H460 (pulmón), Molp-8 (mieloma) y MV4-11 (l Ma ).
Según sus propiedades biológicas, los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (la*), (lb*) o (Ic*) de acuerdo con la invención, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de los mismos y las sales de todas las formas mencionadas anteriormente son adecuados para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.
Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo: infecciones víricas (por ejemplo, VIH y sarcoma de Kaposi); enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (por ejemplo, colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrización de heridas); infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores sólidos (por ejemplo, carcinomas y sarcomas), enfermedades de la piel (por ejemplo, soriasis); enfermedades basadas en hiperplasia que se caracterizan por un aumento en el número de células (por ejemplo, de fibroblastos, hepatocitos, osteocitos y células de médula ósea, células de cartílago o musculares lisas o células epiteliales (por ejemplo, hiperplasia endometrial); enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, reestenosis e hipertrofia). También son adecuados para proteger células proliferantes (por ejemplo, células ciliadas, intestinales, glóbulos sanguíneos y células progenitoras) frente al daño del ADN provocado por radiación, tratamiento con UV y/o tratamiento con citostáticos.
Por ejemplo, los siguientes cánceres/enfermedades proliferativas pueden tratarse con compuestos de acuerdo con la invención, sin limitarse a los mismos:
tumores cerebrales tales como, por ejemplo, neurinoma del acústico, astrocitomas tales como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma anaplásicos y glioblastoma, glioma, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor hipofisario tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona del crecimiento humana) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotropa), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas; tumores nerviosos (neoplasias) tales como, por ejemplo, tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor de glomo carotídeo, tumores en el sistema nervioso periférico tales como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, schwannoma) y schwannoma maligno, así como tumores del sistema nervioso central tales como tumores cerebrales y de médula ósea; cáncer intestinal, tal como, por ejemplo, carcinoma del recto, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal, carcinoma anal, carcinoma del intestino grueso, tumores del intestino delgado y el duodeno; tumores de párpados tales como basalioma o carcinoma basocelular; cáncer pancreático o carcinoma del páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de la vejiga y otros cánceres uroteliales; cáncer de pulmón (carcinoma bronquial) tal como, por ejemplo, carcinomas bronquiales microcíticos (carcinomas de células pequeñas) y carcinomas bronquiales no microcíticos (CPNM) tales como carcinomas epiteliales en placas, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes; cáncer de mama tal como, por ejemplo, carcinoma mamario, tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma mucinoso, carcinoma lobulillar invasor, carcinoma tubular, carcinoma adenoquístico y carcinoma papilar, cáncer de mama positivo para receptores hormonales (cáncer de mama positivo para receptores estrogénicos, cáncer de mama positivo para receptores de progesterona), cáncer de mama positivo para Her2, cáncer de mama triple negativo; linfomas no hodgkinianos (LNH) tales como, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfomas no hodgkinianos (LNH) de baja malignidad y micosis fungoide; cáncer de útero o carcinoma endometrial o carcinoma del corpus; síndrome CUP (forma siglada de Cáncerof Unknown Primary, cáncer de origen primario desconocido); cáncer de ovario o carcinoma de ovario tal como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de vías biliares tal como, por ejemplo, tumor de Klatskin; cáncer de testículo tal como, por ejemplo, seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tal como, por ejemplo, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos (LNH) tales como leucemia linfática crónica, reticuloendoteliosis leucémica, inmunocitoma, plasmocitoma, mieloma múltiple (MM), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoide de la zona T, linfoblastoma anaplásico de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe tal como, por ejemplo, tumores de las cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer de huesos tal como, por ejemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, liposarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y quistes óseos aneurismáticos; tumores de cabeza y cuello tales como, por ejemplo, tumores de labios, lengua, suelo de la boca, cavidad bucal, encías, paladar, glándulas salivales, garganta, fosa nasal, senos paranasales, laringe y oído medio; cáncer de hígado tal como, por ejemplo, carcinoma de hepatocitos o carcinoma hepatocelular (CHC); leucemias, tales como, por ejemplo, leucemias agudas tales como leucemia linfática/linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA); leucemias crónicas tales como leucemia linfática crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC); síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de estómago o carcinoma gástrico, tal como, por ejemplo, adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma microcítico y carcinoma indiferenciado; melanomas tales como, por ejemplo, melanoma de extensión superficial, nodular, sobre lentigo maligno y lentiginoso acro; cáncer renal tal como, por ejemplo, carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer esofágico o carcinoma del esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración); cáncer de garganta o carcinomas de faringe tales como, por ejemplo, carcinomas nasofaríngeos, carcinomas orofaríngeos y carcinomas hipofaríngeos; retinoblastoma, cáncer de vagina o carcinoma de vagina, mesotelioma,; carcinomas epiteliales en placas, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas tiroideos tales como, por ejemplo, carcinoma tiroideo papilar, folicular y medular, así como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidermoide y carcinoma epitelial en placas de la piel; timomas, cáncer de la uretra, cáncer de cuello uterino, carcinoma quístico adenoide (CQAd), carcinoma corticosuprarrenal y cáncer de vulva.
Preferentemente, las enfermedades proliferativas/cánceres a tratar tienen un estado de p53 funcional y/o de tipo silvestre de p53. p53 funcional significa que p53 puede unirse al ADN y activar la transcripción de genes diana.
Los nuevos compuestos pueden utilizarse para la prevención, el tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades mencionadas anteriormente, opcionalmente también en combinación con radioterapia u otros compuestos del "estado de la técnica", tales como, por ejemplo, sustancias citostáticas o citotóxicas, inhibidores de la proliferación celular, sustancias antiangiogénicas, esteroides o anticuerpos.
Los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) pueden utilizarse solos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente, también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas.
Los agentes terapéuticos (=sustancias activas citostáticas y/o citotóxicas) que pueden administrarse en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención, incluyen, sin limitarse a los mismos, hormonas, análogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), Agonistas y antagonistas de la LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento tales como, por ejemplo, "factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)", "factor de crecimiento fibroblástico (FGF)", "factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)", " factor de crecimiento epidérmico (EGF)", " factores de crecimiento insulinoides (IGF)", "factor de crecimiento epidérmico humano (HER, por ejemplo, HER2, HER3, HER4)" y "factor de crecimiento hepatocítico (HGF)"), los inhibidores son, por ejemplo, anticuerpos para un "factor de crecimiento", anticuerpos para un "receptor de factor de crecimiento" e inhibidores de tirosina quinasa, tal como, por ejemplo, cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib, bosutinib y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina y gemcitabina, análogos de purina y adenosina tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina (ara C), fludarabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina, doxil (clorhidrato de doxorrubicina liposómica pegilada), myocet (doxorrubicina liposómica no pegilada), daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbacina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas tales como, por ejemplo, carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca tales como, por ejemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel y docetaxel); inhibidores de la angiogénesis (por ejemplo, tasquinimod), inhibidores de tubulina; inhibidores de la síntesis de ADN (p. Ej., sapacitabina), inhibidores de PARp , inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como, por ejemplo, etopósido y etopophos, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantrona), inhibidores de serina/treonina cinasa (por ejemplo, inhibidores de PDK 1, inhibidores de Raf, inhibidores de A-Raf, inhibidores de B-Raf, inhibidores de C-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORC1/2, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3Ka, inhibidores dobles de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de las CDK, inhibidores de Aurora cinasa), inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, inhibidores de PTK2/FAK), inhibidores de la interacción proteína proteína (por ejemplo, activador de iA p , Mcl-1, MDM2/MDMX), inhibidores de MEK (por ejemplo, pimasertib), inhibidores de ERK, inhibidores de FLT3 (por ejemplo, quizartinib), inhibidores de BRD4, inhibidores de IGF-1R, agonistas de TRAILR2, inhibidores de Bcl-xL, inhibidores de Bcl-2 (por ejemplo, venetoclax), inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL, inhibidores del receptor ErbB, inhibidores de BCR-ABL, inhibidores de ABL, inhibidores de Src, análogos de rapamicina (por ejemplo, everólimus, temsirólimus, ridaforólimus, sirólimus), inhibidores de la síntesis de andrógenos, (por ejemplo, abiraterona, TAK-700), inhibidores de receptores androgénicos (por ejemplo, enzalutamida, ARN-509), inmunoterapia (por ejemplo, sipuleucel-T), inhibidores de DNMT (forma siglada de DNA methyltransferase, ADN metil transferasa) (por ejemplo, SGI 110, temozolomida, vosaroxina), inhibidores de HDAC (por ejemplo, vorinostat, entinostat, pracinostat, panobinostat), inhibidores de ANG1/2 (por ejemplo, trebananib), inhibidores de CYP17 (por ejemplo, galeterona), radiofármacos (por ejemplo, radio-223, alfaradina), agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, vacuna basada en poxvirus, ipilimumab, inhibidores del punto de control inmunitario) y diversos agentes quimioterapéuticos tales como la amifostina, anagrelida, clodronat, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbacina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero.
Otros posibles participantes en una combinación son 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxi-citidina, 2-metoxioestradiol, 2c 4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, ABT-199, ABT-263/navitoclax, ABT-737, A 105972, A 204197, aldesleukina, alisertib/MLN8237, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apacicuona, apomina, aranosa, arglabina, arzoxifeno, atamestano, atrasentán, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/ AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina (5-aza), azaepotilona B, azonafida, barasertib/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235/dactolisib, dicitrato de biricodar, birinapant, BCX-1777, BKM-120/buparlisib, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/afatinib, BIBF 1120/nintedanib, BI 836845, BI 2536, BI 6727/volasertib, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719/alpelisib, profármaco de CA-4, CA-4, cabazitaxel, cabozantinib, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleukina, cemadotina, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitida, ciclosporina, anticuerpos para CD20, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CPI-613, CTP-37, anticuerpos monoclonales para CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab), CP-461, crizotinib, CV-247, cianomorfolinodoxorrubicina, citarabina, D 24851, dasatinib, decitabina, desoxorrubicina, desoxirrubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, elesclomol, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, EPZ-004777, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecán, mesilato de exatecán, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fostamatinib, fotemustina, galarrubicina, maltolato de galio, ganetespib, gefinitib, gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, gimatecán, glufosfamida, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, Inmunógeno G17DT, GMK, GMX-1778, GPX-100, vacunas de péptido gp100, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-1995010, GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, HDM-201, ibandronato, ibritumomab, ibrutinib/PCI-32765, idasanutlina, idatrexato, idelalisib/CAL-101, idenestrol, IDN-5109, inhibidores de IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), immunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa 2b pegilado, interleucina 2, INK-1117, In K-128, INSM-18, ionafarnib, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, cetoconazol, KW-2170, KW-2450, Ku-55933, LCL-161, lobaplatino, leflunomida, lenalidomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolid, lovastatina, texafirina de lutecio, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, LU 223651, lurbinectedina, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-2780301, LY-2109761/galunisertib, mafosfamida, marimastat, masoprocol, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minodrónico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, motexafín gadolinio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, NU-7441 06-bencilguanina, oblimersén, omeprazol, olaparib, oncophage, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos para OX44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), anticuerpos para 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, onapristona, palbociclib/PD-0332991, panitumumab, panobinostat, patupilona, pazopanib, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, anticuerpos para PD-1 y PD-L1 (por ejemplo, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab, RG-7446/atezolizumab), PD-616, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, PHA-665752, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, pevonedistat, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, ponatinib, porfiromicina, posaconazol, prednisona, prednisolona, PRT-062607, quinamed, quinupristina, quizartinib/AC220, R115777, RAF-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebeccamicina, inhibidores de receptor tirosina cinasa (RTK), revimid, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato de rigosertib, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, romidepsina, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, ruxolitinib, S-9788, sabarrubicina, SAHA, sapacitabina, SAR-405838, sargramostim, satraplatino, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, selinexor, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, STF-31, ácido suberanilohidroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tanespimicina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, propionato de testosterona, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, theralux, terarrubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, tosedostat. trabectedin, TransMID-107, ácido transretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidina, ácido valproico, valrrubicina, vandetanib, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, vismodegib, vosaroxina, WX-UK1, WX-554, vectibix, XAV-939, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, zoledronat y zosuquidar.
Son particularmente preferidos los métodos de tratamiento y usos médicos que incluyen el uso de los compuestos (I) de la invención en combinación con agentes inmunoterapéuticos, por ejemplo, inhibidores del punto de control, incluidos agentes anti-PD-1 y anti-PD-L1 (como, por ejemplo, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab y RG-7446/atezolizumab) y agentes anti-LAG3. Por tanto, un aspecto de la invención son métodos de tratamiento y usos médicos que incluyen el uso de un compuesto (I) de la invención en combinación con un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1 (tal como, por ejemplo, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab y RG-7446/atezolizumab). Otro aspecto de la invención son métodos de tratamiento y usos médicos que incluyen el uso de un compuesto (I) de la invención en combinación con un agente anti-LAG3. Un aspecto adicional de la invención son métodos de tratamiento y usos médicos que incluyen el uso de un compuesto (I) de la invención en combinación con un agente anti-PD-1 y un agente anti-LAG3.
Las preparaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, pastillas, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, tabletas, soluciones, en particular soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión (inyectables) - elixires, jarabes, sobres, emulsiones, inhalables o polvos dispersables. El contenido de compuesto (o compuestos) farmacéuticamente activo debe estar en el intervalo del 0,1 al 90 % en peso, preferentemente del 0,5 al 50 % en peso de la composición en su conjunto, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación especificado a continuación. Las dosis especificadas pueden, si es necesario, proporcionarse varias veces al día.
Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la sustancia (o sustancias) activa con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, agentes para retrasar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o acetato de polivinilo, vehículos, adyuvantes, tensioactivos. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Por consiguiente, pueden prepararse comprimidos recubiertos recubriendo núcleos producidos de forma análoga a los comprimidos con sustancias normalmente utilizadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr una liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en varias capas. De manera similar, el recubrimiento del comprimido puede consistir en varias capas para lograr una liberación retardada, posiblemente utilizando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, y un potenciador del sabor, por ejemplo, un aromatizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyección e infusión se preparan de la forma habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamino tetraacético, opcionalmente utilizando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se utiliza agua como diluyente, por ejemplo, pueden utilizarse opcionalmente disolventes orgánicos como agentes solvatantes o auxiliares de disolución, y transferirse a viales de inyección o ampollas o frascos de infusión.
Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol, y envasándolos en cápsulas de gelatina.
Pueden prepararse supositorios adecuados, por ejemplo, mediante la mezcla con vehículos proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o derivados del mismo.
Los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes mono- o polifuncionalizados (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, silicatos y ácido silícico muy dispersos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito agotados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril sulfato de sodio).
Las preparaciones se administran por los métodos habituales, preferentemente por vía oral o transdérmica, más preferentemente por vía oral. Para la administración oral, los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los vehículos mencionados anteriormente, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diversos aditivos tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, para el procedimiento de formación de comprimidos pueden utilizarse al mismo tiempo lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diversos potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente.
Para uso parenteral, pueden utilizarse soluciones de las sustancias activas con vehículos líquidos adecuados.
El intervalo de dosificación de los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*) aplicable por día es habitualmente de 1 mg a 2000 mg, preferentemente de 50 a 1000 mg, más preferentemente de 100 a 500 mg.
La dosificación para uso intravenoso es de 1 mg a 1000 mg por hora, preferentemente entre 5 mg y 500 mg por hora.
Sin embargo, en ocasiones puede ser necesario apartarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual al fármaco, la naturaleza de su formulación y el tiempo o intervalo durante el cual se administra el fármaco. Por tanto, en algunos casos, puede ser suficiente utilizar menos de la dosis mínima proporcionada anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario sobrepasar el límite superior. Cuando se administran grandes cantidades, puede ser aconsejable dividirlas en varias dosis más pequeñas repartidas a lo largo del día.
Los ejemplos de formulación que siguen ilustran la presente invención sin restringir su alcance (la sustancia activa en todos los ejemplos es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) o (Ic*)):
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
A)
Comprimidos por comprimido
sustancia activa 100 mg
lactosa 140 mg
almidón de maíz 240 mg
polivinilpirrolidona 15 mg
estearato de magnesio 5 mg
500 mg
La sustancia activa finamente molida, la lactosa y parte del almidón de maíz se mezclan. La mezcla se criba, a continuación, se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granulado en húmedo y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se criban y mezclan. La mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamaño adecuados.
B)
Comprimidos por comprimido
sustancia activa 80 mg
lactosa 55 mg
almidón de maíz 190 mg
celulosa microcristalina 35 mg
polivinilpirrolidona 15 mg
carboximetil almidón de sodio 23 mg
estearato de magnesio 2 mg
400 mg
La sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona se mezclan, la mezcla se criba y se trabaja con el almidón de maíz restante y el agua para formar un granulado que se seca y criba. Se añaden y mezclan el carboximetil almidón de sodio y el estearato de magnesio y la mezcla se comprime para formar comprimidos de un tamaño adecuado.
C)
Comprimidos por comprimido
sustancia activa 25 mg
lactosa 50 mg
celulosa microcristalina 24 mg
estearato de magnesio 1 mg
100 mg
La sustancia activa, la lactosa y la celulosa se mezclan. La mezcla se criba, a continuación, se humedece con agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca o se granula en seco o directamente la mezcla final con el estearato de magnesio y se comprime en comprimidos de forma y tamaño adecuados. Cuando se granula en húmedo, se añade lactosa o celulosa y estearato de magnesio adicionales y la mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamaño adecuados.
D) Solución para ampollas
sustancia activa 50 mg
cloruro de sodio 50 mg
agua para iny. 5 ml
La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH u, opcionalmente, a pH de 5,5 a 6,5 y se añade cloruro de sodio para hacerla isotónica. La solución obtenida se filtra sin pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y sellan por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000280_0001
    en donde
    R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(alquil C1-4)C(O)Rc1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
    cada Rc1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(alquil C1-4)C(O)Re1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
    cada Re1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf1 y/o R91, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(alquil C1-4)C(O)Rg1 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos;
    cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb2 y/o Rc2;
    cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2;
    cada Rc2 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 3-7 miembros;
    A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros si F es carbono o
    A es heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros si F es nitrógeno;
    cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
    cada Ra4 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4 y/o Rc4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4;
    cada Rc4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd4 y/o Re4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4, halógeno, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 y -N(alquil C1-4)C(O)Re4;
    cada Re4 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf4 y/o Rg4, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rf4 se selecciona independientemente entre -ORg4, -NRg4Rg4, halógeno, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg4;
    cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    r representa el número 0, 1, 2 o 3;
    n representa el número 1 o 2;
    cada R7 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, -CN, haloalquilo C1-4, -Oalquilo C1-4 y -Ohaloalquilo C1-4;
    q representa el número 0, 1, 2 o 3;
    W, X e Y son -CH= con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= puede reemplazarse por un sustituyente R7 si está presente;
    V es oxígeno o azufre;
    D es nitrógeno, E es carbono y F es carbono; o
    D es un átomo de carbono, E es nitrógeno y F es carbono; o
    D es un átomo de carbono, E es carbono y F es nitrógeno;
    o una sal del mismo.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ia) o (b) o (Ic)
    Figure imgf000281_0001
    o una sal del mismo.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula (Ia*) o (Ib*) o (Ic*)
    Figure imgf000282_0001
    o una sal del mismo.
    4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
    R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb1 y/o Rc1, seleccionados entre alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1 Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1;
    cada Rc1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rd1 y/o Re1, seleccionados entre alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 , cicloalquilo C3-7 , cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C1-4)C(O)Re1;
    cada Re1 independientemente uno del otro representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rf1 y/o Rg1, seleccionados entre alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , haloalquilo C1.6 , cicloalquilo C3-7 , cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg1;
    cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , haloalquilo C1-6 , cicloalquilo C3-7 , cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; o una sal del mismo.
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes, sustituyentes seleccionados entre -Oalquilo C1-6 , halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6 ;
    o una sal del mismo.
    6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
    R3 es hidrógeno;
    o una sal del mismo.
    7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
    A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros si F es carbono o
    A es heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros si F es nitrógeno;
    cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
    cada Ra4 independientemente uno del otro es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rb4 y/o Rc4, seleccionados entre alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , haloalquilo C1-6 , cicloalquilo C3-7 , cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NHORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y N(alquil C i-4)C(O)Rc4;
    cada Rc4 independientemente uno del otro se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
    r representa el número 0, 1, 2 o 3;
    o una sal del mismo.
    8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
    A junto con los sustituyentes r R4 es
    Figure imgf000283_0001
    R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 , -Oalquilo C1-6,
    halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-6 , -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.6, -C(O)N(alquilo C1-6)2 y -S(O)2alquilo C1-6 ;
    R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 , -Oalquilo C1.6,
    halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-6 , -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.6, -C(O)N(alquilo C1-6)2 y -S(O)2alquilo C1-6 ;
    R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 , -Oalquilo C1.6,
    halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1.6 , -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2 y -S(O)2alquilo C1-6; 8 1 0 con la condición de que al menos uno de R 0 8 1
    8 a R10 pero no todos de R8 a R10 es/son hidrógeno;
    o una sal del mismo.
    9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
    cada R7 independientemente es halógeno o -CN y q es 1 o 2;
    o una sal del mismo.
    10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre
    Figure imgf000283_0002
    (continuación)
    Figure imgf000284_0001
    (continuación)
    Figure imgf000285_0001
    (continuación)
    Figure imgf000286_0001
    (continuación)
    Figure imgf000287_0001
    11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000287_0002
    12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000288_0002
    13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000288_0001
    14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000288_0003
    15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000289_0003
    16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000289_0001
    17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000289_0002
    18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000290_0001
    19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000290_0003
    20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000290_0002
    21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000291_0003
    22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000291_0001
    23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000291_0002
    24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000292_0001
    25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula
    Figure imgf000292_0002
    26. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 25.
    27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
    28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad y/o afección seleccionada de
    infecciones víricas (por ejemplo, VIH y sarcoma de Kaposi); enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (por ejemplo, colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrización de heridas); infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores sólidos (por ejemplo, carcinomas y sarcomas), enfermedades de la piel (por ejemplo, soriasis); enfermedades basadas en hiperplasia que se caracterizan por un aumento en el número de células (por ejemplo, de fibroblastos, hepatocitos, osteocitos y células de médula ósea, células de cartílago o musculares lisas o células epiteliales (por ejemplo, hiperplasia endometrial); enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, reestenosis e hipertrofia). También son adecuados para proteger células proliferantes (por ejemplo, células ciliadas, intestinales, glóbulos sanguíneos y células progenitoras) frente al daño del ADN provocado por radiación, tratamiento con UV y/o tratamiento con citostáticos; tumores cerebrales tales como, por ejemplo, neurinoma del acústico, astrocitomas tales como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma anaplásicos y glioblastoma, glioma, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor hipofisario tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona del crecimiento humana) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotropa), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas; tumores nerviosos (neoplasias) tales como, por ejemplo, tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor de glomo carotídeo, tumores en el sistema nervioso periférico tales como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, schwannoma) y schwannoma maligno, así como tumores del sistema nervioso central tales como tumores cerebrales y de médula ósea; cáncer intestinal, tal como, por ejemplo, carcinoma del recto, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal, carcinoma anal, carcinoma del intestino grueso, tumores del intestino delgado y el duodeno; tumores de párpados tales como basalioma o carcinoma basocelular; cáncer pancreático o carcinoma del páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de la vejiga y otros cánceres uroteliales; cáncer de pulmón (carcinoma bronquial) tal como, por ejemplo, carcinomas bronquiales microcíticos (carcinomas de células pequeñas) y carcinomas bronquiales no microcíticos (CPNM) tales como carcinomas epiteliales en placas, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes; cáncer de mama tal como, por ejemplo, carcinoma mamario, tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma mucinoso, carcinoma lobulillar invasor, carcinoma tubular, carcinoma adenoquístico y carcinoma papilar, cáncer de mama positivo para receptores hormonales (cáncer de mama positivo para receptores estrogénicos, cáncer de mama positivo para receptores de progesterona), cáncer de mama positivo para Her2, cáncer de mama triple negativo; linfomas no hodgkinianos (LNH) tales como, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfomas no hodgkinianos (LNH) de baja malignidad y micosis fungoide; cáncer de útero o carcinoma endometrial o carcinoma del corpus; síndrome CUP (cáncer de origen primario desconocido); cáncer de ovario o carcinoma de ovario tal como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de vías biliares tal como, por ejemplo, tumor de Klatskin; cáncer de testículo tal como, por ejemplo, seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tal como, por ejemplo, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos (LNH) tales como leucemia linfática crónica, reticuloendoteliosis leucémica, inmunocitoma, plasmocitoma, mieloma múltiple (MM), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoide de la zona T, linfoblastoma anaplásico de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe tal como, por ejemplo, tumores de las cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer de huesos tal como, por ejemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, liposarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y quistes óseos aneurismáticos; tumores de cabeza y cuello tales como, por ejemplo, tumores de labios, lengua, suelo de la boca, cavidad bucal, encías, paladar, glándulas salivales, garganta, fosa nasal, senos paranasales, laringe y oído medio; cáncer de hígado tal como, por ejemplo, carcinoma de hepatocitos o carcinoma hepatocelular (CHC); leucemias, tales como, por ejemplo, leucemias agudas tales como leucemia linfática/linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA); leucemias crónicas tales como leucemia linfática crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC); síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de estómago o carcinoma gástrico, tal como, por ejemplo, adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma microcítico y carcinoma indiferenciado; melanomas tales como, por ejemplo, melanoma de extensión superficial, nodular, sobre lentigo maligno y lentiginoso acro; cáncer renal tal como, por ejemplo, carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer esofágico o carcinoma del esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración); cáncer de garganta o carcinomas de faringe tales como, por ejemplo, carcinomas nasofaríngeos, carcinomas orofaríngeos y carcinomas hipofaríngeos; retinoblastoma, cáncer de vagina o carcinoma de vagina, mesotelioma,; carcinomas epiteliales en placas, adenocarcinomas, carcinomas insitu, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas tiroideos tales como, por ejemplo, carcinoma tiroideo papilar, folicular y medular, así como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidermoide y carcinoma epitelial en placas de la piel; timomas, cáncer de la uretra, cáncer de cuello uterino, carcinoma quístico adenoide (CQAd), carcinoma corticosuprarrenal y cáncer de vulva.
    29. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 28 en el tratamiento y/o la prevención de un cáncer de pulmón seleccionado del grupo que consiste en carcinomas bronquiales microcíticos y carcinomas bronquiales no microcíticos (CPNM), tales como carcinomas epiteliales en placas, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes.
    30. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 28 en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en sarcoma de tejidos blandos y liposarcoma.
    31. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 28 en el tratamiento y/o la prevención de un tumor cerebral seleccionado del grupo que consiste en neurinoma del acústico, astrocitomas, glioblastoma, glioma, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor hipofisario tal como prolactinoma, tumor productor de HGH y tumor productor de ACTH, craneofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas.
    32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer, de infecciones, de inflamaciones o de enfermedades autoinmunitarias.
    33. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 28 en el tratamiento del cáncer.
    34. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    35. Una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otra sustancia activa citostática y/o citotóxica.
    36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer, de infecciones, de inflamaciones o de enfermedades autoinmunitarias en donde dicho compuesto se administra antes, después o junto con al menos otra sustancia activa citostática o citotóxica.
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