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KR101850813B1 - 치료용 화합물 및 조성물 - Google Patents

치료용 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR101850813B1
KR101850813B1 KR1020177001949A KR20177001949A KR101850813B1 KR 101850813 B1 KR101850813 B1 KR 101850813B1 KR 1020177001949 A KR1020177001949 A KR 1020177001949A KR 20177001949 A KR20177001949 A KR 20177001949A KR 101850813 B1 KR101850813 B1 KR 101850813B1
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phenyl
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제프리 오. 사운더스
프란세스코 쥐. 사리투로
숀퀴 얀
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아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 화합물 및 피루브산 키나아제 M2 (PKM2)를 조절하는 화합물을 포함한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 것은 PKM2를 조절하는 화합물을 암의 치료에 이용한 방법에 대해 기재하고 있다.

Description

치료용 화합물 및 조성물{Therapeutic compounds and compositions}
우선권 주장(CLAIM OF PRIORITY)
본 출원은 전체가 각각 여기에 참조로서 삽입되는 2009년 6월 29일 출원된 U.S.S.N. 61/221,430 및 2010년 1월 5일 출원된 U.S.S.N. 61/292,360에 기반하여 우선권을 주장한다.
성인 조직에서의 다수의 "정상" 세포가 유산소 호흡을 활용하는 반면, 암 세포는 세포의 에너지를 발생시키기 위한 해당작용(glycolysis) 및 지질 및 뉴클레오티드의 생합성을 위한 생화학적 중간체(intermediate)를 주로 필요로 한다. 암 세포 및 정상 세포 사이의 세포의 대사에서의, 와버스 효과(Warburg Effect)라고 불리는, 이 근본적인 차이는 진단 목적을 위해 개발되었으나, 치료적인 이익을 위해서는 아직 개발되지 않았다.
피루브산 키나아제(pyruvate kinase, PK)는 해당작용 동안 포스포에놀피루브산(phosphoenolpyruvate)을 피루브산으로 전환시키는 대사효소이다. 네 개의 PK 아형들이 포유동물에 존재한다: L 및 R 아형이 간 및 적혈구(red blood cells)에 발현되고, M1 아형은 성인 조직 거의 모두에서 발현되며, M2 아형은 배아 발달 동안 발현되는 M1의 다양한 이어맞춤(splice)이다. 모든 종양 세포들은 오직 배아 M2 아형을 발현한다. PK의 아형인 M1 및 M2 사이의 잘 알려진 차이는 M2는 과당- 1,6-이인산(fructose- 1,6-bisphosphate, FBP)과 같은 상부(upstream) 해당작용 중간체에 의한 다른자리입체성활성화(allosteric activation)를 필요로 하는 낮은-활성 효소인 것이며, 반면 M1은 지속 활성 효소(constitutively active enzyme)이다.
모든 종양 세포들은 오직 암 치료를 위한 잠재적인 표적으로서 제안되는 피루브산 키나아제의 배아 M2 아형(PKM2)을 발현한다. 또한, PKM2는 지방조직 및 활성화된 T-세포에서 발현한다. 따라서, PKM2의 조절(예를 들어, 저해 또는 활성화)은 예를 들어, 비만(obesity), 당뇨병(diabetes), 자가면역 증상(autoimmune conditions), 및 예를 들어, 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH)와 같은 증식-의존성 질병(proliferation-dependent diseases)질병의 치료에 효과적일 것이다. 현재 피루브산 키나아제의 저해제는 선택적이지 않아서 피루브산 키나아제 기능에 관련된 질병의 치료가 어렵다.
또한, PKM2에 결합하는 포스포티로신 펩타이드는 PKM2에서 FBP의 분리 및 활성 사합체(tetrameric) 형태에서 비활성 형태로의 PKM2 형태(conformational) 변화를 초래한다. PKM2에 결합하고 활성 형태의 효소를 잠그는 화합물은 해당작용에서 뉴클로에티드 및 지질의 생합성으로의 생화학적 중간체 이동을 위해 필요한 PKM2의 다른자리입체성 조절의 상실을 초래할 것이다. 따라서, PKM2의 활성화(즉, PKM2의 활성제)은 또한 암세포, 활성화된 면역 세포들, 및 지방 세포들의 성장 및 증식을 저해할 수 있다.
암, 당뇨병(diabetes), 비만(obesity), 자가면역 증상(autoimmune conditions), 증식-의존성 질병(proliferation-dependent diseases)(예를 들어, BPH), 및 피루브산 키나아제(예를 들어, PKM2)의 기능과 관련된 다른 질병과 같은 질병의 새로운 치료가 계속적으로 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명에 기재된 것은 예를 들어, PKM2를 활성화시키는 화합물(compound)과 같은, 피루브산 키나아제 M2(PKM2)을 조절하는 화합물 및 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물(solvates), 및 그것의 수화물이다. 또한, 첨부되어 제공된 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 예를 들어, 암, 당뇨병(diabetes), 비만(obesity), 자가면역 질환(autoimmune disorders), 및 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH)과 같은 피루브산 키나아제 기능과 관련된 질병 및 질환의 치료 방법에의 그런 조성물의 이용이 제공된다.
한 실시태양에서, 화학식(formular) (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00001
(Ⅰ)
상기
W, X, Y 및 Z는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
D 및 D1은 단일 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
A는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로 선택적으로 치환되며;
L은 단일 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)-이고(여기에서 R1의 부착 지점은 좌측이다);
R1은 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택되며; 상기의 각각은 0 내지 5 개의 Rd로 치환되고;
각각의 R3는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 알킬(alkyl), 수산기(hydroxyl) 및 ORa로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 인접한 두 R3가 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성하며;
각각의 Ra는 알킬(alkyl), 아실(acyl), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl) 및 할로알킬(haloalkyl)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소(hydrogen) 및 알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rc는 수소(hydrogen), 할로(halo), 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy) 및 할로알콕시(haloalkoxy)로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rc가 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl)을 형성하고;
각각의 Rd는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 할로알콕시(haloalkoxy), 알킬(alkyl), 알키닐(alkynyl), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 수산기(hydroxyl), -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa,-NRaRb 및 -ORa로부터 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rd가 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성하며;
n은 0, 1, 또는 2;
m은 1, 2 또는 3;
h는 0, 1, 2; 및
g는 0, 1 또는 2.
다른 실시태양에서, 여기에서 제공된 화합물, 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 여기에 기재된 것(예를 들어, 치료)처럼 질병, 증상 또는 질환을 치료 또는 예방하는 위한 방법이 제공된다.
다른 실시태양에서, 그것이 필요한 환자에 있어서 PKM2 활성 및/또는 해당작용의 정도(예를 들어, 환자에 있어서 PKM2를 하향조절(down regulate)하기 위하여 세포의 내생적 능력(endogenous ability)을 조절)을 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량(effective amount)을 그것이 필요한 환자에게 투여함으로써 환자에 있어서 PKM2 활성 및/또는 해당작용의 정도가 조절되는 단계를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 환자에 있어서 증식하는 세포에서 대사산물을 동화작용 보다는 이화작용 과정으로 전환시키기 위한 수단으로서 PKM2의 활성 형태를 유지하기 위하여 또는 피루브산 키나아제 활성을 활성화시키기 위하여 이용된다.
다른 실시태양에서, 그것이 필요한 환자에 있어서 세포 증식 저해 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량(effective amount)을 그것이 필요한 환자에게 투여함으로써 환자에 있어서 세포 증식을 저해하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 형질전환 된 세포, 예를 들어, 암세포의 성장을 저해, 또는 호기성 해당작용을 겪는 PKM2-의존적인 세포의 성장을 대개 저해할 수 있다. 다른 실시태양에서, 치료가 필요한 환자에 있어서 PKM2의 기능과 관련된 질병 또는 장애로 고통 받거나 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량(effective amount)을 그것이 필요한 환자에게 투여함으로써 환자에 있어서 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 단계를 포함한다. 일부 실시태양에서, 약학적 조성물에 조절자가 제공된다. 일부 실시태양에서, 상기 방법은 PKM2의 조절(예를 들어, 활성화)로부터 수혜를 입을 환자의 식별 또는 선별을 포함한다. 예를 들어, 상기 환자는 PKM2 기능과 관련된 암의 치료를 위해 환자의 세포 내의 PKM2 활성의 정도를 기반으로 감별될 수 있다. 다른 실시태양에서, 상기 선별된 환자는 여기에서 식별된 예를 들어, 원치 않는 세포의 성장 또는 증식으로 특징지어진 장애, 예를 들어, 암, 비만(obesity), 당뇨병(diabetes), 아테롬성동맥경화증(atherosclerosis), 재발협착증(restenosis), 및 자가면역질환(autoimmune diseases)과 같은 장애 또는 질병으로 고통받거나 걸리기 쉬운 환자이다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 상기 화합물은 락테이트(젖산(lactate)) 산물 또는 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)를 증가시키는데 충분한 투여량 및 빈도로 투여된다.
도 1 내지 도 70은 본보기 화합물 및 상기 화합물의 대응 활성(corresponding activity)의 표를 나타낸다.
하기의 설명에 기재된 또는 도에 그려진 성분(components)의 자세한 구조(construction) 및 배열(arrangement)은 제한하기 위한 것이 아니다. 실시태양들은 다양한 방법으로 실행되거나 수행될 수 있다. 또한, 본 발명에서 사용된 어법(phraseology) 및 전문용어(terminology)는 설명을 위한 것이며 제한되는 것으로 간주되지 말아야 한다. “포함하는(including)”, “포함하는(comprising)”, 또는 “가진(having)”, “포함하는(containing)”, “수반하는(involving)”의 사용 및 그것의 변형은 추가적인 항목들뿐만 아니라 그 후에 나열한 항목들 및 그것의 등가물을 포함하기 위한 것이다.
화합물(compounds)
본 발명에 기재된 화합물 및 조성물은 PKM2, 예를 들어, 활성화된 PKM2를 조절한다. PKM2, 예를 들어 활성화된 PKM2를 조절하는 화합물은 종양질환(예를 들어, 암) 또는 지방 관련 질환(예를 들어, 비만)과 같은 질환의 치료에 이용될 수 있다.
한 실시태양에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00002
(Ⅰ)
상기
W, X, Y 및 Z는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
D 및 D1은 단일 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
A는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로 선택적으로 치환되며;
L은 단일 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)-이고(여기에서 R1의 부착 지점은 좌측이다);
R1은 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택되며; 상기의 각각은 0 내지 5 개의 Rd로 치환되고;
각각의 R3는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 알킬(alkyl), 수산기(hydroxyl) 및 ORa로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 인접한 두 R3가 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성하며;
각각의 Ra는 알킬(alkyl), 아실(acyl), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl) 및 할로알킬(haloalkyl)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소(hydrogen) 및 알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rc는 수소(hydrogen), 할로(halo), 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy) 및 할로알콕시(haloalkoxy)로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rc가 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl)을 형성하고;
각각의 Rd는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 할로알콕시(haloalkoxy), 알킬(alkyl), 알키닐(alkynyl), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 수산기(hydroxyl), -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa,-NRaRb 및 -ORa로부터 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rd가 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성하며;
*n은 0, 1, 또는 2;
m은 1, 2 또는 3;
h는 0, 1, 2; 및
g는 0, 1 또는 2.
일부 실시태양에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00003
(Ⅰ)
상기
W, X, Y 및 Z는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
D 및 D1은 단일 결합(bond) 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
A는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로 선택적으로 치환되며;
L은 단일 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)-이고;
R1은 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택되며; 상기의 각각은 0 내지 5 개의 Rd로 치환되고;
각각의 R3는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 알킬(alkyl), 수산기(hydroxyl) 및 ORa로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 인접한 두 R3가 함께 선택적으로 치환된 사이클릴(cyclyl)을 형성하며;
각각의 Ra는 알킬(alkyl), 아실(acyl), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl) 및 할로알킬(haloalkyl)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소(hydrogen) 및 알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rc는 수소(hydrogen), 할로(halo), 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy) 및 할로알콕시(haloalkoxy)로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rc가 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl)을 형성하고;
각각의 Rd는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 할로알콕시(haloalkoxy), 알킬(alkyl), 알키닐(alkynyl), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 수산기(hydroxyl), -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa,-NRaRb 및 -ORa로부터 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rd가 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성하며;
*n은 0, 1, 또는 2;
m은 1, 2 또는 3;
h는 0, 1, 2; 및
g는 0, 1 또는 2.
몇몇 실시태양에서, h는 1이다. 몇몇 실시태양에서, h는 2이다.
몇몇 실시태양에서, g는 1이다. 몇몇 실시태양에서, g는 2이다.
*몇몇 실시태양에서, h 및 g는 모두 1이다. 몇몇 실시태양에서, h는 1 및 g는 2이다. 몇몇 실시태양에서, g는 1 및 h는 2이다.
몇몇 실시태양에서, W, X, Y 및 Z는 CH이다. 몇몇 실시태양에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이다. 몇몇 실시태양에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 둘은 N이다. 몇몇 실시태양에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 셋은 N이다.
몇몇 실시태양에서, W, X, Y, Z 및 부착된 탄소들은 피리딜 고리(pyridyl ring)를 형성한다. 몇몇 실시태양에서, W, X, Y, Z 및 부착된 탄소 원자들은 피리미딜 고리(pyrimidyl ring)를 형성한다. 몇몇 실시태양에서, W, X, Y, Z 및 부착된 탄소 원자들은 피리다지닐 고리(pyridazinyl ring)를 형성한다.
몇몇 실시태양에서, W, X 및 Y는 CH 및 Z는 N이다.
몇몇 실시태양에서, X, Y 및 Z는 CH 및 W는 N이다.
몇몇 실시태양에서, D는 NRb이고 D1은 결합이다. 몇몇 실시태양에서, D는 결합이고 D1은 NRb이다. 몇몇 실시태양에서, D 및 D1은 모두 NRb이다. 몇몇 실시태양에서, Rb는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 몇몇 실시태양에서, Rb는 수소(hydrogen, H)이다.
몇몇 실시태양에서, A는 9 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴(bicyclic heteroaryl)이다(예를 들어, 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴노살리닐(quinoxalinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 인돌릴(indolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 피롤로피리딜(pyrrolopyridyl), 피롤로피리미딜(pyrrolopyrimidyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 또는 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl)). 몇몇 실시태양에서, A는 N-포함 9 내지 10원 헤테로아릴(bicyclic heteroaryl)이다. 몇몇 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 퀴나졸리닐(quinazolinyl)(예를 들어, 8-퀴나졸리닐(quinazolinyl) 또는 4-퀴나졸리닐(quinazolinyl)), 선택적으로 치환된 퀴노살리닐(quinoxalinyl)(예를 들어, 5-퀴노살리닐(quinoxalinyl)), 선택적으로 치환된 퀴놀리닐(quinolinyl)(예를 들어, 4-퀴놀리닐(quinolinyl) 또는 8-퀴놀리닐), 선택적으로 치환된 시놀리닐(cinnolinyl)(예를 들어, 8-시놀리닐(cinnolinyl)), 선택적으로 치환된 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 선택적으로 치환된 인돌릴(indolyl)(7-인돌릴(indolyl)), 선택적으로 치환된 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl)(예를 들어, 7-벤조옥사졸릴(benzoxazolyl)), 선택적으로 치환된 피롤로피리딜(pyrrolopyridyl)(예를 들어, 4-피롤로피리딜(pyrrolopyridyl)), 선택적으로 치환된 피롤로피리미딜(pyrrolopyrimidyl)(예를 들어, 4-피롤로피리미딜(pyrrolopyrimidyl)), 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl)(예를 들어, 7-벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl)), 선택적으로 치환된 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl)(예를 들어, 4-벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 2-methyl-4-벤즈티아졸릴(benzthiazolyl) 또는 7-벤즈티아졸릴(benzthiazolyl)), 또는 선택적으로 치환된 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl)(예를 들어, 4-벤조옥사졸릴(benzoxazolyl))이다. 몇몇 실시태양에서, A는 할로(halo)로 선택적으로 치환되었다. 몇몇 실시태양에서, A는
Figure 112017007629400-pat00004
이다. 몇몇 실시태양에서, A는
Figure 112017007629400-pat00005
이다. 몇몇 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된
Figure 112017007629400-pat00006
이다. 몇몇 실시태양에서, A는
Figure 112017007629400-pat00007
이다.
몇몇 실시태양에서, L은 단일 결합이다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-이고 m은 1이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 각각의 Rc는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 Rc는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고 다른 Rc는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 Rc는 할로(halo)(예를 들어, 플루오르(fluoro))이고 한 Rc는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rc는 할로(halo)(예를 들어, 플루오르)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 Rc는 알콕시(alkoxy)(예를 들어, 메톡시(methoxy) 또는 에톡시(ethoxy))이고 한 Rc는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rc는 알콕시(alkoxy)(예를 들어, 메톡시(methoxy) 또는 에톡시(ethoxy))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 부착된 탄소원자들과 두 Rc가 합쳐져서 사이클로알킬(cycloalkyl)(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl))을 형성한다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-이고 m은 2이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 각각의 Rc은 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rc 은 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고 각각의 다른 Rc은 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 부착된 탄소원자들과 두 Rc가 합쳐져서 사이클로알킬(cycloalkyl)(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl))을 형성하고 각각의 다른 두 Rc는 수소(hydrogen)이다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-이고 m은 3이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서 각각의 Rc는 수소(hydrogen)이다.
몇몇 실시태양에서, L은 -C(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, L은 -O-C(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, L은 NRbC(O)-이고 Rb는 H이다. 몇몇 실시태양에서, L은 NRbC(S)-이고 Rb는 H이다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 m은 1이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 각각의 Rc는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 Rc는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고 한 Rc는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rc는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 m은 2이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 각각의 Rc는 수소(hydrogen)이다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 m은 3이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 각각의 Rc는 수소(hydrogen)이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 알킬(alkyl)이다(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 n-부틸). 몇몇 실시태양에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 n-부틸이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 에틸 또는 프로필(n-프로필 또는 i-프로필)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합 -CH2-, -C(O)-,또는 -O(CO)-결합이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 1개의 Rd로 치환된 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(propyl), i-프로필, 또는 n-부틸(butyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 1개의 Rd 로 치환된 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -C(O)ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -NHC(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 2개의 Rd로 치환된 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(propyl), i-프로필, 또는 n-부틸(butyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 2개의 Rd로 치환된 메틸(methyl), 에틸(ethyl) 또는 n-프로필(propyl)이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 2개의 Rd로 치환된 n-프로필이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 시아노(cyano)이고 다른 Rd는 -NRaRb이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra 및 Rb는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5개의 Rd로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)(예를 들어, S-포함 모노사이클릭 헤테로아릴(모노사이클릭(monocyclic) heteroaryl), N-포함모노사이클릭 헤테로아릴(모노사이클릭(monocyclic) heteroaryl) 또는 N-포함바이사이클릭 헤테로아릴(bicyclic heteroaryl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5개의 Rd로 치환된 5-8 원 모노사이클릭 헤테로아릴(모노사이클릭(monocyclic) heteroaryl)(예를 들어, 티오페닐(thiophenyl), 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl) 또는 피라질(pyrazyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5개의 Rd로 치환된 피리딜(pyridyl)(예를 들어, 2- 피리딜, 3- 피리딜 또는 4- 피리딜), 0 내지 5개의 Rd로 치환된 피리미딜(pyrimidyl)(예를 들어, 2-피리미딜 또는 5-피리미딜) 또는 0 내지 5개의 Rd로 치환된 피라지닐(pyrazinyl)(예를 들어, 2-피라지닐)이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 티아졸릴(thiazolyl)(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴(thiazolyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 피리미딜(pyrimidyl)(예를 들어, 2-피리미딜)이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 티아디아졸릴(thiadiazolyl)(예를 들어, 4-티아디아졸릴)이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 피롤릴(pyrrolyl)(예를 들어, 2-피롤릴(pyrrolyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합 -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 피리딜(pyridyl)(예를 들어, 2- 피리딜, 3- 피리딜 또는 4- 피리딜)이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 1개의 Rd로 치환된 피리딜(pyridyl)(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -OC(O)Ra이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -C(O)ORa. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 2개의 Rd로 치환된 피리딜(pyridyl)(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 Rd는 -C(O)ORa이고 다른 Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오르 또는 클로로)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 피리미딜(pyrimidyl)(예를 들어, 2- 피리미딜 또는5- 피리미딜)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 1개의 Rd로 치환된 피리미딜(pyrimidyl)(예를 들어, 2-피리미딜 또는 5-피리미딜)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오르 또는 클로로)이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 피라지닐(pyrazinyl)(예를 들어, 2- 피라지닐)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 티아졸릴(thiazolyl)(예를 들어, 2- 티아졸릴, 4- 티아졸릴, 또는 5- 티아졸릴)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합, -C(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 1개의 Rd로 치환된 티아졸릴(thiazolyl)(예를 들어, 2- 티아졸릴, 4- 티아졸릴, 또는 5- 티아졸릴)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합, -C(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5개의 Rd로 치환된 티오페닐(thiophenyl)(예를 들어, 2- 티오페닐)이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 티오페닐(thiophenyl)이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 티아디아졸릴(thiadiazolyl) (예를 들어, 4- 티아디아졸릴)이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 피롤릴(pyrrolyl)(예를 들어, 2-피롤릴(pyrrolyl))이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl)(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸(cyclopentyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 사이클로프로필(cyclopropyl)이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 사이클로헥실(cyclohexyl)이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 사이클로펜틸(cyclopentyl). 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-C(O)-이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 아릴(aryl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합 -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서 R1은 아릴(aryl)(예를 들어, 페닐(phenyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 페닐(phenyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 단일 결합 -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 1개의 Rd로 치환된 페닐(phenyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 오쏘(ortho) 위치에 치환되었다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd은 메타(meta) 위치에 치환되었다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 파라(para) 위치에 치환되었다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine), 브로민(bromine) 또는 염소(chlorine))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필(isopropyl), t-부틸, n-부틸 또는 n-펜틸(pentyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -C(O)Ra이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -SRa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -C(O)ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 시아노(cyano)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -NRaRb이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로알콕시(haloalkoxy)(예를 들어, 디플루오로메톡시(difluoromethoxy) 또는 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 -OC(O)Ra이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 알키닐(alkynyl)(예를 들어, 1-헥시닐(헥시닐(hexynyl)))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 n-펜틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 하이드록시알킬(hydroxyalkyl)(예를 들어, 2-하이드록시에틸(hydroxylethyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra 및 Rb는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 아실(acyl)(예를 들어, 아세틸(acetyl))이고 Rb는 수소(hydrogen)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 2개의 Rd로 치환된 페닐(phenyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고 다른 Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이고 다른 Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이고 다른 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이고 다른 Rd는 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 -ORa이고 다른 Rd는 -C(O)ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 -ORa이고 다른 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고 다른 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린)이고 다른 Rd는 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 Rd는 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl))이고 다른 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 부착된 탄소 원자들과 두 Rd가 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성한다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 부착된 탄소 원자들과 두 Rd가 함께 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성한다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 부착된 페닐 고리(phenyl ring)와 두 Rd가 합쳐져서 하기 구조를 형성한다:
Figure 112017007629400-pat00008
.
본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 3개의 Rd로 치환된 페닐(phenyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 3 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 2 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이고 1 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이고, 1 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸)이며 1 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 3 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 2 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고 1 Rd는 수산기(hydroxyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 2 Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이고 1 Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 수산기(hydroxyl)이고 2 Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 3Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 3Rd는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine)또는 염소(chlorine))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 4개의 Rd로 치환된 페닐(phenyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 1 Rd는 수산기(hydroxyl)이고, 1 Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이며 2 Rd는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 테트라하이드로푸라닐(tetrahydro푸란(furan)yl)(예를 들어, 2-테트라하이드로푸라닐 또는 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1은 테트라하이드로푸라닐(tetrahydro푸란(furan)yl)(예를 들어, 2-테트라하이드로푸라닐 또는 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -C(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 아제티디닐(azetidinyl)(예를 들어, 3-아제티디닐(azetidinyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 아제티디닐(azetidinyl)(예를 들어, 3-아제티디닐(azetidinyl))이다. 몇몇 실시태양에서, R1은 1개의 Rd로 치환된 아제티디닐(azetidinyl)(예를 들어, 3-아제티디닐(azetidinyl))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Rd는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, L은 -C(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 10 내지 14원 바이사이클릭 아릴(bicyclic aryl)이다. 몇몇 실시태양에서, Rd는 내지 5 개의 Rd로 치환된 나프틸(naphthyl)이다. 몇몇 실시태양에서, Rd는 나프틸(naphthyl)이다.
몇몇 실시태양에서, L은 단일 결합, -(CRcRc)m-, - NRbC(O)-,-(CRcRc)m-C(O)-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
몇몇 실시태양에서, L은 단일 결합이며 R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 알킬(alkyl), 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1의 알킬(alkyl), 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)은 상기 실시태양 및 측면 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-이고 R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl)이며, 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1의 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 헤테로사이클릴(heterocyclyl)은 상기 실시태양 및 측면 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, L은 -NRbC(O)-이고 Rb는 수소(hydrogen)이며; R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 아릴(aryl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1의 아릴(aryl)은 상기 실시태양 및 측면 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1의 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 또는 헤테로아릴(heteroaryl)은 상기 실시태양 및 측면 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, L은 단일 결합, -C(O)-이고 R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 아릴(aryl), 알킬(alkyl), 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1의 아릴(aryl), 알킬(alkyl), 또는 헤테로아릴(heteroaryl)은 상기 실시태양 및 측면 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, L은 -OC(O)-이고 R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 알킬(alkyl), 아릴(aryl) 또는 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1의 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 또는 헤테로사이클릴(heterocyclyl)은 상기 실시태양 및 측면 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, L은 -(CRcRc)m-OC(O)-이고 R1은 0 내지 5 개의 Rd로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 사이클로알킬(cycloalkyl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R1의 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 사이클로알킬(cycloalkyl)은 상기 실시태양 및 측면 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, n은 0이다. 몇몇 실시태양에서, n은 1이다.
몇몇 실시태양에서, R3는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 몇몇 실시태양에서, R3는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 몇몇 실시태양에서, R3는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이다. 몇몇 실시태양에서, R3는 수산기(hydroxyl)이다. 몇몇 실시태양에서, R3는 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl))이다.
몇몇 실시태양에서, n은 2이다.
몇몇 실시태양에서, 부착된 탄소원자들과 인접한 두 R3가 합쳐져서 헤테로사이클릴 고리(heterocyclyl ring)를 형성한다. 몇몇 실시태양에서, 두 R3는 -ORa이다. 몇몇 실시태양에서, 부착된 탄소원자들과 인접한 두 R3가 합쳐져서
Figure 112017007629400-pat00009
를 형성한다.
일부 실시태양에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염:
Figure 112017007629400-pat00010
(Ⅱ)
상기 L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
일부 실시태양에서, A는 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 아릴(aryl)(예를 들어, 페닐(phenyl) 또는 나프틸(naphthyl))이고, 여기에서 각각의 R2는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 알킬(alkyl), -ORa, -COORc, 또는 -CONRcRc로부터 독립적으로 선택되며; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, D 및 D1는 N이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, W, Y 및 Z 중 하나는 N이고; h는 1이며 g는 1이다.
일부 실시태양에서, A는 헤테로아릴(heteroaryl)(예를 들어, N-포함모노사이클릭 헤테로아릴(모노사이클릭(monocyclic) heteroaryl) 또는 N-포함바이사이클릭 헤테로아릴(bicyclic heteroaryl))이며; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, A는 5 내지 8원 모노사이클릭 헤테로아릴(모노사이클릭(monocyclic) heteroaryl)(예를 들어, 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 또는 피라질(pyrazyl))이며; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, A는 5-8원 N-포함모노사이클릭 헤테로아릴(모노사이클릭(monocyclic) heteroaryl)이며; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 피리딜(pyridyl)(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4피리딜), 선택적으로 치환된 피리미딜(pyrimidyl)(예를 들어, 2-피리미딜 또는 5-피리미딜), 또는 선택적으로 치환된 피라질(pyrazyl)(예를 들어, 2-피라질)이며; L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, A는 1개의 R2로 치환되었고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R2는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R2는 할로(halo)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R2는 플루오린(fluorine, F)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R2는 브로민(bromine, Br)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R2는 염소(chlorine, Cl)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, R2는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸)이다.
몇몇 실시태양에서, A는 2개의 R2로 치환되며; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 R2는 할로(halo)(예를 들어, 플루오린(fluorine) 또는 염소(chlorine))이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 R2는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 R2는 ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 R2는 할로(halo)이고 다른 R2는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 R2는 브로민(bromine, BR)이고 다른 R2는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 R2는 염소(chlorine, Cl)이고 다른 R2는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 한 R2는 플루오린(fluorine, F)이고 다른 R2는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, Ra는 알킬(alkyl)(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 두 R2는 -ORa이다. 본 실시태양들의 몇몇의 측면에서, 부착된 탄소원자들과 두 -ORa가 합쳐져서 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성한다. 몇몇 실시태양에서, A는
Figure 112017007629400-pat00011
이고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00012
(Ⅰ)
상기
W, X, Y 및 Z는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
D 및 D1은 단일 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
A는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로 선택적으로 치환되며;
L은 단일 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, 또는 - C(O)NRb-이고;
R1은 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택되며; 상기의 각각은 0 내지 3 개의 Rd로 치환되고;
각각의 R3는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 알킬(alkyl), 수산기(hydroxyl) 및 ORa로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 인접한 두 R3가 함께 선택적으로 치환된 사이클릴(cyclyl)을 형성하며;
각각의 Ra는 알킬(alkyl) 및 할로알킬(haloalkyl)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소(hydrogen) 및 알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rc는 수소(hydrogen), 할로(halo), 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy) 및 할로알콕시(haloalkoxy)로부터 독립적으로 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rc가 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl)을 형성하고;
각각의 Rd는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 할로알콕시(haloalkoxy), 알킬(alkyl), 니트로(nitro), 시아노(cyano) 및 -ORa로부터 선택되거나, 부착된 탄소원자들과 두 Rd가 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 형성하며;
n은 0, 1, 또는 2;
m은 1, 2 또는 3;
h는 0, 1, 2; 및
g는 0, 1 또는 2.
본 실시태양의 몇몇의 측면에서, A, D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00013
(Ⅰ)
상기
W, X, Y 및 Z는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
D 및 D1은 단일 결합 또는 NRc로부터 독립적으로 선택되고;
A는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로 선택적으로 치환되며;
R1은 알킬(alkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3는 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 알킬(alkyl), 및 ORa로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra는 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 독립적인 알킬(alkyl);
각각의 Rc는 수소(hydrogen) 및 알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 또는 2;
h는 0, 1, 2; 및
g는 0, 1 또는 2.
본 실시태양의 몇몇의 측면에서, A, D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화학식 (Ⅰb)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 화학식 (Ⅰb)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00014
(Ⅰb);
상기 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Z, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, X, W 및 Z는 CH이다. 몇몇 실시태양에서, X, W 및 Z 중 어느 하나는 N이고 X, W 및 Z 중 다른 둘은 CH이다.
다른 실시태양에서, 화학식 (Ⅰc)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00015
(Ⅰc);
상기 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Y, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, X, Y 및 W는 CH이다. 몇몇 실시태양에서, X, Y 및 W 중 어느 하나는 N이고 X, Y 및 W 중 다른 둘은 CH이다.
다른 실시태양에서, 화학식 (Ⅰd)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 화학식 (Ⅰd)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00016
(Ⅰd);
상기 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, Y 및 Z는 CH이다. 몇몇 실시태양에서, Y 및 Z 중 어느 하나는 N이고 및 Z 중 어느 하나는 CH이다.
다른 실시태양에서, 화학식 (Ⅰe)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 화학식 (Ⅰe)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017007629400-pat00017
(Ⅰe);
상기 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Y, Z, m, h 및 g는 상기 화학식 (Ⅰ) 또는 본 발명에 기재된 실시태양 또는 측면 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 본보기는 도 1 내지 도 70 및 실시예에 기재된 화합물을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 FBP 결합주머니(결합주머니(binding pocket))와의 상호작용(예를 들어, 결합)에 의해 PKM2를 조절한다. 예를 들어, 본 발명에 기재된 화합물은 PKM2와의 결합에서 FBP와 경쟁할 수 있다.
몇몇 실시태양에서 본 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 그 이상의 본 발명에 기재된 하기의 특성들 중 하나 또는 그 이상의 특성을 갖는다: 다른자리입체성 조절자(예를 들어, 활성제)이다; FBP의 방출을 조절(예를 들어, 촉진)한다; FBP의 조절자이다(예를 들어, 작용제(agonist)), 예를 들어, 작용제는 FBP보다 더 낮은, 거의 같은, 또는 더 높은 친화도로 결합한다; 사합체 PKM2의 용해(dissolution)를 조절(예를 들어, 촉진)한다; PKM2 사합체의 조립을 조절(예를 들어, 촉진)한다; PKM2를 PK의 적어도 다른 하나의 아형보다 선택적으로 조절(예를 들어, 활성화)한다, 예를 들어, PKR, PKM1, 또는 PKL보다 PKM2에 대해 선택적이다; 예를 들어, PKR, PKM1, 또는 PKL과 같은 다른 PK의 적어도 하나의 아형에 대한 친화도보다 PKM2에 대해 더 큰 친화도를 갖는다.
다른 실시태양에서, 본 발명에서 기재된 방법 및 조성물에 활용된 PKM2의 활성제(activator)는 하기의 메커니즘 또는 특성 중 하나 또는 그 이상에 의해 작동된다:
a. PKM2의 다른자리입체성 활성제(activator)이다;
b. PKM2의 결합주머니에서 FBP의 결합을 조절(예를 들어, 안정화)한다;
c. PKM2의 결합주머니에서 FBP의 방출을 조절(예를 들어, 촉진)한다;
d. FBP보다 더 낮은, 거의 같은, 또는 더 높은 친화도로 PKM2에 결합하는(예를 들어, 작용제), 예를 들어, 유사체(analog)와 같은 FBP의 조절자이다;
e. PKM2 사합체의 용해를 조절(예를 들어, 촉진)한다;
f. PKM2 사합체의 조립을 조절(예를 들어, 촉진)한다;
g. PKM2의 사합체 형태를 조절(예를 들어, 안정화(stabilizes))한다;
h. 폴리펩타이드를 포함한 포스포티로신의 PKK2에 대한 결합을 조절(예를 들어, 촉진)한다;
i. PKM2으로부터 FBP의 방출을 유도하기 위한 폴리펩타이드를 포함한 포스포티로신의 능력을 조절(예를 들어, 촉진)한다, 예를 들어, 유도에 의해 PKM2의 예를 들어, Lys 433의 위치에서 형태가 변화함으로써, FBP의 방출을 저해한다;
k. FBP 결합주머니와 관련된 Lys 433 자리에 결합하거나 변화시킨다;
l. PKM2를 PK의 적어도 다른 하나의 아형보다 선택적으로 조절(예를 들어, 활성화)한다, 예를 들어, PKR, PKM1, 또는 PKL 중 하나 또는 그 이상보다 PKM2에 대해 선택적이다;
m. 예를 들어, PKR, PKM1, 또는 PKL과 같은 다른 PK의 적어도 하나의 아형에 대한 친화도보다 PKM2에 대해 더 큰 친화도를 갖는다.
본 발명에 기재된 화합물은 그것의 PKM2를 활성화시키는 능력에 대해 시험될 것이다. 간소화를 위해, 이런 화합물들의 활성화 활성은 AC50로서 도 1 내지 도 70 및 본 출원을 통해 나타내어진다. 본보기 화합물은 도 1 내지 도 70에 나타내어진다. 도 1 내지 도 70에 나타낸 바와 같이, “A”는 EC50 < 100 nM의 PKM2 활성제를 말한다. “B”는 100 nM 내지 500 nM EC50의 가진 PKM2 활성제를 말한다. “C”는 500 nM 내지 1000 nM EC50의 PKM2 활성제를 말한다. “D”는 1 μM 내지 10 μM EC50의 PKM2 활성제를 말한다. “E”는 자료가 없는 데이터를 말한다.
상기 본 발명에 기재된 화합물은 다양한 합성 기술을 이용하여 만들어질 수 있다.
도식 1.
Figure 112017007629400-pat00018
상기 도식 1은 본 발명에 기재된 화합물 일부의 합성을 나타낸 본보기 도식이다.
설포닐 클로라이드(설폰yl chloride) 1은 표준 결합 상태(standard coupling conditions)하에 에스터 3을 생산하기 위해 아민 2와 반응했다. 수산화리튬(lithium hydroxide)을 이용한 3의 가수분해(Hydrolysis)는 카르복시산(carboxylic acid) 4를 생성한다. 피페라진(Piperazine) (5)는 7을 제공하기 위해 적절한 브롬화물(bromide)과 함께 팔라듐 결합 상태(palladium coupling conditions)하에 반응한다. 카르복시산(carboxylic acid) 4는 그 후 피페라진(Piperazine)과 함께 파생물 7에 최종 화합물 8을 생산하기 위해 처리된다.
당업자에 의해 인식될 수 있는 것과 마찬가지로, 본 발명의 화학식의 화합물의 합성 방법은 당업계에 종사하는 당업자에게 자명하다. 또한, 원하는 화합물을 제공하기 위해 다양한 합성 단계가 대안적인 순서 또는 순으로 수행될 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 반보호)은 당업계에 자명하며 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Re agents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Re agents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 그것의 잇다른 판에 기재된 것 같은 것들을 포함한다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭중심(asymmetric centers)을 포함할 수 있으며, 따라서, 라세미체(racemates) 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체(enantiomers), 각각의 부분입체이성질체(diastereomers) 및 부분입체이성질체 혼합물이 발생한다. 그런 모든 이 화합물들의 이성체 형태는 범위 내에 명확히 포함된다. 화합물이 입체화학의 구체적인 명시 없이 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 비대칭 중심(chiral center)을 가질 때, 별도의 표시가 없으면, 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성체(stereo이성질체)이다. 또한, 본 발명에서 제공하는 상기 화합물은 연결(linkages)(예를 들어, 탄소-탄소 결합) 또는 결합 회전을 제한할 수 있는 치환기(substituents)를 포함할 수 있다, 예를 들어, 제한은 고리 또는 이중결합의 존재로부터 초래된다. 따라서, 모든 cis/trans 및 E/Z 이성질체는 명확히 포함된다.
또한, 본 발명에서 제공되는 상기 화합물(예를 들어 화학식 I의)은 하나 이상의 동위원소의(isotopic) 치환(substitutions)을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소(deuterium)), 및 3H (T 또는 삼중수소(tritium))를 포함한 어떤 동위원소의 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함한 어떤 동위원소의 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함한 어떤 동위원소의 형태일 수 있고; 기타 등등. 또한, 본 발명에서 제공되는 상기 화합물은 다수의 토토머 형태(tautomeric forms)로 나타내어질 수 있고, 이런 경우, 오직 단일 토토머 형태로 나타냈을 지라도 본 발명에 기재된 화합물의 모든 토토머 형태를 명확히 포함한다(예를 들어, 고리계의 알킬화는 다수의 자리에 알킬화를 야기할 것이다; 모든 이런 반응 산물들이 명확하게 포함된다). 이런 모든 그런 화합물의 이성체 형태들은 명확히 포함된다. 본 발명에 기재된 화합물의 모든 결정형(crystal form)이 명확히 포함된다.
본 발명에서 제공되는 화합물은, 해당된다면, 그들의 염 및 프로드러그(prodrugs)와 마찬가지로 상기 화합물 그 자체를 포함한다. 예를 들어, 염은 본 발명에 기재된 화합물에서 음이온(anion)과 양전하 치환기(positively charged substituents)(예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 요오드화물(iodide), 황산염(sulfate), 질산염(nitrate), 인산염(phosphate), 구연산염(citrate), 메테인설포네이트(methane설폰ate), 트리플루오르아세테이트(trifluoroacetate), 및 아세테이트(acetate)를 포함한다. 이와 같이, 염은 본 발명에 기재된 화합물에서 양이온과 음전하 치환기(예를 들어, 카르복시화염(carboxylate)) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온(sodium ion), 칼륨 이온(potassium ion), 마그네슘 이온(magnesium ion), 칼슘 이온(calcium ion), 및 테트라암모늄이온(tetramethylammonium ion)과 같은 암모늄 양이온(ammonium cation)을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스터를 포함하며 다른 개체에 투여하기에 약학적으로 허용되는 파생물은 활성 화합물 제공이 가능하다.
본 발명에서 제공되는 화합물은 선택된 생물학적 특성, 예를 들어, 특정 조직으로의 표적화를 높이기 위해 첨부된 적절한 목적에 의해 변형될 수 있다. 이런 변형은 당업계에 자명하며, 주어진 생물학적 구획(예를 들어, 혈액, 림프계(lymphatic system), 중추신경계(central nervous system))로의 침투 증가, 경구 유효성 증가, 주사에 의한 투여 용해도 증가, 대사변화 및 배출율 변화를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 화합물의 파생물 및/또는 화학적 라이브러리의 제조를 위해 조합화학 기술에서 활용되는 플랫폼(platforms) 또는 스캐폴드(scaffolds)로서 이용될 수 있다. 화합물의 그런 파생물 및 라이브러리는 생물학적 활성을 가지고 특정 활성을 가진 화합물의 확인 및 다자인에 유용하다. 본 발명의 기재된 화합물의 활용에 적합한 조합 기술들은 Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)와 같이 당업계에 자명하며, "split and pool" 또는 "parallel"와 같은 합성 기술, 고체-상(solution-phase) 및 용매-상(solution-phase) 기술, 및 암호화 기술(encoding techniques )(예를 들어, Czarnik, A.W., Curr . Opin . Chem . Bio., (1997) 1, 60 참조)을 포함한다. 따라서, 한 실시태양은 하기를 포함하는 파생물 또는 화학적 라이브러리를 만들기 위한 본 발명에 기재된 화합물의 이용 방법과 관련된다: 1)복수의 well로 이루어진 바디(body)를 제공하는; 2) 각각의 well에 본 발명에 기재된 방법을 통해 식별된 화합물을 하나 또는 그 이상 제공하는; 3) 각각의 well에 하나 또는 그 이상의 추가적인 화합물을 제공하는; 4)각각의 well에서 결과적으로 생겨난 하나 또는 그 이상의 생성물들의 분리하는 방법. 또 다른 실시태양은 하기를 포함하는 파생물이나 화학적 라이브러리를 만들기 위한 본 발명에 기재된 화합물의 이용 방법과 관련된다: 1) 고체 지지물에 부착된 본 발명에 기재된 하나 또는 그 이상의 화합물의 제공하는; 2) 본 발명에 기재된 방법에 의해 식별되고 고체 지지물에 고정된 하나 혹은 그 이상의 화합물을 하나 혹은 그 이상의 추가적인 화학물질로 처리하는; 3)고체 지지물에서 결과적으로 생성된 하나 혹은 그 이상의 생성물을 분리함으로써 구성되는 방법. 상기 기재된 방법들에서, “태그” 또는 식별자(identifier) 또는 표지된 부분(labeling moieties)는 본 발명에 기재된 화합물 또는 그것의 파생물에 부착 또는 탈착되어 원하는 생성물이나 중간체의 추적, 식별 혹은 분리를 용이하게 할 수 있다. 그러한 부분들은 당업계에 자명하다. 상기 언급한 방법에 사용되는 화학물질은 예를 들어, 용매(solvents), 시약(re약제(agents)), 촉매(catalysts), 보호기(protecting group) 및 반보호기(deprotecting group) 시약 등을 포함할 수 있다. 그러한 화학물질들의 예는 본 발명에 인용된 다양한 합성 및 보호기 화학 교과서(chemistry texts) 및 학술논문에 나타나는 것들이다.
정의
상기 용어 “할로(halo)” 또는 “할로겐(halogen)”은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브로민(bromine) 또는 요오드(iodine) 의 라디칼을 말한다.
상기 용어 “알킬(alkyl)”은 직선 사슬 또는 가지 달린 사슬일 수 있는, 표시된 탄소 원자수를 포함한 탄화 수소(hydrocarbon) 사슬을 말한다. 예를 들어, C1-C12 알킬(alkyl)은 1 내지 12의 탄소원자를 가질 수 있는(포함한) 기를 표시한다. 상기 용어 “할로알킬(haloalkyl)”은 하나 이상의 수소 원자가 할로(halo)로 치환된 알킬을 말하고, 모든 수소가 할로로 치환된 알킬 부분(예를 들어, 퍼플루오르알킬(perfluoroalkyl)을 포함한다. 상기 용어 “아릴알킬(arylalkyl)” 또는 “아랄킬(aralkyl)”은 알킬 수소 원자들이 아릴기로 치환된 알킬 부분을 말한다. 아랄킬은 하나 이상의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 포함한다. “아릴알킬(arylalkyl)” 또는 “아랄킬(aralkyl)”의 예는 벤질(benzyl), 2-페닐에틸(phenylethyl), 3-페닐프로필(phenylpropyl), 9-프로레닐(fluorenyl), 벤즈하이드릴(benzhydryl), 및 트리틸(trityl) 기를 포함한다.
상기 용어 “알킬렌(alkylene)”은 2가 알킬, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, and -CH2CH2CH2-를 말한다.
상기 용어 “알케닐(alkenyl)”은 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 직선 또는 가지 달린 탄화 수소 사슬을 말한다. 알케닐기의 예는 알릴(allyl), 프로페닐(propenyl), 2-부테닐(butenyl), 3-헥세닐(hexenyl) 및3-옥테닐(octenyl)기들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이중 결합 단소들 중의 하나는 알케닐 치환기의 선택적인 부착 위치일 것이다. 상기 용어 “알키닐(alkynyl)”은 2 내지 12 탄소 원자를 포함하고 하나 또는 그 이상의 삼중 결합을 가지는 특성을 가진 직선 또는 가지 달린 탄화 수소 사슬을 말한다. 알키닐기의 예는 에티닐(ethynyl), 프로파르길(propargyl), 및 3-헥시닐(hexynyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 탄소 삼중 결합들 중의 하나는 알키닐(alkynyl) 치환기(substituents)의 선택적인 부착 위치일 것이다.
상기 용어 “알킬아미노(alkyl아미노(amino))” 및 “디알킬아미노(dialkyl아미노(amino))”는 각각 -NH(알킬) 및 -NH(알킬)2 라디칼을 말한다. 상기 용어 “아랄킬아미노(aralkyl아미노(amino))”는 -NH(아랄킬) 라디칼을 말한다. 상기 용어 알킬아미노알킬(alkyl아미노(amino)alkyl)은 (알킬)NH-알킬- 라디칼을; 상기 용어 디알킬아미노알킬(dialkyl아미노(amino)alkyl)은 (알킬)2N-알킬)- 라디칼을 말한다. 상기 용어 “알콕시(alkoxy)”는 -O-알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어 “머캅토(mercapto)”는 SH 라디칼을 말한다. 상기 용어 “티오알콕시(thioalkoxy)”는 -S-알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어 티오아릴옥시(aryloxy)는 -S-아릴 라디칼을 말한다.
상기 용어 “아릴(aryl)”은 모노사이클릭(monocyclic), 바이사이클릭(bicyclic), 또는 트리사이클릭(tricyclic) 방향족(aromatic) 탄화 수소(hydrocarbon) 고리계를 말하며, 치환이 가능한 고리 원자는 치환될 수 있다(예를 들어, 하나 또는 그 이상 치환기에 의해). 아릴 부분의 예는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 및 안트라세닐(anthracenyl)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 상기 용어 “사이클로알킬(cycloalkyl)”는 3 내지 12개의 탄소를 가진 사이클릭(cyclic), 바이사이클릭(bicyclic), 트리사이클릭(tricyclic), 또는 폴리사이클릭(polycyclic) 비-방향족(non-aromatic) 탄화 수소(hydrocarbon)기를 포함한다. 어떤 치환 가능한 고리 원자는 치환될 수 있다(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해). 상기 사이클로알킬(cycloalkyl)기는 융합된 또는 스피로 고리를 포함할 수 있다. 융합된 고리들은 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬(cycloalkyl) 부분의 예는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실(methylcyclohexyl), 아다만틸(adamantyl), 및 노르보닐(norbornyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로사이클릭기(헤테로사이클릭(heterocyclic) group)"는 O, N and S에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 네 개의 헤테로원자들을 포함한 3- 내지 14-원 비-방향족 고리 부분(예를 들어, 3- 내지 14-원 고리, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리)를 말한다. 상기 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 헤테로사이클릭기(헤테로사이클릭(heterocyclic) group)은 융합된 또는 스피로 고리를 포함할 수 있다. 또한, 헤테로사이클들은 각각의 기를 가진 예를 들어 5 내지 7 고리원 폴리사이클일 수 있다. 상기 용어 “헤테로사이클릴(heterocyclyl)” 또는 “헤테로사이클릭기(헤테로사이클릭(heterocyclic) group)”는 포화된 및 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 부분을 포함한다. 상기 용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”는 5 내지14원(즉, 5 내지 8원 모노사이클릭(monocyclic), 8 내지 12원 바이사이클릭(bicyclic), 또는 11 내지 14원 트리사이클릭(tricyclic), 모노사이클릭이면 1 내지 3개의 헤테로원자 고리를 갖는, 바이사이클릭이면 1 내지 6개의 헤테로원자 고리를 갖는, 또는 트리사이클릭이면 1 내지 9개의, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 고리를 갖는 방향족(aromatic) 고리계를 말한다(예를 들어, 모노사이클릭(monocyclic), 바이사이클릭(bicyclic), 또는 트리사이클릭(tricyclic)이면, 각각 1 내지 3, 1 내지 6, 또는 1 내지 9개의 N, O, 또는 S 의 헤테로원자 고리). 치환가능한 고리 원자는 치환될 수 있다(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해). 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 헤테로아릴(heteroaryl)기는 예를 들어, 티오펜(thiophene), 티안트렌(thianthrene), 푸란(furan), 피란(pyran), 이소벤조푸란(isobenzofuran), 크로멘(chromene), 잔텐(xanthene), 페노잔틴(phenoxathiin), 피롤(pyrrole), 이미다졸(imidazole), 피라졸, 이소티아졸(isothiazole), 이소옥사졸(isoxazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리미딘(pyrimidine), 피리다진(pyridazine), 인돌리진(indolizine), 이소인돌(isoindole), 인돌(indole), 인다졸(indazole), 퓨린(purine), 퀴놀리진(quinolizine), 이소퀴놀리진(isoquinoline), 퀴놀린(quinoline), 프탈라진(phthalazine), 나프티리딘(naphthyridine), 퀴녹살린(quinoxaline), 퀴나졸린(quinazoline), 신놀린(cinnoline), 테리딘(pteridine), 카바졸(carbazole), 카볼린, 페난트리딘(phenanthridine), 아크리딘(acridine), 피리미딘(pyrimidine), 페난트롤린(phenanthroline), 페나진(phenazine), 페나르사진(phenarsazine), 페노티아진(phenothiazine), 푸라잔(furazan), 페녹사진(phenoxazine), 피롤리딘(pyrrolidine), 옥솔란(oxolane), 티올란(thiolane), 옥사졸(oxazole), 피페리딘(piperidine), 피페라진(Piperazine), 모르폴린(morpholine), 락톤(lactones), 아제티디논(azetidinones) 및 피롤리디논(pyrrolidinones)과 같은 락탐(lactams), 술탐(sultams), 술톤(sultones), 등등을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭(heterocyclic) 또는 헤테로아릴(heteroaryl) 고리는 본 발명에 기재된 치환기, 예를 들어, 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아랄킬(aralkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 수산기(hydroxyl), 아미노(amino), 니트로(nitro), 설프하이드릴기(sulfhydryl), 이미노(imino), 아미도(amido), 인산염(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 포스피네이트(phosphinate), 카보닐(carbonyl), 카르복시기(carboxyl), 실릴(silyl), 에테르(ether), 알킬티오(alkylthio), 설포닐(설폰yl), 케톤(ketone), 알데하이드(aldehyde), 에스테르(ester), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 방향족(aromatic) 또는 헤테로 방향족(aromatic) 부분, -CF3, -CN, 또는 그 밖에 유사한 것으로 하나 또는 그 이상의 위치에 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)”은 헤테로사이클기로 치환된 알킬기를 말한다.
상기 용어 “사이클로알케닐(cycloalkenyl)”은 부분적으로 불포화된, 비방향족(nonaromatic), 모노사이클릭(monocyclic), 바이사이클릭(bicyclic), 또는 트리사이클릭(tricyclic) 5 내지 12개의, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소를 갖는 탄화 수소(hydrocarbon)기를 말한다. 상기 불포화된 탄소는 사이클로알케닐 치환기의 선택적 부착 장소일 것이다. 어떤 치환 가능한 원자 고리는 치환될 수 있다(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해). 상기 사이클로알케닐(cycloalkenyl)기는 융합된 또는 스피로 고리를 포함할 수 있다. 융합된 고리들은 공통된 탄소 원자를 공유한다. 사이클로알케닐(cycloalkenyl) 부분의 예는 사이클로헥세닐(cyclohexenyl), 사이클로헥사디에닐(cyclohexadienyl), 또는 노르보네닐(norbornenyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 “헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl)”은, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자의, 모노사이클릭이면 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 바이사이클릭이면 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 또는 트리사이클릭이면 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된 비방향족5 내지10원 모노사이클릭(monocyclic), 8 내지 12원 바이사이클릭(bicyclic), 또는 11 내지 14원 트리사이클릭(tricyclic)을 말한다(예를 들어, 모노사이클릭(monocyclic), 바이사이클릭(bicyclic), 또는 트리사이클릭(tricyclic)이면, 각각 1 내지 3, 1 내지 6, 또는 1 내지 9개의 N, O, 또는 S 의 헤테로원자). 불포화된 탄소 또는 헤테로원자는 헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl) 치환기(substituents)의 선택적 부착 장소일 것이다. 치환가능한 고리 원자가 치환될 수 있다(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해). 상기 헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl)기는 융합된 고리를 포함할 수 있다. 융합된 고리는 공통된 탄소 원자를 공유한다. 헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl)의 예는 테트라하이드로피리딜(tetrahydropyridyl) 및 디하이드로피라닐(dihydropyranyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 상기 용어 “헤트아랄킬(hetaralkyl)” 및 “헤테로아랄킬(heteroaralkyl)”은, 헤테로아릴(heteroaryl)기로 치환된 알킬(alkyl)기를 말한다. 본 발명에서 제공되는 화합물의 헤테로원자 고리는 N-O, S(O), 및 S(O)2를 포함한다.
상기 용어 “옥소(oxo)”는 탄소에 부착될 때, 카모닐기를 형성하고, 질소에 부착될 때 N-옥사이드(oxide)를 형성하고, 황(sulfur)에 부착될 때 설폭사이드(sulfoxide) 또는 설폰(설폰e)을 형성하는 산소 원자를 말한다.
상기 용어 “아실(acyl)”은 추가로 치환될 수 있는(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해), 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 도는 헤테로아릴카보닐 치환기를 말한다.
상기 용어 “치환기(substituents)”는 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl), 사이클로알케닐(cycloalkenyl), 아릴(aryl), 또는 헤테로아릴(heteroaryl)기의 치환가능한 원자에 “치환된”기를 말한다. 어떤 치환 가능한 원자가 치환될 수 있다.
별도로 명시하지 않는 한, 이런 치환기(substituents)는 알킬(alkyl)(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 직선 또는 가지 달린 사슬(chain) 알킬), 사이클로알킬(cycloalkyl), 할로알킬(haloalkyl)(예를 들어, CF3와 같은 퍼플루오르알킬), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 사이클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl), 알콕시(alkoxy), 할로알콕시(haloalkoxy) (예를 들어, OCF3와 같은 퍼플루오르알콕시), 할로(halo), hydroxy, carboxy, 카르복시산염(carboxylate), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 아미노(amino), 알킬(alkyl) 아미노(amino), SO3H, 황산염(sulfate), 인산염(phosphate), 메틸렌디옥시(methylenedioxy)(-O-CH2-O- 여기에서 산소는 이웃자리 원자에 부착되었다), 에틸렌디옥시(ethylenedioxy), 옥소(oxo)(헤테로아릴(heteroaryl) 위의 치환기(substituents)가 아닌), 티옥소(thioxo)(예를 들어, C=S)( 헤테로아릴(heteroaryl) 위의 치환기(substituents)가 아닌), 이미노알킬iminoalkyl), 아릴(aryl), 아랄킬(aralkyl)), S(O)n알킬(alkyl) (여기에서 n은 0 내지 2), S(O)n 아릴(aryl)(n은 0 내지 2), S(O)n 헤테로아릴(heteroaryl)( n은 0 내지 2), S(O)n 헤테로사이클릴(heterocyclyl)( n은 0 내지 2), 아민(amine)(모노-, 디-, 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 및 그것의 조합), 에스테르(ester)(알킬(alkyl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl)), 아마이드(amide)( 모노-, 디-, 알킬(alkyl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 및 그것의 조합), 설폰아마이드(모노-, 디-, 알킬(alkyl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 및 그것의 조합)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 측면에서, 상기 치환기(substituents)는 상기 언급한 치환기의 독립적인 어느 하나, 또는 어느 부분 집합이다. 다른 측면에서, 치환기는 상기 치환기 중 어느 하나에 자기 스스로 치환될 수 있다.
상기 용어” 선택적인(selective)”은 PKM1보다 PKM2를 적어도 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 또는 10-배 더 크게 조절(예를 들어, 활성화)하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 상기 용어 “활성제(activator)”는 피루브산 키나아제 또는 피루브산 키나아제(예를 들어, PKM2)의 활성을 (측정 가능하게)증가키시거나 PKM2의 기본 활성 정도보다 더 많은 정도까지 피루브산 키나아제(예를 들어, PKM2)의 활성을 증가시키는 것을 야기하는 약제를 의미한다. 예를 들어, 상기 활성제는 천연 리간드(예를 들어, FBP)에 의한 효과를 모방할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 화합물에 의해 야기되는 상기 활성제 효과는 천연 리간드에 의해 야기되는 활성 효과와 같거나, 더 크거나, 더 적은 정도일 것이나, 같은 타입의 효과가 야기된다. 본 발명에서 제공하는 화합물은 그것이 활성제인지 측정하기 위해 상기 화합물에 가해졌을 때의 피루브산 키나아제 활성의 직접적 또는 간접적 측정에 의해 평가될 수 있다. 본 발명에서 제공하는 화합물의 활성은 예를 들어, 대조 물질에 대하여 측정될 수 있다. 어떤 경우에는, 시험 화합물의 측정된 활성은 PMK2의 활성화에 대한 것이다. PKM2의 활성은 예를 들어, ATP 또는 NADH와 같은 기질의 농도를 관찰하여 측정될 수 있다. 약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오르메탄설포닐(trifluoromethane설폰yl), 노나플루오르부탄설포닐(nonafluorobutane설폰yl), p-톨루엔설포닐(toluene설폰yl) 및 메탄설포닐(methane설폰yl)을 나타낸다. 당업계에 자명한 유기화학에서 사용되는 더욱 포괄적인 약어의 목록은 Journal of Organic Chemistry 책 첫 호에 나타나고, 이 목록은 약어의 표준 목록이라는 제목의 표에 전형적으로 보여진다. 상기 약어는 상기 목록에 포함되며, 당업계의 유기화학에서 사용된 모든 약어는 참조로서 포함된다.
화합물 평가 방법
본 발명에 기재된 화합물은 PKM2 조절(예를 들어, PKM2 활성화) 능력에 대해 당업계에 자명한 방법으로 평가될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 세린 결핍 상태에서 PKM2 조절(예를 들어, PKM2 활성화) 능력에 대해 평가될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본보기 방법은 화합물과 PKM2 조절(예를 들어, PKM2 활성화) 능력의 평가가 가능한 세포-기반 분석의 접촉을 포함한다. 예를 들어, 후보 화합물은 세포와 접촉될 수 있고 산소 소비 또는 젖산(lactate)의 생산이 측정될 수 있다. 세포의 포스포에놀피루브산(phosphoenolpyruvate)에서의 변화, 글리세롤(glycerol)-인산염(phosphate)에서의 변화, 리보오스 또는 디옥시리보오스에서의 변화, 지질 합성에서의 변화, 또는 지질 또는 핵산 또는 아미노산 또는 단백질로의 글루코즈의 전환에서의 변화는 또한 화합물의 PKM2를 조절(예를 들어, PKM2 활성화)하는 능력을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 또한, 상기 평가는 피루브산의 변화 측정 또는 미토콘드리아 막에서의 잠재적인 변화의 측정, 예를 들어, 형광 전위차 염료(fluorescent potentiometric dyes)에 의한 측정을 포함한다.
스크리닝/시험 분석으로 측정된 PKM 효소의 활성은 예를 들어, 반응 혼합물 내에 존재하는 기질(예를 들어, ATP 또는 NADH)의 농도 관찰에 의해 측정될 수 있다. 피루브산 키나아제(pyruvate kinase, PK)의 효소 활성에 의해 생산된 피루브산은 NADH (NADH → NAD+)의 소모가 요구되는 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase)에 의해 젖산으로 전환된다. 따라서, PKM2의 활성은 NADH의 소모를 통한 관찰, 예를 들어, 형광 분석에 의해 간접적으로 측정된다. 추가적으로, PKM2 효소의 활성은 포스포에놀피루브산이 피루브산으로 전환될 때 생산되는 ATP의 생산 측정에 의해 직접적으로 관찰될 수 있다. 반응 혼합물 내의 기질의 양 관찰 방법은 예를 들어, 흡광도(absorbance), 형광(fluorescence), 라만 산란(Raman scattering), 인광(phosphorescence), 발광(luminescence), 루시퍼레이즈 분석(luciferase assays), 및 방사능(radioactivity)를 포함한다.
스크리닝 과정은 반응 혼합물 내에 특정 성분의 존재가 요구된다. 분석에서 활용되는 성분은 예를 들어, 뉴클레오시드2인산(nucleoside diphosphate)(예를 들어, ADP), 포스포에놀피루브산(phosphoenolpyruvate), NADH, 젖산탈수소효소 (lactatedehydrogenase), FBP, 감소된 약제(예를 들어, 디티오트레이톨(dithiothreitol)), 세제(detergent)(예를 들어, Brij 35), 글리세롤(glycerol), 및 용제(solvent)(예를 들어, DMSO)를 포함한다. 반응 조건의 본보기는 표 1에 나타내어진다.
반응 조건의 요소 활성 분석량
ADP 0.1-
포스포에놀피루브산(phosphoenolpyruvate) 0.1-
NADH 10-1000 -M
젖산탈수소효소 0.1-10 units
과당-1,6-이인산 0
DTT 0.1-
Brij 35 0.01-1%
글리세롤(glycerol) 0.1-10%
피루브산 키나아제(pyruvate kinase, PK) M2(검색을 위해 사용된) 1-100 pg
DMSO 1-10%
몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물과 같은 화합물은 세포/생체외 분석에서 평가될 수 있다. -예를 들어, 세포는 본 발명에 기재된 화합물(즉, PKM2 활성제(activator))로 처리되고, 상기 화합물은 예를 들어, 세포 침투 및 PKM2 결합해서 PKM2의 활성 형태를 유도하는 능력이 평가된다. 비결합 화합물의 초과량은 PBS로 씻겨나갈 수 있으며, 세포들은 예를 들어, 드라이 아이스에서의 스냅-동결(snap-freezing) 후 세제(detergent)-포함 파쇄 버퍼의 추가에 의해 파쇄되었다. 활성화된 PKM2가 온전하게 남아있는 세포 파쇄액은 그 후에 제거되고 피루브산 키나아제 활성 측정에 필요한 화학 약품을 포함한 화학 약품 칵테일에 첨가될 수 있다. 분석은 LDHa 효소와 연결된 분석과 같은 다른 분석과 연결될 수 있다. 측정된 피루브산 키나아제 활성량은 그 후 세포 파쇄액의 총 단백질 함량에 정규화될 수 있고, 세포에 첨가되는 PKM2 활성제의 농도에 관련될 수 있다. 이것은 AC50 (PKM2가 50% 활성화되는 농도) 값이 얻어질 수 있도록 한다. 거짓-처리(mock-treated) 세포들을 넘는 활성에서의 총 증가는 또한 계산될 수 있으며, “활성화의 최대 정도(maximum level of activation)”는 PKM2를 완전히 활성화시키는 화합물과 PKM2를 오직 일부분만 활성화시키는 화합물 사이를 구별하는데 이용될 수 있다. 조직(예를 들어, 세포종)에서의 PKM2 활성 측정의 경우, 관심있는 종양/조직이 잠복하고 있는 동물에 화합물이 투여될 수 있다. 관심 있는 표적 종양/조직에서 얻어진 명시된 노출 기간 후, 종양/조직은 그 후에 동물에게서 수득, 스냅-동결, 될 수 있고, 그 다음에 파쇄되고 균질화(homogenize)될 수 있다. 상기 파쇄액에서의 피루브산 키나아제 활성량은 상기 기재된 바와 같이 적량될 수 있다.
본 발명에 기재된 스크리닝/시험 방법에 이용하기 위한 PKM1 및 PKM2는 재조합 단백질의 발현을 위한 당업계에 자명한 어떤 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 원하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산은 발현을 위해 다양한 세포 타입 또는 무세포 시스템에 도입될 수 있다. 진핵생물(예를 들어, COS, HEK293T, CHO, 및 NIH 세포주들) 및 원핵생물(예를 들어, E. coli) 발현 시스템은 PKM2 서열이 살아있는 세포로 형질도입되는데 이용되는 플라스미드 또는 다른 벡터로 도입됨으로써 만들어질 수 있다. 전체 개방형해독틀(open reading frame)을 포함한 PKM2 cDNA 컨스트럭트, 또는 그것의 생물학적으로 활성 단편은 발현 플라스미드로 정확한 방향으로 삽입되고 단백질 발현을 위해 이용될 수 있다. 융합 단백질인 PKM 단백질의 발현 및 회복을 감안한 원핵세포 및 진핵세포 발현 시스템은 아미노 말단 또는 카르복시 말단 측에 식별 및/또는 정제가 가능하게 하는 태그(tag) 분자와 공유결합으로 연결되었다. 이용될 수 있는 태그의 예는, 헥사히스티딘(hexahistidine), HA, FLAG, 및 c-myc 에피톱 태그이다. 효소 또는 화학 절단 위치는 PKM 단백질 및 태그 분사 사이에 조작될 수 있어, 상기 태그는 정제 후에 제거될 수 있다.
PKM2 활성제로서 유용한 화합물은 FBP가 없을 때, FBP의 존재 하의 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 또는 100%보다 더 큰 정도 PKM2 효소의 특이성 및 활성을 입증하였다. 또한, 화합물은 포스포티로신 펩타이드의 존재 또는 부재 하에 평가될 수 있다. PKM2에 결합하는 포스포티로신 펩타이드는 PKM2로부터 FBP의 분리 및 PKM2의 활성형 사합체 형태에서 비활성 형태로의 형태 변화를 초래한다. 포스포티로신 펩타이드의 존재하에 조차 PKM2에 결합하고 효소를 잠그는 활성이 확인된 화합물은 해당작용에서 다른 중간체의 생합성으로의 생화학적 중간체 이동을 위해 필요한 PKM2의 다른자리입체성 조절의 상실을 초래할 것이다. 결국, 이것은, 암세포, 활성화된 면역 세포들 및 지방 세포들의 성장 저해를 초래할 것이다.
치료 방법
한 실시태양에서, 화합물, 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 본 발명에기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰ-a), (Ⅱ) 또는 도 1 내지 도 70의 화합물)을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 본 발명에서 기재된 질병, 증상 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법(예를 들어, 치료)이 제공된다.
본 발명에서 기재된 상기 화합물 및 조성물은 배양중인 세포에, 예를 들어, 실험관내에서(in vitro) 또는 생체외에서(ex vivo), 또는 개체에, 예를 들어, 생체내에서(in vivo), 하기로 기재되는 것을 포함하는 다양한 질환의 치료, 예방, 및/또는 진단을 위해 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된, 상기 용어 “치료(treat)” 또는 “치료(treatment)”는 질환, 질환의 하나 이상의 증상 또는 질환으로의 성향을 치료(cure), 치유(heal), 경감(alleviate), 완화(relieve), 변화(alter), 개선(ameliorate), 향상 또는 영향을 미치기 위한 목적으로 질환(예를 들어, 본 발명에 기재된 질환), 질환의 증상, 또는 질환으로의 성향을 가진 개체, 예를 들어, 환자, 또는 개체, 예를 들어, 환자로부터 분리된 조직 또는 세포, 예를 들어, 세포주에 화합물 홀로 또는 두 번째 화합물과 조합하여 적용 또는 투여로 정의된다(예를 들어, 적어도 하나의 질환의 증상을 예방하기 위하여 또는 적어도 하나의 질환의 증상의 침투을 늦추기 위하여).
본 발명에서 사용된, 질환의 치료에 효과적인 화합물의 양, 또는 “치료적으로 효과적인 양”은 개체에게 일회 또는 다회 투여에서, 세포의 치료, 또는 뒤에 그런 치료가 없을 것이라 예상되는 질환이 있는 개체의 치료, 경감, 완화 또는 향상에 효과적인 화합물의 양을 말한다.
본 발명에서 사용된, 질환의 예방에 효과적인 화합물의 양, 또는 화합물의 “예방을 위한 유효량”은 개체에게 일회 또는 다회 투여에서, 질환 또는 질환의 증상의 침투 또는 재발의 발생을 예방 또는 늦추기에 효과적인 양을 말한다.
본 발명에서 사용된, 상기 용어 “개체(subject)”는 인간 또는 비-인간 동물을 포함하는데 목적이 있다. 본보기 인간 개체는 예를 들어, 본 발명에서 기재된 질환을 가진 인간 환자 또는 정상 개체를 포함한다.
상기 용어 “비-인간 동물(non-human animals”은 모든 척추동물들, 예를 들어, 비-포유류(닭, 양서류, 파충류와 같은) 및 비-인간 유인원, 길들여진 및/또는 농업적으로 유용한 동물들, 예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지, 등등과 같은 포유류들을 포함한다.
종양 질환(종양(neoplastic) Disorders)
본 발명에 기재된 화합물 또는 조성물은 종양 질환을 치료하기 위하여 이용될 수 있다. “종양 질환”은 자율 성장 또는 복제 능력, 예를 들어, 증식적인 세포 성장에 의해 특징지어지는 비정상적인 상황 또는 상태를 가지는 세포에 의해 특징지어지는 질병 또는 질환이다. 종양 질환의 본보기는: 암종(carcinoma), 육종(sarcoma), 전이성 질환(예를 들어, 전립선(prostate), 결장(colon), 폐(lung), 유방(breast) 및 간(liver) 유래에서 발생하는 종양), 조혈(hematopoietic) 종양 질환, 예를 들어, 백혈병(leukemia), 전이성 종양을 포함한다.
일반적인 암들은: 유방(breast), 전립선(prostate), 결장(colon), 폐(lung), 간(liver), 및 췌장(pancreatic) 암을 포함한다. 화합물로의 치료는 종양 질환의 적어도 하나의 증상 예를 들어, 감소된 세포 증식, 감소된 종양 덩어리 등등을 개선시키기 위한 유효량일 것이다.
밝혀진 방법들은 예를 들어, 고형암(solid tumors), 연조직종양(soft tissue tumors), 및 그것의 전이를 포함하는 암의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 밝혀진 방법들은 비-고형 암 치료에 유용하다. 고형암의 본보기는 폐(lung), 유방(breast), 림프(lymphoid), 위장(gastrointestinal)(예를 들어, 결장(colon)), 및 비뇨생식관(genitourinary tracts)(예를 들어, 신장(renal), 요로(urothelial), 또는 고환 종양(testicular tumors)), 인두(pharynx), 전립선(prostate), 및 난소(ovary) 의 것와 같은 다양한 기관계의 악성 종양(malignancies)(예를 들어, 육종(sarcomas), 선종(adenocarcinomas), 및 암종(carcinomas))을 포함한다. 선종의 본보기는 결장암(colorectal cancers), 신장(renal)-세포 암종(carcinoma), 간암(liver cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell carcinoma of the lung), 및 소장(small intestine)암을 포함한다.
다른 본보기 암들은: 성인(adult) 급성 림프구성 백혈병 (Acute Lymphoblastic leukemia); 소아(child hood) 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic leukemia); 성인 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid leukemia); 부신피질암(Adrenocortical carcinoma); 소아 부신피질암(Adrenocortical carcinoma); AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성 종양; 항문암(Anal Cancer); 소아 소뇌(Cerebellar) 성상세포종(Astrocytoma); 소아 대뇌(Cerebral) 성상세포종(Astrocytoma); Bile Duct 암, 담도암(Extrahepatic); 방광암(bladder cancer); 소아 방광암(bladder cancer); 골육종(Osteosarcoma)/악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma) 뼈암(Bone Cancer); 소아 뇌간교세포종(Brain Stem Glioma); 성인 뇌종양(Brain Tumor); 소아 뇌종양(Brain Tumor), 소아 뇌간교세포종(Brain Stem Glioma); 소아 소뇌 성상세포종 뇌종양; 소아 대뇌 성상세포종/악성 뇌교종(Malignant Glioma) 뇌종양; 소아 상의세포종(Ependymoma) 뇌종양; 소아 수모세포종(Medulloblastoma) 뇌종양; 소아 천막상부 원시신경외배엽종(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors) 뇌종양; 소아 시각경로(Visual Pathway) 및 시상하부(Hypothalamic) 신경교종(Glioma), 소아 뇌종양; 소아 (다른)뇌종양; 유방암; 유방암 및 임신; 소아 유방암; 남성 유방암; 소아 기관지 선종(Bronchial Adenomas)/암양종(Carcinoids); 소아 유암종(Carcinoid Tumor); 위장(gastrointestinal) 유암종; 부신피질(Adrenocortical) 암종(carcinoma); 췌장 세포 암종; 원발 불명(Unknown Primaiy)의 암종; 원발성 대되 림프종(Primary Central Nervous System Lymphoma); 소아 소뇌성상세포종(Cerebellar Astrocytoma); 소아 대뇌 성상세포종/악성 뇌교종(Malignant Glioma); 자궁경부암(Cervical Cancer); 소아암; 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic leukemia); 만성 골수성 백혈병(Chronic Myelogenous leukemia); 만성골수증식성 질환(Chronic Myeloproliferative disorders); 건초의 투명세포 육종(Clear Cell sarcoma of Tendon Sheaths); 결장(colon)암; 소아 결장(colorectal)암; 피부의 T-세포 림프종; 자궁내막암(Endometrial Cancer); 소아 상의세포종; 난소 상피암(Epithelial Cancer, Ovarian); 식도암(Esophageal Cancer); 소아 식도암; 유잉 가족 종양(Ewing's Family of Tumors); 소아 두개외 생식세포암(Extracranial Germ Cell Tumor); 고환외 배아세포종양(Extragonadal Germ Cell Tumor); 간외담관암(Extrahepatic Bile Duct Cancer); 원발성 안구 흑색종(Intraocular Melanoma) 안암(Eye Cancer); 망막아세포종(Retinoblastoma), 안암; 담낭암(Gallbladder cancer); 위암(Gastric (Stomach) Cancer); 소아 위암; 위장관 유암종(gastrointestinal Carcinoid Tumor); 소아 두개외 생식세포암(Germ Cell Tumor, Extracranial); 고환외 배아세포 종양(Germ Cell Tumor, Extragonadal); 난소 생식세포암(Germ Cell Tumor, Ovarian); 융모상피암(Gestational Trophoblastic Tumor); 소아 뇌줄기세포 신경교종; 소아 시각경로(Visual Pathway) 및 시상하부(Hypothalamic) 신경교종(Glioma); 모양 세포성 백혈병(Hairy Cell leukemia); 머리 및 목암; 성인 간세포(간) (원발성)암; 소아 간세포(간) (원발성)암; 성인 호지킨 림프종(호지킨(Hodgkin’s) Lymphoma); 소아 호지킨 림프종(호지킨(Hodgkin’s) Lymphoma); 임신 중 호지킨 림프종(호지킨(Hodgkin’s) Lymphoma); 하인두암(Hypopharyngeal Cancer); 소아 시상하부 및 시각경로 신경교종; 수정체 악성 흑색종(Intraocular Melanoma); 췌장세포 암종(내분비 췌장); 카포시(Kaposi's) 육종(sarcoma); 신장암(Kidney Cancer); 후두암(Laryngeal Cancer); 소아 후두암; 성인 급성 림프구성 백혈병; 소아 급성 림프구성 백혈병; 성인 급성 골수성 백혈병; 소아 급성 골수성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 모발세포 백혈병; 구순 및 구강암(Oral Cavity Cancer); 성인 (원발성)간암; 소아 (원발성)간암; 비소세포성 폐암; 소세포성 폐암; 림프구성 백혈병, 성인 급성; 림프구성 백혈병, 소아 급성; 림프구성 백혈병, 만성; 림프종, AIDS-관련된; 림프종, 중추신경계 (원발성); 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨(Hodgkin’s), 성인; 림프종, 호지킨(Hodgkin’s), 소아; 임신 기간 중 호지킨(Hodgkin’s) 림프종; 림프종, 비-호지킨(Hodgkin’s), 성인; 림프종, 비- 호지킨(Hodgkin’s), 소아; 임신기간 중 비-호지킨(Hodgkin’s) 림프종; 림프종, 원발성 중추신경계; 거대글로불린증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 남성 유방암; 악성 중피종(Mesothelioma), 성인; 악성 중피종, 소아; 악성 흉선종(Thymoma); 수모세포종(Medulloblastoma), 소아; 악성 흑색종; 악성 흑색종, 수정체; 머켈 세포(Merkel Cell) 암종(carcinoma); 중피종(Mesothelioma), 악성; 원발성 전이성 편평 경부암(Squamous Neck Cancer); 다발내분비샘 종증(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), 소아; 다발 골수/혈장 세포 종양(Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm); 균상식육종(Mycosis Fungoides); 골수증식증(Myelodysplastic Syndromes); 골수성 백혈병, 만성; 골수성(Myeloid) 백혈병, 소아 급성; 골수종(Myeloma), 다발성; 골수증식성 질환, 만성; 비강 및 부비강암(Nasal Cavity and Paranasal Sinus Cancer); 비인두암(Nasopharyngeal Cancer); 비인두암, 소아; 신경아세포종(Neuroblastoma); 비-호지킨(Hodgkin’s) 림프종, 성인; 비-호지킨(Hodgkin’s) 림프종, 소아; 임신중 비-호지킨(Hodgkin’s) 림프종; 비-소세포성 폐암; 구강암, 소아; 구강 및 구순암; 중인두암(Oropharyngeal Cancer); 뼈의 골육종/악성 섬유성 조직구종; 난소암(Ovarian Cancer), 소아; 난소상피암(Ovarian Epithelial Cancer); 난소 생식세포 종양(Ovarian Germ Cell Tumor); 낮은 악성의 잠재적인 난소암; 췌장암; 췌장암, 소아; 췌장(pancreatic)암, 췌장세포(Islet Cell); 부비강 및 비강암; 부갑상선(Parathyroid)암; 생식기암(Penile Cancer); 크롬친화성세포종(Pheochromocytoma); 송과체(Pineal) 및 천막상부 원시신경외배엽(Supratentorial Primitive Neuroectodermal) 종양, 소아; 하수체 종양(Pituitary Tumor); 형질세포종양(Plasma Cell Neoplasm)/다발성 골수종(Multiple Myeloma); 흉막폐아세포종(Pleuropulmonary Blastoma); 임신 및 유방암; 임신 및 호지킨(Hodgkin’s) 림프종; 임신 및 비-호지킨(Hodgkin’s) 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 소아; 전립선(prostate) 암; 직장암(Rectal Cancer); 신장(renal)세포(신장)암; 신장(renal) 세포 암, 소아; 신우뇨관(renal Pelvis and Ureter), 이행세포암종(Transitional Cell Cancer); 망막모세포종(Retinoblastoma); 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 소아; 타액선암(Salivary Gland Cancer); 타액선암, 소아; 육종(sarcoma), 유잉 가족 종양(Ewing's Family of Tumors); 육종(sarcoma), 카포시(Kaposi's); 뼈의 육종(sarcoma)(골육종)/악성 섬유성 조직구종; 육종(sarcoma), 횡문근육종, 소아; 육종(sarcoma), 연조직, 성인; 육종(sarcoma), 연조직, 소아; 세자리 증후군(Sezary Syndrome); 피부암; 피부암, 소아; 피부암(악성 흑색종); 피부 암종, 메켈 세포; 소세포성 폐암; 소장암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 소아; 원발성 편평 경부 암, 전이성; 위암; 위암, 소아; 천막상부 원시신경외배엽종, 소아; T-세포 림프종, 피부; 고환암(Testicular Cancer); 흉선종, 소아; 흉선종, 악성; 갑상선암(Thyroid Cancer); 갑상선암(Thyroid Cancer), 소아; 신우뇨관 이행세포암종(Transitional Cell Cancer of the renal Pelvis and Ureter); 융모성 암(Trophoblastic Tumor), 임신성(Gestational); 원발자리 불명 암, 소아; 흔치않은 소아암; 신우뇨관, 이행세포암종; 요도암(Urethral Cancer); 자궁 육종(Uterine sarcoma); 질암(Vaginal Cancer); 시각경로 및 시상하부 신경교종, 소아; 외음부암(Vulvar Cancer); 월덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macro globulinemia); 및 빌름스 종양(Wilms' Tumor)을 포함한다. 상기 언급된 암들의 전이 또한 본 발명에 기재된 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있다.
암 병용 치료(Cancer Combination therapies)
몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가적인 암 치료와 함께 투여된다. 암 치료의 예는, 예를 들어: 화학 요법(chemotherapy), 항체 치료와 같은 표적 치료, 면역 요법(immunotherapy), 및 호르몬 요법(hormonal therapy)을 포함한다. 이런 치료의 각각의 예는 하기에 제공되었다.
화학 요법(chemotherapy)
몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 그 이상의 화학 요법과 함께 투여된다. 화학 요법(chemotherapy)은 암 세포를 파괴할 수 있는 약물로 하는 암 치료이다. “화학 요법(chemotherapy)”은 일반적으로 표적 치료와 대조적으로 대개 빠르게 분열하는 세포에 영향을 미치는 세포 독성 약물을 말한다. 화학 요법 약물은 다양한 가능한 방법으로 세포의 분열 예를 들어, DNA의 복제 또는 새로 형성된 염색체의 분리를 방해한다. 화학 요법의 대부분은 모두 빠르게 분열하는 세포들을 표적으로 하며, 정상 세포들은 일반적으로 DNA 손상 수선을 할 수 있는 반면, 많은 암세포의 DNA 손상 수선이 불가능해서 어느 정도의 특이성이 나올 수 있지만, 암세포에 특이적이지 않다.
암 치료에서 이용되는 화학 요법 약제의 예는, 예를 들어, 항대사성물질(antimetabolites)(예를 들어, 엽산(folic acid), 퓨린(purine), 및 피리미딘 파생물) 및 알킬화(alkylating) 약제들(예를 들어, 질소(nitrogen) 머스타드(mustards), 니트로소 요소(nitrosoureas), 백금(platinum), 알킬 설포네이트(alkyl 설폰ates), 히드라진(hydrazines), 트리아젠(triazenes), 아지리딘(aziridines), 방추체 저해제(spindle poison), 세포독성(cytotoxic) 약제(agents), 토포이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors) 등을 포함한다. 본보기 약제는 아클라루비신(Aclarubicin), 액티노마이신(Actinomycin), 알리트레티논(Alitretinon), 알트레타민(Altretamine), 아미놉테린(aminopterin), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 암루비신(Amrubicin), 암사크린(Amsacrine), 아그릴린(Anagrelide), 삼산화 비소(Arsenic trioxide), 아스파라기나아제(Asparaginase), 아트라센탄(Atrasentan), 벨로테칸(Belotecan), 벡사로틴(Bexarotene), 엔다무스틴(endamustine), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조밉(Bortezomib), 부설팬(Busulfan), 캠토테신(Camptothecin), 카페시타빈(Capecitabine), 카보플라틴(Carboplatin), 카보퀀(Carboquone), 카르모푸르(Carmofur), 카르무스틴(Carmustine), 세레콕시브(Celecoxib), 클로람부실(Chlorambucil), 클로르메틴(Chlormethine), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 크리산타스파제(Crisantaspase), 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카르바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 데시타빈(Decitabine), 데메콜신(Demecolcine), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 에파프록시랄(Efaproxiral), 엘레클로몰(Elesclomol), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에피루비신(Epirubicin), 에스트라무스틴(Estramustine), 에토그루시드(Etoglucid), 에토포사이드(Etoposide), 플록스유리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오르우라실(fluorouracil, 5FU), 포테무스틴(Fotemustine), 젬시타빈(Gemcitabine), 글리아델 임플란트(Gliadel implants), 하이드록시카바이드(Hydroxycarbamide), 하이드록시유레아(Hydroxyurea), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파마이드(Ifosfamide), 이리노테칸(Irinotecan), 이로풀벤(Irofulven), 익사베필론(Ixabepilone), 라로탁셀(Larotaxel), 루코보린(Leucovorin), 리포조말 독소루비신(Liposomal doxorubicin), 리포조말 다우노루비신(Liposomal daunorubicin), 로니다민(Lonidamine), 로무스틴(Lomustine), 루칸톤(Lucanthone), 마노설판(Mannosulfan), 마소프로콜(Masoprocol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토 퓨린(mercapto purine), 메스나(Mesna), 메소트렉세이트(Methotrexate), 메틸 아미노레불리네이트(Methyl aminolevulinate), 미토브로니톨(Mitobronitol), 미토구아존(Mitoguazone), 미토테인(Mitotane), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 네다플라틴(Nedaplatin), 니무스튼(Nimustine), 오믈리메르센(Oblimersen), 오마세탁신(Omacetaxine), 오르타탁셀(Ortataxel), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파크리탁셀(Paclitaxel), 페가스파르게이즈(Pegaspargase), 페메트렉스트(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 피라루비신(Pirarubicin), 픽사트론(Pixantrone), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머 나트륨(Porfimer sodium), 프레니무스틴(Prednimustine), 프로카르바진(Procarbazine), 랄티트렉스트(Raltitrexed), 라니무스틴(Ranimustine), 루비테칸(Rubitecan), 사파시타빈(Sapacitabine), 세무스틴(Semustine), 시티마젠 세라데노벡(Sitimagene ceradenovec), 사트라플라틴(Satraplatin), 스트렙토조신(Streptozocin), 타라포르핀(Talaporfin), 테가푸르-우라실(Tegafur-uracil), 테모포르핀(Temoporfin), 테모졸로마이드(Temozolomide), 테니포사이드(Teniposide), 테세탁셀(Tesetaxel), 테스토락톤(Testolactone), 테트라 질산염(Tetranitrate), 티오테파(Thiotepa), 티아조푸린(Tiazofurin), 티오구아닌(Tioguanine), 티피파르닙(Tipifarnib), 토포테칸(Topotecan), 트라벡테딘(Trabectedin), 트리아지퀀(Triaziquone), 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 트리플라틴(Triplatin), 트레티노인(Tretinoin), 트레오설판(Treosulfan), 트로포스파마이드(Trofosfamide), 우라무스틴(Uramustine), 발루비신(Valrubicin), 베르테포르핀(Verteporfin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 빈플루닌(Vinflunine), 비노렐빈(Vinorelbine), 보리노스텟(Vorinostat), 조루비신(Zorubicin), 등 본 발명에 기재된 세포 분열 억제 또는 세포 독성(cytotoxic) 약제(agents)를 포함한다.
몇몇 약물들은 홀로 사용될 때보다 함께 더 잘 작용하기 때문에, 둘 또는 그 이상의 약물이 자주 동시에 제공된다. 자주, 둘 또는 그 이상의 화학 요법 약제가 조합 화학 요법으로서 이용된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 화학 요법 약제(조합 화학 요법(combination chemotherapy)을 포함한)는 본 발명에 기재된 화합물과 조합되어 이용될 수 있다.
표적 치료(targeted therapy)
몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 그 이상의 표적 치료와 병용하여 투여될 수 있다. 표적 치료(targeted therapy)는 조절 완화(deregulate)된 암세포 단백질에 대한 특이적 약제의 용도를 구성한다. 표적 치료 소분자 약물은 일반적으로 돌연변이 된, 과발현 된 효소 도메인, 또는 그렇지 않으면 암세포 내에서 중요한 단백질의 저해제이다. 중요한 예는 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 세디라닙(Cediranib), 다사티닙(dasatinib), 엘로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 제피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 레스타우티닙(Lestaurtinib), 닐로티닙(Nilotinib), 세막사닙(Semaxanib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 및 반데타닙(Vandetanib)과 같은 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 저해제, 또한 알보시딥(Alvocidib) 및 셀리시클립(Seliciclib)과 같은 사이클린-의존성 키나아제(cyclin-dependent kinase) 저해제이다. 단일클론 항체(Monoclonal antibody) 요법은 치료 약제가 암세포의 표면에 있는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 다른 전략이다. 예시는 일반적으로 유방암에 이용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙(trastuzumab)(Herceptin®), 및 일반적으로 다양한 B-세포 악성종양에 이용되는 항-CD20 항체 리툭시맙(rituximab) 및 토시투모맙(Tositumomab)을 포함한다. 다른 항체들의 예는 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 및 젬투주맙(Gemtuzumab)을 포함한다. 융합 단백질의 예는 아프리버셉트(Aflibercept) 및 데니루킨 디프티톡스(Denileukin diftitox)를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 표적 치료(targeted therapy)는 본 발명에 기재된 화합물과 조합되어 이용될 수 있다.
또한, 표적 치료는 작은 펩타이드를 세포 표면 수용체 또는 종양 주위의 영향을 받은 세포외 기질에 결합할 수 있는 “귀착 장치(homing devices)”로서 관련시킬 수 있다. 이런 펩타이드(예를 들어, RGDs)에 부착된 방사성핵종(Radionuclide)은 핵종이 세포 부근에서 붕괴되면 결국 암세포를 죽인다. 그런 요법의 예는 BEXXAR®를 포함한다.
면역 요법(immunotherapy)
몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 그 이상의 면역 요법과 함께 투여된다. 암 면역 요법(immunotherapy)은 종양과 싸우기 위한 환자 자신의 면역 시스템을 유도하기 위하여 디자인된 일련의 다양한 치료 전략을 말한다. 종양에 대한 면역 반응을 발생시키기 위한 현재의 방법들은 표재성 방광암(superficial bladder cancer)을 위한 혈관 내의(intravesicular) BCG 면역 요법, 및 면역 반응을 유도하는 인터페론(interferons) 및 다른 사이토사인의 신장 세포 암종 및 악성흑색종(악성 흑색종) 환자에서의 사용을 포함한다.
공여자(donor)의 면역 세포들이 자주 이식편대종양효과(graft-versus-tumor effect)의 종양을 공격하기 때문에, 동종이계(Allogeneic) 조혈모세포(hematopoietic stem cell) 이식(transplantation)은 면역 요법의 형성이 고려될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 면역 요법 약제는 본 발명에 기재된 화합물과 조합되어 이용될 수 있다.
호르몬 요법(hormonal therapy)
몇몇 실시태양에서, 본 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 그 이상의 호르몬 요법과 함께 투여된다. 몇몇 암의 성장은 그런 호르몬의 제공 또는 차단에 의해 저해될 수 있다. 호르몬-민감성 종양의 일반적인 예는 유방 및 전립선 암의 일부 타입을 포함한다. 에스트로겐(estrogen) 또는 테스토스테론(testosterone)의 제거 또는 차단은 종종 중요한 추가적 치료이다. 어떤 암들에서, 황체 호르몬(progestogen)과 같은 호르몬 작용제의 투여는 치료적으로 유익할 것이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 호르몬 요법 약제들은 본 발명에 기재된 화합물과 조합되어 이용될 수 있다.
비만(obesity) 및 지방 질환
본 발명에 기재된 화합물 또는 조성물은 예를 들어, 인간 개체에서, 예를 들어, 소아 또는 성인 개체에서 비만의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. “비만(obesity)”은30과 같거나 그보다 큰 신체 용적 지수(body mass index)를 가진 개체의 상태를 말한다. 본 발명에 기재된 많은 화합물은 과-체중 상태를 치료 또는 예방하기 위해 이용될 수 있다. “과-체중(Over-weight)”은 25.0과 같거나 그보다 큰 신체 용적 지수(body mass index)를 가진 개체의 상태를 말한다. 상기 신체 용적 지수(BMI) 및 다른 정의는 “NIH 성인의 비만과 과체중에 대한 정의, 근거, 치료에 대한 임상 가이드라인(Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and obesity in Adults)”(1998)를 따른다. 치료에 사용되는 화합물은 개체의 예를 들어, 적어도 2, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 25, 40, 45, 50, 또는 55%의 체중 변화에 효과적인 양일 것이다. 치료에 사용되는 화합물은 개체의 예를 들어, 30, 28, 27, 25, 22, 20, 또는 18보다 적은 신체 용적 지수 감소에 효과적인 양일 것이다. 상기 화합물은 비정상적인 또는 부적절한 체중 수득, 대사율, 또는 지방 퇴적, 예를 들어, 지방 또는 지질 대사의 질환뿐만 아니라 거식증(anorexia), 식욕항진증(bulimia), 비만(obesity), 당뇨병(diabetes), 또는 과지질혈증(hyperlipidemia)(예를 들어, 증가된 트리글리세리드 및/또는 증가된 콜레스테롤(cholesterol))의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물 또는 조성물은 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome, PWS)과 관련된 비만 치료를 위해 투여될 수 있다. PWS는 비만과 관련된 유전적 질환이다(예를 들어, 병적 비만증(morbid obesity)).
본 발명에 기재된 화합물 또는 조성물은 체지방을 감소시키고, 체지방 증가를 예방하며, 콜레스테롤(예를 들어 총 콜레스테롤 및/또는 총 콜레스테롤 대 HDL 콜레스테롤의 비율) 감소, 및/또는 PWS 관련된 비만을 가진 개인에서의 식욕 감소, 및/또는 당뇨병(diabetes), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 및 뇌졸중(stroke)과 같은 합병증 감소를 위해 이용될 수 있다.
조성물(composition) 및투여 경로
본 발명에서 대략적인 윤곽이 그려진 상기 조성물은 본 발명에서 대략적인 윤곽이 그려진 화합물(예를 들어, 본 발명에 기재된 화합물)뿐만 아니라, 추가적인 치료 약제도, 존재한다면, 본 발명에서 기재된 질병 또는 질병 증상의 조절이 달성되기 위한 유효량으로, 포함한다.
상기 용어 “약학적으로 허용되는 담체 또는 보조제”는 본 발명에서 제공되는 화합물과 함께 환자에 투여될 수 있고, 그것의 약학적 활성을 파괴하지 않으며, 화합물의 치료양을 전달하는데 충분한 투여량이 투여되었을 때 무독성인 담체 또는 보조제를 말한다.
상기 제공되는 약학적 조성물에서 이용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환체(ion exchangers), 알루미나(alumina), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), d-α-토코페롤폴리에틸렌글리콜(tocopherol polyethyleneglycol) 1000 숙신산(succinate)과 같은 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(self-emulsifying 약물(drug) delivery systems, SEDDS), 트윈(Tweens) 또는 다른 유사한 고분자 전달 메이트리스(polymeric delivery matrices)와 같은 약학적 제형으로 이용되는 계면활성제(surfactant), 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질들, 인산염(phosphates), 글리신(glycine), 소르빅산(sorbic acid), 소르빈산칼륨(potassium sorbate)과 같은 버퍼 물질들, 포화된 식물성 지방산의 일부 글리세리드 혼합물, 물, 프로타민(protamine) 황산염(sulfate), 인산수소이나트륨 인산염(disodium hydrogen phosphate), 수소칼륨 인산염 (potassium hydrogen phosphate), 염화나트륨(sodium chloride), 아연 염(zinc salts), 콜로이달 실리카(colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리바이닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로스-기반 물질들(cellulose-based substances), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 왁스(waxes), 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 폴리머들(polyethylene-polyoxypropylene-block polymers), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 양모지(wool fat)와 같은 염 또는 전해액(electrolytes)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, α-, -β-, 및 -γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin)과 같은 사이클로덱스트린, 또는 2- 및 3-하이드록시프로필(hydroxypropyl)-β-사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함한 하이드록시알킬사이클로덱스트린(hydroxyalkylcyclodextrins)과 같은 화학적으로 변형된 파생물들, 또는 다른 가용성 파생물들은 본 발명에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 이롭게 이용될 것이다.
본 발명에서 제공되는 약학적 조성물은 경구, 비경구적, 흡입 스프레이(inhalation spray)에 의해, 국부적으로(국부의), 직장으로(rectally), 비강으로(nasally), 구강으로(buccally), 동맥으로(vaginally) 또는 이식된 저장포(implanted reservoir)를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사로 투여될 것이다. 본 발명에서 제공된 약학적 조성물은 어떤 종래의 무-독성 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 제형의 pH는 만들어진 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 증가시키기 위해 약학적으로 허용 가능한 산, 염 또는 버퍼로 맞춰질 수 있다. 본 발명에서 사용된 상기 용어 비경구의(parenteral)는 피하의(subskin), 피부 내(intraskin), 정맥의(intravenous), 근육 내의(intramuscular), 관절 내의(intraarticular), 동맥내의(intraarterial), 관절액 내의(intrasynovial), 흉골 내의(intrasternal), 척추강 내의(intrathecal), 병변 내의(intralesional) 및 두개 내의(intracranial) 주사 또는 투입 기술을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 예를 들어, 살균한 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 살균한 주사 가능한 제제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 당업계에 자명한 기술에 따라 적합한 분산 또는 습윤제(예를 들어, 트윈 80과 같은) 및 현탁제를 이용하여 만들어질 수 있다. 또한, 상기 살균한 주사 가능한 제제는 살균한 주사 가능한 용액 또는 무-독성 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용제 현탁액, 예를 들어, 1,3-부타디올(butanediol) 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용재 중에 사용될 수 있는 것은 만니톨(mannitol), 물, Ringer’s 용액 및 등장염화나트륨(isotonic sodium chloride) 수용액일 수 있다. 또한, 살균된, 고정된 오일은 종래에 용제 또는 현탁액으로서 사용되었다. 이런 목적으로, 완하성 지방유(bland fixed oil)는 합성된 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 주사 가능한 제제에 유용한 올레산(oleic acid) 및 그것의 글리세리드 파생물과 같은 지방산은 올리브 오일 또는 피마자유(castor oil), 특히, 그들의 폴리에틸레이션된 버전(polyoxyethylated versions)과 같은 천연 약학적으로-허용되는 오일이다. 이런 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알코올 희석액 또는 유처리제, 또는 에멀젼 또는 현탁액과 같은 약학적으로 허용되는 제형의 제조에 일반적으로 이용되는 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 유사 분산제를 포함한다. 다른 일반적으로 이용되는 트윈(Tweens) 또는 스팬(Spans)와 같은 계면활성제 및/또는 다른 유사 에멀젼 약제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 제형의 제조에 일반적으로 이용되는 생물학적 이용 가능한 증진제 또한 제형의 목적을 위해 이용될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 상기 약학적 조성물은 캡슐(capsules), 알약(tablets), 에멀젼(emulsions) 및 수성 현탁액(aqueous suspensions), 분산(dispersions) 및 용액(solutions)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 경구적으로 허용되는 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 알약의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 녹말을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제(Lubricating agents)가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 녹말을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구투여 될 때, 유효 성분은 에멀젼 및/또는 현탁제와 결합된 오일상에 현탁 및 용해될 것이다. 원한다면, 일부 감미 및/또는 향미 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명에서 제공된 상기 약학적 조성물은 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이런 조성물은 본 발명에서 제공된 화합물과 적합한 상온에서 고체이나, 유효 성분을 방출하기 위해 직장 내 온도에서는 액체여서 직장에서 녹을 비-무효화 첨가제 혼합에 의해 제조될 수 있다. 이런 재료들은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 제공된 약학적 조성물의 일반적인 투여는 원하는 치료가 국부 도포에 의해 이미 접근 가능한 지역 또는 기관에 관련될 때 유용하다. 피부에 국부 도포를 위하여, 상기 약학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 적합한 유효 성분을 포함한 연고로 만들어져야 한다. 본 발명에서 제공된 화합물의 국부 투여를 위한 담체는 미네랄 오일(mineral oil), 액체 페트롤륨(페트롤륨), 백색 페트롤륨, 폴리에틸렌 글리콜(propylene glycol), 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene) 폴리옥시프로필렌(polyoxypropylene) 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또는 상기 약학적 조성물은 적합한 담체에 적합한 에멀젼제와 함께 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 포함하는 로션 또는 크림으로 만들어질 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 폴리소르베이트(polysorbate) 60, 세틸 에스테르(cetyl esters) 왁스, 세테아릴 알코올(cetearyl alcohol), 2-옥틸도데칸올(octyldodecanol), 벤질 알코올(benzyl alcohol) 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에서 제공된 상기 약학적 조성물은 하부 장관 국부에 좌약 제형 또는 적합한 관장(enema) 제형으로 도포될 수 있다. 국부의-경피(transdermal) 패치 또한 포함된다.
본 발명에서 제공된 상기 약학적 조성물은 비강의 에어로졸 또는 흡입제(inhalation)로 투여될 수 있다. 그런 조성물은 약학적 제형 당업계에 자명한 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제(preservatives), 생물 이용 가능성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오르 카본, 및/또는 당업계에 자명한 다른 가용화 또는 분산제를 사용하여 식염수로서 제조될 것이다.
본 발명에서 제공된 조성물이 본 발명에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료 또는 예방 약제의 조합을 포함할 때, 두 화합물 및 추가적인 약제는 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 단일 처방 요법에서 보통 투여되는 약 5 내지 95%의 정도의 양으로 존재해야 한다. 상기 추가적인 약제는 다회 요법의 일부분으로서 본 발명에서 제공된 화합물과 분리되어 투여될 수 있다. 또는, 상기 약제들은 본 발명에서 제공된 화합물과 단일 조성물로 함께 혼합된 단일 제형의 일부분일 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 예를 들어, 정맥(intravenously), 동맥 (intraarterially), 피하층(subdermally), 복막(intraperitoneally), 근육 (intramuscularly), 또는 피하(subskinly) 주사; 또는 경구의, 구강의, 비강의, 점막통과의(transmucosally), 국부의, 안과의 제형, 또는 흡입제로서 체중의 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 복용량 범위, 또는 1 mg 및 1000 mg/dose 사이의 복용량으로 매 4 내지 120 시간마다, 또는 특정 약물의 필요 요건에 따라 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 원하는 또는 정해진 효과를 얻기 위해 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 일반적으로, 본 발명에서 제공된 상기 약학적 조성물은 매일 약 1 내지 약 6회 또는, 그렇지 않으면, 지속적인 투입으로 투여될 것이다. 이런 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 이용될 수 있다. 단일 제형을 만들기 위한 담체 재료와 혼합되었을 유효 성분의 양은 치료된 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 서로 다르다. 일반적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)를 포함할 것이다. 또는, 그런 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 포함한다.
상기 나열된 것보다 더 낮은 또는 더 높은 복용량이 요구될 수 있다. 특정 환자를 위한 특정 복용량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 횟수, 배출률, 약물 조합, 질병, 상태 또는 증상의 강도 및 과정, 질병, 상태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 및 치료하는 의사의 판단을 포함한 다양한 인자에 따를 수 있다.
*환자의 증상의 개선에서, 필요하다면, 본 발명에서 제공된 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지량(maintenance dose)이 투여될 것이다. 그 후, 투여의 량 또는 빈도, 또는 둘 다는, 원하는 정도까지 증상이 개선되었을 때 개선된 상태가 유지되는 정도로 증상의 기능으로서 감소 될 것이다. 환자들은 아마도, 그러나, 질병 증상의 어떠한 재발에 대한 장기적인 관점에서 간헐적인 치료를 요구할 것이다.
환자 선별 및 관찰
본 발명에 기재된 화합물은 PKM2를 조절할 수 있다. 따라서, 환자 및/또는 개체는 개체가 PKM2의 조절이 필요한지 아닌지를 확인하기 위해 환자 및/또는 개체를 평가하여 본 발명에 기재된 화합물을 이용한 치료를 위해 선별될 수 있고, 만일 상기 개체가 PKM2의 조절이 필요하다고 확인되면, 그 후에 본 발명에 기재된 화합물을 상기 개체에 투여한다.
개체는 예를 들어, 환자에서의 PKM2의 존재 및/또는 활성의 측정에 의한 당업계에 자명한 방법을 이용하여 PKM2의 조절이 필요한 것으로서 평가될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 PKM2의 활성 및/또는 수준은 암에서 평가된다.
본 발명에 기재된 화합물을 받은 환자는 예를 들어, 증상의 개선 및/또는 부작용(adverse effects)에 대해 관찰될 수 있다. 환자의 증상의 개선은 예를 들어, 성장, 무성장, 또는 암(예를 들어, 종양)의 퇴행에 의해 평가될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 환자는 방사성 분석(radiological assay) 또는 용혈성 지표(hemolytic parameters)를 이용하여 평가될 수 있다.
실시예
실시예 1. PKM2 분석.
방법:
PKM2 스탁 효소(enzyme) 용액은 반응 버퍼(Reaction Buffer )로 희석되었다.
화합물 2 ㎕는 각각에 웰에 먼저 첨가되었고, 그 후 반응 믹스(Reaction Mix) 180 ㎕가 첨가되었다.
반응 혼합물과 화합물(without ADP)은 4 ℃에서 30분 동안 인큐베이션되었다.
플레이트는 반응을 개시하기 위하여ADP 20 ㎕ 첨가에 앞서 상온에서 재-평형화(re-equilibrated)하였다.
반응 진행은 상온에서(25 ℃) 340 nm 파장에서의 흡광도 변화로서 측정된다.
반응믹스 (Reaction Mix) : 반응 버퍼에 PKM2(50 ng/웰), ADP(0.7 mM), PEP(0.15 mM), NADH(180 μM), LDH(2 구성 단위(units)).
반응버퍼 : 100 mM KCl, 50 mM Tris pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA.
실시예 2: 화합물 및 그의 제조
도식 2:
Figure 112017007629400-pat00019
화합물 1에 대한 일반적인 제조 방법: 4-브로모 페놀(5.0, 0.0289 moles, 1 eq)이녹아있는 DMF(50 mL) 용액에, 탄산 칼륨 (9.970 g, 0.0722 moles, 2.5 eq)이 에틸 요오드화물(4.70 ml, 0.0578 moles, 2 eq)의 첨가 후에 추가되었고 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응의 진행은 TLC로 관찰되었다. 출발 물질이 완료되자마자, 상기 반응 혼합물은 물(25 mL)로 식혀졌으며, 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층들은 염수 용액(40 ml)으로 씻어졌다. 에틸 아세테이트 층은 Na2SO4 위에서 말려졌으며, 감압하에서 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 컬럼 크로마토그래피(9:1, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 화합물 1(5.0 g, 86.2%)로 정제되었다. MS (201.06) 202.1 (M+1).
화합물 2에 대한 일반적인 제조 방법: 화합물 1은 목이 둘 달린 플라스크에 담겨졌다(2.00 g, 0.0099 moles, 1 eq). 클로로설폰산(25 mL, 0.358 moles, 36 eq)은 10분 동안 -10℃에서 천천히 첨가되었다. 혼합 결과물은 같은 온도에서 10분 동안 교반되었다. 출발 물질이 완료되자마자, 상기 반응 혼합물은 얼음물(100 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 H2O로 씻어졌으며, Na2SO4 위에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 원하는 산물 2는 컬럼(60-120 실리카겔 망, 5% 에틸 아세테이트-헥산) 정제에 의해 고체로 얻어졌다(3 g, 43.3%).
화합물 3에 대한 일반적인 제조 방법: 1:1 DCM/피리딘(pyridine)(5 mL/5 mL) 혼합물에 녹아있는 에틸-4-아미노벤조에이트(300 mg, 1.81 mmole, 1 eq)에 5-브로모-2-에톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드(화합물 2, 654 mg, 2.17 mmole, 1.2 eq)이 녹아있는 DCM (5 mL/5 mL)용액이 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 하룻밤 동안 상온에서 교반되었다. 반응이 완료하자마자, 상기 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고 물로 씻어졌으며, 나트륨 황산염 위에서 건조되었고 감압하에서 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 그 후에 디에틸 에테르 뒤이어 n-헥산으로 씻어졌으며 회백색의 고체 화합물 3로 건조되었다(0.600 g, 77%).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) 1.30 (t, 3H), 1.58 (t, 3H), 4.20-4.40 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.56-7.60 (dd, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H).
화합물 4에 대한 일반적인 제조 방법: 에틸 4-(5-브로모-2-에톡시페닐설폰아미도)벤조에이트(화합물 3, 600 mg, 0.0014 moles, 1 eq)이 THF-H2O(1:1, 30 mL/30 mL)에 넣어졌다. 그 후에 LiOH.H2O(0.293 g, 0.007 moles, 5 eq)가 상기 반응 혼합물에 첨가되었고 하룻밤 동안 환류되어 교반되었다. 출발 물질이 완료되자마자, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 용제는 감압하에 제거되었다. 상기 정제되지 않은 생성물은 에틸 아세테이트로 씻어졌다. 수용층은 구연산으로 산성화되었으며 에틸 아세테이트(2 × 25 mL)로 한번 더 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 위에서 건조되었으며 감압하에서 농축되었다. 산 결과물은 순수한 화합물 4 (0.500 g, 89%)를 얻기 위해 추가로 헥산으로 씻어졌다.
MS (400.24) 397.9 (M-2 피크, negative mode); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) 1.20 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.10-7.20 (d, 3H), 7.60-8.0 (m, 4H), 10.6 (s, 1H), 12.6 (bs, 1H).
화합물 7에 대한 일반적인 제조 방법: 4-(5-브로모-2-에톡시페닐설폰아미도)벤조산(화합물 4, 0.300 g, 0.00074 moles, 1 eq)이 녹아있는 DMF(25 mL) 용액에 EDCI(0.157 g, 0.00082 moles, 1.1 eq), HOBt(0.126 g, 0.00082 moles, 1.1 eq) 및 DIPEA(0.48 mL, 0.0026 moles, 3.5 eq)가 0 ℃에서 추가되었고 15분 동안 교반되었다. 1-2-(메톡시페닐)피페라진(화합물 6, 0.171 g, 0.00074 moles, 1 eq) 용액은 그 후에 0 ℃에서 추가되었고 그 후에 혼합 결과물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료되자마자, 물(30 mL)이 첨가되었고 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 무수 Na2SO4 위에서 건조되었고 감압하에서 농축되었다. 상기 정제되지 않은 생성물은 EtOAc에 용해되었고 이 펜테인(pentane)은 흰 고체로 여과및 건조된 화합물 7로 첨가되었다(200 mg, 46.5% 수득률).
Figure 112017007629400-pat00020
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.30 (t, 3H), 2.80-3.0 (bs, 4H), 3.30-3.60 (bm, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.30-7.34 (d, 2H), 7.70-7.75 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.35 (s, 1H); MS 574.0; MS 기본 피크 574.0; HPLC 순도 97.80%.
화합물 6의 합성:
도식 3:
Figure 112017007629400-pat00021
화합물 5에 대한 일반적인 제조 방법: 목이 둘 달린 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 피페라진-1-카르복시산염(4.97 g, 0.0267 moles, 1 eq), 2-브로모 아니솔(5.0 g, 0.0267 moles, 1 eq) 및 CS2CO3 (21.7 g, 0.0668 moles, 2.5 eq)가 N2 대기하에서 가스가 제거된 1,4-다이옥세인(100 mL)에 충전되었다. BINAP(1.49 g, 0.00240 moles, 0.09 eq) 및 Pd (OAc)2(0.96 g, 0.00042 moles, 0.016 eq)은 그 후에 반응 혼합물에 N2 대기하에 첨가되었으며, 하룻밤 동안 80 ℃에서 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 관찰되었다. 출발 물질이 완료되자마자, 용제의 초과분은 감압하에서 증류하여 불순물을 제거하였고 잔여물은 물로 희석되었으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 분리되고 Na2SO4 위에서 건조되었으며 감압하에서 농축되었다. 상기 정제되지 않은 생성물은 컬럼크로마토그래피(실리카겔 60-120, 5-6%, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제되어 원하는 끈적거리는 오일 생성물 5로 생성되었다(2.8 g, 36%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.42 (s, 9H), 3.0 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.80-7.00 (m, 4H); MS 293.1 (M+1 피크).
화합물 6에 대한 일반적인 제조 방법: 목이 둘 달린 RB 플라스크에서, tert- 부틸- 4-(2-메톡시페닐) 피페라진-1-카르복시산염(화합물 5, 0.600 g, 0.00205 moles, 1 eq)은 에테르-HCl(10 mL)로 처리되었다. 혼합 결과물은 하룻밤 동안 교반되었다. TLC로 확인된 출발 물질이 완료되자마자, 에테르는 감압하에서 제거되었으며 고체 물질이 얻어졌다. 상기 고체 물질은 에틸 아세테이트로 씻어졌으며 백색 고체인 아민 화합물 6이 건조되어 얻어졌다(0.425 g, 90.08%).
하기의 유사체들은 화합물 2 대신에 다양한 설포닐 클로라이드와 함께 상기 방법을 활용하여 제조되었다.
5- 클로로 -2- 메톡시 -N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (8)
Figure 112017007629400-pat00022
화합물 8은 도식2에서 보여준 것과 같이 통상적으로 이용 가능한 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.8-3.0 (bm, 4H), 3.40-3.78 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H); MS 기본 피크 m/z 516에서; HPLC 순도: 94.33%
5- 브로모 -2- 메톡시 -N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (9)
Figure 112017007629400-pat00023
상응하는 설포닐 클로라이드는 4-브로모페놀로부터 제조되었다. 4-브로모페놀의O-메틸화 그 다음의 클로로설폰산 반응은 도식 2에서 제공한 바와 같이 화합물 9를 생성하기 위해 활용되는 2-메톡시-5-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 제공한다.
N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)나프탈렌-2- 설폰아마이드 (10)
Figure 112017007629400-pat00024
통상적으로 이용 가능한 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드는 10을 제공했던 화합물 2 대신에 사용되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.80-3.00 (bm, 4H), 3.40-3.78 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.60-7.80 (m, 3H), 8.00-8.20 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); MS 기본 피크 504.2에서; HPLC 순도: 93.65% (UPLC)
5- 클로로 -2- 에톡시 -N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (11)
Figure 112017007629400-pat00025
상응하는 설포닐 클로라이드는 4-클로로페놀로부터 제조되었다. 4-클로로페놀의 O-에틸화 후의 적절한 상태하의 클로로설폰산 반응은 도식 2에서 보여준 바와 같이 화합물 11을 제조하기 위해 이용된 2-에톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.30 (t, 3H), 2.80-3.0 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); MS 기본 피크 530.1에서; HPLC 순도 97.48%
N-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐)벤젠-설폰아마이드 (12)
Figure 112017007629400-pat00026
화합물 12는 벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 2에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.90-3.00 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.84-6.98 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 10.6 (s, 1H); MS 기본 피크 452.6에서; HPLC 순도 96.90%.
N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)나프탈렌-1- 설폰아마이드 (13)
Figure 112017007629400-pat00027
화합물 13은 통상적으로 이용 가능한 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 2에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.90-3.00 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.84-6.98 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.62-7.78 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.98 (s, 1H); MS 기본 피크 502.1에서; HPLC 순도 96.59%.
2,6- 디플루오르 -N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (14)
Figure 112017007629400-pat00028
화합물 14는 통상적으로 이용 가능한 2,6디플루오르벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 2에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.90-3.00 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.84-7.00 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.68-7.74 (m, 1H), 11.2 (s, 1H); MS 기본 피크 488.1에서; HPLC 순도 97.16%.
N-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (15)
Figure 112017007629400-pat00029
화합물 15는 통상적으로 이용 가능한 퀴놀린8-설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 2에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.90-3.00 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.15-7.20 (2 doublets, 4H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.15 (bs, 1H), 10.42 (s, 1H); MS 기본 피크 503.2에서; HPLC 순도 97.11%.
N- (4- (4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐) benzo[d]thiazole -5- 설폰아마이드 (17)
Figure 112017007629400-pat00030
화합물 17은 도식 2 프로토콜에 따라 통상적으로 이용 가능한 벤즈티아졸-6-설포닐 클로라이드로부터 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.90-3.00 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.82-7.00 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.70 (s, 1H); MS 기본 피크 509.1에서; HPLC 순도 97.29%
N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)-3,5-디메틸벤젠- 설폰아마이드 (18)
Figure 112017007629400-pat00031
화합물 18은 통상적으로 이용 가능한 3,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 2에서 제공된 프로토콜에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.35 (s, 6H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.42-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.88 (bs, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 10.5 (s, 1H); MS 기본 피크 480.3에서; HPLC 순도 98.56%.
N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-설폰아마이드 (19)
Figure 112017007629400-pat00032
화합물 19는 도식 2에서 제공된 프로토콜에 따라 통상적으로 이용 가능한 2,3-디하이드로벤조디옥소-6-설포닐 클로라이드로부터 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.80-3.00 (m, 4H), 3.42-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (m, 4H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.26-7.30 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H),10.5 (s, 1H); MS 기본 피크 510.3에서; HPLC 순도 97.02%.
5- 클로로 -2- 메톡시 -N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (19a)
Figure 112017007629400-pat00033
화합물 19a는 도식 2에 따라 제조되었다. N-boc-호모피페라진은 도식 3에서 제공된 버크월드(Buchwald) 반응을 통해 N-2-메톡시페닐-호모피페라진 중간체를 제조하기 위해 N-Boc-피페라진 대신에 사용되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.70 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 3.10-3.40 (m, 9H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.70-6.82 (m, 4H), 6.96-7.30 (m, 5H), 7.66 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 10.40 (d, 1H); MS 기본 피크 530.1에서; HPLC 순도 95.89%.
*N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (19b)
Figure 112017007629400-pat00034
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.70 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.58-3.80 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.70-7.20 (m, 7H), 7.80 (m, 2H), 8.30 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (d, 1H) ; MS 기본 피크 517.2에서; HPLC 순도 97.60%.
N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)2- 메틸벤조[d]티아졸 -4- 설폰아마이드 (35)
Figure 112017007629400-pat00035
2-메틸벤조티아졸-4-설포닐 클로라이드는 미국 특허 4,643,759에 따라 제조되었다. 화합물 35는 도식 2에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.80 (s, 3H), 3.00 (bs, 4H), 3.40-3.78 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.90 (s, 2H), 6.90-7.0 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.6 (1H); MS 기본 피크 523.4에서; LCMS 순도 97.38%
N-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐)티오펜-2-설폰아마이드 (36)
Figure 112017007629400-pat00036
화합물 36은 도식 2에 기재된 일반적인 방법에 따라 통상적으로 이용 가능한 티오펜-2-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.90-3.00 (bs, 4H), 3.30-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.90-7.0 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 10.70 (s, 1H); MS 기본 피크 458.2에서; HPLC 순도 95.02%.
페닐 유사체(페닐 analogues)의 합성:
도식 4
Figure 112017007629400-pat00037
화합물 20의 합성 방법: 0 ℃ 질소 대기하의 1:1 비율의 피리딘 및 DCM(5 mL/5 mL)에서 2-메톡시-5-클로로벤젠설포닐 클로라이드(878 mg, 0.00362 moles, 1.5 eq)가 녹아있는 디클로로메탄 용액에 에틸 4-아미노벤조에이트 용액(400 mg, 0.00242 moles, 1 eq)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 관찰되었다. 완료되자마자, 상기 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 두번 씻어졌으며, 무수 나트륨 황산염으로 건조되었다. 유기층은 농축, 건조, n-헥산 다음에 에테르로 씻어졌으며 회백색 고체인 제공된 20로 건조되었다(0.8 g, 89% yield).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.34 (t, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.22-4.32 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
화합물 21의 합성 방법: LiOH(226 mg, 0.0049 moles, 4 eq)은 화합물 20(500 mg, 0.0013 moles, 1 eq)이 녹아있는 THF-H2O 혼합물(1:1 비율, 30ml/30ml)의 교반된 용액에 첨가되었으며 하룻밤 동안 환류 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 관찰되었다. 완료되자마자, 상기 반응 혼합물은 구연산에 의해 pH4까지 산성화되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 에틸 아세테이트 층은 물로 씻어졌으며, 황산 나트륨 위에서 건조되고 증류되었다. 상기 고체 결과물 21은 건조되고 하기 단계에서 정제 없이 사용되었다(400 mg, 87% yield).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.82 (s, 3H), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 10.64 (s, 1H), 12.70 (s, 1H).
화합물 22의 합성 방법: 상기 화합물 22의 합성은 2-브로모아니솔 대신 브로모벤젠을 이용하여 화합물 5와 유사한 방법에 따라 수행되었다. MS 263 (M+1 피크).
화합물 23의 합성 방법: 화합물 22(500 mg)는 30 ml의 에테르(ether)/HCl에 용해되었으며 상온 질소 대기하에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 에테르를 제거하기 위하여 감압하에 증류되었고, 펜테인으로 씻어졌으며 황산 나트륨 위에서 건조되어 화합물 23 (300 mg, 97% 수득률)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (m, 4H), 3.40-3.42 (m, 4H), 6.80 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.22 (t, 2H), 9.0 (bs, 1H), 9.40 (bs, 2H).
화합물 24의 합성 방법: 화합물 21(100 mg, 0.00029 moles, 1 eq)이 DMF(10 mL)에 녹아있는 교반된 용액에 EDCI(62 mg, 0.00032 moles, 1.1 eq), HOBt(50 mg, 0.00032 moles, 1.1 eq) 및 DIPEA(0.16 ml, 0.00088 moles, 3 eq)가 0 ℃ 질소 대기하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃에서 5분 동안 그 후에 상온에서 30분 동안 교반되었다. 화합물 23(59 mg, 0.00029 moles, 1 eq) 용액은 DMF에 용해되었고 반 배의 DIPEA는 상기 반응 혼합물에 0 ℃에서 천천히 첨가되었고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC로 관찰되었다. 완료하자마자, 상기 반응 혼합물은 물로 씻어졌으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 황산 나트륨 위에서 건조되었으며 진공하에서 농축되었다. 상기 정제되지 않은 생성물은 에틸 아세테이트/헥산 용제 혼합물을 이용한 결정화로 24.6% 수득률의 화합물 24(35 mg)를 얻기위해 정제되었다.
Figure 112017007629400-pat00038
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.20 (t, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.62-7.66 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 10.40 (s, 1H); MS 기본 피크 486.0에서; HPLC 순도 97.34%.
**화합물 25 내지 30은 도식 4에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 제조되었다.
N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)벤젠설폰아마이드 (25)
Figure 112017007629400-pat00039
화합물 25는 벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 4에 보여진 프로토콜과 유사한 프로토콜에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 6.80 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.10-7.35 (m, 6H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 10.60 (s, 1H); MS 기본 피크 422.0에서; HPLC 순도 97.92%.
4-플루오르-N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)벤젠설폰아마이드 (26)
Figure 112017007629400-pat00040
화합물 26은 4-플루오르벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 4에서 제공되는 유사한 방법에 따라 만들어졌다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (bs, 4H), 3.40-3.80 (bm, 4H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 10.6 (s, 1H); MS 기본 피크 440.1에서; HPLC 순도 96.72%.
3-클로로-N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)벤젠설폰아마이드 (27)
Figure 112017007629400-pat00041
화합물 27은 통상의 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 4에서 제공되는 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (bs, 4H), 3.40-3.80 (bm, 4H), 6.80 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.18-7.22 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H), 10.6 (s, 1H); MS 기본 피크 456.2에서; HPLC 순도 97.25%.
3-메톡시-N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)벤젠설폰아마이드 (28)
Figure 112017007629400-pat00042
화합물 28은 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 4에서 제공되는 일반적인 방법에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.14-7.24 (m, 5H), 7.28 (bs, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.50 (t, 1H), 10.6 (s, 1H); MS 기본 피크 452.2에서; HPLC 순도 93.60%.
2-클로로-N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)벤젠설폰아마이드 (29)
Figure 112017007629400-pat00043
화합물 29는 도식 4에서 제공되는 일반적인 방법에 따라 통상적으로 이용 가능한 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 6.80 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.16-7.38 (m, 6H), 7.58 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 10.90 (s, 1H); MS 기본 피크 456.2에서; HPLC 순도 99.21%.
N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)나프탈렌-1-설폰아마이드 (30)
Figure 112017007629400-pat00044
화합물 30은 도식 4에서 제공되는 일반적인 방법에 따라 통상적으로 이용 가능한 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.10-3.20 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 6.80 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 11.0 (s, 1H); MS 기본 피크 472.3에서; HPLC 순도 99.14%.
N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (30a)
Figure 112017007629400-pat00045
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.00-3.20 (bm, 4H), 3.30-3.70 (bs, 4H), 6.80 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.10-7.22 (m, 6H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.42 (s, 1H); MS 기본 피크 473.2; HPLC 순도 98.50%.
4-메톡시 페닐(methoxy phenyl) 유사체(analogues)의 합성
도식 5:
Figure 112017007629400-pat00046
화합물 31의 합성: 1,4-다이옥세인 (30 mL)에 녹아있는 4-브로모아니솔(2.0 g, 0.0106 moles, 1 eq) 용액에 상온에서 30분 동안 N2 가스로 퍼징되었고 그 다음에 Cs2CO3(7.64 g, 0.023 moles, 2.2 eq), BINAP(598 mg, 0.00096 moles, 0.09 eq), Pd(OAc)2(38 mg, 0.00017 moles, 0.016 eq) 및 테트라부틸암모늄 요오드화물(15 mg)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소로 다시 15분 동안 퍼징되었고 그 다음에 N-Boc-피페라진(2.38 g, 0.0128 moles, 1.2 eq)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었고 TLC로 관찰되었다. 초과 용제는 감압하에서 증류하여 제거하였으며 잔여물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 분리되었고, 물로 한번 더 씻어졌으며, 황산 나트륨 위에서 건조되었고 농축되었다. 정제하지 않은 물질은 화합물 31 1.5 g(48.3% 수득률)을 제공하기 위해 60-120 실리카겔 망(15% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다.
화합물 32의 합성: 화합물 31은 상온에서 2시간 동안 에테르(ether)/HCl 60 ml에서 교반되었다. 초과 용제는 감압하에 제거되었으며 고체 결과물은 n-헥산으로 씻어졌고 건조되어 780 mg의 화합물 32(99.7% 수득률)을 얻었다
5- 클로로 -2- 메톡시 -N-(4-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (33)
Figure 112017007629400-pat00047
화합물 33은 도식 4의 화합물 24를 위한 기재된 프로토콜에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (bs, 4H), 3.40-3.70 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.90 (dd, 4H), 7.14 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.62-7.66 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 10.4 (s, 1H); MS 기본 피크 557.1; HPLC 순도 94.14%.
5-플루오르-2- 메톡시 -N-(4-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠-설폰아마이드 (34)
Figure 112017007629400-pat00048
화합물 34는 2-메톡시-4-플루오르벤젠설포닐 클로라이드부터 시작하는 도식 4에서 제공되는 일반적인 프로토콜에 따라 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (bs, 4H), 3.40-3.70 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 6.80-6.90 (dd, 4H), 7.14 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 10.4 (s, 1H); MS 기본 피크 500.2; HPLC 순도 95.48%.
4-클로로 피리미딘(chloro pyrimidine) 유사체(analogues)의 합성:
도식 6:
Figure 112017007629400-pat00049
화합물 37의 제조: 2,4-디클로로피리미딘(801 mg, 0.0053 mole, 1 eq), N-Boc-피페라진(1.0 mg, 0.0053 mole, 1 eq) 및 탄산수소나트륨(903 mg, 0.0107 mole, 2 eq)은 에탄올(50 ml)에 용해되었으며 환류되어 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 관찰되었다. 초과 용제는 제거되었고, 물에 용해되었으며 DCM으로 추출하였다. 유기층은 물로 씻어졌으며, 황산 나트륨으로 건조되었고 감압하에 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 결합된 생성물 화합물 37 (230 mg)을 제공하기 위하여 실리카겔(60-120 mesh) 위에서 15% 에틸 아세테이트-헥산을 이용하여 정제되었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.5 (s, 9H), 3.5 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
화합물 38의 제조: 에테르(ether)/HCl20 ml에 녹아있는 화합물 37 용액은 상온에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반되었다. 초과 용제는 감압하에 증류하여 제거되었고 정제되지 않은 물질은 n-펜테인으로 씻어졌으며 양적 수득률 180 mg의 화합물 38로 건조되었다.
화합물 39의 제조: 화합물 21(109 mg, 0.31 mmole, 1.0 eq)이 DMF(15 mL)에 녹아있는 교반된 용액에 EDCI(67 mg, 0.35 mmoles, 1.1 eq), HOBt(53.7 mg, 0.35, 1.1 eq) 및 DIPEA(2.0 eq)가 0 ℃ 질소 대기하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 5 ml 의 DMF에 녹아있는 화합물 38(75 mg, 0.319 mmoles, 1 eq) 용액 및 1.5 eq의 DIPEA는 반응 혼합물에 천천히 첨가되었으며 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC로 관찰되었다. 완료되자마자, 상기 반응 혼합물은 물로 식혀졌으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 분리되고, 황산 나트륨 위에서 건조되었으며 감압하에서 농축되었다. 상기 정제되지 않은 생성물은 실리카겔 컬럼(60-120 mesh)에서 2% MeOH-DCM을 이용하여 정제되어 18% 수득률로 30 mg의 화합물 39이 되었다.
5- 클로로 -N-(4-(4-(4- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)-2- 메톡시 벤젠설폰아마이드 (39)
Figure 112017007629400-pat00050
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.35-3.60 (bs, 4H), 3.70-3.78 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); MS 기본 피크 522.1; HPLC 순도 96.50%.
N-(4-(4-(4- 클로로pyrimidin -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)-4-플루오르 벤젠설폰아마이드 (40)
Figure 112017007629400-pat00051
화합물 40은 도식 6에 제공된 피리미딘과 결합한 화합물 38을 위해 구축된 프로토콜에 따라서 그 뒤에 4플루오르벤젠설포닐 클로라이드부터 시작하는 도식 4에 기재되된 일반적인 방법에 따라 제조되었다
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.35-3.60 (bs, 4H), 3.70-3.78 (bm, 4H), 6.78 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 10.60 (s, 1H); MS 기본 피크 476.2; HPLC 순도 97.89%.
2-피리미딘(pyrimidine) 유사체(analogues)의 합성
도식 7:
Figure 112017007629400-pat00052
화합물 41의 제조: 에탄올에 녹아있는 2-브로모피리미딘(500 mg, 0.003144 moles, 1 eq) 용액에 탄산수소나트륨(528 mg, 0.0062 moles, 2 eq)이 첨가되었고 그 후에 N-Boc-피페라진(585 mg, 0.0031 moles, 1.0 eq)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 환류되어 1시간 동안 저어졌으며 TLC로 관찰되었다. 완료되자마자, 초과 용제는 감압하에 제거되었다. 정제되지 않은 물질은 물로 희석되었으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 황산 나트륨 위에서 건조되었으며 농축되었다. 상기 정제되지 않은 물질은 헥산으로 씻어졌으며 건조되어 400 mg의 화합물 41(48% 수득률)을 얻었다.
화합물 42의 제조: 에테르(ether)/HCl (30 ml)에 녹아있는 화합물 41(400 mg) 용액은 상온에서 2시간 동안 저어졌으며 TLC로 관찰되었다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 화합물 42(300 mg, 98% 수득률)가 되고 그 다음에 헥산으로 씻어졌고 정제없이 사용되었다.
화합물 43의 제조: DMF(15 mL)에 녹아있는 화합물 21(100 mg, 0.00029 moles, 1 eq) 용액에 EDCI(61.5 mg, 0.00032 moles, 1.1), HOBt(49.28 mg, 0.00032 moles, 1.1 eq) 및 1.5 equivalents of DIPEA가 0 ℃에서 첨가되었고 상온에서 30분 동안 교반되었다. 여기에, DMF(5 ml)에 녹아있는 화합물 42 용액 및 2 eq(배)의 DIPEA는 0 ℃에서 첨가되었고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 식혀졌으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물로 씻어졌으며, 황산 나트륨 위에서 건조되었고 정제되지 않은 생성물을 제공하기 위하여 감압하에서 농축되었다. 상기 정제되지 않은 생성물은 실리카겔(230-400 망)에서 3% MeOH/DCM로 정제되어 수득률 31.6%의 화합물 43이 되었다(45 mg).
5- 클로로 -2- 메톡시 -N-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (43)
Figure 112017007629400-pat00053
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.35-3.70 (bm, 4H), 3.70-3.80 (bm, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.62-7.66 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.40 (s, 2H), 10.5 (s, 1H); MS 기본 피크 488.3; HPLC 순도 97.47%.
4- 클로로 -N-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐) 벤젠설폰아마이드 (44)
Figure 112017007629400-pat00054
화합물 44는 도식 7에 기재된 프로토콜에 따라서 및 도식 4에 기재된 일반적인 방법을 이용하여 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.35-3.70 (bm, 4H), 3.70-3.80 (bm, 4H), 6.62 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 10.62 (s, 1H); MS 기본 피크 458.2; HPLC 순도 98.41%.
N-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (45)
Figure 112017007629400-pat00055
화합물 45는 도식 7에서 기재된 프로토콜에 따라 도식 4에서 제공된 일반적인 방법을 이용하여 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.30-3.80 (bm, 8H), 6.62 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.64-7.80 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.42 (s, 1H); MS 기본 피크 475.2; HPLC 순도 99.52%.
피라진(pyrazine) 유사체(analogues)의 합성:
도식 8:
Figure 112017007629400-pat00056
화합물 46의 제조: DMF(20 ml)에 녹아있는 2-클로로피라진(500 mg, 0.0027 moles, 1 eq) 용액에 세슘 카보네이트(1.7 g, 0.0052 moles, 2 eq)를 그 다음에 N-Boc-피페라진(506.8 mg, 0.0027 moles, 1.0 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 100 ℃에서 12시간 동안 가열되었고 TLC로 관찰되었다. 완료되자마자, 초과 용제는 감압하에 제거되었으며 정제되지 않은 물질은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 황산 나트륨위에서 건조되었고 농축되었다. 상기 정제되지 않은 물질은 씻어졌고, 실리카겔(60-120 망) 위에서 30% 에틸 아세테이트-헥산을 이용하여 정제되어 400 mg의 화합물 46을 제공한다(44.1% 수득률).
화합물 47의 제조: 에테르(ether)/HCl(30 ml)에 녹아있는 화합물 46(250 mg) 용액은 상온에서 1시간 동안 저어졌으며 TLC로 관찰되었다. 1시간 뒤, 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며 화합물 47 (200 mg, 98% 수득률)로 되었고 이는 헥산으로 씻어지고 추가 정제 없이 사용되었다.
화합물 48의 제조: DMF(15 mL)에 녹아있는 화합물 21(100 mg, 0.00029 moles, 1 eq) 용액에 EDCI(61.5 mg, 0.00032 moles, 1.1), HOBt(49.28 mg, 0.00032 moles, 1.1 eq) 및 1.5 배의 DIPEA가 0 ℃에서 첨가되고 상온에서 30분 동안 교반되었다. 여기에, DMF(5 ml)에 녹아있는 화합물 47(58.7 mg, 0.00029 moles, 1 eq) 및 3 배의 DIPEA가 0 ℃에서 첨가되었으며 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 식혀졌으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물로 씻어졌으며, 황산 나트륨 위에서 건조되었고 감압하에서 농축되어 정제되지 않은 생성물을 제공하였다. 상기 정제되지 않은 생성물은 그 다음에 에틸 아세테이트로 실리카겔(60-120 망) 위에서 정제되어 수득률 31.6%의 화합물 48이 되었다(45 mg).
5- 클로로 -2- 메톡시 -N-(4-(4-( 피라진 -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤젠- 설폰아마이드 (48)
Figure 112017007629400-pat00057
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.35-3.70 (bm, 8H), 3.82 (s, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.62-7.68 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); MS 기본 피크 488.2; HPLC 순도 92.55%.
N-(4-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (49)
Figure 112017007629400-pat00058
화합물 49는 도식 8에 기재된 것과 같이 도식 4에 제공된 방법을 이용하여 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드로부터 제조되었다
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.35-3.70 (bm, 8H), 7.12 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); MS 기본 피크 475.2; HPLC 순도 98.10%.
피리딘(pyridine) 유사체(analogues)의 합성
도식 9:
Figure 112017007629400-pat00059
화합물 50의 제조: DMF(20 mL)에 녹아 있는 NaH(94 mg, 3.94 mmole, 2 eq)의 현탁액에 메틸-2-아미노-피리딘-5-카르복시산염(300 mg, 1.97 mmole, 1 eq)가 첨가되었고 상온에서 30분 동안 교반되었다. 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(570 mg, 2.36 mmole, 1.2 eq) 용액이 상온에서 천천히 첨가되었으며 추가적으로 2시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 50%를 보인 반응은 TLC로 관찰되었고 반응의 연속은 향상을 보여주는데 실패했다. 상기 반응 혼합물은 물로 식혀졌으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 분리되었으며, 황산 나트륨 위에서 건조되었고 감압하에서 농축되었다. 출발 에스테르의 50%를 포함한 상기 정제되지 않은 생성물 50은 다음 단계를 위해 추가적인 정제 없이 사용되었다.
화합물 51의 제조: THF/H2O에 녹아있는 화합물 50(270 mg)용액에 수산화리(lithium hydroxide)(0.160 g, 5 eq, 3.786 mmole)이 첨가되었다. 반응 혼합 결과물은 환류 가열되었고 4시간 동안 교반되었다. 완료되자마자, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었으며 에틸로 추출되었다. 수용액층은 구연산으로 산화되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 분리되었고 황산 나트륨 위에서 건조되었으며 감압하에서 농축되었다. 정제되지 않은 산 51(90 mg, 36% 수득률)은 추가적인 정제 없이 사용되었다.
화합물 52의 제조: DMF(15 mL)에 녹아있는 화합물 51(90 mg, 0.263 mmole, 1 eq)의 용액에 PyBOP(205 mg, 0.395 mmole, 1.5 eq)가 0 ℃에서 첨가되었고 5분 동안 교반되었다. 여기에, 5 ml의 DMF에 녹아있는 화합물 6(60.2 mg, 0.2635 mmole, 1 eq)의 용액 및 3 배의 DIPEA가 0 ℃에서 첨가되고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 완료되자마자, 초과된 용제는 진공으로 제거되었고 잔여물은 물로 희석되었으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 분리되었으며, 물로 씻어지고 황산 나트륨 위에서 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 상기 정제되지 않은 생성물은 1 내지 2% MeOH/DCM를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(60-120 망(mesh))로 정제되어 33%의 수득률로 화합물 52가 되었다(45 mg).
5- 클로로 -2- 메톡시 -N-(5-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )피리딘-2-일)벤젠설폰아마이드 (52)
Figure 112017007629400-pat00060
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (bs, 4H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 3.9 (s, 6H), 6.90 (s, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 11.4 (bs, 1H); MS 기본 피크 517.2; HPLC 순도 97.65%.
N-(5-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )피리딘-2-일)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (53)
Figure 112017007629400-pat00061
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.90 (bs, 4H), 3.40-3.70 (bm, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.80-7.20 (m, 5H), 7.60-7.80 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 9.0 (s, 1H); MS 기본 피크 504.2; HPLC 순도 98.92%.
벤질(benzyl) 유사체(analogs)의 합성
도식 10
Figure 112017007629400-pat00062
도식 11
Figure 112017007629400-pat00063
S. 번호. R R’ n S. 번호. R R’ n

60
Figure 112017007629400-pat00064

60a
H
1
72
Figure 112017007629400-pat00065

72a
H
1

61
Figure 112017007629400-pat00066

61a
H
1
73
Figure 112017007629400-pat00067

73a
H
1

62
Figure 112017007629400-pat00068

62a
H
1
74
Figure 112017007629400-pat00069

74a
H
1

63
Figure 112017007629400-pat00070

63a
H
1
75
Figure 112017007629400-pat00071

75a
H
1

64
Figure 112017007629400-pat00072

64a
H
1
76
Figure 112017007629400-pat00073

75a
Na +
1

65
Figure 112017007629400-pat00074

65a
H
1
77
Figure 112017007629400-pat00075

75a
CH 3 SO 3 -
1

66
Figure 112017007629400-pat00076

66a
H
1
78
Figure 112017007629400-pat00077

78a
H
1

67
Figure 112017007629400-pat00078

67a
H
1
79
Figure 112017007629400-pat00079

75a
H
2

68
Figure 112017007629400-pat00080

68a
H
1
80
Figure 112017007629400-pat00081

80a
H
1

69
Figure 112017007629400-pat00082

69a
H
1
81
Figure 112017007629400-pat00083

81a
H
1

70
Figure 112017007629400-pat00084

70a
H
1
82
Figure 112017007629400-pat00085

82a
H
1

71
Figure 112017007629400-pat00086

71a
H
1
83
Figure 112017007629400-pat00087

83a
H
1
화합물 55의 제조:
Figure 112017007629400-pat00088
DCM 및 피리딘 (1:1)혼합물에 녹아있는 에틸 4-아미노벤조에이트(16 g, 96.85 mmol)의 용액에, 설포닐 클로라이드 54(27.56 g, 121.07 mmol)가 상온에서 N2 대기하에서 첨가되었다. 혼합 결과물은 16시간 동안 교반되었다. 반응이 완료되자마자, 상기 정제되지 않은 혼합물은 DCM으로 희석되었으며, 물로 그 다음에 1N HCl로 씻어졌다. 그 결과 유기층은 그 후에 Na2SO4 위에서 건조되고 감압하에서 농축되어 98%의 수득률로 생성물 55를 제공하였다(34 g).
화합물 56의 제조:
Figure 112017007629400-pat00089
(1:1)THF 및 물에 녹아있는 설폰아마이드 55(34 g, 95.5 mmol) 용액에 LiOH(20 g, 47.66 mmol)가 첨가되었다. 혼합 결과물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 정제되지 않은 혼합물은 EtOAc로 씻어졌다. 수용액층은 구연산으로 산성화되었으며 여과되었다. 얻어진 고체는 그 다음에 Et2O로 씻어졌으며 감압하에 톨루엔과 공비혼합되어 산 생성물 56(30 g, 95.8% 수득률)을 제공하였다.
화합물 57b 내지 57f에 대한 일반적인 제조 방법(도식 11): DMF에 녹아있는 N-Boc 피페라진의 용액에, 상응하는 브롬화물(bromide), R-Br(R = 20- 23, 표 1 참조)이 첨가되었고 K2CO3 첨가되었다. 혼합 결과물은 80 ℃에서 3일 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, DMF는 감압하에서 제거되었고, 그 결과로 초래된 잔여물은 물로 희석되었으며 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 물로 씻어졌으며, Na2SO4 위에서 건조되었고 농축되었다. 상기 잔여물은 컬럼크로마토그래피로 정제되어 좋은 수득률로 생성물 57b 내지 57f를 제공하였다.
*화합물 57g의 제조(도식 2): 화합물 57g의 합성은 도식 10에서 화합물 58의 제조에 대해 기재한 것과 같은 유사한 방법에 따라 아민N-Boc 피페라진을 이용하여 2-피콜린산(picolinic acid)(1.0 g, 8.12 mmol)으로부터 수행되어 76.10%의 수득률로 생산물 57g를 제공하였다.
화합물 58의 제조:
Figure 112017007629400-pat00090
DMF에 녹아있는 산 56(2.0 g, 6.09 mmol) 용액에, PyBoP(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르인산염)(4.75 g, 9.14 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었고 5분 동안 교반되었다. 이것은 그 다음에 아민 57a(1.13 g, 6.09 mmol)가 0 ℃의 N2 대기하에 첨가되었고 하룻밤 동안 상온에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합 결과물은 물로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 물로 씻어졌으며, Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 증발되었다. 상기 잔여물은 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 60-120 망; MeOH-DCM, 2:8)로 정제되어 66%의 수득률로 생산물 58을 제공하였다(2.0 g).
화합물 6의 제조:
Figure 112017007629400-pat00091
MeOH·HCl 용액에, Boc 보호된 아민 5(2 mg, 4.03 mmol)가 첨가되었고 혼합 결과물은 1시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 용제는 감압하에 제거되었으며, 물로 씻어졌고 그 다음에 NaHCO3가 첨가되었으며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조되었고 감압하에 증발되어 생성물 6을 제공하였다(1.5 mg, 94.30% 수득률).
화합물 60의 제조:
Figure 112017007629400-pat00092
DCM에 녹아있는 아민 59(0.1 g, 0.25 mmoles) 및 알데하이드 60a(0.04 g, 0.27 mmol) 용액에, 아세트산(0.2 mL)가 상온에서 첨가되었고 상기 혼합 결과물은 30분 동안 교반되었다. 그 후에 STAB(0.26 g, 1.26 mmol)가 첨가되었으며 혼합 결과물은 50 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 정제되지 않은 혼합물은 DCM으로 희석되고, 물로 씻어졌으며, Na2SO4 위에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 상기 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 60-120 망; MeOH-DCM, 2:8)로 정제되어 생산물 60을 제공하였다(0.05 g, 38.40% 수득률). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 517 (M+ 1 피크).
화합물 61의 제조:
Figure 112017007629400-pat00093
화합물 61의 합성은 화합물 59(0.10 g, 0.25 mmol)를 이용하여 수행되었고 알데하이드 61a를 이용하여 화합물 60을 위해 기재된 것과 같은 유사한 방법에 따라 30.40%의 수득률로 생성물 61을 제공하였다(0.040 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (d, 3H), 7.25 (d, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 521 (M+ 1 피크).
화합물 62의 제조:
Figure 112017007629400-pat00094
화합물 62의 합성은 알데하이드 62a를 이용하여 화합물 60을 위해 기재된 유사한 방법에 따라 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)를 이용하여 수행되어 35.00%의 수득률의 생성물 62를 제공하였다(0.040 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (br d, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.48-7.63 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 567 (M+ 2 피크).
화합물 63의 제조:
Figure 112017007629400-pat00095
화합물 63의 합성은 알데하이드 63a를 이용하여 화합물 60을 위해 기재된 유사한 방법에 따라 수행되어 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수득률 59.00%의 생성물 63을 제공하였다(0.06 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (br d, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.51-7.66 (m, 5H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 505 (M+ 1 피크).
화합물 64의 제조:
Figure 112017007629400-pat00096
화합물 64의 합성은 알데하이드 64a를 이용하여 화합물 60을 위해 기재된 유사한 방법에 따라 수행되어 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수득률 48.54%의 생성물 64를 제공하였다(0.05 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (br s, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 4H), 8.04 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 512 (M+ 1 피크).
화합물 65의 제조:
Figure 112017007629400-pat00097
화합물 65의 합성은 알데하이드 65a를 이용하여 화합물 60을 위해 기재된 유사한 방법에 따라 수행되어 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수득률 28.00%의 생성물 65(0.03 g)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (br d, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.29 (br s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.51-7.68 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 529 (M+ 1피크).
화합물 66의 제조:
Figure 112017007629400-pat00098
화합물 66의 합성은 알데하이드 66a를 이용하여 화합물 60를 위해 언급된 유사한 방법에 따라 수행되어 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수득률 38.80%의 생성물을 제공하였다(0.04 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (br s, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.51-7.66 (m, 5H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 512 (M+ 1 피크).
화합물 67의 제조:
Figure 112017007629400-pat00099
화합물 67의 합성은 알데하이드 67a 를 이용하여 화합물 60을 위해 기재된 유사한 방법에 따라 수행되어 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수득률 38%로 생성물(0.04 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (D, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 521 (M+ 1 피크).
화합물 68의 제조:
Figure 112017007629400-pat00100
화합물 68의 합성은 알데하이드 68a를 이용하여 화합물 60을 위해 기재된 유사한 방법에 따라 수행되어 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수득률 38%의 요구된 생성물(0.04 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (br d, 4H), 3.41 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 7.06 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.50-7.69 (m, 5H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 512 (M+ 1 피크).
화합물 69의 제조:
Figure 112017007629400-pat00101
화합물 69의 합성은 알데하이드 69a를 이용하여 화합물 60에 대해 언급된 유사한 방법에 따라 수행되어 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수특률 37.70%로 요구되는 생성물(0.04 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (br s, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 529 (M+ 1피크).
화합물 70의 제조:
Figure 112017007629400-pat00102
화합물 70의 합성은 화합물 60에 대해 기재한 유사한 방법에 따라알데하이드 70a를 이용하여 화합물 6(0.08 mg, 0.20 mmol)으로부터 수행되어 수득률 28.50%의 생성물(0.03 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (br d, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.08-7.26 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 521 (M+ 1 피크).
화합물 71의 제조:
Figure 112017007629400-pat00103
화합물 71의 합성은 화합물 60에 대해 기재된 유사한 방법에 따라알데하이드 71a를 이용하여 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수행되어 수득률 57.00%의 요구된 생성물(0.06 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 3H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 522 (M+ 피크).
화합물 72의 합성:
Figure 112017007629400-pat00104
화합물 72의 합성은 화합물 7a에 대해 기재한 유사한 방법에 따라 알데하이드 72a를 이용하여 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터수행되어 수득률 38.80%의 생성물(0.04 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (br s, 4H), 3.41 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 522 (M+ 피크).
화합물 73의 제조:
Figure 112017007629400-pat00105
화합물 73의 합성은 도식 10에 화합물 58에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 아민 57b을 이용하여 화합물 56(0.08 g, 0.24 mmoles)으로부터 수득률 73.27%의 생성물(0.08 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.44 (br s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.76 (br s, 4H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크).
화합물 74의 제조:
Figure 112017007629400-pat00106
화합물 74의 합성은 도식 10에 화합물 58에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 아민 57c를 이용하여 화합물 56(0.18 g, 0.54 mmol)으로부터 33.45%의 수득률로 생성물(0.09 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H), 2.99 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.14 (dd, 4H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크).
화합물 75의 제조:
Figure 112017007629400-pat00107
화합물 75의 합성은 도식 10에서 화합물 58에 대해 언급한 유사한 방법에 따라 아민 57d를 이용하여 화합물 56(0.15 g, 0.47 mmol)으로부터 수행되어 수득률 43.85%로 생성물 75(0.10 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDl3): δ 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS: 487 (M+1 피크).
화합물 76의 제조:
Figure 112017007629400-pat00108
화합물 76의 합성은 도식 10에서 화합물 58에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 아민57e를 이용하여 화합물 56(0.23 g, 0.70 mmol)으로부터 수행되어 수득률 26.31%로 생성물 76(0.06 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.15 (br s, 4H), 3.82 (br s, 4H), 4.21 (s, 2H), 7.12 (dd, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.52-7.67 (m, 3 H), 7.82 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.63 (d, 2H), 9.16 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크); MS: 488 (M+1 피크).
화합물 77의 제조:
Figure 112017007629400-pat00109
화합물 77의 합성은 도식 10에서 화합물 58에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 아민57f를 이용하여 화합물 56(0.17 g, 0.51 mmol)으로부터 수행되어 수득률 21.14%로 생성물 77(0.07 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 2.53 (br d, 2H), 2.71 (br d, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.57-3.69 (m, 4H), 7.02 (t, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.16 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크); MS: 501 (M+1 피크).
화합물 78의 제조:
Figure 112017007629400-pat00110
화합물 78의 합성은 도식 10에서 화합물 60에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 알데하이드 24를 이용하여 화합물 59(0.07 g, 0.16 mmol)로부터 수행되어 수득률 48.61%로 요구되는 생성물 77(0.035 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.04 (d, 2H), 0.54 (d, 2H), 0.80-0.90 (m 1H), 2.24 (d, 2H), 2.48 (br d, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 7.12 (dd, 4H), 7.49-7.64 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.16 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크); MS: 451 (M+1 피크).
화합물 81의 제조:
Figure 112017007629400-pat00111
화합물 81의 합성은 도식 10에서 화합물 60에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 알데하이드 81a를 이용하여 화합물 6(0.1 g, 0.23 mmol)으로부터 수행되어 수득률 43.26 %로 생성물 81(0.045 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, 3H), 1.25-1.39 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.42 (br s, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 9.16 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크); MS: 453 (M+1 피크).
화합물 82의 제조:
Figure 112017007629400-pat00112
화합물 82의 합성은 도식 10에서 화합물 60에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 알데하이드 82a를 이용하여 화합물 59(0.08 g, 0.20 mmol)로부터 수행되어 수득률 48.73%로 생성물 81(0.06 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (br s, 2H), 2.56 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 8.02(d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 9.17 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크); MS: 517 (M+1 피크).
화합물 83의 제조:
Figure 112017007629400-pat00113
화합물 83의 합성은 도식 10에서 화합물 58에 대해 기재된 유사한 방법에 따라 아민 57g를 이용하여 화합물 56(0.14 mg, 0.43 mmol)로부터 수행되어 수득률 22.72%로 생성물(0.05 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (br s, 8H), 7.05 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 9.17 (d, 1H); MS: 480 (M+1 피크); MS: 502 (M+1 피크).
나트륨 염(sodium salt) 76의 제조:
메탄올에 녹아있는 설폰아마이드 75(0.05 g, 0.10 mmol) 용액에, NaOH(0.04 g, 0.10 mmol)가 상온에서 첨가되었고 혼합 결과물은 2시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상응하는 용제는 감압하에서 제거되었다. 그 뒤에 그것에 Et2O(5 mL)가 첨가되었으며 그 뒤에 제거되었다. Et2O의 첨가 및 제거는 여러 번 수행되어 84.61%의 수득률로 원하는 고체 생성물(0.04 g)로 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.40 (br s, 2H), 3.59 (br s, 8H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.25-8.32 (m, 2H), 8.98 (d, 1H); MS: 509 (M+1 피크).
메실레이트 염(mesylate salt) 77의 제조:
DCM에 녹아있는 설폰아마이드 75(0.05 g, 0.10 mmol) 용액에, CH3SO3H(0.10 g, 0.10 mmol)가 상온에서 첨가되었고 혼합 결과물은 2시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상응하는 용제는 감압하에서 제거되었으며 그 뒤에 Et2O(5 mL)가 첨가되고 이어서 제거되었다. Et2O의 첨가 및 제거는 여러 번(3 x 5 mL) 수행되어 59.32%의 수득률의 원하는 생성물(0.035 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.02 (br s, 3H), 3.25 (br s, 3H), 4.23 (s, 2H), 7.17 (dd, 4H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.10 (d, 1H); MS: 487 (M+ 피크).
N 4 -아릴/헤테로아릴 피페라진 유사체(analogues)의 합성
도식 12
Figure 112017007629400-pat00114
화합물 86에 대한 일반적인 제조 방법: 상온에서 30분 동안 1,4-디옥산(20 ml) 에 녹인 아릴브롬화물(arylbromide)(84, 2.15 mmol) 용액에 질소 퍼징이 되었다. BINAP(0.134 g, 0.215 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.0096 g, 0.043 mmol)및 세슘 카보네이트(1.40 g, 4.3 mmol)가 반응 혼합물에 더해졌고 질소퍼징은 20분 동안 추가적으로 진행되었으며, 마지막으로 N-BOC 피페라진(85, 0.4 g, 2.15 mmol)이 더해지고 100 ℃ 질소대기하에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 진공상태에서 농축되었다. 잔여물은 물에 녹여서 에틸아세테이트(3 x 50 ml)로 추출되었다. 화합된 유기추출물들은 염류용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었고, 감소된 압력하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 10 % 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 컬럼 크로마트그래피(60-120 실리카겔)를 통해 정제되어 화합물 86이 되었다(40-60%).
화합물 87에 대한 일반적인 제조 방법: N 1-BOC-N 4-아릴피페라진(86, 1.075 mmol)이 둥근 바닥 플라스크에 넣어지고, 메타놀릭 염화 수소(20 ml, 20 %)가 더해져 균질한 용액이 형성되었고 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰) 용매는 진공하에서 제거되었다. 정제되지 않은 생성물은 에틸 아세테이트로 반복적으로 세척되었고 잘 말려서 흰색 고체 화합물 87(90%)을 얻었다.
에틸 4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ( amido )) 벤조에이트 90의 제조 방법: 1:1 DCM-피리딘(50:50 ml) 혼합물에 녹아 있는 에틸-4-아미노 벤조에이트(88, 5.0 g, 30.16 mmol) 용액에 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드(89, 8.24 g, 36.19 mmol)가 질소 대기하에서 추가되었다. 결과적으로 생성된 용액은 상온에서 밤새도록 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 디클로로메탄(150 ml)으로 희석되었고, 물(3 x 50 ml), 1N 염산 용액(3 x 50 ml) 및 염류용액(50 ml)으로 세척되었다. 화합된 유기추출물들은 염류용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었고, 진공하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 잔여 피리딘을 제거하기 위해 톨루엔(toluene)과 함께 증류된 후 건조되어 더 이상의 정화 과정 없이 다음 과정에 사용되기 위해 회백색을 띄는 고체 설폰아마이드 90(11.58g, 90%)으로 생성되었다.
화합물 90에 대한 분석 데이타: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 1.20 (3H, t), 4.19 (2H, q), 7.20 (2H, m), 7.60-7.80 (4H, m), 8.30 (1H, m), 8.40-8.50 (2H, m), 9.10 (1H, m), 10.8 (1H, s); MS: m/z 357.4 (M+1)+.
4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 )벤조산 91의 제조 방법: 에틸 4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조에이트(90, 10 g, 28.08 mmol)가 THF-물(100:100 ml)혼합물에 용해되었고, 상온에서 유지되었다. 이 용액에 LiOH(5.89 g, 14.0 mmol)이 더해졌고 결과적으로 생성된 용액은 밤 새도록 환류되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 세척된 후, 묽은 염산으로 산화되었다. 결과적으로 생성된 현탁액은 여과되었고 잔여물은 톨루엔과 함께 증류되었다. 이 생성물은 그 다음에 진공상태에서 건조되어 회백색의 카르복시산91(8.28 g, 90%)가 되었다.
화합물 91에 대한 분석 데이타: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.10 (2H, m), 7.60-7.80 (4H, m), 8.25 (1H, m), 8.40-8.60 (2H, m), 9.10 (1H, m), 10.7 (1H, bs), 12.6 (1H, bs); MS: m/z 329.3 (M+1)+.
화합물92에 대한 일반적인 제조 방법: DMF와 섞인 카르복시산(91, 0.61 mmol) 용액에, 0 ℃ 질소대기 하에서 EDCI(0.129 mg, 0.671 mmol), HOBt(0.91 mg, 0.671 mmol) 및 DIPEA(0.31 ml, 1.83 mmol)가 첨가되었고 결과적으로 만들어진 용액은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 하이드로클로라이드(87, 0.61 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 상기 반응 혼합물은 1.0 M HCl에 부어졌고 EtOAc로 추출되었다. 유기물층은 포화된 NaHCO3 용액으로 세척되었고, NaSO4 위에서 건조되고 여과되었다. 용매는 회전 증발로 제거되었고 생성물은 실리카겔(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)을 사용한 크로마토그래피 혹은 제조용 HPLC를 통해 회백색 고체 아마이드 (92a-as)(40-60%)가 되었다.
화합물( 92at , 92au ＆ 92av )에 대한 일반적인 제조 방법: 메탄올-DCM 혼합물(나트륨 염을 위한) 또는 DCM(메실레이트 염을 위한)에 녹아있는 N 4-아릴 피페라진 유사체(0.39 mmol) 용액에 메탄올(0.39 mmol) 또는 메탄설포닐염화물(0.39 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 하룻밤 동안 저어졌고 감압하에 용제를 증발시켰다. 정제되지 않은 잔여물은 그 후에 에테르 및 n-펜테인으로 씻어져서 백색 고체 원하는 염이 되었다.
N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92a):
Figure 112017007629400-pat00115
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.15-7.20 (dd, 4H), 6.90-7.00 (m, 2H),6.82 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.78 (bm, 4H), 2.80-3.00 (bs, 4H); HPLC 순도: 97.11%; MS, m/z found 503.2 (M+1) + .
N-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (92b):
Figure 112017007629400-pat00116
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.80 (t, 1H), 3.30-3.70 (bs, 4H), 3.00-3.20 (bm, 4H); HPLC 순도 98.50%: MS, m/z found 473.2 (M+1) + .
N-(4-(4-(3- 에톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92c):
Figure 112017007629400-pat00117
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 5H), 6.50 (m, 3H), 4.00 (q, 2H), 3.40-3.90 (bs, 4H), 3.00-3.20 (bm, 4H), 1.40 (t, 3H); HPLC 순도 99.74%: MS, m/z found 517.40 (M+1) + .
N-(4-(4-(4- 에톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92d):
Figure 112017007629400-pat00118
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.85 (m, 4H), 4.00 (q, 2H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.00 (bm, 4H), 1.4 (t, 3H); HPLC 순도 99.36%: MS, m/z found 517.40 (M+1) + .
에틸 3-(4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 벤조에이트 (92e):
Figure 112017007629400-pat00119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.40 (q, 2H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.20 (bm, 4H), 1.4 (t, 3H); HPLC 순도 99.65%: MS, m/z found 545.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 플루오르페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92f):
Figure 112017007629400-pat00120
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 3.40-3.80 (bm, 4H), 3.15 (bm, 4H); HPLC 순도 99.16%: MS, m/z found 491.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- isopropoxy페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92g):
Figure 112017007629400-pat00121
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.45 (m, 3H), 3.40-3.80 (bm, 4H), 3.15 (bm, 4H); HPLC 순도 99.45%: MS, m/z found 531.40 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,5- 디플루오르페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92h):
Figure 112017007629400-pat00122
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 3.45-3.90 (bm, 4H), 3.00 (bm, 4H); HPLC 순도 99.94%: MS, m/z found 509.30 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-( 메틸티오 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92i):
Figure 112017007629400-pat00123
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.45-3.90 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H), 2.45 (s, 3H); HPLC 순도 99.98%: MS, m/z found 519.30 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-( 트리플루오르메틸 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92j):
Figure 112017007629400-pat00124
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 3.45-3.90 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H); HPLC 순도 99.63%: MS, m/z found 541.25 (M+1) + .
N -(4-(4-(2-( 트리플루오르메톡시 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰-아마이드 (92k):
Figure 112017007629400-pat00125
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.95-7.15 (m, 4H), 3.45-3.90 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H); HPLC 순도 99.89%: MS, m/z found 557.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(4-( 에틸티오 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92l):
Figure 112017007629400-pat00126
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.45-3.90 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H), 2.90 (q, 2H), 1.15 (t, 3H); HPLC 순도 98.53%: MS, m/z found 533.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(4-( 메틸티오 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92m):
Figure 112017007629400-pat00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.85 (d, 2H), 3.20-3.70 (bm, 4H), 3.05 (bm, 4H), 2.35 (s, 3H); HPLC 순도 91.00%: MS, m/z found 518.50 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-( 메톡시 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92n):
Figure 112017007629400-pat00128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.00 - 7.20 (m, 5H), 6.50 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.20-3.70 (bm, 4H), 3.05 (bm, 4H); LCMS 순도 1 내지 도 7000.00%: MS, m/z found 503.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-( 클로로 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92o):
Figure 112017007629400-pat00129
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.10 - 7.20 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 3.40-3.85 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H); LCMS 순도 97.15%: MS, m/z found 507.30 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-( 메틸 )-5-( 트리플루오르메틸 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (92p):
Figure 112017007629400-pat00130
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 3.40-3.85 (bm, 4H), 2.85 (bm, 4H), 2.35 (s, 3H); LCMS 순도 99.65%: MS, m/z found 555.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(3,4-( 디클로로 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92q):
Figure 112017007629400-pat00131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 3.20-3.65 (bm, 4H), 3.10 (bs, 4H); HPLC 순도 93.48%: MS, m/z found 542.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-( 트리플루오르메톡시 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰-아마이드 (92r):
Figure 112017007629400-pat00132
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.10 (bs, 4H); HPLC 순도 90.37%: MS, m/z found 557.50 (M+1) + .
N -(4-(4-(4-( N,N - 디에틸아미노 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰 -아마이드 (92s):
Figure 112017007629400-pat00133
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.3 (q, 4H), 2.80 - 3.10 (bm, 4H), 1.1 (t, 6H); HPLC 순도 97.59%: MS, m/z found 544.50 (M+1) + .
N -(4-(4-(3,4-( 디플루오르 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92t):
Figure 112017007629400-pat00134
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.00 (bs, 4H); HPLC 순도 99.73%: MS, m/z found 509.55 (M+1) + .
N -(4-(4-(4-(플루오르)페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92u):
Figure 112017007629400-pat00135
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.00 (bs, 4H); HPLC 순도 97.39%: MS, m/z found 491.25 (M+1) + .
N-(4-(4-(2-(에틸)페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92v):
Figure 112017007629400-pat00136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.05 - 7.30 (m, 7H), 7.00 (d, 1H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 2.80 (bm, 4H), 2.7 (q, 2H), 1.20 (t, 3H); HPLC 순도 98.85%: MS, m/z found 501.05 (M+1) + .
N -(4-(4-(4-( 클로로 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92w):
Figure 112017007629400-pat00137
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H); LCMS 순도 99.88%: MS, m/z found 507.25 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-(에틸)페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92x):
Figure 112017007629400-pat00138
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.75 (m, 3H), 3.40-3.90 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.2 (t, 3H); LCMS 순도 96.79%: MS, m/z found 501.30 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-( 트리플루오르메틸 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92y):
Figure 112017007629400-pat00139
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 2H) 3.40-3.90 (bm, 4H), 2.90 (bm, 4H); HPLC 순도 99.65%: MS, m/z found 541.15 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)-N- 메틸퀴놀린 -8- 설폰아마이드 (92z):
Figure 112017007629400-pat00140
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.30-3.80 (bm, 4H), 2.80-3.00 (bm, 4H); HPLC 순도 97.68%: MS, m/z found 517.3 (M+1) + .
에틸 2-(4-(4-(N- 메틸퀴놀린 -8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 벤조에이트 (92aa):
Figure 112017007629400-pat00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 3.30-3.80 (bm, 4H), 2.80-3.00 (bm, 4H), 1.25 (t, 3H); LCMS 순도 97.43%: MS, m/z found 545.1 (M+1) + , 567.1(M+23).
N -(4-(4-(3-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ab):
Figure 112017007629400-pat00142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11-9.16 (d, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.22-8.55 (d, 2H), 8.02-8.06 (d, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.02-7.32 (m, 6H), 6.20-6.54 (m, 2H), 3.20-3.94 (m, 4H), 3.00-3.22 (bs, 4H), 2.84-2.94 (s, 6H); LCMS 순도 98.33%: MS, m/z found 516.3 (M+1) + , 538.3(M+23).
N -(4-(4-(3- 플루오르페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ac):
Figure 112017007629400-pat00143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10-9.15 (d, 1H), 8.22-8.40 (m, 2H), 7.98-8.11 (d, 1H), 7.52-7.66 (m, 2H), 7.02-7.28 (m, 6H), 6.42-6.64 (m, 3H), 3.42-3.84 (bd, 4H), 3.00-3.22 (m, 4H); LCMS 순도 93.74%: MS, m/z found 491.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(5-isopropyl-2- 메틸페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ad):
Figure 112017007629400-pat00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (d, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.24-8.38 (dd, 2H), 8.00-8.15 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.02-7.14 (m, 3H), 6.86-6.94 (m, 2H), 3.42-3.92 (bd, 4H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.14-1.24 (d, 6H), 0.80-0..92 (m, 1H); HPLC 순도 98.76%:
N- (4-(4-(4-( 트리플루오르메톡시 )페닐)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ae):
Figure 112017007629400-pat00145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (d, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.23-8.38 (dd, 2H), 8.00-8.15 (d, 1H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 6H), 6.80-6.89 (d, 2H), 3.42-3.92 (bd, 4H), 3.00-3.18 (bs, 4H); HPLC 순도 98.77%:
N -(4-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92af):
Figure 112017007629400-pat00146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.21-8.45 (ddd, 3H), 7.63-7.78 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 4H), 6.78-6.94 (d, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.22-3.54 (m, 4H), 2.84-3.08 (m, 4H); LCMS 순도= 93.70%: MS, m/z found 503.1 (M+1) + .
5-(4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일 프로피오네이트 (92ag):
Figure 112017007629400-pat00147
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.40-8.54 (dt, 2H), 8.24-8.28 (d, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.05-7.22 (m, 4H), 4.21-4.38 (q, 2H), 3.3 - 3.8 (m, 8H), 1.25 (t, 3H); LCMS 순도: 98.85%; MS, m/z found 546.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ah):
Figure 112017007629400-pat00148
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.7 (d, 1H), 3.3 - 3.8 (m, 8H); HPLC 순도: 99.79%; MS, m/z found 480.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메틸티아졸 -5-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ai):
Figure 112017007629400-pat00149
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.42 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (bm, 4H), 2.95 (bm, 4H), 2.4 (s, 3H); HPLC 순도: 95.78%; MS, m/z found 494.3 (M+1) + .
N -(4-(4-( pyrazin -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92aj):
Figure 112017007629400-pat00150
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 3.3 - 3.7 (m, 8H); HPLC 순도: 98.10%; MS, m/z found 475.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ak):
Figure 112017007629400-pat00151
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 3.3 - 3.8 (m, 8H); HPLC 순도: 99.52%; MS, m/z found 475.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92al):
Figure 112017007629400-pat00152
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.80-3.00 (4H, m), 3.40-3.85 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.91 (1H, m), 7.11-7.20 (5H, m), 7.70-7.75 (3H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.41-8.53 (2H, m), 9.12 (1H,m), 10.44 (1H, s). MS 504.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(4- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92am):
Figure 112017007629400-pat00153
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.25-8.40 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.40 - 3.80 (bm, 4H), 3.10 (bm, 4H); HPLC 순도: 97.14%; LCMS, m/z found 504.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(5-( 에톡시카보닐 )피리딘-3-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰-아마이드 (92an):
Figure 112017007629400-pat00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.55 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.4 - 3.8 (bm, 4H), 3.1 (bm, 4H), 1.3 (t, 3H); LCMS 순도: 98.85%; MS, m/z found 546.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(5-( 메톡시카보닐 )-6- 메톡시 )피리딘-3-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐) 퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ao):
Figure 112017007629400-pat00155
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.4 - 3.8 (bm, 4H), 3.1 (bm, 4H); HPLC 순도: 94.72%; MS, m/z found 562.18 (M+1) + .
N -(4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ap):
Figure 112017007629400-pat00156
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.2(s, 1H), 8.22-8.40 (m, 4H), 8.00-8.04 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.05-7.22 (dd, 4H), 6.60-6.68 (d, 1H), 3.2-3.8 (m, 8H); LCMS 순도: 97.37%; LCMS, m/z found 474.05 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 메톡시피리딘 -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92aq):
Figure 112017007629400-pat00157
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.22 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.22-8.50 (ddd, 3H), 7.62-7.78 (m, 3H), 7.11-7.22 (m, 5H), 6.82-6.86 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H); LCMS 순도: 97.96%; LCMS, m/z found 504.3(M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92ar):
Figure 112017007629400-pat00158
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.21 (s, 1H), 9.12-9.13 (d, 1H), 8.27-8.53 (ddd, 3H), 7.70-7.75 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 5H), 6.87-6.90 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.29-3.50 (m, 4H), 2.92 (bm, 4H); LCMS 순도 97.11%; LCMS, m/z found 504.3(M+1) + .
N- (4-(4-(이소퀴놀린-4-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (92as):
Figure 112017007629400-pat00159
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.52-8.58 (s, 1H), 8.25-8.41 (dd, 2H), 7.98-8.18 (m, 4H), 7.54-7.78 (m, 4H), 7.22-7.28 (d, 2H), 7.02-7.16 (d, 2H), 3.82-3.98 (m, 4H), 2.94-3.22 (bs, 4H); HPLC 순도 94.23%; MS m/z found 524.25 (M+1) + .
.
소듐 (4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)(퀴놀린-8- 일설포닐 ) 아마이드 (92at):
Figure 112017007629400-pat00160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.90 - 7.00 (m, 4H), 6.80 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (bs, 4H), 2.90 (bs, 4H); LCMS 순도: 95.17%; MS, m/z found 503.25 (M-Na+1) + .
소듐 (4-(4-( pyrazin -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)(퀴놀린-8- 일설포닐 ) 아마이드 (92au):
Figure 112017007629400-pat00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.50 (bs, 8H); LCMS 순도: 98.60%; MS, m/z found 475.15 (M-Na+1) + .
N -(4-(4-( 피라진 -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 메탄-설폰ate (92av):
Figure 112017007629400-pat00162
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.50 (bm, 8H), 2.4 (s, 3H); LCMS 순도: 98.41%; MS, m/z found 475.15 (M-MsSO 3 H+1) + .
*페닐 중심 고리로 치환된 N4-아릴/ 헤테로아릴 피페라진 유사체( analogues )의 합성.
도식 13
Figure 112017007629400-pat00163
화합물 94에 대한 일반적인 제조 방법: 상온에서 30분 동안 1,4-디옥산(20 ml)에 녹인 아릴브롬화물(arylbromide)(93, 2.15 mmol) 용액에 질소 퍼징이 되었다. BINAP(0.134 g, 0.215 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.0096 g, 0.043 mmol)및 세슘 카보네이트(1.40 g, 4.3 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었고 질소퍼징은 20분 동안 추가적으로 진행되었으며, 마지막으로 N-BOC 피페라진(85, 0.4 g, 2.15 mmol)이 첨가되고 100 ℃ 질소대기하에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 진공상태에서 농축되었다. 잔여물은 물에 녹여서 에틸아세테이트(3 x 50 ml)로 추출되었다. 화합된 유기추출물들은 염류 용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었고, 감압하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 10% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 컬럼 크로마트그래피(60-120 실리카겔)를 통해 정제되어 화합물 (94)가 되었다(40-60%).
화합물 (95)에 대한 일반적인 제조 방법: N 1-BOC-N 4-아릴피페라진(94, 1.075 mmol)이 둥근 바닥 플라스크에 넣어지고, 메타놀릭 염화 수소(20 ml, 20 %)가 첨가되어 균질한 용액이 형성되었고 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 용제는 진공하에서 제거되었다. 정제되지 않은 생성물은 에틸 아세테이트로 반복적으로 세척되었고 잘 말려져서 흰색 고체 염산염 (95)(90%)을 얻었다.
화합물 97에 대한 일반적인 제조 방법: 1:1 DCM-피리딘(50:50 ml) 혼합물에 녹아 있는 아민 용액(96, 30.16 mmol)에 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드(89, 8.24 g, 36.19 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었다. 그 결과 생성된 용액은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 디클로로메탄(150 ml)으로 희석되었고, 물(3 x 50 ml), 1N 염산 용액(3 x 50 ml) 및 염류용액(50 ml)으로 세척되었다. 화합된 유기추출물들은 염류용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 진공하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 잔여 피리딘을 제거하기 위해 톨루엔(toluene)과 함께 증류된 후 건조되어 추가적인 정제 과정 없이 다음 과정에 사용되기 위해 회백색을 띄는 고체 설폰아마이드 (97)(70-90%)로 생성되었다.
화합물 98a-l에 대한 일반적인 제조 방법: DMF 와 섞인 카르복시산(97, 0.61 mmol) 용액에, 0 ℃ 질소대기 하에서 EDCI(0.129 mg, 0.671 mmol), HOBt(0.91 mg, 0.671 mmol) 및 DIPEA(0.31 ml, 1.83 mmol)가 첨가되었고 결과적으로 만들어진 용액은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 하이드로클로라이드(95, 0.61 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 혼합물은 1.0 M HCl에 부어졌고 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3 용액으로 세척되었고, NaSO4 위에서 건조되고 여과되었다. 용제는 회전 증발로 제거되었고 생성물은 실리카겔(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)을 사용한 크로마토그래피 혹은 제조용 HPLC를 통해 회백색 고체 아마이드 (98a-l) (40-60%)가 되었다.
N -(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (98a):
Figure 112017007629400-pat00164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 6.95 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (bs, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.95 (bs, 2H), 2.80 (bs, 2H); HPLC 순도 99.73%; MS, m/z found 533.30 (M+1) + .
N- (4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 클로로페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (98b):
Figure 112017007629400-pat00165
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.60 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.95 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 3.10 (bs, 2H), 2.95 (bs, 2H), 2.80 (bs, 2H); HPLC 순도 94.42%; MS, m/z found 537.25 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 클로로페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (98c):
Figure 112017007629400-pat00166
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (bs, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.75 (bm, 4H), 2.95 (bm, 4H); LCMS 순도 97.99%; MS, m/z found 537.20 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰 - 아마이드 (98d):
Figure 112017007629400-pat00167
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 - 7.10 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.30 - 3.75 (bm, 4H), 2.95 (bm, 4H), 2.05 (s, 3H); HPLC 순도 99.11%; MS, m/z found 517.14 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 하이드록시페닐 )퀴놀린-8- 설폰-아마이드 (98e):
Figure 112017007629400-pat00168
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.2 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.80 - 6.98 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 - 3.60 (bm, 4H), 2.85 (bm, 4H); HPLC 순도 95.25%; MS, m/z found 519.14 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (98f):
Figure 112017007629400-pat00169
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.13 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65 - 4.05 (bm, 4H), 3.30 (bm, 4H); LCMS 순도 99.50%; MS, m/z found 521.10 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (98g):
Figure 112017007629400-pat00170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H), 8.40-8.51 (d, 1H), 8.20-8.38 (m, 2H), 8.02-8.11 (d, 1H), 7.82-8.88 (d, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.02-7.18 (d, 2H), 6.84-6.88 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.78-3.96 (bs, 2H), 3.58-3.62 (bs, 2H), 2.84-3.12 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H); HPLC 순도 90.41%; MS, m/z found 518.20 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 메톡시피리딘 -2-일)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (98h):
Figure 112017007629400-pat00171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (d, 1H), 8.40-8.51 (d, 1H), 8.23-8.31 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-8.11 (d, 1H), 7.82-8.84 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.11-7.18 (s, 1H), 6.98-7.02 (t, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.84 (bs, 2H), 3.26-3.64 (bs, 6H), 2.24 (s, 3H); LCMS 순도 96.68%, LCMS, m/z found 518.2 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4-(3- 메톡시피리딘 -2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰-아마이드 (98i):
Figure 112017007629400-pat00172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38-8.42 (d, 1H), 8.20-8.28 (m, 2H), 8.02-8.13 (d, 2H), 7.72-7.80 (t, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 6.84-2.12 (dd, 2H), 6.70-6.78 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48-3.82 (bs, 4H), 3.00-3.18 (bs, 4H); LCMS 순도 96.76%, LCMS, m/z found 522.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (98j):
Figure 112017007629400-pat00173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 3.45 - 3.90 (bm, 4H), 3.30 (bm, 4H), 2.22 (s, 3H); LCMS 순도 1 내지 도 7000.00%; MS, m/z found 488.30 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (98k):
Figure 112017007629400-pat00174
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 3.45 - 3.90 (bm, 4H), 3.30 (bm, 4H); LCMS 순도 99.81%; MS, m/z found 492.30 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-sulfo-n아마이드 (98l):
Figure 112017007629400-pat00175
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.45 - 3.90 (bm, 4H), 3.00 (bm, 4H); HPLC 순도 96.60%; MS, m/z found 522.25 (M+1) + .
N4-아릴/헤테로아릴(heteroaryl) 호모피페라진 유사체(analogues)의 합성.
도식 14
Figure 112017007629400-pat00176
화합물 (100)에 대한 일반적인 제조 방법: 상온에서 30분 동안 1,4-디옥산(20 ml)에 녹인 아릴브롬화물(arylbromide)(84, 2.15 mmol) 용액에 질소 퍼징 되었다. BINAP(0.134 g, 0.215 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.0096 g, 0.043 mmol)및 세슘 카보네이트(1.40 g, 4.3 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었고 질소퍼징은 20분 동안 추가적으로 진행되었으며, 마지막으로 N-BOC 호모피페라진(99, 0.428 g, 2.15 mmol)이 첨가되고 100 ℃ 질소대기하에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 진공상태에서 농축되었다. 잔여물은 물에 녹여서 에틸아세테이트(3 x 50 ml)로 추출되었다. 화합된 유기추출물들은 염류 용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었고, 감압하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 10% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 컬럼 크로마트그래피(60-120 실리카겔)를 통해 정제되어 화합물 (100)가 되었다(40-50%).
화합물 ( 101)에 대한 일반적인 제조 방법: N 1-BOC-N 4-아릴호모피페라진(100, 1.075 mmol)이 둥근 바닥 플라스크에 넣어지고, 메타놀릭 염화 수소(20 ml, 20 %)가 첨가되어 균질한 용액이 형성되었고 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 용제는 진공하에서 제거되었다. 정제되지 않은 생성물은 에틸 아세테이트로 반복적으로 세척되었고 잘 말려져서 흰색 고체 염산염 (101)(90%)을 얻었다.
화합물 103에 대한 일반적인 제조 방법: 1:1 DCM-피리딘(50:50 ml) 혼합물에 녹아 있는 아민 용액(102, 30.16 mmol)에 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드(89, 8.24 g, 36.19 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었다. 그 결과 생성된 용액은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 디클로로메탄(150 ml)으로 희석되었고, 물(3 x 50 ml), 1N 염산 용액(3 x 50 ml) 및 염류용액(50 ml)으로 세척되었다. 화합된 유기추출물들은 염류용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 진공하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 잔여 피리딘을 제거하기 위해 톨루엔(toluene)과 함께 증류된 후 건조되어 추가적인 정제 과정 없이 다음 과정에 사용되기 위해 회백색을 띄는 고체 설폰아마이드 (103)(70-90%)로 생성되었다.
4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 )벤조산 ( 104)의 제조 방법: 에스테르(103, 5 g, 14.04 mmol)가 THF-물(100:100 ml)혼합물에 용해되었고, 상온에서 유지되었다. 이 용액에 LiOH(3.0 g, 7.0 mmol)이 더해졌고 결과적으로 생성된 용액은 밤 새도록 환류되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 세척된 후, 묽은 염산으로 산화되었다. 결과적으로 생성된 현탁액은 여과되었고 잔여물은 톨루엔과 함께 증류되었다. 이 생성물은 그 다음에 진공상태에서 건조되어 회백색의 카르복시산(104)(80-90%)가 되었다.
화합물 105a-g 에 대한 일반적인 제조 방법: DMF 와 섞인 카르복시산(104, 0.61 mmol) 용액에, 0 ℃ 질소대기 하에서 EDCI(0.129 mg, 0.671 mmol), HOBt(0.91 mg, 0.671 mmol) 및 DIPEA(0.31 ml, 1.83 mmol)가 첨가되었고 결과적으로 만들어진 용액은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 하이드로클로라이드(101, 0.61 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 혼합물은 1.0 M HCl에 부어졌고 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3 용액으로 세척되었고, NaSO4 위에서 건조되고 여과되었다. 용제는 회전 증발로 제거되었고 생성물은 실리카겔(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)을 사용한 크로마토그래피 혹은 제조용 HPLC를 통해 회백색 고체 아마이드 (105a-g)(40-60%)가 되었다.
N- (4-(4-페닐-1,4-다이아제판-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (105a):
Figure 112017007629400-pat00177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.85 - 7.20 (m, 5H), 6.40 - 6.75 (m, 4H), 3.10 - 3.70 (m, 8H), 1.82 (bm, 2H); HPLC 순도: 95.19%; MS, m/z found 487.30 (M+1) + .
N -(6-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )피리딘-3-일)퀴놀린-8- 설폰-아마이드 (105b):
Figure 112017007629400-pat00178
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15-9.19 (m, 1H), 8.32-8.42 (m, 2H), 8.20-8.26 (d, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 5H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.92-7-18 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.42-2.58 (m, 2H); LCMS 순도 99.92%; MS, m/z found 518.5 (M+1) + .
N- (2- 클로로 -4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (105c):
Figure 112017007629400-pat00179
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (d, 1H), 8080-8.92 (m, 1H), 8.40-8.52 (m, 1H), 8.20-8.26 (d, 1H), 8.02-8.06 (d, 1H), 7.68-7.82 (dd, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 6.84-7.05 (m, 5H), 6.66-6.68 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 3H), 3.16-3.19 (bs, 3H), 2.00-2.11 (bs, 1H), 1.82-1.98 (bs, 1H); LCMS 순도 97.10%; LCMS, m/z found 551.4 (M+1) + .
N -(3- 클로로 -4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (105d):
Figure 112017007629400-pat00180
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.32-8.44 (m, 3H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.88-7.05 (m, 3H), 6.80-6.84 (m, 1H), 3.74-3.91(m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14-3.42 (m, 6H), 1.82-1.86 (m, 2H); LCMS 순도 99.47%; MS, m/z found 551.4 (M+1) + .
N- (2-플루오르-4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰-아마이드 (105e):
Figure 112017007629400-pat00181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.32-8.44 (d, 2H), 8.02-8.07 (t, 1H), 7.70-7.84 (m, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.37-7-40(m, 2H), 6.82-7.10 (m, 4H), 3.91-4.15(m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 2.35-42 (m, 2H); LCMS 순도 99.01%; MS, m/z found 535.5 (M+1) + .
N-(4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (105f):
Figure 112017007629400-pat00182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.54-8.58 (d, 1H), 8.22-8.30(dd, 2H), 7.68-7.76 (m, 2H), 6.78-7.18 (m, 7H), 3.81 (s, 3H), 3.20-3.64 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (bm, 2H); LCMS 순도: 99.67%; MS, m/z found 531.4 (M+1) + .
N-(2- 메톡시 -4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (105g):
Figure 112017007629400-pat00183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34-8.58 (dd, 2H), 8.02-8.10(d, 1H), 7.56-7.64 (t, 2H), 6.82-6.94 (m, 4H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.24-6.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 4H), 3.04-3.22 (m, 2H), 1.82 (bm, 2H); LCMS 순도: 94.21%; MS, m/z found 547.3 (M+1) + .
N4-아릴/ 헤테로아릴 피페라진/호모피페라진 반전 설폰아마이드 유사체(analogues)의 합성.
도식 15
Figure 112017007629400-pat00184
화합물 ( 108)에 대한 일반적인 제조 방법: 상온에서 30분 동안 1,4-디옥산(20 ml)에 녹인 아릴브롬화물(arylbromide)(106, 0.4 g, 2.15 mmol) 용액에 질소 퍼징 되었다. BINAP(0.134 g, 0.215 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.0096 g, 0.043 mmol)및 세슘 카보네이트(1.40 g, 4.3 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었고 질소퍼징은 20분 동안 추가적으로 진행되었으며, 마지막으로 N-BOC 아민(107, 2.15 mmol)이 첨가되고 100 ℃ 질소대기하에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 진공상태에서 농축되었다. 잔여물은 물에 녹여서 에틸아세테이트(3 x 50 ml)로 추출되었다. 화합된 유기추출물들은 염류 용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었고, 감압하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 10% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 컬럼 크로마트그래피(60-120 실리카겔)를 통해 정제되어 화합물 (108)가 되었다(40-60%).
화합물 ( 109)에 대한 일반적인 제조 방법: 화합물108(1.075 mmol)이 둥근 바닥 플라스크에 넣어지고, 메타놀릭 염화 수소(20 ml, 20 %)가 첨가되어 균질한 용액이 형성되었고 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 용제는 진공하에서 제거되었다. 정제되지 않은 생성물은 에틸 아세테이트로 반복적으로 세척되었고 잘 말려져서 흰색 고체 염산염 (109)(90%)을 얻었다.
화합물 112에 대한 일반적인 제조 방법: 1:1 DCM-피리딘(50:50 ml) 혼합물에 녹아 있는 (4-클로로설포닐)벤조산 (110, 1.6 g, 7.27 mmol)에 8-아미노퀴놀린(111, 1.15 g, 8.0 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었다. 그 결과 생성된 용액은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 화합물은 디클로로메탄(150 ml)으로 희석되었고, 물(3 x 50 ml), 1N 염산 용액(3 x 50 ml) 및 염류용액(50 ml)으로 세척되었다. 화합된 유기추출물들은 염류용액(20 ml)에 의해 세척되었고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 진공하에서 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 생성물들은 잔여 피리딘을 제거하기 위해 톨루엔(toluene)과 함께 증류된 후 건조되어 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에 사용되기 위해 회백색을 띄는 고체 설폰아마이드 (112)(1.9 g, 80%)로 생성되었다.
화합물 113/114에 대한 일반적인 제조 방법: DMF와 섞인 카르복시산(112, 0.61 mmol) 용액에, 0 ℃ 질소대기 하에서 EDCI(0.129 mg, 0.671 mmol), HOBt(0.91 mg, 0.671 mmol) 및 DIPEA(0.31 ml, 1.83 mmol)가 첨가되었고 결과적으로 만들어진 용액은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 하이드로클로라이드(109, 0.61 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (TLC로 관찰), 반응 혼합물은 1.0 M HCl에 부어졌고 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3 용액으로 세척되었고, NaSO4 위에서 건조되고 여과되었다. 용제는 회전 증발로 제거되었고 생성물은 실리카겔(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)을 사용한 크로마토그래피 혹은 제조용 HPLC를 통해 회백색 고체 아마이드 (113/114)(50-60%)가 되었다.
4-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-N-(퀴놀린-8-일) 벤젠설폰아마이드 (113):
Figure 112017007629400-pat00185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18(s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.54-8.56 (d, 1H), 7.89-7.93 (d, 2H), 7.66-7.94 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.83-6.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.20-3.54 (m, 2H), 2.91-2.94 (bs, 2H), 1.82-1.86 (bs, 2H); HPLC 순도 99.01%; MS, m/z found 503.3 (M+1) + .
4-(4-(2- 메톡시페닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-N-(퀴놀린-8-일) 벤젠설폰아마이드 (114):
Figure 112017007629400-pat00186
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.80-7.99 (m, 3H), 7.38-7.59(m, 4H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.80-7.00 (m, 3H), 3.74-3.91(m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14-3.42 (m, 6H), 1.82-1.86 (m, 2H); LCMS 순도 99.97%; MS, m/z found 517.3 (M+1) + .
치환된 페닐 고리를 가진 피페라진에 기반한 화합물의 합성
도식 16
Figure 112017007629400-pat00187
에틸 4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조에이트 (90): 질소 대기하에서 4-아미노벤조에이트(5 mg, 30.3 mmol)가 섞인 용액에 피리딘(50 ml)이 0 ℃에서 첨가되었고 10분 동안 교반되었다. 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드 89(8.94 mg, 39.4 mmol)는 그 후에 상기 반응 혼합물에 같은 온도에서 첨가되었다. 결과적으로 만들어진 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되었다. 피리딘의 흔적은 톨루엔과 동시에 증류하여 제거하였다. 디에틸에테르는 상기 결과적으로 만들어진 잔여물에 첨가되었으며, 고체 생성물은 여과되었고 공기-건조되었다. 결과적으로 만들어진 정제되지 않은 생성물(8.0 mg, 74 %)은 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에 사용되었다.
4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 )벤조산 (91): THF:H2O와 (1:1)로 섞인 4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조에이트 90(8 mg, 22.4 mmol) 용액에 질소 대기하에서 고체 LiOH (9.4 mg, 224 mmol)가 RT에서 첨가되었다. 상기 용액은 그 후에 6시간 동안 환류되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 비극성 불순물을 제거하기 위해 에틸 아세테이트(2x 100 ml)로 씻어졌다. 수용액층은 구연산 용액으로 산성화(pH 4)되었다. 그 결과 생성된 침전은 여과되고 공기-건조되었다. 물의 흔적은 톨루엔과 함께 증류되어 제거되었다. 결과적으로 만들어진 회백색 고체(5.9 mg, 80 %)는 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에 사용되었다
N -(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (115): EDCI(3.8 g, 19.8 mmol) 및 HOBT(2.67 g, 19.8 mmol)는 무수 DMF와 산 91(6.5 g, 19.8 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(11 ml, 59.45 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. BOC-피페라진(3.68 g, 19.8 mmol)은 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 70 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 50 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 컬럼 크로마토그래피(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)로 정제되어 순수한 생성물인, 회백색 고체 BOC-115(8.0 g, 82%)를 얻었고, 상기 생성물은 메탄올릭 HCl(100 ml)로 RT에서 2시간 동안 처리되었다. BOC-기의 절단 완료 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되어 HCl 염인 정제되지 않은 생성물이 되었다. 상기 염의 수용성 용액은 디에틸에테르로 씻어졌으며 NaHCO3로 염기화되었다(pH 10). 상기 원하는 생성물은 그 다음에 에틸 아세테이트로 분할되었으며, 무수 Na2SO4로 건조되었고 용제는 낮은 압력하에 제거되어 회백색 고체 자유 아민 115이 되었다(6.0 g, 95 %).
아마이드 116a-bg의 합성에 대한 일반적인 제조 방법: EDCI(48 mg, 0.2525 mmol) 및 HOBT(34 mg, 0.2525 mmol)는 무수 DMF와 Ar-COOH (0.2525 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(139 ㎕, 0.7575 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 115(100 mg, 0.2525 mmol)은 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 15 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 10 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 실리카 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제되어 55 내지 69%의 수득률로 순수한 생성물을 얻었다.
N -(4-(4-피콜리노일피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (116a):
Figure 112017007629400-pat00188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 3H), 9.1 (d, 1H), 10.2-10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 95.7%; LCMS, m/z found 502.1 (M+1) + .
N -(4-(4-니코티노일피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (116b):
Figure 112017007629400-pat00189
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.4-8.6 (m, 3H), 9.1 (d, 1H), 10.2-10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 96.7%; LCMS, m/z found 502.2 (M+1) + .
N-(4-(4- 이소니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116c):
Figure 112017007629400-pat00190
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 2H), 10.2-10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.8%; LCMS, m/z found 502.1 (M+1) + .
* N -(4-(4-(2- 메틸니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116d):
Figure 112017007629400-pat00191
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2 (s, 3H), 3.3-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.6-7.9 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 99.2%; LCMS, m/z found 516.4 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,6- 디클로로니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116e):
Figure 112017007629400-pat00192
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2 (s, 3H), 3.3-3.8 (m, 8H), 7.0-7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.1 (m, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.8%; LCMS, m/z found 570.3 (M+1) + .
N-(4-(4-(6- 메틸피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116f):
Figure 112017007629400-pat00193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.5 (s,3H), 3.3-3.8 (m, 8H), 7.0-7.3 (m, 5H), 7.4 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 99.9%; LCMS, m/z found 516.1 (M+1) + .
N -(4-(4-( 피라진 -2- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116g):
Figure 112017007629400-pat00194
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.3-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.2-8.4 (m, 1H), 8.6 (m, 2H), 9.0 (s, 1H), 9.2(m, 1H); HPLC 순도: 97.5%; LCMS, m/z found 503.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 메톡시벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116h):
Figure 112017007629400-pat00195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.3-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (s, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 97.3%; LCMS, m/z found 531.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116i):
Figure 112017007629400-pat00196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 2H) 7.0-7.5 (m, 8H), 7.7 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 97.3%; LCMS, m/z found 519.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116j):
Figure 112017007629400-pat00197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.4(m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 97.3%; LCMS, m/z found 519.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(4- 플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116k):
Figure 112017007629400-pat00198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 97.3%; LCMS, m/z found 519.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,3- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116l):
Figure 112017007629400-pat00199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.5-7.8 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 94.3%; LCMS, m/z found 537.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,3- 디메톡시벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116m):
Figure 112017007629400-pat00200
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.8 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H) 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 97.2%; LCMS, m/z found 561.1 (M+1) + .
N -(4-(4-벤조일피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (116n):
Figure 112017007629400-pat00201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (s, 8H), 6.8 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m, 2H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 98.2%; LCMS, m/z found 501.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(4- 클로로벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116o):
Figure 112017007629400-pat00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.2-7.6 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS, m/z found 535.0 (M+1) + .
N -(4-(4-(4- 클로로 -2,5- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (116p):
Figure 112017007629400-pat00203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS, m/z found 555.4 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 나프토일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116r):
Figure 112017007629400-pat00204
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 98.4%; LCMS, m/z found 551.4 (M+1) + .
N -(4-(4-(2-(4- 플루오르페닐 )-2- 메틸프로파노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (116s):
Figure 112017007629400-pat00205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2 (s, 6H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 8H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 98.4%; LCMS, m/z found 561.4 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메틸 -2- 페닐프로파노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116t):
Figure 112017007629400-pat00206
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 9H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 515.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-(티오펜-2-일) 프로파노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116u):
Figure 112017007629400-pat00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.4-2.6 (m, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 5H), 6.9 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 98.0%; LCMS, m/z found 535.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 사이클로프로필아세틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116v):
Figure 112017007629400-pat00208
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.2 (m,2H), 0.6 (m, 2H), 1.0 (m,1H), 3.3-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 8.0(m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.9%; LCMS, m/z found 479.4 (M+1) + .
N -(4-(4-(티아졸-4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116w):
Figure 112017007629400-pat00209
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.3-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.2 (m, 2H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 2H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 98.2%; LCMS, m/z found 508.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116x):
Figure 112017007629400-pat00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.3-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 9.6 (s,1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 98.2%; LCMS, m/z found 508.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(1H-피롤-2- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116y):
Figure 112017007629400-pat00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 6.0 (m,1H), 6.4 (m,1H), 6.8 (m,1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m,1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H), 11.4 (s,1H); HPLC 순도: 99.2%; LCMS, m/z found 490.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메틸티아졸 -5- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116z):
Figure 112017007629400-pat00212
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.3 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m,5H), 7.6 (m,2H), 8.0 (m,1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS, m/z found 521.6 (M+1) + .
N -(4-(4-( 사이클로프로판카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116aa):
Figure 112017007629400-pat00213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.6-0.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m,1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H) ; HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 465.35 (M+1) + .
N -(4-(4-( 사이클로헥산카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (116ab):
Figure 112017007629400-pat00214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0-1.2 (m,5H), 1.6-1.8 (m,5H), 2.5 (m,1H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m,1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 93.0%; LCMS, m/z found 507.15 (M+1) + .
N -페닐-4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-카복사마이드(116ac):
Figure 112017007629400-pat00215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m,8H), 7.0-7.2 (m, 6H),7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.2 (m, 2H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 516.4 (M+1) + .
N -(3- 메톡시페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116ad):
Figure 112017007629400-pat00216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.8 (m 8H), 3.9 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.23 (m, 7H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.4-8.6 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 95.27%; MS, m/z found 546.16 (M+1) + .
N -(2- 메톡시페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116ae):
Figure 112017007629400-pat00217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.8 (m 8H), 3.9 (s, 3H), 6.8 (d 2H), 6.98 (d, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.9 (m, 4H), 8.42 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 97.73%; MS, m/z found 546.14 (M+1) + .
N -(4- 메톡시페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116af):
Figure 112017007629400-pat00218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.8 (m 8H), 3.9 (s, 3H), 5.9 (S 1H ), 6.8 (d 2H), 6.98 (d, 2H), 7.23 (m, 6H), 7.9 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 4H), 9.24 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 98.22%; MS, m/z found 546.17 (M+1) + .
N -(2,4- 디플루오르페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116ag):
Figure 112017007629400-pat00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.4 (m 8H), 7.9 (m 7H), 7.5 (m, 2H), 8.2-8.5 (d, 3H), 9.24 (s, 1H); HPLC 순도: 95.79%; MS, m/z found 552.19 (M+1) + .
N -(2- 플루오르페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116ah):
Figure 112017007629400-pat00220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.8 (m 8H), 7.2 (m, 7H), 7.6 (S, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.2 -8.6 (d, 4H), 9.24 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 95.38%; MS, m/z found 534.22 (M+1) + .
N -(4- 플루오르페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116ai):
Figure 112017007629400-pat00221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.8 (m 8H), 7.2 (m, 5H), 7.42 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 8. 2-8.6 (d, 4H), 10.53 (s, 1H), 9.24 (s, 1H); HPLC 순도: 98.92%; MS, m/z found 532.42 (M+1) + .
N -(4- 시아노페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116aj):
Figure 112017007629400-pat00222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.8 (m 8H), 7.23 (d, 4H), 7.9 (m, 6H), 8.42 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.23 (S 1H), ), 9.1 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 97.97%; MS, m/z found 541.30 (M+1) + .
N -(2- 클로로페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116ak):
Figure 112017007629400-pat00223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.3 (m 8H), 7.2 (m, 6H), 7.3 (d, 4H), 7.9 (m, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 97.73%; MS, m/z found 546.14 (M+1) + .
4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )- N -(p- 톨릴 )피페라진-1- 카복사마이드 ( 116al):
Figure 112017007629400-pat00224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.2 (S 3H), 3.8 (m 8H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.9 (m, 2H), 8.23-8.4 (d, 4H), 9.1 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 98.27 %; MS, m/z found 530.19 (M+1) + .
N -(4- 클로로페닐 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116am):
Figure 112017007629400-pat00225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.3 (m 8H), 7.2 (m, 6H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); HPLC 순도: 97.92 %; MS, m/z found 550.14 (M+1) + .
4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )- N -(4-( 트리플루오르메틸 )페닐)피페라진-1-카복사마이드(116an):
Figure 112017007629400-pat00226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.3 (m 8H), 7.4 (m, 6H), 7.5 (d, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.6 (d, 2H), 8.7 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); HPLC 순도: 97.90 %; MS, m/z found 584.05 (M+1) + .
N -(2- 클로로 -5-( 트리플루오르메틸 )페닐)-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르보티오아마이드(116ao):
Figure 112017007629400-pat00227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 5H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 9.4 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 96.1%; LCMS, m/z found 634.17 (M+1) + .
에틸 4-(4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복사미도 ) 부타노에이트 (116ap):
Figure 112017007629400-pat00228
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (t, 3H), 1.8 (q, 2H), 2.4 (t, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.7%; LCMS, m/z found 554.19 (M+1) + .
에틸 3-(4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복사미도 ) 프로파노에이트 (116aq):
Figure 112017007629400-pat00229
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.2 (t, 3H), 2.5 (t, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS, m/z found 540.1 (M+1) + .
N -(3- 클로로프로필 )-4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카복사마이드(116ar):
Figure 112017007629400-pat00230
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.5 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.8 (t, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.2 (m, 4H),7.6 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.3%; LCMS, m/z found 517.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(3-(4-( 트리플루오르메틸 )페닐) 프로파노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (116as):
Figure 112017007629400-pat00231
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.7 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.3 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H) ; HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 597.45 (M+1) + .
이소부틸 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116at):
Figure 112017007629400-pat00232
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8-0.91 (t, 6H), 1.90 (m,1H), 3.4-3.6 (m, 8H), 3.8 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.91%; LCMS, m/z found 497.18 (M+1) + .
에틸 4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-카르복시산염 (116au):
Figure 112017007629400-pat00233
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.3 (t, 3H), 3.4-3.6 (m, 8H), 4.1 (q, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 2H), 9.2 (m, 1H), 10.4(s, 1H); HPLC 순도: 99.65%; LCMS, m/z found 469.10 (M+1) + .
이소프로필 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116av):
Figure 112017007629400-pat00234
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02-1-21. (m, 6H), 4.81-4.9 (m,1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 94.12%; LCMS, m/z found 481.51 (M-1) + .
페닐 4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-카르복시산염 (116aw):
Figure 112017007629400-pat00235
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.4-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 7H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.8.-7.85 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1(m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.71%; LCMS, m/z found 517.25 (M+1) + .
3- 플루오르페닐 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116ax):
Figure 112017007629400-pat00236
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.4-3.8. (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 7H), 7.4-7.6 (m, 1H), 7.8.-7.85 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1(m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 95.75%; LCMS, m/z found 535.25 (M+1) + .
4- 플루오르페닐 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116ay):
Figure 112017007629400-pat00237
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.4-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 8H), 7.8-7.85 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.5(s, 1H); HPLC 순도: 95.05%; LCMS, m/z found 535.27 (M+1) + .
4- 클로로페닐 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116az):
Figure 112017007629400-pat00238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.4-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.4 (d, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.3-8.5 (m, 3H), 9.2 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.41%; LCMS, m/z found 549.56 (M) + .
p - 톨릴 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116ba):
Figure 112017007629400-pat00239
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.2 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 6H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H) ; HPLC 순도: 99.5%; LCMS, m/z found 531.58 (M+1) + .
3- 클로로페닐 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116bb):
Figure 112017007629400-pat00240
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.4-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 8H), 7.6-7.8 (m, 2H) , 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), HPLC 순도: 99.79%; LCMS, m/z found 549.58 (M) + .
m - 톨릴 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116bc):
Figure 112017007629400-pat00241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23-2.4 (t, 3H), 3.4-3.8. (t, 8H), 6.82-6.98 (m, 6H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.26%; LCMS, m/z found 531.16 (M+1) + .
( S )- 테트라하이드로푸란 -3-일 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (116bd):
Figure 112017007629400-pat00242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23-2.4 (m, 2H), 2.6-2.98 (m, 4H), 3.4-3.8 (t, 8H), 3.8-3.95 (m, 4H), 5.23-5.35 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.1 (d, 2H), 8.32-8.45 (dd, 2H), 9.1 (m, H); HPLC 순도: 96.89%; LCMS, m/z found 533.05 (M+23) + .
( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (116be):
Figure 112017007629400-pat00243
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23-2.4 (m, 3H), 3.4-3.8 (t, 8H), 3.8-3.95 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m,2H), 8.0-8.1 (d, 2H), 8.32-8.45 (dd, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.84%; LCMS, m/z found 525.10 (M+1) + .
2- 사이클로펜틸에틸 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116bf):
Figure 112017007629400-pat00244
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2-1.32 (d, 4H), 2.0-2.12 (m, 8H), 3.4-3.8 (t, 8H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.6-7.8 (m, 2H) , 8.0-8.1(d, 2H), 8.32-8.45 (dd, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.89%; LCMS, m/z found 537.10 (M+1) + .
2- 사이클로헥실에틸 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (116bg):
Figure 112017007629400-pat00245
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.0 (m, 2H), 1.2 (m, 7H), 1.5 (m, 1H), 1.6 (m, 5H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.6%; LCMS, m/z found 551.45 (M+1) + .
3- 메틸 , 2- 메틸 , 3-플루오르, 3- 클로로 , 3- 하이드록시 또는 3- 메톡시로 치환된 페닐 고리를 가진 피페라진 파생물의 합성
도식 17
Figure 112017007629400-pat00246
설폰아마이드 118의 합성에 대한 일반적인 제조 방법: 질소 대기하에서 아민 7(30.3 mmol)이 섞인 용액에 피리딘(50 ml)이 0 ℃에서 첨가되었고 10분 동안 교반되었다. 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드 89(8.94 mg, 39.4 mmol)는 그 후에 상기 반응 혼합물에 같은 온도에서 첨가되었다. 결과적으로 만들어진 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되었다. 피리딘의 흔적은 톨루엔과 동시에 증류하여 제거하였다. 디에틸에테르는 상기 결과적으로 만들어진 잔여물에 첨가되었으며, 고체 생성물은 여과되었고 공기-건조되었다. 결과적으로 만들어진 정제되지 않은 생성물(8.0 mg, 74 %)은 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계로 넘어갔다.
설폰아마이드 119를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(3.8 g, 19.8 mmol) 및 HOBT(2.67 g, 19.8 mmol)는 무수 DMF와 산 118(19.8 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(11 ml, 59.45 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. BOC-피페라진(3.68 g, 19.8 mmol)은 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 70 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 50 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 컬럼 크로마토그래피(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)로 정제되어 순수한 생성물인, 회백색 고체 BOC-119(81%)를 얻었고, 상기 생성물은 메탄올릭 HCl(100 ml)로 RT에서 2시간 동안 처리되었다. BOC-기의 절단 완료 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되어 HCl 염인 정제되지 않은 생성물이 되었다. 상기 염의 수용성 용액은 디에틸에테르로 씻어졌으며 NaHCO3로 염기화되었다(pH 10). 상기 원하는 생성물은 그 다음에 에틸 아세테이트로 분할되었으며, 무수 Na2SO4로 건조되었고 용제는 낮은 압력하에 제거되어 회백색 고체 자유 아민 119가 되었다(95 %).
아마이드 120a-cu를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(48 mg, 0.2525 mmol) 및 HOBT(34 mg, 0.2525 mmol)는 무수 DMF와 Ar-COOH (0.2525 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(139 ㎕, 0.7575 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 119(100 mg, 0.2525 mmol)은 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 15 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 10 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 실리카 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제되어 52 내지 68%의 수득률로 순수한 생성물을 얻었다.
N -(2- 메틸 -4-(4- 피콜리노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120a):
Figure 112017007629400-pat00247
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 97.9%; LCMS, m/z found 516.1 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4- 니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120b):
Figure 112017007629400-pat00248
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.2 (m, 1H), 8.6 (m, 2H), 8.9 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS, m/z found 516.1 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-(6- 메틸피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120c):
Figure 112017007629400-pat00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.2 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.9 (m, 2H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s, 1H) ; HPLC 순도: 95.5.0%; LCMS, m/z found 530.2 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-(3-( 트리플루오르메틸 ) 피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120d):
Figure 112017007629400-pat00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 8.2 (m, 2H), 8.4 (m, 2H), 8.6-8.8 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 97.2.0%; LCMS, m/z found 584.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 플루오르피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120e):
Figure 112017007629400-pat00251
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 5H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.6.0%; LCMS, m/z found 534.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(4- 클로로피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120f):
Figure 112017007629400-pat00252
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 93.4%; LCMS, m/z found 550.1 (M+1) + .
* N -(4-(4-(4- 플루오르피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120g):
Figure 112017007629400-pat00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 3H), 9.1 (m, 1H) ; HPLC 순도: 99.2%; LCMS, m/z found 534.1 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120h):
Figure 112017007629400-pat00254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 8.4 (m, 3H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 95.0%; LCMS, m/z found 584.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 클로로니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120i):
Figure 112017007629400-pat00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.8 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.1%; LCMS, m/z found 550.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 플루오르니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120j):
Figure 112017007629400-pat00256
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.6 (m, 5H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.1%; LCMS, m/z found 534.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 플루오르iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120k):
Figure 112017007629400-pat00257
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.6 (m, 4H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 95.3%; LCMS, m/z found 534.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 클로로iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120l):
Figure 112017007629400-pat00258
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.8%; LCMS, m/z found 550.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120m):
Figure 112017007629400-pat00259
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS, m/z found 546.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 메톡시iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120n):
Figure 112017007629400-pat00260
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 6.7-7.0 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.8%; LCMS, m/z found 546.3 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-(5-( 트리플루오르메틸 ) 피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120o):
Figure 112017007629400-pat00261
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.3-8.5 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 91.8%; LCMS, m/z found 584.4(M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-(2-( 트리플루오르메틸 ) 니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120p):
Figure 112017007629400-pat00262
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.3-8.5 (m, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.2%; LCMS, m/z found 584.3 (M+1) + .
N -(4-(4- 이소니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120q):
Figure 112017007629400-pat00263
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.5 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 94.5%; LCMS, m/z found 516.34 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-( 피라진 -2- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120r):
Figure 112017007629400-pat00264
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 8.8 (m, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.1 (m, 1H) ; HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 517.15(M+1) + .
N -(4-(4-(2,3- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120s):
Figure 112017007629400-pat00265
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.1(s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 8.7 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.6%; LCMS, m/z found 551.35(M+1) + .
N -(4-(4-(2,6- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120t):
Figure 112017007629400-pat00266
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 96.4%; LCMS, m/z found 551.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(3,4- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120u):
Figure 112017007629400-pat00267
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 97.9%; LCMS, m/z found 551.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120v):
Figure 112017007629400-pat00268
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.2-7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 8.0-8.5 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 93.6%; LCMS, m/z found 533.27 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-(2- 페닐아세틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120w):
Figure 112017007629400-pat00269
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 7H), 7.7 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 4H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 94.6%; LCMS, m/z found 529.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(2-(4- 플루오르페닐 )아세틸)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120x):
Figure 112017007629400-pat00270
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.5 (m, 7H), 7.7 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 95.1%; LCMS, m/z found 547.0(M+1) + .
N -(4-(4-(2-(4- 플루오르페닐 )-2- 메틸프로파노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120y):
Figure 112017007629400-pat00271
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.6 (s, 6H), 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 4H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 99.1%; LCMS, m/z found 575.1 (M+1) + .
N -(2- 메틸 -4-(4-(티아졸-4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120z):
Figure 112017007629400-pat00272
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.1-8.5 (m, 4H), 9.1 (m,2H); HPLC 순도: 98.6%; LCMS, m/z found 522.05 (M+1) + .
N -(4-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120aa):
Figure 112017007629400-pat00273
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.2-8.5 (m, 3H), 9.1 (m,1H), 9.4 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); HPLC 순도: 99.1%; LCMS, m/z found 523.15 (M+1) + .
사이클로펜틸 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (120ab):
Figure 112017007629400-pat00274
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.4-1.9 (m, 8H), 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 97.4%; LCMS, m/z found 523.30 (M+1) + .
사이클로헥실 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (120ac):
Figure 112017007629400-pat00275
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.9 (m, 1H), 1.2-1.7 (m, 10H), 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 537.19(M+1) + .
Azeti디n -3-일 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (120ad):
Figure 112017007629400-pat00276
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (m, 1H), 1.2-1.7 (m, 4H), 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 92.9%; LCMS, m/z found 510.31(M+1) + .
1- 메틸azeti디n -3-일 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120ae):
Figure 112017007629400-pat00277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.9 (m, 4H), 3.2-3.8 (m, 8H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 3H), 7.8 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.1 (m,1H), 9.4 (s, 1H); HPLC 순도: 92.0%; LCMS, m/z found 524.05(M+1) + .
( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120af):
Figure 112017007629400-pat00278
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.1 (s, 3H), 2.9 (m, 4H), 3.2-3.8 (m, 8H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 2 H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 99.40%; LCMS, m/z found 539.15(M+1) + .
2- 사이클로펜틸에틸 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120ag):
Figure 112017007629400-pat00279
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 8H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 2 H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 99.50%; LCMS, m/z found 551.1(M+1) + .
테트라하이드로푸란 -3-일 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120ah):
Figure 112017007629400-pat00280
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.0 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (s, 1H), 3.2-3.8 (m, 8H), 4.0 (m, 4H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 99.50%; LCMS, m/z found 525.05(M+1) + .
*2- 사이클로헥실에틸 4-(3- 메틸 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120ai):
Figure 112017007629400-pat00281
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.0 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (s, 1H), 3.2-3.8 (m, 8H), 4.0 (m, 4H), 5.1 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 99.50%; LCMS, m/z found 525.05 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4- 피콜리노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120aj):
Figure 112017007629400-pat00282
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (m, 7H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.1 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 4.7 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m,1H); HPLC 순도: 99.60%; LCMS, m/z found 565.45(M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4- 니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120ak):
Figure 112017007629400-pat00283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 8.0-8.4 (m, 3H), 8.7 (m, 3H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 94.6%; LCMS, m/z found 520.25 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4- iso니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120al):
Figure 112017007629400-pat00284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 8.0-8.4 (m, 3H), 8.7 (m, 3H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H), 10.5 (s 1H); HPLC 순도: 93.8%; LCMS, m/z found 518.46 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4-( 피라진 -2- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120am):
Figure 112017007629400-pat00285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.4 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.4 (m, 2H), 8.7 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.0 (s 1H); HPLC 순도: 99.8%; LCMS, m/z found 521.24 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,6- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120an):
Figure 112017007629400-pat00286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.4 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 5H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m, 1H), 10.0 (s, 1H); HPLC 순도: 99.8%; LCMS, m/z found 555.21 (M+1) + .
N -(4-(4-(3,4- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120ao):
Figure 112017007629400-pat00287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.4 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0-8.4 (m, 2H), 8.7 (m, 1H), 9.1 (m, 1H), 10.0 (s 1H); HPLC 순도: 97.9%; LCMS, m/z found 555.14 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4-(2- 플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120ap):108
Figure 112017007629400-pat00288
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.4 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 97.8%; LCMS, m/z found 537.21 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4-(2- 페닐아세틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120aq):
Figure 112017007629400-pat00289
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.4 (s, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.4%; LCMS, m/z found 533.26 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4-(2-(4- 플루오르페닐 )아세틸)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120ar):
Figure 112017007629400-pat00290
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 2H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.2-7.4(m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 93.1%; LCMS, m/z found 551.23 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4-(2-(4- 플루오르페닐 )-2- 메틸프로파노일 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120as):
Figure 112017007629400-pat00291
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.3 (s, 6H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.3%; LCMS, m/z found 579.22 (M+1) + .
N -(2-플루오르-4-(4-(티아졸-4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120at):
Figure 112017007629400-pat00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.9 (m, 2H), 9.0 (s,1H), 9.5 (d,1H); HPLC 순도: 91.6%; LCMS, m/z found 526.19 (M+1) + .
N -(4-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120au):
Figure 112017007629400-pat00293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2-8.4 (m, 3H), 9.0 (m, 1H), 9.5 (s,1H); HPLC 순도: 91.6%; LCMS, m/z found 526.19 (M+1) + .
사이클로헥실 4-(3-플루오르-4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (120av):
Figure 112017007629400-pat00294
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2-1.8 (m, 10H), 3.2-3.8 (m, 8H), 4.8 (m, 1H), 7.0-7.2 (m,2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.9 (m, 1H), 9.0 (s,1H), 9.5(d,1H); HPLC 순도: 91.6%; LCMS, m/z found 526.19 (M+1) + .
N -(2- 클로로 -4-(4- 피콜리노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120aw):
Figure 112017007629400-pat00295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.2 (m, 3H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.9 (m, 1H), 9.0 (s,1H), 10.5 (s,1H); HPLC 순도: 99.1%; LCMS, m/z found 537.1 (M+1) + .
N -(2- 하이드록시 -4-(4- 피콜리노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120ax):
Figure 112017007629400-pat00296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 4.8 (s, 1H),7.0-7.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.2 (m, 3H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.9 (m, 1H), 9.0 (s,1H), 10.5 (s,1H); HPLC 순도: 98.1%; LCMS, m/z found 518.2 (M+1) + .
N -(4-(4- 이소니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120ay):
Figure 112017007629400-pat00297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 6.4 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 3H), 8.8 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.0 (s,1H); HPLC 순도: 95.0%; LCMS, m/z found 532.2(M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(6- 메틸피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120az):
Figure 112017007629400-pat00298
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.2 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.7 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.0 (s,1H); HPLC 순도: 98.8%; LCMS, m/z found 546.2(M+1) + .
N -(4-(4-(3- 플루오르피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120ba):
Figure 112017007629400-pat00299
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.7-7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.0 (s,1H); HPLC 순도: 98.8%; LCMS, m/z found 550.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 플루오르피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bb):
Figure 112017007629400-pat00300
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.7-7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 9.0 (s,1H), 9.3 (s, 1H), 10.5 (s, 1H); HPLC 순도: 98.9%; LCMS, m/z found 550.2 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(5-( 트리플루오르메틸 ) 피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bc):
Figure 112017007629400-pat00301
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.6-6.9 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.9 (m,1H), 9.0 (s, 1H); HPLC 순도: 99.2% ; LCMS, m/z found 600.3(M+1) + .
N -(4-(4-(5- 플루오르니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bd):
Figure 112017007629400-pat00302
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.6 (m, 4H), 9.1(m, 1H); HPLC 순도: 99.5%; LCMS, m/z found 550.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 클로로iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120be):
Figure 112017007629400-pat00303
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6-8.8 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.2%; LCMS, m/z found 566.25 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 플루오르iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bf):
Figure 112017007629400-pat00304
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6-8.8 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.9%; LCMS, m/z found 550.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 클로로니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120bg):
Figure 112017007629400-pat00305
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6-8.8 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.5%; LCMS, m/z found 566.3 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bh):
Figure 112017007629400-pat00306
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.4-8.6 (m, 2H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 90.6%; LCMS, m/z found 600.35 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4- 니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120bi):
Figure 112017007629400-pat00307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6-8.6 (m, 2H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도:96.5%; LCMS, m/z found 532.35 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 클로로피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120bj):
Figure 112017007629400-pat00308
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 92.08%; LCMS, m/z found 566.3 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(3-( 트리플루오르메틸 ) 피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bk):
Figure 112017007629400-pat00309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 92.08%; LCMS, m/z found 566.3 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(2-( 트리플루오르메틸 ) 니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bl):
Figure 112017007629400-pat00310
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 96.5%; LCMS, m/z found 600.3 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(3- 메톡시iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bm):
Figure 112017007629400-pat00311
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 93.2%; LCMS, m/z found 562.3 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(2- 메톡시iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bn):
Figure 112017007629400-pat00312
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 3H), 8.8 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.5%; LCMS, m/z found 562.4 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-( 피라진 -2- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120bo):
Figure 112017007629400-pat00313
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 9.2 (s, 1H); HPLC 순도: 98.9%; LCMS, m/z found 533.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(2-플루오르-3- 메톡시벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bp):
Figure 112017007629400-pat00314
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS, m/z found 579.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120bq):
Figure 112017007629400-pat00315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H), 8.8 (m, 1H), 8.0 (m, 3H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 99.5%; LCMS, m/z found 549.2 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,3- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120br):
Figure 112017007629400-pat00316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 5H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 96.1%; LCMS, m/z found 567.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(3,4- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bs):
Figure 112017007629400-pat00317
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 5H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 98.9% ; LCMS, m/z found 567.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,6- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bt):
Figure 112017007629400-pat00318
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 98.4%; LCMS, m/z found 567.0 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(2- 페닐아세틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120bu):
Figure 112017007629400-pat00319
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS, m/z found 545.2 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(2-(4-( 트리플루오르메틸 )페닐)아세틸)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bv):
Figure 112017007629400-pat00320
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 99.1%; LCMS, m/z found 613.1 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(2- 메틸 -2- 페닐프로파노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bw):
Figure 112017007629400-pat00321
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 95.3%; LCMS, m/z found 573.45 (M+1) + .
N -(4-(4-(2-(4- 플루오르페닐 )-2- 메틸프로파노일 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120bx):
Figure 112017007629400-pat00322
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 6.9-7.2 (m, 5H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 99.1%; LCMS, m/z found 591.3(M+1) + .
N -(4-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120by):
Figure 112017007629400-pat00323
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 6.9-7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.6(s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 539.3 (M+1) + .
N -(3- 메톡시 -4-(4-(티아졸-4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120bz):
Figure 112017007629400-pat00324
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.4 (m, 1H), 6.9-7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.6%; LCMS, m/z found 538.3(M+1) + .
2- 사이클로펜틸에틸 4-(2- 메톡시 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120ca):
Figure 112017007629400-pat00325
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (m, 4H), 1.6 (m, 8 H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 4.7 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.9-7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.8%; LCMS, m/z found 567.1 (M+1) + .
테트라하이드로푸란 -3-일 4-(2- 메톡시 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120cb):
Figure 112017007629400-pat00326
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.0 (m, 2H), 2.2(m, 1H), 3.0-3.6 (m, 4 H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.9-7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 96.2%; LCMS, m/z found 541.05 (M+1) + .
2- 사이클로헥실에틸 4-(2- 메톡시 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120cc):
Figure 112017007629400-pat00327
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (m, 10H), 1.6-1.8(m, 4H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 4.7 (s, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 97.7%; LCMS, m/z found 581.4 (M+1) + .
N -(2- 메톡시 -4-(4-(6- 메틸피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120cd):
Figure 112017007629400-pat00328
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.1(s, 3H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.4-7.8 (m, 5H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.6%; LCMS, m/z found 546.3 (M+1) + .
N -(2- 메톡시 -4-(4-(3-( 트리플루오르메틸 ) 피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120ce):
Figure 112017007629400-pat00329
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.4-7.7 (m, 4H), 8.0 (m, 2H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.9%; LCMS, m/z found 600.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 플루오르피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120cf):
Figure 112017007629400-pat00330
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.4-7.7 (m, 5H), 8.0 (m, 2H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.8%; LCMS, m/z found 550.3 (M+1) + .
N -(2- 메톡시 -4-(4-(5-( 트리플루오르메틸 ) 피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120cg):
Figure 112017007629400-pat00331
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 2H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.6%; LCMS, m/z found 600.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 클로로피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120ch):
Figure 112017007629400-pat00332
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 5H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS, m/z found 566.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 플루오르피콜리노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120ci):
Figure 112017007629400-pat00333
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 5H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 3H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 550.3 (M+1) + .
N -(2- 메톡시 -4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120cj):
Figure 112017007629400-pat00334
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.9%; LCMS, m/z found 600.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 클로로니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120ck):
Figure 112017007629400-pat00335
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 95.7%; LCMS, m/z found 566.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(5- 플루오르니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120cl):
Figure 112017007629400-pat00336
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 89.4%; LCMS, m/z found 550.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 클로로iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120cm):
Figure 112017007629400-pat00337
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 4H), 8.9 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.5% ; LCMS, m/z found 566.3 (M+1) + .
N -(4-(4-(3- 플루오르iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (120cn):
Figure 112017007629400-pat00338
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.4-8.6 (m, 3H), 8.9 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 94.9% ; LCMS, m/z found 550.3 (M+1) + .
N -(2- 메톡시 -4-(4-(2- 메톡시iso니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120co):
Figure 112017007629400-pat00339
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.6-6.9 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 3H), 8.9 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 97.3%; LCMS, m/z found 562.3 (M+1) + .
N -(2- 메톡시 -4-(4-(2-( 트리플루오르메틸 ) 니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (120cp):
Figure 112017007629400-pat00340
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 5H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS, m/z found 600.3 (M+1) + .
N -(2- 메톡시 -4-(4-(2- 메톡시니코티노일 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (120cq):
Figure 112017007629400-pat00341
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 3H), 8.9 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.8%; LCMS, m/z found 562.4 (M+1) + .
테트라하이드로푸란 -3-일 4-(3- 메톡시 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120cr):
Figure 112017007629400-pat00342
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.2 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 4.0(m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.1%; LCMS, m/z found 541.0 (M+1) + .
( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 4-(3- 메톡시 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일)피페라진-1-카르복시산염 (120cs):
Figure 112017007629400-pat00343
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 4.0(m, 2H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 555.1 (M+1) + .
2- 사이클로펜틸에틸 4-(3- 메톡시 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120ct):
Figure 112017007629400-pat00344
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 12H), 2.0 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 4.0(m, 2H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 589.1 (M+1) + .
2- 사이클로헥실에틸 4-(3- 메톡시 -4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-카르복시산염 (120cu):
Figure 112017007629400-pat00345
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.0 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 6H), 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 4.6(m, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 2H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.3%; LCMS, m/z found 581.4 (M+1) + .
3- 트리플루오르메틸 또는 3- 트리플루오르메톡시로 치환된 페닐 고리 피페라진 파생물의 합성
도식 18
Figure 112017007629400-pat00346
설폰아마이드 122를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: 아민 121(30.3 mmol)과 DMF(20 mL)가 섞인 용액에 질소 대기하에서 수소화 나트륨(90.9 mmol) 포션-와이즈(portion-wise)가 0 ℃에서 첨가되었고 10분 동안 RT에서 교반되었다. 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드 89(8.94 mg, 39.4 mmol)는 그 후에 상기 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가되었다. 결과적으로 만들어진 혼합물은 RT에서 30분 동안 추가적으로 교반되었다. 반응 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되었다. 잔류물은 얼음물-EtOAc 혼합물로 희석되었고 pH는 포화된 NaH2PO4 용액을 이용해 7.0으로 맞춰졌다. 상기 생성물은 그 후 EtOAc로 추출되었고, 물 및 염류 용액으로 씻어졌으며, 황산 나트륨 위에서 건조되었고 용제는 낮은 압력하에서 제거되었다. 결과적으로 만들어진 정제되지 않은 생성물(80 %)은 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계로 넘어갔다.
가수분해 산물 123을 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: THF:H2O와 (1:1)로 섞인 설폰아마이드 122(22.4 mmol) 용액에 질소 대기하에서 고체 LiOH(9.4 mg, 224 mmol)가 RT에서 첨가되었다. 상기 용액은 그 후에 6시간 동안 환류되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 비극성 불순물을 제거하기 위해 에틸 아세테이트(2x 100 ml)로 씻어졌다. 수용액층은 구연산 용액으로 산성화(pH 4)되었다. 그 결과 생성된 침전은 여과되고 공기-건조되었다. 물의 흔적은 톨루엔과 함께 증류되어 제거되었다. 결과적으로 만들어진 회백색 고체(80 %)는 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에 사용되었다
설폰아마이드 124를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(3.8 g, 19.8 mmol) 및 HOBT(2.67 g, 19.8 mmol)는 무수 DMF와 산 123(19.8 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(11 ml, 59.45 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. BOC-피페라진(3.68 g, 19.8 mmol)은 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 70 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 50 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 컬럼 크로마토그래피(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)로 정제되어 순수한 생성물인, 회백색 고체 BOC-125(8.0 g, 82%)를 얻었고, 상기 생성물은 메탄올릭 HCl(100 ml)로 RT에서 2시간 동안 처리되었다. BOC-기의 절단 완료 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되어 HCl 염인 정제되지 않은 생성물이 되었다. 상기 염의 수용성 용액은 디에틸에테르로 씻어졌으며 NaHCO3로 염기화되었다(pH 10). 상기 원하는 생성물은 그 다음에 에틸 아세테이트로 분할되었으며, 무수 Na2SO4로 건조되었고 용제는 낮은 압력하에 제거되어 회백색 고체 자유 아민 125가 되었다(6.0 g, 95 %).
아마이드 125a-g를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(48 mg, 0.2525 mmol) 및 HOBT(34 mg, 0.2525 mmol)는 무수 DMF와 Ar-COOH (0.2525 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(139 ㎕, 0.7575 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 124(100 mg, 0.2525 mmol)는 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 15 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 10 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 실리카 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제되어 52 내지 70%의 수득률로 순수한 생성물을 얻었다.
N -(4-(4- 이소니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )-2-( 트리플루오르메틸 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (125a):
Figure 112017007629400-pat00347
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.2 (m, 2H), 7.4-7.7 (m, 4H), 8.0 (m, 2H), 8.4-8.8 (m, 4H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 570.1 (M+1) + .
N -(4-(4- 니코티노일피페라진 -1- 카보닐 )-2-( 트리플루오르메틸 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (125b):
Figure 112017007629400-pat00348
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.2 (m, 2H), 7.4-7.9 (m, 5H), 8.0-8.4 (m, 2H), 8.4-8.8 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.4%; LCMS, m/z found 570.1 (M+1) + .
N -(4-(4-( 피라진 -2- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2-( 트리플루오르메틸 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (125c):
Figure 112017007629400-pat00349
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.4-7.9 (m, 5H), 8.0-8.4 (m, 2H), 8.4-8.8 (m, 3H), 9.1 (m, 2H); HPLC 순도: 90.0%; LCMS, m/z found 571.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(2,6- 디플루오르벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2-( 트리플루오르메틸 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (125d):
Figure 112017007629400-pat00350
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0 (m, 1H), 7.2-7.9 (m, 6H), 8.2-8.8 (m, 3H), 9.1 (m, 2H); HPLC 순도: 90.0%; LCMS, m/z found 571.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(2-플루오르-3- 메톡시벤조일 )피페라진-1- 카보닐 )-2-( 트리플루오르메틸)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (125e):
Figure 112017007629400-pat00351
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 3.9 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 2H), 7.4-7.9 (m, 5H), 8.0-8.6 (m, 3H), 9.1 (m, 2H); HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 617.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2-( 트리플루오르메틸)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (125f):
Figure 112017007629400-pat00352
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.4-7.9 (m, 4H), 8.1-8.6 (m, 3H), 9.0 (m, 2H), 9.2 (s, 1H); HPLC 순도: 99.0%; LCMS, m/z found 557.1 (M+1) + .
N -(4-(4-(티아졸-4- 카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-2-( 트리플루오르메틸 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (125g):
Figure 112017007629400-pat00353
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.2-3.8 (m, 8H), 7.4-7.9 (m, 3H), 8.1-8.6 (m, 4H), 8.8 (s, 1H), 9.0 (m, 1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS, m/z found 576.1 (M+1) + .
호모피페라진 화합물의 합성
도식 19
Figure 112017007629400-pat00354
설폰아마이드 127을 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: 질소 대기하에서 아민 126(30.3 mmol)가 섞인 용액에 피리딘(50 ml)이 0 ℃에서 첨가되었고 10분 동안 교반되었다. 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드 89(8.94 mg, 39.4 mmol)는 그 후에 상기 반응 혼합물에 같은 온도에서 첨가되었다. 결과적으로 만들어진 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되었다. 피리딘의 흔적은 톨루엔과 동시에 증류하여 제거하였다. 디에틸에테르는 상기 결과적으로 만들어진 잔여물에 첨가되었으며, 고체 생성물은 여과되었고 공기-건조되었다. 결과적으로 만들어진 정제되지 않은 생성물(8.0 mg, 74 %)은 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에 사용되었다.
산 128을 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: THF:H2O와 (1:1)로 섞인 설폰아마이드 127(22.4 mmol) 용액에 질소 대기하에서 고체 LiOH (9.4 mg, 224 mmol)가 RT에서 첨가되었다. 상기 용액은 그 후에 6시간 동안 환류되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 비극성 불순물을 제거하기 위해 에틸 아세테이트(2x 100 ml)로 씻어졌다. 수용액층은 구연산 용액으로 산성화(pH 4)되었다. 그 결과 생성된 침전은 여과되고 공기-건조되었다. 물의 흔적은 톨루엔과 함께 증류되어 제거되었다. 결과적으로 만들어진 회백색 고체(80 %)는 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에 사용되었다
아민 129를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(3.8 g, 19.8 mmol) 및 HOBT(2.67 g, 19.8 mmol)는 무수 DMF와 산 128(19.8 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(11 ml, 59.45 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. BOC-호모피페라진(19.8 mmol)은 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 70 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 50 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 컬럼 크로마토그래피(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)로 정제되어 순수한 생성물인, 회백색 고체 BOC-129(85%)를 얻었고, 상기 생성물은 메탄올릭 HCl(100 ml)로 RT에서 2시간 동안 처리되었다. BOC-기의 절단 완료 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되어 HCl 염인 정제되지 않은 생성물이 되었다. 상기 염의 수용성 용액은 디에틸에테르로 씻어졌으며 NaHCO3로 염기화되었다(pH 10). 상기 원하는 생성물은 그 다음에 에틸 아세테이트로 분할되었으며, 무수 Na2SO4로 건조되었고 용제는 낮은 압력하에 제거되어 회백색 고체 자유 아민 129가 되었다(6.0 g, 95 %).
아마이드 130a-r을 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(48 mg, 0.2525 mmol) 및 HOBT(34 mg, 0.2525 mmol)는 무수 DMF와 Ar-COOH (0.2525 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(139 ㎕, 0.7575 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 129(0.2525 mmol)는 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 15 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 10 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 실리카 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제되어 54 내지 72%의 수득률로 순수한 생성물을 얻었다.
N -(4-(4-(2-(2- 플루오르페닐 )아세틸)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (130a):
Figure 112017007629400-pat00355
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 3.0-3.8 (m, 10H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.5-7.8 (m, 2H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.1%; LCMS, m/z found 547.4 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(2-(5- 플루오르피리딘 -2-일)-2- 메틸프로파노일 )-1,4- 다이아제판 -1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (130b):
Figure 112017007629400-pat00356
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4 (s, 6H), 3.0-3.8 (m, 10H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.6%; LCMS, m/z found 575.4 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(2-플루오르-3- 메톡시벤조일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (130c):
Figure 112017007629400-pat00357
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 3.0-3.8 (m, 10H), 3.9 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 7H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.2-8.4 (m, 3H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.2%; LCMS, m/z found 561.5 (M+1 ) + .
N -(4-(4- 피콜리노일 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130d):
Figure 112017007629400-pat00358
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 5H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 516.0 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(2,6- 디플루오르벤조일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130e):
Figure 112017007629400-pat00359
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.7%; LCMS, m/z found 551.3 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(2-(4- 플루오르페닐 )아세틸)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (130f):
Figure 112017007629400-pat00360
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 5H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.6%; LCMS, m/z found 547.2 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(4- 클로로벤조일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130g):
Figure 112017007629400-pat00361
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 5H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 549.3 (M+1 ) + .
* N -(4-(4-(2-(4-( 트리플루오르메틸 )페닐)아세틸)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (130h):
Figure 112017007629400-pat00362
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 5H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.2%; LCMS, m/z found 597.2 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(2,4- 디클로로벤조일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 2,2,2-트리플루오르아세테이트 (130i):
Figure 112017007629400-pat00363
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 3H), 8.5 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 94.4%; LCMS, m/z found 582.47 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(2,3- 디플루오르벤조일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130j):
Figure 112017007629400-pat00364
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.6%; LCMS, m/z found 549.5 (M-1 ) + .
N -(4-(4-(3,4- 디플루오르벤조일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 2,2,2-트리플루오르아세테이트 (130k):
Figure 112017007629400-pat00365
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 549.3 (M-1 ) + .
N -(4-(4-(2- 메틸니코티노일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130l):
Figure 112017007629400-pat00366
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.0%; LCMS, m/z found 530.4 (M+1) + .
N -(4-(4-(2- 페닐아세틸 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 2,2,2-트리플루오르아세테이트 (130m):
Figure 112017007629400-pat00367
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 1.6-2.0 (s, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 6H), 9.1 (m, 1H); HPLC 순도: 98.8%; LCMS, m/z found 529.1 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4- 카보닐 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 2,2,2-트리플루오르아세테이트 (130n):
Figure 112017007629400-pat00368
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 6H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 98.5%; LCMS, m/z found 523.1 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(3- 페닐프로파노일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130o):
Figure 112017007629400-pat00369
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 1.7 (t, 2H), 1.8 (t, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 6H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 98.2%; LCMS, m/z found 543.1 (M+1 ) + .
N -(4-(4-(2- 페닐프로파노일 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130p):
Figure 112017007629400-pat00370
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.2 (s, 3H), 1.3 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 4.0 (m, 1H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 6H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 97.1%; LCMS, m/z found 543.1 (M+1 ) + .
N -(2- 메틸 -4-(4- 피콜리노일 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (130q):
Figure 112017007629400-pat00371
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.2 (s, 3H), 1.3 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (s, 1H); HPLC 순도: 96.3%; LCMS, m/z found 530.1 (M+1 ) + .
N -(2- 하이드록시 -4-(4- 피콜리노일 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (130r):
Figure 112017007629400-pat00372
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.3-1.8 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 8H), 5.8 (s, 1H), 7.0-8.0 (m, 8H), 8.2-8.4 (m, 4H), 9.1 (s, 1H); 10.2 (s, 1H), HPLC 순도: 98.0%; LCMS, m/z found 532.2 (M+1 ) + .
피페라진 기초한 반전 설폰아마이드의 합성
도식 20
Figure 112017007629400-pat00373
설폰아마이드 133을 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: 질소 대기하에서 퀴놀린-8-아민 131(30.3 mmol)이 섞인 용액에 피리딘(50 ml)이 0 ℃에서 첨가되었고 10분 동안 교반되었다. 4-(클로로설포닐)벤조산(132, 30.3 mmol)은 그 후에 상기 반응 혼합물에 같은 온도에서 첨가되었다. 결과적으로 만들어진 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되었다. 피리딘의 흔적은 톨루엔과 동시에 증류하여 제거하였다. 디에틸에테르는 상기 결과적으로 만들어진 잔여물에 첨가되었으며, 고체 생성물은 여과되었고 공기-건조되었다. 결과적으로 만들어진 정제되지 않은 생성물(74 %)은 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에 사용되었다.
설폰아마이드 135를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(3.8 g, 19.8 mmol) 및 HOBT(2.67 g, 19.8 mmol)는 무수 DMF와 산 133(19.8 mmol)가 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(11 ml, 59.45 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 이차 아민 134(19.8 mmol)는 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 70 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 50 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 컬럼 크로마토그래피(60-120 실리카겔, 2% MeOH-DCM)로 정제되어 순수한 생성물인, 회백색 고체 BOC-135(83%)를 얻었고, 상기 생성물은 메탄올릭 HCl(100 ml)로 RT에서 2시간 동안 처리되었다. BOC-기의 절단 완료 후에, 용제는 낮은 압력하에서 제거되어 HCl 염인 정제되지 않은 생성물이 되었다. 상기 염의 수용성 용액은 디에틸에테르로 씻어졌으며 NaHCO3로 염기화되었다(pH 10). 상기 원하는 생성물은 그 다음에 에틸 아세테이트로 분할되었으며, 무수 Na2SO4로 건조되었고 용제는 낮은 압력하에 제거되어 회백색 고체 자유 아민 135가 되었다(95 %).
아마이드 136a-c를 합성하기 위한 일반적인 제조 방법: EDCI(48 mg, 0.2525 mmol) 및 HOBT(34 mg, 0.2525 mmol)는 무수 DMF와 피콜린산(picolinic acid)(0.2525 mmol)이 섞인 용액에 첨가되었다. 혼합물의 온도는 0 ℃까지 감소되었고, 그 때, DIPEA(139 ㎕, 0.7575 mmol)가 질소 대기하에서 첨가되었고 그 결과 생성된 용액(또는 현탁액)은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 아민 135(100 mg, 0.2525 mmol)는 그 다음에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 후에 상온으로 옮겨져서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다(3 x 15 ml). 유기층은 물로 씻어졌고(3 x 10 ml), 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었으며, 정제되지 않은 생성물을 얻기 위하여 회전 증류기에서 여과 및 농축되었다. 정제되지 않은 생성물은 실리카 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제되어 55 내지 76%의 수득률로 순수한 생성물을 얻었다.
4-(4- 피콜리노일피페라진 -1- 카보닐 )-N-(퀴놀린-8-일) 벤젠설폰아마이드 (136a):
Figure 112017007629400-pat00374
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.4-1.6 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 7.0-8.0 (m, 10H), 8.2 (m, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.8 (d, 2H), 10.2 (s, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS, m/z found 502.1 (M+1 ) + .
4-(4- 피콜리노일 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-N-(퀴놀린-8-일) 벤젠설폰아마이드 (136b):
Figure 112017007629400-pat00375
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (m, 6H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.6-8.0 (m, 4H), 8.2-9.0 (m, 4H), 10.2 (s, 1H); HPLC 순도: 97.8%; LCMS, m/z found 516.2 (M+1 ) + .
치환된 페닐 고리를 가진 벤질 (benzyl) 시리즈-피페라진에 기반한 화합물의 합성
도식 21
Figure 112017007629400-pat00376
에틸 4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조에이트 (90)의 합성:
Figure 112017007629400-pat00377
DCM 및 피리딘의 (1:1) 혼합물에 녹아있는 아민 88(16 mg, 96.85 mmol) 용액에, 설포닐 클로라이드 89(27.56 mg, 121.07 mmol)가 상온에서 질소 대기하에 첨가되었다. 혼합 결과물은 16시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 정제되지 않은 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물 그 다음에 1N HCl로 씻어졌다. 유기층은 그 후에 Na2SO4 위에서 건조되었으며 감압하에 농축되어 98% 수득률의 생성물 90이 되었다(34 mg).
4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조산 (91)의 합성:
Figure 112017007629400-pat00378
(1:1)의 THF 및 물에 녹아있는 설폰아마이드 90(34 mg, 95.5 mmol) 용액에, LiOH(20 mg, 47.66 mmol)이 첨가되었으며 혼합 결과물은 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 정제되지 않은 혼합물은 EtOAc로 씻어졌다. 수용액층은 구연산으로 산성화되었고 여과되었다. 그 결과 얻어진 고체는 Et2O로 씻어졌으며 감압하에 톨루엔과 공비혼합되어 산 91(30 mg, 95.8% 수득률)이 되었고 더 나아가 추가적인 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다.
tert -부틸 4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1- 카르복시산염 (138)의 합성:
Figure 112017007629400-pat00379
DMF에 녹아있는 산 91(2 mg, 6.09 mmol) 용액에, PyBoP(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르인산염)(4.75 mg, 9.14 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었고 5분 동안 교반되었다. 그 다음에 BOC 보호된 피페라진(piperizine)/호모피페라진(homopiperizine) 137(1.13 mg, 6.09 mmol)이 상기 반응 혼합물에 같은 온도에서 N2 대기하에 첨가되었고 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 물로 씻어졌고, Na2SO4 위에서 건조되었으며, 감압하에 증발되었다. 상기 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 60-120 망; MeOH-DCM, 2:8)에 의해 정제되어 66%의 수득률로 생성물 138이 되었다(2 mg).
N-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (139)의 합성:
Figure 112017007629400-pat00380
MeOH·HCl 용액에, BOC 보호된 아민 138(2 mg, 4.03 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합 결과물은 1시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 용제는 감압하에 제거되었으며, 물로 씻어졌고 그 뒤에 NaHCO3가 첨가되었으며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조되었고 감압하에 증발되어 생성물 139가 되었다(1.5 mg, 94.30% 수득률).
화합물 (VIII-1)-(VIII-216)을 합성하기 위한 일반적인 제조 방법:
DCM에 녹아있는 적당한 알데하이드(0.27 mmol) 용액에, 아세트산(0.2 mL)가 상온에서 첨가되었고 혼합 결과물은 30분 동안 교반되었다. 그 후에 STAB(0.26 mg, 1.26 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었고 결과적으로 만들어진 혼합물은 50 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 정제되지 않은 혼합물은 DCM으로 희석되었고 물로 씻어졌으며, Na2SO4 위에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 상기 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 60-120 망; MeOH-DCM, 2:8)로 정제되어 수득률 32 내지 45%의 생성물 (VIII-1)-(VIII-216)가 되었다.
N-(4-(4-벤질피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-1):
Figure 112017007629400-pat00381
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.03-8.28 (m, 2H), 9.18 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.7%; LCMS: 487 (M+ 1 ).
N-(4-(4-(2- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-2):
Figure 112017007629400-pat00382
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.59-8.1 (m, 4H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.2%; LCMS: 512.3 (M+ 1).
N-(4-(4-(4- 아세틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-3):
Figure 112017007629400-pat00383
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.60-7.71 (m, 2H), 8.01-8.28 (m, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도 : 97.8%; LCMS: 529.2 (M+ 1 ).
N-(4-(4-(4- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-4):
Figure 112017007629400-pat00384
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.03-8.28 (m, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.8%; LCMS: 512.3 (M+ 1 ).
N-(4-(4-(4- 브로모벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-5):
Figure 112017007629400-pat00385
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.03-8.28 (m, 2H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.3%; LCMS: 566.1 (M+ 1 ).
N-(4-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-6):
Figure 112017007629400-pat00386
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.8-7.04 (m, 4H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 4H), 8.0-8.6 (m, 3H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 96.5%; LCMS: 522.1 (M+ 1 ).
N-(4-(4-(3-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-7):
Figure 112017007629400-pat00387
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.40 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.68 (br s, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 7.06 (m, 4H), 7.18 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.8%; LCMS: 517.1 (M+ 1 ).
N-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-8):
Figure 112017007629400-pat00388
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2 (t, 2H), 1.3 (t, 2H), 1.31-1.35 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 7.06 (m, 6H), 7.25-7.42 (m, 3H), 9.18 (s, 1H) 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 97.81%; LCMS: 451.3 (M+ 1 ).
N-(4-(4-부틸피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-9):
Figure 112017007629400-pat00389
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.3 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.5 (t, 3H), 2.40 (s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 7.06 (m, 6H), 7.25-7.42 (m, 3H), 9.18 (s, 1H) 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS: 453.2 (M+ 1 ).
N-(4-(4-(피리딘-2- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-10):
Figure 112017007629400-pat00390
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.5 (s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.3-7.4 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 95.8%; LCMS: 488.1 (M+ 1).
N-(4-(4-(2- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-11):
Figure 112017007629400-pat00391
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.5 (s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.3-7.4 (m, 4H), 8.0-8.35 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.8%; LCMS: 522.1 (M+ 1 ).
N-(4-(4-(2- 아세틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-12):
Figure 112017007629400-pat00392
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.45-7.7(m, 4H), 8.0-8.4 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.3%; LCMS: 529.2 (M+ 1).
N-(4-(4-(3- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-13):
Figure 112017007629400-pat00393
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.59-8.1 (m, 4H), 10.35 (s, 1H); HPLC 순도: 99.2%; MS: 512.3 (M+ 1).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-14):
Figure 112017007629400-pat00394
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.03-8.28 (m, 2H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.3%; LCMS: 522.3 (M+ 1).
N-(4-(4-(2- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-15):
Figure 112017007629400-pat00395
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 2.5 (s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.4-3.6(m, 4H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.3-7.4 (m, 4H), 8.0-8.35 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 99.1%; LCMS: 512.3 (M+ 1).
N-(4-(4-(4- 아세틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-16):
Figure 112017007629400-pat00396
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 2H), 8.0-8.28 (m, 2H), 10.3 (s, 1H); HPLC 순도: 97.8%; LCMS: 529.2 (M+ 1).
N-(4-(4-(4- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-17):
Figure 112017007629400-pat00397
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.8 (s, 2H), 2.40 (br d, 4H), 3.38 (br d, 2H), 3.48 (d, 2H), 6.79-7.04 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.03-8.28 (m, 2H), 10.3 (s, 1H); HPLC 순도: 97.8%; LCMS: 512.3 (M+ 1).
N-(4-(4-(4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-18):
Figure 112017007629400-pat00398
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 6.94 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.62%; LCMS: 505 (M + + 1).
N-(4-(4-(4- 브로모벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-19):
Figure 112017007629400-pat00399
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (t, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 94.21%; LCMS: 567 (M + ).
N-(4-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-20):
Figure 112017007629400-pat00400
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.16 (t, 3H), 7.21-7.28 (m, 5H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.41%; LCMS: 567 (M + +2 ).
N-(4-(4-(3-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-21):
Figure 112017007629400-pat00401
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.10 (q, 4H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.59- 7.66 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.26%; LCMS: 539 (M + + 23 ).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-22):
Figure 112017007629400-pat00402
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.10 (br s, 4H), 3.84 ( br s, 4H), 4.19 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 96.82%; LCMS: 539 (M + ).
N-(4-(4-(4- 메톡시 -2- 메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-23):
Figure 112017007629400-pat00403
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (s, 3H), 2.80 (br s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (br s, 4H), 4.20 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 96.98%; LCMS: 531 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 클로로 -3-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-24):
Figure 112017007629400-pat00404
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.41 (br s, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.81 (br s, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.46%; LCMS: 551 (M + ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-25):
Figure 112017007629400-pat00405
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.15 (br s, 4H), 3.84 ( br s, 4H), 4.19 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.48 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.24%; LCMS: 539 (M + ).
N-(4-(4-(2- 클로로 -4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-26):
Figure 112017007629400-pat00406
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.37 (s, 4H), 3.21 (br s, 2H), 3.78 ( br s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.56%; LCMS: 539 (M + ).
N-(4-(4-(2,6- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-27):
Figure 112017007629400-pat00407
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.07 (br s, 4H), 3.81 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.26%; LCMS: 523 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,3- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-28):
Figure 112017007629400-pat00408
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.63 (br s, 4H), 3.57 (br s, 4H), 3.90 (d, 6H), 4.18 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.14-7.19 (m, 6H), 7.58-7.64 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.41%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,4- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-29):
Figure 112017007629400-pat00409
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.63 (br s, 4H), 3.57 (br s, 4H), 3.90 (d, 6H), 4.18 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 92.46%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-30):
Figure 112017007629400-pat00410
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.09 (br s, 4H), 3.85 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.06-7.21 (m, 6H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.92%; LCMS: 505 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 에틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-31):
Figure 112017007629400-pat00411
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (t, 3H), 2.41 (br s, 4H), 2.68 (q, 2H), 3.64 (br s, 4H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.22%; LCMS: 515 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-32):
Figure 112017007629400-pat00412
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.18 (br s, 4H), 3.83 (br s, 4H), 4.25 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.60-7.78 (m, 4H), 8.07 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 96.72%; LCMS: 555 (M + +1 ).
N-(4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-33):
Figure 112017007629400-pat00413
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.40 (br s, 4H), 3.33 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (d, 3H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.79 (br s, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.4%; LCMS: 488.3 (M + +1 ).
N-(4-(4-(피리딘-3- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-34):
Figure 112017007629400-pat00414
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.40 (br s, 4H), 3.33 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (d, 3H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.51-8.59 (m, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.50%; LCMS: 488.0 (M + + 1 ).
N-(4-(4-(2-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-35):
Figure 112017007629400-pat00415
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.42 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.83-6.93 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.51-8.59 (m, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.9%; LCMS: 517.1 (M + + 1 ).
N-(4-(4-((2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-36):
Figure 112017007629400-pat00416
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (br s, 4H), 3.41 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.6%; LCMS: 522 (M + ).
N-(4-(4-((6- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-37):
Figure 112017007629400-pat00417
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (br s, 4H), 3.41 (br s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.22%; LCMS: 522 (M + ).
N-(4-(4-(2- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-38):
Figure 112017007629400-pat00418
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (br d, 4H), 3.41 (br s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.08-7.24 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.59-7.7.65 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 94.42%; LCMS: 521 (M + ).
N-(4-(4-(2- 아세틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-39):
Figure 112017007629400-pat00419
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 96.32%; LCMS: 529 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-40):
Figure 112017007629400-pat00420
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.43 (br d, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.68 (s, 4H), 7.08 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.45-7.70 (m, 5H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC: 98.2%; LCMS: 512 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-41):
Figure 112017007629400-pat00421
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.39 (br d, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 4H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 96.9%; LCMS: 521 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-42):
Figure 112017007629400-pat00422
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.39 (br s, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.51-7.64 (m, 4H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.70%; ESMS: 512 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 아세틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-43):
Figure 112017007629400-pat00423
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.34 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 92.23%; ESMS: 529 (M++1 ).
N-(4-(4-(4- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-44):
Figure 112017007629400-pat00424
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.39 (br s, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.59-7.64 (m, 4H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.71%; LCMS: 512 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-45):
Figure 112017007629400-pat00425
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 6.94 (t, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 94.7%; LCMS: 505 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 브로모벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-46):
Figure 112017007629400-pat00426
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (t, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS: 567 (M + +2 ).
N-(4-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-47):
Figure 112017007629400-pat00427
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.39 (br d, 4H), 3.39 (br s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.98%; ESMS: 521 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로 -5- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-49):
Figure 112017007629400-pat00428
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.39 (br s, 4H), 3.48 (br s, 4H), 3.70 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10- 7.20 (m, 4H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 95.42%; LCMS: 571 (M + ).
N-(4-(4-(2-플루오르-6- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-50):
Figure 112017007629400-pat00429
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.39 (s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.63 (s, 3H), 6.56-6.62 ( m, 2H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 99.89%; LCMS: 521 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2-( 메틸티오 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-51):
Figure 112017007629400-pat00430
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (br s, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.26 (s, 3H), 7.30 (q, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 91.14%; LCMS: 533 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2-플루오르-6-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-52):
Figure 112017007629400-pat00431
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (br s, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.13 (s, 4H), 7.30 (q, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 98.18%; LCMS: 535 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2-( tert - 부틸티오 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-53):
Figure 112017007629400-pat00432
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (s, 9H), 2.37 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.78 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.25 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 97.92%; LCMS: 575 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-54):
Figure 112017007629400-pat00433
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.29 (br s, 4H), 3.43 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.06-7.18 (m, 4H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 96.47%; LCMS: 539 (M + ).
N-(4-(4-(2,6- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-55):
Figure 112017007629400-pat00434
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 3.76 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (s, 3H), 7.22 (t, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H); HPLC 순도: 94.09%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,5- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-56):
Figure 112017007629400-pat00435
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.30 (br s, 4H), 3.45 (s, 3H), 7.01 (d, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 96.47%; LCMS: 523 (M++1 ).
N-(4-(4-(3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-57):
Figure 112017007629400-pat00436
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (br s, 4H), 3.41 (br s, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.10-7.21 (m, 6H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 94.31%; LCMS: 505 (M + +1 ).
*N-(4-(4-(3-플루오르-4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-58):
Figure 112017007629400-pat00437
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.59 (s, 3H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.39(d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 96.69%; LCMS: 595 (M + +23 ).
메틸 4-((4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (VIII-59):
Figure 112017007629400-pat00438
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (br s, 4H), 3.43 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.46(d, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 97.92%; LCMS: 545 (M + +1 )
N-(4-(4-(2,5- 디메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-60):
Figure 112017007629400-pat00439
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (s, 6H), 2.41 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.31(s, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H); HPLC 순도: 99.73%; LCMS: 515 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-61):
Figure 112017007629400-pat00440
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 7.10 (q, 4H), 7.39(d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H); HPLC 순도: 99.34%; LCMS: 555 (M + ).
N-(4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-62):
Figure 112017007629400-pat00441
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (br s, 4H), 3.52 (br s, 4H), 3.79 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.10-7.21 (m, 5H), 7.31(s, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H); HPLC 순도: 96.49%; LCMS: 539 (M + +23 ).
N-(4-(4-(5- 클로로 -2- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-63):
Figure 112017007629400-pat00442
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.06-7.21 (m, 6H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 97.02%; LCMS: 537 (M + ).
N-(4-(4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-64):
Figure 112017007629400-pat00443
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.30 (s, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.06-7.20 (m, 8H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H); HPLC 순도: 98.59%; LCMS: 501 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-65):
Figure 112017007629400-pat00444
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.30 (br s, 4H), 3.45 (br s, 6H), 3.81 (s, 3H), 7.04-7.21 (m, 6H), 7.31(s, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H); HPLC 순도: 99.70%; LCMS: 551 (M + ).
2- 메톡시 -4-((4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 메틸 )페닐 아세테이트 (VIII-66):
Figure 112017007629400-pat00445
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.10-7.23 (m, 4H), 7.71-7.79 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.42 (s, 1H); HPLC 순도: 91.90%; LCMS: 575 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 시아노벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-67):
Figure 112017007629400-pat00446
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (br s, 4H), 3.41 (br s, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.06 (q, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.87%; MS: 512 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-68):
Figure 112017007629400-pat00447
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.44 (s, 2H), 7.08 (q, 3H), 7.30 (2H), 7.41 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); HPLC 순도: 99.83%; LCMS: 555 (M+ ).
N-(4-(4-(2,5- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-69):
Figure 112017007629400-pat00448
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (br s, 4H), 3.40 (s, 4H), 3.61 (d, 6H), 3.72 (s, 2H), 6.82 (d, 3H), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 98.63%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -6-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-70):
Figure 112017007629400-pat00449
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (br s, 4H), 3.54 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 6.36 (d, 1H), 7.00-7.10 (m, 5H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 98.03%; LCMS: 533 (M + +1 ).
N-(4-(4-(5- 클로로 -2- 하이드록시 -4- 메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-71):
Figure 112017007629400-pat00450
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.18 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 3.41 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.65-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 96.25%; LCMS: 551 (M + ).
N-(4-(4-(4-( 헥스 (hex)-1-닐(ynyl))벤질)피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-72):
Figure 112017007629400-pat00451
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (t, 3H), 1.38-1.41 (m, 4H), 2.22 (br s, 6H), 2.38 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 7.00-7.12 (m, 4H), 7.22 (dd, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H); HPLCP순도: 99.84%; LCMS: 567 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 에틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-73):
Figure 112017007629400-pat00452
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (t, 3H), 2.23 (br s, 4H), 2.62 (q, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.43 (br s, 4H), 7.04-7.20 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 98.83%; LCMS: 515 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4-(디메틸아미노) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-74):
Figure 112017007629400-pat00453
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (br s, 4H), 2.81 (s, 6H), 3.41 (br s, 6H), 6.61 (d, 2H), 7.01-7.11 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); HPLC 순도: 96.86%; LCMS: 552 (M + +23 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -3-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-75):
Figure 112017007629400-pat00454
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.30 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.66 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.20 (q, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.76%; LCMS: 555 (M + +23 ).
N-(4-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-76):
Figure 112017007629400-pat00455
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (br s, 4H), 3.41 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 7.05 (q, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); HPLC 순도: 97.35%; LCMS: 555 (M + ).
N-(4-(4-(3-(2- 하이드록시에톡시 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-77):
Figure 112017007629400-pat00456
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (br s, 4H), 3.40 (s, 4H), 3.69 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.79-7.01 (m, 3H), 7.12 (q, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); HPLC 순도: 97.11%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-78):
Figure 112017007629400-pat00457
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 3.55 (s, 2H), 7.08 (q, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.28%; LCMS: 555 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,4,5- 트리메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-79):
Figure 112017007629400-pat00458
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.23 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.08 (q, 4H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.58%; LCMS: 529 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4-( 펜틸옥시 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-80):
Figure 112017007629400-pat00459
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (t, 3H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.65 (pentet, 2H), 2.22 (br s, 4H), 3.38 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.08-7.14 (m, 6H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.80%; LCMS: 573 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-81):
Figure 112017007629400-pat00460
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 3.38 (s, 4H), 3.40 (s, 2H), 7.05-7.20 (m, 6H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 98.75%; LCMS: 501 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-82):
Figure 112017007629400-pat00461
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (t, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.61%; LCMS: 522.0 (M + ).
N-(4-(4-(3- 프로폭시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-83):
Figure 112017007629400-pat00462
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (t, 3H), 1.70 (q, 2H), 2.32 (s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.90 (t, 2H), 4.22 (br s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.17 (dd, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); HPLC 순도: 99.57%; LCMS: 545 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 프로폭시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-84):
Figure 112017007629400-pat00463
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (t, 3H), 1.70 (q, 2H), 2.36 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.90 (t, 2H), 4.22 (br s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.17 (dd, 4H), 7.40 (br s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); HPLC 순도: 99.12%; LCMS: 545 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 이소프로폭시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-85):
Figure 112017007629400-pat00464
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 (d, 6H), 3.12 (br s, 3H), 4.25 (br s, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 7.01 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.42 (br s, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H); HPLC 순도: 99.17%; LCMS: 545 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 이소프로폭시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-86):
Figure 112017007629400-pat00465
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (d, 6H), 2.36 (br s, 4H), 3.02 (br s, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.62 (sextet, 1H), 6.99-7.09 (m, 3H), 7.20 (dd, 4H), 7.39 (t, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H); HPLC 순도: 99.11%; LCMS: 545 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 부톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-87):
Figure 112017007629400-pat00466
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (t, 3H), 1.21 (sextet, 2H), 1.64 (pentet, 2H), 2.31 (br s, 4H), 3.36 (br s, 4H), 3.92 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.17 (q, 4H), 7.31 (s, 2H), 7.63-7.74 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H); HPLC 순도: 99.06%; LCMS: 559 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 이소프로필벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-88):
Figure 112017007629400-pat00467
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (d, 6H), 3.10 (br s, 4H), 3.21 (br s, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.62 (sextate, 1H), 7.18 (dd, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H); HPLC 순도: 99.16%; LCMS: 529 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 이소부톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-89):
Figure 112017007629400-pat00468
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (d, 6H), 2.00 (septet, 1H), 2.99 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.18 (dd, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H); HPLC 순도: 99.06%; LCMS: 559 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-90):
Figure 112017007629400-pat00469
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (d, 3H), 2.99 (br s, 3H), 3.21 (br s, 2H), 7.17 (d, 4H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.63-7.74 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H); HPLC 순도: 99.88%; LCMS: 515 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 메톡시 -3- 메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-91):
Figure 112017007629400-pat00470
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (s, 3H), 3.02 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H); HPLC 순도: 99.86%; LCMS: 531 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 이소프로필벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-92):
Figure 112017007629400-pat00471
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (d, 6H), 2.31 (br s, 4H), 2.95 (pentet, 1H), 3.42 (br s, 4H), 4.22 (br s, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.39 (q, 4H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H); HPLC 순도: 97.92%; LCMS: 529 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,6- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드화합물 (VIII-93):
Figure 112017007629400-pat00472
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.31 (br s, 4H), 3.44 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H), 7.02-7.26 (m, 5H), 7.56 (br s, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); HPLC 순도: 99.64%; LCMS: 523 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 부틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-94):
Figure 112017007629400-pat00473
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (t, 3H), 1.25 (sextet, 2H), 1.32 (pentet, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.01 (br s, 4H), 3.12 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 4.21 (s, (2H), 7.11 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H); HPLC 순도: 99.98%; LCMS: 543 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,6- 디메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-95):
Figure 112017007629400-pat00474
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 6H), 2.41 (br s, 4H), 3.02 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 7.05 (d, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H); HPLC 순도: 98.76%; LCMS: 515 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,5- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-96):
Figure 112017007629400-pat00475
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (br s, 4H), 3.44 (br s, 4H), 3.72 (d, 6H), 4.19 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.18 (dd, 4H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 10.51 (s, 1H); HPLC 순도: 93.00%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-97):
Figure 112017007629400-pat00476
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.22 (q, 4H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.14 (s, 1H); HPLC 순도: 98.85%; LCMS: 539 (M + ).
N-(4-(4-(4- 에톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-98):
Figure 112017007629400-pat00477
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.17 (dd, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H); HPLC 순도: 96.83%; LCMS: 531 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-99):
Figure 112017007629400-pat00478
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.34 (br s, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.37-7.57 (m, 4H), 7.79-7.84 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H); HPLC 순도: 99.75%; LCMS: 521 (M + ).
N-(4-(4-(2,3- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-100):
Figure 112017007629400-pat00479
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.32 (br s, 4H), 3.62 (br s, 4H), 3.81 (s, 2H), 7.21 (q, 4H), 7.42 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.15%; LCMS: 555 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -5- 메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-101):
Figure 112017007629400-pat00480
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ: 2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 4H), 3.32 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.14 (s, 1H); HPLC 순도: 98.02%; LCMS: 517 (M + +1 ).
N-(4-(4-(5-플루오르-2- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-102):
Figure 112017007629400-pat00481
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ : 2.30 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.72 (s, 2H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.41 (d, 2H), 9.10 (s, 1H); HPLC 순도: 98.95%; LCMS: 521 (M++1 ).
N-(4-(4-(2,4- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (103):
Figure 112017007629400-pat00482
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ: 2.36 (br s, 4H), 3.3 (br s, 4H), 3.7 (s, 2H), 7.05-7.22 (m, 5H), 7.55 (d, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 1H); HPLC 순도: 99.24%; LCMS: 523.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로 -2- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-104):
Figure 112017007629400-pat00483
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.2 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); HPLC 순도: 99.95%; LCMS: 572.3 (M+ + 1 ).
N-(4-(4-(2,3- 디하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-105):
Figure 112017007629400-pat00484
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ: 2.30 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.76 (s, 2H), 4.2 (br s, 2H), 7.19-7.23 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.18 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); HPLC 순도: 91.9%; LCMS: 519.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(3- 하이드록시 -4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-106):
Figure 112017007629400-pat00485
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ: 3.19 (br s, 4H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); HPLC 순도: 97.5%; LCMS: 533.1 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2-( 디플루오르메톡시 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-107):
Figure 112017007629400-pat00486
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ: 2.7 (s, 1H), 3.19 (br s, 4H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 6.97-7.0 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); HPLC 순도: 99.4%; LCMS: 553.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(2- 에톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-108):
Figure 112017007629400-pat00487
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ: 1.89 (t, 3H), 3.19 (br s, 4H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 3.91 (q, 2H), 6.97-7.0 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); HPLC 순도: 96.2%; LCMS: 553.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(4- 하이드록시 -3,5- 디메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-109):
Figure 112017007629400-pat00488
1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ: 2.2 (s, 6H), 3.19 (br s, 4H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 6.97-7.0 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); HPLC 순도: 98.4%; LCMS: 531.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(3- 에톡시 -4- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-110):
Figure 112017007629400-pat00489
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (t, 3H), 2.42 (br s, 4H), 3.25-3.95 (m, 4H), 3.42 (q, 2H), 3.60 (br s, 2H), 4.21 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (s, 4H), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.29%; LCMS: 546.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(4-( tert -부틸) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-111):
Figure 112017007629400-pat00490
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.30 (s, 9H), 2.56 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.45 (dd, 4H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.54 (s, 1H); HPLC 순도: 98.47%; LCMS: 543.0 (M + +1 ).
N-(4-(4-(5-플루오르-2-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-112):
Figure 112017007629400-pat00491
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.45 (br s, 4H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.59-7.74 (m, 4H), 8.18 (d, 2H), 8.40 (m, 2H), 9.16 (s, 1H); HPLC 순도: 99.35%; LCMS: 573.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -2-플루오르-5-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-113):
Figure 112017007629400-pat00492
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.91 (br s, 4H), 3.77 (br s, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 9.13 (s, 1H); HPLC 순도: 99.42%; LCMS: 569 (M+ +1 ).
N-(4-((4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 메틸 )페닐) 아세트아마이드 (VIII-114):
Figure 112017007629400-pat00493
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 3.20 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.60 (s, 1H); HPLC 순도: 95.84%; LCMS: 544.1 (M++1 ).
N-(4-(4-(2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-115):
Figure 112017007629400-pat00494
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ: 3.01 (br s, 4H), 3.20 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.02-7.20 (m, 5H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (t, 2H), 9.12 (s, 1H); HPLC 순도: 99.03%; LCMS: 505 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,3- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-116):
Figure 112017007629400-pat00495
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ: 3.01 (br s, 4H), 3.20 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.12 (s, 1H); HPLC 순도: 97.11%; LCMS: 523.2 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -4,6- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-117):
Figure 112017007629400-pat00496
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.15 (br s, 2H), 3.2-3.6 (br s, 6H), 3.39 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.17 (d, 2H), 7.22 (q, 4H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.17 (s, 1H); HPLC 순도: 97.92%; LCMS: 563 (M + ).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로 -4- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-118):
Figure 112017007629400-pat00497
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.04 (br s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 4.12 (s, 4H), 4.2 (s, 1H), 7.21 (dd, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 10.59 (s, 1H), ; HPLC 순도: 93.26%; LCMS: 571.3 (M + ).
N-(4-(4-(2,6- 디메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-119):
Figure 112017007629400-pat00498
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.44 (s, 6H), 3.34 (s, 6H), 3.39 (br s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.19-7.30 (m, 6H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.10%; LCMS: 515 (M++1 ).
N-(4-(4-(3,4- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-120):
Figure 112017007629400-pat00499
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.4-3.6 (br s, 2H), 3.85 (d, 6H), 4.1 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 7.02 (d, 3H), 7.21-7.27 (m, 4H), 7.63-7.72 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.14 (s, 1H); HPLC 순도: 99.44%; LCMS: 547 (M++1 ).
N-(4-(4-(3-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-121):
Figure 112017007629400-pat00500
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.81 (br s, 4H), 3.20 (br s, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.01 (t, 2H), 7.20 (t, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 9.14 (s, 1H); HPLC 순도: 97.82%; LCMS: 517 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 프로폭시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-122):
Figure 112017007629400-pat00501
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.01 (t, 3H), 1.78 (sextet, 2H), 3.2-3.85 (br s, 4H), 3.9-4.0 (br s, 4H), 3.92 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.21 (q, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 1H); HPLC 순도: 98.67%; LCMS: 545 (M++1 ).
N-(4-(4-페네틸피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-123):
Figure 112017007629400-pat00502
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.8 (br s, 2H), 3.2-3.89 (m, 6H), 7.04-7.32 (m, 4H), 7.59-7.63 (m, 6H), 8.01 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.43%; LCMS: 501 (M++1 ).
N-(4-(4-(2,3,4- 트리메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-124):
Figure 112017007629400-pat00503
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.01 (br s, 2H), 3.32-3.71 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (br s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.18 (d, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.59 (s, 1H); HPLC 순도: 99.84%; LCMS: 577 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 하이드록시 -3,5- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-125):
Figure 112017007629400-pat00504
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.01 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.3-3.7 (m, 6H), 3.79 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 10.59 (s, 1H); HPLC 순도: 99.21%; LCMS: 563 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -3,4- 디메톡시 -6- 메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-126):
Figure 112017007629400-pat00505
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.11 (s, 3H), 3.18 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.20 (dd, 4H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.78 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 10.53 (s, 1H); HPLC 순도: 97.01%; LCMS: 577 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 부톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-127):
Figure 112017007629400-pat00506
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (t, 3H), 1.41 (sextet, 2H), 1.68 (pentate, 2H), 3.00 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.25 (br s, 4H), 3.92 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H); HPLC 순도: 98.86%; LCMS: 559 (M++1 ).
N-(4-(4-(3- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-128):
Figure 112017007629400-pat00507
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.81 (br s, 2H), 3.00 (br s, 6H), 4.20 (br s, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H); HPLC 순도: 99.28%; LCMS: 503 (M + +1 ).
4-((4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 메틸 )페닐 부티레이트 (VIII-129):
Figure 112017007629400-pat00508
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (t, 3H), 1.61 (sextet, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.03 (br s, 4H), 3.61 (br s, 4H), 4.24 (br s, 2H), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H); HPLC 순도: 99.17%; LCMS: 573 (M + +1 ).
4-((4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 메틸 )페닐 아세테이트 (VIII-130):
Figure 112017007629400-pat00509
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.78 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H); HPLC 순도: 95.24%; LCMS: 545 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,4,5- 트리메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-131):
Figure 112017007629400-pat00510
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.22 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 7.21 (q, 4H), 7.63-7.68 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 1H); HPLC 순도: 98.81%; LCMS: 577 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 이소부톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-132):
Figure 112017007629400-pat00511
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (d, 6H), 2.02 (septet, 1H), 3.05 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.80 (d, 2H), 3.91 (d, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.39 (t, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H); HPLCP순도: 99.17%; LCMS: 559 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,3- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-133):
Figure 112017007629400-pat00512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.80-7.05 (m, 6H), 7.21 (q, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.38-8.42 (m, 2H), 9.01 (s, 1H); HPLC 순도: 98.50%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3-플루오르-4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-134):
Figure 112017007629400-pat00513
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.81 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 3.25 (br s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.21 (d, 3H), 7.35 (1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.12 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H); HPLC 순도: 95.38%; LCMS: 535 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3-플루오르-2- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-135):
Figure 112017007629400-pat00514
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.43 (br s, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 6.90 (q, 1H), 7.10-7.28 (m, 6H), 7.62 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 1H); HPLC 순도: 98.81%; LCMS: 521 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,4- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-136):
Figure 112017007629400-pat00515
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.52 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.70-3.98 (m, 8H), 6.58-6.64 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 10.51 (s, 1H); HPLC 순도: 92.62%; LCMS: 547 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,4- 디메틸벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-137):
Figure 112017007629400-pat00516
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.42 (br s, 4H), 3.81 (s, 2H), 6.96-7.20 (m, 7H), 7.68-7.76 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); HPLC 순도: 96.74%; LCMS: 515 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-138):
Figure 112017007629400-pat00517
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (t, 2H), 2.24 (br s, 4H), 2.48-2.60 (m, 4H), 3.44 (br s, 4H), 7.18-7.24 (m, 8H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 93.22%; LCMS: 515 (M + +1 ).
3-((4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )피페라진-1-일) 메틸 )페닐 아세테이트 (VIII-139):
Figure 112017007629400-pat00518
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 4H), 2.30 (br s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.52 (s, 2H), 7.01-7.21 (m, 6H), 7.38 (t, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 93.39%; LCMS: 545 (M++1 ).
N-(4-(4-(1- 페닐에틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-140):
Figure 112017007629400-pat00519
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 2.20 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 7.04 (s, 3H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.66-7.74 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.27%; LCMS: 501 (M + +1 ).
N-(4-(4-((1- 페닐사이클로프로필 ) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-141):
Figure 112017007629400-pat00520
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (d, 4H), 2.38 (br s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 7.19 (s, 4H), 7.25 (t, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.12 (s, 1H); HPLC 순도: 94.05%; LCMS: 527 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -3,4- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-142):
Figure 112017007629400-pat00521
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (brs, 4H), 3.06 (br s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (dd, 4H), 7.68-7.77 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.48 (d, 3H), 8.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.42 (br s,1H), 9.61 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); HPLC 순도: 93.10%; LCMS: 563 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2-플루오르-4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-143):
Figure 112017007629400-pat00522
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.39 (br s, 4H), 3.20 (br s, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H); HPLC 순도: 96.28%; LCMS: 435 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-144):
Figure 112017007629400-pat00523
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.42 (br s, 4H), 3.20 (br s, 4H), 3.71 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.18-7.24 (m, 5H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 1H); HPLC 순도: 92.29%; LCMS: 503 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,5- 디하이드록시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-145):
Figure 112017007629400-pat00524
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.38 (br s, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.45-6.59 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 4H), 7.65-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 98.19%; LCMS: 519 (M + +1 ).
N-(4-(4-(피리딘-3- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-146):
Figure 112017007629400-pat00525
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (br s, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 7.06-7.18 (s, 3H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.40-8.56 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 99.48%; LCMS: 488 (M + +1 ).
N-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-147):
Figure 112017007629400-pat00526
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 2H), 0.43 (s, 2H), 0.78-0.84 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 2.39 (br s, 4H), 3.25 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 98.98%; LCMS: 451 (M + +1 ).
N-(4-(4-((3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-148):
Figure 112017007629400-pat00527
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.21 (br s, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.50 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 98.83%; LCMS: 506 (M + +1 ).
N-(4-(4-((4-( 트리플루오르메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-149):
Figure 112017007629400-pat00528
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.06-7.17 (m, 3H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.86%; LCMS: 556 (M++1 ).
N-(4-(4-((3-( 트리플루오르메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-150):
Figure 112017007629400-pat00529
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.21 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 4H), 7.50 (t, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 98.67%; LCMS: 556 (M++1 ).
N-(4-(4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-151):
Figure 112017007629400-pat00530
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 2.31 (br s, 4H), δ 3.38 (br s, 4H), 3.72 (s, 2H), 6.91-7.06 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.0-8.3 (m, 4H), 9.18 (s, 1H); HPLC: 98.2%; LCMS: 523.2 (M+ + 1 ).
N-(4-(4-((4- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-152):
Figure 112017007629400-pat00531
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H), 7.21-7.81 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.2%; LCMS: 518.1 (M+ +1 ).
N-(4-(4-((3- 플루오르피리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-153):
Figure 112017007629400-pat00532
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.64 (m, 2H), 7.0-7.6 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.0 -7.6 (m, 2H), 8.56 (m, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 96.5% LCMS: 506.1 (M+ + 1 ).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-154):
Figure 112017007629400-pat00533
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 2.38 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 7.0-7.6 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.0 -7.6 (d, 2H), 8.56 (d, 2H), 9.18 (m, 1H), 10.3 (m, 1H); HPLC 순도: 98.5%; LCMS: 506.1 (M+ + 1 ).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-155):
Figure 112017007629400-pat00534
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 2.38 (s, 4H), 3.32 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.8 (s, 2H), 7.0-7.6 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.0 -7.6 (d, 2H), 8.56 (d, 2H), 9.18 (m, 1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS: 506.1 (M+ +1 ).
N-(4-(4-((3- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-156):
Figure 112017007629400-pat00535
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (s, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.0-7.7 (m, 8H), 8.0-8.51 (m, 4H), 9.12 (m, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 97.3%; LCMS: 518.3 (M+ +1).
N-(4-(4-(4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-157):
Figure 112017007629400-pat00536
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.41 (br s, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.3-3.8 (m, 2H), 7.05-7.71 (m, 8H), 8.22-8.62 (m, 5H), 9.12 (m, 1H), 10.4 (s,1H); HPLC 순도: 99.3%; LCMS: 505.2 (M+ + 1 ).
N-(4-(4-((2- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-158):
Figure 112017007629400-pat00537
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.41 (br s, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.3-3.8 (br s, 2H), 7.05-7.72 (m, 10H), 8.22-8.61 (m, 3H), 9.12 (m, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 98.6%; LCMS: 505.2(M+ +1 ).
N-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-159):
Figure 112017007629400-pat00538
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04-0.45 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 1H), 2.21-2.38 (m, 4H), 2.61 (d, 2H), 3.31-3.61 (br s, 4H), 6.94-7.06 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 99.6%; LCMS: 451.3 (M+ +1 ).
N-(4-(4-( 사이클로헥실메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-160):
Figure 112017007629400-pat00539
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (m, 2H), 1.2 (m, 4H), 1.4 (s, 1H), 1.7 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.62 (br s, 2H), 3.42 (br s, 4H), 7.0-7.4 (m, 4H), 7.5-7.7 (m, 2H), 8.3-8.6 (m, 3 H), 9.1 (d, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 99.3%; MS: 493.3(M+ +1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-161):
Figure 112017007629400-pat00540
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22-2.41 (m, 4H), 3.21-3.81 (m, 6H), 7.02-7.51 (m, 7H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.31-8.62 (m, 3H), 9.12 (d, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 96.8%; LCMS: 539.0 (M+ + 1 ).
N-(4-(4-( 사이클로펜틸메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-162):
Figure 112017007629400-pat00541
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (sextet, 2H), 1.40-1.53 (m, 4H), 1.60 (br s, 2H), 1.99 (pentate, 1H), 2.20 (d, 4H), 2.43 (br s, 2H), 3.32 (br s, 4H), 7.10 (t, 4H), 7.62-7.69 (m, 5H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.28 (s, 1H); HPLC 순도: 98.26%; LCMS: 479 (M++1 ).
N-(4-(4-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-163):
Figure 112017007629400-pat00542
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (sextet, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.61-3.75 (m, 4H), 3.80-4.05 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.10 (d, 1H); HPLC 순도: 98.26%; LCMS: 479 (M++1 ).
N-(4-(4-((3- 클로로피리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-164):
Figure 112017007629400-pat00543
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 7.10 (q, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 96.59%.; LCMS: 522 (M + ).
N-(4-(4-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-165):
Figure 112017007629400-pat00544
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (sextet, 1H), 1.72-1.92 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 3.41-3.52 (m, 4H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.82-4.05 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 99.2%; LCMS: 479 (M++1 ).
N-(4-(4-((5-( 트리플루오르메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-166):
Figure 112017007629400-pat00545
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.7-4.0 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.50-7.62 (m, 4H), 8.0-8.3 (m, 2H), 9.10 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 96.59%; LCMS: 522 (M + ).
N-(4-(4- 벤질 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-167):
Figure 112017007629400-pat00546
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (dd, 2H), 2.41-2.72 (m, 2H), 3.22-3.42 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 7.0-7.4 (m, 5H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.0-8.6 (m, 3H), 9.1 (d, 1H), 10.4 (s, 1H); HPLC 순도: 98.59%; LCMS: 501.2 (M+ +1 ).
N-(4-(4-(2-메톡시벤질)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-168):
Figure 112017007629400-pat00547
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06 (br s, 2H), 2.42 (br s, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.72 (br s, 3H), 3.80 (d, 2H), 6.82-6.97 (m, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.22-7.39 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (m, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.10%; LCMS: 531 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 프로폭시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-169):
Figure 112017007629400-pat00548
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.04 (t, 3H), 1.80 (q, 2H), 2.06 (br s, 2H), 3.55 (br s, 4H), 3.99 (t, 4H), 4.35 (s, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.74%; LCMS: 559 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 프로폭시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-170):
Figure 112017007629400-pat00549
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.04 (t, 3H), 1.84 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 3.58 (br s, 4H), 4.08 (br s, 2H), 4.25 (br d, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 97.74%; LCMS: 559 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 이소프로폭시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-171):
Figure 112017007629400-pat00550
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.38 (s, 6H), 2.16 (br s, 2H), 3.55 (br s, 3H), 4.18 (br d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.21-7.34 (m, 4H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); LCMS: 559 (M++1 ); HPLC 순도: 98.99%.
N-(4-(4-(3- 이소프로폭시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-172):
Figure 112017007629400-pat00551
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.38 (d, 6H), 1.4 (m, 1H), 2.08 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.56 (br s, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.40 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.43 (d, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.68%; LCMS: 559 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 부톡시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-173):
Figure 112017007629400-pat00552
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.01 (t, 3H), 1.50 (sextet, 2H), 1.79 (pentate, 2H), 2.06 (br s, 2H), 3.58 (br s, 4H), 3.6-3.9 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.75%; LCMS: 573 (M++1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -3,4- 디메톡시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-174):
Figure 112017007629400-pat00553
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.18 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.56 (br s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.18 (br s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 97.61%; LCMS: 577 (M++1 ).
N-(4-(4-(2- 이소프로필벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-175):
Figure 112017007629400-pat00554
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.22 (d, 6H), 2.05 (br s, 1H), 3.56 (br s, 8H), 4.50 (s, 4H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.73%; LCMS: 543 (M++1 ).
N-(4-(4-(4- 이소부톡시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-176):
Figure 112017007629400-pat00555
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.04 (d, 6H), 2.02-2.17 (m, 3H), 3.15 (br d, 2H), 3.56 (br d, 4H), 3.79 (d, 2H), 4.20 (br d, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.24 (t, 3H), 7.41(d, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.56%; LCMS: 573 (M++1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -3-메톡시벤질)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-177):
Figure 112017007629400-pat00556
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 4H), 2.70 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 6.63 (d, 3H), 6.80 (br s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.77 (br s. 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 98.72%; LCMS: 547 (M++1 ).
N-(4-(4-(2-( tert - 부틸티오 ) 벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-178):
Figure 112017007629400-pat00557
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (d, 9H), 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.70 (br s, 1H), 3.25 (br s, 2H), 3.58 (br s, 4H), 3.83 (d, 2H), 7.10 (d, 3H), 7.20 (br s, 2H), 7.49 ( br s, 1H), 7.77 (br s. 4H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 91.52%; LCMS: 589 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2-플루오르-6-메톡시벤질)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-179):
Figure 112017007629400-pat00558
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.30 (br s, 1H), 7.77-7.80 (m. 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.88%; LCMS: 549 (M++1 ).
N-(4-(4-(2-( 메틸티오 ) 벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-180):
Figure 112017007629400-pat00559
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.38 (d, 4H), 2.60 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.6(s, 3H), 7.00-7.18 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 7.77-7.80 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.77%; LCMS: 547 (M++1 ).
N-(4-(4-(5- 클로로 -2- 하이드록시 -4- 메틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-181):
Figure 112017007629400-pat00560
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 3.50-3.78 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.77-7.80 (m. 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.85%; LCMS: 565 (M++ 1 ).
N-(4-(4-(3- 페닐프로필 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-182):
Figure 112017007629400-pat00561
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.77 (br s, 2H),2.1 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.60 (br s, 1H), 3.28 (br s, 3H), 3.58 (br s, 2H), 7.05-7.31 (m, 7H), 7.77-7.80 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.73%; LCMS: 529 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-183):
Figure 112017007629400-pat00562
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 7.01-7.38 (m, 6H), 7.77 (br s. 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.50%; LCMS: 565 (M++1 ).
3-((4-(4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 ) 벤조일 )-1,4- 다이아제판 -1-일) 메틸 )페닐 아세테이트 (VIII-184):
Figure 112017007629400-pat00563
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 4H), 2.70 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.80 (br s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.77 (br s. 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 98.72%; LCMS: 547 (M++1 ).
N-(4-(4-(4- 메틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-185):
Figure 112017007629400-pat00564
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.39-2.62 (m, 4H), 3.10 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 7.01-7.20 (m, 7H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 97.70%; LCMS: 515 (M++1 ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-186):
Figure 112017007629400-pat00565
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.50-2.76 (m, 2H), 3.45-3.70 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 4H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.36-7.60 (m, 4H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 99.76%; LCMS: 569 (M++1 ).
N-(4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-187):
Figure 112017007629400-pat00566
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.55-3.9 (m, 2H), 7.10 (s, 4H), 7.20-7.38 (m, 3H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); MS: 569 (M++1 ); HPLC 순도: 99.47%; LCMS: 569 (M++1 ).
N-(4-(4-(2- 페닐프로필 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-188):
Figure 112017007629400-pat00567
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.0 (q, 1H), 1.36 (d, 3H), 2.04 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.44 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 4.09 (br s, 2H), 7.10 (s, 4H), 7.24-7.40 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.86%; LCMS: 529 (M++1 ).
N-(4-(4- 페네틸 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-189):
Figure 112017007629400-pat00568
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.10 (br s, 2H), 3.06 (br s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.62 (br s, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.09 (br s, 2H), 7.20-7.39 (m, 8H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.56%; LCMS: 515 (M++1 ).
N-(4-(4-(4- 부틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-190):
Figure 112017007629400-pat00569
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.92 (t, 3H), 1.37 (sextet, 2H), 1.58 (sextet, 2H), 2.03 (br s, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 4.19 (br s, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 9.16 (s, 1H); HPLC 순도: 99.72%; LCMS: 557 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,5- 디메틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-191):
Figure 112017007629400-pat00570
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.01 (br s, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.10 (br s, 2H), 3.44 (br s, 4H), 3.18 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.81%; LCMS: 529 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -3,4- 디메톡시 -6- 메틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-192):
Figure 112017007629400-pat00571
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.12 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.58 (br s, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85-3.9 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.77%; LCMS: 591 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3,5- 디메톡시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-193):
Figure 112017007629400-pat00572
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.02 (br s, 2H), 3.51 (br s, 3H), 3.2-3.7 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 94.85%; LCMS: 561 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -2- 플루오르벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-193):
Figure 112017007629400-pat00573
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.03 (br s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.61 (br s, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.99%; LCMS: 553 (M + ).
N-(4-(4-(4- 에톡시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-194):
Figure 112017007629400-pat00574
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.39 (t, 3H), 2.03 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 3.57 (br s, 5H), 3.71 (br s, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.87%; LCMS: 545.0 (M++1 ).
N-(4-(4-(3- 하이드록시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-195):
Figure 112017007629400-pat00575
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.02 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.59 (s, 4H), 4.20 (br s, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.90 (d, 3H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 96.26%; LCMS: 517.2 (M++1 ).
N-(4-(4-(2,3- 디클로로벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-196):
Figure 112017007629400-pat00576
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.12 (br s, 2H), 3.53 (br s, 6H), 3.73 (br s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.29%; LCMS: 569 (M + 1).
N-(4-(4-(3,4- 디클로로벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-197):
Figure 112017007629400-pat00577
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.60 (br s, 1H), 1.78 (br s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.24 (dd, 1H), 7.43-7.60 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); HPLC 순도: 99.76%; LCMS: 569.1 (M+ +1).
N-(4-(4-(3,5- 디플루오르벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-198):
Figure 112017007629400-pat00578
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.60 (br s, 1H), 1.78 (br s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 3.23 (br s, 4H), 3.50-3.62 (m, 2H), 6.95-7.20 (m, 6H), 7.74 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); HPLC 순도: 98.49%; LCMS: 559.1 (M + +23 ).
N-(4-(4-(2,6- 디메톡시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-199):
Figure 112017007629400-pat00579
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.60 (br s, 1H), 1.71 (br s, 1H), 2.62 (br s, 3H), 3.21 (br s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.02-7.21 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.26%; LCMS: 561 (M + +1 ).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오르벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-200):
Figure 112017007629400-pat00580
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 3.42 (dd, 6H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.20-7.55 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.54%; LCMS: 561 (M + ).
N-(4-(4-(4-(1-아미노-2- 시아노프로필 ) 벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-201):
Figure 112017007629400-pat00581
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.7 (s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.40-3.59 (m, 4H), 3.64 (t, 1H), 6.68 (t, 2H), 7.01-7.18 (m, 5H), 7.70 (br s, 2H), 8.28 (t, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (t, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 96.64%; LCMS: 605 (M + +23 ).
N-(4-(4-(2- 에틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-202):
Figure 112017007629400-pat00582
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0-1.17 (m, 2H), 1.2 (t, 3H), 1.59 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.42-2.75 (m, 5H), 3.2-3.6 (m, 3H), 7.01-7.22 (m, 7H), 7.75 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.16%; LCMS: 529 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4-( 헥스 -1-인-1-일) 벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-203):
Figure 112017007629400-pat00583
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (t, 3H), 1.40-1.60 (m, 5H), 1.77 (br s, 2H), 3.20 (br s, 4H), 3.50 (br s, 6H), 7.03-7.38 (m, 7H), 7.78 (br s, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.77%; LCMS: 581 (M++1 ).
N-(4-(4-(2-플루오르-6- 하이드록시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-204):
Figure 112017007629400-pat00584
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 2.78 (br s, 1H), 3.20-3.42 (m, 3H), 3.58 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 4.1 (s, 1H), 6.59 (br s, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.71-7.80 (m. 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.78%; LCMS: 535 (M++1 ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로 -6- 하이드록시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-205):
Figure 112017007629400-pat00585
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.58-2.80 (m, 3H), 3.20-3.68 (m, 5H), 3.79 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.71-7.80 (m. 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.58%. LCMS: 585 (M + + 1 ).
N-(4-(4-(2- 하이드록시 -6-메톡시벤질)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-206):
Figure 112017007629400-pat00586
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.42-3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 6.26-6.45 (m, 2H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC 순도: 99.89%; LCMS: 547 (M++1 ).
N-(4-(4-(4- 시아노벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-207):
Figure 112017007629400-pat00587
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.42-3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.41-7.58 (m, 2H), 7.71-7.81 (m. 3H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 97.75%; LCMS: 526.2 (M + +1 ).
N-(4-(4-(5- 클로로 -2- 하이드록시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-208):
Figure 112017007629400-pat00588
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.42-3.58 (m, 2H), 3.50-3.71 (m, 4H), 6.74-6.80 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 5H), 7.71-7.80 (m. 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.40%; LCMS: 551.1 (M + ).
N-(4-(4-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-208):
Figure 112017007629400-pat00589
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.40 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 3.21 (br s, 2H), 3.42-3.58 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.71-7.79 (m. 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.04%; LCMS: 531 (M++1 ).
N-(4-(4-(2,5- 디메틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-209):
Figure 112017007629400-pat00590
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.60 (br s, 2H), 3.20-3.60 (m, 2H), 6.90-7.20 (m, 5H), 7.71-7.80 (m. 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 98.86%; LCMS: 529 (M++1 ).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-210):
Figure 112017007629400-pat00591
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.20-3.60 (br s, 2H), 3.8-3.9 (m, 4H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.25-7.50 (m, 3H), 7.71-7.80 (m. 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.29%; LCMS: 569 (M + -1 ).
N-(4-(4-(3-플루오르-4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (VIII-211):
Figure 112017007629400-pat00592
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.58 (d, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.25-7.42 (m, 2H), 7.71-7.80 (m. 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.71%; LCMS: 587 (M + +1 ).
N-(4-(4-(2,4,5- 트리메틸벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-212):
Figure 112017007629400-pat00593
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.24 (s, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 3.20 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.58 (d, 2H), 6.80-6.99 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.80%; LCMS: 543 (M + +1 ).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-213):
Figure 112017007629400-pat00594
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.59 (s, 1H), 1.78 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.52-2.64 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); HPLC 순도: 97.45%; LCMS: 535.1 (M + ).
N-(4-(4-(2,5- 디메톡시벤질 )-1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (VIII-214):
Figure 112017007629400-pat00595
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (br s, 1H), 1.78 (br s, 1H), 2.2 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.48-3.66 (m, 4H), 3.7-3.86 (s, 6H), 6.71- 6.81 (m, 1H), 6.82-6.99 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 3H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); HPLC 순도: 98.43%; LCMS: 561 (M++1 ).
상응하는 염의 합성:
염 제조에 대한 일반적인 제조 방법:
에탄올(5 mL)에 녹아있는 N-(4-(4-벤질피페라진-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드(0.25 mmol) 용액에 수산화 나트륨/메탄설폰산(0.25 mmol, 1.0 eq)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반되었다. 용제는 감압하에서 제거되었고 펜테인과 공비혼합되어 연노랑색 고체 염이 되었다.
소듐 (4-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 )페닐)(퀴놀린-8- 일설포닐 ) 아마이드 (VIII-215):
Figure 112017007629400-pat00596
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.38 (br d, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (t, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); LCMS: 508.5 (M + + 23 ).
8-(N-(4-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 설파모일 )퀴놀린-1-윰 메탄설폰산염 (VIII-216):
Figure 112017007629400-pat00597
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 2.38 (br d, 4H), 3.31 (br s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (t, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); LCMS: 487.0 (M + +1 ).
3- 메틸 , 2- 메틸 , 3-플루오르, 3- 클로로 , 3- 메톡시 및 2- 메톡시로 치환된 페닐 고리를 가진 벤질 파생물에 기반한 피페라진의 합성
도식 22
Figure 112017007629400-pat00598
140-145 및 화학식 (XIV)의 화합물의 합성은 아닐린 140(0.25 mmol)으로부터 출발하여 화학식 (VIII)의화합물에 대한 도식 21에서 언급된 유사한 과정에 따라 설폰아마이드 형성, 에스테르(ester) 가수분해(Hydrolysis), 아마이드 결합 형성 및 환원성 아민화(reductive amination)와 같은 각각의 중요 단계로 수행되었다.
N-(4-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 ( XIV -1):
Figure 112017007629400-pat00599
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.22 (s, 3H), 2.65 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 4.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.48 (q, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.75%; LCMS: 501 (M + +1).
N-(4-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-2):
Figure 112017007629400-pat00600
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.62 (br s, 4H), 3.80 (br s, 4H), 4.20 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 97.86%; LCMS: 505 (M + +1 ).
N-(4-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 ( XIV -3):
Figure 112017007629400-pat00601
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.46 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 3.66 (s, 3H), 4.20 (br s, 2H), 6.40 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.99%; LCMS: 517 (M + +1).
N-(4-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 )-3- 클로로페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 ( XIV -4):
Figure 112017007629400-pat00602
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 4.38 (s, 2H), 7.16 (q, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.64-7.73 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.42 (t, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 96.62% LCMS: 521 (M + ).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-5):
Figure 112017007629400-pat00603
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.34 (s, 1H); HPLC 순도: 97.97%; LCMS: 535 (M + ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-6):
Figure 112017007629400-pat00604
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.97%; LCMS: 569 (M + ).
N-(2- 메틸 -4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-7):
Figure 112017007629400-pat00605
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.53 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62-7.77 (m, 4H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H); HPLC 순도: 96.00%; LCMS: 569 (M + +1).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-8):
Figure 112017007629400-pat00606
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.46 (s, 4H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.62-7.77 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.45%; LCMS: 569 (M + )
N-(4-(4-(3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-9):
Figure 112017007629400-pat00607
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.47 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.99-7.16 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 1H) 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 97.71%; LCMS: 519 (M + +1).
N-(4-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-10):
Figure 112017007629400-pat00608
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.45 (s, 4H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.25 (d, 1H) 7.58 (t, 2H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 94.90%; LCMS: 569 (M+ ).
N-(4-(4-(3,5- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-11):
Figure 112017007629400-pat00609
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.45 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 6.97-7.10 (m, 5H), 7.62-7.77 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 97.84%; LCMS: 536 (M + +23).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-12):
Figure 112017007629400-pat00610
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.43 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 94.61%; LCMS: 553 (M + ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-13):
Figure 112017007629400-pat00611
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.20 (br s, 2H), 3.45 (s, 4H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 96.23%; LCMS: 553 (M + ).
N-(4-(4-(2,4- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-14):
Figure 112017007629400-pat00612
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.20 (br s, 2H), 3.45 (s, 4H), 6.97-7.06 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 99.12%; LCMS: 537 (M + +1).
N-(4-(4-(2,3- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-15):
Figure 112017007629400-pat00613
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.25 (t, 1H) 7.42 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 98.43%; LCMS: 569 (M + ).
N-(4-(4-(2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-16):
Figure 112017007629400-pat00614
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 2H) 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 98.71%; LCMS: 519 (M + +1).
N-(4-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-17):
Figure 112017007629400-pat00615
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.37 (br s, 4H), 3.44 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 4H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.34 (s, 1H); HPLC 순도: 99.25%; LCMS: 535 (M + ).
N-(4-(4-(2,3- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-18):
Figure 112017007629400-pat00616
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.63-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 96.79%; LCMS: 537 (M++1).
N-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-19):
Figure 112017007629400-pat00617
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03-0.05 (m, 2H), 0.30-0.31 (m, 2H), 0.45-0.47 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.17 (d, 2H), 2.25 (br s, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.63-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 98.31%; LCMS: 465 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-20):
Figure 112017007629400-pat00618
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.63-7.77 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H); HPLC 순도: 94.88%; LCMS: 502 (M + +1).
N-(4-(4-(3,5- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-21):
Figure 112017007629400-pat00619
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.52 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 7.01-7.18 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 7.71-7.82 (m, 3H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 98.93%; LCMS: 541 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-22):
Figure 112017007629400-pat00620
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.55 (br s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.71-7.80 (m, 3H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 98.58%; LCMS: 539 (M + ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-23):
Figure 112017007629400-pat00621
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 3H), 3.46 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 98.58%; LCMS: 573 (M + ).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-24):
Figure 112017007629400-pat00622
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.55 (br s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 97.63%; LCMS: 573 (M + ).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-25):
Figure 112017007629400-pat00623
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 3H), 3.28 (br s, 4H), 3.55 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.30 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 96.66%; LCMS: 557 (M+).
N-(2-플루오르-4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-26):
Figure 112017007629400-pat00624
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.63-7.78 (m, 4H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 99.96%; LCMS: 573 (M++1).
N-(4-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-27):
Figure 112017007629400-pat00625
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 3H), 3.28 (br s, 4H), 3.55 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 98.23%; LCMS: 573 (M + ).
N-(2-플루오르-4-(4-(2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-28):
Figure 112017007629400-pat00626
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.48 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 96.54%; LCMS: 523 (M + +1).
N-(4-(4-(2,4- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-29):
Figure 112017007629400-pat00627
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 99.52%; LCMS: 541 (M + +1).
N-(4-(4-(2,3- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-30):
Figure 112017007629400-pat00628
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 97.43%; LCMS: 573 (M + ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-31):
Figure 112017007629400-pat00629
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 3H), 3.22 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.23-7.46 (m, 4H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 99.89%; LCMS: 557 (M + ).
N-(4-(4-(2,3- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-32):
Figure 112017007629400-pat00630
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 3H), 3.26 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 7.03-7.25 (m, 4H), 7.38 (t, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 99.04%; LCMS: 541 (M + +1).
N-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-33):
Figure 112017007629400-pat00631
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03-0.035 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.38 (br s, 4H), 3.52 (br s, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 97.67%; LCMS: 469 (M + +1).
N-(2-플루오르-4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-34):
Figure 112017007629400-pat00632
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.48 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.32 (t, 2H), 8.57 (d, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 97.70%; LCMS: 506 (M + +1).
N-(2-플루오르-4-(4-(피리딘-2- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-35):
Figure 112017007629400-pat00633
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (br s, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 8.32 (t, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); HPLC 순도: 99.74%; LCMS: 506 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-(피리딘-2- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-36):
Figure 112017007629400-pat00634
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 3.52 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.64-7.78 (m, 4H), 8.25 (dd, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.08 (s, 1H); HPLC 순도: 98.36%; LCMS: 502 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-(1- 페닐에틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-37):
Figure 112017007629400-pat00635
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (d, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18-2.40 (m, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.46 (q, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.64-7.78 (m, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); HPLC 순도: 99.85%; LCMS: 515 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-(2- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-38):
Figure 112017007629400-pat00636
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (d, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.20-2.38 (m, 6H), 3.48 (br s, 4H), 3.85 (q, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.05-7.30 (m, 5H), 7.62-7.76 (m, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H); HPLC 순도: 95.95%; LCMS: 529 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-(3- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-39):
Figure 112017007629400-pat00637
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.18-2.40 (m, 6H), 2.56 (br s, 2H), 3.43-3.56 (m, 4H), 6.97 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.13-7.28 (m, 5H), 7.64-7.78 (m, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); HPLC 순도: 98.98%; LCMS: 529 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4- 페네틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 ( XIV -40):
Figure 112017007629400-pat00638
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.50 (br s, 4H), 6.97 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H); LCMS: 515 (M++1 ); HPLC 순도: 97.07%.
N-(3- 메톡시 -4-(4- 페네틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-41):
Figure 112017007629400-pat00639
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21-2.58 (m, 6H), 2.73-2.79 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.59-7.62 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.42%; LCMS: 531 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(1- 페닐에틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-42):
Figure 112017007629400-pat00640
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (d, 3H), 2.15-2.40 (m, 4H), 3.20 (br s, 4H), 3.35 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 97.00%; LCMS: 531 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(2- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-43):
Figure 112017007629400-pat00641
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 3H), 2.12-2.45 (m, 6H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.10 (br s, 4H), 3.62 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.00%; LCMS: 545 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(3- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-44):
Figure 112017007629400-pat00642
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (pentate, 2H), 2.20 (br s, 2H), 2.35 (t, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.00%; LCMS: 545 (M + +1).
N-(2-플루오르-4-(4- 페네틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-45):
Figure 112017007629400-pat00643
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (m, 4H), 2.59 (br s, 2H), 2.76 (d, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.12-7.30 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.81 (br s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 96.00%; LCMS: 519 (M + +1).
N-(2-플루오르-4-(4-(1- 페닐에틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-46):
Figure 112017007629400-pat00644
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (d, 3H), 2.38 (br s, 4H), 3.36 (q, 3H), 3.58 (br s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18-7.30 (d, 5H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.00%; LCMS: 519 (M + + ).
N-(2-플루오르-4-(4-(2- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-47):
Figure 112017007629400-pat00645
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 3H), 2.20-2.55 (m, 6H), 2.84 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.70 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 97.00%; LCMS: 533 (M + +1).
N-(2-플루오르-4-(4-(3- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-48):
Figure 112017007629400-pat00646
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (pentate, 2H), 2.20-2.42 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.12-7.30 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.81 (br s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 98.00%; LCMS: 533 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-((3-( 트리플루오르메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-49):
Figure 112017007629400-pat00647
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.14 (br s, 2H), 3.46 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 97.97%; LCMS: 592 (M + +23).
N-(2- 메틸 -4-(4-((4-( 트리플루오르메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-50):
Figure 112017007629400-pat00648
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 3.64 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.62-7.77 (m, 3H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H); HPLC 순도: 98.71%; LCMS: 570 (M + +1).
N-(4-(4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-51):
Figure 112017007629400-pat00649
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.51 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.11%; LCMS: 536 (M + ).
N-(4-(4-((3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-52):
Figure 112017007629400-pat00650
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.21 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.64 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.62-7.77 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); HPLC 순도: 99.15%; LCMS: 520 (M + +1).
N-(4-(4-( 사이클로헥실메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-53):
Figure 112017007629400-pat00651
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.72-0.90 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 4H), 1.41 (br s, 1H), 1.56-1.74 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.25 (br s, 5H), 3.20 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H); HPLC 순도: 94.98%; LCMS: 507 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-(피리딘-3- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-54):
Figure 112017007629400-pat00652
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.42 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 96.73%; LCMS: 502 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-((1- 페닐사이클로프로필 ) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-55):
Figure 112017007629400-pat00653
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.65 (s, 2H), 0.78 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 2.63 (br s, 2H), 3.41 (br s, 4H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 96.19%; LCMS: 541 (M + +1).
N-(2-플루오르-4-(4-(3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-56):
Figure 112017007629400-pat00654
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.45 (s, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.66 (s, 2H), 7.06-7.26 (m, 4H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.62-7.79 (m, 3H), 8.21-8.36 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9..85 (s, 1H); HPLC 순도: 93.25%; LCMS: 522.57 (M + ).
N-(4-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-57):
Figure 112017007629400-pat00655
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.47 (s, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.21-8.38 (m, 2H), 8.55-8.60 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.9 (s, 1H) HPLC 순도: 97.30%; LCMS: 539 (M + ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-58):
Figure 112017007629400-pat00656
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20-2.39 (m, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.61-6.81 (m, 3H), 7.36-7.60 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.41-8.58 (m, 2H), 9.18 (s, 1H),10.25(s, 1H); HPLC 순도: 98.16%; LCMS: 585.50 (M + ).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-59):
Figure 112017007629400-pat00657
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20-2.39 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (s, 3H) 6.61-6.85 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.63-7.78 (m, 2H), 8.20-8.60 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); HPLC 순도: 97.92%; LCMS: 584.1 (M + ).
*N-(4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-60):
Figure 112017007629400-pat00658
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20-2.39 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.21-7.55 (m, 3H), 7.62-7.75 (m, 2H), 8.21-8.60(m, 3H), 9.18 (s, 1H),10.25 (s, 1H); HPLC 순도: 98.4%; LCMS: 569 (M + ).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-61):
Figure 112017007629400-pat00659
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20-2.39 (m, 4H), 2.97 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.61-7.78 (m, 4H), 8.21-8.60 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); HPLC 순도: 99.24%; LCMS: 584.6 (M + ).
N-(4-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-62):
Figure 112017007629400-pat00660
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 2.97 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.63-7.80 (m, 2H), 7.62-7.77 (m, 3H), 8.21-8.60(m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), HPLC 순도: 98.45%; LCMS: 585.50 (M +).
N-(4-(4-(2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-63):
Figure 112017007629400-pat00661
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 2.97 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.06-7.45 (m, 4H), 7.71 (s, 2H), 8.21-8.60 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) HPLC 순도: 98.29%; LCMS: 534.8 (M + ).
N-(4-(4-(2,4- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-64):
Figure 112017007629400-pat00662
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 2.97 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.01-7.21 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.21-8.60 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) HPLC 순도: 99.00%; LCMS: 552.59 (M + ).
N-(4-(4-(2,3- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-65):
Figure 112017007629400-pat00663
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.35-7.59 (m, 3H), 7.63-7.75 (m, 2H), 8.21-8.60 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); HPLC 순도: 99.17%; LCMS: 585.50 (M + ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-66):
Figure 112017007629400-pat00664
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 3.25 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.22-7.42 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.21-8.60 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); HPLC 순도: 91.3%; LCMS: 569 (M + ).
N-(4-(4-(2,3- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-67):
Figure 112017007629400-pat00665
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.12-7.40 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.21-8.62 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); HPLC 순도: 98.39%; LCMS: 552.5 (M + ).
N-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-68):
Figure 112017007629400-pat00666
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.10-0.15 (m, 2H), 0.70-0.82 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 6H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.21-8.60 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), HPLC 순도: 98%; LCMS: 480.5 (M + ).
N-(4-(4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-69):
Figure 112017007629400-pat00667
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.62-7.83 (m, 3H), 8.21-8.60 (m, 5H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s,1H); HPLC 순도: 96.1%; LCMS: 551 (M + ).
N-(4-(4-((3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-70):
Figure 112017007629400-pat00668
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.38-4.42 (m, 1H), 7.61-7.78 (m, 3H), 8.21-8.60 (m, 4H), 9.18 (s, 1H),10.25 (s,1H); HPLC 순도: 99.54%; LCMS: 535.5 (M + ).
N-(3- 메톡시 -4-(4-((4-( 트리플루오르메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-71):
Figure 112017007629400-pat00669
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08-2.39 (m, 4H), 3.15 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 7.62-7.77 (m, 3H), 8.21-8.60 (m, 3H), 8.70-8.90 (m, 2H),9.18 (s, 1H),10.25(s, 1H); HPLC 순도: 98.48%; LCMS: 585.6 (M + ).
N-(3- 메톡시 -4-(4-((3-( 트리플루오르메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-72):
Figure 112017007629400-pat00670
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (br s, 4H), 2.85 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.76 (br s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.37-8.45 (dd, 2H), 8.78 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); HPLC 순도: 95.85%; LCMS: 586.1 (M + + 1).
N-(4-(4-((3- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-73):
Figure 112017007629400-pat00671
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.39 (br s, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.22-7.32 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.64-7.81 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.21-8.36 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.29%; LCMS: 532 (M + ).
N-(4-(4-((4- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-74):
Figure 112017007629400-pat00672
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.46 (br s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.21-8.38 (m, 4H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 98.22%; LCMS: 532 (M++1).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-75):
Figure 112017007629400-pat00673
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.60-7.79 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 94.48%; LCMS: 520.3 (M + + 1).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-76):
Figure 112017007629400-pat00674
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.79 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.87%; LCMS: 520.3 (M+ + 1).
N-(4-(4-(2-플루오르-4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-77):
Figure 112017007629400-pat00675
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.25 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.65-6.78 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.61-7.79 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.37%; LCMS: 549.3 (M + + 1).
N-(4-(4-((3- 클로로피리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-78):
Figure 112017007629400-pat00676
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.24 (br s, 4H), 3.59 (br s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.52-8.60 (m, 2H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.46%; LCMS: 536 (M + ).
N-(4-(4-(3-플루오르-4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-79):
Figure 112017007629400-pat00677
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.96-7.18 (m, 6H), 7.60-7.78 (m, 2H), 8.21-8.36 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.01%; LCMS: 549.3 (M + + 1).
N-(4-(4-(2,4- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-80):
Figure 112017007629400-pat00678
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 99.51%; LCMS: 553 (M + ).
N-(4-(4-(2,3- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-81):
Figure 112017007629400-pat00679
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.31 (br s, 6H), 3.58 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 96.99%; LCMS: 553 (M + ).
N-(4-(4-(4- 클로로 -2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-82):
Figure 112017007629400-pat00680
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 97.45%; LCMS: 553 (M + ).
N-(4-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-83):
Figure 112017007629400-pat00681
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.31 (br s, 6H), 3.55 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 99.49%; LCMS: 585 (M + ).
N-(4-(4-(3,5- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-84):
Figure 112017007629400-pat00682
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (br s, 4H), 3.31 (br s, 6H), 3.55 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 99.43%; LCMS: 585 (M + ).
N-(4-(4-(2,4- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-85):
Figure 112017007629400-pat00683
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.38-7.59 (m, 4H), 7.64-7.79 (m, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 99.87%; LCMS: 585 (M+).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(2- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-86):
Figure 112017007629400-pat00684
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (d, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 3.36 (br s, 2H), 3.41 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.16-7.36 (m, 5H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.41%; LCMS: 545 (M + ).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(3- 페닐프로필 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-87):
Figure 112017007629400-pat00685
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (t, 2H), 2.27-2.38 (m, 6H), 2.52-2.58 (m, 2H), 3.36 (br s, 6H), 3.41 (br s, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.16-7.32 (m, 5H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.69%; LCMS: 545 (M + ).
N-(2- 메톡시 -4-(4- 페네틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-88):
Figure 112017007629400-pat00686
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.39 (s, 4H), 2.61-2.72 (m, 2H), 3.36 (br s, 6H), 3.41 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.16-7.32 (m, 5H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.41%; LCMS: 545 (M + + 1).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-89):
Figure 112017007629400-pat00687
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.39 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.62-7.79 (m, 3H), 8.21-8.32 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.56-8.60 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); HPLC 순도: 99.82%; LCMS: 520 (M + + 1).
N-(4-(4-(2,4- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-90):
Figure 112017007629400-pat00688
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 6.42 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.97-7.18 (m, 4H), 7.64-7.79 (m, 2H), 8.21-8.36 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 94.33%; LCMS: 561 (M + + 1).
N-(4-(4-(2- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-91):
Figure 112017007629400-pat00689
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.15-7.19 (m, 4H), 7.21-7.44 (m, 3H), 8.24 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 97.44%; LCMS: 535 (M + ).
N-(4-(4-(3- 클로로 -4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-92):
Figure 112017007629400-pat00690
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.21-7.45 (m, 4H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 99.19%; LCMS: 569 (M + ).
N-(4-(4-(2,3- 디클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-93):
*
Figure 112017007629400-pat00691
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.24-7.58 (m, 4H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 99.80%; LCMS: 585 (M + ).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(피리딘-3- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-94):
Figure 112017007629400-pat00692
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.32 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 2H), 7.62-7.79 (m, 3H), 8.24 (d, 2H), 8.40-8.59 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 98.45%; LCMS: 518 (M + + 1).
N-(4-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-95):
Figure 112017007629400-pat00693
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.21-7.44 (m, 5H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 98.92%; LCMS: 551 (M+).
N-(4-(4-( 사이클로펜틸메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-96):
Figure 112017007629400-pat00694
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.19 (m, 2H), 1.40-1.71 (m, 6H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.30-2.37 (br s, 6H), 3.36 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 99.58%; LCMS: 509 (M + +1).
N-(4-(4-(2,4- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-97):
Figure 112017007629400-pat00695
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (br s, 6H), 3.42 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.42-6.51 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 96.10%; LCMS: 577 (M + +1).
N-(4-(4-(3,5- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-98):
Figure 112017007629400-pat00696
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97-7.16 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.80 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.30%; LCMS: 553 (M + +1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-((4-( 트리플루오르메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-99):
Figure 112017007629400-pat00697
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97-7.16 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.64-7.80 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 96.90%; LCMS: 586 (M + +1).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-100):
Figure 112017007629400-pat00698
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.64-7.80 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.41 (s, 2H), 8.57 (d, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.81%; LCMS: 536 (M + +1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-((3- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-101):
Figure 112017007629400-pat00699
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.39 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.21-7.43 (m, 3H), 7.64-7.80 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.08%; LCMS: 548 (M + +1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-((4- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-102):
Figure 112017007629400-pat00700
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.39 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.64-7.80 (m, 2H), 8.24-8.39 (m, 4H), 8.59 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.31%; LCMS: 548 (M + +1).
N-(4-(4-( 사이클로펜틸메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-103):
Figure 112017007629400-pat00701
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.81-.84 (m, 1H), 1.1-1.32 (m, 3H), 1.4-1.75 (m, 5H), 2.1 (s, 3H), 2.12-2.4 (br s, 6H), 3.18-3.62 (br s, 4H), 6.9-7.14 (s, 3H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.35 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.55%; LCMS: 493.3 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-104):
Figure 112017007629400-pat00702
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.2-2.37 (br s, 4H), 3.18-3.34 (br s, 2H), 3.42-3.59 (br s, 4H), 6.96 (s, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.31 (t, 2H), 7.61-7.79 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 99.31%; LCMS: 519.3 (M + +1).
N-(4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-105):
Figure 112017007629400-pat00703
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.18-3.28 (br s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 94.41%. LCMS: 531.15 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-106):
Figure 112017007629400-pat00704
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.34 (br s, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.21(br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 6.97-7.16 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.62-7.77 (m, 3H), 8.21-8.34 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 95.18%; LCMS: 516.35 (M + +1).
N-(2- 메틸 -4-(4-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-107):
Figure 112017007629400-pat00705
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82-.84 (m, 1H), 1.22 (s, 2H), 1.42-1.58 (br s, 1H), 1.82-1.96 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 5H), 3.16-3.51 (br s, 5H), 3.72-3.85 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HPLC 순도: 98.714%; LCMS: 495.35 (M + +1).
N-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-108):
Figure 112017007629400-pat00706
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.21 (s, 2H), 0.41 (s, 2H), 0.91 (br s, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.39 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 6.78 (s, 1H). 6.81 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.82 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 99.74%; LCMS: 481 (M + + 1).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-109):
Figure 112017007629400-pat00707
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.31 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.21-7.43 (m, 5H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 94.85%; LCMS: 551 (M + ).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-110):
Figure 112017007629400-pat00708
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.62-7.78 (m, 4H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 98.62%; LCMS: 585 (M + +1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-111):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.76-6.90 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 97.73%; LCMS: 547 (M + +1).
N-(4-(4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-112):
Figure 112017007629400-pat00710
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.31 (br s, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.82 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.41-8.61 (m, 3H), 9.05 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 99.46%; LCMS: 553 (M + + 1).
N-(4-(4-((3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-113):
Figure 112017007629400-pat00711
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (br s, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.62-7.80 (m, 4H), 8.21-8.39 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 96.15%; LCMS: 536 (M + ).
N-(2- 메톡시 -4-(4-((3-( 트리플루오르메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-114):
Figure 112017007629400-pat00712
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.39 (br s, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.41-7.59 (m, 2H), 7.64-7.80 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 99.41%; LCMS: 586 (M + + 1).
N-(4-(4-((3- 플루오르피리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-115):
Figure 112017007629400-pat00713
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.45 (s, 4H), 3.47 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 6.72-6.85 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.62-7.81 (m, 2H), 8.21-8.40 (m, 3H), 8.57 (d, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 99.2%; LCMS: 535 (M + ).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-116):
Figure 112017007629400-pat00714
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.45 (s, 4H), 3.47 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 6.72-6.85 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.58-7.81 (m, 3H), 8.21-8.40 (m, 3H), 8.57 (d, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC 순도: 99.8%; LCMS: 535 (M + ).
N-(4-(4-( 사이클로헥실메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-117):
Figure 112017007629400-pat00715
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.70-0.84 (m, 2H), 1.01-1.21 (m, 3H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 5H), 2.02 (d, 2H), 2.25 (br s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.08(s, 1H), 9.19 (d,1H); HPLC 순도: 99.7%; LCMS: 522 (M + ).
N-(4-(4-((2- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-118):
Figure 112017007629400-pat00716
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.96-7.02 (m, 3H), 7.61-7.79 (m, 3H), 8.0 (d, 1H), 8.22-8.35 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); HPLC 순도: 97.2%; LCMS: 531 (M + ).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(피리딘-3- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-119):
Figure 112017007629400-pat00717
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01-2.38 (s, 4H), 2.97 (br s, 2H), 3.46 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 6.65-6.97 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.61-7.78 (m, 3H), 8.20-8.58 (m, 5H), 9.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); HPLC 순도: 99.09%; LCMS: 517.6 (M + ).
N-(4-(4-(3,5- 디플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-120):
Figure 112017007629400-pat00718
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.31 (br s, 4H), 3.02 (br s, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.59 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.06-7.18 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.42-8.58 (m, 2H), 9.18 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); HPLC 순도: 99.20%; LCMS: 553 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-121):
Figure 112017007629400-pat00719
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (br s, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.24-7.43 (m, 5H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 95.65%; LCMS: 551 (M + ).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-122):
Figure 112017007629400-pat00720
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.52 (d, 5H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39-8.48 (m, 3H), 9.16 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 99.58%; LCMS: 536 (M + +1).
N-(4-(4-((3- 플루오르피리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-123):
Figure 112017007629400-pat00721
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (br s, 2H), 2.30 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 3.58 (d, 5H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.51 (s, 2H), 9.16 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 90.34%; LCMS: 536 (M + +1).
N-(4-(4-((5- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-124):
Figure 112017007629400-pat00722
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.60-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.39-8.48 (m, 3H), 9.16 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 99.57%; LCMS: 536 (M + +1).
N-(4-(4-(3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-125):
Figure 112017007629400-pat00723
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.00-7.16 (m, 3H), 7.30 (q, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 99.82%; LCMS: 535 (M + +1).
N-(4-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-126):
Figure 112017007629400-pat00724
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 99.53%; LCMS: 551 (M + ).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-127):
Figure 112017007629400-pat00725
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 3H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.26 (s, 1H); HPLC 순도: 90.80%; LCMS: 546 (M + +1).
N-(4-(4-(2,4- 디메톡시벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-128):
Figure 112017007629400-pat00726
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 6.45 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.26 (s, 1H); HPLC 순도: 99.78%; LCMS: 577 (M + +1).
N-(4-(4-( 사이클로헥실메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-129):
Figure 112017007629400-pat00727
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.78 (q, 2H), 1.11 (d, 2H), 1.40 (br s, 1H), 1.54-1.71 (m, 2H), 1.99-2.30 (m, 8H), 2.90 (br s, 4H), 3.45 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.82 (d, 3H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.10(d, 1H), 10.26 (s, 1H); HPLC 순도: 98.50%; LCMS: 546 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-((3- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-130):
Figure 112017007629400-pat00728
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (br s, 2H), 2.38 (br s, 2H), 2.87 (br s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (br s, 5H), 3.73 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.23 (s, 1H); HPLC 순도: 99.86%; LCMS: 548 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-((4- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-131):
Figure 112017007629400-pat00729
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (br s, 2H), 2.38 (br s, 2H), 2.90 (br s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.10 (d, 1H); HPLC 순도: 92.10%; LCMS: 548 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-132):
Figure 112017007629400-pat00730
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.95 (br s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 99.62%; LCMS: 535 (M + +1).
N-(4-(4-((3- 클로로피리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-133):
Figure 112017007629400-pat00731
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.95 (br s, 4H), 3.58 (s, 5H), 6.61 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.39-8.49 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 98.63%; LCMS: 552 (M + ).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-134):
Figure 112017007629400-pat00732
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.24-2.39 (m, 4H), 2.95 (br s, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.26 (s, 1H); HPLC 순도: 98.40%; LCMS: 511 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-((2- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-135):
Figure 112017007629400-pat00733
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (br s, 2H), 2.38 (br s, 4H), 2.90 (br s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.60-7.73 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.28 (s, 1H); HPLC 순도: 99.85%; LCMS: 548 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-((5-( 트리플루오르메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-136):
Figure 112017007629400-pat00734
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (br s, 2H), 2.38 (br s, 2H), 2.99 (br s, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.d, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 94.67%; LCMS: 586 (M + +1).
N-(4-(4-( 사이클로펜틸메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-137):
Figure 112017007629400-pat00735
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (sextet, 2H), 1.38-1.50 (m, 3H), 1.55-1.61 (m, 3H), 1.99 (pentet, 1H), 2.07 (d, 2H), 2.30 (br s, 4H), 2.90 (br s, 4H), 3.59 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.24 (s, 1H); HPLC 순도: 99.86%; LCMS: 509 (M + +1).
N-(4-(4-(2-플루오르-4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-138):
Figure 112017007629400-pat00736
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20 (br s, 2H), 2.35 (br s, 2H), 2.90 (br s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 10. 28 (s, 1H); HPLC 순도: 90.48%; LCMS: 565 (M + +1).
N-(4-(4-(3-플루오르-4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-139):
Figure 112017007629400-pat00737
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20 (br s, 2H), 2.35 (br s, 2H), 2.97 (br s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02-7.18 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 10. 28 (s, 1H); HPLC 순도: 99.65%; LCMS: 565 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-140):
Figure 112017007629400-pat00738
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (br s, 4H), 3.20-3.45 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9. 20 (s, 1H); HPLC 순도: 95.43%; LCMS: 535 (M + +1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-141):
Figure 112017007629400-pat00739
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.20 (d, 2H), 2.24-2.39 (m, 4H), 2.95 (br s, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 98.88%; LCMS: 511 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 클로로 -3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-142):
Figure 112017007629400-pat00740
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.31-7.56 (m, 3H), 7.63-7.81 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (d, 1H); HPLC 순도: 97.47%; LCMS: 569 (M + ).
N-(4-(4-((3- 클로로피리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-143):
Figure 112017007629400-pat00741
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.41 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 2H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.42-8.58 (m, 3H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.17%; LCMS: 552 (M + ).
N-(4-(4-(3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-144):
Figure 112017007629400-pat00742
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.31-7.56 (m, 3H), 7.63-7.81 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (d, 1H); HPLC 순도: 97.47%; LCMS: 535 (M + ).
N-(2- 메톡시 -4-(4-((2- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-145):
Figure 112017007629400-pat00743
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62-7.78 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (d, 1H); HPLC 순도: 99.95%; LCMS: 548 (M + ).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(1- 페닐에틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-146):
Figure 112017007629400-pat00744
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (d, 3H), 2.37 (br s, 4H), 3.36-3.41 (m, 8H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 7.60-7.76 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); HPLC 순도: 95.62%; LCMS: 531 (M + +1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-((1- 페닐사이클로프로필 ) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-147):
Figure 112017007629400-pat00745
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 2H), 0.08 (s, 2H), 2.37 (br s, 4H), 3.16 (s, 4H), 3.41 (br s, 5H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 8.25-8.31 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 99.97%; LCMS: 557 (M + +1).
N-(4-(4-(3-플루오르-4-메톡시벤질)피페라진-1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-148):
Figure 112017007629400-pat00746
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.31 (br s, 4H), 3.32 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.98-7.18 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.64-7.80 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); HPLC 순도: 92.22%; LCMS: 565 (M + + 1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-149):
Figure 112017007629400-pat00747
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (br s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.66-7.80 (d, 2H), 8.30 (s, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 97.52%; LCMS: 518 (M + +1).
N-(2- 메톡시 -4-(4-(( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-150):
Figure 112017007629400-pat00748
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (pentet, 2H), 1.78 (pentet, 2H), 1.90 (sextet, 1H), 2.30-2.41 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.95 (pentet, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.20 (s, 1H); HPLC 순도: 99.24%; LCMS: 511 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 클로로 -3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메톡시페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-151):
Figure 112017007629400-pat00749
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19 (br s, 2H), 2.28 (br s, 2H), 2.97 (br s, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.15 (1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 98.63%; LCMS: 569 (M + ).
N-(3- 메톡시 -4-(4-((1- 페닐사이클로프로필 ) 메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-152):
Figure 112017007629400-pat00750
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.64 (s, 2H), 0.78 (s, 2H), 2.18 (br s, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.81 (br s, 4H), 3.41 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.10 (q, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 99.99%; LCMS: 557 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(피리딘-2- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-153):
Figure 112017007629400-pat00751
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (br s, 2H), 2.39 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.60 (s, 5H), 6.62 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.66-7.79 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.40-8.50 (m, 2H), 9.16 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); HPLC 순도: 98.14%; LCMS: 518 (M + +1).
N-(3- 메톡시 -4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-154):
Figure 112017007629400-pat00752
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20 (br s, 2H), 2.30 (br s, 2H), 2.98 (br s, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H); HPLC 순도: 99.69%; LCMS: 518 (M + +1).
N-(4-(4-(4- 클로로 -3- 플루오르벤질 )피페라진-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8-설폰아마이드 (XIV-155):
Figure 112017007629400-pat00753
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 3.50 (s, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.29 (q, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); HPLC 순도: 99.25%; LCMS: 553 (M + ).
N-(4-(4- 벤질 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-2- 메톡시페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-156):
Figure 112017007629400-pat00754
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 3.52-3.58 (m, 9H), 4.39 (br s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.50 (br s, 4H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.40 (s, 1H); HPLC 순도: 99.00%; LCMS: 531 (M + +1).
N-(4-(4- 벤질 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-157):
Figure 112017007629400-pat00755
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.06 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H), 2.22 (s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 4.40 (s, 2H), 7.10 (br s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.50 (s, 4H), 7.68-7.77 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.51(d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 99.04%; LCMS: 515 (M + +1 ).
N-(4-(4- 벤질 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-2- 플루오르페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-158):
Figure 112017007629400-pat00756
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.21 (br s, 6H), 3.43 (br s, 4H), 4.21 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.42 (t, 4H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.79 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.18 (d, 1H); HPLC 순도: 96.67%; LCMS: 519 (M + +1).
N-(4-(4- 벤질 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-3- 클로로페닐 )퀴놀린-8- 설폰아마이드 (XIV-159):
Figure 112017007629400-pat00757
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.12 (br s, 1H), 2.50 (br s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.41 (br s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.66 (t, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); HPLC 순도: 95.33%; LCMS: 535 (M + ).
반전 설폰아마이드 벤질 및 알킬(alkyl) 파생물의 합성
도식 23
Figure 112017007629400-pat00758
화합물 151의 합성은 아닐린 131(0.25 mmol)로부터 화학식 (VIII)의 화합물에 대한도식 21에서 언급된 유사한 방법에 따라 에스테르 가수분해, 소듐 트리-아세톡시 보로하이드라이드 존재하의 환원성 아민화에 뒤이은 PyBop이 존재하의 아마이드 결합 형성과 같은 각각의 중요한 단계로 수행되었다.
4-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-N-(퀴놀린-8-일)벤젠설폰아마이드 (151a):
Figure 112017007629400-pat00759
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (br s, 2H), 2.40 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.21-7.39 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.91 (d. 2H), 8.37 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H); HPLC: 99.26%; LCMS: 487 (M + +1).
4-(4- 벤질 -1,4- 다이아제판 -1- 카보닐 )-N-(퀴놀린-8-일) 벤젠설폰아마이드 (151b):
Figure 112017007629400-pat00760
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.55 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.63-7.77 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 10.05 (s, 1H); HPLC 순도: 99.89%; LCMS: 501 (M + +1).
따라서 몇몇의 실시태양의 몇몇의 기재된 측면에 있어, 다양한 변화, 변형, 및 향상이 당업계에 종사하는 당업자에게 손쉽게 생각나는 것이 인정될 것이다. 그런 변화, 변형, 및 향상의 목적은 이 밝혀진 사실의 일부가 되는 것이 있고, 본 발명의 정신 및 범위 내에 있는 것에 있다. 따라서, 앞서 말한 설명 및 도는 오직 실시예를 거친다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는, 암, 비만(obesity), 당뇨병(diabetes), 자가면역 질환(autoimmune disorders) 및 증식-의존성 질병(proliferation-dependent diseases)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112018000075814-pat00836
    .
  2. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는, 암, 비만(obesity), 당뇨병(diabetes), 자가면역 질환(autoimmune disorders) 및 증식-의존성 질병(proliferation-dependent diseases)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112018000075814-pat00837
    .
  3. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는, 암, 비만(obesity), 당뇨병(diabetes), 자가면역 질환(autoimmune disorders) 및 증식-의존성 질병(proliferation-dependent diseases)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112018000075814-pat00838
    .
  4. 환원제(reducing agent) 및 산의 존재하에 용매 중에서, 하기 화학식 139로 표시되는 화합물을 알데하이드(aldehyde)로 처리하는 단계를 포함하는,
    [화학식 139]
    Figure 112017068501989-pat00839


    하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112017068501989-pat00840

    (상기 화학식 Ⅱ에서,
    W, X, Y 및 Z는 각각 CH이고;
    D는 NRb이고;
    D1은 결합(bond)이고;
    L은 CH2이고;
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 H이고;
    Rb는 H이고;
    n은 0이고;
    h는 1이고; 및
    g는 1 또는 2이다).
  5. 제4항에 있어서,
    상기 환원제(reducing agent)는 소듐 트리-아세톡시 보로하이드라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 산은 아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 용매는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 용매 중에서, 하기 화학식 138로 표시되는 화합물을 염산으로 처리하는 단계를 포함하는,
    [화학식 138]
    Figure 112017068501989-pat00841


    하기 화학식 139로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 139]
    Figure 112017068501989-pat00842
    .
  9. 제8항에 있어서,
    상기 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 커플링제(coupling agent) 및 염기 존재하에 용매 중에서, 하기 화학식 91로 표시되는 화합물과,
    [화학식 91]
    Figure 112017068501989-pat00843


    하기 화학식 137로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는,
    [화학식 137]
    Figure 112017068501989-pat00844


    하기 화학식 138로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 138]
    Figure 112017068501989-pat00845
    .
  11. 제10항에 있어서,
    상기 커플링제(coupling agent)는 PyBOP인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 염기는 DIPEA인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸포름아미드(dimethylformamide)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화학식 91로 표시되는 화합물과 상기 화학식 137로 표시되는 화합물의 반응은 0℃ 내지 상온 사이 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 용매 중에서, 하기 화학식 90으로 표시되는 화합물을 염기로 처리하는 단계를 포함하는,
    [화학식 90]
    Figure 112017068501989-pat00846


    하기 화학식 91로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 91]
    Figure 112017068501989-pat00847
    .
  16. 제15항에 있어서,
    상기 염기는 수산화리튬(lithium hydroxide)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화학식 90으로 표시되는 화합물을 수산화리튬(lithium hydroxide)으로 처리하는 단계는 환류 온도(reflux temperature)에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 염기 존재하에 용매 중에서, 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드를 에틸 4-아미노벤조에이트로 처리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 90으로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 90]
    Figure 112017068501989-pat00848
    .
  20. 제19항에 있어서,
    상기 염기는 피리딘(pyridine)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 용매는 디클로로메탄(dichloromethane)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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US (8) US8785450B2 (ko)
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UA (1) UA107667C2 (ko)
WO (1) WO2011002817A1 (ko)
ZA (1) ZA201200054B (ko)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6067226B2 (ja) 2009-03-13 2017-01-25 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患のための方法および組成物
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
CA2766873C (en) 2009-06-29 2018-08-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
SMT201700309T1 (it) * 2009-06-29 2017-07-18 Agios Pharmaceuticals Inc Derivati di chinolin–8–solfonammide aventi un’attività anticancro
MX2011013816A (es) 2009-06-29 2012-04-11 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k.
WO2011050211A2 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2509600B1 (en) * 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012056319A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Dynamix Pharmaceuticals Ltd. Sulfonamides for the modulation of pkm2
FR2967674B1 (fr) 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
US9328077B2 (en) 2010-12-21 2016-05-03 Agios Pharmaceuticals, Inc Bicyclic PKM2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
KR101873543B1 (ko) * 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
US9388164B2 (en) 2011-05-03 2016-07-12 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of using pyruvate kinase activators
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
AU2012250690B2 (en) * 2011-05-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
KR20230038593A (ko) 2011-09-02 2023-03-20 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
US20140249150A1 (en) * 2011-10-13 2014-09-04 Agios Pharmaceuticals, Inc Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
JP6302846B2 (ja) * 2012-02-22 2018-03-28 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9605521B2 (en) 2012-09-14 2017-03-28 Weatherford Technology Holdings, Llc Gas lift valve with mixed bellows and floating constant volume fluid chamber
JP6385352B2 (ja) 2012-10-15 2018-09-05 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物および組成物
WO2014071512A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Universite Laval Combination therapy and methods for the treatment of respiratory diseases
CN103808929A (zh) * 2012-11-08 2014-05-21 中国科学院上海生命科学研究院 一种gbss1比酶活测定方法
MX2015005841A (es) 2012-11-08 2016-01-08 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones terapeuticos y su uso como moduladores pkm2.
WO2014139144A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
PH12021551647A1 (en) 2014-03-14 2022-06-06 Agios Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
GB201419579D0 (en) * 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US11225469B2 (en) 2015-01-15 2022-01-18 Whitehead Institute For Biomedical Research Inhibitors of phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) and uses thereof
PE20180129A1 (es) 2015-02-27 2018-01-18 Incyte Corp Sales de inhibidor de pi3k y procesos de preparacion
CN104803923B (zh) * 2015-04-22 2017-09-05 江苏恩华药业股份有限公司 一种1‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
MA43000B1 (fr) 2015-10-15 2021-11-30 Celgene Corp Polythérapie pour le traitement de tumeurs malignes
BR112018007671B1 (pt) 2015-10-15 2023-10-17 Les Laboratoires Servier Usos de um inibidor da idh1 e combinações
SMT202000243T1 (it) 2017-03-20 2020-07-08 Forma Therapeutics Inc Composizioni di pirrolopirrolo come attivatori di piruvato chinasi (pkr)
PH12020500343B1 (en) 2017-08-15 2024-02-21 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in treating blood disorders
WO2019099651A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using deuterated pyruvate kinase activators
TWI808108B (zh) * 2017-11-22 2023-07-11 美商阿吉歐斯製藥公司 N-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺之結晶型
CN108440505A (zh) * 2018-03-30 2018-08-24 中南大学 依他匹隆的全合成方法
KR20210018328A (ko) 2018-06-01 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Pi3k 관련 장애의 치료를 위한 투여 요법
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
CN113166060B (zh) 2018-09-19 2024-01-09 诺沃挪第克健康护理股份公司 用丙酮酸激酶激活化合物治疗镰状细胞病
US20220081412A1 (en) * 2018-12-20 2022-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Quinolinyl-pyrazine-carboxamide compounds and uses thereof
MX2021009743A (es) 2019-02-13 2021-11-12 Agios Pharmaceuticals Inc Derivados de tieno[3,2-b] pirrol[3,2-d]piridazinona y uso de estos como derivados de pkm2 para el tratamiento del cáncer, la obesidad y trastornos relacionados con la diabetes.
MX2021014228A (es) * 2019-05-22 2022-02-21 Agios Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de sal de n-(4-(4 (ciclopropilmetil)piperazin 1- carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida.
US11878049B1 (en) * 2019-06-14 2024-01-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mitapivat therapy and modulators of cytochrome P450
CA3151612A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 George P. Luke Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions
EP4054583A4 (en) * 2019-11-07 2023-10-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MELANOCORTIN SUBTYPE 2 RECEPTOR (MC2R) ANTAGONISTS AND USES THEREOF
EP4097085A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of mitapivat and process for preparation thereof
US20230338283A1 (en) 2020-09-25 2023-10-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
MX2023010897A (es) 2021-03-19 2023-09-27 Crinetics Pharmaceuticals Inc Antagonista del receptor de melanocortina subtipo 2 (mc2r) para el tratamiento de enfermedades.
WO2022231627A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat for use in treating thalassemia
WO2023154036A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat
US20240207254A1 (en) 2021-04-30 2024-06-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat
TW202329935A (zh) 2021-11-16 2023-08-01 美商阿吉歐斯製藥公司 用於治療ｍｄｓ相關聯之貧血及其他病況之化合物
KR20240124324A (ko) 2021-12-21 2024-08-16 시노허브 파마슈티컬 씨오., 엘티디 비스(아자니릴리덴)설포닐 구조를 함유하는 화합물 및 약제에서의 이의 용도
WO2024084501A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Mylan Laboratories Limited Crystalline polymorphs of mitapivat and mitapivat hemisulfate
DE202022106287U1 (de) 2022-11-09 2022-11-21 Ahmad Salawi Eine Methode zur Synthese und biologischen Bewertung von neuen Sulfonamid-Analoga
ES2975743A1 (es) * 2022-11-22 2024-07-12 Moehs Iberica Sl Metodo de preparacion de mitapivat, intermedios de sintesis de mitapivat y metodos de preparacion de los mismos
CN119638695B (zh) * 2025-02-17 2025-06-06 上海健康医学院 一种菲啰啉取代甲基胍类化合物及其制备和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999062506A1 (en) 1998-05-29 1999-12-09 Astrazeneca Ab Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
WO2007023186A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
WO2008050168A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Richter Gedeon Nyrt. New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE510563A (ko) * 1949-07-23
GB935538A (en) * 1959-04-06 1963-08-28 Stop Motion Devices Corp Stop-motion head for use on knitting machines
GB1274436A (en) 1970-06-09 1972-05-17 Wolfen Filmfab Veb Process for the sensitization of photographic silver chloride and silver chlorobromide emulsions that may contain colour couplers
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (ko) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
US3998828A (en) * 1975-01-31 1976-12-21 Pfizer Inc. 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE2948434A1 (de) * 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
US4474599A (en) 1982-07-14 1984-10-02 The Dow Chemical Company 1-(Pyridyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives, and use as herbicidal agents
US4501728A (en) * 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
GB8325370D0 (en) 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
US4643759A (en) 1984-07-13 1987-02-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
IT1196195B (it) 1984-07-20 1988-11-10 Minnesota Mining & Mfg Copulanti formatori di colorante cian ed elementi e procedimenti fotografici
US5019369A (en) * 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
JPS61129129A (ja) 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
FI855180L (fi) 1985-01-18 1986-07-19 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolsulfonamidderivat, foerfarande foer dess framstaellande och det innehaollande ograesgift.
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
EP0246749A3 (en) * 1986-05-17 1988-08-31 AgrEvo UK Limited Triazole herbicides
JPS6339875A (ja) 1986-08-05 1988-02-20 Nissin Food Prod Co Ltd ピリミジン誘導体
US4837028A (en) * 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4775762A (en) * 1987-05-11 1988-10-04 The Dow Chemical Company Novel (1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridines
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DE3813885A1 (de) 1988-04-20 1989-11-02 Schering Ag 1-chlorpyrimidinyl-1h-1,2,4-triazol-3-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
DE3813886A1 (de) 1988-04-20 1989-11-02 Schering Ag 1-triazinyl-1h-1,2,4-triazol-3- sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
US5220028A (en) * 1988-10-27 1993-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Halogeno-4-methylpyrazoles
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
US5021421A (en) 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
CA2036148A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
DE69130956T2 (de) 1990-12-31 1999-10-07 Monsanto Co., St. Louis Verminderung der wechselwirkung zwischen pestizide auf nutzpflanzen
AU644297B2 (en) * 1991-06-28 1993-12-02 Sumitomo Chemical Company, Limited A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
IT1252567B (it) 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
CA2131004A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Hideshi Kobayashi S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
JPH0625177A (ja) 1992-07-09 1994-02-01 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体及び除草剤
JP3409165B2 (ja) * 1993-04-28 2003-05-26 株式会社林原生物化学研究所 養毛剤とその製造方法
JP3719612B2 (ja) 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
CN1164232A (zh) * 1994-09-26 1997-11-05 曾尼卡有限公司 作为抗血栓形成剂或抗凝血剂的氨基杂环衍生物
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
RU2126001C1 (ru) * 1995-01-10 1999-02-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
EP1586558A3 (en) 1995-01-20 2005-10-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhinitors
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
WO1998021191A1 (fr) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de cyanoethylmelamine et procede de production
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19541146A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP2000504336A (ja) * 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
BR9709105A (pt) * 1996-05-20 1999-08-03 Darwin Discovery Ltd Sulfonamidas de quinolina como inibidoras de tnf e como inobidoras de pde-iv
US5843485A (en) * 1996-06-28 1998-12-01 Incoe Corporation Valve-gate bushing for gas-assisted injection molding
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
DE19629335A1 (de) 1996-07-20 1998-01-22 Golden Records Ass Internation Karte aus Kunststoff
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
AU725548B2 (en) * 1997-03-11 2000-10-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
US7863444B2 (en) * 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
CA2287292A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
JPH1158073A (ja) 1997-08-12 1999-03-02 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 吊ピース溶接装置
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1616865A1 (en) 1997-12-22 2006-01-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6106849A (en) * 1998-01-21 2000-08-22 Dragoco Gerberding & Co. Ag Water soluble dry foam personal care product
GB9805520D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
WO2000012077A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
ATE310001T1 (de) 1998-09-18 2005-12-15 Abbott Gmbh & Co Kg 4-aminopyrrolopyrimidine als kinaseinhibitoren
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6211182B1 (en) 1999-03-08 2001-04-03 Schering Corporation Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
EP1187825A1 (en) 1999-06-07 2002-03-20 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
IL148243A0 (en) 1999-08-27 2002-09-12 Sugen Inc Trifluoromethyl sulfonyl and trifluoromethyl sulfonamido compounds and pharmaceutical compositions containing the same
KR100760434B1 (ko) 1999-09-17 2007-10-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
WO2001019798A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
US20010037689A1 (en) * 2000-03-08 2001-11-08 Krouth Terrance F. Hydraulic actuator piston measurement apparatus and method
US6515013B2 (en) 2000-07-13 2003-02-04 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
WO2002008221A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
FR2817349B1 (fr) * 2000-11-28 2003-06-20 Centre Nat Rech Scient Nouveau procede de criblage de modulateurs de la transcription bacterienne
JP2002193710A (ja) 2000-12-25 2002-07-10 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジン又はトリアジン誘導体及び農園芸用殺菌剤
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
DE10164711A1 (de) * 2001-03-13 2002-10-17 Schebo Biotech Ag Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren und/oder Aminosäureanalogen zur Modulation des Glycolyse-Enzym-Komplexes, des Malat Aspartat Shuttles und/oder der Transaminasen
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US20040198979A1 (en) * 2001-05-07 2004-10-07 Dashyant Dhanak Sulfonamides
DE60228233D1 (de) * 2001-05-23 2008-09-25 Max Planck Gesellschaft Pyruvat-kinase als einem neuen zielmolekül
US6967212B2 (en) * 2001-05-30 2005-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2002100822A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP4083397B2 (ja) * 2001-06-18 2008-04-30 株式会社ルネサステクノロジ 半導体集積回路装置
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US7288554B2 (en) * 2001-08-15 2007-10-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
DK1423371T3 (da) 2001-08-17 2011-02-07 Basf Se Triazinderivater og anvendelse deraf som solbeskyttelse
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
US7169788B2 (en) 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
WO2003062235A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Modulators of acetylcholine receptors
ATE392897T1 (de) * 2002-02-04 2008-05-15 Hoffmann La Roche Chinolinderivate als npy antagonisten
US20040180889A1 (en) 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
CN101450934B (zh) 2002-03-13 2012-10-10 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
CA2475764C (en) * 2002-03-13 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. New inhibitors of histone deacetylase
DE60321558D1 (de) * 2002-03-27 2008-07-24 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
JP4901102B2 (ja) 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
GB0215775D0 (en) 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
WO2004009562A1 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
EP1534695B1 (en) 2002-08-09 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
KR20050059294A (ko) 2002-10-24 2005-06-17 스테릭스 리미티드 11-베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1및 형태 2의 억제제
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
EP1590364B1 (en) 2002-12-16 2011-10-05 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (il-8)
KR20050098244A (ko) 2003-01-10 2005-10-11 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 2-데옥시글루코오스를 사용한 암 치료 방법
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004089470A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2004074438A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
AU2004213124A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide substituted xanthine derivatives for use as PEPCK inhibitors
WO2004076640A2 (en) * 2003-02-25 2004-09-10 Ambion, Inc. Small-molecule inhibitors of angiogenin and rnases and in vivo and in vitro methods of using same
EP1605752B1 (en) * 2003-03-27 2011-09-14 Cytokinetics, Inc. Sulfonamides for the treatment of congestive heart failure, their compositions and uses.
EP1675837A2 (en) * 2003-03-28 2006-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzo [1,2,5] thiadiazole compounds as cck2 modulators
EP1635832A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6818631B1 (en) * 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
US7582645B2 (en) 2003-10-10 2009-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20080051414A1 (en) * 2003-10-14 2008-02-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
JP4099768B2 (ja) 2003-11-10 2008-06-11 富士電機デバイステクノロジー株式会社 電子写真感光体および該電子写真感光体に起因する干渉縞有無の判定方法
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
TW200522944A (en) * 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
BRPI0417213A (pt) 2003-12-24 2007-02-06 Scios Inc tratamento de gliomas malìgnos com inibidores de tgf-beta
US20050170316A1 (en) 2004-01-29 2005-08-04 Russell Bruce M. Toothbrush for detecting the presence of plaque
WO2005074946A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-18 Adenobio N.V. Stable and active complexes of adenosine and adenosine phosphates with aminoalcohols for the treatment of pulmonary artery hypertension, cardiac failure and other diseases
EP1720874A4 (en) * 2004-02-24 2010-03-03 Bioaxone Therapeutique Inc 4-SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES
WO2005117591A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
WO2006025924A2 (en) * 2004-06-24 2006-03-09 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof
TW200606152A (en) 2004-07-02 2006-02-16 Tanabe Seiyaku Co Piperidine compound and process for preparing the same
FR2872704B1 (fr) 2004-07-12 2007-11-02 Laurent Schwartz Pluritherapie contre le cancer
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006033628A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US20070249625A1 (en) 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
EP1807417A2 (en) * 2004-11-04 2007-07-18 Neurogen Corporation Pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives
SE0402762D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
WO2006055880A2 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Genzyme Corporation Diagnostic pkm2 methods and compositions
EP1819669A2 (en) * 2004-12-09 2007-08-22 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
JP2008526723A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
EP1844768A1 (en) 2005-01-19 2007-10-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aromatic sulfone compound as aldosterone receptor modulator
CA2594708A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2424240C2 (ru) * 2005-02-18 2011-07-20 Астразенека Аб Антибактериальные производные пиперидина
AU2006242824B2 (en) 2005-05-03 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Antimicrobial agents
WO2006122546A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Forschungsverbund Berlin E.V. Nicht-peptidische inhibitoren der akap-pka-wechselwirkung
EP1899486A4 (en) 2005-06-08 2009-07-22 Millennium Pharm Inc METHOD FOR IDENTIFYING, ASSESSING AND TREATING PATIENTS IN CANCER THERAPY
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
AR054529A1 (es) * 2005-07-05 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de benzazepina como moduladores del receptor de 5-hidroxi-triptamina 6
WO2007008143A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
FI20055644A0 (fi) * 2005-12-02 2005-12-02 Nokia Corp Ryhmäviestintä
US20090048227A1 (en) * 2005-12-22 2009-02-19 Chakravarty Pasun K Substituted-1-Phthalazinamines As Vr- 1 Antagonists
JP2009530231A (ja) 2006-01-20 2009-08-27 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 代謝及び神経系の疾患の治療におけるスルホンアミド誘導体の使用
JP2007238458A (ja) 2006-03-06 2007-09-20 D Western Therapeutics Institute Inc 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2009533325A (ja) * 2006-03-17 2009-09-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ５−ｈｔ６調節剤としての新規なテトラリン
AU2007231594A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
MX2008012482A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
ES2614931T3 (es) 2006-08-04 2017-06-02 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibidores de la piruvato cinasa y métodos de tratamiento de enfermedad
EP2056828A4 (en) 2006-08-21 2010-06-23 Merck Sharp & Dohme SULFONYLATED PIPERAZINES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS
US8563253B2 (en) 2006-08-30 2013-10-22 Metanomics Gmbh Means and method for diagnosing hemolytic anemia
BRPI0716240B8 (pt) 2006-09-01 2019-09-17 Oat Agrio Co Ltd composto de n-piridilpiperidina, método para a sua produção, e agente de controle de pestes
JP5138693B2 (ja) 2006-10-12 2013-02-06 フルーイッド・オートメーション・システムズ・ソシエテ・アノニム ロッカ弁機構及びロッカ弁
CA2666603C (en) 2006-10-16 2013-08-06 Pfizer Products Inc. Therapeutic pyrazolyl thienopyridines and uses thereof for treating tgf.beta. mediated conditions
WO2008052190A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Flynn Gary A Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
JP2010511727A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン
CA2913963A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
EP2425840B1 (en) 2006-12-15 2015-04-08 Abraxis BioScience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US7897776B2 (en) * 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
BRPI0810921A2 (pt) 2007-04-30 2014-10-29 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados e métodos de tratamento de câncer e doenças autoimunes usando tais compostos
EP2166849A4 (en) 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
WO2009012430A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamides as trpm8 modulators
EP2176231B1 (en) 2007-07-20 2016-10-19 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009025781A1 (en) 2007-08-16 2009-02-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
EP2199282A4 (en) 2007-10-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical amide
AR069037A1 (es) * 2007-10-26 2009-12-23 Syngenta Participations Ag Derivados de piridin-imidazol y procedimientos para prepararlos
EP2053045A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Syngenta Participations AG Novel imidazole derivatives
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
ES2755139T3 (es) 2008-09-03 2020-04-21 Univ Johns Hopkins Alteraciones genéticas en la citrato deshidrogenasa y otros genes en gliomas malignos
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
ES2620634T3 (es) 2008-10-09 2017-06-29 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activadores de piruvato quinasa humana
US20100273808A1 (en) 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
EP2394999B1 (en) 2009-02-06 2014-01-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
JP6067226B2 (ja) 2009-03-13 2017-01-25 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患のための方法および組成物
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2440050A4 (en) 2009-06-08 2013-04-03 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
CN102573487A (zh) 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂
KR20120016676A (ko) 2009-06-09 2012-02-24 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
CA2766873C (en) 2009-06-29 2018-08-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
SMT201700309T1 (it) * 2009-06-29 2017-07-18 Agios Pharmaceuticals Inc Derivati di chinolin–8–solfonammide aventi un’attività anticancro
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
WO2011050211A2 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
JP5904944B2 (ja) 2009-10-22 2016-04-20 フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 縮合環類似体の抗線維症剤
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
CN102869261A (zh) 2010-03-01 2013-01-09 瑞科西有限公司 化合物及其治疗应用
JP5761173B2 (ja) * 2010-03-04 2015-08-12 味の素株式会社 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
US20130109672A1 (en) 2010-04-29 2013-05-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Service Activators of human pyruvate kinase
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
EP2575815A4 (en) * 2010-06-04 2013-12-25 Albany Molecular Res Inc GLYCIN TRANSPORTER 1 INHIBITORS, METHODS OF MAKING THE SAME, AND USES THEREOF
WO2012009678A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
EP2661868A2 (en) 2010-10-20 2013-11-13 Yota Devices IPR Ltd Mobile device
KR20180069132A (ko) 2010-10-21 2018-06-22 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
FR2967674B1 (fr) 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
JP5907986B2 (ja) 2010-11-29 2016-04-26 ガリオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 呼吸制御障害または呼吸制御疾患の処置用の呼吸刺激薬としての化合物
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
US9328077B2 (en) 2010-12-21 2016-05-03 Agios Pharmaceuticals, Inc Bicyclic PKM2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012105391A1 (en) 2011-02-04 2012-08-09 Nec Corporation Radio communication system, base station apparatus, radio resource control method, and non-transitory computer readable medium
AU2012250690B2 (en) 2011-05-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US20140249150A1 (en) 2011-10-13 2014-09-04 Agios Pharmaceuticals, Inc Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
EP3984997A1 (en) 2012-01-06 2022-04-20 Les Laboratoires Servier SAS Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150087600A1 (en) 2012-01-19 2015-03-26 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
EP2824099A4 (en) 2012-03-09 2015-11-11 Carna Biosciences Inc NOVEL TRIAZINE DERIVATIVE
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
JP6385352B2 (ja) 2012-10-15 2018-09-05 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療化合物および組成物
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
TWI808108B (zh) * 2017-11-22 2023-07-11 美商阿吉歐斯製藥公司 N-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺之結晶型

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999062506A1 (en) 1998-05-29 1999-12-09 Astrazeneca Ab Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
WO2007023186A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
WO2008050168A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Richter Gedeon Nyrt. New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists

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Publication number Publication date
TW201731828A (zh) 2017-09-16
SI2448582T1 (sl) 2017-09-29
MY191825A (en) 2022-07-18
SG10201811480WA (en) 2019-01-30
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NL301230I2 (nl) 2023-07-26
CN102481300A (zh) 2012-05-30
SG177434A1 (en) 2012-02-28
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UA107667C2 (uk) 2015-02-10
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ZA201200054B (en) 2013-10-30
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SG10201403696UA (en) 2014-10-30
NI201200003A (es) 2012-11-12
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EP3241554B1 (en) 2020-01-29
EP2448582A4 (en) 2012-11-28
CA2766882A1 (en) 2011-01-06
CY2023012I1 (el) 2023-11-15
AU2010266386A1 (en) 2012-02-02
PT2448582T (pt) 2017-07-10
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MX2012000256A (es) 2012-04-19
HRP20170955T1 (hr) 2017-11-17
JP5856052B2 (ja) 2016-02-09
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KR20170012585A (ko) 2017-02-02
CN102481300B (zh) 2015-04-15
CY2023012I2 (el) 2023-11-15
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CA2944788A1 (en) 2011-01-06
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CN104817498B (zh) 2018-06-01
US20140323467A1 (en) 2014-10-30
IL217277A (en) 2016-06-30
LTPA2023513I1 (ko) 2023-05-25
IN2012DN00471A (ko) 2015-06-05
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CA2766882C (en) 2016-11-22
US10029987B2 (en) 2018-07-24
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AU2010266386C1 (en) 2017-03-09
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JP2012532137A (ja) 2012-12-13
CN104817498A (zh) 2015-08-05
CR20170071A (es) 2017-03-28
TWI649313B (zh) 2019-02-01
TW201103913A (en) 2011-02-01
FR23C1017I2 (fr) 2024-03-22
NZ622505A (en) 2015-12-24
KR20120107454A (ko) 2012-10-02
RU2012102922A (ru) 2013-08-10
AU2010266386B2 (en) 2016-06-23
KR101712035B1 (ko) 2017-03-03

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