CN104803923B - 一种1‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备1‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的新方法。N‑Boc‑哌嗪在碱性条件下同2‑氯嘧啶通过缩合反应得到1‑(2‑嘧啶)‑4‑Boc‑哌嗪，然后在酸性条件下水解得到1‑(2‑嘧啶)盐酸盐。反应过程简单、杂质少、产品储存方便、成本低、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法。
背景技术
1-(2-嘧啶)哌嗪，简称哌嗪嘧啶，是合成新型抗焦虑药丁螺环酮的中间体。当前的合成主要是以2-氯嘧啶同哌嗪在碱性条件下缩合反应制得，反应以二氯甲烷、氯仿等作溶剂，反应过程中产生大量的副产物二取代物，严重的影响产品的收率及纯度，生产成本高。同时哌嗪嘧啶是一种液态的粘稠状物质，在放置时会被空气中的氧气氧化，使产品颜色变深，增加储存的难度。
基于以上哌嗪嘧啶合成方法所存在的局限性，需要提供一种新的合成方法，使其具有收率高，易于工业化等优点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种用于合成1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，该方法总收率大于80％，生产成本低。产品性质稳定，储存简便。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，Boc-哌嗪和2-氯嘧啶在碱性条件下通过缩合反应得到1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪，然后在酸性条件下水解得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐，所述缩合反应及水解反应溶剂为水。
其中，Boc-哌嗪和2-氯嘧啶的摩尔比优选1:1-1.5，进一步优选1:1.2；Boc-哌嗪在缩合反应溶剂中的浓度优选为0.5-1.5mol·L-1，进一步优选0.667mol·L-1。
所述碱性条件的碱优选Na2CO3、K2CO3、(NH4)2CO3或尿素，进一步优选Na2CO3；碱的浓度优选0.6-2.0mol·L-1，0.73mol·L-1。
所述的酸优选盐酸。
所述的盐酸浓度进一步优选1mol·L-1～6mol·L-1，进一步优选2mol·L-1。
所述1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪在水解反应溶剂中的浓度优选1.0～2.0mol·L-1，进一步优选1.1mol·L-1。
所述的缩合反应和水解反应的温度优选25-40℃，进一步优选25℃。
所述的缩合反应时间优选2～5h，水解反应时间优选1.5～3h。
本发明的有益效果：本发明提供了一种制备1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的新方法、新路线。合成该原料的N-烷基化反应条件温和。利用本发明方法合成1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐具有反应条件温和，操作简便、收率高、产品纯度高、易储存、适于工业化生产等优点。
具体实施例
实施例1：1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪的制备
25℃下，向Na2CO3(21.2g,0.22mol)的水(300mL)溶液中加入Boc-哌嗪(37.2g，0.2mol)。在搅拌下分批加入2-氯嘧啶(25.2g，0.22mol)，然后在该温度下继续搅拌3h。过滤，滤饼用少量水洗涤两次，烘干后得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(49.2g，93.1％)，含量99.5％。[1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(t,J＝7.4Hz,2H),6.50(t,J＝4.7Hz,1H),3.87–3.74(m,4H),3.55–3.43(m,4H),1.47(d,J＝9.9Hz,9H).]
实施例2：1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪的制备
25℃下，向K2CO3(30.4g,0.22mol)的水(300mL)溶液中加入Boc-哌嗪(37.2g，0.2mol)。在搅拌下分批加入2-氯嘧啶(25.2g，0.22mol)，然后在该温度下继续搅拌3h。过滤，滤饼用少量水洗涤两次，烘干后得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(48.3g，91.4％)，含量99.2％。
实施例3：1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪的制备
25℃下，向(NH4)2CO3(21.1g,0.22mol)的水(300mL)溶液中加入Boc-哌嗪(37.2g，0.2mol)。在搅拌下分批加入2-氯嘧啶(25.2g，0.22mol)，然后在该温度下继续搅拌3h。过滤，滤饼用少量水洗涤两次，烘干后得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(47.3g，89.6％)，含量98.7％。
实施例4：1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪的制备
25℃下，向尿素(13.2g,0.22mol)的水(300mL)溶液中加入Boc-哌嗪(37.2g，0.2mol)。在搅拌下分批加入2-氯嘧啶(25.2g，0.22mol)，然后在该温度下继续搅拌3h。过滤，滤饼用少量水洗涤两次，烘干后得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(47.7g，90.4％)，含量98.9％。
实施例5：1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪的制备
25℃下，向Na2CO3(21.2g,0.22mol)的水(300mL)溶液中加入Boc-哌嗪(37.2g，0.2mol)。在搅拌下分批加入2-氯嘧啶(22.9g，0.2mol)，然后在该温度下继续搅拌3h。过滤，滤饼用少量水洗涤两次，烘干后得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(45.9g，86.9％)，含量99.6％。
实施例6：1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪的制备
25℃下，向Na2CO3(21.2g,0.22mol)的水(300mL)溶液中加入Boc-哌嗪(37.2g，0.2mol)。在搅拌下分批加入2-氯嘧啶(34.4g，0.3mol)，然后在该温度下继续搅拌3h。过滤，滤饼用少量水洗涤两次，烘干后得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(49.3g，93.4％)，含量99.1％。
实施例7：1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备
将1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(30g,0.114mol)加入到盐酸(100mL,2mol.L-1,0.2mol)中，混合物室温搅拌2h后，浓缩至干，固体用无水乙醇(50mL)重结晶，得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐(20.5g，89.9％)，含量99.7％。
实施例8：1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备
将1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(30g,0.114mol)加入到盐酸(100mL,1mol.L-1,0.1mol)中，混合物室温搅拌2h后，浓缩至干，固体用无水乙醇(50mL)重结晶，得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐(18.6g，81.6％)，含量99.1％。
实施例9：1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备
将1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪(30g,0.114mol)加入到盐酸(100mL,6mol.L-1,0.6mol)中，混合物室温搅拌2h后，浓缩至干，固体用无水乙醇(50mL)重结晶，得白色粉末状固体，即1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐(20.1g，88.2％)，含量99.3％。
Claims (11)
1.一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：向碱溶液中加入Boc-哌嗪，在搅拌下分批加入2-氯嘧啶，通过缩合反应得到1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪，然后在酸性条件下水解得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐，所述缩合反应及水解反应溶剂为水；其中所述的碱选自Na2CO3、K2CO3、(NH4)2CO3或尿素，碱溶液的浓度为0.6-2.0 mol∙L-1，Boc-哌嗪和2-氯嘧啶的摩尔比为1:1-1.5，Boc-哌嗪在缩合反应溶剂中的浓度为0.5-1.5 mol∙L-1，所述的缩合反应和水解反应的温度为25 ℃。
2.根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于： Boc-哌嗪在缩合反应溶剂中的浓度为0.667 mol∙L-1。
3.根据权利要求2所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：Boc-哌嗪和2-氯嘧啶的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：碱溶液的浓度为0. 73 mol∙L-1。
5.根据权利要求2所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的碱选自Na2CO3。
6.根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的酸选自盐酸。
7.根据权利要求5所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的盐酸浓度为1 mol∙L-1~6 mol∙L-1。
8.根据权利要求6所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的盐酸浓度为2 mol∙L-1。
9.根据权利要求5所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪在水解反应溶剂中的浓度为1.0~2.0 mol∙L-1。
10.根据权利要求9所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的1-(2-嘧啶)-4-Boc哌嗪在水解反应溶剂中的浓度为1.1 mol∙L-1。
11.根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的缩合反应时间为2~5h，水解反应时间为1.5~3h。
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| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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