CN105693802B - 16β‑甲基甾族化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种16β‑甲基甾族化合物的制备方法。该制备方法是以16α‑甲基甾族化合物Ⅰ为起始原料，以酸或碱为催化剂，进行烯醇化反应，使16位α甲基转化为16位β甲基，得到16β‑甲基甾族化合物Ⅱ。本发明的制备方法具有步骤简单、收率高且反应稳定的优点。
Description
技术领域
本发明涉及倍他米松系列中一类甾体激素药物重要中间体的化学合成方法，具体涉及一种16位β甲基甾族化合物的制备方法。
背景技术
倍他米松系列产品包括倍他米松、倍他米松磷酸钠、倍他米松醋酸酯、丙酸氯倍他索、丙酸倍氯米松、倍他米松戊酸酯等，是常用的一类糖皮质激素药物，其合成过程中，16β甲基的构造非常关键。
传统的合成路线中，β甲基的构造都在17位侧链构造完毕后，再通过各种较为复杂的手段引入16位甲基，此类方法存在步骤较多、选择性较差、收率偏低及生产安全隐患等问题。如专利CN1118351A和CN101851263A报道(如反应路线1所示)：通过16、17环氧、21位羰基保护，格式加成获得16位β甲基。
反应路线1
也有少量文献报道在侧链引入之前通过草酰二乙酯和甲基化试剂构造16位β甲基，此方法步骤复杂，副反应多，收率低，较困难获得高纯度的中间体，例如专利CN103641878的报道过程(如反应路线2所示)。
反应路线2
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种步骤简单、收率高且反应稳定的16β-甲基甾族化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述制备方法是以16α-甲基甾族化合物Ⅰ为起始原料，以酸或碱为催化剂，进行烯醇化反应，使16位α甲基转化为16位β甲基，得到16β-甲基甾族化合物Ⅱ。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ包括化合物Ⅰa或化合物Ⅰb；
所述化合物Ⅰa的结构通式为：其中，R1为O或OH，R2为H、F或CH3，R3为H、F、Br、Cl、OH或无基团，R4为H、O或OH，虚线表示单键或者双键；
所述化合物Ⅰb的结构通式为：其中，R1-1为OCH3、OCH2CH3，R2为H、F或CH3，R3为H、F、Br、Cl、OH或无基团，R4为H、O或OH，虚线表示单键或者双键。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述催化剂为碱时，所述制备方法的具体步骤为：将16α-甲基甾族化合物Ⅰ加入溶剂中，所得溶液在氮气保护下与碱进行混合，经搅拌反应后，降温至0～-80℃，保持低温转化为16β-甲基甾族化合物Ⅱ。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述催化剂为碱时，所述溶剂与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的体积质量之比为2ml～10ml∶1g；所述碱与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的质量之比为0.1～1.2∶1。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述催化剂为碱时，所述碱包括甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和二异丙胺基锂中的一种或多种，优选叔丁醇钾；所述溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选四氢呋喃。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述催化剂为碱时，所述搅拌反应在室温下进行，所述反应的时间为1h～2h。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述催化剂为酸时，所述制备方法的具体步骤为：将16α-甲基甾族化合物Ⅰ加入溶剂中，所得溶液在氮气保护下与酸进行混合，然后升温至30℃～80℃进行反应，反应后降温至0℃～10℃，在降温过程中不断析出16β-甲基甾族化合物Ⅱ。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述催化剂为酸时，所述反应的时间为1h～2h；所述降温的过程为梯度降温，总降温时间为6h～24h。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的所述催化剂为酸时，所述溶剂与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的体积质量之比为2ml～10ml∶1g；所述酸(该酸为酸溶液时，酸的质量包含溶质和溶剂)与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的质量之比为0.1～1.0∶1。
上述的16β-甲基甾族化合物的制备方法中，优选的，所述催化剂为酸时，所述酸包括盐酸、对甲基苯磺酸、硫酸、高氯酸、樟脑磺酸和三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸；所述溶剂包括丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为甲醇。
本发明中，所述催化剂为酸时，降温过程均为缓慢降温，降温速度可以选在5℃/h～20℃/h，但不限于此。
本发明中，所述催化剂为酸时，搅拌反应后的降温过程均可采用持续缓慢降温的方式，也可采用降温、搅拌、再降温、再搅拌的梯度降温方式，以保证降温过程中16-α甲基向16β-甲基的转化。
关于本发明制备方法的后处理和精制过程：
本发明中，所述催化剂为碱时，低温转化至反应主原料小于3％时，停止反应，然后进行后处理和精制过程。所述后处理过程优选为：将反应体系调至中性，经减压浓缩、水析、搅拌和过滤后，所得滤饼进行干燥，得粗产品；所述精制过程优选为：将粗产品中加入甲醇，经加热、搅拌、降温、搅拌后，抽滤，所得滤饼洗涤、干燥后，得精制的16β-甲基甾族化合物Ⅱ。
本发明中，所述催化剂为酸时，停止降温析出后，进行后处理和精制过程。所述后处理过程为：将反应体系调至中性，经抽滤后，所得滤饼洗涤、干燥后，得粗产品；所述精制过程为：将粗产品中加入二氯甲烷/乙醇混合溶剂，先减压浓缩二氯甲烷，然后采用乙醇置换二氯甲烷，待体系浓缩至糊状后，降温搅拌，抽滤，所得滤饼洗涤、干燥后，得精制的16β-甲基甾族化合物Ⅱ。
本发明中，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在酸或碱催化下可相互转化，为控制选择性生成化合物Ⅱ，本发明采用以上技术方案，其反应历程如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明的方法是在引入侧链前构造16位β甲基，由于17位羰基的存在，16位能非常方便的构造α甲基或消旋的甲基(如反应路线3所示)，本发明创新性地在酸或碱的催化下将α甲基或消旋的甲基选择性转化为β甲基，步骤简单，操作方便，收率高，适合安全生产。
反应路线3
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
以下实施例中所采用的材料和仪器均为市售。
实施例1：
一种本发明的16β-甲基甾族化合物的制备方法，以16α-甲基甾族化合物Ⅰa1为起始原料，在碱的催化作用下进行烯醇化反应，制备得到16β-甲基甾族化合物Ⅱa1，反应路线如下：
该制备方法具体包括以下步骤：
在带有温度计和聚四氟机械搅拌杆的三口烧瓶中，加入100g化合物Ⅰa1，600ml四氢呋喃(THF)，氮气置换三次，搅拌均匀，加入叔丁醇钾40g，室温下(20～25℃)搅拌反应1h，然后缓慢降温至0℃，保温搅拌30min，再继续缓慢降温至-60℃搅拌2h。TLC或HPLC检测主原料小于3％时，停止反应，缓慢滴加50ml水淬灭反应，然后滴加冰乙酸将体系调至中性。减压浓缩掉THF，加入500ml水进行水析，0℃下搅拌30min，过滤，滤饼用适量水冲洗，60℃干燥得粗产品Ⅱa1 99g，收率99％，HPLC纯度94％，α甲基物3％。
精制：粗产品Ⅱa1中加入150ml甲醇，加热至45℃，保温搅拌1.5h，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h。抽滤，滤饼用少量冰甲醇洗涤，60℃干燥得精品Ⅱa1 91g，HPLC纯度97％，α甲基物0.8％。
实施例2：
一种本发明的16β-甲基甾族化合物的制备方法，以化合物Ⅰa2为起始原料，在酸的催化作用下进行烯醇化反应，制备得到16β-甲基甾族化合物Ⅱa2，反应路线如下：
该制备方法具体包括以下步骤：
在带有温度计和聚四氟机械搅拌杆的三口烧瓶中，加入100g化合物Ⅰa2，300ml丙酮，氮气置换三次，搅拌均匀，加入10g浓盐酸(质量分数为30％)，升温至65℃，回流搅拌1h，缓慢降温至25℃，降温速度为5℃/h，保持25℃搅拌6h，继续降温至0℃搅拌3h。加入三乙胺将体系调至中性，抽滤，滤饼先用少量丙酮洗涤，再用200ml水洗涤，60℃干燥得粗品98g，HPLC纯度95％。
精制：粗品溶于300ml二氯甲烷/乙醇混合溶剂(二氯甲烷与乙醇的体积比2∶1)中，减压浓缩二氯甲烷，两次各加入100ml乙醇置换二氯甲烷，体系浓缩至糊状，降温至0℃搅拌30min。抽滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，60℃干燥得精品Ⅱa2，精制后总收率89％，HPLC纯度98％，α甲基物0.9％。
实施例3：
一种本发明的16β-甲基甾族化合物的制备方法，以化合物Ⅰb1为起始原料，在碱的催化作用下进行反应，制备得到16β-甲基甾族化合物Ⅱa3，反应路线如下：
该制备方法具体包括以下步骤：
在带有温度计和聚四氟机械搅拌杆的三口烧瓶中，加入100g化合物Ⅰb1，600mlTHF，氮气置换三次，搅拌均匀，加入甲醇钾40g，室温下(20～25℃)搅拌反应1h，然后缓慢降温至0℃，保温搅拌30min，再继续缓慢降温至-60℃搅拌2h。TLC检测反应主原料小于3％，停止反应，缓慢滴加50ml水淬灭反应，然后滴加质量分数为20％的盐酸将体系调至酸性，pH＝2～3，搅拌30min。TLC监测水解完毕，加入碳酸钠水溶液将体系调至中性。减压浓缩掉THF，加入500ml水进行水析，0℃搅拌30min，过滤，滤饼用适量水冲洗，60℃干燥得粗品Ⅱa2 99g，收率99％，纯度94％。
精制：粗产品中加入150ml甲醇，加热至45℃，保温搅拌1.5h，缓慢降温至0℃，保温搅拌2h。抽滤，滤饼用少量冰甲醇洗涤，60℃干燥得精品Ⅱa3 92g，纯度98％，α甲基物1.2％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以16α-甲基甾族化合物Ⅰ为起始原料，以酸或碱为催化剂，进行烯醇化反应，使16位α甲基转化为16位β甲基，得到16β-甲基甾族化合物Ⅱ；
所述催化剂为碱时，所述制备方法的具体步骤为：将16α-甲基甾族化合物Ⅰ加入溶剂中，所得溶液在氮气保护下与碱进行混合，经搅拌反应后，降温至0～-80℃，保持低温转化为16β-甲基甾族化合物Ⅱ；
所述催化剂为酸时，所述制备方法的具体步骤为：将16α-甲基甾族化合物Ⅰ加入溶剂中，所得溶液在氮气保护下与酸进行混合，然后升温至30℃～80℃进行反应，反应后降温至0℃～10℃，在降温过程中不断析出16β-甲基甾族化合物Ⅱ；所述降温的过程为梯度降温。
2.根据权利要求1所述的16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ包括化合物Ⅰa或化合物Ⅰb；
所述化合物Ⅰa的结构通式为：其中，R1为O或OH，R2为H、F或CH3，R3为H、F、Br、Cl、OH或无基团，R4为H、O或OH，虚线表示单键或者双键；
所述化合物Ⅰb的结构通式为：其中，R1-1为OCH3、OCH2CH3，R2为H、F或CH3，R3为H、F、Br、Cl、OH或无基团，R4为H、O或OH，虚线表示单键或者双键。
3.根据权利要求1或2所述的16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碱时，所述溶剂与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的体积质量之比为2ml～10ml∶1g；所述碱与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的质量之比为0.1～1.2∶1。
4.根据权利要求1或2所述的16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碱时，所述碱包括甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和二异丙胺基锂中的一种或多种；所述溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碱时，所述搅拌反应在室温下进行，所述反应的时间为1h～2h。
6.根据权利要求1或2所述的16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为酸时，所述反应的时间为1h～2h；总降温时间为6h～24h。
7.根据权利要求1或2所述的16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为酸时，所述溶剂与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的体积质量之比为2ml～10ml∶1g；所述酸与所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的质量之比为0.1～1.0∶1。
8.根据权利要求1或2所述的16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为酸时，所述酸包括盐酸、对甲基苯磺酸、硫酸、高氯酸、樟脑磺酸和三氟乙酸中的一种或多种；所述溶剂包括丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
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