KR101734507B1

KR101734507B1 - Ｈｃｖ의 마크로시클릭 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR101734507B1
Application number: KR1020117017333A
Authority: KR
Inventors: 안드라스 호바트; 도미닉 존 오머로드; 도미니크 폴 미셸 데프레; 베로니크 써펜티에르
Original assignee: 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2008-12-23
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2017-05-11
Also published as: RU2011130895A; US20110257403A1; HK1164839A1; BRPI0923393B1; EP2382198B1; WO2010072742A1; RU2016120007A; AR074863A1; AU2009331530B2; TW201033205A; DK2382198T3; HRP20130906T1; AU2009331530A1; IL213246A; PT2382198E; JP5687631B2; US8927722B2; CN102264715A; MX2011006764A; PL2382198T3

Abstract

본 발명은 마크로시클릭 HCV 억제제를 제조하기 위한 중간체의 제조에 유용한 신코니딘염 및 상기 염을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ의 마크로시클릭 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 {PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING A MACROCYCLIC PROTEASE INHIBITOR OF HCV}

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV)의 마크로시클릭 프로테아제 억제제의 합성방법 및 합성 중간체에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스 (HCV)는 만성 간염의 주요 원인으로, 만성 간염은 간경화, 말기 간질환 및 HCC(간세포암)을 일으키는 간 섬유증으로 진행할 수 있어서 간 이식의 주된 원인이 되고 있다. 리바비린(ribavirin)과 병용하는 페길화 인터페론-알파(IFN-α)에 기초한 현재 안티-HCV 치료요법은 한정된 효능, 심각한 부작용을 겪고 있으며 많은 환자들이 견디기 힘들어 한다. 이로 인하여 보다 효과적이고 편리하며 허용치가 개선된 치료요법에 대한 연구가 촉구되고 있다.

HCV 게놈의 복제는 수많은 효소와 매개되어 있으며, HCV NS3 세린 프로테아제와 그의 관련 보조인자, NS4A도 그중 하나이다. 이 효소를 억제하는 다양한 제제들이 기술되고 있다. WO 05/073195는 중심의 치환된 프롤린 잔기를 가지는 선형 마크로시클릭(macrocyclic) NS3 세린 프로테아제 억제제를 기술하고 있으며 WO 05/073216은 중심 시클로펜틸 잔기를 가지는 억제제를 기술하고 있다. 이들 중에서 마크로시클릭 유도체는 HCV에 대한 뚜렷한 활성과 매력적인 약물동태학 프로필로 주목되고 있다.

WO 2007/014926은 이하에 표시된 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 마크로시클릭 시클로펜틸 및 프롤린 유도체를 기술하고 있다. 화학식 (I)의 화합물은 HCV 세린 프로테아제의 매우 효과적인 억제제이며, 그의 유리한 약물동태학적 프로필로 인하여 특히 매력적이다. 그의 특성으로 인하여 이 화합물은 안티-HCV 약물 개발을 위한 강력한 후보물질로 선택되었다. 결론적으로 화합물을 고수율과 높은 순도로 제공하는 방법에 기초한 활성 성분의 대량 생산이 필요하다. WO 2008/092955는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법과 중간체를 기술하고 있다.

화학식 (I)의 화합물은 중간체 (VI)로부터 출발하여 제조할 수 있으며, 여기에서 에스테르 작용기를 가수분해하여 카복실산 (V)을 얻고, 다음으로 아미드형성반응에서 시클로프로필 아미노산(Va)과 결합시킨다. 얻어진 중간체 (IV)는 적합한 금속 촉매, 예를 들면 일라이덴 Ru를 포함하는 촉매 존재 하에서 올레핀 복분해 (metathesis) 반응에 의해 고리화한다. 얻어진 마크로시클릭 에스테르 (III)을 마크로시클릭산 (IV)으로 가수분해한다. 후자를 설포닐아미드 (V)와 아미드형성반응에서 결합시켜 최종 화합물 (I)을 얻는다. 상기한 반응들을 하기의 반응식에 요약하였다. 상기한 반응식과 이후의 반응식 또는 각각의 화합물의 표시에 있어서, R은 C_1-4알킬이고, 구체적으로 R은 C_1-3알킬이며, 더욱 구체적으로 R은 C_1-2알킬이거나, 또는 일 구현예에서 R은 에틸이다. R¹은 C_1-4알킬이며, 구체적으로 R¹은 C_1-3알킬이며, 더욱 구체적으로 R¹은 C_1-2알킬이거나, 또는 R¹은 메틸이거나; 또는 R¹은 에틸이다.

다음으로 중간체 (VI)는 WO 2008/092955에 기술된 방법을 사용하여, 특히 화학식 (Xa)의 하이드록시시클로펜틸 비스-에스테르에서 출발하여 하기 반응식에 요약된 바와 같이 (a) 또는 (b)에 의해 제조할 수 있다:

(a) 화학식 (Xa)의 하이드록시시클로펜틸 비스-에스테르를 티아졸릴 치환된 퀴놀리놀 (VII)과 에테르형성반응에서 반응시켜서 화학식 (XII)의 퀴놀리닐옥시시클로펜틸 비스-에스테르를 얻고(여기에서 화학식 (XII)의 퀴놀리닐옥시시클로펜틸 비스-에스테르에서 에테르 그룹에 대하여 시스 위치에 있는 벤질 에스테르 그룹은 모노 카복실산(XI)으로 선택적으로 분해된다), 이어서 아미드형성반응에서 알케닐아민과 결합하여 화학식 (VI)의 목적 화합물을 얻거나; 또는

(b) 화학식 (Xa)의 하이드록시시클로펜틸 비스-에스테르를 모노 카복실산 (IX)으로 선택적으로 전환하고, 이어서 아미드형성반응에서 알케닐아민과 결합하여 하이드록시시클로펜틸아미드 (VIII)를 얻은 다음, 티아졸릴 치환된 퀴놀리놀 (VII)과 반응시켜서 화학식 (VI)의 목적 화합물을 얻는다.

상기한 반응식에 나타낸 공정에서 각각의 R¹은 상기한 바와 같고, 바람직하게 R¹은 메틸이다. Bn은 벤질을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물과 그의 전구물(predecessor) 내의 다양한 키랄 중심의 존재는 키랄 순도가 치료 용도를 위해 허용가능한 생성물을 얻는데 필수적이란 점에서 특별한 과제를 가진다. 중간체 (VI)는 3개의 키랄 중심을 가지며 3개 중심 모두에 대한 정확한 입체화학을 얻는 것은 이 화합물 제조를 목적으로 하는 합성방법의 중요한 과제이다. 따라서 (VI)를 제조하는 방법은 원하지 않는 입체이성체 형태의 실질적인 양을 줄이면서 길고 복잡한 정제 과정 없이 허용가능한 키랄 순도의 생성물을 얻어야 한다.

WO 2008/092955는 중간체 (Xa)를 합성하는 방법을 기술하고 있으며, 이 방법에서는 4-옥소-시클로펜틸-1,2-비스-카복실산 (XVII)에서 출발하여 케토 작용기를 알코올로 환원하여 4-하이드록시-시클로펜틸-1,2-비스-카복실산 (XVI)을 얻은 다음 바이시클릭 락톤(XV)으로 고리화하며, 여기서 바이시클릭 락톤 (XV)의 카복실산 그룹은 벤질 알코올로 에스테르화하여 락톤 벤질 에스테르 (XIV)를 얻는다. 후자에서 락톤은 C_1-4알카놀의 존재하에서 트랜스에스테르화 반응에 의해 개방되어 화학식 (X)의 하이드록시시클로펜틸 비스-에스테르를 수득하고, 이어서 에난티오머 (Xa)와 (Xb)에 용해한다. 이하에 그 반응식을 요약하였다:

상기한 반응식에 나타낸 공정에서 각각의 R¹은 상기한 바와 같고, 바람직하게 R¹은 메틸이다.

상기한 방법의 단점은 대량 생산에 적용하기 어려운 길고 복잡한 과정인 키랄 컬럼크로마토그래피에 의한 (X)의 에난티오머 분리를 포함하고 있다는 것이다.

혼다 등(Honda et al., Tetrahedron Letters, vol. 22, no. 28, pp 2679-2682, 1981)은 다음과 같은 출발물질을 사용하는 (+)-브레펠딘(brefeldin) A의 합성을 기술하였다:

혼다 등의 합성은 <i/-트랜스-4-옥소시클로펜탄-1,2-디카복실산 2에서 출발하여, 상응하는 메틸 에스테르 3로 에스테르화시키고, 라니-Ni를 사용하여 알코올 4로 환원하였다. 4를 모노카복실산으로 부분 가수분해하고 벤질 브로마이드로 벤질화하여 부분입체이성체(diastereoisomer) 5, 즉 하이드록시와 벤질 에스테르 그룹이 시스 위치에 있는 부분입체이성체를 주로 얻었다. 혼다 등의 방법에서 후자의 에스테르 5와 화합물 (X)는 모두 라세미체이지만, 서로의 부분입체이성체이며, 보다 구체적으로 하이드록시 그룹을 가지는 4번 탄소 상의 에피머이다. 화합물 (Xa)는 라세믹 화합물 (X)로부터의 분리로 얻어진 2개의 에난티오머 중 하나이다. 다른 에난티오머는 화합물 (Xb)이다.

WO 2005/073195는 3,4-비스(메톡시카보닐)시클로펜타논의 에난티오머에서 출발하는 에난티오머적으로 순수한 바이시클릭 락톤 (8b)의 합성을 기술하고 있다. 후자는 Rosenquist et al. in Acta Chemica Scandinavica 46 (1992) 1127 - 1129에 기술된 바와 같이 제조되었다. 트랜스 (3R,4R)-3,4-비스(메톡시카보닐)시클로펜타논 이성체를 바이시클릭 락톤 (8b)으로 전환하였다:

WO 2005/073195는 또한 락톤 (8b)의 t.Bu 에스테르로의 다른 변성방법을 기술하고 있으며, 락톤을 개방하고 적절하게 보호된 아미노산, 예를 들면 (lR,2S)-l-아미노-2-비닐시클로프로판 카복실산 에틸에스테르와 결합하여 후자의 예에서 다음 화합물을 얻는다:

화학식 (I) 화합물의 구성은 필수적으로 에테르 결합에 의해 시클로펜틸 고리에 티아졸릴 치환된 퀴놀린 잔기를 삽입하는 것을 포함한다. 미츠노부 (Mitsunobu) 반응은 알킬에테르를 활성화하여 페놀과 반응시키는 방향족 알킬에테르를 제조하는 유리한 반응경로를 제공한다. 또한 미츠노부 반응은 일반적으로 추가적인 합성단계를 필요로 하는 O-아릴레이션 반응보다 더 효과적이다. 이러한 온화한 반응에서 알킬 부분의 입체화학이 반전된다. 이 반응은 R'OOC-NH-NH-COOR'(여기에서 R'은 C_1-4알킬이고, 특히 에틸 또는 이소프로필이다), 다른 질소를 함유하는 화합물, 및 트리페닐포스핀 옥사이드와 같은 부산물을 발생시키며, 부산물을 목적하는 최종 생성물에서 분리하여야 한다.

본 발명의 방법은 대량 생산에 적합하다는 이점이 있다. 길고 복잡한 정제 단계, 특히 크로마토그래피를 포함하지 않는다. 화학식 (I) 화합물의 합성에서 핵심은 그의 3개 키랄 중심에서 정확한 입체화학을 가지는 시클로펜틸 잔기의 구성이다.

본 발명의 일 측면은 중간체 (VIII)를 특히 키랄 순도면에서 고수율과 순도로 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대규모의 산업적 적용에 적합하다.

본 발명은 정확한 입체화학을 가지는 시클로펜틸 중간체를 고수율과 순도로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에서 사용할 수 있는 하기 중간체의 제조에 관한 것이다:

일 측면에서, 본 발명은 화학식(VIII)의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 신코니딘(cinchonidine)염(XXa)을 출발물질로 하여 아미드형성반응에서 N-메틸-헥센아민(NMHA)(XIX)과 반응시켜서 바이시클릭 락톤 아미드(XVIII)를 얻고, 여기에서 락톤 그룹을 개방하여 목적 화합물(VIII)을 얻는다. 이 반응을 하기 반응식에 나타내었으며, 여기에서 R¹은 위에서 정의된 바와 같다:

다른 측면에서, 본 발명은 신코니딘염(XXa)의 제조방법에 관한 것으로, 여기에서 신코니딘염(XXa)은 (XXa)의 선택적 결정화에 의한 부분입체이성질체 염 혼합물(XX)의 분리로 얻어진다. 다음으로, 이 염(XX)은 라세믹 바이시클릭 락톤 카복실산(XV)의 신코니딘염을 형성하여 얻어지며, 이를 하기 반응식에 요약하였다:

또다른 측면에서, 본 발명은 다음 화학식으로 표시되는 신코니딘염에 관한 것이다:

상기 염은 중간체(VIII)의 제조에서 중간체로서 유용하며, 따라서 HCV 억제제 (I) 제조의 중간체로 유용하다.

본 발명의 합성방법은 시클로펜틸 잔기에서 정확한 입체화학을 키랄 크로마토그래피를 사용하지 않고 얻을 수 있는 이점을 제공한다. 신코니딘염(XXa)은 높은 키랄 순도로 선택적으로 결정화하는 것이 확인되었다.

신코니딘염(XXa)과 NMHA (XIX)의 반응은 아미드형성반응이며, 출발물질을 아미드 커플링제와 반응-불활성 용매 중에서, 임의로 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 포함한다. 사용가능한 용매는 디클로로메탄(DCM) 또는 클로로포름 등의 할로겐화된 탄화수소, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF) 등과 같은 에테르, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소 용매, DMF, DMA, 아세토니트릴과 같은 쌍극성 비프로톤성 용매 또는 이들의 혼합물 등이다. 바람직하게는 디클로로메탄, MeTHF, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합물이다. 아미드 커플링제는 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), N-이소프로폭시카보닐-2-이소프로폭시-1,2-디하이드로퀴놀린, 특히 그의 염산염, (IIDQ), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-l-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), 1,1'-카보닐디이미다졸 (CDI), l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDI 또는 EDCI) 및 그의 염산염, 디시클로헥실-카보디이미드 (DCC), 또는 1,3-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 등을 포함한다. 촉매를 첨가할 수 있으며, 예를 들면 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등이 있다. 반응은 일반적으로 염기, 특히 3차 아민과 같은 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸모폴린, N,N-디이소프로필에틸아민(후자는 또한 Huunig 염기, DIPEA 또는 DIEA로 지칭된다)의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게, 염기를 사용하지 않는다. 일 구현예에서, 이 반응은 반응 혼합물의 환류 온도에서 EEDQ를 포함하는 DCM 또는 MeTHF 중에서, 임의로 반응의 종료점에서 메탄올을 첨가하여 실시한다.

다른 구현예에서, 염(XXa)은 신코니딘과 바이시클릭 락톤으로 분리할 수 있고, 후자는 NMHA와 아미드형성반응에서 상기한 바와 같이 반응시킬 수 있다. 신코니딘염(XXa) 자체가 아미드형성반응에 사용될 수 있고, 신코니딘은 나중에 반응 혼합물을 HCl과 같은 산으로 처리하고 수성층으로 부산물을 제거하는 등의 방법으로 반응 혼합물의 분리시에 용이하게 제거할 수 있는 것을 발견하였다.

얻어진 바이시클릭 락톤 아미드(XVIII) 중의 락톤 작용기는 산 존재 하에서 알코올과의 트랜스에스테르화 반응에 의해 개방되며, 상기 알코올은 또한 용매로서 작용할 수 있으며, 특히 C_1-4알카놀, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올이다. 사용가능한 산은 설폰산과 같은 유기 강산, 특히 메탄설폰산이다. 용매는 에테르, 특히 THF 또는 MeTHF; 또는 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소 용매를 첨가할 수 있다. 트랜스에스테르화 반응에서는 사용된 알코올의 에스테르를 얻으며, 예를 들면 메탄올 중에서 반응을 실시할 경우 메틸 에스테르가 형성된다.

다음으로, 신코니딘염(XX)을 라세믹 바이시클릭 락톤 카복실산(XV)을 신코니딘으로 처리하여 제조할 수 있다. 전형적으로 라세믹염(XX)은 단리되지 않으나 목적하는 이성체(XXa)를 결정화하면서 용액 내에 남아 있다. 일 구현예에서, 신코니딘의 현탁액을 (XV)의 용액에 약간 상승된 온도에서 첨가한 다음, 혼합물을 냉각하여 목적하는 염(XXa)을 결정화한다. 추가의 정제는 재결정을 포함할 수 있다. (XV)를 용해하는데 적합한 용매는 에틸아세테이트와 같은 에스테르 용매이며, 반면에 신코니딘 현탁액의 적합한 용매는 아세토니트릴이다. 일 구현예에서, 염 형성은 약 50 내지 약 70 ℃, 특히 약 60 ℃의 온도에서 실시되며, 혼합물은 약 실온, 예를 들면 약 20 내지 약 25 ℃, 예를 들면 약 22 ℃로 냉각된다. 추가의 정제는 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 특히 C_1-4알카놀과 같은 알코올, 예를 들면 이소프로판올로부터 재결정하거나 또는, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 5%/95% (w/w) 물/에탄올 혼합물과 같은 에탄올/물 혼합물에서 재슬러리화하여 실시할 수 있다.

염 (XXa)를 결정화방법으로 단리할 수 있다는 사실은 바이시클릭 락톤을 높은 에난티오머 순도로 얻는 유용한 방법을 제공한다. 재결정화 또는 재슬러화에 의해 상기 염을 추가로 정제할 수 있다. (XXa)는 출발물질로서 상기한 바와 같이 중간체 (XVIII)와 (VIII)의 다른 합성에서 사용할 수 있다. 이 후에 후자는 화학식 (I)의 화합물 제조에서 중요한 구조 블럭인 중간체(VI)로 전환될 수 있다.

라세믹 바이시클릭 락톤 카복실산(XV)은 WO 2008/092955에 기술된 바와, (Xa) 및 (Xb)의 제조방법을 나타낸 반응식에 요약된 바와 같이 제조된다. 특히 (XV)는 케토시클로펜탄 비스카복실산(XVII)을 상응하는 하이드록시시클로펜탄 비스카복실산(XVI)으로 환원한 다음, 락톤 형성에 의해 (XV)로 전환하여 제조된다. (XVIII)에서 케토의 하이드록시 환원은 귀금속 촉매, 예를 들면 탄소에 담지된 로듐 (Rh/C) 또는 라니(Raney) Ni의 존재 하에서 반응-불활성 용매, 예를 들면 물 중에서 수소에 의해 수행할 수 있다. 얻어진 하이드록시시클로펜탄 비스카복실산 (XVI)은 염, 예를 들면 트리에틸아민염과 같은 3차 아민염으로 전환될 수 있다.

(XVII)의 락톤 형성에 의한 고리화는 클로로포르메이트, 예를 들면 에틸 또는 메틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 수행할 수 있다. 이 반응은 케톤, 특히 아세톤 또는 THF 또는 MeTHF와 같은 에테르 또는 아세토니트릴 등의 반응-불활성 용매 중에서 수행된다. 염기를 첨가할 수 있으며, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 3차 아민이 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 제조의 중간체인 화학식 (XX) 또는 (XXa)의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XX) 또는 (XXa)의 화합물 자체에 관한 것이다. 이 화합물들은 단리된 형태이거나 또는 용액 중에 있는 것일 수 있다. 특히, 화학식 (XX) 또는 (XXa)의 화합물은 고체 형태로 단리된다.

화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (I)의 최종 생성물로 추가로 처리하는 방법은 상기한 반응식과, 특히 WO 2008/092955에 요약되어 있다. 이러한 추가 처리방법은 미츠노부 반응을 포함하며, 하이드록시 그룹을 가지는 시클로펜틸 탄소 입체화학의 반전을 수반한다.

화학식 (VI)의 중간체는, 특히 알코올 용매와 혼합하여, 보다 특별히 C_1-4알카놀과 혼합하여 결정화할 수 있다. 화학식 (VI)의 중간체의 결정화는 이 화합물뿐만 아니라 다음 처리단계에서 이들로부터 유도되는 다른 화합물들의 순도를 조절한다. 특히 이러한 특성은 화학식 (VI)의 중간체 제조를 더큰 에난티오머 순도로 할 수 있게 한다.

이러한 중간체 (VI)의 결정화는 상기한 화합물을 얻는 미츠노부 반응의 부산물을 제거할 수 있을 뿐만 아니라 그의 반응 혼합물에서 간단한 방법으로 중간체 (VI)를 연속하여 분리할 수 있다. 분리는 용매를 교환하여, 특히 알코올 용매를 미츠노부 반응에서 얻어진 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물 또는 그의 성분들을 추가로 조작하지 않고 수행할 수 있다. 또한, 중간체 (VI)는 알코올 용매에 녹지 않기 때문에 부산물이지만, 이것은 반응 혼합물로부터 중간체 (VI)의 즉각적인 정제를 제공한다.

이전과 이후에 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한 다음 정의를 사용한다. 할로라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다. "C_1-4알킬"은 탄소원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 래디칼로 정의되며, 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필 등이다. "C_1-3알킬"은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필의 총칭이다. "C_1-3알킬"은 메틸과 에틸의 총칭이다. C_1-4알카놀이라는 용어는 C_1-4알킬 그룹에서 유도된 알코올을 지칭한다.

입체화학적 화합물을 나타내고, 여기에서도 적용된 일반적으로 허용되는 협약은 다음과 같다:

- 화합물 (XV)와 같은 입체결합 없이 표시되는 화합물은 라세미체이거나 또는 입체중심(stereogenic center)의 컨피규레이션이 정의되지 않는다.

- 입체결합과 설명어 "(±)", "rel", 또는 "rac" 중 하나로 표시되는 화합물은 라세미체이고 입체화학이 상대적이다.

- 입체결합으로 표시되고 설명어 "(±)", "rel", 또는 "rac"가 없는 화합물은 라세미체가 아닌 화합물(scalemic substance) 또는 에난티오가 풍부한 화합물(enantio-enriched)을 지칭하며, 즉 입체화학이 절대적이다.

예를 들면, 혼다 등의 참조문헌에서 "(±)" 표시는 논문의 표제에 사용되었으며, 라세미체 중간체로의 라세미체 합성을 기술하는 것을 의미하고 있다. 그러나 상기한 협약이 모든 간행물에서 필수적으로 이행되지 않을 수 있다.

키랄 순도는 에난티오머 비율(e.r.)로서 주어진다. 염에 대하여, e.r.값은 부분입체이성체 혼합물에서 2개 에난티오머의 비율을 지칭한다. 예를 들면, 중간체 (XV) 참조.

임의의 구현예에서, "약"이란 용어는 수치와 관련하여 사용될 때 생략하여 정확한 값을 의미할 수 있다. 다른 구현예에서 이 용어는 연결되어 있는 수치 ± 10%, 또는 ± 5%, 또는 + 1%를 의미한다.

실시예

다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위에 대한 한정으로 이해되지 않아야 한다.

실시예 1

237.5 ml의 물에 용해된 32.7 g (0.19 mol)의 중간체 (XVII) (라세미체) 현탁액에 질소 분위기 하에서 1.0 ml (0.019 mol)의 50% wt/wt NaOH 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가온하고 2.5 g의 Rh/C (5% wt/wt)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 수소로 퍼지하고 완전히 전환될 때까지 수소 분위기 하에서 교반하였다. 따뜻한 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하였다. 필터 케이크를 10 ml의 물로 2회 세척하였다. 트리에틸아민(55.61 ml, 0.40 mol)을 첨가하고 용매 부피의 80%를 30 mbar의 압력 하에서 증류시켰다. 반응 플라스크에 2-메틸-테트라하이드로퓨란으로 채워진 Dean-Stark 트랩을 설치하였다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 환류하여 남아있는 물을 제거하였다. 용매 부피의 80%를 주위 압력 하에서 증류시켰다. 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 아세톤 (380 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 22 ℃로 냉각하고 아세톤 (760 ml)을 추가로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 질소 분위기 하에서 -5 ℃로 냉각하고 트리에틸아민 (27.8 ml, 20.24 g, 0.2 mol)을 첨가하였다. 이 후, 에틸클로로포르메이트(22.68 g, 0.21 mol)를 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 22 ℃로 가온하고 추가로 12시간 동안 교반한 다음, dicalite에서 여과하고 고체를 아세톤 (100 ml)으로 세척하였다. 얻어진 (XV)의 아세톤 용액을 그의 신코니딘염을 제조하기 위한 다음 실시예에서 사용하였다.

실시예 2: 신코니딘염(XXa)의 제조

방법 1

약 80%의 용매 부피를 대기압 하에서 증류시켰다. 에틸아세테이트(190 ml)를 첨가하고 유기 용액을 HCl 수용액(2M, 114 ml)으로 세척하여 (XV)의 에틸아세테이트 용액을 얻었다. (XV)의 에틸아세테이트 용액을 아세토니트릴(760 ml)에 용해된 신코니딘(55.94 g, 0.19 mol) 현탁액에 60 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60 ℃에서 10분 동안 교반한 다음 22 ℃로 냉각하고 여과하였다. 고체를 이소프로판올 (1500 ml)에서 재결정하여 건조한 후, 흰색 고체 24.8 g (29% 수득률)을 얻었다. 키랄 순도: e.r. : 89/11

H-NMR (DMSO-d6 - 400 MHz), δ ppm 1.45 - 1.86 (m, 6 H), 1.93 - 2.19 (m, 3H), 2.32 (br s, IH), 2.56 - 2.80 (m, 2H), 2.90 - 3.07 (m, 2 H), 3.12 - 3.29 (m, IH), 3.30 - 3.52 (m, IH), 4.93 - 5.03 (m, 3H), 5.52 (d, J = 5.6 Hz, IH), 5.80 - 5.89 (m, IH), 7.5 (d, J = 4.2 Hz, IH), 7.6 (t, J = 5.6 Hz, IH), 8.0 (d, J = 9.3 Hz, IH), 8.3 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.8 (d, J = 4.6 Hz, IH),

방법 2

약 80%의 용매 부피를 대기압 하에서 증류시켰다. 에틸아세테이트(522 ml)를 첨가하고 약 50%의 용매를 증류시켰다. 나머지를 22 ℃로 냉각하고 에틸아세테이트 (180 ml)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고 여액을 아세토니트릴(760 ml)에 용해된 신코니딘(55.94 g, 0.19 mol) 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가온하고, 10분 동안 교반한 다음 22 ℃로 냉각하고 여과하였다. 고체를 이소프로판올 (1500 ml)에서 재결정하여 건조한 후, 흰색 고체 24.8 g (29% 수득률)을 얻었다. 키랄 순도: e.r.: 90/10

방법 3

아세토니트릴(760 ml)에 용해된 신코니딘(55.94 g, 0.19 mol) 현탁액을 이소프로판올 (325 ml)과 에탄올 (325 ml)에 용해된 신코니딘(55.94 g, 0.19 mol) 현탁액으로 교환하여 방법 2의 과정에 따라 흰색 고체 24.8 g (29%)을 얻었다. 키랄 순도: e.r.: 92/8.

(XXa)의 화학적 순도뿐만 아니라 e.r.도 다음과 같은 3가지 과정에 기술된 바와 같은 염의 재결정 또는 재슬러리에 의해 증가시킬 수 있다.

12 g의 정제되지 않은 (XXa) (화학적 순도: 산 적정: 96.2%, 염기 적정 102.2%; 키랄 순도: e.r.: 78.7/21.3)를 500 ml의 환류 2-프로판올에 용해하였다. 혼합물을 서서히 냉각시켰다. 결정화가 자발적으로 개시되지 않으면, 혼합물을 40 ℃에서 (XXa)로 씨딩(seeding)시킨 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 다시 2시간 동안 교반하고 여과하여 50 ml의 2-프로판올로 세척하고 50 ℃, 진공에서 건조하여 5.51 g의 흰색 생성물을 얻었다. 화학적 순도: 산 적정 99.6%, 염기 적정 98.4%; 키랄 순도: e.r.: 88.1/11.9.

5.3 g의 (XXa)(e.r. 87.0/13.0)와 0.5 g의 (XXa)(e.r.: 90.6/9.4)의 혼합물을 물 5중량%를 함유하는 160 ml의 환류 에탄올에 용해하였다. 맑은 용액을 서서히 냉각하였다. 결정화가 자발적으로 개시되지 않으면, 혼합물을 45 ℃에서 (XXa)로 씨딩하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 추가로 14시간 동안 교반하고 여과하여 5중량%의 물을 함유하는 10 ml 에탄올로 세척하고 50 ℃에서 진공으로 건조하여 4.21 g의 흰색 생성물을 얻었다. 키랄 순도: e.r.: 96.5/3.5

25 g의 (XXa)(e.r. 87.0/13.0)와 2.5 g의 (XXa)(e.r.: 90.6/9.4)의 혼합물을 가열하여 물 5중량%를 함유하는 160 ml의 에탄올 중에서 환류하였다. 1시간 환류 후, 슬러리를 실온에서 2시간 동안 냉각하고 다시 14시간 동안 교반하였다. 이 후, 혼합물을 여과하고 5중량%의 물을 함유하는 15 ml 에탄올로 세척하고 50 ℃에서 진공으로 건조하여 22.96 g의 흰색 생성물을 얻었다. 키랄 순도: e.r.: 97.6/2.4

실시예 3: ( XVI )와 그의 트리에틸아민염(XVIa)의 제조

(a) 344 mg (2 mmol)의 (XVII)과 725 mg (4 mmol)의 테트라메틸암모늄 하이드록사이드·5수화물을 2.5 ml 메탄올과 2.5 ml MeTHF의 혼합물에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 수소 분위기 하에 촉매로서 탄소(charcoal) 상에 담지된 습식 5% 로듐 82 mg의 존재 하에서 밤새 교반하였다. 여과하여 촉매를 버리고 여액을 메탄올로 100 ml의 최종부피로 희석하였다. LC 분석에서는 46.% (XVI)가 그의 비스(테트라메틸암모늄)염을 형성하고 41% (XVII)가 여전히 그의 비스(테트라메틸암모늄)염으로서 존재하는 것으로 나타났다.

(b) 40O g의 6.6 wt/wt% (XVI) 수용액에 44.4 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 33O g의 용매를 진공 하에서 증류시킨 다음, 유성의 잔류물을 50 ℃로 냉각하고 51.5 ml의 아세톤을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 실온으로 냉각하고 155 ml 이상의 아세톤을 첨가하였다. 이 현탁액을 5 ℃로 냉각하고 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 차가운 아세톤으로 세척하고 70 ℃, 진공 하에 건조하여 흰색 결정질 분말로서 다양한 양의 트리에틸아민 (XVIa)를 포함하는 15.05 g의 (XVI)를 그의 복합체로서 얻었다. 수득률: 37%. 예를 들면 (XVI)를 1/3을 가지는 그의 복합체로서, 또는 2 트리에틸아민으로 얻을 수 있다.

여기에서 x는 1/3 내지 3, 예를 들면 x는 1/3이고; x는 2이다.

( XVIa )의 정제

(a) 2.0O g의 정제되지 않은 (XVIa)를 10.4 ml의 아세톤에 현탁하고, 이 현탁액을 실온으로 냉각하기 전에 환류하였다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하고 50 ℃에서 진공으로 건조하여 흰색 분말의 210 mg 순수 (XVIa)를 얻었다. 수득률: 35%.

(b) 2.0O g의 정제되지 않은 (XVIa)를 10.4 ml의 부탄올에 현탁하고, 이 현탁액을 실온으로 냉각하기 전에 환류하였다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하고 50 ℃에서 진공으로 건조하여 190 mg의 정제된 (XVIa)를 흰색 분말로 얻었다. 수득률: 14%.

실시예 4: ( XVIII )의 제조

(a) 14.18 g (31.5 mmol)의 (XXa) (e.r.: 90/10), 3.92 g (34.6 mmol)의 NMHA 및 8.56 g (34.6 mmol)의 EEDQ를 157 ml의 DCM에 현탁하고 얻어진 현탁액을 밤새 환류하였다. 47.2 ml의 메탄올을 첨가하고 밤새 환류를 계속하였다. 이 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 47 ml의 톨루엔과 79 ml의 1M HCl 수용액에 분배하였다. 유기층을 31.5 ml의 물, 31.5 ml의 1M NaOH 수용액 및 31.5 ml의 물로 연속적으로 세척한 다음, 진공에서 농축하여 11.93 g의 정제되지 않은 (XVIII) (e.r. 90/10)을 얻어서 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

(b) 2.50 g (5.55 mmol)의 (XXa), 691 mg (6.10 mmol)의 NMHA 및 1.51 g (6.10 mmol)의 EEDQ를 28 ml의 THF에 현탁하고 이 현탁액을 2일 동안 환류하였다. 22 ml의 톨루엔을 첨가하고 28 ml의 용매를 증류시켰다. 50-60 ℃에서 냉각한 후, 19.4 ml의 1N HCl 수용액을 첨가하고 2개 층을 분리하였다. 유기층을 5.6 ml의 물로 세척하고 진공에서 농축하여 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 910 mg의 (XVIII)를 얻었다. 수득률: 65%.

¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz, 2개의 로타머(rotamer) 존재, 비율 55 / 45): ppm 1.26 - 1.38 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H - minor rotamer), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H - major rotamer), 3.21 (ddd, 1 H - minor rotamer, J = 14.7, 9.1, 5.8 Hz), 3.29 (m, 1 H - minor rotamer), 3.31 (t, 2 H, J = 7.6 Hz - major rotamer) 4.87 - 4.93 (m, 2 H) 4.96 (d, 1 H, J = 16.2 Hz) 5.71 (m, 1 H).

¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz, 2개 로타머 존재): major rotamer: ppm 25.86, 26.39, 33.24, 33.94, 35.17, 37.43, 37.97, 45.71, 47.95, 80.67, 114.71, 138.26, 170.91, 177.33 - minor rotamer: ppm 25.7, 27.72, 33.14, 33.69, 34.29, 36.72, 38.02, 46.19, 49.61, 80.64, 115.22, 137.73, 171.17, 177.28.

(c) 17.85 g (39.6 mmol)의 (XXa) (e.r.: 97.6/2.4), 4.71 g (41.6 mmol) 및 10.78 g (43.6 mmol)의 EEDQ를 198 ml의 MeTHF에 현탁하였다. 이 현탁액을 2일 동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. (대부분 신코니딘으로 이루어진)고체 물질을 여과하고 톨루엔으로 세정하였다. 모아진 여액에 40 ml의 물과 7.14 ml의 진한 HCl을 첨가하였다. 얻어진 2개 층을 분리하여 유기층을 20 ml 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트 - 헵탄 : 65/35)에 의해 정제하여 9.35 g의 (XVIII) 오일을 얻었다. 수득률: 68%.

실시예 5 : R ¹ 이 메틸인 화학식 ( VIII )의 중간체, ( Villa )의 제조

(a) 1.05 g (4.2 mmol)의 (XVIII)를 25 mL의 메탄올에 용해하였다. 0.014 mL (0.2 mmol)의 메탄설폰산을 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔-0.33 M NaOH 수용액의 혼합물(각 15 mL)에 다시 용해하였다. 층을 분리하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 330 mg의 정제되지 않은 (Villa)를 오일로 얻었다 (수득률: 28%).

(b) 20.0 g (44.4 mmol)의 (XXa), 5.53 g (48.8 mmol)의 NMHA 및 12.08 g (48.8 mmol)의 EEDQ를 222 ml의 메탄올에 현탁하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류한 다음, 178 ml의 톨루엔을 첨가하였다. 250 ml의 용매를 증류시키고, 남은 현탁액을 30 ℃로 냉각하였다. 155 ml의 1M HCl 수용액을 첨가하여 2개 층을 분리하였다. 수층을 44 ml의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 122.78 g의 4.1 wt/wt% (Villa)의 톨루엔 용액을 얻었다. 수득률: 40%.

(c) 18.42 g의 4.1 wt/wt% (Villa)의 톨루엔 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트 - DCM: 15/85)로 정제하여 화학적으로 순수한 680 mg의 (Villa)를 얻었다.

(d) 44.06 g (97.8 mmol)의 (XXa) (e.r.: 92.4 / 7.6), 12.18 g (107.6 mmol)의 NMHA 및 26.60 g (107.6 mmol)의 EEDQ를 490 ml의 메탄올에 현탁하였다. 이 혼합물을 밤새 환류한 다음, 391 ml 톨루엔을 첨가하여 750 ml의 용매를 증류시켰다. 156 ml의 물과 30.8 ml의 진한 HCl을 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 2개 층을 분리하고 수층을 98 ml의 톨루엔으로 추출한 다음, 98 ml의 MeTHF로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 384 g의 3.6 wt/wt% (Villa)의 MeTHF-톨루엔 용액을 얻었다. 수득률: 50%.

(e) 19 g (42.2 mmol)의 (XXa) (e.r.: 93.4/6.6), 5.01 g (44.3 mmol)의 NMHA 및 11.46 g (46.4 mmol)의 EEDQ를 210 ml의 THF에 현탁하였다. 이 현탁액을 밤새 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 고체 물질(대부분 신코니딘)을 여과하고 84 ml의 톨루엔으로 세정하였다. 모아진 여액에 42 ml의 물과 7.6 ml의 진한 HCl을 첨가하였다. 2개 층을 분리하고 유기층을 21 ml의 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 84 ml의 메탄올에 용해하고, 0.14 ml의 메탄설폰산을 첨가하여 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 24시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. 223 mg의 탄산나트륨을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 295 ml의 톨루엔을 첨가하고 160 ml의 용매를 증류시켜서 184.9 g의 5.3 wt/wt% (Villa)의 톨루엔 용액을 얻었다. 수득률: 82%.

(f) 19 g (42.2 mmol)의 (XXa) (e.r.: 93.4/6.6), 5.34 g (47.2 mmol)의 NMHA 및 12.51 g (50.5 mmol)의 EEDQ를 210 ml의 톨루엔에 현탁하였다. 이 현탁액을 2일 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 정량분석에서는 80%의 (XVIII)의 원위치 수득률을 나타내었다. 고체 물질(대부분 신코니딘)을 여과하고 42 ml의 톨루엔으로 세정하였다. 모아진 여액에 42 ml의 물과 7.6 ml의 진한 HCl을 첨가하였다. 2개 층을 분리하고 유기층을 21 ml의 물과 21 ml의 브라인으로 세척하고 206 ml의 용매를 증류시켜서 농축하였다. 농축물에 84 ml의 메탄올과 0.14 ml의 메탄설폰산을 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 223 mg의 탄산나트륨을 첨가하고 추가로 1-2 시간 동안 교반을 계속하였다. 295 ml의 톨루엔을 첨가하고 얻어진 고체 물질을 여과하였다. 183 ml의 용매를 증류시켜서 180.5 g의 2.7 wt/wt% (Villa)의 톨루엔 용액을 얻었다. (Villa)의 총 수득률: 41%.

실시예 6: R ¹ 이 메틸인 화학식 ( VI )의 중간체, ( Via )의 제조

(a) 20.0 g (44.4 mmol)의 (XXa) (e.r.: 90.1/9.9), 5.53 g (48.8 mmol)의 NMHA 및 12.08 g (48.8 mmol)의 EEDQ를 222 ml의 메탄올에 현탁하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류한 다음, 178 ml의 톨루엔을 첨가하였다. 250 ml의 용매를 증류시키고, 얻어진 현탁액을 30 ℃로 냉각하였다. 155 ml의 1M HCl 수용액을 첨가하고 2개 층을 분리하였다. 수층을 44 ml의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 122.78 g의 4.1 wt/wt% (Villa)의 톨루엔 용액을 얻었다. 98.22 g의 이 용액에 11.17 g (35.5 mmol)의 (VII)과 9.78 g (37.3 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 7.4 ml (37.3 ml)의 DIAD를 적가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 침전이 생성될 때까지 교반하였다. 0.1 ml의 아세트산을 첨가하고 침전을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 71 ml의 끓는 이소프로판올에 용해하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하여 (Via)의 결정을 형성하였다. 고체를 여과하고 차가운 이소프로판올로 세척한 후, 진공에서 건조하여 6.32 g의 (Via) (e.r.: 97.2/2.8)를 얻었다. (XXa)로부터의 수득률: 31%.

(b) 382.8 g의 3.6 wt/wt% (48.6 mmol) (Villa)의 MeTHF-톨루엔 용액에 18.53 g (48.6 mmol)의 (VII)와 19.7 g (75.4 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 용매 118 g을 증류시키고 잔류물을 0 ℃로 냉각하였다. 14.9 ml (75.4 mmol)의 DIAD를 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 얻어진 고체 침전(대부분 트리페닐포스핀 옥사이드)을 여과하고 차가운 톨루엔으로 세척하였다. 용매 140 g을 모아진 여액에서 증류시키고, 97 ml의 1-부탄올을 첨가하고 용매 77 g을 증류시켰다. 혼합물을 80 ℃로 냉각하고 97 ml의 이소프로판올과 2.43 g의 dicalite를 첨가하였다. 환류 하에 몇 분 동안 교반한 후, 고온 상태에서 혼합물을 여과하고 얻어진 여과액을 40 ℃로 냉각하였다. 14 mg의 (Via)를 씨딩 물질로 첨가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 0 ℃에서 밤새 교반한 후, 48 ml의 이소프로판올을 첨가하고 0 ℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 여과에 의해 (Via)를 단리하여 9.7 ml의 차가운 이소프로판올로 세척하고 70 ℃에서 진공 하에 건조하였다. 1차분으로 8.77 g의 (Via)를 얻었다(수득률: 28%). 모액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔에 의한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2차분의 (Via) (12.1 g - 수득률: 43%)를 얻었다.

(c) 58.9 g (8.3 mmol)의 4 wt/wt% (Villa)의 톨루엔 용액에, 2.86 g (9 mmol)의 (VII) 및 2.29 g (10.2 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 27 ml의 용매를 증류시켜서 현탁액을 건조한 다음, 0 ℃로 냉각하였다. 8.7 ml (10.2 mmol)의 DIAD를 적가하고 반응 혼합물을 1-2시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 4.2 ml의 톨루엔으로 세정하였다. 모아진 여액에서 용매 27 ml를 증류시켰다. 25 ml의 1-부탄올을 첨가하고 25 ml의 용매를 증류시켰다. 잔류물을 80 ℃로 냉각하고 25 ml의 이소프로판올과 415 mg의 dicalite를 첨가한 후, 현탁액을 환류하여 고온 상태에서 여과하였다. 여액을 30 ℃로 냉각하고 2.4 mg의 (Via)를 씨딩 물질로 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. (Via)를 여과하고 2.5 ml의 차가운 이소프로판올로 세척하고 진공에서 건조하여 24.3 g의 흰색 분말을 얻었다. 수득률: 80%.

Claims

하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 신코니딘염(XXa)을 출발물질로 하여 아미드형성반응으로 N-메틸-헥센아민(NMHA)(XIX)과 반응시켜서 바이시클릭 락톤 아미드(XVIII)를 얻고, 락톤 그룹을 개방하여 목적 화합물 (VIII)을 얻는 화학식(VIII)의 화합물의 제조방법:

상기 반응식에서 R¹은 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, R¹이 메틸인 방법.
제1항에 있어서, 아미드형성반응이 아미드 커플링제 존재 하에서 반응-불활성용매 중에서 수행되는 방법.
제3항에 있어서, 아미드형성반응이 염기 존재 하에 수행되는 방법.
제3항에 있어서, 용매가 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 알코올, 탄화수소 용매, 쌍극성 비프로톤성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 할로겐화된 탄화수소가 디클로로메탄(DCM) 또는 클로로포름이거나, 상기 에테르가 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF)이거나, 상기 알코올이 메탄올 또는 에탄올이거나, 상기 탄화수소 용매가 톨루엔 또는 자일렌이거나, 또는 상기 쌍극성 비프로톤성 용매가 DMF, DMA 또는 아세토니트릴인 방법.
제3항에 있어서, 아미드 커플링제가 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), N-이소프로폭시카보닐-2-이소프로폭시-1,2-디하이드로퀴놀린(IIDQ), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI) 또는 그의 염산염, 디시클로헥실-카보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카보디이미드, 또는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트 (HBTU)의 제제를 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 아미드 커플링제가 촉매 존재 하에 있는 방법.
제8항에 있어서, 상기 촉매가 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)인 방법.
제4항에 있어서, 상기 염기가 3차 아민인 방법.
제10항에 있어서, 상기 3차 아민이 트리에틸아민, N-메틸모폴린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
결정화에 의해 라세미체 염(XX)으로부터 얻어지는 신코니딘 염(XXa)의 제조방법:
제12항에 있어서, 라세미체 염(XX)이 바이시클릭 락톤 카복실산 (XV)을 신코니딘과 접촉시켜서 얻어지는 방법:
제13항에 있어서, 신코니딘의 현탁액이 (XV)의 용액에 50 내지 70℃의 온도에서 첨가되고, 이어서 혼합물을 냉각하여 목적 화합물 (XXa)를 결정화시키는 방법.
제13항에 있어서, (XV)가 에스테르 용매로부터 선택된 용매에 용해되고, 신코니딘 현탁액의 용매가 아세토니트릴인 방법.
제15항에 있어서, 상기 에스테르 용매가 에틸아세테이트인 방법.
제14항에 있어서, 염 형성이 50 내지 70 ℃의 온도에서 수행되고, 혼합물이 실온으로 냉각되는 방법.
제17항에 있어서, 상기 염 형성이 60 ℃의 온도에서 수행되는 것, 및 상기 혼합물이 20 내지 25℃의 실온으로 냉각되는 것 중 하나 이상이 수행되는 방법.
제14항에 있어서, 염이 용매 또는 용매 혼합물로부터 재결정되거나; 용매 또는 용매 혼합물에서 재슬러리되어 추가로 정제되는 방법.
제19항에 있어서, 재결정에서의 용매가 C_1-4알카놀이거나, 재슬러리에서의 용매 또는 용매 혼합물이 에탄올/물 혼합물인 방법.
제20항에 있어서, 상기 C_1-4알카놀이 이소프로판올인 것, 및 상기 에탄올/물 혼합물이 5%/95% (w/w) 물/에탄올 혼합물인 것 중 하나 이상이 선택되는 방법.
다음 화학식 (XXa)의 신코니딘염:
다음 화학식 (XXa)의 신코니딘염을, 화학식 (VIII)의 화합물의 제조에서 중간체로서 사용하는 방법:

상기 반응식에서 R¹은 C_1-4알킬이다.
제1항에 따라 화학식 (VIII)의 화합물을 제조한 다음, 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 방법을 포함하는 화학식 (I) 화합물의 제조방법.
제24항에 있어서, 화학식 (I) 화합물로의 전환이 다음에 따라 수행되는 방법:
(i) 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (VI)의 화합물을 형성하고;

(ii) 다음 반응식에 따라 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환한다:

상기 반응식에서 R은 C_1-4알킬이다.
제12항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 (XXa)의 화합물을 제조한 다음, 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 방법을 포함하는, 화학식 (I) 화합물의 제조방법.
제12항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 (XXa)의 화합물을 제조하고, 화학식 (XXa)의 화합물을 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 따라 먼저 화학식 (VIII)의 화합물로 전환한 다음, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 방법을 포함하는, 화학식 (I) 화합물의 제조방법.
제12항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 (XXa)의 화합물을 제조하고, 화학식 (XXa)의 화합물을 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 따라 먼저 화학식 (VIII)의 화합물로 전환한 다음, 제25항의 방법에 따라 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는, 화학식 (I) 화합물의 제조방법.
다음 화학식 (XXa)의 신코니딘염을, 화학식 (I) 화합물의 제조에서 중간체로서 사용하는 방법: