RU2588132C2 - Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с - Google Patents
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с Download PDFInfo
- Publication number
- RU2588132C2 RU2588132C2 RU2011130895/04A RU2011130895A RU2588132C2 RU 2588132 C2 RU2588132 C2 RU 2588132C2 RU 2011130895/04 A RU2011130895/04 A RU 2011130895/04A RU 2011130895 A RU2011130895 A RU 2011130895A RU 2588132 C2 RU2588132 C2 RU 2588132C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- reaction
- solvent
- salt
- xxa
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title abstract description 12
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- -1 bicyclic lactone amide Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLSTWGZDXAHREY-UHFFFAOYSA-N n-methylhex-1-en-1-amine Chemical compound CCCCC=CNC QLSTWGZDXAHREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGLYZKRVGNAOLZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-propan-2-yloxy-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)C)C(OC(C)C)C=CC2=C1 UGLYZKRVGNAOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RWNULKJXVHGAPM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclopentane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC1CCCC1(C(O)=O)C(O)=O RWNULKJXVHGAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 150000004322 quinolinols Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- XDYRBRLMIGIKQW-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylhydroxylamine Chemical compound ONC1CCCC1 XDYRBRLMIGIKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SAATURWEMJKLCT-UHFFFAOYSA-N 2-oxocyclopentane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCCC1=O SAATURWEMJKLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAQFVKURVXJJC-HSUXUTPPSA-N COC([C@H](C[C@H](C1)O2)[C@@H]1C2=O)=O Chemical compound COC([C@H](C[C@H](C1)O2)[C@@H]1C2=O)=O FMAQFVKURVXJJC-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- UMGBSYIZZIPYAW-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC(C1)[O-]2)C1C2=O)=O Chemical compound OC(C(CC(C1)[O-]2)C1C2=O)=O UMGBSYIZZIPYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLBLEIPNSPREJ-RFZPGFLSSA-N OC(C[C@H]1C(O)=O)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound OC(C[C@H]1C(O)=O)C[C@H]1C(O)=O RJLBLEIPNSPREJ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKJWKXCHOWVDN-RNFRBKRXSA-N dimethyl (1r,2r)-4-oxocyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(=O)C[C@H]1C(=O)OC GMKJWKXCHOWVDN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- GMKJWKXCHOWVDN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxocyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(=O)CC1C(=O)OC GMKJWKXCHOWVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к цинхонидиновой соли формулы (XXa), к способу ее получения, применению в качестве промежуточного соединения при получении соединения (VIII) и к способу получения соединения (VIII) из соединения формулы (XXa). Технический результат - новое промежуточное соединение формулы (XXa) для синтеза макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита С (HCV). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам синтеза и промежуточным соединениям в синтезе макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита C (HCV).
Уровень техники
Вирус гепатита C (HCV) является основной причиной хронического гепатита, который может прогрессировать в фиброз печени, приводя к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и к печеночно-клеточному раку (HCC), делая его основным показанием к пересадке печени. К недостаткам существующей в настоящее время терапии HCV, основу которой составляет (пегилированный) интерферон-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином, относятся ограниченная эффективность, значительные побочные эффекты и плохая переносимость многими пациентами. Это ускорило поиск более эффективной, удобной и лучше переносимой терапии.
Репликации генома HCV способствуют несколько ферментов, в том числе серинпротеаза NS3 вируса HCV и ее связанный кофактор NS4A. Описаны различные соединения, которые ингибируют данный фермент. Описаны линейные и макроциклические ингибиторы серинпротеазы NS3 с центральным замещенным пролиновым остатком (WO 05/073195) и с центральным циклопентильным остатком (WO 05/073216). Среди них макроциклические производные привлекают своей выраженной активностью против HCV и лучшим фармакокинетическим профилем.
В заявке WO 2007/014926 описаны макроциклические циклопентильные и пролиновые производные, включая соединение (I), структура которого представлена далее. Соединение (I) является очень эффективным ингибитором серинпротеазы HCV и особенно привлекает своим благоприятным фармакокинетическим профилем. Благодаря своим свойствам данное соединение выбрано потенциальным кандидатом для исследования как лекарственное средство против гепатита C. Соответственно существует необходимость производства больших количеств данного активного ингредиента на основании способов, которые обеспечивают высокий выход продукта и высокую степень его чистоты. В заявке WO 2008/092955 описаны способы и промежуточные соединения для получения соединения (I:
Соединение (I) можно получить исходя из промежуточного соединения (VI), из которого гидролизом сложноэфирной группы получают карбоновую кислоту (V), которая затем вступает в реакцию амидообразования с циклопропильной аминокислотой (Va). Полученное промежуточное соединение (IV) циклизуют по реакции олефинового обмена в присутствии подходящего металлического катализатора, например катализатора на основе илиденового производного рутения. Полученный макроциклический сложный эфир (III) затем гидролизуют в макроциклическую кислоту (II). Последняя вступает в реакцию амидообразования с сульфониламидом (V) с получением конечного продукта (I). Эти реакции описаны в приведенной ниже схеме. В данной и следующих схемах реакций или формулах индивидуальных соединений, R означает алкил C1-4, в частности R означает алкил C1-3, например R - алкил C1-2, или в одном варианте осуществления R - этил. R1 означает алкил C1-4, в частности R означает алкил C1-3, например R - алкил C1-2; или R1 - метил; или R1 - этил.
В свою очередь промежуточное соединение (VI) можно получить любым из способов, описанных в заявке WO 2008/092955, в частности исходя из гидроксициклопентилового бис-эфира (Xa), в том числе
(a) взаимодействием гидроксициклопентилового бис-эфира (Xa) и тиазолилзамещенного хинолинола (VII) в реакции образования простого эфира с получением хинолинилоксициклопентилового сложного бис-эфира (XII), в которой бензильноэфирную группу, которая находится в цис-положении к простой эфирной группе хинолинилоксициклопентилового сложного бис-эфира (XII), селективно отщепляют с образованием монокарбоновой кислоты (XI), которая затем вступает в реакцию амидообразования с алкенамином; таким образом, получают целевой конечный продукт (VI); или
(b) селективной конверсией гидроксициклопентилового сложного бис-эфира (Xa) в монокарбоновую кислоту (IX), которая затем вступает в реакцию амидообразования с алкенамином; так получают гидроксициклопентиламид (VIII), который затем реагирует с тиазолилзамещенным хинолинолом (VII) и дает целевой конечный продукт (VI), как показано на следующей схеме реакции:
Каждый R1 в реакциях на данной схеме имеет значение, определенное выше, и предпочтительно R1 означает метил. Bn означает бензил.
Присутствие различных хиральных центров в соединении (I) и его предшественниках налагает определенные ограничения, потому что хиральная чистота важна для получения продукта, приемлемого для терапевтического применения. Промежуточное соединение (VI) имеет три хиральных центра, и получение правильной стереохимии всех трех центров налагает существенное ограничение на любые способы синтеза с целью получения данного соединения. Следовательно, способы получения (VI) должны давать продукты приемлемой хиральной чистоты без применения сложных процедур очистки, в которых теряются существенные количества нецелевых стереоизометрических форм.
В заявке WO 2008/092955 описан способ синтеза промежуточного соединения (Xa) исходя из 4-оксоцикпопентил-1,2-бис-карбоновой кислоты (XVII) восстановлением кетогруппы в спирт с получением 4-гидроксициклопентил-1,2-бис-карбоновой кислоты (XVI), которую затем циклизуют в бициклический лактон (XV), при этом карбоксильную группу кислоты в бициклическом лактоне (XV) этерифицируют бензиловым спиртом с получением бензилового эфира лактона (XIV). В последнем лактоновый цикл раскрывают в реакции трансэтерификации в присутствии алканола C1-4 с получением гидроксициклопентилового бис-эфира (X), который затем разделяют на энантиомеры (Xa) и (Xb), как показано на следующей схеме реакции:
Каждый R1 в реакциях на данной схеме имеет значение, определенное выше, и предпочтительно R1 означает метил.
Недостаток приведенного выше способа состоит в том, что он включает разделение энантиомеров (X) хиральной колоночной хроматографией, и эту сложную процедуру трудно выполнять в крупномасштабном производстве.
Honda и др. (Tetrahedron Letters, vol. 22, no. 28, pp. 2679-2682, 1981) описали синтез (±)-брефельдина A с использованием следующих исходных веществ:
Honda и др. провели данный синтез исходя из dl-транс-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты 2, которую этерифицировали соответствующим метилэфиром 3 и восстанавливали на никеле Ренея в спирт 4. Частичным гидролизом 4 в монокарбоновую кислоту и бензилированием бензилбромидом получали преимущественно диастереоизомер 5, а именно диастереоизомер цис-положением гидроксильной и бензильноэфирной групп. Данный эфир в статье Honda и др. и соединение (X) представляют собой рацематы, но это взаимные диастереоизомеры, точнее эпимеры относительно атома углерода 4 при гидроксильной группе. Соединение (Xa) является одним из двух энантиомеров, получаемых разделением рацемического соединения (X). Другим энантиомером является соединение (Xb).
В заявке WO 2005/073195 описан синтез энантиомерически чистого бициклического лактона (8b) исходя из энантиомера 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона. Последний получали способом, который описали Rosenquist и др. (Acta Chemica Scandinavica 46 (1992) 1127-1129). Транс-изомер (3R,4R)-3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона превращали в бициклический лактон (8b):
Кроме того, в заявке WO 2005/073195 описана дальнейшая модификация лактона (8b) в трет-бутиловый эфир при раскрытии лактонового цикла и реакции с надлежащим образом защищенными аминокислотами, например с этиловым эфиром (1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, что в последнем примере дает:
Синтез соединений (I) обязательно включает введение тиазолилзамещенного хинолинового остатка в циклопентильное кольцо посредством эфирной связи. Реакция Мицунобу представляет собой привлекательный способ получения ароматических алкилэфиров, в которых алкилэфир активируется и реагирует с фенолом. Кроме того, реакция Мицунобу, как правило, эффективнее, чем реакции O-арилирования, которые требуют дополнительные стадии синтеза. В этой мягкой реакции инвертируется стереохимия алкильной группы. В данной реакции образуются побочные продукты, например R'OOC-NH-NH-COOR', где R' - алкил C1-4, в частности этил или изопропил, другие азотсодержащие соединения и трифенилфосфиноксид, которые необходимо отделять от целевого конечного продукта.
Достоинством способов по настоящему изобретению является их применимость в крупномасштабном производстве. Исключаются сложные стадии очистки, в частности, с помощью хроматографии. В синтезе соединения (I) важно построение циклопентильной группы с правильной стереохимией ее трех хиральных центров.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения промежуточных соединений (VIII) с высоким выходом и чистотой, особенно в отношении хиральной чистоты, которые пригодны для крупномасштабного промышленного применения.
Целью настоящего изобретения является предложение способов получения циклопентильных промежуточных соединений с правильной стереохимией, высоким выходом и чистой. В частности, настоящее изобретение относится к получению промежуточных соединений:
которые находят применение в получении соединения (I).
Описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения (VIII) исходя из цинхонидиновой соли (XXa), которая реагирует с N-метил-гексенамином (NMHA) (XIX) в реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVIII), в котором раскрывают лактонную группу с получением целевого продукта (VIII). Данные реакции проиллюстрированы на приведенной ниже схеме, в которой R1 имеет определенное выше значение:
Другой аспект настоящего изобретения относится к получению цинхонидиновой соли (XXa) при разделении смеси диастереоизомерных солей (XX) селективной кристаллизацией (XXa). Соль (XX) получают, в свою очередь, синтезом цинхонидиновой соли рацемической бициклической лактонкарбоновой кислоты (XV), как показано на следующей схеме реакции:
Следующий аспект настоящего изобретения относится к цинхонидиновой соли:
Данную соль используют как промежуточное соединение в получении промежуточного соединения (VIII) и, следовательно, в получении ингибитора HCV (I).
Преимуществом способа синтеза по настоящему изобретению является получение правильной стереохимии циклопентильной группы без применения хиральной хроматографии. Показана селективная кристаллизация цинхонидиновой соли (XXa) с высокой хиральной чистотой.
Реакция цинхонидиновой соли (XXa) с NMHA (XIX) представляет собой реакцию амидообразования, в которой исходные вещества реагируют со связывающим амиды соединением в инертном для данной реакции растворителе в присутствии основания. К пригодным для использования растворителям относятся галогенированные углеводороды, например, дихлорметан (DCM) или хлороформ, простые эфиры, например тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (MeTHF), спирты, например метанол или этанол, углеводородные растворители, например толуол или ксилол, полярные апротонные растворители, например диметилформамид (DMF), диметиламин (DMA), ацетонитрил или их смеси. Предпочтительны дихлорметан, MeTHF, метанол, этанол, толуол или их смеси. К связывающим амиды соединениям относятся, например, N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропоксикарбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ), в частности его гидрохлорид, N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HATU), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат (товарное наименование PyBOP®), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDI или EDCI), а также его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид (DCC), или 1,3-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) и т.д. Можно добавить катализатор, например 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Реакцию обычно проводят в присутствии основания, в частности амина, в том числе третичного амина, например триэтиламина, N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина (последний также называют основанием Хюнига, DIPEA или DIEA). Предпочтительно не использовать основание. В одном варианте осуществления реакцию проводят в DCM или MeTHF с EEDQ, возможно, с добавлением метанола в конце реакции, при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником.
В альтернативном варианте осуществления соль (XXa) можно расщепить на цинхонидин и бициклический лактон, и последний может реагировать с NMHA в реакции амидообразования, как описано выше. Обнаружено, что саму цинхонидиновую соль (XXa) можно использовать в реакции амидообразования, после чего цинхонидин можно легко удалить при приготовлении реакционной смеси, в частности, обрабатывая последнюю кислотой, например HCl, и смывая побочные продукты с водными фазами.
Лактонную группу в полученном амиде бициклического лактона (XVIII) раскрывают по реакции трансэтерификации со спиртом, который может также служить растворителем, в частности с алканолом C1-4, например метанолом или этанолом, в присутствии кислоты. В качестве кислоты можно использовать сильную органическую кислоту, например метансульфокислоту. Можно добавлять растворители, в частности простой эфир, например THF или MeTHF, или углеводородные растворители, например, толуол или ксилол. В реакции трансэтерификации образуется сложный эфир используемого спирта, например метиловый эфир, если реакцию проводят в метаноле.
В свою очередь, цинхонидиновую соль (XX) можно получить, обрабатывая рацемическую бициклическую лактонкарбоновую кислоту (XV) цинхонидином. Как правило, рацемическую соль (XX) не выделяют, а оставляют в растворе, из которого кристаллизуется целевой изомер (XXa). В одном варианте осуществления суспензию цинхонидина добавляют к раствору (XV) при слегка повышенной температуре, а затем дают смеси остыть для кристаллизации целевой соли (XXa). Дальнейшую очистку можно проводить перекристаллизацией. К пригодным растворителям для растворения (XV) относятся сложноэфирные растворители, например этилацетат, в то время как к пригодным растворителям для суспензии цинхонидина относится ацетонитрил. В одном варианте осуществления солеобразование осуществляют при температуре около 50-70°C, в частности около 60°C, и смеси дают остыть почти до комнатной температуры, например до температуры около 20-25°C, например, около 22°C. Дальнейшую очистку можно осуществлять перекристаллизацией из соответствующего растворителя или смеси растворителей, в частности из спирта, например алканола C1-4, в том числе изопропанола, или повторным суспендированием в растворителе или смеси растворителей, например, в смеси этанол/вода с содержанием компонентов, например, 95/5 масс.%.
Обнаружение возможности выделения соли (XXa) кристаллизацией открывает изящный способ получения бициклического лактона высокой энантиомерной чистоты. Перекристаллизация или повторное суспендирование обеспечивает дальнейшую очистку данной соли. Можно использовать (XXa) как исходное вещество в дальнейшем синтезе промежуточных соединений (XVIII) и (VIII), как описано выше. Последнее затем можно конвертировать в промежуточное соединение (VI), важный компонент в получении соединения (I).
Рацемическую бициклическую лактонкарбоновую кислоту (XV) получают, как описано в заявке WO 2008/092955 и показано выше на схеме, иллюстрирующей получение (Xa) и (Xb). В частности, (XV) получают восстановлением кетоциклопентандикарбоновой кислоты (XVII) в соответствующую гидроксидикарбоновую кислоту (XVI), которую затем конвертируют в (XV) лактонообразованием. Для восстановления кетонной группы в гидроксильную в (XVIII) можно использовать водород в присутствии катализатора на основе благородного металла, например родия на угле (Rh/C) или никеля Ренея в инертном для реакции растворителе, например в воде. Полученную гидроксициклопентандикарбоновую кислоту (XVI) можно конвертировать в соль, например в соль третичного амина, в том числе в соль триэтиламина.
Циклизацию через образование лактона (XVII) можно осуществить реакцией с хлорформиатом, например с этил- или метилхлорформиатом. Для этой реакции используют инертный для реакции растворитель, в том числе кетон, например ацетон, или простой эфир, например THF или MeTHF, или ацетонитрил. Можно добавлять основание, в том числе третичный амин, например триэтиламин:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений (XX) или (XXa) как промежуточных соединений для получения соединения (I) или его солей.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к самим соединениям (XX) или (XXa). Данные соединения можно выделять в чистом виде или использовать в растворе. В частности, соединения (XX) или (XXa) выделяют в виде твердых веществ.
Дальнейшую переработку соединений (VIII) в конечные продукты (I) проводят, как указано выше в схемах реакций и, в частности, как описано в заявке WO 2008/092955. В эту дальнейшую переработку входит реакция Мицунобу, которая включает стереохимическую инверсию циклопентильного атома углерода при гидроксильной группе.
Промежуточное соединение (VI) можно кристаллизовать, в частности, из смеси со спиртовым растворителем, в том числе из смеси с алканолом C1-4. Кристаллизация промежуточного соединения (VI) позволяет контролировать чистоту данного соединения, а также любых полученных из него соединений на последующих стадиях процесса. В частности, данное свойство позволяет получать промежуточное соединение (VI) более высокой энантиомерной чистоты.
Эта кристаллизация промежуточного соединения (VI) позволяет не только удалить побочные продукты реакции Мицунобу, в которой получают данные соединения, но также затем легко выделить промежуточное соединение (VI) из реакционной смеси. Такое выделение осуществляют простой заменой растворителя, в частности добавлением спиртового растворителя в реакционную смесь, полученную в реакции Мицунобу, без необходимости какого-либо дальнейшего воздействия на реакционную смесь или какой-либо ее компонент. Далее, поскольку промежуточное соединение (VI) нерастворимо в спирте, в отличие от побочных продуктов, это позволяет немедленно выделять промежуточное соединение (VI) из реакционной смеси.
Термины, используемые в тексте настоящей заявки, имеют следующие определения, если не указано иное. Термин «галоген» означает «фтор», «хлор», «бром» и «йод». Термин «алкил C1-4» означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, в том числе, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-l-пропил, 2-метил-2-пропил. Термин «алкил C1-3» объединяет метил, этил, 1-пропил, и 2-пропил. Термин «C1-2» объединяет метил и этил. Термин «алканол C1-4» означает спирт, содержащий алкильную группу C1-4.
Общепринятое условие представления стереохимических соединений, которое также применяется к настоящей заявке, заключается в следующем:
- Соединение, представленное без стереосвязей, например соединение (XV), является рацематом, или конфигурация стереогенного центра (центров) не определена.
- Соединение, представленное со стереосвязями и одним из обозначений «(±)», «относительный» или «рацемический», является рацематом, имеющим относительную стереохимию.
- Соединение, представленное со стереосвязями и одним из обозначений «(±)», «относительный» или «рацемический», является рацематом, имеющим относительную стереохимию.
- Соединение, представленное со стереосвязями, но без описаний «(±)»,«относительный» или «рацемический», является нерацемическим (скалемическим) или энантиометрически обогащенным, т.е. имеющим абсолютную стереохимию.
Например, в названии своей статьи Honda и др. использовали обозначение «(±)», показав, что в ней описан синтез рацемата из рацемических промежуточных соединений. Однако приведенное выше условие не обязательно соблюдают во всех публикациях.
Хиральную чистоту выражают как энантиомерное отношение (ER). Для солей значение ER означает отношение двух энантиомеров в диастереоизомерной смеси. См., например, промежуточное соединение (XV).
В определенных вариантах осуществления термин «около» при использовании в отношении численной величины может пропускаться, что означает точную величину. В других вариантах осуществления данный термин может означать численную величину, к которой он относится, с точностью ±10%, ±5% или ±1%.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры, предназначенные для иллюстрации настоящего изобретения, не следует истолковывать как ограничение объема настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
К суспензии 32,7 г (0,19 моль) промежуточного соединения (XVII) (рацемат) в 237,5 мл воды в атмосфере азота добавляли 1,0 мл (0,019 моль) 50 масс.% водного раствора NaOH. Смесь нагревали до 60°C и добавляли 2,5 г Rh/C (5 масс.%). Реакционную колбу продували водородом и продолжали перемешивание в атмосфере водорода до достижения полной конверсии. Теплую реакционную смесь фильтровали через целит (диатомит). Осадок на фильтре дважды промывали 10 мл воды. Добавляли триэтиламин (55,61 мл, 0,40 моль) и 80% объема растворителя отгоняли при давлении 30 мбар. Реакционную колбу присоединяли к ловушке Дина-Старка, наполненной 2-метилтетрагидрофураном. К реакционной смеси добавляли 2-метилтетрагидрофуран (100 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов для удаления остаточной воды. При атмосферном давлении отгоняли 80% объема растворителя. Смесь охлаждали до 50°C и добавляли ацетон (380 мл). Смесь дополнительно охлаждали до 22°C и снова добавляли ацетон (760 мл) добавляли. Полученную суспензию охлаждали в атмосфере азота до -5°C и добавляли триэтиламин (27,8 мл, 20,24 г, 0,2 моль). Затем по каплям добавляли этилхлорформиат (22,68 г, 0,21 моль) и перемешивали смесь при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь нагревали до 22°C и перемешивали еще 12 часов, затем фильтровали через дикалит и промывали твердую фазу ацетоном (100 мл). Полученный раствор (XV) в ацетоне использовали в следующем примере для получения соответствующей цинхонидиновой соли.
ПРИМЕР 2: получение цинхонидиновой соли (XXa)
Способ 1
Приблизительно 80% объема растворителя отгоняли при атмосферном давлении. Добавляли этилацетат (190 мл) и промывали органический раствор водным раствором HCl (2 M, 114 мл), получая раствор (XV) в этилацетате. Раствор (XV) в этилацетате добавляли к суспензии цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в ацетонитриле (760 мл) при 60°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 минут и затем охлаждали до 22°C и фильтровали. Твердую фазу перекристаллизовывали из изопропанола (1500 мл) и получали после высушивания 24,8 г (выход 29%) белого твердого вещества. Хиральная чистота (ER): 89/11.
Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 400 МГц, δ м.д.): 1,45-1,86 (м, 6H), 1,93-2,19 (м, 3H), 2,32 (ш.с, 1H), 2,56-2,80 (м, 2H), 2,90-3,07 (м, 2H), 3,12-3,29 (м, 1H), 3,30-3,52 (м, 1H), 4,93-5,03 (м, 3H), 5,52 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,80-5,89 (м, 1H), 7,5 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,6 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,0 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,3 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,8 (д, J=4,6 Гц, 1H).
Способ 2
Приблизительно 80% объема растворителя отгоняли при атмосферном давлении. Добавляли этилацетат (522 мл) и отгоняли приблизительно 50% объема растворителя. Остаток охлаждали до 22°C и добавляли этилацетат (180 мл). Полученную суспензию фильтровали и добавляли фильтрат к суспензии цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в ацетонитриле (760 мл). Данную смесь нагревали до 60°C, перемешивали в течение 10 минут, затем охлаждали до 22°C и фильтровали. Твердую фазу перекристаллизовывали из изопропанола (1500 мл) и получали после высушивания 24,8 г (выход 29%) белого твердого вещества. Хиральная чистота (ER): 90/10.
Способ 3
По методике способа 2, но с заменой суспензии цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в ацетонитриле (760 мл) суспензией цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в изопропаноле (325 мл) и этаноле (325 мл) получали 24,8 г (29%) белого твердого вещества. Хиральная чистота (ER): 92/8.
Химическую чистоту (XXa), а также значение ER можно повысить перекристаллизацией или повторным суспендированием солей, как описано в следующих трех методиках.
Растворяли 12 г неочищенного (XXa) (химическая чистота: титрование кислотой 96,2%, титрование основанием 102,2%; хиральная чистота (ER): 78,7/21,3) в 500 мл 2-пропанола при нагревании с обратным холодильником. Смеси давали медленно остыть. Если не начиналась самопроизвольная кристаллизация, в смесь вносили затравочные кристаллы (XXa) при 40°C, затем перемешивали при данной температуре в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь продолжали перемешивать в течение 2 часов, фильтровали, промывали 50 мл 2-пропанола и после высушивания в вакууме при 50°C получали 5,51 г белого продукта. Химическая чистота: титрование кислотой 99.6%, титрование основанием 98,4%; хиральная чистота (ER): 88,1/11,9.
Смесь 5,3 г (XXa) с ER=87,0/13,0 и 0,5 г (XXa) с ER=90,6/9,4 растворяли при нагревании с обратным холодильником в 160 мл этанола, содержащем 5 масс.% воды. Прозрачному раствору давали медленно остыть. Если не начиналась самопроизвольная кристаллизация, в смесь вносили затравочные кристаллы (XXa) при 45°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь продолжали перемешивать в течение 14 часов, фильтровали и промывали 10 мл этанола, содержащего 5 масс.% воды, и после высушивания в вакууме при 50°C получали 4,21 г белого продукта. Хиральная чистота (ER): 96,5/3,5.
Смесь 25 г (XXa) с ER=87,0/13,0 и 2,5 г (XXa) с ER=90,6/9,4 нагревали с обратным холодильником в 160 мл этанола, содержащего 5 масс.% воды. После одночасового нагревания с обратным холодильником суспензии давали остыть до комнатной температуры в течение 2 часов и после этого перемешивали в течение 14 часов. Затем смесь фильтровали, промывали 15 мл этанола, содержащего 5 масс.% воды, и после высушивания в вакууме при 50°C получали 22,96 г белого продукта. Хиральная чистота (ER): 97,6/2,4.
ПРИМЕР 3: получение (XVI) и его солей с триэтиламином (XVIa)
(a) Растворяли 344 мг (2 ммоль) (XVII) и 725 мг (4 ммоль) пентагидрата гидроксида тетраметиламмония в смеси 2,5 мл метанола и 2,5 мл MeTHF. Раствор перемешивали ночь при комнатной температуре в атмосфере водорода в присутствии 82 мг катализатора (влажный родий на активированном угле). Катализатор отфильтровывали и разбавляли фильтрат метанолом до конечного объема, составляющего 100 мл. Анализ методом жидкостной хроматографии показал образование 46% (XVI) в виде его двухзамещенной соли тетраметиламмония, в то время как по-прежнему присутствовало 41% (XVII) в виде его двухзамещенной соли тетраметиламмония.
(b) К 400 г водного раствора, содержащего 6,6 масс.% (XVI), добавляли 44,4 мл триэтиламина. В вакууме отгоняли 330 г растворителя, затем маслянистому остатку давали остыть до 50°C и добавляли 51,5 мл ацетона, получая суспензию. Данную суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли еще 155 мл ацетона. Суспензию охлаждали до 5°C и перемешивали ночь при данной температуре. Твердую фазу отфильтровывали, промывали холодным ацетоном и сушили при 70°C в вакууме, получая 15,05 г комплекса (XVI) с различными количествами триэтиламина (XVIa) в виде белого кристаллического порошка. Выход: 37%. Например, можно получить комплекс (XVI), содержащий 1/3 или 2 молекулы триэтиламина6
где x составляет от 1/3 до 3, например x=1/3; x=2.
Очистка (XVIa)
(a) Суспендировали 2,00 г неочищенного (XVIa) в 10,4 мл ацетона и нагревали суспензию с обратным холодильником, затем ей давали остыть до комнатной температуры. Твердую фазу отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили при 50°C в вакууме и получали 210 мг чистого (XVIa) в виде белого порошка. Выход: 35%.
(b) Суспендировали 2,00 г неочищенного (XVIa) в 10,4 мл бутанола и нагревали суспензию с обратным холодильником, затем ей давали остыть до комнатной температуры. Твердую фазу отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили при 50°C в вакууме и получали 190 мг очищенного (XVIa) в виде белого порошка. Выход: 14%.
ПРИМЕР 4: получение (XVIII)
(a) Суспендировали 14,18 г (31,5 ммоль) (XXa) (ER=90/10), 3,92 г (34,6 ммоль) NMHA и 8,56 г (34,6 ммоль) EEDQ в 157 мл DCM и полученную суспензию нагревали ночь с обратным холодильником. Добавляли 47,2 мл метанола и продолжали нагревание с обратным холодильником еще сутки. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли остаток между 47 мл толуола и 79 мл водного раствора 1 М HCl. Органический слой последовательно промывали 31,5 мл воды, 31,5 мл водного раствора 1 М NaOH и 31,5 мл воды, затем концентрировали в вакууме и получали 11,93 г неочищенного (XVIII) (ER=90/10), который использовали без очистки на следующей стадии.
(b) Суспендировали 2,50 г (5,55 ммоль) (XXa), 691 мг (6,10 ммоль) NMHA и 1,51 г (6,10 ммоль) EEDQ в 28 мл THF и нагревали суспензию с обратным холодильником в течение 2 суток. Добавляли 22 мл толуола и отгоняли 28 мл растворителя. После охлаждения до 50-60°C добавляли 19,4 мл водного раствора 1 M HCl и разделяли два слоя. Органический слой промывали 5,6 мл воды, затем концентрировали в вакууме, очищали остаток флэш-хроматографией и получали 910 мг (XVIII). Выход: 65%. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 600 МГц, δ м.д.) показал присутствие двух ротамеров в соотношении 55/45): 1,26-1,38 (м, 2H), 1,43-1,60 (м, 2 H), 2,01 (м, 2 H), 2,07-2,21 (м, 4 H), 2,86 (с, 3H - минорный ротамер), 2,89-2,97 (м, 2 H), 2,97 (с, 3H - основной ротамер), 3,21 (ддд, 1H - минорный ротамер, J=14,7, 9,1, 5,8 Гц), 3,29 (м, 1H -минорный ротамер), 3,31 (т, 2H, J=7,6 Гц - основной ротамер) 4,87-4,93 (м, 2H) 4,96 (д, 1H, J=16,2 Гц) 5,71 (м, 1H). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, 600 МГц, δ м.д.) показал присутствие двух ротамеров: основной ротамер 25,86, 26,39, 33,24, 33,94, 35,17, 37,43, 37,97, 45,71, 47,95, 80,67, 114,71, 138,26, 170,91, 177,33; минорный ротамер 25,7, 27,72, 33,14, 33,69, 34,29, 36,72, 38,02, 46,19, 49,61, 80,64, 115,22, 137,73, 171,17, 177,28.
(c) Суспендировали 17,85 г (39,6 ммоль) (XXa) (ER=97,6/2,4), 4,71 г (41,6 ммоль) NMHA и 10,78 г (43,6 ммоль) EEDQ в 198 мл MeTHF. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 суток, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердую фазу (содержавшую, главным образом, цинхонидин) отфильтровывали и промывали толуолом. К объединенному фильтрату добавляли 40 мл воды и 7,14 мл концентрированной HCl. Разделяли два полученных слоя, органический слой промывали 20 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографически на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан в соотношении 65/35) и получали 9.35 г (XVIII) в виде масла. Выход: 68%.
ПРИМЕР 5: получение (VIIIa) как промежуточное соединение (VIII), в котором R
1
- метил
(a) Растворяли 1,05 г (4,2 ммоль) (XVIII) в 25 мл метанола. Добавляли 0,014 мл (0,2 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали реакционную смесь в течение трех суток при комнатной температуре. Летучие вещества отгоняли в вакууме и повторно растворяли остаток в смеси, содержащей по 15 мл толуола и водного раствора 0,33 M NaOH. Слои разделяли, органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и получали 330 мг неочищенного (VIIIa) в виде масла (выход: 28%).
(b) Суспендировали 20,0 г (44,4 ммоль) (XXa), 5,53 г (48,8 ммоль) NMHA и 12,08 г (48,8 ммоль) EEDQ в 222 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, затем добавляли 178 мл толуола. Отгоняли 250 мл растворителей и полученную суспензию охлаждали до 30°C. Добавляли 155 мл водного раствора 1 М HCl и разделяли два слоя. Водный слой дважды экстрагировали 44 мл толуола. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и получали 122,78 г раствора, содержащего 4,1 масс.% (VIIIa) в толуоле. Выход: 40%.
(c) В вакууме концентрировали 18,42 г раствора, содержащего 4,1 масс.% (VIIIa) в толуоле, остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/DCM в соотношении 15/85) и получали 680 мг химически чистого (VIIIa).
(d) Суспендировали 44,06 г (97,8 ммоль) (XXa) (ER=92,4/7,6), 12,18 г (107,6 ммоль) NMHA и 26,60 г (107,6 ммоль) EEDQ в 490 мл метанола. Смесь нагревали ночь с обратным холодильником, затем добавляли 391 мл толуола и отгоняли 750 мл растворителей. К остатку добавляли 156 мл воды и 30,8 мл концентрированной HCl. Разделяли два полученных слоя и экстрагировали водный слой 98 мл толуола, затем 98 мл MeTHF. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и получали 384 г раствора, содержащего 3,6 масс.% (VIIIa) в смеси MeTHF/толуол. Выход: 50%.
(e) Суспендировали 19 г (42,2 ммоль) (XXa) (ER=93,4/6,6), 5,01 г (44,3 ммоль) NMHA и 11,46 г (46,4 ммоль) EEDQ в 210 мл THF. Суспензию нагревали ночь с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердую фазу (главным образом, цинхонидин) отфильтровывали и промывали 84 мл толуола. К объединенным фильтратам добавляли 42 мл воды и 7,6 мл концентрированной HCl. Разделяли два слоя, органический слой промывали 21 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 84 мл метанола, добавляли 0,14 мл метансульфокислоты, раствор перемешивали ночь при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, прежде чем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 223 мг карбоната натрия и перемешивали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли 295 мл толуола, отгоняли 160 мл растворителей и получали 184,9 г раствора, содержащего 5,3 масс.% (VIIIa) в толуоле. Выход: 82%.
(f) Суспендировали 19 г (42,2 ммоль) (XXa) (ER=93,4/6,6), 5,34 г (47,2 ммоль) NMHA и 12,51 г (50,5 ммоль) EEDQ в 210 мл толуола. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 суток, затем охлаждали до комнатной температуры. Количественный анализ на месте показал выход 80% (XVIII). Твердую фазу (главным образом, цинхонидин) отфильтровывали и промывали 42 мл толуола. К объединенным фильтратам добавляли 42 мл воды и 7,6 мл концентрированной HCl. Разделяли два слоя, органический слой промывали 21 мл воды, затем 21 мл соляного раствора и концентрировали отгонкой 206 мл растворителей. К концентрату добавляли 84 мл метанола и 0,14 мл метансульфокислоты. Полученный раствор перемешивали ночь при комнатной температуре. Добавляли 223 мг карбоната натрия добавляли и продолжали перемешивать еще 1-2 часа. Добавляли 295 мл толуола добавляли и отфильтровывали полученную твердую фазу. Отгоняли 183 мл растворителей и получали 180,5 г раствора, содержащего 2,7 масс.% (VIIIa) в толуоле. Общий выход (VIIIa): 41%.
ПРИМЕР 6: получение (VIa) как промежуточное соединение (VI), где R
1
- метил
(a) Суспендировали 20,0 г (44,4 ммоль) (XXa) (ER=90,1/9,9), 5,53 г (48,8 ммоль) NMHA и 12,08 г (48,8 ммоль) EEDQ в 222 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, затем добавляли 178 мл толуола. Отгоняли 250 мл растворителей и полученную суспензию охлаждали до 30°C. Добавляли 155 мл водного раствора 1 M HCl добавляли и разделяли два слоя. Водный слой дважды экстрагировали 44 мл толуола. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и получали 122,78 г раствора, содержащего 4,1 масс.% (VIIIa) в толуоле. К 98,22 г данного раствора добавляли 11,17 г (35,5 ммоль) (VII) и 9,78 г (37,3 ммоль) трифенилфосфина и охлаждали смесь до 0°C. По каплям добавляли 7,4 мл (37,3 мл) DIAD, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, при этом образовывался осадок. Добавляли 0,1 мл уксусной кислоты и отфильтровывали осадок. Фильтрат концентрировали в вакууме и растворяли остаток в 71 мл кипящего изопропанола. Раствор охлаждали до 0°C и оставляли для кристаллизации (VIa). Твердую фазу отфильтровывали, промывали холодным изопропанолом, сушили в вакууме и получали 6,32 г (VIa) (ER=97,2/2,8). Выход из (XXa): 31%.
(b) К 382,8 г раствора, содержащего 3,6 масс.% (48,6 ммоль) (VIIIa) в смеси MeTHF/толуол, добавляли 18,53 г (48,6 ммоль) (VII) и 19,7 г (75,4 ммоль) трифенилфосфина. Отгоняли 118 г растворителей и полученный остаток охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 14,9 мл (75,4 ммоль) DIAD и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов при 0°C. Полученный твердый осадок (содержащий, главным образом, трифенилфосфиноксид) отфильтровывали и промывали холодным толуолом. Из объединенных фильтратов отгоняли 140 г растворителей, затем добавляли 97 мл 1-бутанола и отгоняли 77 г растворителей. Смесь охлаждали до 80°C и добавляли 97 мл изопропанола и 2,43 г дикалита. После перемешивания в течение нескольких минут при нагревании с обратным холодильником горячую смесь фильтровали и полученный фильтрат охлаждали до 40°C. Добавляли 14 мг (VIa) в качестве затравочного материала и охлаждали смесь до 0°C. После ночного перемешивания при 0°C добавляли 48 мл изопропанола и продолжали перемешивание при 0°C в течение 2 часов. (VIa) выделяли фильтрованием, промывали 9,7 мл холодного изопропанола и сушили при 70°C в вакууме. Получали первую порцию, содержащую 8,77 г (VIa) (выход: 28%). Маточные растворы концентрировали в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле и получали вторую порцию, содержащую 12,1 г (VIa) (выход: 43%).
(c) К 58,9 г (8,3 ммоль) раствора, содержащего 4 масс.% (VIIIa) в толуоле, добавляли 2,86 г (9 ммоль) (VII) и 2,29 г (10,2 ммоль) трифенилфосфина. Суспензию сушили отгонкой 27 мл растворителя, затем охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 8,7 мл (10,2 ммоль) DIAD и перемешивали реакционную смесь в течение 1-2 часов при 0°C. Твердую фазу отфильтровывали и промывали 4,2 мл толуола. Из объединенных фильтратов отгоняли 27 растворителя. Добавляли 25 мл 1-бутанола и отгоняли 25 мл растворителей. Остаток охлаждали до 80°C, добавляли 25 мл изопропанола и 415 мг дикалита, суспензию нагревали с обратным холодильником и подвергали горячему фильтрованию. Фильтрат охлаждали до 30°C и добавляли 2,4 мг (VIa) в качестве затравочного материала. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали ночь при этой температуре. (VIa) отфильтровывали, промывали 2,5 мл холодного изопропанола, сушили в вакууме и получали 24,3 г белого порошка. Выход: 80%.
Claims (25)
1. Способ получения соединения (VIII) исходя из цинхонидиновой соли (ХХа), которая вступает с N-метил-гексенамином (NMHA) (XIX) в реакцию амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVIII), в котором лактонную группу раскрывают с получением целевого продукта (VIII), как показано ниже на схеме, где R1 представляет собой C1-4 алкил:
2. Способ по п. 1, в котором R1 является метилом.
3. Способ по п. 1, в котором реакцию амидообразования проводят в присутствии связывающего амиды реагента в инертном для реакции растворителе.
4. Способ по п. 3, в котором реакцию проводят в присутствии основания.
5. Способ по п. 2, в котором реакцию амидообразования проводят в присутствии связывающего амиды реагента в инертном для реакции растворителе.
6. Способ по п. 5, в котором реакцию проводят в присутствии основания.
7. Способ по любому из пп. 3, 4, 5 или 6, в котором растворитель содержит галогенированные углеводороды, простые эфиры, спирты, углеводородные растворители, диполярные апротонные растворители или их смеси.
8. Способ по п. 7, в котором галогенированные углеводороды представляют собой дихлорметан (DCM) или хлороформ, и/или простые эфиры представляют собой тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (MeTHF), и/или спирты представляют собой метанол или этанол, и/или углеводородные растворители представляют собой толуол или ксилол, и/или диполярные апротонные растворители представляют собой DMF, DMA или ацетонитрил.
9. Способ по любому из пп. 3, 4, 5 или 6, в котором связующее амиды вещество содержит:
N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропокси-карбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ), N,N,N′,N′-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HATU), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторфосфат, CDI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDCI) или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,3-диизопропилкарбодиимид, или О-бензотриазол-N,N,N′,N′ - тетраметил-уронийгексафторфосфат (HBTU).
N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропокси-карбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ), N,N,N′,N′-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HATU), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторфосфат, CDI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDCI) или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,3-диизопропилкарбодиимид, или О-бензотриазол-N,N,N′,N′ - тетраметил-уронийгексафторфосфат (HBTU).
10. Способ по п. 9, в котором связующее амиды вещество используют в присутствии катализатора.
11. Способ по п. 10, в котором катализатор является 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или 4-диметиламинопиридином (DMAP).
12. Способ по п. 4 или 6, в котором в качестве основания используют третичный амин.
13. Способ по п. 12, в котором третичный амин представляет собой триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин.
14. Способ получения цинхонидиновой соли (ХХа), которую получают кристаллизацией из рацемической соли (XX):
15. Способ по п. 14, в котором рацемическую соль (XX) получают реакцией бициклической лактонкарбоновой кислоты (XV) с цинхонидином:
16. Способ по п. 15, в котором суспензию цинхонидина добавляют к раствору (XV) при температуре от около 50°С до около 70°С и затем дают смеси остыть с кристаллизацией при этом целевого продукта (ХХа).
17. Способ по п. 15, в котором (XV) растворяют в растворителе, выбранном из сложных эфиров, а растворители для суспензии цинхонидина представляют собой ацетонитрил.
18. Способ по п. 17, в котором растворитель, выбранный из сложных эфиров, представляет собой этилацетат.
19. Способ по п. 16 или 17, в котором солеобразование проводят при температуре от около 50°С до около 70°С, в частности около 60°С, и смеси дают остыть почти до комнатной температуры, например до температуры от около 20°С до около 25°С.
20. Способ по п. 19, в котором солеобразование проводят при температуре около 60°С, и смеси дают остыть до комнатной температуры в интервале температуры от около 20°С до около 25°С.
21. Способ по п. 16 или 17, в котором соль подвергают дальнейшей очистке перекристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей, или повторным суспендированием в растворителе или смеси растворителей.
22. Способ по п. 21, в котором растворителем для перекристаллизации служит С1-4 алканол, или растворителем или смесью растворителей для повторного суспендирования служит смесь этанола и воды.
23. Способ по п. 22, в котором С1-4 алканол представляет собой изопропанол, и/или растворитель или смесь растворителей для повторного суспендирования представляет собой смесь этанола и воды в соотношении воды к этанолу 5/95 масс. %.
24. Цинхонидиновая соль формулы:
25. Применение цинхонидиновой соли (ХХа), определенной в п. 24, в качестве промежуточного соединения при получении промежуточного соединения (VIII).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08172691.1 | 2008-12-23 | ||
| EP08172691 | 2008-12-23 | ||
| PCT/EP2009/067715 WO2010072742A1 (en) | 2008-12-23 | 2009-12-22 | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016120007A Division RU2016120007A (ru) | 2008-12-23 | 2009-12-22 | Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита c |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011130895A RU2011130895A (ru) | 2013-01-27 |
| RU2588132C2 true RU2588132C2 (ru) | 2016-06-27 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144026C1 (ru) * | 1994-09-12 | 2000-01-10 | Варнер-Ламберт Компани | Способ получения r(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пирид ина или его фармацевтически приемлемых солей, промежуточные вещества и способы их получения |
| RU2270188C2 (ru) * | 2000-06-14 | 2006-02-20 | Шварц Фарма Аг | Способ получения 3,3-диарилпропиламинов (варианты) и соединения (варианты) |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144026C1 (ru) * | 1994-09-12 | 2000-01-10 | Варнер-Ламберт Компани | Способ получения r(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пирид ина или его фармацевтически приемлемых солей, промежуточные вещества и способы их получения |
| RU2270188C2 (ru) * | 2000-06-14 | 2006-02-20 | Шварц Фарма Аг | Способ получения 3,3-диарилпропиламинов (варианты) и соединения (варианты) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Rosenquist Asa et al.: "Synthesis of enantiomerically pure trans-3,4-substituted cyclopentanols by enzymatic resolution" ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, 1992, vol.46, no.11, p.1127-1129. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483067C2 (ru) | Способы и промежуточные продукты для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с | |
| CA2745565C (en) | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv | |
| RU2628081C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv | |
| RU2588132C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с | |
| JP6235473B2 (ja) | 大環状ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を製造するための方法および中間体 |