[go: up one dir, main page]

RU2628081C2 - Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv - Google Patents

Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv Download PDF

Info

Publication number
RU2628081C2
RU2628081C2 RU2012143977A RU2012143977A RU2628081C2 RU 2628081 C2 RU2628081 C2 RU 2628081C2 RU 2012143977 A RU2012143977 A RU 2012143977A RU 2012143977 A RU2012143977 A RU 2012143977A RU 2628081 C2 RU2628081 C2 RU 2628081C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
oxo
acid
salt
Prior art date
Application number
RU2012143977A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012143977A (ru
Inventor
Доминик Джон ОРМИРОД
Доминик Поль Мишель ДЕПРЕ
Андраш Хорват
Original Assignee
Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2012143977A publication Critical patent/RU2012143977A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2628081C2 publication Critical patent/RU2628081C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/28—Only halogen atoms, e.g. cyanuric chloride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме. Заявленные способы предусматривают возможность производства больших количеств активного ингредиента на основе способов, которые обеспечивают продукт с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. 18 н. и 4 з.п. ф-лы, 41 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к синтезу и промежуточным соединениям для синтеза макроциклических ингибиторов протеазы вируса гепатита С (HCV).
Уровень техники
Вирус гепатита С (HCV) является главной причиной хронического гепатита, который может развиться в фиброз печени, приводящий к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и к НСС (гепатоцеллюлярная карцинома), что делает его главной причиной пересадки печени. Современная анти-HCV терапия, основанная на пегилированном интерфероне-альфа (IFN-α) в комбинации с рибавирином, имеет ограниченную эффективность, значительные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. Это побуждает к поиску более эффективного, более удобного и лучше переносимого лечения.
Репликация генома HCV опосредуется рядом ферментов, среди которых находится сериновая протеаза NS3 HCV и ее ассоциированный кофактор, NS4A. Описаны различные средства, которые ингибируют этот фермент. Публикация WO 05/073195 раскрывает линейные и макроциклические ингибиторы сериновой протеазы NS3 с центральным замещенным пролиновым остатком, а публикация WO 05/073216 - с центральным циклопентановым остатком. Среди них макроциклические производные являются привлекательными из-за их заметной активности против HCV и привлекательного фармакокинетического профиля.
Публикация WO 2007/014926 описывает макроциклические циклопентановые и пролиновые производные, в том числе соединение формулы I, со структурой, представленной далее. Соединение формулы I является очень эффективным ингибитором сериновой протеазы HCV, и особенно привлекательно с точки зрения фармакокинетики. Благодаря своим благоприятным свойствам оно было выбрано в качестве потенциального кандидата для разработки лекарственного средства против HCV. Соответственно существует необходимость производства больших количеств такого активного ингредиента на основе способов, которые обеспечивают продукт с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. В публикации WO 2008/092955 описаны способы и промежуточные соединения для получения соединения формулы I.
Figure 00000001
В соответствии с публикацией WO 2007/014926 соединение формулы I может быть получено исходя из бициклического лактона карбоновой кислоты, обозначенного как соединение 39 в примере 4, или в общем описании этой ссылки как соединение 17b, или как соединение VII в настоящем описании и в формуле изобретения. Карбоновую кислоту в бициклическом лактоне карбоновой кислоты сочетают с N-метилгекс-5-ениламином 38, после чего следует раскрытие лактона до 4-гидроксициклопентанового производного 41. Последнее производное 41 затем сочетают с аминоциклопропилкарбоксильным эфиром до диамида циклопентандикарбоновой кислоты 43, который сочетают с хинолином 36 по реакции образования простого эфира Мицуноби (Mitsunobu), которая включает инверсию у несущего гидрокси-группу атома углерода. Полученное промежуточное соединение 44 подвергают циклизации по реакции метатезиса до макроциклического производного, в котором сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом, получая целевой конечный продукт формулы I. Такие реакции проиллюстрированы на приведенной ниже схеме, в которой R представляет собой С1-4-алкил, а в примере 4 заместитель R представляет собой этил.
Figure 00000002
Figure 00000003
Энантиомерно чистый бициклический лактон 39 получают исходя из энантиомера 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона, обозначенного как (17а) в публикации WO 2007/014926. Последний получают, как описано в публикации Rosenquist el al., Acta Chemica Scandinavica 46 (1992), 1127-1129. Рацемический метиловый эфир циклогександикарбоновой кислоты синтезируют по реакции Дильса-Альдера 3-сульфолена и диметилфумарата, после чего следует окислительное расщепление двойной связи, циклизация и декарбоксилирование, приводящие к диметиловому эфиру (±)-4-кетоциклопентандикарбоновой кислоты. Разрешение последнего путем гидролиза с использованием эстеразы свиной печени приводит к соответствующей (+)-монокислоте и (-)-диэфиру, который представляет собой промежуточное соединение (17а) публикации WO 2007/014926.
Figure 00000004
После удаления (+)-монокислоты диэфир транс-(3R,4R)-3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17а) превращают в бициклический лактон 17b (также обозначаемый как соединение VII, см. выше), вначале путем восстановления кето-группы в спирт, после чего следует гидролиз сложных эфиров и образование лактона.
Методика синтеза для получения соединения I, описанная в публикации WO 2008/092955, начинается с промежуточного соединения D, где сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают со сложным эфиром циклопропиламинокислоты С. Полученное промежуточное соединение В циклизуют по реакции олефинового метатезиса до макроциклического сложного эфира А, который гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом до конечного продукта I. Такие реакции представлены в общих чертах на приведенной ниже реакционной схеме. В этой и в следующих реакционных схемах R представляет собой С1-4-алкил, в частности, R представляет собой этил. R1 представляет собой С1-4-алкил, в частности, R1 представляет собой метил или этил.
Figure 00000005
Figure 00000006
Промежуточное соединение D, в свою очередь, получают, начиная с гидроксициклопентилового бис-эфира формулы Н1, или:
(а) взаимодействием Н1 с тиазолил-замещенным хинолинолом Е с получением хинолинилоксициклопентилового бис-эфира формулы К, после чего следует расщепление группы бензилового эфира до монокарбоновой кислоты J, которую, в свою очередь, сочетают с N-метилгексенамином с образованием промежуточного соединения D; или
(b) расщеплением бензилового эфира в соединении Н1 до монокарбоновой кислоты G, сочетанием последней с N-метилгексенамином с получением гидроксициклопентиламида F, который, в свою очередь, вводят в реакцию с соединением E, получая в результате соединение D; что показано в общих чертах на приведенной ниже реакционной схеме:
Figure 00000007
Каждый R1 на схеме принимает определенные выше значения, и Bn означает бензил.
Публикация WO 2008/092955 также описывает методики получения промежуточного соединения Н1, начиная с 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты О, путем восстановления кето-группы в спиртовую группу, в результате получают 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту N, которую, в свою очередь, циклизуют до бициклического лактона М. Этерификация карбоксильной группы в последнем дает бензиловый эфир лактона L, где лактон раскрывают реакцией переэтерификации в присутствии С1-4-алканола, получая в результате промежуточное соединение Н, которое разрешают по его энантиомерам Н1 и Н2; что показано в общих чертах на приведенной ниже реакционной схеме:
Figure 00000008
Недостаток описанного выше способа состоит в том, что он включает разрешение энантиомеров соединения Н с помощью хиральной колоночной хроматографии, обременительной процедуры, которую трудно проводить при крупномасштабном производстве. Другой недостаток состоит в том, что разрешение имеет место на последней стадии синтеза, в результате чего половина структурного блока соединения Н выбрасывается. Присутствие различных хиральных центров в соединении формулы I и его предшественниках представляет собой особую проблему в том, что энантиомерная чистота является существенной для того, чтобы иметь продукт, который приемлем для терапевтического применения. Следовательно, способы получения соединения D должны приводить к продуктам приемлемой энантиомерной чистоты без применения обременительных методик с потерей значительных количеств нецелевых стереоизомерных форм.
В публикации Honda et al., Tetrahedron Letters, Vol. 22, № 28, pp. 2679-2682, 1981, описан синтез (±)-брефелдина А, с использованием следующих исходных материалов:
Figure 00000009
Синтез Honda с соавторами начинается от dl-транс-4-оксо-циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты 2, которую этерифицируют до соответствующего метилового эфира 3 и восстанавливают с помощью никеля Ренея до спирта 4. Частичный гидролиз соединения 4 до монокарбоновой кислоты и бензилирование с помощью бензилбромида дает преимущественно диастереоизомер 5, а именно диастереоизомер, где гидрокси-группа и бензильная сложноэфирная группа находятся в цис-положении. Последний сложный эфир 5 в публикации Honda с соавторами и соединение Н, оба, являются рацематами, но являются диастереоизомерами друг друга, более точно эпимерами по атому углерода № 4, несущему гидрокси-группу. Соединение Н1 является одним из двух энантиомеров, полученных путем отделения от рацемического соединения Н. Другим энантиомером является соединение Н2.
Бициклический лактон (17b) представляет собой значимый структурный блок в синтезе соединения формулы I. Обнаружение пути синтеза для получения этого лактона с хорошим выходом и высокой энантиомерной чистотой является желаемой для достижения целью. Настоящее изобретение предлагает способ получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты, которая может быть легко превращена в бициклический лактон (17b).
Способы настоящего изобретения имеют преимущество в том, что они приемлемы для крупномасштабного производства. Обременительные стадии очистки, в особенности с помощью хроматографии, исключены.
Описание изобретения
Обзор структур, описанных в данном описании и в формуле изобретения.
Соединение, номер Структура
II
Figure 00000010
III
Figure 00000011
IV
Figure 00000012
V
Figure 00000013
VI
Figure 00000014
VII
Figure 00000015
идентично с
Figure 00000016
VIII
Figure 00000017
IX
Figure 00000018
идентично с
Figure 00000019
X
Figure 00000020
Quin
Figure 00000021
XI
Figure 00000022
XII
Figure 00000023
XIII
Figure 00000024
XIV
Figure 00000025
XV
Figure 00000026
XVI
Figure 00000027
XVII
Figure 00000028
идентично с
Figure 00000029
XVIII
Figure 00000030
XIX
Figure 00000031
XX
Figure 00000032
XXI
Figure 00000033
XXII
Figure 00000034
Figure 00000035
 TCT
2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин цианурхлорид
Figure 00000036
 CDMT
Хлордиметокситриазин
Figure 00000037
 DCMT
Дихлорметокситриазин
Figure 00000038
 DMTMM
N-(3,5-диметокситриазинил)-N-метилморфолиний-хлорид
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разрешения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает:
(а) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином, с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (V), и
(b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, тогда как бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе;
(с) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b).
Этот способ в общих чертах представлен на приведенной ниже реакционной схеме:
Figure 00000039
Изобретение также относится к промежуточному соединению соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2), имеющей структуру III, и соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2), имеющей структуру IV.
Бруциновая соль III может быть получена путем смешения бруцина и транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты в присутствии растворителя, нагревания смеси до тех пор, пока все твердые вещества не растворяться, и обеспечения возможности смеси охладиться, в результате чего бруциновая соль кристаллизуется.
Растворителями являются спирты, такие как метанол или этанол, и водные спирты, такие как водный метанол или этанол. Интерес представляют смеси спирт/вода с небольшим количеством воды, например, с содержанием воды в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 20%, или от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.). В частности, можно использовать смесь вода/метанол с содержанием воды в интервале от приблизительно 5 до приблизительно 10%, например, приблизительно 5% (масс./масс.). В одном варианте осуществления готовят смесь водного спирта и бруцина и слегка нагревают до температуры в интервале от приблизительно 30 до приблизительно 50°С, например, до приблизительно 40°С, после чего добавляют раствор транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты. Полученную смесь нагревают до тех пор, пока все твердые вещества не растворяться, в частности, путем нагревания при температуре кипения с обратным холодильником. Затем смеси дают охладиться, предпочтительно медленно, до комнатной температуры. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают. Они могут быть перекристаллизованы, например, из воды.
Аналогично может быть получена (1R,2S)-(-)-эфедриновая соль IV, но вместо водных спиртов могут быть использованы водные кетоны, такие как водный ацетон. Интерес представляют смеси ацетон/вода с небольшим количеством воды, например, с содержанием воды в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 25%, или от приблизительно 10 до приблизительно 20% (масс./масс.), например, приблизительно 16% (масс./масс.).
Разрешение может быть осуществлено с помощью (1S,2R)-(+)-эфедрина с получением (1S,2R)-(+)-эфедриновой соли (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (2:1) в виде белого твердого вещества.
Разрешение транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты также предпринимали с помощью цинхонидина с получением цинхонидиновой соли (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (1:2), выделяемой в виде твердого вещества.
Разрешение также предпринимали с помощью цинхонина, однако соль, в ее рацемической форме, может быть выделена только в виде стекловидного твердого вещества.
Разрешение также предпринимали с помощью никотина, и снова неуспешно, так как соль транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты была выделена в виде масла.
Бруциновая и (1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты может быть превращена в свободную кислоту формулы II. На первой стадии бруцин и (1R,1S)-(-)-эфедрин удаляют обработкой водных суспензий соли основанием, например, гидроксидом аммония. Это предпочтительно проводят при повышенной температуре, например, при температуре, которая находится в интервале от 60 до 100°С, например, при 80°С. Охлаждение до комнатной температуры приводит к кристаллизации твердого бруцина, который может быть выделен фильтрованием. Обработка оставшегося раствора может быть проведена упариванием досуха и повторным растворением остатка в воде. К этому раствору добавляют кислоту, например, HCl, получая при осаждении (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту. Полученное твердое вещество может быть отфильтровано и промыто холодной водой.
Также может быть получена и выделена бис-соль щелочного металла.
Выделенный бруцин может быть высушен и перекристаллизован из смеси вода-этанол (50:50), чтобы очистить бруцин, который может быть использован повторно при разрешении.
В другом аспекте (R,R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту II, полученную описанным выше способом, или бруциновую соль III, или (1R,2S)-(-)-эфедриновую соль (IV) используют в качестве исходного материала в способе получения бициклического лактона (VII) путем восстановления кето-группы до спиртовой группы, получая 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту (VI), которую циклизуют до лактона (VII).
Figure 00000040
Рацемическая 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновая кислота V в качестве исходного материала может быть получена, как описано выше в разделе изобретения «Уровень техники». Восстановление кето-группы в гидрокси-группу, соединения II до соединения VI, может быть осуществлено с использованием подходящего восстановителя, в частности, с помощью водорода в присутствии металлического катализатора, например, родия на угле или на оксиде алюминия или никеля Ренея, в инертном растворителе, например, в водной среде, такой как вода, в присутствии основания, например, NaOH, KOH, или органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин или основание Ханига (диизопропилэтиламин).
Полученная 4-гидроксициклопентан-1,2-дикарбоновая кислота VI может быть превращена в соль, например, бис-соль третичного амина, такую как бис(триэтиламинная) соль, или бис-соль щелочного металла, такую как бис-натриевая или бис-калиевая соли.
Промежуточное соединение VI может быть подвергнуто циклизации с образованием лактона VII по реакции с хлорформиатом, например, этил- или метилхлорформиатом. Эту реакцию можно провести в инертном для реакции растворителе, таком как кетон, в особенности ацетон, или простой эфир, такой как ТГФ, или MeТГФ, или ацетонитрил. Может быть добавлено основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин или N-метилморфолин (NMM). В альтернативном варианте осуществления лактон-образующим агентом является 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (TCT) или его производное.
В конкретном варианте осуществления промежуточное соединение II превращают в 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту VI по реакции восстановления, описанной выше, которая циклизует лактон VII с использованием триазинового производного, по методике «одного горшка» без выделения промежуточных продуктов. Соединение VI получают в воде после стадии восстановления, к которой может быть добавлен органический со-растворитель на второй стадии, например, ацетон, метилэтилкетон (МЕК), тетрагидрофуран (ТГФ) или 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ). Триазиновые производные для этой реакции включают такие агенты, как 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (TCT), хлордиметокситриазин (CDMT), N-(3,5-диметокситриазинил)-N-метилморфолинийхлорид (DMTMM) или дихлорметокситриазин (DCMT). Такая реакционная последовательность дает простую, короткую и экономичную методику получения лактона VII с высоким выходом и высокой чистотой. Воду, используемую в качестве растворителя на стадии восстановления, нет необходимости удалять и никакого отделения промежуточного соединения 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты VI не требуется.
Бруциновая и (1R,2S)-(-)-эфедриновая соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты III или IV могут быть превращены непосредственно в диметиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты. На первой стадии удаляют бруцин и (1R,2S)-(-)-эфедрин, как описано выше, и выделяют твердый бруцин и (1R,2S)-(-)-эфедрин. Маточные жидкости после выделения бруцина и (-)-эфедрина упаривают с получением энантиомерно чистой (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты. Она может быть использована для получения соединения I, как описано в публикации WO 2007/014926. Таким образом, остаток, который получен после упаривания, забирают в смесь метанол/толуол и добавляют сильную кислоту, например, серную кислоту. Реакционную смесь нагревают, предпочтительно, до кипения с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняют из реакционной смеси, пока не будет достигнута внутренняя температура >70°С. Затем смесь охлаждают приблизительно до 30°С и добавляют воду. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и дополнительно обрабатывают, выделяя образовавшийся органический слой. Упаривание дает целевой диметиловый эфир.
Последнее соединение может быть превращено в диметиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты VIII, как описано выше, и затем превращено в другие промежуточные соединения в синтезе соединения формулы I. Кето-группу в соединении VIII восстанавливают, получая промежуточное соединение IX, которое превращают в соединение Х по реакции переэтерификации по ОН-группе. Гидроксильную группу в соединении Х превращают в простую хинолинилэфирную группу в соединении XI по реакции Мицуноби, которая включает инверсию гидрокси-несущего атома углерода. Бензильную группу в соединении XI снимают, получая затем промежуточное соединение XII, и последнее сочетают со сложным эфиром циклопропиламинокислоты XXII, получая соединение XIII, в котором метиловый эфир гидролизуют с получением соединения XIV. Последнее сочетают с N-метил-5-гексен-1-амином XVI, получая промежуточное соединение XV, которое представляет собой соединение, описанное выше, и которое может быть подвергнуто циклизации до макроциклического промежуточного соединения А, которое превращают в конечный продукт I.
Такая реакционная последовательность проиллюстрирована на приведенной ниже схеме, где Quin представляет собой хинолиновую группу формулы:
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000042
Такая методика синтеза обеспечивает преимущество в том, что некоторые промежуточные соединения могут быть кристаллизованы, что дает возможность исключить примеси. Конечный продукт получают с высоким выходом и высокой чистотой, в частности, с высокой стереохимической чистотой. Промежуточные соединения, которые могут быть выделены в виде твердого вещества, представляют собой промежуточные соединения XI, XII, XIII и XIV.
В другом аспекте, соединение XVIII, полезное промежуточное соединение для получения соединения I, готовят из промежуточного соединения Х по схеме, описанной ниже:
Figure 00000043
В приведенной выше схеме и далее заместитель R2 представляет собой атом водорода, С1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO2-C1-4-алкил, CN или NO2. R2 может быть замещен в о-, м- или, в особенности, в п-положении. Интерес представляет группа NO2, в особенности п-NO2 (4-NO2). R1 имеет значения, определенные выше, и в частности, представляет собой метил.
Соединение Х вводят в реакцию с ароматической кислотой, азодикарбоксилатом и фосфином в реакции Мицуноби с получением соединения XIX, которое выделяют из реакционной смеси в виде кристаллического твердого вещества, обеспечивая в результате эффективную очистку от обеих примесей в соединении Х, а также примесей от реакции Мицуноби. Соединение XIX обрабатывают ацетатом палладия и формиатом натрия, получают соединение ХХ, которое сочетают с N-метил-5-гексен-1-амином XVI, получая соединение XXI, которое обрабатывают основанием в метаноле, получая соединение XVIII (R1 = Ме).
Методики синтеза настоящего изобретения обеспечивают преимущество в том, что получают правильную стереохимию при циклопентановом остатке без использования хиральной хроматографии. Бруциновая соль III и эфедриновая соль IV, как установлено, селективно кристаллизуются с высокой диастереомерной чистотой (содержат кислоту II с высокой энантиомерной чистотой).
Открытие, что соли III и IV могут быть выделены путем кристаллизации, дает элегантный путь получения (R,R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II и затем бициклического лактона VII с высокой энантиомерной чистотой. Перекристаллизация или повторное суспендирование обеспечивают дополнительную очистку таких солей. Соли III и IV могут быть использованы в качестве исходного материала в дальнейшем синтезе кислоты VI, как описано выше. Последняя, в свою очередь, может быть превращена в лактон VII, важный структурный блок при получении соединения формулы I.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям per se формулы III или IV.
Циклический лактон кислоты VII может быть выделен либо в виде кислоты, либо в виде ее соли, но получаемый водно-органический раствор соединения VII, полученного в реакционной последовательности, описанной выше, может быть использован непосредственно в реакции сочетания с амином XVI с получением амида XVII.
В еще одном аспекте бициклический лактон кислоты VII или его соль, либо выделенные, либо невыделенные, используют в качестве исходного материала в способе получения циклопентанового производного XVIII реакцией бициклического лактона VII с N-метил-5-гексен-1-амином (NMHA) по реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона XVII, в котором лактоновую группу открывают, получая целевой продукт XVIII. Такие реакции проиллюстрированы ниже на схеме, где R1 имеет значения, определенные выше.
Figure 00000044
Дальнейшую обработку соединения формулы XVIII до конечных продуктов формулы I проводят, как описано в приведенных выше реакционных схемах, и в особенности, как описано в публикации WO 2008/092955. Взаимодействие бициклического лактона VII с N-метил-5-гексен-1-амином XVI представляет собой реакцию амидообразования, которая включает взаимодействие исходных веществ с амид-сочетающим реагентом в растворителе необязательно в присутствии основания, как описано в публикациях WO 05/073195 и WO 2007/014926. Такая реакция может быть проведена, например, с использованием N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина (EEDQ) в качестве сочетающего агента в дихлорметане (DCM), тетрагидрофуране (ТГФ) или 2-метилтетрагидрофуране (МеТГФ) в качестве растворителя; или может быть проведена с использованием TCT или его производных (CDMT, DCMT, DMTMM) в воде или в смеси воды и органического растворителя. Органическими растворителями для такой реакции являются ацетон, метилэтилкетон (MEK), тетрагидрофуран (ТГФ), МеТГФ, CPME (циклопентилметиловый эфир), С1-4-алкилацетат, С1-4-алкилпропионат, С1-4-алкилбутират и толуол.
Выше и далее используют следующие обозначения, если не указано другое. Определение «С1-4-алкил» означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил и этил; а также 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил.
Общепринятое обозначение для представления стереохимических соединений, которого также придерживаются в данном описании, состоит в следующем:
- Соединение, представленное без стереосвязей, является рацемическим, или конфигурация стереогенного(ых) центра(ов) не определена.
- Соединение, представленное со стереосвязями и одним из дескрипторов «(±)», «rel» или «рац», является рацемическим, и стереохимия является относительной.
- Соединение, представленное со стереосвязями, но без одного из дескрипторов «(±)», «rel» или «рац», относится к нерацемическому соединению (скалемическое вещество), то есть, к энантиообогащенному соединению.
Например, в публикации Honda с соавторами ссылку на обозначение «(±)» используют в названии статьи, показывая, что описан рацемический синтез с рацемическими промежуточными соединениями. Однако приведенному выше правилу не обязательно следовать во всех публикациях.
Энантиомерную чистоту указывают в виде энантиомерного отношения (э.о.). Для солей значение «э.о.» относится к отношению двух энантиомеров кислоты в смеси диастереомерных солей.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1: Разрешение 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с помощью бруцина
Получение бис-бруциновой соли 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты, то есть, соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2)
Figure 00000045
Бруцин (288,7 г, 0,73 моль) добавляют к раствору воды (87 мл) в метаноле (1653 мл). Смесь нагревают до 40°С и по каплям в течение 15 минут добавляют раствор рац-транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (60 г, 0,35 моль) в метаноле (665 мл) и воде (35 мл). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся. Смеси дают медленно охладиться до 22°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Твердый материал сушат в вакууме при 50°С в течение 16 часов, получают 265 г бруциновой соли (смесь диастереомеров, приблизительно 1:1). Затем эту соль перекристаллизовывают из воды (1026 мл), после сушки получают 120,6 г (36%) соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2) в виде не совсем белого кристаллического вещества.
[α]D: -91,4.
Пример 2: Разрешение 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с помощью (-)-эфедрина
Получение бис-эфедриновой соли 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты, то есть, с (1R,2S)-(-)-эфедрином [соединение (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2)]
(1R,2S)-(-)-Эфедрин (20,16 г, 0,12 моль) добавляют к суспензии транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (10 г, 58 ммоль) в ацетоне (200 мл) и воды (26 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор. Смеси дают медленно охладиться до 22°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают ацетоном. Твердое вещество сушат в вакууме при 50°С, получают 10,3 г (35%) соединения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2) в виде белого твердого вещества.
[α]D: -69,1.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,86 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,29-2,39 (м, 1H), 2,39-2,47 (м, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,96-3,12 (м, 4H), 4,89 (д, J=3,3 Гц, 2H), 7,19-7,32 (м, 2H), 7,33-7,54 (м, 8H).
13C-ЯМР (150 МГц, ДМСО-d6) 11,17, 31,81, 42,12, 44,06, 59,55, 71,08, 125,97, 126,92, 127,93, 142,17, 175,74, 176,47, 215,40.
Разрешение также проводят с помощью (1S,2R)-(+)-эфедрина, получают с выходом 32% соединение (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1S,2R)-(+)-эфедрином (1:2) в вид белого твердого вещества.
[α]D: +66,3.
Пример 3: (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновая кислота и выделение эфедрина
К раствору соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2) (251 г, 0,5 моль) добавляют 8 н. водный раствор КОН (199,21 г, 1,10 моль) и смесь перемешивают 5 минут. Добавляют 2-метилтетрагидрофуран (688 мл) и смесь интенсивно перемешивают 20 минут. Два слоя разделяют и водную фазу подкисляют с помощью HCl. Органическая фаза 2-метилтетрагидрофурана содержит эфедрин, который может быть рециркулирован из этой фазы. Водный слой затем упаривают досуха на роторном испарителе и остаток перекристаллизовывают из воды (50 мл), получают 55,15 г (выход 64%) (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
2-Метилтетрагидрофурановый раствор эфедрина упаривают досуха на роторном испарителе, получают сырой эфедрин в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии через три дня. Сырой эфедрин растворяют в 2-метилтетрагидрофуране (400 мл) и смесь подкисляют с помощью HCl в изопропаноле. Твердое вещество отфильтровывают и промывают 2-метилтетрагидрофураном (50 мл). Твердый гидрохлорид эфедрина сушат в вакууме при 50°С перед его растворением в воде (300 мл) при 40°С. К теплому водному раствору порциями добавляют достаточное количество карбоната калия, пока не образуется двухфазная система. Добавляют 2-метилтетрагидрофуран (200 мл) и смесь интенсивно перемешивают 5 минут. Два слоя разделяют и водную фазу экстрагируют 2-метилтетрагидрофураном (200 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха, получают 124,7 г (выход 75%) выделенного эфедрина в виде белого твердого вещества.
Пример 4: Получение бициклического лактона карбоновой кислоты VII
Figure 00000046
К суспензии 32,7 г (0,19 моль) (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (промежуточное соединение II) в 237,5 мл воды в атмосфере азота добавляют 1,0 мл (0,019 моль) 50%-ного (масс./масс.) водного раствора NaOH. Смесь нагревают до 60°С и добавляют 2,5 г Ph/C (5% масс./масс.). Затем реакционную колбу продувают водородом и выдерживают в атмосфере водорода при перемешивании до тех пор, пока не будет достигнута полная конверсия. Теплую реакционную смесь фильтруют через целлит (Celite) и осадок на фильтре дважды промывают 10 мл воды. Добавляют триэтиламин (55,61 мл, 0,49 моль) и 80% объема растворителя отгоняют при давлении 30 мбар. Реакционную колбу оборудуют насадкой Дина-Старка, заполненной 2-метилтетрагидрофураном, и к реакционной смеси добавляют 2-метилтетрагидрофуран (100 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником 4 часа, чтобы удалить оставшуюся воду. Затем 80% объема растворителя отгоняют при обычном давлении. Смесь охлаждают до 50°С и добавляют ацетон. Смесь еще охлаждают до 22°С и добавляют еще ацетон (760 мл). Полученную суспензию охлаждают в атмосфере азота до -5°С и добавляют триэтиламин (27,8 мл, 20,24 г, 0,2 моль). Затем по каплям добавляют этилхлорформиат (22,68 г, 0,21 моль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов, затем при 22°С еще 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через дикалит (Dicalite) и твердые вещества промывают ацетоном (100 мл). Полученный раствор соединения VII в ацетоне может быть использован в других методиках для получения промежуточного соединения XVII.
Пример 5: Синтез соединения VIII, диметил-(1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоксилата
Figure 00000047
Суспензию бис-бруциновой соли 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (144 г, 0,15 моль) в воде (750 мл) нагревают до 80°С. Добавляют по каплям гидроксид аммония (50%-ный раствор в воде, 11,8 мл, 0,32 моль) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 30 минут. Суспензию охлаждают до 22°С и фильтруют, затем твердый материал промывают водой (37 мл). Объединенный фильтрат и промывные жидкости упаривают досуха на роторном испарителе. К остатку добавляют метанол (300 мл) и толуол (750 мл). Добавляют серную кислоту (4,3 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа. Растворитель отгоняют из реакционной смеси до тех пор, пока не будет достигнута внутренняя температура >70°С. Смесь охлаждают до 30°С и добавляют воду (150 мл). Полученную смесь перемешивают при 22°С в течение 60 минут. Два слоя разделяют и органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха, получают 27 г диметил-(1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при стоянии.
ГХ-МС: m/z=200 (M+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,35-2,40 (м, 2H), 2,5-2,56 (м, 2H), 3,25-3,31 (м, 2H), 3,75 (с, 6H).
13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 40,56, 43,23, 52,09, 172,87, 212,03.
[α]D:-192.2
Пример 6: Синтез соединения IX, диметил-(1R,2R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата
Добавляют родий на оксиде алюминия (5%, влажный, 25 г) к раствору диметил-(1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоксилата (100 г, 0,5 моль) в тетрагидрофуране (1000 мл). Реакционный сосуд продувают водородом и затем перемешивают в атмосфере водорода до полной конверсии. Реакционную смесь фильтруют через дикалит и осадок на фильтре промывают тетрагидрофураном (10 мл). Объединенные фильтраты и промывные жидкости упаривают досуха, получают 95,9 г диметил-(1R,2R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде бесцветного масла.
Восстановление также может быть проведено с использованием Ni-Ренея в качестве катализатора в атмосфере водорода при давлении 6 бар.
Пример 7: Синтез промежуточного соединения Х, бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилат
Figure 00000048
Толуол (435 мл), карбонат натрия (23,6 г, 0,22 моль) и бензиловый спирт (48,13 г, 0,45 моль) добавляют в колбу, оборудованную насадкой Дина-Старка. Смесь кипятят с обратным холодильником 90 минут для удаления любых следов воды. Смесь охлаждают до 80°С и реакционную колбу продувают азотом. Добавляют диметил-(1R,2R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту (30 г, 0,15 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником при слабом токе азота над реакционной смесью в течение 6 часов. По каплям добавляют раствор HCl (42 мл, 0,46 моль) в воде (0,56 мл) и смесь перемешивают при 22°С в течение 15 минут. Два слоя разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают на роторном испарителе, получают сырое промежуточное соединение Х.
Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/этилацетат (85:15), получают 23,9 г (выделенный выход 58%) бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде бесцветного масла.
ГХ-МС: m/z=278 (M+).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,90-2,02 (м, 2H), 2,10-2,16 (м, 1H), 2,26 (ддд, 1H), 2,37 (д, J=4,91 Гц, 1H), 3,25-3,29 (м, 1H), 3,45 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 4,37-4,40 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 7,30-7,37 (м, 5H).
13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 38,59, 39,82, 45,21, 45,49, 52,12, 66,91, 72,86, 128,05, 128,28, 128,58, 135,73, 175,21.
Пример 8: Синтез соединения XI, бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-([2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси)-1,2-циклопентандикарбоксилат
Figure 00000049
Раствор бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата (промежуточное соединение Х, 4,1 г, 14,7 ммоль), 2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4(1Н)-хинолинон (Quin-ОН, 4,40 г, 14,0 ммоль) и трифенилфосфин (5,80 г, 22,1 ммоль) в толуоле (74 мл) кипятят с обратным холодильником 90 минут при наличии насадки Дина-Старка. Смесь охлаждают до -5°С и по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (4,47 г, 22,1 ммоль) при такой скорости, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 5°С в течение 3 часов, перед тем как дать ей медленно нагреться до 22°С, и перемешивают 16 часов. Добавляют воду (14,7 мл) и смесь перемешивают 10 минут. Реакционную смесь фильтруют, и твердые вещества промывают небольшим количеством толуола. Две фазы фильтрата разделяют и органическую фазу упаривают досуха. К остатку добавляют 1-бутанол (74 мл) и полученный раствор перемешивают при 22°С в течение 2 часов. Твердые вещества отфильтровывают и промывают 1-бутанолом (5 мл), получают после сушки 6,8 г бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-([2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси)-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,38 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,68 2,26-2,31 (м, 1H), 2,47-2,49 (м, 1H), 2,56-2,64 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 3,19 (гептет, J=6,8 Гц, 1H), 3,35-3,39 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,68-3,72 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 5,18 (AB J=12,5 Гц, 2H), 5,27-5,34 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,21 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 5H), 7,44-7,49 (м, 1H), 7,94 (д, J=9,1 Гц, 1H).
13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 9,89, 22,50, 31,11, 35,92, 36,79, 45,32, 45,73, 52,21, 56,25, 66,86, 78,26, 95,70, 112,34, 114,20, 116,81, 120,28, 121,92, 128,16, 128,34, 128,48, 132,08, 135,71, 148,71, 151,80, 158,13, 160,57, 164,97, 169,93, 174,06.
Т.пл.: 112,4°С.
[α]D: -19,6.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР): 575,22095 -масса соответствует формуле C32H35N2O6S.
Рассчитанная масса: 575,22158.
Пример 9: Синтез соединения XII, (1R,2R,4R)-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]-2-(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000050
Добавляют ацетат палладия(II) (152 мг, 0,68 ммоль) к раствору бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-([2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси)-1,2-циклопентандикарбоксилата (XI, 7,8 г, 13,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (27 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают до 45°С и добавляют триэтилсилан (6,52 мл, 40,7 ммоль). Полученную смесь нагревают до 60°С и перемешивают 16 часов. Добавляют соляную кислоту (115 мг, 1,1 ммоль), активированный уголь (0,4 г) и Celite® (0,4 г) и смесь перемешивают еще 60 минут при 60°С. Реакционную смесь фильтруют теплой, и твердые вещества промывают 2-метилтетрагидрофураном (6,8 мл). Объединенный фильтрат и промывные жидкости упаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и кипятят с обратным холодильником. Добавляют воду (13,6 г) и смесь снова кипятят с обратным холодильником. Смеси дают медленно охладиться до 22°С и твердый материал отфильтровывают и промывают холодным метанолом (5,5 мл). Твердые вещества сушат в вакууме при 50°С, получают 5,6 г (1R,2R,4R)-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]-2-(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,30-2,39 (м, 1H), 2,48-2,69 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 3,16-3,29 (м, 1H), 3,36-3,44 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,69-3,77 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 5,32 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=0,76 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,6 Гц, 1H), 10,03 (ушир.с, 1H).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) 9,85, 22,42, 22,53, 30,90, 35,92, 36,57, 45,01, 45,55, 52,31, 56,22, 78,25, 95,69, 112,46, 114,27, 116,77, 120,24, 121,95, 148,70, 151,49, 158,16, 160,63, 164,89, 170,36, 174,10, 178,76.
Т.пл.: 134,8°С.
[α]D: -13,8.
МСВР: 485,17776 - масса соответствует формуле C25H29N2O6S.
Рассчитанная масса: 485,17463.
Пример 10: Синтез соединения XIII, метил-(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилат
Figure 00000051
К раствору (1R,2R,4R)-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]-2-(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (XII, 3 г, 6,19 ммоль) в ТГФ (31 мл) добавляют 1 М водный раствор NaHCO3 (6,0 мл) и полученный раствор перемешивают при 22°С в течение 15 минут. Добавляют 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (1,61 г, 6,50 ммоль) и этил-(1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоксилат·4-метилбензолсульфонат (XXII·TsOH, 2,03 г, 6,19 ммоль) и смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 1 М водный раствор HCl (12,4 мл) и смесь перемешивают несколько минут. К реакционной смеси добавляют 2-метилтетрагидрофуран (31 мл) и две фазы разделяют. Органический слой промывают 1 М водным раствором NaOH (12,4 мл) и водой (9,3 мл) перед сушкой над Na2SO4, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола (18,6 мл), после сушки получают 2,2 г метил-(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилата (XIII) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H-ЯМР (600 МГц, CD2Cl2) δ м.д. 1,11 (т, J=7,8 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,36 (дд, J=9,44, 5,29 Гц, 1H), 1,72 (дд, J=7,93, 5,29 Гц, 1H), 2,01-2,06 (м, 1H), 2,25-2,34 (м, 2H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 3,04-3,12 (м, 1H), 3,14-3,19 (м, 1H), 3,29-3,34 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,96-4,07 (м, 2H), 5,02 (дд, J=10,39, 1,70 Гц, 1H), 5,17-5,23 (м, 2H), (м, 2H), 5,61-5,69 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,96 (д, J=0,76 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,83 (д, J=9,06 Гц, 1H).
13C-ЯМР (150 МГц, CD2Cl2) 10,17, 14,52, 22,75, 23,50, 31,69, 33,99, 36,22, 36,32, 40,77, 46,25, 46,73, 52,79, 56,68, 61,91, 79,45, 96,27, 112,76, 114,80, 117,34, 117,93, 120,70, 122,12, 134,41, 149,15, 152,41, 158,76, 161,25, 165,59, 170,18, 170,53, 174,58, 175,65.
[α]D: -6,5.
Т.пл.: 155,4°С.
Пример 11: Синтез соединения XIV, (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000052
К раствору метил-(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилата (XIII, 0,97 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют раствор LiOH (66 мг, 1,57 ммоль) в воде (1,5 мл). Полученную смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов. Добавляют воду (6 мл) и 2-метилтетрагидрофуран (10 мл) и два слоя разделяют. Водную фазу экстрагируют 2-метилтетрагидрофураном (5 мл). Объединенные органические слои промывают 1 н. водным раствором HCl (5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха, получают 0,74 г (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоновой кислоты (XIV) в виде желтого твердого вещества. Анализ показывает, что продукт имеет чистоту >90%, и его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСВР: 608,24262.
Рассчитанная масса: 608,24304.
Пример 12: Синтез соединения XV, этил-(1R,2S)-1-([[(1R,2R,4R)-2-[гекс-5-ен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолинил-4-ил]окси]циклопентил]карбонил]амино)-2-винилциклопропанкарбоксилат
Figure 00000053
К раствору (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоновой кислоты (XIV, 0,64 г, 1 ммоль) и N-метил-5-гексен-1-амина (131 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (300 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 4 часа. Раствору дают охладиться до 22°C и добавляют 2-метилтетрагидрофуран (10 мл). Органический раствор перед сушкой над Na2SO4 промывают 1 н. водным раствором HCl (4,2 мл, 4,2 ммоль) и водой (2,1 мл), фильтруют и упаривают досуха, получают 480 мг этил-(1R,2S)-1-([[(1R,2R,4R)-2-[гекс-5-ен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолинил-4-ил]окси]циклопентил]карбонил]амино)-2-винилциклопропанкарбоксилата в виде стеклоподобного масса. Данные ЖХ и ЯМР показывают чистоту >90%.
ЖХ-МС: m/z=703 ([М+Н]+).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 - смесь ротамеров) δ м.д. 0,87 (т, J=7,30 Гц, 1H), 1,06-1,19 (м, 3H), 1,19-1,31 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,80 Гц, 6H), 1,35-1,45 (м, 2H), 1,46-1,66 (м, 2H), 1,84-2,00 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 3H), 2,25-2,36 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,64-2,77 (м, 1H), 2,80 (с, 3H - один ротамер), 3,00 (с, 3H - один ротамер), 3,08-3,30 (м, 2H), 3,34-3,52 (м, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,98-4,12 (м, 2H), 4,82-5,13 (м, 3H), 5,18-5,37 (м, 2H), 5,55-5,86 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 3H), 8,06 (т, J=8,94 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H - один ротамер), 8,73 (с, 1H - один ротамер).
13C-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6 - смесь ротамеров) δ м.д. 9,79, 13,80, 13,96, 13,99, 14,12, 14,53, 18,59, 22,21, 22,30, 25,25, 25,32, 26,02, 27,64, 30,40, 32,07, 32,14, 32,81, 33,19, 34,64, 34,68, 36,31, 36,76, 36,95, 36,98, 42,28, 46,01, 46,43, 46,74, 48,74, 56,10, 60,33, 60,51, 60,59, 78,73, 78,80, 95,34, 95,38, 112,67, 112,76, 114,67, 114,88, 115,47, 116,20, 116,23, 117,34, 120,03, 120,05, 120,59, 120,62, 134,13, 134,18, 138,41, 138,49, 147,85, 151,22, 157,98, 158,0, 160,75, 164,25, 168,66, 168,69, 169,82, 169,85, 172,48, 172,51, 173,66, 173,83.
Пример 13: Синтез соединения XIX (R2 = п-NO2), бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-[(4-нитробензоил)окси]-1,2-циклопентандикарбоксилат
Figure 00000054
Суспензию бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата (Х, 96 г, 0,34 моль), 4-нитробензойной кислоты (69,2 г, 0,41 моль) и трифенилфосфина (120,3 г, 0,46 моль) в толуоле (1380 мл) кипятят с обратным холодильником в сосуде, оборудованном насадкой Дина-Старка в течение 30 минут, чтобы удалить все следы воды. Смесь охлаждают до -5°С и по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (92,8 г, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С еще 60 минут перед тем как дать смеси медленно нагреться до 22°С и перемешивают 12 часов. Добавляют воду (345 мл) и полученную смесь перемешивают 10 минут. Твердые вещества отфильтровывают и промывают толуолом (86 мл). Из фильтрата отгоняют 1200 мл растворителя. Смесь охлаждают до 70°С и добавляют изопропанол (1380 мл). Отгоняют 1460 мл растворителя и смесь охлаждают до 70°С. Добавляют изопропанол (690 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником. Смеси дают медленно охладиться до 22°С и перемешивают еще 2 часа. Отфильтровывают твердые вещества и промывают изопропанолом (69 мл). Твердое вещество сушат в вакууме, получают 80,2 г бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-[(4-нитробензоил)окси]-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,15-2,36 (м, 2H), 2,36-2,46 (м, 1H), 2,46-2,59 (м, 1H), 3,28-3,38 (м, 1H), 3,57-3,64 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 5,17 (д, J=2,5 Гц, 2H), 5,49-5,53 (м, 1H), 7,33-7,39 (м, 5H), 8,15 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2H).
[α]D: -16,3.
Т.пл.: 79,5°С.
МСВР: 428,13632.
Рассчитанная масса: 428,13454.
Пример 14: Удаление бензилового спирта из сырого промежуточного соединения X путем окисления
Сырое промежуточное соединение Х, бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилат, полученное в примере 7 (3,1 г, 111 ммоль) в бензиловом спирте (12,5 мл, 0,12 моль), растворяют в толуоле (246 мл). К полученному раствору добавляют соль 2,2’-[1,2-этандиилбис(иминометандиил)]дифенол-медь2+ (см. Velusamy S., Punniyamurthy T., Eur. J. Org. Chem., 2003, 3913) (2,05 г, 6,15 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксид (0,96 г, 6,15 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и через раствор 3 часа барботируют атмосферный воздух. Смеси дают остыть до 22°С и фильтруют через дикалит. Осадок на фильтре промывают толуолом. К фильтрату добавляют воду (246 мл) и смесь перемешивают 5 минут. Слои разделяют и к органической фазе добавляют воду (123 мл) и метабисульфит натрия (46,76 г, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 22°С в течение 10 минут и затем фильтруют через дикалит. Два слоя фильтрата разделяют и органическую фазу промывают водой (123 мл) и затем 2М водным раствором HCl (240 мл). Органический раствор сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха на роторном испарителе, получают 2,7 г бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде светло-коричневого масла, которое используют в следующей реакции напрямую.
Анализ продукта показывает, что удалено 95% бензилового спирта.
Примечание: Рассмотренная реакция может быть проведена путем барботирования вместо атмосферного воздуха смеси 5% кислорода в 95% азота. Несмотря на то, что такая смесь делает реакцию опасной, она также увеличивает время, требуемое для достижения в реакции полного превращения.
Пример 15: Синтез соединения XX (R2 = п-NO2), (1R,2R,4R)-2-(метоксикарбонил)-4-[(4-нитробензоил)окси]циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000055
К суспензии бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-[(4-нитробензоил)окси]-1,2-циклопентандикарбоксилата (XIX, 29 г, 67,8 ммоль) и формиата натрия (6,92 г, 102 ммоль) в ДМФА (204 мл) в атмосфере азота добавляют ацетат палладия(II) (762 мг, 3,4 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 70°С и фильтруют через Celite®. Осадок на фильтре промывают ДМФА (10 мл). Объединенные фильтрат и промывные жидкости подкисляют до рН 1 с помощью HCl и полученный раствор выливают в воду (610 мл). Полученную смесь перемешивают при 22°C в течение 10-15 минут. Твердые вещества отфильтровывают и промывают водой (14 мл), после сушки получают 18,4 г (1R,2R,4R)-2-(метоксикарбонил)-4-[(4-нитробензоил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты в виде красно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,24-2,36 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 1H), 3,34-3,38 (м, 1H), 3,59-3,64 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 5,51-5,54 (м, 1H), 8,16 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,29 (д, J=8,9 Гц, 2H).
13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 36,06, 36,65, 45,11, 45,11, 52,41, 77,02, 123,58, 130,77, 135,47, 150,62, 164,02, 174,40, 177,64.
[α]D: -22,6.
Т.пл.: 111°С.
МСВР: 338,08726.
Рассчитанная масса: 338,08759.
Пример 16: Синтез соединения XXI (R2 = п-NO2), (1R,3R,4R)-3-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-(метоксикарбонил)циклопентил-4-нитробензоат
Figure 00000056
К раствору (1R,2R,4R)-2-(метоксикарбонил)-4-[(4-нитробензоил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты (ХХ, 15,3 г, 39,0 ммоль) и N-метил-5-гексен-1-амина (5,30 г, 46,8 ммоль) в ТГФ (78 мл) добавляют 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (12,06 г, 48,76 ммоль) и смесь нагревают до 50°С в течение 8 часов. Смесь охлаждают до 22°С, добавляют 5 н. водный раствор HCl (23,4 мл, 117,0 ммоль) и смесь интенсивно перемешивают 2 минуты. Добавляют 2-метилтетрагидрофуран (78 мл) и два слоя разделяют. Органический слой перед сушкой над Na2SO4 промывают 1 М водным раствором бикарбоната натрия (57 мл) и водой (29 мл), фильтруют и упаривают досуха. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (1:1), получают 11,5 г (1R,3R,4R)-3-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-(метоксикарбонил)циклопентил-4-нитробензоата в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3 - смесь ротамеров) δ м.д. 1,24 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,36-1,44 (м, 2H), 1,52-1,57 (м, 1H), 1,6-1,67 (м, 1H), 2,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H), 2,54-2,61 (м, 1H), 2,96 (с, 3H - один ротамер), 3,10 (с, 3H - один ротамер), 3,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,68-3,72 (м, 1H), 3,76-3,80 (м, 1H), 4,94-5,02 (м, 2H), 5,53-5,59 (м, 1H), 5,72-5,81 (м, 1H), 8,16 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,29 (д, J=8,3 Гц, 2H).
13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3 - смесь ротамеров) 25,86, 26,53, 28,13, 33,41, 34,08, 35,40, 36,22, 37,16, 37,83, 41,64, 42,17, 46,01, 48,04, 49,86, 52,18, 77,88, 114,74, 115,14, 123,59, 130,71, 135,61, 137,96, 138,48, 150,57, 164,02, 173,12, 173,38, 175,07.
МСВР: 433,19708.
Рассчитанная масса: 433,19748.
Пример 17: Синтез соединения XVIII (R1 = Ме), метил-(1R,2R,4R)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-гидроксициклопентанкарбоксилат
Figure 00000057
Добавляют карбонат натрия (980 мг, 9,25 ммоль) к раствору (1R,3R,4R)-3-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-(метоксикарбонил)циклопентил-4-нитробензоата (XXI, 4,0 г, 9,25 ммоль) в метаноле (46 мл) и гетерогенную смесь перемешивают при 22°С в течение 90 минут. Реакционную смесь фильтруют и твердые вещества промывают метанолом (20 мл). Объединенные метанольные растворы упаривают досуха. Остаток растирают с метанолом (9 мл) и твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха с получением 2,7 г желтого масла, которое затвердевает при стоянии. Данные ЖХ показывают, что выделенным продуктом является метил-(1R,2R,4R)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-гидроксициклопентанкарбоксилат (52% масс./масс.) и метил-4-нитробензоат. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 18: Синтез соединения D, метил-(1R,2R,4S)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилат
Figure 00000058
Добавляют 2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4(1Н)-хинолинон (Quin-ОН, 1,27 г, 4,0 ммоль) к сырому раствору метил-(1R,2R,4R)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-гидроксициклопентанкарбоксилата (XVIII, 2,2 г, 4,0 ммоль) в толуоле (28 мл). Добавляют трифенилфосфин (1,11 г, 4,25 ммоль) и смесь охлаждают до -5°С. По каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (860 мг, 4,25 ммоль) при такой скорости, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Смесь перемешивают при 0°С еще 60 минут, перед тем как дать ей нагреться до 22°С, и перемешивают 16 часов. Реакционную смесь фильтруют и твердые вещества промывают толуолом. Объединенный толуольный раствор упаривают досуха, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (7:3), с получением 1,6 г метил-(1R,2R,4S)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилата в виде бежевого твердого вещества.
Данные спектров ЖХ, МС и ЯМР идентичны уже представленным спектрам.
Как используется в данном случае % масс. (% масс./масс.) соли в растворе всегда относится к % масс./масс. исходной кислоты в растворе. Например, 25%-ный масс./масс. раствор VI.2NMM (VI.2NMM, относится к (2:1) N-морфолиновой соли соединения VI) в растворителе относится к раствору VI.2NMM, в котором 25 г исходной кислоты VI присутствует в 100 г раствора).
Пример 19: В 4 мл воды разбавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), и смешивают с 364 мкл NMM (3,3 ммоль). Добавляют 203 мг (1,1 ммоль) TCT и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 63 мМ водный раствор соединения VII (выход 63%).
Пример 20: В 4 мл воды разбавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), и смешивают с 728 мкл NMM (6,6 ммоль). Добавляют 406 мг (2,2 ммоль) TCT и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 78 мМ водный раствор соединения VII (выход 78%).
Пример 21: Смешивают 728 мкл NMM (6,6 ммоль) с 4 мл воды и добавляют 406 мг (2,2 ммоль) TCT. Перед добавлением 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), смесь перемешивают несколько минут. Полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 57 мМ водный раствор соединения VII (выход 57%).
Пример 22: В 4 мл воды разбавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), и смешивают с 221 мкл NMM (2 ммоль). Добавляют 648 мг (2,2 ммоль) DMTMM·H2O и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 54 мМ водный раствор соединения VII (выход 54%).
Пример 23: В 4 мл ацетона растворяют 386 мг (2,2 ммоль) CDMT и добавляют 463 мкл (4,2 ммоль) NMMR. Смесь перемешивают несколько минут, затем добавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль. Полученную смесь дополнительно перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 69 мМ раствор соединения VII (выход 69%).
Пример 24: В 4 мл МеТГФ растворяют 368 мг (2,2 ммоль) CDMT и добавляют 463 мкл (4,2 ммоль) NMM. Смесь перемешивают несколько минут, затем добавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль. Полученную смесь дополнительно перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 54 мМ раствор соединения VII (выход 54%).
Пример 25: В 59 мл МеТГФ растворяют 5,66 г (32,2 ммоль) CDMT. Добавляют 3,7 мл (33,7 ммоль) NMM и смесь перемешивают 1 час при 25°С. Добавляют 10 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI.2NMM (14,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают еще несколько часов при 25°С. Добавляют 15 мл воды и 3 мл концентрированной HCl. Смесь перемешивают несколько минут, нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат декантируют и водный слой экстрагируют 15 мл МеТГФ. Органические слои объединяют и промывают 7 мл рассола, получают 53,1 г 2,59%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ, который также содержит 0,23% масс./масс. соединения VI (выход 60%).
Пример 26: В 59 мл изопропилацетата растворяют 5,66 г (32,2 ммоль) CDMT. Добавляют 3,7 мл (33,7 ммоль) NMM и смесь перемешивают 1 час при 25°С. Добавляют 10 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (14,6 ммоль) и полученную смесь дополнительно перемешивают несколько часов при 25°С. Добавляют 15 мл воды и 3 мл концентрированной HCl. Смесь перемешивают несколько минут, выделяемые материалы отфильтровывают, фильтрат декантируют и водный слой экстрагируют 15 мл изопропилацетата. Органические слои объединяют и промывают 7 мл рассола, получают 56,6 г 1,3%-ного масс./масс. раствора соединения VII в изопропилацетате, который также содержит с 0,18% масс./масс. соединения VI (выход 32%).
Пример 27: В 59 мл ацетона растворяют 5,66 г (32,2 ммоль) CDMT. Добавляют 3,7 мл (33,7 ммоль) NMM и смесь перемешивают 1 час при 25°С. Добавляют 10 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (14,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают еще несколько часов при 25°С. Нерастворимые вещества отфильтровывают, к фильтрату добавляют 1 мл концентрированной HCl и фильтрат декантируют. Органический слой промывают 7 мл рассола, получают 44,4 г 1,44%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ, который также содержит 0,04% масс./масс. соединения VI (выход 28%).
Пример 28: В 205 мл МеТГФ растворяют 19,80 г (113 ммоль) CDMT. Добавляют 13 мл (118 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Добавляют 35 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (51,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 10,6 мл концентрированной HCl и смесь перемешивают несколько минут при 25°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой промывают 51 мл воды и 26 мл рассола, получают 181,7 г 2,13%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (выход 48%).
Пример 29: В 205 мл МеТГФ растворяют 19,80 г (113 ммоль) CDMT. Добавляют 13 мл (118 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смешивают 35 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (51,3 ммоль) с 14,3 мл (102,5 ммоль) триэтиламина, затем добавляют к смеси CDMT и бис-N-метил-морфолиновую соль соединения VI (NMM), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 19,9 мл концентрированной HCl и смесь перемешивают несколько минут при 25°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой промывают 51 мл воды и 26 мл рассола, получают 163,6 г 2,56%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (выход 52%).
Пример 30: В 29 мл МеТГФ растворяют 2,83 г (16 ммоль) CDMT. Добавляют 1,9 мл (18 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 20°С в течение 1 часа. Смешивают 52,01 г 2,59%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (8,7 ммоль) (из примера 25) с 1,82 г NMHA и 232 мкл (2,9 ммоль) NMM и полученный раствор добавляют к смеси CDMT-NMM в МеТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Добавляют 14,6 мл воды и 1 мл концентрированной HCl. Смесь декантируют и органический слой последовательно промывают 14,6 мл воды, 14,6 мл воды, содержащей 150 мг NaOH, и 7,3 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 83,1 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (выход 96%; 57% от N-метил-морфолиновой соли VI).
Пример 31: В 29 мл изопропилацетата растворяют 2,83 г (16 ммоль) CDMT. Добавляют 1,9 мл (18 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 20°С в течение 1 часа. Смешивают 55,5 г 1,3%-ного масс./масс. раствора соединения VII в изопропилацетате (4,7 ммоль) (из примера 26) с 1,82 г N-метил-5-гексен-1-амина (NMHA) и 232 мкл (2,9 ммоль) NMM и полученный раствор добавляют к смеси CDMT-NMM в изопропилацетате. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Добавляют 14,6 мл воды и 1 мл концентрированной HCl. Смесь декантируют, и органический слой последовательно промывают 14,6 мл воды, 14,6 мл воды, содержащей 150 мг NaOH, и 7,3 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 82,51 г 1,43%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в изопропилацетате (выход количественный; 33% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 32: В 29 мл ацетона растворяют 2,83 г (16 ммоль) CDMT. Добавляют 1,9 мл (18 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 20°С в течение 1 часа. Смешивают 43,3 г 1,44%-ного масс./масс. раствора соединения VII в ацетоне (4,7 ммоль) (из примера 27) с 1,82 г NMHA и 232 мкл (2,9 ммоль) NMM и полученный раствор добавляют к смеси CDMT-NMM в ацетоне. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Ацетон удаляют в вакууме и остаток распределяют в смеси [толуол (59 мл) - вода (14,6 мл) - концентрированная HCl (1 мл)]. Слои разделяют и органический слой последовательно промывают 14,6 мл воды, 14,6 мл воды, содержащей 150 мг NaOH, и 7,3 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 74,27 г 1,41%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в толуоле (выход количественный, 29% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 33: В 103 мл МеТГФ растворяют 9,90 г (56,4 ммоль) CDMT. Добавляют 6,8 мл (61,5 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смешивают 162,2 г 2,13%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (из примера 28) с 0,71 мл (5,1 ммоль) триэтиламина и затем к смеси CDMT-NMM добавляют 6,38 г (56,4 ммоль) NMHA. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 3 мл концентрированной HCl и смесь перемешивают несколько минут. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой последовательно промывают 26 мл воды, 51 мл воды, содержащей 0,6 г NaOH, и 26 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 265,4 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (выход количественный; 54% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 34: В 103 мл МеТГФ растворяют 9,90 г (56,4 ммоль) CDMT. Добавляют 6,8 мл (61,5 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смешивают 180,2 г 2,56%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (из примера 29) с 0,71 мл (5,1 ммоль) триэтиламина и затем к смеси CDMT-NMM добавляют 6,38 г (56,4 ммоль) NMHA. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 3 мл концентрированной HCl, и смесь перемешивают несколько минут. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой последовательно промывают 26 мл воды, 51 мл воды, содержащей 0,6 г NaOH, и 26 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 255,4 г 2,91%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (выход количественный; 58% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 35: К 82,1 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 30) добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще один час. Отгоняют 51 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Получают 31,1 г 5,3%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход 71%; 41% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 36: Концентрируют в вакууме 81,4 г 1,43%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в изопропилацетате (из примера 31) и остаток снова растворяют в 59 мл толуола. Добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 38 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 28,9 г 3,9%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в толуоле (выход 86%; 28% от бис-N-метил-морфолиновой соли VI).
Пример 37: Концентрируют в вакууме 85,4 г 1,45%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в метилизопропилкетоне (MIK) (из примера 31) и остаток снова растворяют в 59 мл толуола. Добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 28 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 38,0 г 3,2%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в толуоле (выход 86%; 30% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 38: К 73 г 1,41%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в толуоле (из примера 32) добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 31 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 63,0 г 1,75%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в толуоле (выход 95%; 28% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 39: К 135 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 33) добавляют 26 мл метанола и 84 мкл метансульфоновой кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 136 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют приблизительно 52 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат промывают 26 мл воды, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 55,16 г 5,30%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход 76%; 41% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 40: К 135 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 33) добавляют 154 мл толуола. Отгоняют 32 мл растворителя и концентрат охлаждают до 60°С. Добавляют 26 мл метанола и 84 мкл метансульоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 136 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют приблизительно 52 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат промывают 26 мл воды, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 88,74 г 5,21%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход количественный; 65% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).
Пример 41: К 126 г 2,91%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 34) добавляют 154 мл толуола. Отгоняют 190 мл растворителя и концентрат охлаждают до 60°С. Добавляют 26 мл метанола и 84 мкл метансульфоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 136 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 20 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат промывают 26 мл воды, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 92,6 г 2,20%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход 49%; 29% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Claims (68)

1. Способ получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает:
a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и
b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе;
c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b);
что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме:
Figure 00000059
2. Способ получения бициклического лактона VII, включающий восстановление 4-кетоциклопентандикарбоновой кислоты II или ее соли, причем соединение формулы (II) получают в соответствии со способом по п. 1, до 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (VI), которую циклизуют до лактона (VII), что показано на следующей реакционной схеме:
Figure 00000060
3. Способ получения циклопентанового производного XVIII, где бициклический лактон VII, причем бициклический лактон VII получают в соответствии со способом по п. 2, вводят в реакцию с N-метилгексенамином (NMHA) XVI в реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVII), в котором лактоновую группу раскрывают с получением целевого продукта XVIII, что показано ниже на схеме; где R1 представляет собой С1-4-алкил:
Figure 00000061
4. Способ по п. 3, где R1 представляет собой метил.
5. Способ по п. 2, включающий проведение восстановления соединения II в воде и проведение циклизации промежуточного соединения VI до соединения VII без выделения соединения VI или удаления воды с добавлением или без добавления органического растворителя с использованием триазинового производного:
Figure 00000062
6. Способ по п. 5, где органическим растворителем является ацетон, метилэтилкетон (МЕК), тетрагидрофуран (ТГФ), МеТГФ, СРМЕ (циклопентилметиловый эфир), C1-4-алкилацетат, С1-4-алкилпропионат, C1-4-алкилбутират или толуол, и триазин представляет собой 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (ТСТ), хлордиметокситриазин (CDMT), дихлорметокситриазин (DCMT) или N-(3,5-диметокситриазинил)-N-метилморфолинийхлорид (DMTMM).
7. Способ получения промежуточного соединения формулы В, причем указанный способ включает: превращение промежуточного соединения II, причем соединение II получают в соответствии со способом по п. 1, в сложный диметиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты VIII; восстановление кето-группы в соединении VIII с получением промежуточного соединения IX, которое превращают в соединение X путем реакции переэтерификации с участием гидрокси-группы; превращение гидрокси-группы в соединении X в хинолинильную простую эфирную группу в соединении XI с помощью реакции Мицунобу, которая включает инверсию несущего гидрокси-группу атома углерода; снятие бензильной группы в соединении XI с получением промежуточного соединения XII; сочетание последнего со сложным эфиром циклопентиламинокислоты до соединения XIII, в котором метиловый эфир гидролизуют с получением соединения XIV; сочетание соединения XIV с N-метилгексенамином с получением в результате промежуточного соединения В, что представлено на следующей схеме, где Quin означает хинолиновую группу формулы:
Figure 00000063
что в общих чертах показано на следующей реакционной схеме:
Figure 00000064
8. Способ получения промежуточного соединения формулы D, причем указанный способ включает: взаимодействие соединения X, причем соединение X получают способом по п. 7 (то есть из соединения II в соединение VIII в соединение IX в соединение X), с ароматической кислотой, азодикарбоксилатом и фосфином в реакции Мицунобу с получением соединения XIX; взаимодействие соединения XIX с ацетатом палладия и формиатом натрия с получением соединения XX; сочетание соединения XX с N-метил-5-гексен-1-амином XVI с получением соединения XXI; обработку соединения XXI основанием в метаноле с получением соединения XVIII (R1=Me); обработку соединения XVIII соединением формулы Quin-OH, где Quin имеет значение, определенное в п. 7, в реакции Мицунобу с получением в результате промежуточного соединения D:
Figure 00000065
где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO2-С1-4-алкил, CN или NO2.
9. Соединение формулы X:
Figure 00000066
где Bn представляет собой бензил.
10. Соединение формулы XI:
Figure 00000067
где Bn представляет собой бензил и Quin имеет значение, определенное в п. 7.
11. Соединение формулы XII:
Figure 00000068
где Quin имеет значение, определенное в п. 7.
12. Соединение формулы XIII:
Figure 00000069
где Quin имеет значение, определенное в п. 7.
13. Соединение формулы XIV:
Figure 00000070
где Quin имеет значение, определенное в п. 7.
14. Соединение формулы XIX:
Figure 00000071
где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO2-С1-4-алкил, CN или NO2.
15. Соединение формулы XX:
Figure 00000072
где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO2-С1-4-алкил, CN или NO2.
16. Соединение формулы XXI:
Figure 00000073
где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO2-С1-4-алкил, CN или NO2.
17. Соединение по пп. 14, 15 или 16, где в соединении формулы XIX, XX или XXI соответственно R2 представляет собой 4-NO2.
18. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000074
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ получения соединения формулы (II) по п. 1 с последующей конверсией его в соединение формулы (I) согласно следующей схеме:
схема 1
Figure 00000075
и где соединение (XVIII) затем сочетают с аминоциклопропилкарбоксильным эфиром до диамида циклопентандикарбоновой кислоты 43, который сочетают с хинолином 36 по реакции образования простого эфира Мицунобу и полученное соединение 44 подвергают циклизации по реакции метатезиса до макроциклического производного, в котором сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом, получая целевой конечный продукт формулы I, по следующей схеме:
Figure 00000076
Figure 00000077
,
где заместители определены в пп. 1-7.
19. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000078
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ получения соединения формулы (II) по п. 1 с последующей конверсией его в соединение формулы (I) согласно следующей схеме:
схема 2
Figure 00000079
Figure 00000080
,
где соединение В циклизуют по реакции метатезиса до макроциклического производного, в котором сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом до конечного продукта I, по следующей схеме
Figure 00000081
где заместители определены в пп. 1-7 (Quin означает хинолиновую группу формулы:
Figure 00000082
.
20. Способ получения соединения формулы I, как определено в п. 18, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ получения соединения D как определено в п. 8, с последующим превращением его в соединение формулы I согласно следующей схеме:
Figure 00000083
21. Соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2), имеющая структуру III.
22. Соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2), имеющая структуру IV.
RU2012143977A 2010-03-16 2011-03-16 Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv RU2628081C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10156681.8 2010-03-16
EP10156681 2010-03-16
PCT/EP2011/053957 WO2011113859A1 (en) 2010-03-16 2011-03-16 Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012143977A RU2012143977A (ru) 2014-04-27
RU2628081C2 true RU2628081C2 (ru) 2017-08-14

Family

ID=42342793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012143977A RU2628081C2 (ru) 2010-03-16 2011-03-16 Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9586893B2 (ru)
EP (2) EP2547645B1 (ru)
JP (2) JP2013522273A (ru)
KR (1) KR20130034012A (ru)
CN (1) CN103249708A (ru)
AU (1) AU2011229164B2 (ru)
BR (1) BR112012023296B1 (ru)
CA (1) CA2793129A1 (ru)
IL (1) IL221242A (ru)
MX (1) MX2012010678A (ru)
RU (1) RU2628081C2 (ru)
WO (1) WO2011113859A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013522273A (ja) * 2010-03-16 2013-06-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体
MX356686B (es) 2011-09-22 2018-06-07 Janssen Pharmaceuticals Inc Procesos e intermediarios para la preparación de un inhibidor macrocíclico de la proteasa del virus de la hepatitis c.
US10428296B2 (en) * 2014-12-22 2019-10-01 Colgate-Palmolive Company Unit dose fabric softener
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200800478A1 (ru) * 2005-07-29 2008-08-29 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8300536A (nl) 1983-02-14 1984-09-03 Oce Andeno Bv Optisch actief alfa-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zijn zouten alsmede de bereiding daarvan.
JPS6124539A (ja) * 1984-07-11 1986-02-03 Sagami Chem Res Center 光学活性（ｒ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン−２−カルボン酸の取得方法
JPH06124539A (ja) 1992-10-08 1994-05-06 Sony Corp ディジタルｖｔｒ
JPH08231469A (ja) * 1995-02-23 1996-09-10 Nippon Kayaku Co Ltd シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法
JPH11180930A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ｔｒａｎｓ−シクロブタンジカルボン酸類の製造方法
DE10029139A1 (de) * 2000-06-14 2002-01-03 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern
EA014584B1 (ru) 2004-01-30 2010-12-30 Медивир Аб Ингибиторы ns-3 сериновой протеазы hcv
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20070185346A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Vaidya Niteen A Kit for automated resolving agent selection and method thereof
SI2121674T1 (sl) 2007-02-01 2010-09-30 Tibotec Pharm Ltd Postopki in intermediati za pripravo makrocikličnega proteaznega inhibitorja HCV
JP2013522273A (ja) * 2010-03-16 2013-06-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200800478A1 (ru) * 2005-07-29 2008-08-29 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bartlett P. A. "Total synthesis of brefeldin A." Journal of the American Chemical Society, 1978, 100(15), p. 4858-65. *
EZQUERRA J ET AL: "Conformationally Constrained ACPD Analogues. Synthesis and Resolution of 3-Aminobicyclo[3,3,0]Octane-1,3-Dicarboxylic Acids", TETRAHEDRON, vol. 51, no. 11, 1995, pages 3271-3278. H. Ahlbrecht et.al.: "Stereoselective Synthesis", 1995, Müller; Houben; Kropf; Büchel, Stuttgart, New York, vol. E 21 a, pages 81-101. JOHANSSON P O ET AL: "Potent inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease: Use of a novel P2 cyclopentane-derived template", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 14, no. 15, 2006, pages 5136-5151. HONDA ET AL. "A synthesis of (±)-brefeldin A" TETRAHEDRON LETTERS vol. 22, no. 28, 1981, pages 2679 - 2682. ROSENQUIST ET AL. "Synthesis of enantiomerically pure trans-3,4-substituted cyclopentanols by enzymatic resolution" ACTA CHEMICA SCANDINAVICA vol. 46, 1992, pages 1127 - 1129. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012143977A (ru) 2014-04-27
IL221242A0 (en) 2012-10-31
CA2793129A1 (en) 2011-09-22
EP2547645B1 (en) 2018-07-04
AU2011229164B2 (en) 2015-11-26
EP2547645A1 (en) 2013-01-23
JP2016164143A (ja) 2016-09-08
US20170152253A1 (en) 2017-06-01
KR20130034012A (ko) 2013-04-04
US9586893B2 (en) 2017-03-07
BR112012023296B1 (pt) 2018-07-03
MX2012010678A (es) 2012-10-15
BR112012023296A2 (pt) 2016-10-18
CN103249708A (zh) 2013-08-14
IL221242A (en) 2016-04-21
WO2011113859A1 (en) 2011-09-22
US20130005976A1 (en) 2013-01-03
EP3239129A1 (en) 2017-11-01
JP2013522273A (ja) 2013-06-13
AU2011229164A1 (en) 2012-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2483067C2 (ru) Способы и промежуточные продукты для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с
EP2382198B1 (en) Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
RU2628081C2 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
JP6235473B2 (ja) 大環状ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を製造するための方法および中間体
RU2588132C2 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190317