RU2588132C2 - Methods and intermediate compounds for producing macrocyclic hepatitis c virus protease inhibitor - Google Patents
Methods and intermediate compounds for producing macrocyclic hepatitis c virus protease inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- RU2588132C2 RU2588132C2 RU2011130895/04A RU2011130895A RU2588132C2 RU 2588132 C2 RU2588132 C2 RU 2588132C2 RU 2011130895/04 A RU2011130895/04 A RU 2011130895/04A RU 2011130895 A RU2011130895 A RU 2011130895A RU 2588132 C2 RU2588132 C2 RU 2588132C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- reaction
- solvent
- salt
- xxa
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title abstract description 12
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- -1 bicyclic lactone amide Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLSTWGZDXAHREY-UHFFFAOYSA-N n-methylhex-1-en-1-amine Chemical compound CCCCC=CNC QLSTWGZDXAHREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGLYZKRVGNAOLZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-propan-2-yloxy-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)C)C(OC(C)C)C=CC2=C1 UGLYZKRVGNAOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RWNULKJXVHGAPM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclopentane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC1CCCC1(C(O)=O)C(O)=O RWNULKJXVHGAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 150000004322 quinolinols Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- XDYRBRLMIGIKQW-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylhydroxylamine Chemical compound ONC1CCCC1 XDYRBRLMIGIKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SAATURWEMJKLCT-UHFFFAOYSA-N 2-oxocyclopentane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCCC1=O SAATURWEMJKLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAQFVKURVXJJC-HSUXUTPPSA-N COC([C@H](C[C@H](C1)O2)[C@@H]1C2=O)=O Chemical compound COC([C@H](C[C@H](C1)O2)[C@@H]1C2=O)=O FMAQFVKURVXJJC-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- UMGBSYIZZIPYAW-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC(C1)[O-]2)C1C2=O)=O Chemical compound OC(C(CC(C1)[O-]2)C1C2=O)=O UMGBSYIZZIPYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLBLEIPNSPREJ-RFZPGFLSSA-N OC(C[C@H]1C(O)=O)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound OC(C[C@H]1C(O)=O)C[C@H]1C(O)=O RJLBLEIPNSPREJ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKJWKXCHOWVDN-RNFRBKRXSA-N dimethyl (1r,2r)-4-oxocyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(=O)C[C@H]1C(=O)OC GMKJWKXCHOWVDN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- GMKJWKXCHOWVDN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxocyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(=O)CC1C(=O)OC GMKJWKXCHOWVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к способам синтеза и промежуточным соединениям в синтезе макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита C (HCV).The present invention relates to synthetic methods and intermediates in the synthesis of a macrocyclic hepatitis C virus protease inhibitor (HCV).
Уровень техникиState of the art
Вирус гепатита C (HCV) является основной причиной хронического гепатита, который может прогрессировать в фиброз печени, приводя к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и к печеночно-клеточному раку (HCC), делая его основным показанием к пересадке печени. К недостаткам существующей в настоящее время терапии HCV, основу которой составляет (пегилированный) интерферон-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином, относятся ограниченная эффективность, значительные побочные эффекты и плохая переносимость многими пациентами. Это ускорило поиск более эффективной, удобной и лучше переносимой терапии.Hepatitis C virus (HCV) is the main cause of chronic hepatitis, which can progress to liver fibrosis, leading to cirrhosis, the final stage of liver disease, and hepatic cell carcinoma (HCC), making it the main indication for liver transplantation. The disadvantages of current HCV therapy, which is based on (pegylated) interferon alpha (IFN-α) in combination with ribavirin, include limited efficacy, significant side effects, and poor tolerance by many patients. This accelerated the search for more effective, convenient, and better tolerated therapy.
Репликации генома HCV способствуют несколько ферментов, в том числе серинпротеаза NS3 вируса HCV и ее связанный кофактор NS4A. Описаны различные соединения, которые ингибируют данный фермент. Описаны линейные и макроциклические ингибиторы серинпротеазы NS3 с центральным замещенным пролиновым остатком (WO 05/073195) и с центральным циклопентильным остатком (WO 05/073216). Среди них макроциклические производные привлекают своей выраженной активностью против HCV и лучшим фармакокинетическим профилем.Replication of the HCV genome is facilitated by several enzymes, including the HCV virus NS3 serine protease and its associated cofactor NS4A. Various compounds that inhibit this enzyme are described. Linear and macrocyclic NS3 serine protease inhibitors with a centrally substituted proline residue (WO 05/073195) and a central cyclopentyl residue (WO 05/073216) are described. Among them, macrocyclic derivatives are attracted by their pronounced activity against HCV and the best pharmacokinetic profile.
В заявке WO 2007/014926 описаны макроциклические циклопентильные и пролиновые производные, включая соединение (I), структура которого представлена далее. Соединение (I) является очень эффективным ингибитором серинпротеазы HCV и особенно привлекает своим благоприятным фармакокинетическим профилем. Благодаря своим свойствам данное соединение выбрано потенциальным кандидатом для исследования как лекарственное средство против гепатита C. Соответственно существует необходимость производства больших количеств данного активного ингредиента на основании способов, которые обеспечивают высокий выход продукта и высокую степень его чистоты. В заявке WO 2008/092955 описаны способы и промежуточные соединения для получения соединения (I:WO 2007/014926 describes macrocyclic cyclopentyl and proline derivatives, including compound (I), the structure of which is presented below. Compound (I) is a very effective inhibitor of HCV serine protease and is particularly attractive due to its favorable pharmacokinetic profile. Due to its properties, this compound was chosen as a potential candidate for research as a drug against hepatitis C. Accordingly, there is a need to produce large quantities of this active ingredient based on methods that provide a high yield and high purity. WO 2008/092955 describes methods and intermediates for preparing a compound (I:
Соединение (I) можно получить исходя из промежуточного соединения (VI), из которого гидролизом сложноэфирной группы получают карбоновую кислоту (V), которая затем вступает в реакцию амидообразования с циклопропильной аминокислотой (Va). Полученное промежуточное соединение (IV) циклизуют по реакции олефинового обмена в присутствии подходящего металлического катализатора, например катализатора на основе илиденового производного рутения. Полученный макроциклический сложный эфир (III) затем гидролизуют в макроциклическую кислоту (II). Последняя вступает в реакцию амидообразования с сульфониламидом (V) с получением конечного продукта (I). Эти реакции описаны в приведенной ниже схеме. В данной и следующих схемах реакций или формулах индивидуальных соединений, R означает алкил C1-4, в частности R означает алкил C1-3, например R - алкил C1-2, или в одном варианте осуществления R - этил. R1 означает алкил C1-4, в частности R означает алкил C1-3, например R - алкил C1-2; или R1 - метил; или R1 - этил.Compound (I) can be prepared from intermediate (VI), from which the carboxylic acid (V) is obtained by hydrolysis of the ester group, which then undergoes an amide formation reaction with cyclopropyl amino acid (Va). The resulting intermediate (IV) is cyclized by an olefin exchange reaction in the presence of a suitable metal catalyst, for example, a catalyst based on an ruthenium ylide derivative. The resulting macrocyclic ester (III) is then hydrolyzed to macrocyclic acid (II). The latter reacts with amide formation with sulfonylamide (V) to give the final product (I). These reactions are described in the scheme below. In this and the following reaction schemes or formulas for individual compounds, R is C 1-4 alkyl, in particular R is C 1-3 alkyl, for example R is C 1-2 alkyl, or in one embodiment, R is ethyl. R 1 means alkyl C 1-4 , in particular R means alkyl C 1-3 , for example R is alkyl C 1-2 ; or R 1 is methyl; or R 1 is ethyl.
В свою очередь промежуточное соединение (VI) можно получить любым из способов, описанных в заявке WO 2008/092955, в частности исходя из гидроксициклопентилового бис-эфира (Xa), в том числеIn turn, intermediate (VI) can be prepared by any of the methods described in WO 2008/092955, in particular starting from hydroxycyclopentyl bis ether (Xa), including
(a) взаимодействием гидроксициклопентилового бис-эфира (Xa) и тиазолилзамещенного хинолинола (VII) в реакции образования простого эфира с получением хинолинилоксициклопентилового сложного бис-эфира (XII), в которой бензильноэфирную группу, которая находится в цис-положении к простой эфирной группе хинолинилоксициклопентилового сложного бис-эфира (XII), селективно отщепляют с образованием монокарбоновой кислоты (XI), которая затем вступает в реакцию амидообразования с алкенамином; таким образом, получают целевой конечный продукт (VI); или(a) by reacting hydroxycyclopentyl bis-ester (Xa) and thiazolyl substituted quinolinol (VII) in an ether formation reaction to give a quinolynyloxycyclopentyl bis-ester (XII), in which the benzyl ether group is in the cis position to the quinophenyl vinyl oxyl ester group bis-ester (XII), selectively cleaved to form monocarboxylic acid (XI), which then undergoes an amide formation reaction with alkenamine; thus, the desired end product (VI) is obtained; or
(b) селективной конверсией гидроксициклопентилового сложного бис-эфира (Xa) в монокарбоновую кислоту (IX), которая затем вступает в реакцию амидообразования с алкенамином; так получают гидроксициклопентиламид (VIII), который затем реагирует с тиазолилзамещенным хинолинолом (VII) и дает целевой конечный продукт (VI), как показано на следующей схеме реакции:(b) the selective conversion of hydroxycyclopentyl bis-ester (Xa) to monocarboxylic acid (IX), which then undergoes an amide formation reaction with alkenamine; thus, hydroxycyclopentylamide (VIII) is obtained, which then reacts with a thiazolyl-substituted quinolinol (VII) and gives the desired final product (VI), as shown in the following reaction scheme:
Каждый R1 в реакциях на данной схеме имеет значение, определенное выше, и предпочтительно R1 означает метил. Bn означает бензил.Each R 1 in the reactions in this scheme has the meaning defined above, and preferably R 1 means methyl. Bn means benzyl.
Присутствие различных хиральных центров в соединении (I) и его предшественниках налагает определенные ограничения, потому что хиральная чистота важна для получения продукта, приемлемого для терапевтического применения. Промежуточное соединение (VI) имеет три хиральных центра, и получение правильной стереохимии всех трех центров налагает существенное ограничение на любые способы синтеза с целью получения данного соединения. Следовательно, способы получения (VI) должны давать продукты приемлемой хиральной чистоты без применения сложных процедур очистки, в которых теряются существенные количества нецелевых стереоизометрических форм.The presence of various chiral centers in compound (I) and its precursors imposes certain limitations, because chiral purity is important for obtaining a product suitable for therapeutic use. Intermediate compound (VI) has three chiral centers, and obtaining the correct stereochemistry of all three centers imposes a significant limitation on any synthesis methods in order to obtain this compound. Therefore, production methods (VI) should produce products of acceptable chiral purity without the use of complex purification procedures in which significant quantities of non-target stereoisometric forms are lost.
В заявке WO 2008/092955 описан способ синтеза промежуточного соединения (Xa) исходя из 4-оксоцикпопентил-1,2-бис-карбоновой кислоты (XVII) восстановлением кетогруппы в спирт с получением 4-гидроксициклопентил-1,2-бис-карбоновой кислоты (XVI), которую затем циклизуют в бициклический лактон (XV), при этом карбоксильную группу кислоты в бициклическом лактоне (XV) этерифицируют бензиловым спиртом с получением бензилового эфира лактона (XIV). В последнем лактоновый цикл раскрывают в реакции трансэтерификации в присутствии алканола C1-4 с получением гидроксициклопентилового бис-эфира (X), который затем разделяют на энантиомеры (Xa) и (Xb), как показано на следующей схеме реакции:WO 2008/092955 describes a method for synthesizing intermediate (Xa) starting from 4-oxocycopopentyl-1,2-bis-carboxylic acid (XVII) by reducing the keto group to alcohol to give 4-hydroxycyclopentyl-1,2-bis-carboxylic acid ( XVI), which is then cyclized to a bicyclic lactone (XV), wherein the carboxylic acid group in the bicyclic lactone (XV) is esterified with benzyl alcohol to give the lactone benzyl ester (XIV). In the latter, the lactone cycle is opened in a transesterification reaction in the presence of C 1-4 alkanol to give hydroxycyclopentyl bis-ester (X), which is then separated into enantiomers (Xa) and (Xb), as shown in the following reaction scheme:
Каждый R1 в реакциях на данной схеме имеет значение, определенное выше, и предпочтительно R1 означает метил.Each R 1 in the reactions in this scheme has the meaning defined above, and preferably R 1 means methyl.
Недостаток приведенного выше способа состоит в том, что он включает разделение энантиомеров (X) хиральной колоночной хроматографией, и эту сложную процедуру трудно выполнять в крупномасштабном производстве.The disadvantage of the above method is that it involves the separation of enantiomers (X) by chiral column chromatography, and this complex procedure is difficult to perform in large-scale production.
Honda и др. (Tetrahedron Letters, vol. 22, no. 28, pp. 2679-2682, 1981) описали синтез (±)-брефельдина A с использованием следующих исходных веществ:Honda et al. (Tetrahedron Letters, vol. 22, no. 28, pp. 2679-2682, 1981) described the synthesis of (±) -brefeldin A using the following starting materials:
Honda и др. провели данный синтез исходя из dl-транс-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты 2, которую этерифицировали соответствующим метилэфиром 3 и восстанавливали на никеле Ренея в спирт 4. Частичным гидролизом 4 в монокарбоновую кислоту и бензилированием бензилбромидом получали преимущественно диастереоизомер 5, а именно диастереоизомер цис-положением гидроксильной и бензильноэфирной групп. Данный эфир в статье Honda и др. и соединение (X) представляют собой рацематы, но это взаимные диастереоизомеры, точнее эпимеры относительно атома углерода 4 при гидроксильной группе. Соединение (Xa) является одним из двух энантиомеров, получаемых разделением рацемического соединения (X). Другим энантиомером является соединение (Xb).Honda et al. Performed this synthesis starting from dl-trans-4-oxocyclo-pentane-1,2-dicarboxylic acid 2, which was esterified with the corresponding methyl ester 3 and reduced on Raney nickel to alcohol 4. Partial hydrolysis of 4 into monocarboxylic acid and benzylation with benzyl bromide predominantly diastereoisomer 5, namely the diastereoisomer with the cis position of the hydroxyl and benzyl ether groups. This ester in the article by Honda et al. And compound (X) are racemates, but these are reciprocal diastereoisomers, more precisely epimers relative to carbon atom 4 at the hydroxyl group. Compound (Xa) is one of two enantiomers obtained by resolving the racemic compound (X). Another enantiomer is compound (Xb).
В заявке WO 2005/073195 описан синтез энантиомерически чистого бициклического лактона (8b) исходя из энантиомера 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона. Последний получали способом, который описали Rosenquist и др. (Acta Chemica Scandinavica 46 (1992) 1127-1129). Транс-изомер (3R,4R)-3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона превращали в бициклический лактон (8b):WO 2005/073195 describes the synthesis of enantiomerically pure bicyclic lactone (8b) based on the enantiomer of 3,4-bis (methoxycarbonyl) cyclopentanone. The latter was obtained by the method described by Rosenquist et al. (Acta Chemica Scandinavica 46 (1992) 1127-1129). The trans-isomer of (3R, 4R) -3,4-bis (methoxycarbonyl) cyclopentanone was converted to a bicyclic lactone (8b):
Кроме того, в заявке WO 2005/073195 описана дальнейшая модификация лактона (8b) в трет-бутиловый эфир при раскрытии лактонового цикла и реакции с надлежащим образом защищенными аминокислотами, например с этиловым эфиром (1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, что в последнем примере дает:In addition, WO 2005/073195 describes a further modification of lactone (8b) to tert-butyl ether by opening the lactone ring and reacting with suitably protected amino acids, for example with ethyl ether (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid, which in the last example gives:
Синтез соединений (I) обязательно включает введение тиазолилзамещенного хинолинового остатка в циклопентильное кольцо посредством эфирной связи. Реакция Мицунобу представляет собой привлекательный способ получения ароматических алкилэфиров, в которых алкилэфир активируется и реагирует с фенолом. Кроме того, реакция Мицунобу, как правило, эффективнее, чем реакции O-арилирования, которые требуют дополнительные стадии синтеза. В этой мягкой реакции инвертируется стереохимия алкильной группы. В данной реакции образуются побочные продукты, например R'OOC-NH-NH-COOR', где R' - алкил C1-4, в частности этил или изопропил, другие азотсодержащие соединения и трифенилфосфиноксид, которые необходимо отделять от целевого конечного продукта.The synthesis of compounds (I) necessarily involves the introduction of a thiazolyl substituted quinoline residue into the cyclopentyl ring via an ether bond. The Mitsunobu reaction is an attractive method for producing aromatic alkyl ethers in which the alkyl ether is activated and reacts with phenol. In addition, the Mitsunobu reaction is usually more effective than O-arylation reactions, which require additional synthesis steps. In this mild reaction, the stereochemistry of the alkyl group is inverted. In this reaction, by-products are formed, for example R'OOC-NH-NH-COOR ', where R' is C 1-4 alkyl, in particular ethyl or isopropyl, other nitrogen-containing compounds and triphenylphosphine oxide, which must be separated from the target end product.
Достоинством способов по настоящему изобретению является их применимость в крупномасштабном производстве. Исключаются сложные стадии очистки, в частности, с помощью хроматографии. В синтезе соединения (I) важно построение циклопентильной группы с правильной стереохимией ее трех хиральных центров.An advantage of the methods of the present invention is their applicability in large-scale production. Complex purification steps are eliminated, in particular by chromatography. In the synthesis of compound (I), it is important to build a cyclopentyl group with the correct stereochemistry of its three chiral centers.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения промежуточных соединений (VIII) с высоким выходом и чистотой, особенно в отношении хиральной чистоты, которые пригодны для крупномасштабного промышленного применения.One aspect of the present invention relates to methods for preparing intermediates (VIII) in high yield and purity, especially with respect to chiral purity, which are suitable for large-scale industrial applications.
Целью настоящего изобретения является предложение способов получения циклопентильных промежуточных соединений с правильной стереохимией, высоким выходом и чистой. В частности, настоящее изобретение относится к получению промежуточных соединений:The aim of the present invention is to provide methods for producing cyclopentyl intermediates with the correct stereochemistry, high yield and pure. In particular, the present invention relates to the preparation of intermediates:
которые находят применение в получении соединения (I).which are used in the preparation of compound (I).
Описание изобретенияDescription of the invention
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения (VIII) исходя из цинхонидиновой соли (XXa), которая реагирует с N-метил-гексенамином (NMHA) (XIX) в реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVIII), в котором раскрывают лактонную группу с получением целевого продукта (VIII). Данные реакции проиллюстрированы на приведенной ниже схеме, в которой R1 имеет определенное выше значение:In one aspect, the present invention relates to a process for the preparation of compound (VIII) starting from a cichonidine salt (XXa) which reacts with N-methyl-hexenamine (NMHA) (XIX) in an amide formation reaction to give a bicyclic lactone amide (XVIII), in which lactone group to obtain the desired product (VIII). These reactions are illustrated in the diagram below, in which R 1 has the meaning defined above:
Другой аспект настоящего изобретения относится к получению цинхонидиновой соли (XXa) при разделении смеси диастереоизомерных солей (XX) селективной кристаллизацией (XXa). Соль (XX) получают, в свою очередь, синтезом цинхонидиновой соли рацемической бициклической лактонкарбоновой кислоты (XV), как показано на следующей схеме реакции:Another aspect of the present invention relates to the preparation of a cichonidine salt (XXa) by separation of a mixture of diastereoisomeric salts (XX) by selective crystallization (XXa). Salt (XX) is obtained, in turn, by synthesis of the cichonidine salt of racemic bicyclic lactone carboxylic acid (XV), as shown in the following reaction scheme:
Следующий аспект настоящего изобретения относится к цинхонидиновой соли:A further aspect of the present invention relates to a cinchonidine salt:
Данную соль используют как промежуточное соединение в получении промежуточного соединения (VIII) и, следовательно, в получении ингибитора HCV (I).This salt is used as an intermediate in the preparation of intermediate (VIII) and therefore in the preparation of an HCV inhibitor (I).
Преимуществом способа синтеза по настоящему изобретению является получение правильной стереохимии циклопентильной группы без применения хиральной хроматографии. Показана селективная кристаллизация цинхонидиновой соли (XXa) с высокой хиральной чистотой.An advantage of the synthesis method of the present invention is to obtain the correct stereochemistry of the cyclopentyl group without the use of chiral chromatography. Selective crystallization of cinchonidine salt (XXa) with high chiral purity was shown.
Реакция цинхонидиновой соли (XXa) с NMHA (XIX) представляет собой реакцию амидообразования, в которой исходные вещества реагируют со связывающим амиды соединением в инертном для данной реакции растворителе в присутствии основания. К пригодным для использования растворителям относятся галогенированные углеводороды, например, дихлорметан (DCM) или хлороформ, простые эфиры, например тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (MeTHF), спирты, например метанол или этанол, углеводородные растворители, например толуол или ксилол, полярные апротонные растворители, например диметилформамид (DMF), диметиламин (DMA), ацетонитрил или их смеси. Предпочтительны дихлорметан, MeTHF, метанол, этанол, толуол или их смеси. К связывающим амиды соединениям относятся, например, N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропоксикарбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ), в частности его гидрохлорид, N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HATU), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат (товарное наименование PyBOP®), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDI или EDCI), а также его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид (DCC), или 1,3-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) и т.д. Можно добавить катализатор, например 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Реакцию обычно проводят в присутствии основания, в частности амина, в том числе третичного амина, например триэтиламина, N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина (последний также называют основанием Хюнига, DIPEA или DIEA). Предпочтительно не использовать основание. В одном варианте осуществления реакцию проводят в DCM или MeTHF с EEDQ, возможно, с добавлением метанола в конце реакции, при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником.The reaction of the cichonidine salt (XXa) with NMHA (XIX) is an amide formation reaction in which the starting materials are reacted with an amide-binding compound in an inert solvent for the reaction in the presence of a base. Suitable solvents include halogenated hydrocarbons, for example dichloromethane (DCM) or chloroform, ethers, for example tetrahydrofuran (THF) or 2-methyltetrahydrofuran (MeTHF), alcohols, for example methanol or ethanol, hydrocarbon solvents, for example toluene or xylene, polar aprotic solvents, for example dimethylformamide (DMF), dimethylamine (DMA), acetonitrile, or mixtures thereof. Preferred are dichloromethane, MeTHF, methanol, ethanol, toluene or mixtures thereof. Amide-binding compounds include, for example, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), N-isopropoxycarbonyl-2-isopropoxy-1,2-dihydroquinoline (IIDQ), in particular its hydrochloride, N, N , N ', N'-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazol-1-yl-hydroxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (trade name PyBOP®), 1,1'-carbonyldiimide CDI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDI or EDCI), as well as its hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), or 1,3-diisopropylcarbodiimide, O-benzotriazole-N, N, N ', N '-tetrameti uroniygeksaftorfosfat (HBTU), etc. A catalyst can be added, for example 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 4-dimethylaminopyridine (DMAP). The reaction is usually carried out in the presence of a base, in particular an amine, including a tertiary amine, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine (the latter is also called Hunig base, DIPEA or DIEA). It is preferable not to use a base. In one embodiment, the reaction is carried out in DCM or MeTHF with EEDQ, optionally with the addition of methanol at the end of the reaction, by heating the reaction mixture under reflux.
В альтернативном варианте осуществления соль (XXa) можно расщепить на цинхонидин и бициклический лактон, и последний может реагировать с NMHA в реакции амидообразования, как описано выше. Обнаружено, что саму цинхонидиновую соль (XXa) можно использовать в реакции амидообразования, после чего цинхонидин можно легко удалить при приготовлении реакционной смеси, в частности, обрабатывая последнюю кислотой, например HCl, и смывая побочные продукты с водными фазами.In an alternative embodiment, salt (XXa) can be cleaved into cichonidine and a bicyclic lactone, and the latter can be reacted with NMHA in an amide formation reaction as described above. It was found that the cinchonidine salt (XXa) itself can be used in the amide formation reaction, after which cinchonidine can be easily removed in the preparation of the reaction mixture, in particular, by treating the latter with an acid, for example HCl, and washing off by-products with aqueous phases.
Лактонную группу в полученном амиде бициклического лактона (XVIII) раскрывают по реакции трансэтерификации со спиртом, который может также служить растворителем, в частности с алканолом C1-4, например метанолом или этанолом, в присутствии кислоты. В качестве кислоты можно использовать сильную органическую кислоту, например метансульфокислоту. Можно добавлять растворители, в частности простой эфир, например THF или MeTHF, или углеводородные растворители, например, толуол или ксилол. В реакции трансэтерификации образуется сложный эфир используемого спирта, например метиловый эфир, если реакцию проводят в метаноле.The lactone group in the resulting bicyclic lactone amide (XVIII) is opened by transesterification with an alcohol, which can also serve as a solvent, in particular with a C 1-4 alkanol, for example methanol or ethanol, in the presence of an acid. A strong organic acid, for example methanesulfonic acid, can be used as the acid. Solvents, in particular ether, for example THF or MeTHF, or hydrocarbon solvents, for example, toluene or xylene, can be added. In the transesterification reaction, an ester of the alcohol used, for example methyl ester, is formed if the reaction is carried out in methanol.
В свою очередь, цинхонидиновую соль (XX) можно получить, обрабатывая рацемическую бициклическую лактонкарбоновую кислоту (XV) цинхонидином. Как правило, рацемическую соль (XX) не выделяют, а оставляют в растворе, из которого кристаллизуется целевой изомер (XXa). В одном варианте осуществления суспензию цинхонидина добавляют к раствору (XV) при слегка повышенной температуре, а затем дают смеси остыть для кристаллизации целевой соли (XXa). Дальнейшую очистку можно проводить перекристаллизацией. К пригодным растворителям для растворения (XV) относятся сложноэфирные растворители, например этилацетат, в то время как к пригодным растворителям для суспензии цинхонидина относится ацетонитрил. В одном варианте осуществления солеобразование осуществляют при температуре около 50-70°C, в частности около 60°C, и смеси дают остыть почти до комнатной температуры, например до температуры около 20-25°C, например, около 22°C. Дальнейшую очистку можно осуществлять перекристаллизацией из соответствующего растворителя или смеси растворителей, в частности из спирта, например алканола C1-4, в том числе изопропанола, или повторным суспендированием в растворителе или смеси растворителей, например, в смеси этанол/вода с содержанием компонентов, например, 95/5 масс.%.In turn, cinchonidine salt (XX) can be obtained by treating racemic bicyclic lactone carboxylic acid (XV) with cichonidine. As a rule, the racemic salt (XX) is not isolated, but left in the solution from which the target isomer (XXa) crystallizes. In one embodiment, a suspension of cichonidine is added to the solution (XV) at a slightly elevated temperature, and then the mixture is allowed to cool to crystallize the target salt (XXa). Further purification can be carried out by recrystallization. Suitable solvents for dissolution (XV) include ester solvents, for example ethyl acetate, while acetonitrile refers to suitable solvents for a suspension of cichonidine. In one embodiment, the salt formation is carried out at a temperature of about 50-70 ° C, in particular about 60 ° C, and the mixture is allowed to cool to almost room temperature, for example to a temperature of about 20-25 ° C, for example, about 22 ° C. Further purification can be carried out by recrystallization from an appropriate solvent or mixture of solvents, in particular from an alcohol, for example, C 1-4 alkanol, including isopropanol, or by resuspension in a solvent or solvent mixture, for example, in an ethanol / water mixture containing components, for example 95/5 wt.%.
Обнаружение возможности выделения соли (XXa) кристаллизацией открывает изящный способ получения бициклического лактона высокой энантиомерной чистоты. Перекристаллизация или повторное суспендирование обеспечивает дальнейшую очистку данной соли. Можно использовать (XXa) как исходное вещество в дальнейшем синтезе промежуточных соединений (XVIII) и (VIII), как описано выше. Последнее затем можно конвертировать в промежуточное соединение (VI), важный компонент в получении соединения (I).The discovery of the possibility of isolating salt (XXa) by crystallization opens up an elegant way to obtain a bicyclic lactone of high enantiomeric purity. Recrystallization or resuspension provides further purification of the salt. You can use (XXa) as a starting material in the further synthesis of intermediates (XVIII) and (VIII), as described above. The latter can then be converted to intermediate (VI), an important component in the preparation of compound (I).
Рацемическую бициклическую лактонкарбоновую кислоту (XV) получают, как описано в заявке WO 2008/092955 и показано выше на схеме, иллюстрирующей получение (Xa) и (Xb). В частности, (XV) получают восстановлением кетоциклопентандикарбоновой кислоты (XVII) в соответствующую гидроксидикарбоновую кислоту (XVI), которую затем конвертируют в (XV) лактонообразованием. Для восстановления кетонной группы в гидроксильную в (XVIII) можно использовать водород в присутствии катализатора на основе благородного металла, например родия на угле (Rh/C) или никеля Ренея в инертном для реакции растворителе, например в воде. Полученную гидроксициклопентандикарбоновую кислоту (XVI) можно конвертировать в соль, например в соль третичного амина, в том числе в соль триэтиламина.Racemic bicyclic lactone carboxylic acid (XV) is prepared as described in WO 2008/092955 and shown above in the scheme illustrating the preparation of (Xa) and (Xb). In particular, (XV) is prepared by reducing ketocyclopentanedicarboxylic acid (XVII) to the corresponding hydroxydicarboxylic acid (XVI), which is then converted to (XV) by lactone formation. To restore the ketone group to the hydroxyl group in (XVIII), hydrogen can be used in the presence of a noble metal catalyst, for example rhodium on carbon (Rh / C) or Raney nickel in a reaction inert solvent, for example, in water. The obtained hydroxycyclopentanedicarboxylic acid (XVI) can be converted into a salt, for example, a tertiary amine salt, including a triethylamine salt.
Циклизацию через образование лактона (XVII) можно осуществить реакцией с хлорформиатом, например с этил- или метилхлорформиатом. Для этой реакции используют инертный для реакции растворитель, в том числе кетон, например ацетон, или простой эфир, например THF или MeTHF, или ацетонитрил. Можно добавлять основание, в том числе третичный амин, например триэтиламин:Cyclization through the formation of lactone (XVII) can be carried out by reaction with chloroformate, for example ethyl or methyl chloroformate. A reaction inert solvent is used for this reaction, including a ketone, for example acetone, or an ether, for example THF or MeTHF, or acetonitrile. You can add a base, including a tertiary amine, for example triethylamine:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений (XX) или (XXa) как промежуточных соединений для получения соединения (I) или его солей.In one embodiment, the present invention relates to the use of compounds (XX) or (XXa) as intermediates for the preparation of compound (I) or its salts.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к самим соединениям (XX) или (XXa). Данные соединения можно выделять в чистом виде или использовать в растворе. В частности, соединения (XX) или (XXa) выделяют в виде твердых веществ.In another embodiment, the present invention relates to the compounds (XX) or (XXa) themselves. These compounds can be isolated in pure form or used in solution. In particular, compounds (XX) or (XXa) are isolated as solids.
Дальнейшую переработку соединений (VIII) в конечные продукты (I) проводят, как указано выше в схемах реакций и, в частности, как описано в заявке WO 2008/092955. В эту дальнейшую переработку входит реакция Мицунобу, которая включает стереохимическую инверсию циклопентильного атома углерода при гидроксильной группе.Further processing of compounds (VIII) into final products (I) is carried out as described above in the reaction schemes and, in particular, as described in WO 2008/092955. This further processing includes the Mitsunobu reaction, which involves the stereochemical inversion of the cyclopentyl carbon atom at the hydroxyl group.
Промежуточное соединение (VI) можно кристаллизовать, в частности, из смеси со спиртовым растворителем, в том числе из смеси с алканолом C1-4. Кристаллизация промежуточного соединения (VI) позволяет контролировать чистоту данного соединения, а также любых полученных из него соединений на последующих стадиях процесса. В частности, данное свойство позволяет получать промежуточное соединение (VI) более высокой энантиомерной чистоты.Intermediate (VI) can be crystallized, in particular, from a mixture with an alcohol solvent, including from a mixture with C 1-4 alkanol. The crystallization of intermediate (VI) allows you to control the purity of this compound, as well as any compounds obtained from it, in the subsequent stages of the process. In particular, this property allows the preparation of intermediate (VI) of higher enantiomeric purity.
Эта кристаллизация промежуточного соединения (VI) позволяет не только удалить побочные продукты реакции Мицунобу, в которой получают данные соединения, но также затем легко выделить промежуточное соединение (VI) из реакционной смеси. Такое выделение осуществляют простой заменой растворителя, в частности добавлением спиртового растворителя в реакционную смесь, полученную в реакции Мицунобу, без необходимости какого-либо дальнейшего воздействия на реакционную смесь или какой-либо ее компонент. Далее, поскольку промежуточное соединение (VI) нерастворимо в спирте, в отличие от побочных продуктов, это позволяет немедленно выделять промежуточное соединение (VI) из реакционной смеси.This crystallization of intermediate (VI) not only removes the byproducts of the Mitsunobu reaction in which the compounds are obtained, but also then easily isolates intermediate (VI) from the reaction mixture. Such isolation is carried out by simply replacing the solvent, in particular by adding an alcoholic solvent to the reaction mixture obtained in the Mitsunobu reaction, without the need for any further action on the reaction mixture or any component thereof. Further, since intermediate (VI) is insoluble in alcohol, unlike by-products, this allows immediate isolation of intermediate (VI) from the reaction mixture.
Термины, используемые в тексте настоящей заявки, имеют следующие определения, если не указано иное. Термин «галоген» означает «фтор», «хлор», «бром» и «йод». Термин «алкил C1-4» означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, в том числе, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-l-пропил, 2-метил-2-пропил. Термин «алкил C1-3» объединяет метил, этил, 1-пропил, и 2-пропил. Термин «C1-2» объединяет метил и этил. Термин «алканол C1-4» означает спирт, содержащий алкильную группу C1-4.The terms used in the text of this application have the following definitions, unless otherwise indicated. The term “halogen” means “fluorine”, “chlorine”, “bromine” and “iodine”. The term “alkyl C 1-4 ” means a linear or branched saturated hydrocarbon radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, including, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-l-propyl, 2-methyl-2-propyl. The term “alkyl C 1-3 ” combines methyl, ethyl, 1-propyl, and 2-propyl. The term “C 1-2 ” combines methyl and ethyl. The term “C 1-4 alkanol” means an alcohol containing a C 1-4 alkyl group.
Общепринятое условие представления стереохимических соединений, которое также применяется к настоящей заявке, заключается в следующем:The generally accepted condition for representing stereochemical compounds, which also applies to this application, is as follows:
- Соединение, представленное без стереосвязей, например соединение (XV), является рацематом, или конфигурация стереогенного центра (центров) не определена.
- Соединение, представленное со стереосвязями и одним из обозначений «(±)», «относительный» или «рацемический», является рацематом, имеющим относительную стереохимию.- A compound represented without stereo linkages, for example compound (XV), is a racemate, or the configuration of the stereogenic center (s) is not defined.
- A compound represented with stereo links and one of the designations “(±)”, “relative” or “racemic” is a racemate having relative stereochemistry.
- Соединение, представленное со стереосвязями, но без описаний «(±)»,«относительный» или «рацемический», является нерацемическим (скалемическим) или энантиометрически обогащенным, т.е. имеющим абсолютную стереохимию.- A compound represented with stereo links, but without the descriptions of “(±)”, “relative” or “racemic”, is non-racemic (scalemic) or enantiometrically enriched, i.e. having absolute stereochemistry.
Например, в названии своей статьи Honda и др. использовали обозначение «(±)», показав, что в ней описан синтез рацемата из рацемических промежуточных соединений. Однако приведенное выше условие не обязательно соблюдают во всех публикациях.For example, in the title of their article, Honda et al. Used the designation “(±)”, showing that it describes the synthesis of racemate from racemic intermediates. However, the above condition is not necessarily observed in all publications.
Хиральную чистоту выражают как энантиомерное отношение (ER). Для солей значение ER означает отношение двух энантиомеров в диастереоизомерной смеси. См., например, промежуточное соединение (XV).Chiral purity is expressed as the enantiomeric ratio (ER). For salts, the value of ER means the ratio of two enantiomers in the diastereoisomeric mixture. See, for example, intermediate (XV).
В определенных вариантах осуществления термин «около» при использовании в отношении численной величины может пропускаться, что означает точную величину. В других вариантах осуществления данный термин может означать численную величину, к которой он относится, с точностью ±10%, ±5% или ±1%.In certain embodiments, the term “about” when used with respect to a numerical value may be omitted, which means the exact value. In other embodiments, the term may mean the numerical value to which it refers with an accuracy of ± 10%, ± 5%, or ± 1%.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Следующие примеры, предназначенные для иллюстрации настоящего изобретения, не следует истолковывать как ограничение объема настоящего изобретения.The following examples, intended to illustrate the present invention, should not be construed as limiting the scope of the present invention.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
К суспензии 32,7 г (0,19 моль) промежуточного соединения (XVII) (рацемат) в 237,5 мл воды в атмосфере азота добавляли 1,0 мл (0,019 моль) 50 масс.% водного раствора NaOH. Смесь нагревали до 60°C и добавляли 2,5 г Rh/C (5 масс.%). Реакционную колбу продували водородом и продолжали перемешивание в атмосфере водорода до достижения полной конверсии. Теплую реакционную смесь фильтровали через целит (диатомит). Осадок на фильтре дважды промывали 10 мл воды. Добавляли триэтиламин (55,61 мл, 0,40 моль) и 80% объема растворителя отгоняли при давлении 30 мбар. Реакционную колбу присоединяли к ловушке Дина-Старка, наполненной 2-метилтетрагидрофураном. К реакционной смеси добавляли 2-метилтетрагидрофуран (100 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов для удаления остаточной воды. При атмосферном давлении отгоняли 80% объема растворителя. Смесь охлаждали до 50°C и добавляли ацетон (380 мл). Смесь дополнительно охлаждали до 22°C и снова добавляли ацетон (760 мл) добавляли. Полученную суспензию охлаждали в атмосфере азота до -5°C и добавляли триэтиламин (27,8 мл, 20,24 г, 0,2 моль). Затем по каплям добавляли этилхлорформиат (22,68 г, 0,21 моль) и перемешивали смесь при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь нагревали до 22°C и перемешивали еще 12 часов, затем фильтровали через дикалит и промывали твердую фазу ацетоном (100 мл). Полученный раствор (XV) в ацетоне использовали в следующем примере для получения соответствующей цинхонидиновой соли.To a suspension of 32.7 g (0.19 mol) of intermediate (XVII) (racemate) in 237.5 ml of water under nitrogen atmosphere was added 1.0 ml (0.019 mol) of a 50 wt.% Aqueous NaOH solution. The mixture was heated to 60 ° C and 2.5 g of Rh / C (5 wt.%) Was added. The reaction flask was purged with hydrogen and stirring continued in a hydrogen atmosphere until complete conversion was achieved. The warm reaction mixture was filtered through celite (diatomite). The filter cake was washed twice with 10 ml of water. Triethylamine (55.61 ml, 0.40 mol) was added and 80% of the solvent was distilled off at a pressure of 30 mbar. The reaction flask was attached to a Dean-Stark trap filled with 2-methyltetrahydrofuran. 2-Methyltetrahydrofuran (100 ml) was added to the reaction mixture and heated under reflux for 4 hours to remove residual water. At atmospheric pressure, 80% of the solvent was distilled off. The mixture was cooled to 50 ° C. and acetone (380 ml) was added. The mixture was further cooled to 22 ° C. and acetone (760 ml) was added again. The resulting suspension was cooled in a nitrogen atmosphere to -5 ° C and triethylamine (27.8 ml, 20.24 g, 0.2 mol) was added. Then ethyl chloroformate (22.68 g, 0.21 mol) was added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. The reaction mixture was heated to 22 ° C and stirred for another 12 hours, then filtered through dicalite and the solid was washed with acetone (100 ml). The resulting solution (XV) in acetone was used in the following example to obtain the corresponding cichonidine salt.
ПРИМЕР 2: получение цинхонидиновой соли (XXa)EXAMPLE 2: obtaining cichonidine salt (XXa)
Способ 1Method 1
Приблизительно 80% объема растворителя отгоняли при атмосферном давлении. Добавляли этилацетат (190 мл) и промывали органический раствор водным раствором HCl (2 M, 114 мл), получая раствор (XV) в этилацетате. Раствор (XV) в этилацетате добавляли к суспензии цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в ацетонитриле (760 мл) при 60°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 минут и затем охлаждали до 22°C и фильтровали. Твердую фазу перекристаллизовывали из изопропанола (1500 мл) и получали после высушивания 24,8 г (выход 29%) белого твердого вещества. Хиральная чистота (ER): 89/11.About 80% of the solvent was distilled off at atmospheric pressure. Ethyl acetate (190 ml) was added and the organic solution was washed with an aqueous HCl solution (2 M, 114 ml) to obtain a solution (XV) in ethyl acetate. A solution of (XV) in ethyl acetate was added to a suspension of cichonidine (55.94 g, 0.19 mol) in acetonitrile (760 ml) at 60 ° C. The resulting mixture was stirred at 60 ° C for 10 minutes and then cooled to 22 ° C and filtered. The solid phase was recrystallized from isopropanol (1500 ml) and 24.8 g (29% yield) of a white solid were obtained after drying. Chiral Purity (ER): 89/11.
Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 400 МГц, δ м.д.): 1,45-1,86 (м, 6H), 1,93-2,19 (м, 3H), 2,32 (ш.с, 1H), 2,56-2,80 (м, 2H), 2,90-3,07 (м, 2H), 3,12-3,29 (м, 1H), 3,30-3,52 (м, 1H), 4,93-5,03 (м, 3H), 5,52 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,80-5,89 (м, 1H), 7,5 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,6 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,0 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,3 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,8 (д, J=4,6 Гц, 1H). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , 400 MHz, δ ppm): 1.45-1.86 (m, 6H), 1.93-2.19 (m, 3H), 2.32 ( br.s, 1H), 2.56-2.80 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 3.12-3.29 (m, 1H), 3.30- 3.52 (m, 1H), 4.93-5.03 (m, 3H), 5.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H) 7.5 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8 3 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.8 (d, J = 4.6 Hz, 1H).
Способ 2Method 2
Приблизительно 80% объема растворителя отгоняли при атмосферном давлении. Добавляли этилацетат (522 мл) и отгоняли приблизительно 50% объема растворителя. Остаток охлаждали до 22°C и добавляли этилацетат (180 мл). Полученную суспензию фильтровали и добавляли фильтрат к суспензии цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в ацетонитриле (760 мл). Данную смесь нагревали до 60°C, перемешивали в течение 10 минут, затем охлаждали до 22°C и фильтровали. Твердую фазу перекристаллизовывали из изопропанола (1500 мл) и получали после высушивания 24,8 г (выход 29%) белого твердого вещества. Хиральная чистота (ER): 90/10.About 80% of the solvent was distilled off at atmospheric pressure. Ethyl acetate (522 ml) was added and approximately 50% of the solvent was distilled off. The residue was cooled to 22 ° C and ethyl acetate (180 ml) was added. The resulting suspension was filtered and the filtrate was added to a suspension of cichonidine (55.94 g, 0.19 mol) in acetonitrile (760 ml). This mixture was heated to 60 ° C, stirred for 10 minutes, then cooled to 22 ° C and filtered. The solid phase was recrystallized from isopropanol (1500 ml) and 24.8 g (29% yield) of a white solid were obtained after drying. Chiral purity (ER): 90/10.
Способ 3Method 3
По методике способа 2, но с заменой суспензии цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в ацетонитриле (760 мл) суспензией цинхонидина (55,94 г, 0,19 моль) в изопропаноле (325 мл) и этаноле (325 мл) получали 24,8 г (29%) белого твердого вещества. Хиральная чистота (ER): 92/8.According to the method of method 2, but with the replacement of a suspension of cichonidine (55.94 g, 0.19 mol) in acetonitrile (760 ml) with a suspension of cichonidine (55.94 g, 0.19 mol) in isopropanol (325 ml) and ethanol (325 ml) received 24.8 g (29%) of a white solid. Chiral Purity (ER): 92/8.
Химическую чистоту (XXa), а также значение ER можно повысить перекристаллизацией или повторным суспендированием солей, как описано в следующих трех методиках.Chemical purity (XXa), as well as the value of ER can be increased by recrystallization or re-suspension of salts, as described in the following three methods.
Растворяли 12 г неочищенного (XXa) (химическая чистота: титрование кислотой 96,2%, титрование основанием 102,2%; хиральная чистота (ER): 78,7/21,3) в 500 мл 2-пропанола при нагревании с обратным холодильником. Смеси давали медленно остыть. Если не начиналась самопроизвольная кристаллизация, в смесь вносили затравочные кристаллы (XXa) при 40°C, затем перемешивали при данной температуре в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь продолжали перемешивать в течение 2 часов, фильтровали, промывали 50 мл 2-пропанола и после высушивания в вакууме при 50°C получали 5,51 г белого продукта. Химическая чистота: титрование кислотой 99.6%, титрование основанием 98,4%; хиральная чистота (ER): 88,1/11,9.12 g of crude (XXa) were dissolved (chemical purity: 96.2% acid titration, 102.2% base titration; chiral purity (ER): 78.7 / 21.3) in 500 ml of 2-propanol under reflux . The mixture was allowed to cool slowly. If spontaneous crystallization did not start, seed crystals (XXa) were added to the mixture at 40 ° C, then they were stirred at this temperature for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was continued to stir for 2 hours, filtered, washed with 50 ml of 2-propanol, and after drying in vacuo at 50 ° C, 5.51 g of a white product was obtained. Chemical purity: titration with acid 99.6%, titration with a base 98.4%; chiral purity (ER): 88.1 / 11.9.
Смесь 5,3 г (XXa) с ER=87,0/13,0 и 0,5 г (XXa) с ER=90,6/9,4 растворяли при нагревании с обратным холодильником в 160 мл этанола, содержащем 5 масс.% воды. Прозрачному раствору давали медленно остыть. Если не начиналась самопроизвольная кристаллизация, в смесь вносили затравочные кристаллы (XXa) при 45°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь продолжали перемешивать в течение 14 часов, фильтровали и промывали 10 мл этанола, содержащего 5 масс.% воды, и после высушивания в вакууме при 50°C получали 4,21 г белого продукта. Хиральная чистота (ER): 96,5/3,5.A mixture of 5.3 g (XXa) with ER = 87.0 / 13.0 and 0.5 g (XXa) with ER = 90.6 / 9.4 was dissolved under heating under reflux in 160 ml of ethanol containing 5 mass .% water. The clear solution was allowed to cool slowly. If spontaneous crystallization did not start, seed crystals (XXa) were added to the mixture at 45 ° C. After cooling to room temperature, the mixture was continued to stir for 14 hours, filtered and washed with 10 ml of ethanol containing 5 wt.% Water, and after drying in vacuo at 50 ° C., 4.21 g of a white product was obtained. Chiral purity (ER): 96.5 / 3.5.
Смесь 25 г (XXa) с ER=87,0/13,0 и 2,5 г (XXa) с ER=90,6/9,4 нагревали с обратным холодильником в 160 мл этанола, содержащего 5 масс.% воды. После одночасового нагревания с обратным холодильником суспензии давали остыть до комнатной температуры в течение 2 часов и после этого перемешивали в течение 14 часов. Затем смесь фильтровали, промывали 15 мл этанола, содержащего 5 масс.% воды, и после высушивания в вакууме при 50°C получали 22,96 г белого продукта. Хиральная чистота (ER): 97,6/2,4.A mixture of 25 g (XXa) with ER = 87.0 / 13.0 and 2.5 g (XXa) with ER = 90.6 / 9.4 was heated under reflux in 160 ml of ethanol containing 5 wt.% Water. After refluxing for one hour, the suspensions were allowed to cool to room temperature over 2 hours and then stirred for 14 hours. The mixture was then filtered, washed with 15 ml of ethanol containing 5 wt.% Water, and after drying in vacuo at 50 ° C, 22.96 g of a white product was obtained. Chiral purity (ER): 97.6 / 2.4.
ПРИМЕР 3: получение (XVI) и его солей с триэтиламином (XVIa)EXAMPLE 3: obtaining (XVI) and its salts with triethylamine (XVIa)
(a) Растворяли 344 мг (2 ммоль) (XVII) и 725 мг (4 ммоль) пентагидрата гидроксида тетраметиламмония в смеси 2,5 мл метанола и 2,5 мл MeTHF. Раствор перемешивали ночь при комнатной температуре в атмосфере водорода в присутствии 82 мг катализатора (влажный родий на активированном угле). Катализатор отфильтровывали и разбавляли фильтрат метанолом до конечного объема, составляющего 100 мл. Анализ методом жидкостной хроматографии показал образование 46% (XVI) в виде его двухзамещенной соли тетраметиламмония, в то время как по-прежнему присутствовало 41% (XVII) в виде его двухзамещенной соли тетраметиламмония.(a) 344 mg (2 mmol) (XVII) and 725 mg (4 mmol) of tetramethylammonium hydroxide pentahydrate were dissolved in a mixture of 2.5 ml of methanol and 2.5 ml of MeTHF. The solution was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere in the presence of 82 mg of catalyst (wet rhodium on activated carbon). The catalyst was filtered off and the filtrate was diluted with methanol to a final volume of 100 ml. Analysis by liquid chromatography showed the formation of 46% (XVI) as its disubstituted tetramethylammonium salt, while 41% (XVII) as its disubstituted tetramethylammonium salt was still present.
(b) К 400 г водного раствора, содержащего 6,6 масс.% (XVI), добавляли 44,4 мл триэтиламина. В вакууме отгоняли 330 г растворителя, затем маслянистому остатку давали остыть до 50°C и добавляли 51,5 мл ацетона, получая суспензию. Данную суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли еще 155 мл ацетона. Суспензию охлаждали до 5°C и перемешивали ночь при данной температуре. Твердую фазу отфильтровывали, промывали холодным ацетоном и сушили при 70°C в вакууме, получая 15,05 г комплекса (XVI) с различными количествами триэтиламина (XVIa) в виде белого кристаллического порошка. Выход: 37%. Например, можно получить комплекс (XVI), содержащий 1/3 или 2 молекулы триэтиламина6(b) To 400 g of an aqueous solution containing 6.6 wt.% (XVI), 44.4 ml of triethylamine was added. 330 g of solvent was distilled off in vacuo, then the oily residue was allowed to cool to 50 ° C and 51.5 ml of acetone was added to obtain a suspension. This suspension was cooled to room temperature and another 155 ml of acetone was added. The suspension was cooled to 5 ° C and stirred overnight at this temperature. The solid phase was filtered off, washed with cold acetone and dried at 70 ° C in vacuo to give 15.05 g of complex (XVI) with various amounts of triethylamine (XVIa) as a white crystalline powder. Yield: 37%. For example, you can get complex (XVI) containing 1/3 or 2 molecules of triethylamine 6
где x составляет от 1/3 до 3, например x=1/3; x=2.where x is from 1/3 to 3, for example x = 1/3; x = 2.
Очистка (XVIa)Purification (XVIa)
(a) Суспендировали 2,00 г неочищенного (XVIa) в 10,4 мл ацетона и нагревали суспензию с обратным холодильником, затем ей давали остыть до комнатной температуры. Твердую фазу отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили при 50°C в вакууме и получали 210 мг чистого (XVIa) в виде белого порошка. Выход: 35%.(a) 2.00 g of crude (XVIa) were suspended in 10.4 ml of acetone and the suspension was heated under reflux, then it was allowed to cool to room temperature. The solid phase was filtered off, washed with acetone, dried at 50 ° C in vacuo to give 210 mg of pure (XVIa) as a white powder. Yield: 35%.
(b) Суспендировали 2,00 г неочищенного (XVIa) в 10,4 мл бутанола и нагревали суспензию с обратным холодильником, затем ей давали остыть до комнатной температуры. Твердую фазу отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили при 50°C в вакууме и получали 190 мг очищенного (XVIa) в виде белого порошка. Выход: 14%.(b) 2.00 g of crude (XVIa) were suspended in 10.4 ml of butanol and the suspension was heated under reflux, then it was allowed to cool to room temperature. The solid phase was filtered off, washed with acetone, dried at 50 ° C in vacuo, and 190 mg of purified (XVIa) was obtained as a white powder. Yield: 14%.
ПРИМЕР 4: получение (XVIII)EXAMPLE 4: receipt (XVIII)
(a) Суспендировали 14,18 г (31,5 ммоль) (XXa) (ER=90/10), 3,92 г (34,6 ммоль) NMHA и 8,56 г (34,6 ммоль) EEDQ в 157 мл DCM и полученную суспензию нагревали ночь с обратным холодильником. Добавляли 47,2 мл метанола и продолжали нагревание с обратным холодильником еще сутки. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли остаток между 47 мл толуола и 79 мл водного раствора 1 М HCl. Органический слой последовательно промывали 31,5 мл воды, 31,5 мл водного раствора 1 М NaOH и 31,5 мл воды, затем концентрировали в вакууме и получали 11,93 г неочищенного (XVIII) (ER=90/10), который использовали без очистки на следующей стадии.(a) Suspended 14.18 g (31.5 mmol) (XXa) (ER = 90/10), 3.92 g (34.6 mmol) of NMHA and 8.56 g (34.6 mmol) of EEDQ in 157 ml of DCM and the resulting suspension were heated overnight under reflux. 47.2 ml of methanol was added and heating was continued under reflux for another day. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was distributed between 47 ml of toluene and 79 ml of an aqueous solution of 1 M HCl. The organic layer was washed successively with 31.5 ml of water, 31.5 ml of an aqueous solution of 1 M NaOH and 31.5 ml of water, then concentrated in vacuo to obtain 11.93 g of crude (XVIII) (ER = 90/10), which was used without purification in the next step.
(b) Суспендировали 2,50 г (5,55 ммоль) (XXa), 691 мг (6,10 ммоль) NMHA и 1,51 г (6,10 ммоль) EEDQ в 28 мл THF и нагревали суспензию с обратным холодильником в течение 2 суток. Добавляли 22 мл толуола и отгоняли 28 мл растворителя. После охлаждения до 50-60°C добавляли 19,4 мл водного раствора 1 M HCl и разделяли два слоя. Органический слой промывали 5,6 мл воды, затем концентрировали в вакууме, очищали остаток флэш-хроматографией и получали 910 мг (XVIII). Выход: 65%. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 600 МГц, δ м.д.) показал присутствие двух ротамеров в соотношении 55/45): 1,26-1,38 (м, 2H), 1,43-1,60 (м, 2 H), 2,01 (м, 2 H), 2,07-2,21 (м, 4 H), 2,86 (с, 3H - минорный ротамер), 2,89-2,97 (м, 2 H), 2,97 (с, 3H - основной ротамер), 3,21 (ддд, 1H - минорный ротамер, J=14,7, 9,1, 5,8 Гц), 3,29 (м, 1H -минорный ротамер), 3,31 (т, 2H, J=7,6 Гц - основной ротамер) 4,87-4,93 (м, 2H) 4,96 (д, 1H, J=16,2 Гц) 5,71 (м, 1H). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, 600 МГц, δ м.д.) показал присутствие двух ротамеров: основной ротамер 25,86, 26,39, 33,24, 33,94, 35,17, 37,43, 37,97, 45,71, 47,95, 80,67, 114,71, 138,26, 170,91, 177,33; минорный ротамер 25,7, 27,72, 33,14, 33,69, 34,29, 36,72, 38,02, 46,19, 49,61, 80,64, 115,22, 137,73, 171,17, 177,28.(b) 2.50 g (5.55 mmol) (XXa), 691 mg (6.10 mmol) of NMHA and 1.51 g (6.10 mmol) of EEDQ in 28 ml of THF were suspended and the suspension was heated under reflux in within 2 days. 22 ml of toluene was added and 28 ml of solvent was distilled off. After cooling to 50-60 ° C, 19.4 ml of an aqueous solution of 1 M HCl was added and the two layers were separated. The organic layer was washed with 5.6 ml of water, then concentrated in vacuo, the residue was purified by flash chromatography, and 910 mg (XVIII) was obtained. Yield: 65%. The 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , 600 MHz, δ ppm) showed the presence of two rotamers in a ratio of 55/45): 1.26-1.38 (m, 2H), 1.43-1.60 (m , 2 H), 2.01 (m, 2 H), 2.07-2.21 (m, 4 H), 2.86 (s, 3H - minor rotamer), 2.89-2.97 (m , 2 H), 2.97 (s, 3H - main rotamer), 3.21 (ddd, 1H - minor rotamer, J = 14.7, 9.1, 5.8 Hz), 3.29 (m, 1H-minor rotamer), 3.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz - main rotamer) 4.87-4.93 (m, 2H) 4.96 (d, 1H, J = 16.2 Hz ) 5.71 (m, 1H). The 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , 600 MHz, δ ppm) showed the presence of two rotamers: the main rotamer 25.86, 26.39, 33.24, 33.94, 35.17, 37.43, 37, 97, 45.71, 47.95, 80.67, 114.71, 138.26, 170.91, 177.33; minor rotamer 25.7, 27.72, 33.14, 33.69, 34.29, 36.72, 38.02, 46.19, 49.61, 80.64, 115.22, 137.73, 171.17, 177.28.
(c) Суспендировали 17,85 г (39,6 ммоль) (XXa) (ER=97,6/2,4), 4,71 г (41,6 ммоль) NMHA и 10,78 г (43,6 ммоль) EEDQ в 198 мл MeTHF. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 суток, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердую фазу (содержавшую, главным образом, цинхонидин) отфильтровывали и промывали толуолом. К объединенному фильтрату добавляли 40 мл воды и 7,14 мл концентрированной HCl. Разделяли два полученных слоя, органический слой промывали 20 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографически на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан в соотношении 65/35) и получали 9.35 г (XVIII) в виде масла. Выход: 68%.(c) Suspended 17.85 g (39.6 mmol) (XXa) (ER = 97.6 / 2.4), 4.71 g (41.6 mmol) of NMHA and 10.78 g (43.6 mmol) ) EEDQ in 198 ml MeTHF. The suspension was heated under reflux for 2 days, then cooled to room temperature. The solid phase (containing mainly cichonidine) was filtered off and washed with toluene. To the combined filtrate was added 40 ml of water and 7.14 ml of concentrated HCl. The two layers obtained were separated, the organic layer was washed with 20 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / heptane 65/35) and 9.35 g (XVIII) was obtained as an oil. Yield: 68%.
ПРИМЕР 5: получение (VIIIa) как промежуточное соединение (VIII), в котором REXAMPLE 5: obtaining (VIIIa) as an intermediate compound (VIII), in which R 1one - метил - methyl
(a) Растворяли 1,05 г (4,2 ммоль) (XVIII) в 25 мл метанола. Добавляли 0,014 мл (0,2 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали реакционную смесь в течение трех суток при комнатной температуре. Летучие вещества отгоняли в вакууме и повторно растворяли остаток в смеси, содержащей по 15 мл толуола и водного раствора 0,33 M NaOH. Слои разделяли, органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и получали 330 мг неочищенного (VIIIa) в виде масла (выход: 28%).(a) 1.05 g (4.2 mmol) (XVIII) was dissolved in 25 ml of methanol. 0.014 ml (0.2 mmol) of methanesulfonic acid was added and the reaction mixture was stirred for three days at room temperature. Volatiles were distilled off in vacuo and the residue was redissolved in a mixture containing 15 ml of toluene and an aqueous solution of 0.33 M NaOH. The layers were separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo to give 330 mg of crude (VIIIa) as an oil (yield: 28%).
(b) Суспендировали 20,0 г (44,4 ммоль) (XXa), 5,53 г (48,8 ммоль) NMHA и 12,08 г (48,8 ммоль) EEDQ в 222 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, затем добавляли 178 мл толуола. Отгоняли 250 мл растворителей и полученную суспензию охлаждали до 30°C. Добавляли 155 мл водного раствора 1 М HCl и разделяли два слоя. Водный слой дважды экстрагировали 44 мл толуола. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и получали 122,78 г раствора, содержащего 4,1 масс.% (VIIIa) в толуоле. Выход: 40%.(b) 20.0 g (44.4 mmol) (XXa), 5.53 g (48.8 mmol) of NMHA and 12.08 g (48.8 mmol) of EEDQ were suspended in 222 ml of methanol. The mixture was refluxed for 24 hours, then 178 ml of toluene was added. 250 ml of solvents were distilled off, and the resulting suspension was cooled to 30 ° C. 155 ml of an aqueous solution of 1 M HCl were added and two layers were separated. The aqueous layer was extracted twice with 44 ml of toluene. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and received 122.78 g of a solution containing 4.1 wt.% (VIIIa) in toluene. Yield: 40%.
(c) В вакууме концентрировали 18,42 г раствора, содержащего 4,1 масс.% (VIIIa) в толуоле, остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/DCM в соотношении 15/85) и получали 680 мг химически чистого (VIIIa).(c) 18.42 g of a solution containing 4.1 wt.% (VIIIa) in toluene was concentrated in vacuo, the residue was purified by flash chromatography (eluent: ethyl acetate / DCM 15/85) to obtain 680 mg of chemically pure (VIIIa )
(d) Суспендировали 44,06 г (97,8 ммоль) (XXa) (ER=92,4/7,6), 12,18 г (107,6 ммоль) NMHA и 26,60 г (107,6 ммоль) EEDQ в 490 мл метанола. Смесь нагревали ночь с обратным холодильником, затем добавляли 391 мл толуола и отгоняли 750 мл растворителей. К остатку добавляли 156 мл воды и 30,8 мл концентрированной HCl. Разделяли два полученных слоя и экстрагировали водный слой 98 мл толуола, затем 98 мл MeTHF. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и получали 384 г раствора, содержащего 3,6 масс.% (VIIIa) в смеси MeTHF/толуол. Выход: 50%.(d) 44.06 g (97.8 mmol) were suspended (XXa) (ER = 92.4 / 7.6), 12.18 g (107.6 mmol) of NMHA and 26.60 g (107.6 mmol) ) EEDQ in 490 ml of methanol. The mixture was heated overnight under reflux, then 391 ml of toluene was added and 750 ml of solvents were distilled off. 156 ml of water and 30.8 ml of concentrated HCl were added to the residue. The two layers obtained were separated and the aqueous layer was extracted with 98 ml of toluene, then 98 ml of MeTHF. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and received 384 g of a solution containing 3.6 wt.% (VIIIa) in a mixture of MeTHF / toluene. Yield: 50%.
(e) Суспендировали 19 г (42,2 ммоль) (XXa) (ER=93,4/6,6), 5,01 г (44,3 ммоль) NMHA и 11,46 г (46,4 ммоль) EEDQ в 210 мл THF. Суспензию нагревали ночь с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердую фазу (главным образом, цинхонидин) отфильтровывали и промывали 84 мл толуола. К объединенным фильтратам добавляли 42 мл воды и 7,6 мл концентрированной HCl. Разделяли два слоя, органический слой промывали 21 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 84 мл метанола, добавляли 0,14 мл метансульфокислоты, раствор перемешивали ночь при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, прежде чем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 223 мг карбоната натрия и перемешивали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли 295 мл толуола, отгоняли 160 мл растворителей и получали 184,9 г раствора, содержащего 5,3 масс.% (VIIIa) в толуоле. Выход: 82%.(e) Suspended 19 g (42.2 mmol) (XXa) (ER = 93.4 / 6.6), 5.01 g (44.3 mmol) NMHA and 11.46 g (46.4 mmol) EEDQ in 210 ml of THF. The suspension was heated overnight under reflux, then cooled to room temperature. The solid phase (mainly cichonidine) was filtered off and washed with 84 ml of toluene. 42 ml of water and 7.6 ml of concentrated HCl were added to the combined filtrates. Two layers were separated, the organic layer was washed with 21 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 84 ml of methanol, 0.14 ml of methanesulfonic acid was added, the solution was stirred overnight at room temperature, then it was heated under reflux for 24 hours before being cooled to room temperature. 223 mg of sodium carbonate was added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 295 ml of toluene was added, 160 ml of solvents were distilled off, and 184.9 g of a solution containing 5.3 wt.% (VIIIa) in toluene was obtained. Yield: 82%.
(f) Суспендировали 19 г (42,2 ммоль) (XXa) (ER=93,4/6,6), 5,34 г (47,2 ммоль) NMHA и 12,51 г (50,5 ммоль) EEDQ в 210 мл толуола. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 суток, затем охлаждали до комнатной температуры. Количественный анализ на месте показал выход 80% (XVIII). Твердую фазу (главным образом, цинхонидин) отфильтровывали и промывали 42 мл толуола. К объединенным фильтратам добавляли 42 мл воды и 7,6 мл концентрированной HCl. Разделяли два слоя, органический слой промывали 21 мл воды, затем 21 мл соляного раствора и концентрировали отгонкой 206 мл растворителей. К концентрату добавляли 84 мл метанола и 0,14 мл метансульфокислоты. Полученный раствор перемешивали ночь при комнатной температуре. Добавляли 223 мг карбоната натрия добавляли и продолжали перемешивать еще 1-2 часа. Добавляли 295 мл толуола добавляли и отфильтровывали полученную твердую фазу. Отгоняли 183 мл растворителей и получали 180,5 г раствора, содержащего 2,7 масс.% (VIIIa) в толуоле. Общий выход (VIIIa): 41%.(f) Suspended 19 g (42.2 mmol) (XXa) (ER = 93.4 / 6.6), 5.34 g (47.2 mmol) of NMHA and 12.51 g (50.5 mmol) of EEDQ in 210 ml of toluene. The suspension was heated under reflux for 2 days, then cooled to room temperature. On-site quantitative analysis showed a yield of 80% (XVIII). The solid phase (mainly cichonidine) was filtered off and washed with 42 ml of toluene. 42 ml of water and 7.6 ml of concentrated HCl were added to the combined filtrates. Two layers were separated, the organic layer was washed with 21 ml of water, then 21 ml of brine and concentrated by distillation with 206 ml of solvents. 84 ml of methanol and 0.14 ml of methanesulfonic acid were added to the concentrate. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. Added 223 mg of sodium carbonate was added and stirring continued for another 1-2 hours. 295 ml of toluene was added, and the resulting solid was filtered off. 183 ml of solvents were distilled off to obtain 180.5 g of a solution containing 2.7 wt.% (VIIIa) in toluene. Total yield (VIIIa): 41%.
ПРИМЕР 6: получение (VIa) как промежуточное соединение (VI), где REXAMPLE 6: obtaining (VIa) as an intermediate compound (VI), where R 1one - метил - methyl
(a) Суспендировали 20,0 г (44,4 ммоль) (XXa) (ER=90,1/9,9), 5,53 г (48,8 ммоль) NMHA и 12,08 г (48,8 ммоль) EEDQ в 222 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, затем добавляли 178 мл толуола. Отгоняли 250 мл растворителей и полученную суспензию охлаждали до 30°C. Добавляли 155 мл водного раствора 1 M HCl добавляли и разделяли два слоя. Водный слой дважды экстрагировали 44 мл толуола. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и получали 122,78 г раствора, содержащего 4,1 масс.% (VIIIa) в толуоле. К 98,22 г данного раствора добавляли 11,17 г (35,5 ммоль) (VII) и 9,78 г (37,3 ммоль) трифенилфосфина и охлаждали смесь до 0°C. По каплям добавляли 7,4 мл (37,3 мл) DIAD, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, при этом образовывался осадок. Добавляли 0,1 мл уксусной кислоты и отфильтровывали осадок. Фильтрат концентрировали в вакууме и растворяли остаток в 71 мл кипящего изопропанола. Раствор охлаждали до 0°C и оставляли для кристаллизации (VIa). Твердую фазу отфильтровывали, промывали холодным изопропанолом, сушили в вакууме и получали 6,32 г (VIa) (ER=97,2/2,8). Выход из (XXa): 31%.(a) 20.0 g (44.4 mmol) were suspended (XXa) (ER = 90.1 / 9.9), 5.53 g (48.8 mmol) NMHA and 12.08 g (48.8 mmol) ) EEDQ in 222 ml of methanol. The mixture was refluxed for 24 hours, then 178 ml of toluene was added. 250 ml of solvents were distilled off, and the resulting suspension was cooled to 30 ° C. 155 ml of an aqueous solution of 1 M HCl were added, and two layers were separated. The aqueous layer was extracted twice with 44 ml of toluene. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and received 122.78 g of a solution containing 4.1 wt.% (VIIIa) in toluene. To 98.22 g of this solution, 11.17 g (35.5 mmol) (VII) and 9.78 g (37.3 mmol) of triphenylphosphine were added and the mixture was cooled to 0 ° C. 7.4 ml (37.3 ml) of DIAD was added dropwise, then the resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, whereupon a precipitate formed. 0.1 ml of acetic acid was added and the precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 71 ml of boiling isopropanol. The solution was cooled to 0 ° C and allowed to crystallize (VIa). The solid phase was filtered off, washed with cold isopropanol, dried in vacuo to give 6.32 g (VIa) (ER = 97.2 / 2.8). Yield from (XXa): 31%.
(b) К 382,8 г раствора, содержащего 3,6 масс.% (48,6 ммоль) (VIIIa) в смеси MeTHF/толуол, добавляли 18,53 г (48,6 ммоль) (VII) и 19,7 г (75,4 ммоль) трифенилфосфина. Отгоняли 118 г растворителей и полученный остаток охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 14,9 мл (75,4 ммоль) DIAD и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов при 0°C. Полученный твердый осадок (содержащий, главным образом, трифенилфосфиноксид) отфильтровывали и промывали холодным толуолом. Из объединенных фильтратов отгоняли 140 г растворителей, затем добавляли 97 мл 1-бутанола и отгоняли 77 г растворителей. Смесь охлаждали до 80°C и добавляли 97 мл изопропанола и 2,43 г дикалита. После перемешивания в течение нескольких минут при нагревании с обратным холодильником горячую смесь фильтровали и полученный фильтрат охлаждали до 40°C. Добавляли 14 мг (VIa) в качестве затравочного материала и охлаждали смесь до 0°C. После ночного перемешивания при 0°C добавляли 48 мл изопропанола и продолжали перемешивание при 0°C в течение 2 часов. (VIa) выделяли фильтрованием, промывали 9,7 мл холодного изопропанола и сушили при 70°C в вакууме. Получали первую порцию, содержащую 8,77 г (VIa) (выход: 28%). Маточные растворы концентрировали в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле и получали вторую порцию, содержащую 12,1 г (VIa) (выход: 43%).(b) To 382.8 g of a solution containing 3.6 wt.% (48.6 mmol) (VIIIa) in a MeTHF / toluene mixture, 18.53 g (48.6 mmol) (VII) and 19.7 were added. g (75.4 mmol) of triphenylphosphine. 118 g of solvents were distilled off, and the obtained residue was cooled to 0 ° C. 14.9 ml (75.4 mmol) of DIAD was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C. The resulting solid precipitate (containing mainly triphenylphosphine oxide) was filtered off and washed with cold toluene. 140 g of solvents were distilled off from the combined filtrates, then 97 ml of 1-butanol was added and 77 g of solvents were distilled off. The mixture was cooled to 80 ° C and 97 ml of isopropanol and 2.43 g of dicalite were added. After stirring for several minutes under reflux, the hot mixture was filtered and the resulting filtrate was cooled to 40 ° C. 14 mg (VIa) was added as seed and the mixture was cooled to 0 ° C. After stirring overnight at 0 ° C., 48 ml of isopropanol was added and stirring was continued at 0 ° C. for 2 hours. (VIa) was isolated by filtration, washed with 9.7 ml of cold isopropanol and dried at 70 ° C in vacuo. A first portion was obtained containing 8.77 g (VIa) (yield: 28%). The mother liquors were concentrated in vacuo, the residue was purified by flash chromatography on silica gel to give a second portion containing 12.1 g (VIa) (yield: 43%).
(c) К 58,9 г (8,3 ммоль) раствора, содержащего 4 масс.% (VIIIa) в толуоле, добавляли 2,86 г (9 ммоль) (VII) и 2,29 г (10,2 ммоль) трифенилфосфина. Суспензию сушили отгонкой 27 мл растворителя, затем охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 8,7 мл (10,2 ммоль) DIAD и перемешивали реакционную смесь в течение 1-2 часов при 0°C. Твердую фазу отфильтровывали и промывали 4,2 мл толуола. Из объединенных фильтратов отгоняли 27 растворителя. Добавляли 25 мл 1-бутанола и отгоняли 25 мл растворителей. Остаток охлаждали до 80°C, добавляли 25 мл изопропанола и 415 мг дикалита, суспензию нагревали с обратным холодильником и подвергали горячему фильтрованию. Фильтрат охлаждали до 30°C и добавляли 2,4 мг (VIa) в качестве затравочного материала. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали ночь при этой температуре. (VIa) отфильтровывали, промывали 2,5 мл холодного изопропанола, сушили в вакууме и получали 24,3 г белого порошка. Выход: 80%.(c) To 58.9 g (8.3 mmol) of a solution containing 4 wt.% (VIIIa) in toluene, 2.86 g (9 mmol) (VII) and 2.29 g (10.2 mmol) were added. triphenylphosphine. The suspension was dried by distillation of 27 ml of solvent, then cooled to 0 ° C. 8.7 ml (10.2 mmol) of DIAD was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 1-2 hours at 0 ° C. The solid phase was filtered off and washed with 4.2 ml of toluene. Of the combined filtrates, 27 solvents were distilled off. 25 ml of 1-butanol was added and 25 ml of solvents were distilled off. The residue was cooled to 80 ° C, 25 ml of isopropanol and 415 mg of dicalite were added, the suspension was heated under reflux and subjected to hot filtration. The filtrate was cooled to 30 ° C. and 2.4 mg (VIa) was added as seed. The suspension was cooled to 0 ° C and stirred overnight at this temperature. (VIa) was filtered off, washed with 2.5 ml of cold isopropanol, dried in vacuo to obtain 24.3 g of a white powder. Yield: 80%.
Claims (25)
N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропокси-карбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ), N,N,N′,N′-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HATU), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторфосфат, CDI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDCI) или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,3-диизопропилкарбодиимид, или О-бензотриазол-N,N,N′,N′ - тетраметил-уронийгексафторфосфат (HBTU).9. The method according to any one of paragraphs. 3, 4, 5 or 6, in which the amide binder substance contains:
N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), N-isopropoxy-carbonyl-2-isopropoxy-1,2-dihydroquinoline (IIDQ), N, N, N ′, N′-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazol-1-yl-hydroxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, CDI, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) dihydroxydimethyl dimethyl dimethyl dimethyl dicycl dimethyl dimethyl dicycloimide (DCC), 1,3-diisopropylcarbodiimide, or O-benzotriazole-N, N, N ′, N ′ is tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HBTU).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08172691.1 | 2008-12-23 | ||
| EP08172691 | 2008-12-23 | ||
| PCT/EP2009/067715 WO2010072742A1 (en) | 2008-12-23 | 2009-12-22 | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016120007A Division RU2016120007A (en) | 2008-12-23 | 2009-12-22 | METHODS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PRODUCING A MACROCYCLIC INHIBITOR OF HEPATITIS C VIRUS PROTEASE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011130895A RU2011130895A (en) | 2013-01-27 |
| RU2588132C2 true RU2588132C2 (en) | 2016-06-27 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144026C1 (en) * | 1994-09-12 | 2000-01-10 | Варнер-Ламберт Компани | Method of synthesis of r-(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- -[(3-phenyl-3-cyclohexene-1-yl)methyl]pyridine or its pharmaceutically acceptable salts, intermediate substances and methods of their synthesis |
| RU2270188C2 (en) * | 2000-06-14 | 2006-02-20 | Шварц Фарма Аг | Method for preparing 3,3-diarylpropylamines (variants) and compounds (variants) |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144026C1 (en) * | 1994-09-12 | 2000-01-10 | Варнер-Ламберт Компани | Method of synthesis of r-(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- -[(3-phenyl-3-cyclohexene-1-yl)methyl]pyridine or its pharmaceutically acceptable salts, intermediate substances and methods of their synthesis |
| RU2270188C2 (en) * | 2000-06-14 | 2006-02-20 | Шварц Фарма Аг | Method for preparing 3,3-diarylpropylamines (variants) and compounds (variants) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Rosenquist Asa et al.: "Synthesis of enantiomerically pure trans-3,4-substituted cyclopentanols by enzymatic resolution" ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, 1992, vol.46, no.11, p.1127-1129. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483067C2 (en) | Methods and intermediate products for producing macrocyclic hepatitis c virus protease inhibitor | |
| CA2745565C (en) | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv | |
| RU2628081C2 (en) | Methods and intermediate compounds for obtaining macrocyclic inhibitors of protease hcv | |
| RU2588132C2 (en) | Methods and intermediate compounds for producing macrocyclic hepatitis c virus protease inhibitor | |
| JP6235473B2 (en) | Methods and intermediates for producing macrocyclic HCV protease inhibitors |