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KR101353763B1 - 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용 - Google Patents

혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용 Download PDF

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KR101353763B1
KR101353763B1 KR1020087013685A KR20087013685A KR101353763B1 KR 101353763 B1 KR101353763 B1 KR 101353763B1 KR 1020087013685 A KR1020087013685 A KR 1020087013685A KR 20087013685 A KR20087013685 A KR 20087013685A KR 101353763 B1 KR101353763 B1 KR 101353763B1
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 암의 치료 방법을 알아내는 것에 있다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물은, c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질과 병용함으로써 우수한 항종양 효과를 나타낼 수 있다.

Description

혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의 병용{USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR}
본 발명은, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (이하,「본 발명의 화합물」이라고 칭하는 경우가 있다) 과 c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질 (이하,「c-kit 저해 물질」이라고 칭하는 경우가 있다) 을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 및 키트, 그리고 당해 의약 조성물을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 및 상기 의약 조성물을 위한 본 발명의 화합물 등에 관한 것이다.
암의 화학 요법제로서 종래 사용되고 있는 물질에는, 알킬화제인 사이클로포스파미드, 대사 길항제인 메토트렉사트, 플루러유러실, 항생 물질인 아드리아마이신, 미토마이신, 블레오마이신, 식물 유래인 택솔, 빈크리스틴, 에토포사이드, 금속 착물의 시스플라틴 등이 있는데, 모두 그 항종양 효과는 충분하다고는 할 수 없어, 새로운 항종양제의 개발이 절실히 요망되고 있었다.
최근, c-kit 저해 물질로서, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐]벤젠아미드 (이하,「이매티닙」또는「STI571 」이라고 칭하는 경우가 있다) 가 알려져 있다 (문헌 1 및 2).
또한, VEGF 리셉터 키나아제 저해 물질로서, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드가 알려져 있다 (문헌 3 － 4).
그러나, 이들 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물이 어떠한 항종양 효과를 나타내는지의 여부에 대해서는 보고되어 있지 않다.
〔문헌〕
1. Blood., 96, 925-932, 2000.
2. J Clin Oncol., 20, 1692-1703, 2002.
3. 국제 공개 제02/32872호 팜플렛
4. 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛
발명의 개시
본 발명은, 이와 같은 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 그 해결하고자 하는 과제는, 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 암의 치료 방법을 알아내는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 검토를 거듭한 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는, c-kit 저해 물질인 이매티닙과 병용함으로써, 우수한 항종양 효과를 나타내는 것을 알아내었다.
즉 본 발명은, 이하에 관한 것이다.
(1) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
(2) (a) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물을 함유하는 키트.
(3) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.
(4) c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질과 함께 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(5) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
(6) c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(7) c-kit 키나아제 저해 활성을 갖는 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은, 이하와 같다.
Figure 112008040598895-pct00001
[식 (Ⅰ) 중, R1 은, 식 -V1-V2-V3 (식 중, V1 은, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기를 의미한다 ; V2 는, 단결합, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR6- 으로 나타내는 기, 식 -SO2NR6- 으로 나타내는 기, 식 -NR6SO2- 로 나타내는 기, 식 -NR6CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR6- 으로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R6 은, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기를 의미한다) ； V3 은, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기를 의미한다) 으로 나타내는 기를 의미한다 ；
R2 는, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 은, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기를 의미한다 ； Va12 는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ；
Y1 은, 식
Figure 112008040598895-pct00002
(식 중, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVd1Vd2 (식 중, Vd1 및 Vd2 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ；
W1 및 W2 는, 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ；
R3 및 R4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-7 아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 알콕시카르보닐기를 의미한다 ；
R5 는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기를 의미한다] 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 바람직하게는 이하에 관한 것이다.
(1) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 이매티닙을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
(2) (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 이매티닙을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물을 함유하는 키트.
(3) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 이매티닙을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.
(4) 이매티닙과 함께 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(5) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 이매티닙을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
(6) 이매티닙과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(7) 이매티닙과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
본 발명에 의해, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 c-kit 저해 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물이 제공되고, 본 발명의 의약 조성물은 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.
도 1 은, 인간 암 세포주 피하 이식 모델에 있어서의 VEGF 리셉터 키나아제 저해 물질과 c-kit 저해 물질의 병용 효과를 나타낸다. 도 1 에 있어서, 화합물 A 는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를, 화합물 B 는 이매티닙을 나타낸다.
도 2 는, 인간 암 세포주 피하 이식 모델에 있어서의 VEGF 리셉터 키나아제 저해 물질과 c-kit 저해 물질의 병용 효과를 나타낸다. 도 2 에 있어서, 화합물 A 는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를, 화합물 B 는 이매티닙을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 본 발명의 실시형태에 대해 설명한다. 이하의 실시형태는, 본 발명을 설명하기 위한 예시로, 본 발명을 이 실시형태에만 한정하는 취지는 아니다. 본 발명은, 그 요지를 일탈하지 않는 한, 다양한 형태로 실시를 할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 인용한 문헌, 및 공개 공보, 특허 공보 그 밖의 특허 문헌은, 참조로서 본 명세서에 내포하는 것으로 한다. 본 명세서는, 본원 우선권 주장의 기초가 되는 일본 특허 출원 2005-322946호 명세서의 내용을 포함한다.
1. 화합물
본 명세서에 있어서,「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「할로겐 원자」의 바람직한 예로는, 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1 -6 알킬기」란, 탄소수가 1 ∼ 6 개인 직사슬형 또는 분지사슬형의 알킬기를 의미하고, 구체예로는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기 (n-프로필기), 2-프로필기 (i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기 (i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기 (t-부틸기), 1-부틸기 (n-부틸기), 2-부틸기 (s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬기」의 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C1 -6 알킬렌기」란, 상기 정의「C1 -6 알킬기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1 개를 제거하고 유도되는 2 가의 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C2 -6 알케닐기」란, 이중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2 ∼ 6 개인 직사슬형 또는 분지사슬형의 알케닐기를 의미하고, 구체예로는, 에테닐기 (비닐기), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기 (알릴기), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C2 -6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2 ∼ 6 개인 직사슬형 또는 분지사슬형의 알키닐기를 의미하고, 구체예로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C3 -8 시클로알킬기」란, 탄소수가 3 ∼ 8 개인 단환 또는 2 고리의 포화지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 비시클로[2.1.0]펜틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기 (노르보닐기), 비시클로[3.3.0]옥틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기 등을 들 수 있다.
「C3 -8 시클로알킬기」의 바람직한 예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C6 -10 아릴기」란, 탄소수가 6 ∼ 10 개인 방향족성의 탄화수소 고리형기를 의미하고, 구체예로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아줄레닐기 등을 들 수 있다.
「C6 -10 아릴기」의 바람직한 예로는, 페닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「헤테로 원자」란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」란, 고리를 구성하는 원자의 수가 5 ∼ 10 개이고, 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성의 고리형기를 의미하며, 구체예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹사리닐기, 신노리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 티에노피리딜기, 프로피리딜기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 티에노푸릴기 등을 들 수 있다.
「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」의 바람직한 예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기」란,
(1) 고리를 구성하는 원자의 수가 3 ∼ 10 개이고,
(2) 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자를 함유하고,
(3) 고리 중에 이중 결합을 1 ∼ 2 개 함유하고 있어도 되고,
(4) 고리 중에 카르보닐기, 술피닐기 또는 술포닐기를 1 ∼ 3 개 함유하고 있어도 된다,
(5) 단고리형 또는 2 고리형인 비방향족성의 고리형기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자로부터 결합수 (結合手) 가 나와 있어도 된다. 구체예로는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥실라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 디옥소라닐기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기」의 바람직한 예로는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C1 -6 알콕시기」란, 상기 정의 「C1 -6 알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, 1- 프로폭시기 (n-프로폭시기), 2-프로폭시기 (i-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기 (i-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기 (t-부톡시기), 1-부톡시기 (n-부톡시기), 2-부톡시기 (s-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시기」의 바람직한 예로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C1 -6 알킬티오기」란, 상기 정의 「C1 -6 알킬기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기 (n-프로필티오기), 2-프로필티오기 (i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기 (i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기 (t-부틸티오기), 1-부틸티오기 (n-부틸티오기), 2-부틸티오기 (s-부틸티오기), 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-1-부틸티오기, 3-메틸-1-부틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-프로필티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥 실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 4-메틸-1-펜틸티오기, 2-메틸-2-펜틸티오기, 3-메틸-2-펜틸티오기, 4-메틸-2-펜틸티오기, 2-메틸-3-펜틸티오기, 3-메틸-3-펜틸티오기, 2,3-디메틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-2-부틸티오기, 2,3-디메틸-2-부틸티오기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬티오기」의 바람직한 예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기 (n-프로필티오기), 2-프로필티오기 (i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기 (i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기 (t-부틸티오기), 1-부틸티오기 (n-부틸티오기), 2-부틸티오기 (s-부틸티오기) 를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C3 -8 시클로알콕시기」란, 상기 정의 「C3 -8 시클로알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기, 비시클로[2.1.0]펜틸옥시기, 비시클로[3.1.0]헥실옥시기, 비시클로[2.1.1]헥실옥시기, 비시클로[4.1.0]헵틸옥시기, 비시클로[2.2.1]헵틸옥시기 (노르보닐옥시기), 비시클로[3.3.0]옥틸옥시기, 비시클로[3.2.1]옥틸옥시기, 비시클로[2.2.2]옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3 -8 시클로알콕시기」의 바람직한 예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「모노-C1 -6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 1 개의 수소 원자를, 상기 정의 「C1 -6 알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기 (n-프로필아미노기), 2-프로필아미노기 (i-프로필아미노기), 2-메틸-1-프로필아미노기 (i-부틸아미노기), 2-메틸-2-프로필아미노기 (t-부틸아미노기), 1-부틸아미노기 (n-부틸아미노기), 2-부틸아미노기 (s-부틸아미노기), 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-프로필아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-메틸-1-펜틸아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「디-C1 -6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 2 개의 수소 원자를, 각각 동일한 또는 상이한, 상기 정의 「C1 -6 알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로는, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디-i-프로필아미노기, N,N-디-n-부틸아미노기, N,N-디-i-부틸아미노기, N,N-디-s-부틸아미노기, N,N-디-t-부틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-n-프로필-N-메틸아미노기, N-i-프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-i-부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C2 -7 아실기」란, 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로는, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「C2 -7 알콕시카르보닐기」란, 상기 정의의 「C1 -6 알콕시기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 2-프로필옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로폭시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「치환기를 갖고 있어도 된다」란, 「치환할 수 있는 부위에, 임의로 조합하여 1 또는 복수 개의 치환기를 가져도 된다」는 것을 의미하고, 구체예로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 실릴기, 메탄술포닐기, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C3 -8 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C3 -8 시클로알콕시기, 모노-C1 -6 알킬아미노기, 디-C1 -6 알킬아미노기, C2 -7 아실기 또는 C2 -7 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 단, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C3 -8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향 족 헤테로고리형기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C3 -8 시클로알콕시기, 모노-C1 -6 알킬아미노기, 디-C1 -6 알킬아미노기, C2 -7 아실기 및 C2 -7 알콕시카르보닐기는 각각 독립적으로 하기 치환기군으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기를 갖고 있어도 된다.
＜치환기군＞
할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, C1 -6 알킬기, C3 -8 시클로알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C6 -10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기, C1 -6 알콕시기 및 C1 -6 알킬티오기.
(A) 본 발명의 화합물
본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 이하와 같다.
Figure 112008040598895-pct00003
(ⅰ) R1
R1 은, 식 -V1-V2-V3 (식 중, V1 은, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬렌기를 의미한다 ; V2 는, 단결합, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐 기, 식 -CONR6- 으로 나타내는 기, 식 -SO2NR6- 으로 나타내는 기, 식 -NR6SO2- 로 나타내는 기, 식 -NR6CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR6- 으로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R6 은, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기를 의미한다) ； V3 은, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기를 의미한다) 으로 나타내는 기를 의미한다.
R1 의 바람직한 예로는, C1 -6 알킬기를 들 수 있다. 단, 이 경우, R1 은, C1-6 알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기, 수산기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기 및 디-C1 -6 알킬아미노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다.
R1 의 보다 바람직한 예로는, 메틸기 또는 식
Figure 112008040598895-pct00004
(식 중, Ra3 은 메틸기를 의미한다 ; Ra1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다 ; Ra2 는, 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기를 들 수 있다.
R1 의 더욱 바람직한 예로는, 메틸기 또는 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.
(ⅱ) R2
R2 는, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 은, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원 자 비방향족 헤테로고리형기를 의미한다 ; Va12 는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
R2 의 바람직한 예로는, 시아노기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 및 Va12 는, 상기 정의와 같은 의의를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 보다 바람직한 예로는, 시아노기 또는 식 -CONHVa16 (식 중, Va16 은, 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 C3 -8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, Va16 은, 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C1 -6 알콕시기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다) 으로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 더욱 바람직한 예로는, 식 -CONHVa17 (식 중, Va17 은, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 가장 바람직한 예로는, 식 -CONHVa18 (식 중, Va18 은, 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
(ⅲ) Y1
Y1 은, 식
Figure 112008040598895-pct00005
(식 중, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVd1Vd2 (식 중, Vd1 및 Vd2 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다；
W1 및 W2 는, 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
Y1 의 바람직한 예로는, 식
Figure 112008040598895-pct00006
(식 중, R71 은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
(ⅳ) R3 및 R4
R3 및 R4 는, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-7 아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -7 알콕시카르보닐기를 의미한다.
R3 및 R4 의 바람직한 예로는, 수소 원자를 들 수 있다.
(ⅴ) R5
R5 는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 -6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10 아릴기, 치환기 를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로고리형기를 의미한다.
R5 의 바람직한 예로는, 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -8 시클로알킬기 또는 C6 -10 아릴기 (단, R5 는, 할로겐 원자 및 메탄술포닐기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다) 를 들 수 있다.
R5 의 보다 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 들 수 있다.
또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 바람직한 예로는,
N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-(2-클로로-4-((6-시아노-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-시클로프로필-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-메톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-플루오로에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-에틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-히드록시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-((2S)-2,3-디히드록시프로필)옥시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-에톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N-(2-플루오로-4-((6-카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N6-(2-히드록시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(1-프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(cis-2-플루오로-시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-(4-몰포리노)에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-((2R)테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-히드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-히드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N-(4-(6-시아노-7-(3-(4-몰포리노)프로폭시)-4-퀴놀릴)옥시페닐)-N'-(3-(메틸술포닐)페닐)우레아,
4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-((2-플루오로에틸아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-에톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(4-(3-에틸우레이드)-3-플루오로-페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산(2-시아노에틸)아미드 및
N-(4-(6-(2-시아노에틸)카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아를 들 수 있다.
또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 보다 바람직한 예로는,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀 린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 들 수 있다.
또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 더욱 바람직한 예로는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (식 (Ⅱ) 참조) 를 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 가장 바람직한 예로는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염을 들 수 있다.
Figure 112008040598895-pct00007
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예 를 들어, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛 (WO02/32872) 및 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛 (WO2005/063713) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
(B) c-kit 저해 물질
본 발명에 있어서, c-kit 저해 물질은, 예를 들어,
(1) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐]벤젠아미드 (이하,「이매티닙」 및「STI571」이라고도 한다. Blood., 96, 925-932, 2000., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters., 7 : 187-192, 1997.) (식 (Ⅲ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00008
(2) 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (이하,「SU5416」 및「semaxanib」라고도 한다. Cancer Research., 61, 3660-3668, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 41 : 2588-2603, 1998., US5792783) (식 (Ⅳ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00009
(3) (Z)-3-[(2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일)-프로피온산 (이하,「SU6668」이라고도 한다. Cancer Research., 61, 3660-3668, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 42 : 5120-5130, 1999.) (식 (Ⅴ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00010
(4) 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산(2-디에틸아미노에틸)아미드 (이하,「SU11248」이라고도 한다. Molecular Cancer Therapeutics., 2 : 471-478, 2003, Journal of Medicinal Chemistry., 46 : 1116-9, 2003.) (식 (Ⅵ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00011
(5) N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐}-N'-프로필우레아 (이하,「KRN633」이라고도 한다. Molecular Cancer Therapeutics., 3 : 1639-49, 2004.) (식 (Ⅶ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00012
(6) 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (이하,「 PTK787/ZK222584」및「vatalanib」라고도 한다. Cancer Research, 60, 2178-2189, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 43 : 2310-23, 2000., WO98/35958) (식 (Ⅷ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00013
(7) N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아 (이하,「KRN951」이라고도 한다. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45, 594, (Abstract 2571), 2004., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45, 595, (Abstract 2575), 2004., WO2002/088110) (식 (Ⅸ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00014
(8) 4-[(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일)옥시]-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린 (이하,「AZD2171」이라고도 한다. Cancer Research. 65 : 4389-400, 2005, WO00/47212) (식 (Ⅹ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00015
(9) 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 (이하,「AG013736」이라고도 한다. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 865, (Abstract 3780), 2003, American Journal of Pathology. 165 : 35-52, 2004., WO01/002369) (식 (XI) 참조),
Figure 112008040598895-pct00016
(10) N-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-N'-(4-(2-메틸카르바모일피리딘-4-일)옥시페닐)우레아 (이하,「BAY 43-9006」및「sorafenib」라고도 한다. Cancer Research., 64, 7099-7109, 2004, Organic Process Res Dev., 6, 777-81, 2002., WO00/42012) (식 (XⅡ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00017
(11)［6-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐에틸)아민 (이하,「AEE-788」이라고도 한다. Cancer Research., 64, 4931-4941, 2004., Cancer Research., 64, 7977-7984, 2004.) (식 (XⅢ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00018
(12) 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐아미노)-8-메틸8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (이하,「PD180970」이라고도 한다. Cancer Research., 62, 4244-4255, 2002., Journal of Medicinal Chemistry., 40, 2296-2303, 1997.) (식 (XⅣ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00019
(13) 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(3-메틸술파닐페닐아미노)-8H-피리도[2,3-/d/]피리미딘-7-온 (이하,「PD173955」라고도 한다. Cancer Research., 62, 4244-4255, 2002., Journal of Medicinal Chemistry., 40, 2296-2303, 1997.) (식 (XⅤ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00020
(14) 4-[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카르복실산(4-이소프로폭시페닐)아미드 (이하,「MLN518」및「tandutinib」라고도 한다. Blood., 104, 3754-3757, 2004., Journal of Medicinal Chemistry., 45, 3772-3793, 2002.) (식 (XⅥ) 참조),
Figure 112008040598895-pct00021
(15) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일]아미노]티아졸-5-카르복사미드 (이하,「BMS-354825」및「dasatinib」라고도 한다. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America., 102, 11011-11016, 2005.) (식 (XⅦ) 참조)
Figure 112008040598895-pct00022
등을 들 수 있다.
이매티닙, SU5416, SU6668, SU11248, KRN633, PTK787/ZK222584, KRN951, AZD2171, AG013736, BAY 43-9006, AEE-788, PD180970, PD173955, MLN518 및 BMS-354825 는, 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 각각의 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 이매티닙은, 노바티스사로부터 글리벡 (등록 상표) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및/또는 c-kit 저해 물질은, 산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명에 있어서의 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및/또는 c-kit 저해 물질은, 이들의 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 산과의 염으로는, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 포름산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및/또는 c-kit 저해 물질은, 이들 화합물의 용매화물 및 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 그들의 용매화물 및 광학 이성체가 포함된다. 용매화물은, 예를 들어, 수화물, 비수화물 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 수화물을 들 수 있다. 용매는, 예를 들어, 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 결정이어도 되고 무결정이어도 되며, 또한, 결정 다형 (多形) 이 존재하는 경우에는, 그들 중 어느 결정형의 단일물이어도 되고 혼합물이어도 된다.
또한, 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 및/또는 c-kit 저해 물질은, 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및/또는 c-kit 저해 물질을 생성하는 화합물도 포함한다.
본 발명에 있어서, c-kit 저해 물질은, 예를 들어, 항 c-kit 키나아제 항체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 항 c-kit 키나아제 항체는, c-kit 키나아제 또는 그 부분 단편과 친화성을 갖는 항체이다. 항 c-kit 키나아제 항체는, c-kit 키나아제를 인식하여 결합함으로써, c-kit 키나아제의 혈관 내피 세포 증식 활성을 저해하는 중화 항체인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 항 c-kit 키나아제 항체는, 예를 들어, 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 키메라 항체, 1 개 사슬 항체 (scFV) (Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 : 5879-83 ; The Pharmacology of Monoclonal Antibody, vol.113, Rosenburg and Moore ed., Springer Verlag (1994) pp.269-315), 인간화 항체, 다특이성 항체 (LeDoussal et al. (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7 : 58-62 ; Paulus (1985) Behring Inst. Mitt. 78 : 118-32 ; Millstein and Cuello (1983) Nature 305 : 537-9 ; Zimmermann (1986) Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 105 : 176-260 ; Van Dijk et al. (1989) Int. J. Cancer 43 : 944-9), 및, Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fv 등의 항체 단편 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 모노클로날 항체를 들 수 있다. 또한, 항 c-kit 키나아제 항체는, 필요에 따라 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 등에 의해 수식되어 있어도 된다. 그 밖에, 항 c-kit 키나아제 항체는, β-갈락토시다아제, MBP (maltose binding protein), GST (glutathione S-transferase), GFP (green fluorescence protein) 등과의 융합 단백질로서 제조될 수 있으며, ELISA 법 등에 있어서 2 차 항체를 사용하지 않고 검출할 수 있도록 해도 된다. 또한, 항 c-kit 키나아제 항체는, 비오틴 등에 의해 항체를 표지함으로써 아비딘, 스트렙토아비딘 등을 사용하여 항체를 회수할 수 있도록 개변되어 있어도 된다.
항 c-kit 키나아제 항체는, c-kit 키나아제 또는 그 부분 단편 (이하,「c-kit 키나아제의 폴리펩티드 단편」이라고 칭하는 경우가 있다), 혹은 그것들을 발현시키는 세포를 감작 (感作) 항원으로서 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (「Current Protocols in Molecular Biology」(John Wiley ＆ Sons (1987) Section 11.4-11.13)). 이 경우, c-kit 키나아제의 폴리펩티드 단편은, Fc 영역, GST, MBP, GFP, AP (alkaline phosphatase) 등과의 융합 단백질이어도 된다.
폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체는, 당업자에게 주지된 방법으로 제조할 수 있다 (Antibodies : A Laboratory Manual, E. Harlow and D. Lane, ed., Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988)).
폴리클로날 항체는, 예를 들어, 항원을 마우스, 토끼, 래트 등의 포유 동물에 투여하고, 그 포유 동물로부터 혈액을 채취하고, 채취한 혈액으로부터 항체를 분리, 정제함으로써 얻을 수 있다. 면역 감작의 방법은 당업자에게 공지되었으며, 예를 들어 항원을 1 회 이상 투여함으로써 실시할 수 있다. 또한, 항원 (c-kit 키나아제의 폴리펩티드 단편) 은, 적당한 완충액, 예를 들어, 완전 프로인트 애주번트 또는 수산화알루미늄 등의 통상적으로 사용되는 애주번트를 함유하는 적당한 완충액에 용해시켜 사용할 수 있는데, 투여 경로나 조건 등에 따라 애주번트를 사용하지 않는 경우도 있다.
제일 마지막의 면역 감작으로부터 1 ∼ 2 개월 후에 당해 포유 동물로부터 혈액을 채취하고, 그 혈액을, 예를 들어, 원심 분리, 황산암모늄 또는 폴리에틸렌글리콜을 사용한 침전, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 따라 분리, 정제함으로써, 폴리클로날 항혈청으로 하여, 폴리클로날 항체를 얻을 수 있다.
모노클로날 항체를 생성하는 방법으로는, 하이브리도마법을 들 수 있다. 하이브리도마법은, 먼저, 폴리클로날 항체의 생성과 동일하게 포유 동물을 면역 감작한다. 면역 후, 적당한 일수를 경과한 후에 부분 채혈을 실시하여, ELISA 법 등의 공지된 방법으로 항체값을 측정하는 것이 바람직하다.
이어서, 감작이 종료된 면역 동물로부터 비장을 적출하여, B 세포를 얻는다. 이어서, B 세포를 통상적인 방법에 따라 골수종 세포와 융합시켜 항체 생성 하이브리도마를 제조할 수 있다. 사용되는 골수종 세포는 특별히 한정되지 않고, 공 지된 것을 사용할 수 있다. 세포의 융합 방법은, 센다이 바이러스법, 폴리에틸렌글리콜법, 프로토플라스트법 등, 당해 분야에서 공지된 방법을 임의로 선택하여 사용할 수 있다. 얻어진 하이브리도마는, 통상적인 방법에 따라, HAT 배지 (하이포크산틴, 아미노프테린 및 티미딘 함유 배지) 중에서 적당한 기간 배양하여, 하이브리도마의 선택을 실시할 수 있다. 이어서, 목적으로 하는 항체 생성 하이브리도마의 스크리닝을 실시한 후, 당해 하이브리도마의 클로닝을 실시할 수 있다.
스크리닝법으로는, ELISA 법이나 라디오이뮤노어세이법 등의 공지된 항체 검출 방법을 사용할 수 있고, 또한, 클로닝법으로는, 당해 분야에서 공지된 방법을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 한계 희석법 및 FACS 법 등을 사용할 수 있다. 얻어진 하이브리도마는, 적당한 배양액 중에서 배양하거나 혹은 하이브리도마와 적합성이 있는, 예를 들어 마우스 복강 내에 투여할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 배양액 중 또는 복수 (腹水) 중으로부터, 염석, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과, 어피니티 크로마토그래피 등에 의해, 원하는 모노클로날 항체를 단리 정제할 수 있다.
2. 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법
본 발명은, 본 발명의 화합물과 c-kit 저해 물질을 조합한다는 점에 특징을 갖는 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법 등에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, c-kit 저해 물질은, c-kit 키나아제를 저해하는 활성을 갖는 것이면, 특별히 한정되지 않는다. c-kit 저해 물질은, 예를 들어, c-kit 키나아제 저해 물질, 항 c-kit 키나아제 항체 등을 들 수 있다. c-kit 저해 물질은, 바람직하게는 이매티닙, SU5416, SU6668, SU11248, KRN633, PTK787/ZK222584, KRN951, AZD2171, AG013736, BAY 43-9006, AEE-788, PD180970, PD173955, MLN518 및 BMS-354825 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 이매티닙을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「조합하여 이루어진다」란, 화합물을 병용하여 사용하기 위한 조합을 의미하고, 각각의 물질을 투여시에 병용하는 형태, 및 혼합물로서의 형태의 양방을 포함한다.
본 발명의 키트에 함유되는 제제는, 본 발명의 화합물 및/또는 c-kit 저해 물질을 함유하는 한, 그 제형은 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는, 암 치료용 의약 조성물 및/또는 키트로서 유용하다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는, 암 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 암 치료제란, 항종양제, 암 예후 개선제, 암 재발 예방제, 암 전이 억제제 등을 포함하는 것을 말한다.
암 치료의 효과는, 뢴트겐 사진, CT 등의 소견이나 생검의 병리 조직 진단에 의해, 혹은 종양 마커의 값에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는, 포유 동물 (예, 인간, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대하여 투여할 수 있다.
암 치료제의 대상이 되는 암 종류는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 뇌종양, 목암, 식도암, 설암, 폐암, 유방암, 췌암, 위암, 소장 또는 십이지장의 암, 대장암 (결장암, 직장암), 방광암, 신장암, 간암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 갑상선암, 담낭암, 인두암, 육종 (肉腫) (예를 들어, 골육종, 연골 육종, 카포시 육종, 근육 육종, 혈관 육종, 선유 (線維) 육종 등), 백혈병 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 급성 림프성 백혈병 (ALL), 림프종, 다발성 골수종 (MM) 등) 및 멜라노마 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우에는, 경구 혹은 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은, 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제 및 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 상이하고, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 성인 (체중 60㎏) 1 일당 0.1 ∼ 1000㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 100㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 30㎎ 이며 이것을 통상적으로 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, c-kit 저해 물질은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 성인 1 일당 10 ∼ 6000㎎, 바람직하게는 50 ∼ 4000㎎, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 2000㎎ 이며 이것을 통상적으로 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, c-kit 키나아제 저해 물질은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 성인 1 일당 10 ∼ 6000㎎, 바람직하게는 50 ∼ 4000㎎, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 2000㎎ 이며 이것을 통상적으로 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 항 c-kit 키나아제 항체는, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 1 ∼ 6000㎎, 바람직하게는 10 ∼ 2000㎎, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 1000㎎ 이며 이것을 통상적으로 1 일 내지 1 주간에 1 회 투여할 수 있다.
사용하는 본 발명의 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고, c-kit 저해 물질과의 개개의 조합에 따라 상이하나, 예를 들어, c-kit 저해 물질의 약 0.01 ∼ 100 배 (중량비) 이다. 더욱 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 배 (중량비) 이다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구용 고형 제제, 주사제 등으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 키트에 함유되는 본 발명의 화합물 및 c-kit 저해 물질은, 각각 경구용 고형 제제, 주사제 등으로 할 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 주약에 부형제 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 정제, 피복 정제, 과립제, 세립제 (細粒劑), 산제 (散劑), 캡슐제 등으로 할 수 있다.
부형제로는, 예를 들어, 젖당, 콘스타치, 백당 (白糖), 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등이, 활택제로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 탤크, 실리카 등이, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미 교취제로는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다. 이들의 정제, 과립제에는 당의 (糖衣), 젤라틴 코팅, 그 밖에 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 상관없다.
주사제를 조제하는 경우에는, 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁 화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 따라 정맥, 피하, 근육 내 주사제로 할 수 있다. 그 때 필요에 따라, 통상적인 방법에 따라 동결 건조물로 할 수도 있다.
현탁화제로는, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스 분말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해 보조제로는, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산에틸에스테르 등을 들 수 있다.
또한 안정화제로는, 예를 들어 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을, 보존제로는, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
본 발명의 키트에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하여 이루어지는 제제와, c-kit 저해 물질을 함유하여 이루어지는 제제는, 혼합되어 있어도 되고, 또는, 별개로 수납되어 일체로 포장되어 있어도 된다. 또한, 상기 제제의 투여 순서는 특별히 한정되는 것이 아니라, 동시에 투여되어도 되고, 어느 일방을 먼저, 타방을 나중에 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는, 상기의 본 발명의 화합물 및 c-kit 저해 물질 외에, 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함하고 있어도 된다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는, 물질을 병용하여 사용하기 위한 조합을 기재할 수 있고, 또한, 각각의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대해, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은, 상기를 참조하여 기재할 수 있다.
또한, 본 발명의 키트는, (a) 본 발명의 화합물과 c-kit 저해 물질을 병용하여 사용하는 것을 기재한 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와, (b) 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물을 함유하는 양태이어도 된다. 당해 키트는, 암 치료용 키트로서 유용하다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물은, 암 치료용 의약 조성물로서 유용하다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는, 화합물을 병용하여 사용하는 것을 기재할 수 있고, 또한, 각각의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대해, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은, 상기를 참조하여 기재할 수 있다.
또한, 본 발명에는, c-kit 저해 물질과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용도 포함된다. 본 발명의 사용에 있어서, 상기 의약 조성물은, 암 치료용 의약 조성물로서 유용하다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물과 c-kit 저해 물질을 동시 또는 각각으로 환자에게 투여하는 암의 예방 또는 치료 방법도 포함하는 것이다. 본 발명 의 암의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 본 발명의 화합물 및 c-kit 저해 물질의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 의약 조성물의 기재를 참조할 수 있다.
또한, 본 발명은, c-kit 저해 물질과 동시 또는 각각으로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물도 포함하는 것이다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 본 발명의 화합물 및 c-kit 저해 물질의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 의약 조성물의 기재를 참조할 수 있다.
이하에, 구체적인 예로 본 발명을 나타내는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 인간 암 세포주 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 본 발명의 화합물과 c-kit 저해 물질의 병용
인간 소화관 간질 (間質) 종양 세포주 GIST882 (The Brigham and Women's Hospital, Inc. 로부터 공여) 를 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에 있어서 RPMI1640 (10％ FBS 함유) 으로 약 80％ 컨플루언트가 될 때까지 배양하였다. 배양 후, 통상적인 방법에 따라 트립신-EDTA 처리에 의해, 각 세포를 회수하였다. 세포를 50％ 매트리겔 함유 인산 완충액으로 현탁하여, 5 × 107cells/㎖ 현탁액을 조제하였다. 그리고, 세포 현탁액을 0.2㎖ 씩 누드 마우스 체측 피하에 이식하였 다. 이식 후 21 일째부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 10㎎/㎏ 또는 30㎎/㎏ 의 투여량으로 1 일 1 회, 2 주간의 스케줄, 이매티닙을 160㎎/㎏ 의 투여량으로 1 일 2 회, 2 주간의 스케줄로 하여, 단독 또는 병용으로 경구 투여하였다. 또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (메탄술폰산염) 는, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛 (WO02/32872) 의 기재에 기초하여 제조하였다. 또한, 이매티닙은 노바티스사로부터 구입하였다. 종양 장경 및 단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 (TV) ＝ 종양 장경 (㎜) × 종양 단경2 (㎟) / 2
비종양 체적 (RTV) ＝ 측정일의 종양 체적 / 투여 개시일의 종양 체적
그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는, 이매티닙과 병용함으로써, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 또는 이매티닙 단독의 효과에 비해, 우수한 항종양 효과를 나타내었다 (표 1, 2 및 도 1, 2). 또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는, 이매티닙과 병용함으로써, 이매티닙 단독으로는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 인정되었다 (표 1, 2 및 도 1, 2).
Figure 112008040598895-pct00023
표 1 은, 인간 암 세포주 피하 이식 모델에 있어서의, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (표 1 중, 화합물 A 로 나타낸다), 이매티닙 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 이매티닙의 병용의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day 1 로 하였다.
Figure 112008040598895-pct00024
표 2 는, 인간 암 세포주 피하 이식 모델에 있어서의, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (표 2 중, 화합물 A 로 나타낸다), 이매티닙 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 이매티닙의 병용의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day 1 로 하였다.
이상의 결과로부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드와 이매티닙을 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.
[참고예]
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 하나인 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 제제의 제조법을 이하에 참고예로서 기재한다.
(의약 조성물의 제조)
(1) 1㎎ 정 (錠)
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정 (C) (이하,「결정 (C)」라고 칭하는 경우가 있다. 또한, 결정 (C) 는, WO2005/063713 의 실시예 7 에 기재된 방법에 따라 제조한 것이다) 24g 과 무수 경질규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록 상표) 200, 일본 아에로질 주식회사) 192g 을 20L 슈퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1236g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720g, 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 72g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물 (造粒物) 을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60℃) 로 건조 후, 파워 밀을 사용하여 정립 (整粒) 하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36g 을 20L 텀블러 믹서에 넣어 혼합 후, 타정기로 제정 (製錠) 하여, 1 정당 총 질량 100㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기로, 코팅액으로서 10％ 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03F42069 YELLOW, 닛폰 컬러콘 주식회사) 수용액을 사용하여, 정제에 코팅하여, 1 정당 총 질량 105㎎ 의 코팅정을 얻었다.
(2) 10㎎ 정
결정 (C) 60g 과 무수 경질규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록 상표) 200, 일본 아에로질 주식회사) 192g 을 20L 슈퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1200g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720g, 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 72g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60℃) 로 건조 후, 파워 밀을 사용하여 정립하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36g 을 20L 텀블러 믹서에 넣어 혼합 후, 타정기로 제정하여, 1 정당 총 질량 400㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기로, 코팅액으로서 10％ 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03F42069 YELLOW, 닛폰 컬러콘 주식회사) 수용액을 사용하여, 정제에 코팅하여, 1 정당 총 질량 411㎎ 의 코팅정을 얻었다.
(3) 100㎎ 정
결정 (C) 31.4g 과 무수 경질규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록 상표) 200, 일본 아에로질 주식회사) 4g 을 1L 슈퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 무수 인산수소칼슘 (부형제, 쿄와 화학 공업 주식회사) 40.1g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 L-HPC (LH-21), 신에츠 화학 공업 주식회사) 10g, 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 3g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60℃) 로 건조 후, 파워 밀을 사용하여 정립하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 10g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 1.5g 을 혼합 후, 타정기로 제정하여, 1 정당 총 질량 400㎎ 의 정제를 얻었다.
본 발명에 의해, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 c-kit 저해 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 및/또는 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.

Claims (83)

  1. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐]벤젠아미드의 조합을 포함하는 암 치료용 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염 또는 그의 용매화물인 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 의약 조성물.
  4. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐]벤젠아미드의 조합을 포함하는 암 치료제로서, 상기 치료제가 각각의 물질을 투여시 병용하는 형태 또는 혼합물의 형태인 암 치료제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염 또는 그의 용매화물인 암 치료제.
  6. 제 4 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 암 치료제.
  7. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 제제, 및 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐]벤젠아미드를 포함하는 제제의 세트를 포함하는 암 치료용 키트.
  8. 제 7 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염 또는 그의 용매화물인 키트.
  9. 제 7 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 키트.
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