MXPA06000114A - Uso del derivado de quinazolina zd6474 combinado con compuestos de platino y, opcionalmente, con radiacion ionizante, en el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogenesis y/o la permeabilidad vascular incrementada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que esta siendo tratado opcionalmente con radiacion ionizante, en particular un metodo para el tratamiento de un cancer , particularmente un cancer que implica un tumor solido, que comprende la administracion de ZD6474 en combinacion con un agente anti-tumores de platino; a una composicion farmaceutica que comprende ZD6474 y un agente anti-tumores de platino; a un producto de combinacion que comprende ZD6474 y un agente anti-tumores de platino, para uso en un metodo de tratamiento de un cuerpo humano o animal, mediante terapia; a un estuche que comprende ZD6474 y un agente anti- tumores de platino; al uso de ZD6474 y un agente anti- tumores de platino en la fabricacion de un medicamento para uso en la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, al como un humano, que esta siendo tratado opcionalmente con radicacion ionizante.

Description

USO DEL DERIVADO DE QUINAZOLINA ZD6474 COMBINADO CON COMPUESTOS DE PLATINO Y, OPCIONAL ME NTE. CON RADIACIÓN IONIZANTE, EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON LA ANGIOGÉNESIS Y/O LA PERMEABILIDAD VASCULAR INCREMENTADA La presente invención se refiere a un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que opcionalmente está siendo tratado con radiación ionizante; particularmente un método para el tratamiento de cáncer, en particular un cáncer que involucra un tumor sólido; que comprende la administración de ZD6474 en combinación con un agente anti-tumores de platino; a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y un agente anti-tumores de platino; a un producto de combinación que comprende ZD6474 y un agente antitumores de platino, para uso en un método para tratar un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un estuche que comprende ZD6474 y un agente anti-tumores de platino; al uso de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que está siendo tratado, opcionalmente, con radiación ionizante. La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procesos, que incluyen el desarrollo embrional, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. Se ha asociado la angiogénesis indeseable o patológica con estados de enfermedad que incluyen: retinopatía diabética, soriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan y coautores, 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66;M Folkman, 1995, Nature Medicine, 1:27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel importante tanto en los procesos fisiológicos normales como en los patológicos (Cullinan-Bove y coautores, 1993, Endocrinology, 133:829-837; Senger y coautores, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad endotelial in vitro promotora del desarrollo celular, incluyendo factores de desarrollo de fibroblasto ácidos y básicos (aFGF y bFGF, acrónimos por su designación en inglés: Acid Fibroblast Growth Factor y Basic Fibroblast Growth Factor) y el factor de desarrollo endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de desarrollo de VEGF, en contraste con el de los FGF, es relativamente específico para las células endoteliales. Una evidencia reciente indica que el VEGF es un estimulador importante tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman y coautores, 1993, Endocrinology, 133:848-459; Kolch y coautores, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly y coautores, J. Biol. Chem., 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestramiento de VEGF con anticuerpo, puede dar por resultado la inhibición del crecimiento del tumor ( im y coautores, 1993, Nature 362:841-844). Son importantes las tirosina-quinasas de receptor (RTK, acrónimo por su designación en inglés: Receptor Tyrosine Kinase) en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana consisten característicamente de un dominio extracelular de unión de ligando, conectado a través de un segmento en la membrana de plasma, a un dominio intracelular de tirosina-quinasa. La unión del ligando al receptor da por resultado el estímulo de la actividad de tirosina-quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina, tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalamientos que conducen a una variedad de respuestas celulares. Hasta ahora se han identificado por lo menos diecinueve distintas subfamilias de RTK, definidas por la homología en la secuencia de aminoácidos. Una de esas subfamilias está compuesta actualmente por el receptor de tirosina-quinasa parecido a fms, Fit-1 (también denominado VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 o FIk-1), y otro receptor de tirosina-quinasa, parecido a fms, Flt-4. Dos de estos RTK relacionados, Flt-1 y KDR, han demostrado que se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries y coautores, 1992, Science 255: 989-991; Terman y coautores, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1992, 87:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas, ha sido asociada con los cambios en el estado de fosforilación de tirosina de las proteínas celulares y los flujos de calcio. El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de brote vascular al inducir la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasa y la organización subsiguiente de células para formar un tubo capilar (Keck, P. J., Hauser, S. D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D. T., Science (Washington, D.

C. ), 246, 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., y Charles, S. T., Microvasc. Res., 55:29-42, 1998; Pepper, M. S., Montesano, R., Mandroita, S. J., Orci, L. y Vassalli, J. D., Enzyme Protein, 49:138-162, 1996). Adicionalmente, el VEGF induce permeabilidad vascular importante (Dvorak, H. F., Detman, M., Claffey, K. P., Nagy, J. A., van de Wataer, L, y Senger, D. R. (Int. Arch. Allergy Immunol., 107:233-235, 1995; Bates, D. O., Helad, R. I., Curry, F. E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533:263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiper-permeable, que es característica de la angiogénesis patológica. Se ha demostrado que la activación de KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas al VEGF, incluyendo la proliferación de células endoteliales, la migración y la sobrevivencia de dichas células, y la inducción de la permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A. Waltenberger, J., Augustin, JH. G., Ziche, M., Lanz, C, Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C, EMBO J. , 18:363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276:32714 276:32714-42719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B., Zioncheck, T. F. , Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276:3222-3230, 2001). Los derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina-quinasa del receptor de VEGF están descritas en las publicaciones de las solicitudes de patente internacional No. WO 98/13354 y WO 01/32651. En WO 98/13354 y en WO 01/32651 están descritos compuestos que poseen actividad contra la tirosina-quinasa del receptor de VEGF (VEGF RTK),al mismo tiempo que posee cierta actividad contra la tirosina-quinasa del receptor del factor de desarrollo epidérmico (EGF, acrónimo por su designación en inglés: Epidermal Growth Factor) (EGF RT ). ZD6474 es la 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1 - metilpi peridin-4-ilmetoxi)quinazolina: ZD6474 cae dentro de la descripción general amplia de WO 98/13354 y está ejemplificado en WO 01/32651. ZD6474 es un inhibidor potente de VEGF RTK y también tiene cierta actividad contra EGF RTK. Se ha demostrado que ZD6474 promueve la actividad anti-tumores de espectro amplio en una gama de modelos después de una sola administración oral diaria (Wedge, S. R., Ogilvie, D. J., Dukes, M., y coautores; Proc. Am. Assoc. Canc. Res., 2001; 42, abstract 3126). En WO 98/13354 y en WO 01/32651 se dice que los compuestos de sus invenciones: "pueden ser aplicados como la terapia única o pueden involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada, de los componentes individuales del tratamiento." Luego, WO 98/13354 y WO 01/32651 pasan a describir ejemplos de dicho tratamiento conjunto, incluyendo cirugía, radioterapia y diversos tipos de agente quimioterapéutico. En ninguna parte de WO 98/13354 ni de WO 01/32651 está sugerida la combinación específica de ZD6474 y un agente antitumores de platino. En ninguna parte de WO 98/1354 ni de WO 01/32651 se indica que el uso de cualquier compuesto de la invención de ellas, con otros tratamientos, produzcan efectos sorprendentemente benéficos. Inesperada y sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el compuesto particular ZD6474, usado en combinación con una selección particular de la descripción amplia de terapias de combinación, citadas en WO 98/13354 y en WO 01/32651, o sea, con un agente anti-tumores de platino, produce efectos significativamente mejores que cualquiera de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino, usados solos. En particular, ZD6474, usado en combinación con un agente anti-tumores de platino produce efectos significativamente mejores sobre tumores sólidos, que cualquiera de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino, usados solos. Un agente anti-tumores de platino es cualquier agente anti-tumores que contenga platino. Los agentes anti-tumores de platino incluyen: cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, lobaplatino, satraplatino y AMD473. Los efectos anti-cáncer de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero sin limitación a ellos, efectos antitumor, la velocidad de respuesta, el tiempo para el avance de la enfermedad y la tasa de sobrevivencia. Los efectos anti-tumores de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero sin limitación a ellos, la inhibición del desarrollo del tumor, el retardo en el desarrollo del tumor, la regresión del tumor, el encogimiento del tumor, el tiempo incrementado para que vuelva a crecer el tumor al cesar el tratamiento, lo que muestra el avance de la enfermedad. Es de esperar que, cuando un método de tratamiento de la presente invención se administra a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite del tratamiento para el cáncer, con o sin un tumor sólido, dicho método de tratamiento producirá un efecto, cuando se mide, por ejemplo, mediante uno o más de los siguientes: el grado del efecto anti-tumores, la tasa de respuesta, el tiempo para que avance la enfermedad y la velocidad de sobrevivencia. Los efectos anti-cáncer incluyen el tratamiento profiláctico así como el tratamiento de la enfermedad existente. De acuerdo con la presente invención, se provee un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano; que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de- platino; donde cada uno de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino puede ser administrado opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano; que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino; donde cada uno de ZD6474 y un agente anti-tumores puede ser administrado opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino; donde cada uno de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino puede ser administrado opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, en asociación con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un producto de combinación que comprende ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, para uso en un método para el tratamiento de un cuerpo humano o animal, mediante terapia. De acuerdo con otro aspecto a la presente invención se provee un estuche que comprende ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un estuche que comprende: a) ZD6474 o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un agente anti-tumores de platino en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un estuche que comprende: a) ZD6474 o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un agente anti-tumores de platino, junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti- tumores en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico, y la administración simultánea, secuencial o separada, de una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino; donde se puede administrar opcionalmente un agente anti-tumores de platino junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como un humano que necesite de dicho tratamiento terapéutico. Dicho tratamiento terapéutico incluye un efecto anti-angiogénico y/o de permeabilidad vascular, un efecto anti-cáncer y un efecto anti-tumores. Se puede obtener un tratamiento de combinación de la presente invención, como se define aquí, por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Un tratamiento de combinación como se define aquí, se puede aplicar como una terapia única, o puede implicar cirugía o radioterapia, o un agente quimioterapéutico adicional, además de un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender el paso de resección completa del tumor, antes de, durante o después de la administración del tratamiento de combinación con ZD6474 descrito aquí. Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen los descritos en WO 01/32651, la cual se incorpora aquí por medio de esta referencia. Dicha quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico: i) otros agentes anti-angiogénicos que incluyen agentes de blanco vascular; ii) agentes citostáticos; iii) modificadores de respuesta biológicos (por ejemplo, interferón); iv) anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y v) fármacos antiproliferantes/antineoplásticos y sus combinaciones, como los usados en oncología médica; y otras categorías de agentes son: vi) terapias anti-sentido; vii) aproximaciones de terapia con genes; y viii) aproximaciones de ¡nmunoterapia. Son ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos para uso con un tratamiento de combinación de la presente invención: raltitexed, etoposide, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, irinotecan (CPT-11) y 4-fluoraciIo (5-FU); es de esperar que dichas combinaciones sean particularmente útiles para el tratamiento de cáncer del pulmón, la cabeza y el cuello, del colon, el recto, el esófago, el estómago, el cuello de la matriz, los ovarios, la piel, las mamas, la vesícula biliar y el páncreas. La administración de una triple combinación de ZD6474, un agente anti-tumores de platino y radiación ionizante puede producir efectos, tales como los efectos anti-tumores, mayores que los obtenidos con cualquiera de ZD6474, un agente anti-tumores de platino y la radiación ionizante usados solos, mayores que los obtenidos con la combinación de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino; mayores que los obtenidos con la combinación de ZD6474 y radiación ionizante; mayores que los obtenidos con la combinación de agente anti-tumores de platino y radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención se provee un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de permeabilidad en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino; y antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de radiación ionizante; donde cada uno de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino puede ser administrado opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o de una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino, y antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de radiación ionizante; donde cada uno de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino puede ser administrado opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un método para el tratamiento de un cáncer que comprende un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o de una sal aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino y antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de radiación ionizante; donde cada uno de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino puede ser administrado opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de ZD6474 o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se provee el uso de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antitumores, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico, y la administración de una cantidad efectiva de un agente anti-tumores de platino, opcionalmente junto con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite de dicho tratamiento terapéutico; donde se puede administrar ZD6474, un agente anti-tumores de platino y radiación ionizante, de manera simultánea, secuencial o separada, y en cualquier orden. Un animal de sangre caliente, tal como un humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante, significa un animal de sangre caliente, tal como un humano, que está siendo tratado con radiación ionizante antes de, después de o al mismo tiempo que, ia administración de un medicamento o un tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y un agente anti-tumores de platino. Por ejemplo, dicha radiación ionizante puede ser administrada al animal de sangre saliente, tal como un humano, dentro del periodo de una semana antes, a una semana después de la administración de un medicamento o un tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y un agente anti-tumores de platino. Esto significa que ZD6474, un agente anti-tumores de platino y la radiación ionizante pueden ser administrados separadamente o en secuencia, en cualquier orden, o bien, pueden ser administrados simultáneamente. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de ZD6474, un agente anti-tumores de platino y la radiación, simultáneamente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se administra la radiación ionizante antes de uno de entre ZD6474 y un agente anti-tumores de platino, o después de uno de entre ZD6474 y un agente anti-tumores de platino. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se puede administrar la radiación ionizante antes de ZD6474 y del agente anti-tumores de platino, o después de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino. De acuerdo con un aspecto de la presente invención se administra ZD6474 a un animal de sangre caliente, después que el animal ha sido tratado con radiación ionizante. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea por lo menos equivalente a la suma de los efectos de cada uno de los componentes del tratamiento usados solos; es decir, de cada uno de ZD6474 y un agente anti-tumores de platino, usados solos, o de cada uno de ZD6474, un agente anti-tumores de platino y la radiación ionizante, usados solos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea un efecto sinergístico. De acuerdo con la presente invención se define un tratamiento de combinación como el que produce un efecto sinergístico, si el efecto es terapéuticamente superior cuando se mide, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para el avance de la enfermedad o el periodo de sobrevivencia, en comparación con el que se obtiene al administrara uno u otro de los componentes de la combinación, a sus dosis convencionales. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinergístico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede obtener con ZD6474 o con un agente antitumores de platino o con radiación ionizante únicamente. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinergístico si se obtiene un efecto benéfico en un grupo de pacientes que no responde (o que tiene una respuesta pobre) a ZD6474, o a un agente anti-tumores de platino o a radiación ionizante solos. Además, se define el efecto del tratamiento de combinación como produciendo un efecto sinergístico si uno de los componentes es dosificado a su dosis convencional, y el/los otro(s) componente(s) se dosifica(n) a una dosis reducida y el efecto terapéutico, cuando se mide, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para el avance de la enfermedad o el periodo de sobrevivencia, es equivalente al obtenible al dosificar cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular se considera que está presente sinergia si la dosis convencional de ZD6474 o de un agente anti-tumores de platino, o la radiación ionizante se puede reducir sin detrimento en una o más de las siguientes: el grado de respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para el avance de la enfermedad y los datos de sobrevivencia, en particular, sin detrimento en la duración de la respuesta, pero con menos efectos colaterales y/o menos problemáticos, que los que ocurren cuando se usan las dosis convencionales de cada componente. Como se señaló aquí con anterioridad, los tratamientos de combinación de la presente invención, como se los define aquí, son interesantes por sus efectos anti-angiogénicos y/o de permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o un incremento en la permeabilidad vascular están presentes en una gama amplia de estados de enfermedad que incluyen: cáncer (incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinm unológicas, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis, sangrado uterino disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales, incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad. Es de esperar que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer y el sarcoma de Kaposi. En particular, se espera que dichos tratamientos de combinación de la invención retarden ventajosamente el desarrollo de tumores en el cáncer colorrectal y en el cáncer de pulmón, por ejemplo, mesoteliomas y cáncer de pulmón que no es de células pequeñas (NSCLC, acrónimo por su designación en inglés: Non-Small Cell Lung Cáncer). Más en particular, se espera que dichos tratamientos de combinación de la presente invención inhiban cualquier forma de cáncer asociada con VEGF, incluyendo la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma y también, por ejemplo, que inhiban el desarrollo de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente del VEGF para su desarrollo y difusión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon (incluyendo el recto), del páncreas, de la vejiga, de mama, de próstata, de pulmón, de vulva, de piel y, en particular, NSCLC. En otro aspecto de la presente invención, se espera que ZD6474 y un agente anti-tumores de platino, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el desarrollo de los tumores sólidos primarios y recurrentes, que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente del VEGF para su desarrollo y difusión. En otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el ZD6474 y un agente anti-tumores de platino, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el desarrollo de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF y con EGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF y EGF para su desarrollo y difusión. Las composiciones descritas aquí pueden tener una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, como una tableta o una cápsula; para administración nasal o administración por inhalación, por ejemplo, como un polvo o una solución; para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo, como una solución, una suspensión o una emulsión estériles; para administración tópica, por ejemplo, como un ungüento o crema; para administración rectal, por ejemplo, como un supositorio; o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o mediante suministro regional o mediante suministro local. En otras modalidades de la presente invención, el ZD6474 del tratamiento de combinación puede ser suministrado endoscópicamente, de manera intratraqueal, dentro de la lesión, en forma percutánea, intravenosa, subcutánea, ¡ntraperitoneal o ¡ntratumoral. De preferencia se administra ZD6474 oralmente. En general, las composiciones descritas aquí pueden ser preparadas de manera convencional usando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención ventajosamente están presentadas en forma de dosis unitaria. Normalmente se administrará ZD6474 a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro de la escala de 10 a 500 mg por metro cuadrado de área de cuerpo del animal, por ejemplo, aproximadamente de 0.3 a 15 mg/kg de un humano. Una dosis unitaria en la escala, por ejemplo, de 0.3 a 15 mg/kg, de preferencia de 0.5 a 5 mg/kg está contemplada, y esta normalmente es una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria, tal como una tableta o una cápsula, normalmente contiene, por ejemplo, de 25 a 500 mg de ingrediente activo. De preferencia se emplea una dosis diaria en la escala de 0.5 a 5 mg/kg. Los agentes anti-tumores de platino pueden ser dosificados de acuerdo con rutas conocidas de administración y dosificación. Por ejemplo, se puede administrar cisplatino como una sola infusión intravenosa durante un periodo de 6 a 8 horas, a una dosis de 40 a 120 mg/m2 cada tres a cuatro semanas. Alternativamente, por ejemplo, se puede administrar cisplatino como una sola infusión intravenosa durante un periodo de 6 a 8 horas, a una dosis de 15 a 20 mg/m2, diariamente, durante hasta cinco días, cada tres a cuatro semanas. Por ejemplo, se puede administrar el carboplatino como una sola infusión intravenosa a corto plazo, durante un periodo de 15 a 60 minutos, a una dosis de 250 a 400 mg/m2 cada cuatro semanas. Por ejemplo, se puede administrar oxaliplatino mediante infusión intravenosa, durante un periodo de 2 a 6 horas, a una dosis aproximada de 85 mg/m2 cada dos semanas. Las dosis y los programas pueden variar de acuerdo con el estado particular de la enfermedad y la condición general del paciente. Las dosis y los programas también pueden variar si, además de un tratamiento de combinación de la presente invención, se usa uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. Se puede determinar el programa por el práctico que esté tratando a algún paciente particular. Se puede administrar la radioterapia de acuerdo con las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosis de radiación ionizante serán las conocidas para uso en radioterapia clínica. La terapia de radiación incluirá, por ejemplo, el uso de rayos , rayos X, y/o el suministro dirigido de radiación desde radioisótopos. También están incluidos otros factores que dañan el ADN en la presente invención, tales como microondas e irradiación UV. Por ejemplo, se pueden dosificar los rayos X en dosis diarias de 1.8 a 2.0 Gy, durante cinco días a la semana, durante cinco o seis semanas. Normalmente una dosis total fraccionada quedará en la escala de 45 a 60 Gy. Se pueden administrar dosis individuales mayores, por ejemplo, 5 a 10 Gy, como parte de un curso de radioterapia. Se pueden administrar intraoperativamente dosis individuales. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada, con lo que se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X durante un periodo de tiempo, por ejemplo, 0.1 Gy por hora, durante varios días. Las escalas de dosis para los radioisótopos varían ampliamente y dependen de la media vida del isótopo, de la concentración y el tipo de radiación emitida, y de la absorción por las células. Como se señaló anteriormente el tamaño de la dosis de cada terapia, que se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente se variará dependiendo del receptor tratado, de la ruta de administración y de la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. Consecuentemente, se puede determinar la dosis óptima por quien sea el práctico que está tratando a algún paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o conveniente reducir las dosis mencionadas arriba, de los componentes de los tratamientos de combinación, a fin de reducir la toxicidad. La presente invención se refiere a combinaciones de un agente anti-tumores de platino, con ZD6474 o con una sal de ZD6474. Las sales de ZD6474 para uso en composiciones farmacéuticas serán sales aceptables para uso farmacéutico; pero pueden ser útiles otras sales en la producción de ZD6474 y sus sales aceptables para uso farmacéutico; pero pueden ser útiles otras sales en la producción de ZD6474 y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Dichas sales pueden ser formadas con una base inorgánica u orgánica que aporte un catón aceptables para uso farmacéutico. Dichas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio; una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calco o de magnesio; una sal de amonio, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Se puede sintetizar ZD6474 de acuerdo con cualquiera de los procesos conocidos para preparar ZD6474. Por ejemplo, se puede preparar ZD6474 de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en WO 01/32651; por ejemplo, los descritos en los ejemplos 2(a), 2(b) y 2(c) de WO 01/32651. Los agentes anti-tumores de platino pueden ser obtenidos en el comercio.} Se pueden usar las siguientes pruebas para demostrar la actividad de ZD6474 en combinación con un agente anti-tumores de platino.

MODELO DE XENOINJERTO DE CÁNCER DE PULMÓN CALU 6 Se usa un modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón humano (NSCLC). Se inyectan ratones desnudos atímicos subcutáneamente (s.c.) con células de tumor humano Calu 6. El tratamiento comienza después de 7 a 10 días (en un experimento particular, 13 días) cuando se establecen los tumores (volumen de tumor, entre 100 y 300 mm3, en un experimento particular, 200 mm3). Se asignan aleatoriamente grupos de animales (n = 8 por grupo, en un experimento particular, pero podrían ser de 10 a 12 por grupo), para recibir un solo tratamiento con cisplatino (4 mg/kg intraperitonealmente (i.p.)). el día de la asignación aleatoria, o para recibir un tratamiento con ZD6474 (de 25 a 75 mg/m2 oralmente (p.o), por día, o 6.25 a 25 mg /kg p.o. por día, en un experimento particular, 25 mg/kg), durante el tiempo que dure el experimento, o únicamente vehículos de fármaco. Un grupo adicional de animales (n = 8 en un experimento particular, pero podrían ser 10 a 12) recibe una combinación de cisplatino y ZD6474, usando las mismas dosis y los mismos programas que se usaron para el tratamiento con un solo agente. En los días en que los animales recibieron tanto ZD6474 como cisplatino, se administró el cisplatino dos horas después de la dosificación oral con ZD6474. Se sacrificaron los animales de todos los grupos cuando los tumores de control alcanzaron aproximadamente 2.0 cm3 o, alternativamente, sobre la base de un cierto número de dosis de tratamiento recibidas. Se determina el tamaño del tumo durante todo el experimento usando mediciones de calibre. Se determinan los efectos anti-tumor comparando el desarrollo del tumor en los grupos tratados con fármaco, con el desarrollo del tumor en los grupos tratados con vehículo. Adicionalmente se determinan los efectos del tratamiento de combinación comparando el desarrollo del tumor en el grupo de animales que reciben cisplatino más ZD6474, con el desarrollo del tumor en los grupos en los que los animales recibieron terapia con un solo agente únicamente. Se evaluó el significado estadístico usando una prueba t de dos muestras, con un solo apéndice. Los resultados de usar cisplatino (4 mg/kg) y ZD6474 (25 mg/kg) están mostrados en la figura 1. Se inhibió el desarrollo de los tumores, significativamente en mayor medida, mediante la combinación de los dos agentes: ZD6474 (25 mg/kg) y cisplatino (4 mg/kg), que mediante el cisplatino solo. El efecto de la combinación también fue mayor que el del ZD6474 solo. Se puede usar un experimento análogo para observar la combinación de ZDS474 y un agente anti-tumores de platino, con radiación ionizante.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. - El uso de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o de permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano.

2. - El uso de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano.

3. - El uso de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumor en un animal de sangre caliente, tal como un humano.

4. - El uso de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un agente anti-tumores, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antí-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

5. - El uso de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

6. - El uso de ZD6474 o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un agente anti-tumores de platino, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumor en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

7. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el agente antitumores de platino es cisplatino.

8. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el agente antitumores de platino es carboplatino. 9.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el agente antitumores de platino es oxaliplatino. 10. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agente anti-tumores de platino, en asociación con un excipiente o portador aceptable para uso farmacéutico. 11. - Un estuche caracterizado porque comprende ZD6474 o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, y un agente antitumores de platino. 12.- Un método para la producción de un efecto anti- angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de un agente antitumores de platino. 13.- Un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de 2D6474 o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, antes de, después de, o simultáneamente con, una cantidad efectiva de radiación ionizante.