KR101153250B1 - 글리시리진 고농도 제제 - Google Patents

Abstract

유효성분을 고농도로 함유하고, 동시에 안정성 및 안전성이 뛰어난 글리시리진?아미노초산?시스테인 배합제를 제공한다.

기존 제품에 있어서 안정화제로서 사용하고 있었던 아황산염류를 첨가하지 않은 것으로, 유효성분을 고농도로 배합했을 경우의 안정성이 개선되었다. 본 발명 글리시리진 농축제제는, 글리시리진 8 내지 16mg/mL, 시스테인 3 내지 6mg/mL 및 아미노초산 80 내지 160mg/mL를 함유하고, 동시에 첨가제로서 아황산염류를 함유하지 않는 의약조성물이다.

Description

글리시리진 고농도 제제{GLYCYRRHIZIN HIGH-CONCENTRATION PREPARATION}

본 발명은, 간장질환용 혹은 알레르기용 약제 등으로서 유용한 글리시리진, 시스테인 및 아미노초산(글리신)을 고농도로 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.

종래부터, 글리시리진류는 항(抗)코르티손 작용, 탈(脫)콜레스테롤 작용, 항알레르기 작용, 항염증작용, 해독 작용, 위궤양 수복작용 등 각종 약리작용을 갖는 것이 알려져 있고, 또한 그 안전성이 확인되고 있으므로, 이것을 유효성분으로서 함유하는 글리시리진 제제는, 각종 질환의 치료약으로서 널리 이용되고 있다. 그리고 근래에는, 만성 간질환에 대한 글리시리진의 정맥 주사에 의한 대량 투여의 유효성이 보고됨으로써, 글리시리진 제제의 유용성이 재검토되고 있다.

일반적으로, 간질환 치료용의 의약품은, 비교적 장기에 걸쳐서 약제를 연속 투여하는 것이 많다. 현재 시판되고 있는 글리시리진?아미노초산?시스테인 배합제(상품명:강력 네오미노파겐시)는, 글리시리진산 모노암모늄 2.65mg/mL(글리시리진으로서 2mg/mL), 시스테인 염산염 1mg/mL(시스테인으로서 O.77mg/mL), 아미노초산 20mg/mL의 배합비에 의한 주사제이고, 연령, 증상에 따라 적당히 증감하지만, 만성간질환에 대해서는 1일 1회 40 내지 60mL(100mL까지 증량 가능)를 정맥 내에 주사 또는 점적정주하는 것이다. 이러한 대량투여는, 투여시에 환자에게 고통을 줄 뿐만 아니라, 연일의 장시간에 걸친 투여는 주사 부위의 조직에 비후를 생기게 한다고 하는 문제도 발생시킨다. 또한, 본 제제의 배합 성분인 글리시리진은 침전을 발생시키거나, 또 시스테인 염산염은 분해되기 쉬어 불안정하다고 하는 문제가 있어 (특허문헌1 참조), 기존의 주사용 제제에 있어서는 안정화제로서 아황산염(아황산나트륨: 0.8mg/mL)이 첨가되어 있다 (비특허문헌1 참조). 그러나 아황산염류는, 천식 발작의 유인물질이라는 보고가 있고 (비특허문헌2 참조), 또 알레르기를 일으키는 식품 첨가물로서 보고되고 있으므로(비특허문헌3 및 4 참조), 이것을 고농도로 함유하는 제제는 안전성에 문제가 있다.

특허문헌1: 일본 특허공개 2002-65808 공보 제2쪽 0004단락

비특허문헌1: 「강력 네오미노파겐시」의약품 첨부 문서(가부시키가이샤 미노파겐세이야쿠 작성)

비특허문헌2: 사카모토 타쯔오(坂本龍雄): 식품첨가물과 천식 <아황산염을 중심으로> 기도 알레르기 '96메디컬뷰사: p151, 1996

비특허문헌3: 코우노 요이치(河野陽一): 음식물 알레르기의 기초와 임상 <음식물의 알레르겐성> 알레르기의 영역: 4(6), p741-745, 1997

비특허문헌4: 미치하타 마사타카(道端正孝): 스테로이드의 자기관리 나의 연구 임상과 약물치료: 16(3), p226-230, 1997

상술과 같이, 글리시리진?아미노초산?시스테인 배합제의 투여에 관해서, 정맥 주사 등에 의한 대량 투여시의 진통 및 주사 부위의 조직 비후 등의 환자의 부담을 조금이라도 경감하는 것이 기대되고 있으므로, 본 발명자들은 소량 투여로 약효를 기대할 수 있고, 동시에 안정성 및 안전성이 뛰어난 고농도 제제에 대해서 예의연구를 행해 왔다.

본 발명에 있어서의 과제는, 기존품보다 유효성분을 고농도로 배합하고, 동시에 안정성 및 안전성이 뛰어난 글리시리진?아미노초산?시스테인 배합제를 제공하는 것이다. 단순히 기존품의 배합 성분을 고농도로 한 것만으로는, 유효성분의 분해나 침전 등이 생겨 버려, 충분한 안정성을 얻을 수 없었다. 또한, 함유된 아황산염에 의한 안전성의 문제가 발생했다.

본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의연구를 행한 결과, 기존 제품에 있어서 안정화제로서 사용하고 있었던 아황산나트륨을 첨가하지 않은 것으로, 유효성분을 고농도로 배합했을 경우의 안정성이 개선되어, 기존 제제보다 유효성분을 고농도로 함유하고, 동시에 안전성이 뛰어난 글리시리진?아미노초산?시스테인 배합제를 얻을 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하는 것에 이르렀다.

본 발명 의약조성물은, 기존품에서 안정화제로서 사용하고 있었던 아황산염을 첨가하지 않은 것이며, 이것에 의해 고농도로 배합한 글리시리진의 침전도 생기지 않고, 또 시스테인 함량의 감소도 낮아, 안정성이 향상했다.

본 발명은, 글리시리진 또는 그 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 글리시리진 제제에 있어서, 상기 성분 이외에 시스테인 및 아미노초산을 함유하고, 아황산염류를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 고농도의 글리시리진?아미노초산 ?시스테인 배합제에 관한 것이다.

본 발명 의약조성물의 유효성분인 글리시리진은, 감초로부터 추출함으로써 얻을 수 있고, 또 시판되고 있는 것을 사용해도 좋다. 글리시리진은 글리시리진산이라고도 불리고 있고, 본 발명에서는 글리시리진의 약리학상 허용되는 염을 포함한다. 약학상 허용되는 염으로서는, 산 또는 염기와의 염, 예를 들면, 글리시리진산 모노암모늄 등의 암모늄염이나, 글리시리진산 2나트륨, 글리시리진산 3나트륨, 글리시리진산 2칼륨 등의 알칼리금속염 등을 들 수 있다.

또, 본 발명의 시스테인 및 아미노초산(글리신)은 그들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 사과산 등과의 산부가염 및 나트륨 등의 알칼리 금속이나 알칼리토류 금속, 암모늄, 함질소유기염기 등과의 염기부가염의 양종의 염이 포함되며, 시스테인의 바람직한 염으로서 염산염을 들 수 있다. 또한, 시스테인, 아미노초산 또는 그들의 염의 수화물, 예를 들면 시스테인 염산염 1수화물이나 아미노초산 나트륨 수화물 등도, 본 발명의 시스테인 및 아미노초산으로서 포함된다. 시스테인에 대해서는 광학 활성체가 존재하지만, L체 또는 라세미체 중 어느 것이여도 좋고, 바람직하게는 L-시스테인을 이용할 수 있다.

본 발명 의약조성물의 바람직한 배합량은, 상기 기존 제제의 4 내지 8배의 유효성분 함유량, 즉, 글리시리진 8 내지 16mg/mL, 시스테인 염산염 4 내지 8mg/mL(시스테인으로서 3 내지 6mg/mL) 및 아미노초산 80 내지 160mg/mL이다. 특히 바람직하게는, 유효성분을 가장 고농도로 함유하는 제제, 즉, 글리시리진 16mg/mL, 시스테인 염산염 8mg/mL 및 아미노초산 160mg/mL를 함유하는 의약조성물이다. 또 한, 상기 각 농도(mg/mL)의 수치는, 제 14개정 일본 약국방의 통칙 18의 규격값의 규정에 따른 표시이며, 소수점 첫째자리를 사사오입한 값이다.

또, 본 발명 의약조성물은, 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 조합시켜서 최종적인 의약으로 할 수 있고, 통상의 어떠한 방법에 의해서도 제제화할 수 있다. 예를 들면, 주사제로서는 수성용제 또는 비수성용제, 예를 들면 주사용 증류수, 생리식염수, 링겔액, 식물기름, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 등의 용액 또는 현탁액으로 할 수 있다. 처방에 있어서는, 다른 의약 활성성분과의 배합제로 해도 좋다.

(실시예1)

아황산나트륨 첨가에 의한 영향(1)

글리시리진산 모노암모늄 16mg/mL(글리시리진으로서), 시스테인 염산염 8mg/mL, 아미노초산 160mg/mL의 배합비가 되도록 용존산소가 적은 물에 녹이고, 수산화나트륨으로 pH 7.2~7.5로 조정했다. 또한, 안정화제로서 아황산나트륨을 각각 O, 2.4, 4.0mg/mL의 농도가 되도록 첨가한 후, 질소로 용존산소를 제거하고, 여과멸균 후, 앰플에 질소충전했다. 이들의 앰플을 25℃ 4년간 보존해서 글리시리진의 침전의 상황을 관찰하고, 또한, 이것과는 별도로 40℃ 4개월간 및 60℃ 14일간 보존한 후, 시스테인을 HPLC로 정량했다. 이렇게 해서 본 발명 의약조성물의 아황산나트륨 첨가량의 차에 의한 안정성을 측정한 결과의 한 예를 표1에 나타낸다.

[표1]

(실시예2)

아황산나트륨 첨가에 의한 영향(2)

상기 실시예1과 마찬가지로, 글리시리진산 모노암모늄 16mg/mL(글리시리진으로서 ), 시스테인 염산염 8mg/mL, 아미노초산 160mg/mL의 배합비가 되도록 용존산소가 적은 물에 녹이고, 수산화나트륨으로 pH 7.2~7.5로 조정했다. 또한, 안정화제로서 아황산나트륨을 6.4mg/mL가 되도록 첨가한 것과 무첨가의 것을 제작하고, 또한, 이들의 배합으로부터, 시스테인 염산염의 농도가 6mg/mL 및 4mg/mL가 되도록 희석한 것도 제작했다. 각각에 대해서, 질소로 용존산소를 제거하고, 여과멸균 후, 앰플에 질소충전했다. 이들의 앰플을 60℃ 14일간 보존하고, 개시시, 4일 후, 7일 후, 14일 후에 시스테인을 HPLC로 정량했다. 이렇게 해서 본 발명 의약조성물의 시스테인 염산염의 안정성에 대한 아황산나트륨 첨가에 의한 영향을 측정한 결과의 일례를 표2에 나타낸다.

[표2]

상기 표1 및 표2에 나타낸 결과로부터 분명하듯이, 아황산나트륨의 농도가 높을수록, 시스테인 함량의 경시적 감소가 현저했다. 또한, 아황산나트륨을 첨가한 것에서는, 글리시리진의 침전이 생겼지만, 첨가하지 않은 경우에는, 고농도로 배합한 글리시리진의 침전도 생기지 않고, 또 시스테인 함량의 감소도 낮아, 안정성이 향상했다. 이렇게, 본 발명 글리시리진 농축 제제는, 종래 제제보다 유효성분함량이 고농도이며, 동시에 안정성 및 안전성이 우수하고, 의약품으로서 그 유용성은 대단히 높은 것이다.

Claims (8)

1. 글리시리진 8 내지 16mg/mL, 시스테인 3 내지 6mg/mL 및 아미노초산 80 내지 160mg/mL를 함유하고, 아황산염류를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
2. 제 1항에 있어서, 글리시리진 2mg에 대해, 시스테인을 0.77mg 및 아미노초산을 20mg의 비율로 물에 용해한 것임을 특징으로 하는 주사용 제제.
3. 제 2항에 있어서, 글리시리진이 글리시리진산 모노암모늄인 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
4. 제 2항에 있어서, 시스테인이 시스테인 염산염인 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
5. 삭제
6. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 글리시리진산 모노암모늄 8 내지 16mg/mL(글리시리진으로서), 시스테인 염산염 4 내지 8mg/mL 및 아미노초산 80 내지 160mg/mL를 함유하는 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
7. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 간장질환용 약제인 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
8. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 알레르기용 약제인 것을 특징으로 하는 주사용 제제.