KR100775154B1

KR100775154B1 - 바이트-분산성 정제의 제조 방법

Info

Publication number: KR100775154B1
Application number: KR1020007006778A
Authority: KR
Inventors: 고파디 엠. 벤카테쉬; 나게스와라 알. 팔레푸
Original assignee: 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2007-11-12
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: PL197989B1; TW586943B; HUP0100469A2; WO1999032092A1; EP1047407A1; CN1284867A; NO20003150D0; CA2315088A1; TR200001856T2; AU1931999A; NO20003150L; US6475510B1; CN100379407C; AU2002300238C1; IL136831A; BR9813808A; JP2001526212A; AU2002300238B2; SA99191111A; SA99191111B1

Abstract

본 발명은 물 없이도 부드럽게 깨물었을 때 입에서 쉽고 빠르게 분산되며, 필요에 따라 약물의 쓴맛을 마스킹하는 것을 포함하는, 바이트-분산성 정제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 적합한 부형제, 향미제 및 왁스 물질과 인지질 (BMI-60) 또는 미각 마스킹을 위한 과일의 플라보노이드 (네오헤스페리딘)으로부터 추출한 강한 감미제의 조합과 혼합된 1종 이상의 약물의 건조 과립을 제조하고, 통상의 장비를 사용하여 병 또는 블리스터에 포장될 수 있는 정제로 압축하는 단계를 포함한다.

바이트-분산성 정제 (신속-분산성 정제), 미각 마스킹제

Description

바이트-분산성 정제의 제조 방법 {Process for Manufacturing Bite-Dispersion Tablets}

본 발명은 물 없이 경구 투여하기 위한, 미각 마스킹된(taste-masked) 약물을 함유하는, 한번 깨물었을 때 분산이 가능한 (바이트-분산성, bite-dispersable) (신속 분산성) 정제의 제조 방법에 관한 것이다.

투여의 용이성과 환자의 순응성을 기준으로 볼 때, 각종 질환 치료용으로 개발된 약물 중에서 정제가 가장 바람직한 투여형이다. 그러나, 대부분의 약물은 쓴맛이 나며, 이 약물을 경구로 섭취할 때 사람들은 약간의 불쾌함이나 괴로움을 경험한다. 따라서, 이러한 쓴맛을 느끼지 않기 위해 약을 삼켜 버린다. 그러나, 어린이와 노인들은 삼키는 것이 약간 힘들다. 따라서, 본 발명자들은 쓴맛을 억제하고, 삼키는 어려움을 없애기 위해 입 안에서 정제를 빠르게 분해시키는 두가지 문제점에 직면하였다.

약의 미각 마스킹을 위해 다음의 방법을 사용하였는데, 즉, 감미제나 향을 가미하는 방법, 위에서 가용성인 물질, 일반적으로는 중합체로 약물을 미세 캡슐화하는 방법 및 코팅하는 방법을 사용하였다. 미국 특허 제5,260,072호는 미각 마스킹된 약물을 씹을 수 있는 정제로 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 여기서는 활성 물질을 결합제 및 담체 물질과 회전식 과립화하고, 이 회전식 과립을 셀룰로오스 아세테이트 또는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트와 폴리비닐 피롤리돈의 미각 마스킹(taste-masking) 중합체 혼합물로 코팅하여 미각을 마스킹하였다. 종전 기술 (미국 특허 제5,084,278호)의 또다른 방법으로는 쓴맛이 나는 활성 물질을 함유하고 있는 정제 코어를 에틸 셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합체로 미세 캡슐화하는 방법이 있다. 약물을 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트와 같은 실리케이트 착물 또는 양이온 교환 수지로 흡착시키는 방법도 제안되었다 (미국 특허 제3,085,942호, 동 제3,140,978호, 동 제4,711,774호 및 동 제5,219,563호 및 국제 특허 출원 공개 제96/39126호).

국제 특허 출원 공개 제96/23494호는 활성 약물, 실리케이트 흡착제, 및 분해제로 작용하는 탄산 칼슘과 같은 약염기를 습식 과립화하고, 이 과립을 정제로 압축시켜 미각을 마스킹하는 방법을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,275,823호는 시메티딘을 유드라지트(Eudragit) E100으로 코팅하고, 외부 부형제로서 Al/Mg 제산제와 같은 어떠한 흡습성의 수불용성 물질을 혼입시켜 시메티딘처럼 불쾌한 맛이 나는 약물을 함유하는, 씹을 수 있는 정제를 제조하는 방법을 교시하고 있다. 상기한 이들 방법의 주요 단점은 정제를 여전히 삼킬 필요가 있고, 활성 약물의 완전한 방출이 여기에 사용된 중합체계에 따라 최대 2시간까지 걸릴 수 있다는 것이다.

일본 특허 제55-8966호 및 제62-265234호는 레시틴 (포스파티딜콜린), 및 세파린을 단독으로 또는 레시틴과 조합하여 첨가하는 방법을 개시하고 있다. 일본 특허 제55-108254호에서는 흡착 물질의 사용을 제안하고 있다. 미국 특허 제5,407,921호는 산성 인지질 또는 산성 리소-인지질을 첨가하여 쓴맛을 억제하는 방법을 개시하고 있다. 쓴맛이 나는 물질은 보통 소수성이며 수용체 부위와의 소수성 작용에 의해 결합이 일어난다고 생각된다. 가쯔라기 (Y. Katsuragi)와 공동 실험자들 [Pharm. Research Vol. 12, 658-662, 1995; Nature, 365:213-214, 1993; Brain Research, 713, 240-245, 1996; Biochimica et Biophysica Acta, 1289, 322-328, 1996]은 각각 포스파티드산 (PA)과 β-락토글로블린 (LG) 및 PA와 α-락토알부민으로 이루어진 PA-LG 또는 PA-LA의 지단백질의 사용을 개시하고 있다. 소수성인 이들 지단백질은 쓴맛이 나는 물질이 표적 부위에서 반응하는 것을 가역적으로 억제한다. 미국 특허 제5,407,921호는 쓴맛을 억제하기 위해 산성 인지질 또는 리소인지질의 첨가를 개시하고 있다. 이러한 방법들이 어떤 약물의 쓴맛을 바람직한 정도로 억제하기에는 불충분하다는 것을 그들 스스로 알았다.

입안에서 빠르게 분해하는 정제를 제조하는 기술이 또한 문헌에 기재되어 있다. 예로는 일본의 야마노우찌 파마슈티칼스 캄파니(Yamanouchi Pharmaceuticals Company)사 제품인 즉시 분해되는 정제 (WOWTAB:등록); 프록터 앤드 갬블 캄파니(Proctor & Gamble Company)사 제품인 신속히 용해되는 정제 (국제 특허 출원 공개 제95/33446호); 라보라토아 파르마리오크(Laboratoire Farmalyoc)사 제품인 리오크(Lyoc:등록); 시마 랩스 인크(Cima Labs Inc)사 제품인 신속히 용해되는, 미각 마스킹된 오라솔브(OraSolv) 정제; 프로그라팜(Prographarm)사 제품인 플래시탭(FlashTab) 정제; 알피 쉐러(RP Scherrer)사 제품인 신속히 용해되는 동결건조된, 블리스터에 들어 있는 투여형 (지디스(Zydis:등록)); 및 푸이츠 테크놀로지스(Fuisz Technologies)사 제품인 빠르게 용해되는 정제가 있으며, 이들 모두는 힘든 제조 과정이 수반된다. 또한, 이들 정제는 특별한 포장법으로 포장할 필요가 있다.

상기한 WOWTAB 기술 (일본 특허 제6-010112호, 제6-086652호, 제6-0616호)은 제약학상 활성 성분과 만니톨/락토오스를 말토오스로 코팅하고, 처음에 결정질이었던 상태를 비정질 상태로 바꾼 후, 과립화하는 단계를 포함한다. 이렇게 만들어진 과립을 매우 약한 압축력에서 다공성 정제로 압축시킨다. 습도가 높은 곳에 두었을 때 말토오스에 수분이 흡수되어 재결정화되므로, 제제에 있는 잔류 수분은 포장하기 전에 제거한다. 이렇게 얻어진 3 내지 5 kP 경도의 정제는 보관/운송 중에 부서지는 것을 막기 위해 특별한 포장법이 필요한 것으로 밝혀졌다.

프록터 앤드 갬블사의 국제 특허 출원 공개 제95/33446호에 기재되어 있는 기술은 우선 물 중에서 크산탄 검, 메틸메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 미각 마스킹제와 제약학상 활성제를 용해/분산시켜 파손될 가망성이 없는 약물 매트릭스를 형성한 후, 수분을 제거하고, 중탄산 나트륨과 같은 경구 투여가 허용되는 담체 (발포제)와 혼합해서 정제로 압축시키는 단계를 포함한다. 이 방법으로는 수분과 열에 민감한 활성 성분을 가공할 수 없으며, 이 방법은 시간이 많이 소비되고 비용이 많이 든다.

시마(Cima)사의 순간 분산 기술은 발포 커플과 시판중인 미세 캡슐화 약물을 부서지기 쉬운 부드러운 정제 혼합물로 압축시키는 단계에 좌우된다. 따라서, 이 방법은 엄격한 환경 조절 (20 ℃ 미만/10% 상대 습도 및 약 1 내지 2.5 kP의 정제 경도) 및 또한 특별한 포장법이 요구되는, 복잡하며 비용이 많이 드는 방법이다.

리오크 기술은 약물과 부형제의 현탁액을 미리 형성된 블리스터에서 동결 건조하는 방법과 관련이 있다. 이러한 기술은 분명히 대부분의 활성 성분에 대해 적합하지는 않다. 또한, 이 기술은 특별한 장치가 필요하며 비용이 많이 든다.

플래쉬탭(FlashTab)은 위에서 빠르게 방출하는 약물을 제공하기 위해 약물을 유드라지트 중합체 (메틸메타크릴레이트 공중합체)로 코팅하고, 이 미세 캡슐화된 약물을 발포 커플과 배합하여 순간(flash) 분산성 정제를 제조하는, 순간 분산 시스템이다. 미세 캡슐화 시스템은 일반적으로 바람직하지 않은 용매를 기재로 하는 제조 방법을 이용하며, 제품의 비용이 너무 비싸다.

미국 특허 제5,407,921호는 입안에 놓여질 물질, 예를 들면 음식물, 음료 및 약물의 쓴맛을 억제하는 방법을 기재하고 있다.

국제 특허 출원 공개 제94/08576호 (글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited))에 기재되어 있는 방법은 우선 에틸셀룰로오스와 같은 중합체 매트릭스 중에서 라니티딘 또는 적합한 염 형태를 캡슐화하거나, 또는 카르노바(Carnauba) 왁스, 글리세릴 트리스테아레이트 또는 트리팔미테이트 (고분자량의 직쇄 포화 또는 불포화 지방산, 에스테르 및 알콜)와 같은 용융 왁스 물질을 사용하여 실질적으로 미각 마스킹된 라니티딘 과립을 약물 함량이 약 20 중량%가 되도록 얻고, 상기 과립을 크실리톨, 향미제 등과 함께 과립화하고, 씹을 수 있는 정제로 압축하거나 용융 트리글리세리드 좌약용 베이스 및 테오브로마 오일 중에서 분산시키고, 정제 모양으로 제조하는 단계로 이루어진다. 어떠한 경우든지 이 방법은 힘이 들며 비용이 많이 든다.

따라서, 경구 투여하기에 용이하며 (물 없이도 입에서 빠르게 분해) 임의의 쓴맛이 나는 성분의 미각을 마스킹하는, 약물을 함유하는 정제를 제조하기 위한, 비용 효율적이며 신속한 작업 방법이 요구된다.

<발명의 개요>

본 발명은 활성 성분을 함유하는 신속 분산성 정제 (바이트-분산성 정제라고도 부름)에 관한 것이다. 본 발명의 제약학상 허용가능한 신속 분산성 정제 제제는 조밀화된 과립을 포함하는 구조를 가지며, 이 과립에는 약물이 왁스 물질, 강한 감미제 및(또는) 미각 마스킹제, 및 크실리톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합에서 선택된 제약학상 허용가능한 부형제의 조합, 및 임의로 향미제 및 붕해제와 함께 들어 있으며, 이 과립을 붕해제, 감미제 및(또는) 미각 마스킹제 및 크실리톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합에서 선택된 제약학상 허용가능한 부형제인 과립외 성분과 함께 정제 형태로 압축시킨다.

본 발명의 또다른 측면은

A. 미각 마스킹된 과립을 제조하는 단계:

(i) 1종 이상의 제약학상 활성 성분을 크실리톨, 직접 압축 가능한 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 제약학상 허용가능한 부형제; 왁스 물질; 강한 감미제 또는 미각 마스킹제; 및 임의로 붕해제 및 향미제와 혼합하는 단계;

(ii) 건식 과립화법 [예를 들면, 강타법이나 롤러 압축법에 의해], 분쇄법 및 체질법에 의해 압축하기 위해 (i) 단계의 혼합물을 제조하는 단계;

B. 바이트-분산성 정제를 제조하는 단계

(iii) (ii) 단계의 생성물을 크실리톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨을 포함하는 제약학상 허용가능한 추가의 부형제, 및 임의로 향미제, 감미제/미각 마스킹제 및 붕해제와 혼합하는 단계; 및

(iv) (iii) 단계의 혼합물을 정제로 압축시키는 단계

를 포함하는, 경구 투여용 신속 분산성 또는 바이트-분산성 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 경구 섭취시 부드럽게 한번 깨문 뒤에는 쉽고 빠르게 분산되는, 1종 이상의 약물 또는 활성 성분/활성제를 함유하는 바이트-분산성 정제를 제조하는 방법이 기재된다.

통상 사용되는 부형제, 예컨대 크실리톨, 직접 압축 가능한 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨의 조합을 적당히 선택하고, 그의 건조 과립을 제조하고, 후속적으로 이 과립을 과립외 혼합물 중에서 추가의 부형제와 혼합함으로써 물 없이도 입에서 빠르게 분해되는 바이트-분산성 정제가 제조될 수 있다는 것을 본 발명에 와서 알아내었다. 당업계의 숙련자들은 상기한 부형제의 비율이 각각의 약물, 또는 본원에서 개시된 것과 같은 약물의 조합에 따라 "잘 조절"될 필요가 있을 수 있다는 것을 알 것이다.

본 발명의 방법은

(1) 1종 이상의 약물 (본원에서는 활성제 또는 활성 성분이라고도 지칭함)을 단독으로, 또는 적합하거나 바람직한 부형제, 왁스 물질 및 미각 마스킹제 (강한 감미제, 바람직하게는 BMI-60 또는 네오헤스페리딘(Neohesperidine)이 포함될 수 있음)의 조합과 함께 조합하여 포함하며, 경우에 따라서는 1종 이상의 추가의 향미제 및 붕해제를 포함할 수 있는 과립내 성분을 함께 혼합하는 단계;

(2) 당업계에 잘 알려져 있는 기술에 의해, 예를 들면 필요에 따라 롤러 압축법 또는 강타법, 분쇄법 및 체질법에 의해 건조한 과립 혼합물을 제조하는 단계;

(3) (2) 단계로부터의 과립내 건조 과립을 어떠한 필수적이거나 바람직한 과립외 부형제 (본원에서 설명될 것임)와 혼합하여 압축 믹스를 제조하는 단계; 및

(4) (3) 단계로부터의 혼합물을 정제로 압축하는 단계

를 포함한다.

얻어진 정제는 마손도(friability)가 적어서 통상적인 장비를 사용하여 병이나 블리스터에 쉽게 포장할 수 있다는 것을 알았다.

경우에 따라서는 상기 (2) 단계에서 제조된 건조 과립 혼합물의 원하는 분획물을 추가의 부형제와 혼합해서 정제로 압축하기 전에 미국 특허 제5,690,959호에 기재되어 있는 방법과 같은, 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 따라 가열 처리 (열 주입 처리, TIP)할 수 있다.

상기의 (1) 단계 및 (2) 단계에 의해서는 실질적으로 미각 마스킹된 과립 약물이 제공되며, (3) 단계 및 (4) 단계에 의해서는 바람직한 바이트-분산성 정제가 얻어진다. 본 발명의 또다른 실시태양에서는, (2) 단계에서 제조된 미각 마스킹된 과립 대신에 시판되는 미각 마스킹된 과립 약물, 예를 들면 유랜드 아메리카(Eurand America)사 제품의 중합체 코팅된 과립 또는 미세 캡슐화 데스코트(Descote:등록) 과립, 또는 임의의 기타 적합한 중합체 코팅된 약물을 부형제 및 향미제와 혼합하여 (3) 단계 및 (4) 단계에 따라 바이트-분산성 정제로 압축할 수 있다.

과립내 성분 믹스로 사용하기 위한 미각 마스킹된 과립내 약물을 제조하는 여러가지 적합한 방법이 있다는 것을 안다. 종종 활성 성분의 중합체 코팅된 과립 또는 미세 캡슐화된 과립은 쓰거나 불쾌한 맛이 나는 활성제일 수 있다. 이러한 약물을 예를 들어 미국 특허 제5,578,316호에 교시되어 있는 메타크릴레이트 에스테르 공중합체와 같은 중합체의 별도의 층으로 도포할 수 있다. 이 출원에 기재되어 있는 적합한 코팅 물질로는 상품명 유드라지트로 시판되는 여러가지 공중합체가 있다. 이러한 공중합체는 독일, 다름스타트 소재의 룀 파르마(Roehm Pharma)사에 의해 제조 및 시판된다.

이러한 중합성 수분산제는 또한 가소화제, 색소, 탈크 등과 같이, 과립내 믹스에 사용하기 위해 포함될 수 있는 첨가제를 함유할 수도 있다는 것을 안다. 이러한 첨가제에는 필름 형성에 있어서 중합성 코팅의 특성을 보조하기 위해, 필름 코트에 보다 우수한 일체성 및 탄성을 부여하기 위해 사용되는 가소화제가 포함된다. 본 발명의 코팅에 사용될 수 있는 가소화제의 예로는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 비닐 피롤리돈 및 프로필렌 글리콜이 있다. 수현탁제에 존재하는 가소화제의 양은 건조 중합체의 5 내지 약 30 중량%일 수 있다.

상기 (i) 단계 공정의 과립내 혼합물에 사용하기 위한 바람직한 부형제에는 적합하게는 크실리톨, 직접 압축 가능한 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합이 포함되며 이에 제한되지는 않고, 크실리톨이 바람직하다. 그러나, 과립외 혼합물에는 특정한 제약학상 허용가능한 부형제를 사용하는 것이 필요하며, 이러한 부형제는 크실리톨, 직접 압축 가능한 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합에서 선택될 수 있으며, 크실리톨이 바람직하다.

본 발명은 과립내 혼합물에 왁스 물질인 성분, 및 과일 플라보노이드에서 추출한 것과 같은 강한 감미제나 콩 레시틴으로부터 추출한 지단백질 및 인지질과 같은 미각 마스킹제인 제2 성분 (이들 역시 본원에 기재되어 있음)을 필요로 한다. 상기한 대로, 혼합물은 경우에 따라 추가로 향미제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 그러나, 과립내 혼합물로 제약학상 활성제의 중합체 코팅된 과립을 사용하거나, 또는 그 대신에 시판되는 제약학상 활성 성분의 미각 마스킹된 과립을 사용하는 경우, 왁스 물질 및 제2 성분은 필수적인 것은 아니므로 경우에 따라 포함시킬 수 있다.

본원에서 사용하기 위한 적합한 왁스 물질에는 글리세롤의 모노-, 디- 또는 트리- C_10-30 지방족 에스테르, 바람직하게는 글리세롤 팔미토-스테아레이트 또는 글 리세릴 베헤네이트; 스테아릴 알콜 또는 세틸 알콜과 같은 고분자량 (C_10-30) 직쇄 지방족 알콜; 및 고분자량의 지방족 산 및 에스테르의 혼합물; 또는 그의 조합이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 왁스 물질은 스테아릴 알콜 또는 세틸 알콜, 또는 글리세롤 팔미토-스테아레이트 또는 글리세릴 베헤네이트가 바람직하다.

과립내 제제에 혼입될 수 있는 적합한 미각 마스킹제에는 바람직하게는 콩 레시틴에서 추출한 지단백질 및 인지질 (예를 들면 BMI-60), 카오 코포레이션(Kao Corporation)사 제품인 콩 레시틴으로부터 추출한 분획물이 포함된다. 그러나, 활성 성분의 미각을 마스킹하기 위한 기타 적합한 성분에는 합성 또는 천연산 왁스, 예컨대 콤프리톨(Compritol:등록) 또는 프레시톨(Precirol:등록) (프랑스 소재의 가떼포쎄(Gattefosse s.a.)사 제품의 글리세릴 베헤네이트 또는 글리세롤 팔미토-스테아레이트), 세틸 알콜 또는 카르노바 왁스가 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 왁스 물질 및 미각 마스킹제는 상기한 합성 왁스 또는 천연산 왁스를 사용하는 경우와 마찬가지로 과립내 혼합물에서 사용하는 경우 동일한 제제일 수 있으며, 그의 조합으로 사용될 수 있다는 것이 주목된다.

과립내 제제에 사용하기에 적합한 감미제로는 과일의 플라보노이드에서 추출한 강한 감미제, 예를 들면 이엠 인더스트리스, 인크.(EM Industries, Inc.)사 제품의 네오헤그페리딘 DC(Neohesperidine DC)가 바람직하다. 과립내 혼합물에 필요한 제2 성분은 적합하게는 상기한 미각 마스킹제, 강한 감미제 또는 그의 조합일 수 있다. 제2 성분으로는 BMI-60 또는 네오헤스페리딘 DC, 이들 2가지 물질의 조 합이 바람직하다.

왁스 물질은 BMI-60 또는 네오헤스페리딘 DC와 조합하여 조성물의 약 1 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것이 적합하며, 약 3 내지 약 20 중량%의 양이 바람직하다. 과립내 혼합물에 제1 성분과 제2 성분이 있는 경우 제제의 약 0.5 내지 약 2 중량%가 바람직하다. 별법으로, 왁스 물질 대 미각 마스킹제/감미제의 비율은 약 20:1 내지 약 5:1 (총 제제)로 제제 내에서 달라질 것이다.

과립내 성분으로 사용하기 위한, 본원에서 언급한 왁스 물질, 미각 마스킹제 및 감미제는 경우에 따라 과립외 혼합물로 사용할 수도 있다.

본 발명의 바이트-분산성 정제에 혼합하기에 적합한 활성 성분에는 여러가지 불쾌하고 쓴맛이 나거나 둔감 작용이 있는 약물이 있으며, 예로는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 에티니딘과 같은 히스타민 H₂-길항제; 루피티딘, 니페니딘, 니페로티딘, 록사티딘, 술포티딘, 투바티딘 및 잘티딘; 페닐실린, 암피실린, 아목시실린 및 에리트로마이신과 같은 항생제; 아세타미노펜; 아스피린; 카페인, 덱스트로메토판, 디페닐히드라민, 브로모페니라민, 클로로페니라민, 테오필린, 스피로놀락톤, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프로신 및 나부메톤과 같은 NSAIDS; 그라니세트론 또는 온단세트론과 같은 5HT₄ 억제제; 파록세틴, 플루옥세틴 및 세르트랄린과 같은 세라토닌 재흡수 억제제; 아스코르브산, 비타민 A 및 비타민 D와 같은 비타민; 탄산 칼슘, 칼슘 락테이트 등과 같은 영양 미네랄 및 영양소, 또는 그의 조합이 포함되며, 이에 제한되지는 않는다.

상기 약물들로 제한되지 않으며, 이 약물들은 단지 본 발명에서 사용될 수 있는 불쾌한 맛이 나는 약물의 예일 뿐이다. 추가로, 비스테로이드계 항염증 약물 (NSAID), 예를 들면 나프로신, 즉, 프로피온산 유도체와 같은 기타 화합물도 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 적합하게는, 이들 제제, 특히 항염증제를 적당한 경우 여러가지 스테로이드, 충혈 제거제, 항히스타민제 등과 같은 기타 활성 치료제와 조합할 수도 있다.

과립내 혼합물 및 필요한 과립외 혼합물에 임의로 사용되는 불활성 성분 또는 부형제에는 크실리톨 [-153 J/g의 큰 네카티브 용해열을 갖는 감미제 (만니톨보다 2.5배 정도 단맛을 냄)], 프룩토스, 소르비톨 (용해열: -111 J/g), 만니톨 (용해열: -121 J/g) 및 말토덱스트린과 같은 제약학상 허용가능한 부형제가 포함된다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 향미제에는 바위앵도류의 상목 관록 (wintergreen), 오렌지, 포도 및 체리-나무 딸기가 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 과립내 혼합물이 중합체 코팅된 활성 성분을 함유하지 않는다면, 혼합물에 향미제를 포함시키는 것이 바람직하다. 또한, 향미제가 과립외 믹스에 존재하는 경우 총 정제 제제의 약 0.5 내지 약 3 중량%로 존재해야 한다.

제제는 경우에 따라 나트륨 전분 글리콜레이트 [엑스플로탭 (Explotab:등록)], 가교 폴리비닐피롤리돈 [크로스포비돈 b (Crospovidone b:등록)], 옥수수 전분, 아카시아, 나트륨의 크로스카르멜로스 [Ac-di-sol:등록], 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 비검, 알기네이트와 같은 적합한 붕해제 (과립내 및 과립외 모두에 해당)를 함유할 수 있다. 붕해제로는 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 옥수수 전분이 바람직하다.

과립내 믹스에서 붕해제는 임의의 성분이지만, 약물 대 붕해제의 비율 약 50:1 내지 20:1의 옥수수 전분 또는 아카시아가 바람직하다.

과립외 믹스에서 붕해제는 임의의 성분이지만, 나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로탭), 나트륨의 크로스카멜로스 (Ac-Di-Sol) 또는 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈)이 바람직하고, 제제 중 약 1 내지 4 중량%로 존재한다.

제제는 또한 경우에 따라 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 그의 제약학상 허용가능한 알칼리 금속염, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, Cab-O-Sil, 실로이드, 나트륨 황산 라우릴, 염화 나트륨, 마그네슘 황산 라우릴 또는 탈크와 같은 적합한 윤활제 (과립내 및 과립외 모두에 해당)를 함유할 수 있다. 총 제제 중에 존재하는 윤활제의 양은 조성물의 약 0.5 내지 약 2.0 중량%일 수 있다. 윤활제는 과립외 믹스에 존재하는 것이 적합하다.

상기한 부형제 외에, 제제는 또한 탈크, 아카시아, 옥수수 전분, 마그네슘 트리실리케이트 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 고표면적 성분을 함유할 수 있다. 고표면적 물질은 조성물의 약 1 내지 약 10 중량%로 존재하는 것이 적합하며, 조성물의 약 2 내지 약 6 중량%로 존재하는 것이 바람직하다.

제제는 또한 FD&C 또는 D&C 승인된 레이크 또는 염료, 산화 철 및 이산화 티타늄과 같은 착색제, 또는 색소를 포함할 수 있다. 존재하는 색소의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 2.0 중량%일 수 있다.

제제는 또한 과립내 혼합물 및 과립외 혼합물 중에 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 적합한 윤활제를 함유할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제는 과립외 믹스에 존재하는 것이 적합하다.

또다른 통상적인 기타 제약 희석제 또는 부형제가 필요에 따라 과립내 혼합물 또는 과립외 혼합물에 포함될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 부형제로는 예를 들어 충전제, 결합제, 윤활제, 압축 보조제 및 습윤화제가 있다. 환자의 순응성을 더 돕기 위해, 제제는 아스파르탐, 나트륨 시클라메이트 및 나트륨 사카리네이트와 같은 감미제; 및 상기한 향미제를 함유할 수도 있다.

본 발명은 신속한 작업이 가능하고, 비용 효율적이며, 특히 수분/열에 민감한 약물에 적합한 바이트-분산성 정제를 제조하는 방법을 제공한다.

다른 신속-분산 기술과 비교하여 본 발명의 다른 측면은 이들 정제의 제조에는 특별한 제조 또는 포장 장치가 필요하지 않다는 것이다.

적합하게는, 본 발명의 정제에는

a) 1종 이상의 약물 1 내지 60 부;

b) 크실리톨 10 내지 90 부, 바람직하게는 15 내지 85 부;

c) 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨:등록), 또는 글리세롤 팔미토스테아레이트(프레시롤:등록)과 같은 왁스 물질 0.5 내지 20 부, 바람직하게는 1.0 내지 20 부; 및

d) 임의로, 네오헤스페리딘 또는 BMI-60과 같은 강한 감미제/미각 마스킹제 0.5 내지 7 부, 보다 바람직하게는 1.0 내지 4.0 부(약물의 쓴맛에 따라 결정되는 실제 범위)이 포함된다.

제제내 크실리톨 함량은 약물에 따라 유의하게 달라질 수 있다; 예를 들어, 제제 총 중량당, 요구되는 용량에 따라, 크실리톨 90 부, 바람직하게는 크실리톨 40 내지 70 부에 그라니세트론 히드로클로리드 1 부; 크실리톨 15 부, 바람직하게는 크실리톨 4 내지 10 부에 파록세틴 히드로클로리드 1 부; 크실리톨 6 부, 바람직하게는 크실리톨 2 내지 4 부에 아세트아미노펜 1 부; 크실리톨 6 부, 바람직하게는 크실리톨 2 내지 4 부에 이부프로펜 1 부; 크실리톨 6 부, 바람직하게는 크실리톨 2 내지 4 부에 시메티딘 유리 염기 1 부; 크실리톨 1 부에 탄산칼슘 5 부, 바람직하게는 크실리톨 3 내지 2 부에 탄산칼슘 2 부. 바람직하게는, 부는 총 제제의 중량%로 결정되는 비율이다.

약물, 왁스 물질 및 감미제/미각 마스킹제를 적합한 추가 부형제와 함께 혼합하고, 바람직하게는 롤러 압축하고 분쇄하여 맛 좋은 과립을 제조하는데, 이 혼합물을 본 명세서에서는 과립내 성분이라고도 지칭한다. 그 후, 이들 과립내 성분 또는 예를 들어 시판되는 미세 캡슐화된 약물 과립을 크실리톨, 향미제 및 윤활제를 비롯한 추가의 부형제 (본 명세서에서는 과립외 성분이라고도 지칭함)와 함께 혼합하고 신속 분산성 정제로 타정한다.

정제의 과립외 성분 중 미각 마스킹된 약물 과립 대 크실리톨의 비율은 투여 제제의 강도 및(또는) 약물의 쓴맛 정도에 따라 약 1:10 에서 3:1, 바람직하게는 약 1:5 에서 2:1로 달라진다.

정제의 과립내 성분 중 약물 대 크실리톨 (존재하는 경우)의 비율은 투여 제제의 강도 및(또는) 약물의 쓴맛 정도에 따라 약 1:30 에서 10:1, 바람직하게는 1:20 에서 3:1로 달라진다.

과립내 조성물 중 약물 대 왁스 물질 (존재하는 경우)의 비율은 용량 및 약물의 쓴맛에 따라 약 10:1 에서 1:30, 바람직하게는 약 5:1 에서 1:20으로 달라진다. 과립외 혼합물 중 미각 마스킹된 과립 (단계 1 및 2번) 대 크실리톨의 비율은 약 1:10 에서 3:1, 바람직하게는 약 4:1 에서 1:1로 달라진다.

본 발명의 다른 측면은 약물과 왁스 물질 및 미각 마스킹제, 임의로 강한 감미제, 및(또는) 향미제, 및 임의로 크실리톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합에서 선택된 제약학상 허용가능한 부형제의 조합을 함께 포함하는 과립을 붕해제, 감미제 및(또는) 미각 마스킹제, 및 크실리톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합에서 선택된 제약학상 허용가능한 부형제인 과립외 성분과 함께 정제 형태로 압축한, 압축된 과립을 포함하는 구조를 가지는 경구 투여용 신속-분산성 제약 정제의 신규 제제에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기한 정제내 약물은 진통제, 제산제, 항구토제, 항염증제, 관절염 약, 칼슘 보충제, 항히스타민제, 충혈 제거제, 또는 그의 혼합물이다.

바람직하게는, 정제 과립은 또한 제약학상 허용가능한 과립내 부형제로 크실리톨을 포함하며, 과립외 과립 부형제는 크실리톨이다.

과립은 과일 플라보노이드로부터 추출한 강한 감미제; 또는 콩 레시틴에서 추출한 지단백질 또는 산성 인지질의 미각 마스킹제를 포함하는 것이 바람직하다. 인지질은 콩 레시틴에서 추출한 분획물에서 유래되는 것이 보다 바람직하다.

바람직하게는, 과립 왁스 물질은 합성 또는 천연산 왁스, 또는 글리세롤 팔 미토-스테아레이트 또는 글릴세릴 베헤네이트와 같은 글리세롤의 모노-, 디- 또는 트리- C₁₀-C₃₀ 지방족 에스테르를 함유한다. 또는 왁스 물질은 고분자량 (C₁₀-C₃₀) 직쇄 지방족 알코올 (예를 들면, 스테아릴 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 고분자량의 지방족산과 에스테르의 혼합물을 함유한다.

바람직하게는, 왁스 물질은 BMI-60 또는 네오헤스페리딘 DC와 조합되고, 조성물의 약 1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.

과립은 또한 아카시아 또는 옥수수 전분, 또는 그의 조합을 포함하는 고표면적 물질을 조성물의 약 1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 6 중량%의 양으로 함유한다. 바람직하게는, 정제는 또한 아카시아 또는 옥수수 전분, 또는 그의 혼합물을 비롯한 고표면적 물질을 제제의 과립외 성분 중 약 1 내지 약 10%의 양으로 함유할 수 있으며, 고표면적 물질이 아카시아인 것이 바람직하다.

과립이 향미제를 추가로 함유하거나, 또는 과립외 성분이 향미제 또는 그의 조합을 추가로 함유할 수 있다.

경우에 따라서는 정제의 제조 중에 과립을 과립외 성분과 압축 처리하기 전에 가열 처리하는 것이 바람직하다.

바이트-분산성 정제 제제의 실시예

전형적인 바이트-분산성 정제 제제의 예를 다음 단락에서 설명한다. 이들 실시예는 그의 범위를 침해하거나 제한하지 않는다.

실시예 1

그라니세트론.HCl 80g을 크실리톨 68g, 네오헤스피리딘 4g 및 콤프리톨(글리세릴 베헤네이트) 8g과 혼합하고, 그 혼합물을 마이크로분쇄기를 이용해 분쇄하였다. 혼합에 의해 하기의 건조 과립 제제를 제조하였다:

과립내 혼합물

성분 중량%

분쇄된 그라니세트론 혼합물 11.2

크실리톨 71.0

말토덱스트린 15.0

향미제 1.0

아스파르탐(감미제) 0.2

콤프리톨(상표) (글리세릴 베헤네이트) 1.6

롤러 압축하고 분쇄하고 체로 쳐서 30 내지 80번 메쉬 과립을 제조하였다. 압축 믹스를 제조하고, 1.0 mg (그라니세트론 유리 염기)의 정제를 중량 100 mg 및 1 내지 2 kP의 경도로 압축하였다:

성분 중량%

체로 친 과립 20.0

크실리톨 64.6

말토덱스트린 10.0

글리콜산 나트륨 전분 3.0

향미제 0.5

아스파르탐 0.3

콤프리톨 (상표) 1.6

총 100.0

이렇게 제조된 정제는 부드럽게 깨물었을 때 차가운 느낌이 들면서 입안에서 쉽게 분산되는 것으로 밝혀졌다. 이들 정제는 USP 함량 균일성 조건에 맞고, 또한 마손도가 작기 때문에 (3 분 또는 75 회전 후에 0.3%) 운송 및 배포를 위해 특별한 포장이 필요하지 않다.

실시예 2

하기의 롤러 압축기 혼합물 제제를 제조하였다:

과립내 혼합물

성분 중량%

파록세틴.HCl 50.0

크실리톨 21.5

향미제 1.0

BMI-60(인지질) 1.5

아스파르탐 1.0

프레시롤 (상표) (글리세롤 팔미토스테아레이트) 25.0

총 100.0

혼합물을 롤러 압축하고 분쇄하고 체로 쳐서 30 내지 80번 메쉬 과립을 제조하고, 45 내지 48 ℃에서 15 분 동안 가열 처리하였다. 하기의 압축 믹스를 제조하고 200 mg 중량의 30 mg 강도 바이트-분산성 정제로 압축하였다.

성분 중량%

처리된 과립 38.1

크실리톨 39.1

분무 건조된 만니톨 13.8

아카시아 5.0

향미제 1.0

BMI-60 1.0

아스파르탐 1.0

콤프리톨 (상표) 1.0

총 100.0

이렇게 제조된 미각 마스킹된 정제는 부드럽게 깨물었을 때 차가운 느낌이 들면서 입안에서 빠르게 분산된다. 1 내지 3 kP의 경도와 허용가능한 마손도를 갖는 이 정제는 운송에 특별한 포장이 필요하지 않다.

실시예 3

하기의 롤러 압축기 혼합물 제제를 제조하였다:

과립내 혼합물

성분 중량%

아세트아미노펜 60.0

크실리톨 11.5

향미제 1.0

BMI-60(인지질) 1.5

아스파르탐 1.0

프레시롤 (상표) 25.0

총 100.0

혼합물을 롤러 압축하고 분쇄하고 체로 쳐서 40 내지 80번 메쉬 과립을 제조하고, 45 내지 48 ℃에서 15 분 동안 가열 처리하였다. 하기의 압축 믹스를 제조하고 350 mg 중량의 80 mg 강도 바이트-분산성 정제로 압축하였다.

성분 중량%

처리된 과립 38.1

크실리톨 39.1

분무 건조된 만니톨 12.0

옥수수 전분 5.0

Ac-Di-Sol(크로스카멜로오스 나트륨) 1.8

향미제 1.0

BMI-60 1.0

아스파르탐 1.0

프레시롤(상표) 1.0

총 100.0

이렇게 제조된 미각 마스킹된 정제는 부드럽게 깨물었을 때 차가운 느낌이 들면서 입안에서 빠르게 분산된다. 1 내지 3 kP의 경도와 허용가능한 마손도(3 분후 0.4%)를 갖는 이 정제는 운송에 특별한 포장이 필요하지 않다.

실시예 4

성분들을 칭량하고, 부형제를 스크리닝 하고, 롤러 압축을 위한 하기의 압축 믹스를 제조하였다:

과립내 혼합물

성분 중량%

시메티딘 유리 염기 55.0

크실리톨 14.5

오렌지향 2.0

BMI-60 2.0

프레시롤(상표) 25.0

아스파르탐 0.5

박하향 1.0

총 100.0

성분들을 칭량하고, 부형제를 스크리닝 하고, 하기의 압축 믹스를 제조하고, 과립내 혼합물을 압축물(과립외 혼합물)과 750 mg 중량의 200 mg 강도 바이트-분산성 시메티딘 정제로 압축하였다.

과립외 혼합물

성분 중량%

체로 친 과립 48.5

크실리톨 31.8

SD 만니톨 9.1

BMI-60 1.0

옥수수 전분 5.0

Ac-Di-Sol 1.8

아스파르탐 0.5

박하향 1.5

콤프리톨 (상표) 0.8

총 100.0

이렇게 제조된 미각 마스킹된 정제는 부드럽게 깨물었을 때 차가운 느낌이 들면서 입안에서 빠르게 분산된다. 2 내지 3 kP의 경도와 허용가능한 마손도(3 분후 0.5%)를 갖는 이 정제는 운송에 특별한 포장이 필요하지 않다.

실시예 5

성분들을 칭량하고, 부형제를 스크리닝 하고, 하기의 압축 믹스를 제조하고, 800 mg 중량의 250 mg 강도 바이트-분산성 아세트아미노펜 정제로 압축하였다.

과립내 혼합물

성분 중량%

데스코트 과립^* 52.1

크실리톨 26.0

SD 만니톨 12.1

BMI-60 2.0

옥수수 전분 3.0

Ac-Di-Sol 1.8

아스파르탐 0.5

향미제 1.7

콤프리톨 (상표) 0.8

총 100.0

* 미주리주 63144 세인트 루이스 소재 파티클 다이나믹스사에 의해 제조된 미각 마스킹된 데스코트(등록) 60% 아세트아미노펜 과립

실시예 6

과립내 혼합물

성분 중량%

탄산 칼슘 70.0

크실리톨 16.0

프레시롤(상표) 10.0

BMI-60 1.5

아스파르탐 1.0

향미제 1.5

총 100.0

혼합물을 롤러 압축하고 분쇄하고 체로 쳐서 30 내지 80번 메쉬 과립을 제조하였다. 하기의 압축 믹스를 제조하고 1.1 g 중량의 500 mg 강도 바이트-분산성 정제로 압축하였다.

성분 중량%

체로 친 과립 64.9

크실리톨 16.2

SD 만니톨 9.1

BMI-60 2.0

옥수수 전분 3.0

Ac-Di-Sol 1.8

아스파르탐 0.5

향미제 1.7

콤프리톨 (상표) 0.8

총 100.0

실시예 7

미리 미각 마스킹된 과립을 사용하는 다른 실시태양의 예로 하기의 제제를 제조하였다. 성분들을 칭량하고, 부형제를 스크리닝 하고, 하기의 압축 믹스를 제조하고, 1.0 g 중량의 250 mg 강도 바이트-분산성 이부프로펜 정제로 압축하였다.

성분 중량%

시메티딘 과립^* 35.7

크실리톨 40.2

SD 만니톨 11.5

BMI-60 2.0

옥수수 전분 5.0

Ac-Di-Sol 1.8

아스파르탐 1.0

향미제 2.0

콤프리톨 (상표) 0.8

총 100.0

* 오하이오주 반달리아 소재의 유랜드 아메리카에 의해 제조된 미각 마스킹된 마이크로캡(Microcap:등록) 60% 시메티딘 과립

이렇게 제조된 미각 마스킹된 정제는 부드럽게 깨물었을 때 차가운 느낌이 들면서 입안에서 빠르게 분산된다. 2 내지 3 kP의 경도와 허용가능한 마손도(3 분후분후%)를 갖는 이 정제는 운송에 특별한 포장이 필요하지 않다.

실시예 8

하기의 제제를 롤러 압축기를 이용해 제조할 수 있다:

과립내 혼합물

성분 중량%

파록세틴.HCl 80.0

크실리톨 11.0

향미제 2.0

BMI-60(인지질) 2.0

아스파르탐 1.0

프레시롤(글리세롤 팔미토스테아레이트) 4.0

총 100.0

혼합물을 롤러 압축하고 분쇄하고 체로 쳐서 30 내지 80번 메쉬 과립을 제조하였다. 이 체로 친 과립을 유동상 과립기/입자 제피기에서 에틸 알코올과 정제수의 혼합물에 용해된 유드라지트 중합체, E100의 용액으로 코팅하였다. 하기의 압축 믹스를 제조하고 125.0 mg 중량의 30 mg 강도 바이트-분산성 정제로 압축하였다.

성분 중량%

처리된 과립 38.1

크실리톨 39.1

분무 건조된 만니톨 13.8

아카시아 5.0

향미제 1.0

BMI-60 1.0

아스파르탐 1.0

콤프리톨 1.0

총 100.0

본 명세서에서 인용된, 특허 및 특허 출원을 비롯한 모든 문헌 (이에 제한되지 않음)은 각각의 개별 문헌이 구제척이고 개별적으로 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 것처럼 본원에 참고로 포함된다.

상기 설명은 그의 바람직한 실시태양을 비롯한 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 구체적으로 기재되어 있는 실시태양의 변형 및 개선점은 하기 청구항의 범위내에 있다. 추가의 상세한 설명 없이도 당업자들은 상기의 설명을 이용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로 본원의 실시예들은 단지 예시를 위한 것이지 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 독점적인 소유권 또는 특권을 청구하는 본 발명의 실시태양이 하기에서 정의된다.

Claims

(i) 1종 이상의 제약학상 활성 성분; 크실리톨, 직접 압축 가능한 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 제약학상 허용가능한 부형제; 왁스 물질; 및 강한 감미제 또는 미각 마스킹제를 포함하는 과립내 성분을 함께 혼합하는 단계;

(ii) 건식 과립화법, 강타법, 롤러 압축법, 분쇄법 또는 체질법, 또는 그의 조합법에 의해 상기 (i) 단계의 혼합물을 압축 제조하는 단계;

(iii) 상기 (ii) 단계의 생성물을, 크실리톨, 직접 압축 가능한 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 제약학상 허용가능한 부형제를 포함하는 과립외 성분과 혼합하는 단계; 및

(iv) 상기 (iii)의 혼합물을 정제로 압축시키는 단계

를 포함하는, 경구 투여용 신속 분산성 정제를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 제약학상 허용가능한 과립내 부형제가 크실리톨인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 과립외 과립 부형제가 크실리톨인 방법.
제1항에 있어서, 약물이 항우울제, 진통제, 제산제, 항구토제, 항염증제, 관 절염 약, 칼슘 보충제, 항히스타민제, 충혈 제거제, 세라토닌 재흡수 억제제 또는 5HT₄ 억제제, 또는 그의 혼합물인 방법.
제1항에 있어서, 과립내 감미제가 과일의 플라보노이드에서 추출된 것인 방법.
제1항에 있어서, 과립내 성분이 콩 레시틴으로부터 추출한 지단백질 또는 산성 인지질의 미각 마스킹제인 방법.
제6항에 있어서, 인지질이 콩 레시틴으로부터 추출한 분획물로부터 유래된 것인 방법.
제1항에 있어서, 왁스 물질이 합성 또는 천연산 왁스, 또는 글리세롤의 모노-, 디- 또는 트리- C_10-30 지방족 에스테르를 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 왁스 물질이 글리세롤 팔미토-스테아레이트 또는 글리세릴 베헤네이트인 방법.
제1항에 있어서, 왁스 물질이 고분자량의 (C10-C30) 직쇄 지방족 알콜, 또는 고분자량의 지방족 산 및 에스테르의 혼합물을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 왁스 물질이 스테아릴 알콜 또는 세틸 알콜인 방법.
제1항 또는 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 왁스 물질이 콩 레시틴의 추출물로부터 유도된 인지질과 조합되거나 또는 과일 플라보노이드로부터 유도된 강한 감미제와 조합되고, 조성물의 1 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 과립내 건조 과립을 경우에 따라 과립외 성분과 혼합하기 전에 가열 처리하는 방법.
제1항 또는 제13항에 있어서, 과립내 건조 과립을 과립외 부형제로서 크실리톨과 혼합하고, 신속 분산성 정제로 압축하는 방법.
제14항에 있어서, 건조 과립을 경우에 따라 1 내지 10 중량% 양의 아카시아, 옥수수 전분, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고표면적 물질과 혼합하는 방법.
제15항에 있어서, 조성물 중 고표면적 물질의 양이 2 내지 6 중량%인 방법.
제16항에 있어서, 고표면적 물질이 조성물의 과립외 혼합물인 방법.
제15항에 있어서, 고표면적 물질이 아카시아인 방법.
제15항에 있어서, 고표면적 물질이 총 조성물의 1 내지 10 중량%의 양으로 과립내 믹스에 포함된 옥수수 전분인 방법.
제15항에 있어서, 고표면적 물질이 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 마그네슘 트리실리케이트이고, 조성물의 2 내지 6 중량%인 방법.
제1항에 있어서, 과립내 성분이 향미제를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 과립외 성분이 향미제를 포함하는 방법.
(i) 1종 이상의 미세 캡슐화된 제약학상 활성 성분, 및 임의로 1종 이상의 제약학상 허용가능한 부형제; 왁스 물질; 강한 감미제 또는 미각 마스킹제; 및 붕해제인 과립내 성분을 함께 혼합하는 단계;

(ii) 건식 과립화법, 강타법, 롤러 압축법, 분쇄법 또는 체질법, 또는 그의 조합법에 의해 압축하기 위해 (i) 단계의 혼합물을 제조하는 단계;

(iii) (ii) 단계의 생성물을 크실리톨, 직접 압축 가능한 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨로 구성된 군에서 선택된 제약학상 허용가능한 부형제, 및 임의로 감미제/미각 마스킹제 및 향미제를 포함하는 과립외 성분과 혼합하는 단계; 및

(iv) 정제로 압축시키는 단계

를 포함하는, 경구 투여용 신속 분산성 정제를 제조하는 방법.
제23항에 있어서, 미세 캡슐화된 활성 성분을 가용성이고, 팽윤가능하며(swellable), 위에서 약물을 방출하는 중합체로 코팅하는 방법.
제24항에 있어서, 활성 성분이 프로피온산 NSAID, H₂ 수용체 길항제 또는 프로톤 펌프 억제제인 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학상 허용가능한 과립외 부형제가 크실리톨인 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물이 콩 레시틴으로부터 추출한 지단백질 또는 산성 인지질의 미각 마스킹제를 포함하는 방법.
제27항에 있어서, 인지질이 콩 레시틴으로부터 추출한 분획물로부터 유래된 것인 방법.
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약물과 왁스 물질 및 미각 마스킹제 또는 강한 감미제, 임의로 향미제, 및 크실리톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합에서 선택된 제약학상 허용가능한 부형제의 조합을 함께 포함하는 과립을 붕해제, 감미제 및(또는) 미각 마스킹제, 및 크실리톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 소르비톨, 또는 그의 조합에서 선택된 제약학상 허용가능한 부형제인 과립외 성분과 함께 정제 형태로 압축한, 압축된 과립을 포함하는 구조를 가지는 신속-분산성 제약 정제 제제.
제30항에 있어서, 약물이 항우울제, 진통제, 제산제, 항구토제, 항염증제, 관절염 약, 칼슘 보충제, 항히스타민제, 충혈 제거제, 세라토닌 재흡수 억제제 또는 5HT₄ 억제제, 또는 그의 혼합물인 정제 제제.
제30항에 있어서, 과립이 크실리톨인 제약학상 허용가능한 과립내 부형제를 추가로 포함하는 정제.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 과립외 과립 부형제가 크실리 톨인 정제.
제30항에 있어서, 강한 감미제가 과일의 플라보노이드로부터 추출된 것인 정제.
제30항에 있어서, 과립 성분이 콩 레시틴으로부터 추출한 지단백질 또는 산성 인지질의 미각 마스킹제인 정제.
제35항에 있어서, 인지질이 콩 레시틴으로부터 추출한 분획물로부터 유래된 것인 정제.
제30항에 있어서, 왁스 물질이 합성 또는 천연산 왁스, 또는 글리세롤의 모노-, 디- 또는 트리- C_10-30 지방족 에스테르를 포함하는 정제.
제37항에 있어서, 왁스 물질이 글리세롤 팔미토-스테아레이트 또는 글리세릴 베헤네이트인 정제.
제30항에 있어서, 왁스 물질이 고분자량의 (C10-C30) 직쇄 지방족 알콜 또는 고분자량의 지방족 산 및 에스테르의 혼합물을 포함하는 정제.
제39항에 있어서, 왁스 물질이 스테아릴 알콜 또는 세틸 알콜인 정제.
제30항에 있어서, 왁스 물질이 콩 레시틴의 추출물로부터 유도된 인지질과 조합되거나 또는 과일 플라보노이드로부터 유도된 강한 감미제와 조합되고, 조성물의 1 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 정제.
제30항에 있어서, 과립을 경우에 따라 과립외 성분과 압축하기 전에 가열 처리하는 정제.
제30항 또는 제42항에 있어서, 과립이 1 내지 10% 양의 아카시아, 옥수수 전분, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고표면적 물질을 추가로 포함하는 정제.
제43항에 있어서, 고표면적 물질이 조성물의 2 내지 6 중량%인 정제.
제30항에 있어서, 제제의 과립외 성분으로 1 내지 10% 양의 아카시아, 옥수수 전분, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고표면적 물질을 추가로 포함하는 정제.
제45항에 있어서, 고표면적 물질이 아카시아인 정제.
제46항에 있어서, 과립이 향미제를 추가로 포함하는 정제.
제30항에 있어서, 과립외 성분이 향미제를 추가로 포함하는 정제.
a) 1종 이상의 약물 1 내지 60 부;

b) 크실리톨 10 내지 90 부;

c) 글리세릴 베헤네이트 또는 글리세롤 팔미토스테아레이트에서 선택된 왁스 물질 0.5 내지 20 부; 및

d) 임의로, 강한 감미제/미각 마스킹제 0.5 내지 7 부

를 포함하는, 경구 투여용 제약학상 허용가능한 신속-분산성 정제.
제49항에 있어서, 강한 감미제 및(또는) 미각 마스킹제가 콩 레시틴의 추출물로부터 유도된 인지질 또는 과일 플라보노이드로부터 유도된 강한 감미제인 정제.
제49항에 있어서, 크실리톨이 15 내지 85부의 양으로 존재하는 정제.
제49항에 있어서, 왁스 물질이 1.0 내지 20부의 양으로 존재하는 정제.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 항우울제, 진통제, 제 산제, 항구토제, 항염증제, 관절염 약, 칼슘 보충제, 항히스타민제, 충혈 제거제, 세라토닌 재흡수 억제제 또는 5HT₄ 억제제, 또는 그의 혼합물인 정제.
제1항에 있어서, 과립내 성분이 붕해제를 더 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 과립외 성분이 감미제, 미각 마스킹제 또는 이들 모두를 더 포함하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 왁스 물질이 콩 레시틴의 추출물로부터 유도된 인지질과 조합되거나 또는 과일 플라보노이드로부터 유도된 강한 감미제와 조합되고, 조성물의 3 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 방법.