CZ20002258A3 - Způsob přípravy stiskem disperzních tablet - Google Patents
Způsob přípravy stiskem disperzních tablet Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002258A3 CZ20002258A3 CZ20002258A CZ20002258A CZ20002258A3 CZ 20002258 A3 CZ20002258 A3 CZ 20002258A3 CZ 20002258 A CZ20002258 A CZ 20002258A CZ 20002258 A CZ20002258 A CZ 20002258A CZ 20002258 A3 CZ20002258 A3 CZ 20002258A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablet
- xylitol
- taste
- intragranular
- extragranular
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 45
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 25
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 61
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 61
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 61
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 61
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 24
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 24
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 24
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 17
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 17
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 15
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 15
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- -1 analgesic Substances 0.000 claims description 14
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 9
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 8
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 8
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 7
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000879 neohesperidine DC Substances 0.000 claims description 5
- 235000010434 neohesperidine DC Nutrition 0.000 claims description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 4
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 4
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims 3
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SXSVTGQIXJXKJR-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Ti] Chemical compound [Mg].[Ti] SXSVTGQIXJXKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 14
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 14
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 61
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 15
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 15
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 15
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 15
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 15
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 11
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 7
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 4
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 3
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 3
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 description 2
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HXRSXEDVVARPHP-UDWIEESQSA-N (z)-1-n'-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCN\C(=C/[N+]([O-])=O)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 HXRSXEDVVARPHP-UDWIEESQSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTPLYMKHNEVHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2-aminopropan-2-yl)furan-2-yl]methylsulfanyl]ethylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=CC=C(C(C)(C)N)O1 CZTPLYMKHNEVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CSC(N=C(N)N)=N1 GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000070918 Cima Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium silicic acid trihydroxy(oxido)silane silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si](O)(O)[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000367 lupitidine Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001323 niperotidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 108010021375 phosphatidic acid-beta-lactoglobulin Proteins 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229950002504 sufotidine Drugs 0.000 description 1
- JEYKZWRXDALMNG-UHFFFAOYSA-N sufotidine Chemical compound CN1N=C(CS(C)(=O)=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 JEYKZWRXDALMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229950003675 zaltidine Drugs 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Toto řešení se týká způsobu přípravy kousacích disperzních
tablet, které v ústní dutině snadno a rychle dispergují po
jemném skousnutí bez pomoci vody, a který, pokud je to
nezbytné, zahrnuje maskování hořké chuti léčiv. Způsob
zahrnuje přípravu suché granulace jednoho nebo více léčiv
smíchaných s vhodnými pomocnými látkami, příchutěmi a
kombinací voskového materiálu a fosfolipidů (BMI-60) nebo
silným sladidlem, odvozeným z ovocných flavonoidů
(Neohesperidie) k maskování chuti a lisování do tablet, které
mohou být baleny do lahviček nebo blistrů za použití
obvyklého vybavení.
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy kousacích disperzních (rychle disperzibilních) tablet obsahujících léčiva pro orální podání bez vody s maskovanou chutí.
Dosavadní stav techniky
Tablety léčiv vyvinutých pro léčbu různých chorob jsou nejvýhodnější dávkovou formou založenou na snadném podávání a pacientově komplianci. Většina léčiv má však hořkou chuť a osoby orálně užívající tato léčiva zažívají jisté nepohodlí nebo bolest. Léčiva jsou tedy polykána, aby se vyhnulo této hořké chuti. Jak děti, tak staří pacienti však mají s polykáním jisté potíže. Původci jsou tedy konfrontováni se dvěma problémy - potlačením hořké chuti a rychlou desintegrací tablet v ústní dutině k obejití potíží s polykáním.
K maskování chuti farmaceutik se používají následující způsoby, viz přidání sladidel nebo příchutí, mikroenkapsulace a potahování léčiv materiály, obecně polymery, rozpustnými v žaludku. US patent č. 5 260 072 zveřejňuje způsob přípravy žvýkacích tablet s léčivy s maskovanou chutí, ve kterém se maskování chuti dosáhne rotační granulací aktivního materiálu pojivovým a nosičovým materiálem a potahováním rotačních granulátů polymerovou směsí k maskování chuti tvořenou acetatem celulózy nebo acetatbutyratem celulózy a polyvinylpyrrolidonem.
-29 9
9« , Alternativní přístupy z dosavadního stavu techniky (US patent č. 5 084 278) zahrnují mikroenkapsulaci jádra tablety obsahujícího hořké účinné látky polymery, jako jsou ethylcelulóza a metamethylakrylatové kopolymery. Jsou navrženy také adsorbáty léčiva s komplexními křemičitany, jako jsou křemičitan hořečnatohlinitý a trojkřemičitan hořečnatý, nebo kationtoměničová pryskyřice (US patenty čísel 3 085 942, 3 140 978, 4 711 774 a 5 219 563 a WO 96/39126).
WO 96/23494 zveřejňuje způsob maskování chuti vlhkou granulací účinného léčiva, adsorbátu na křemičitanu, a slabé báze, jako je uhličitan vápenatý, který působí jako rozvolňovací činidlo, a slisováním granulátu do tablet. US patent č. 5 275 823 ukazuje způsob přípravy žvýkacích tablet obsahujících nepříjemně chutnající léčiva, jako je cimetidin, potahováním přípravkem Eudragit E100 a začleněním jistých hygroskopických látek nerozpustných ve vodě, jako jsou hlinitohořečnatá antacida, jako externích pomocných látek. Hlavní nevýhodou těchto výše uvedených způsobů je to, že tablety je stále potřeba polykat, přičemž úplné uvolnění účinného léčiva může trvat až 2 hodiny v závislosti na použitém polymerovém systému.
Japonský patent č. 55-8966 a 62-265 234 zveřejňuje přidání lecitinu (fosfatidylcholinu) a cefalinu samotných nebo v kombinaci s lecitinem. Japonský patent č. 55 108 254 navrhuje použití absorbčního materiálu. US patent č. 5 407 921 zveřejňuje způsob potlačování hořké chuti přidáním kyselého fosfolipidu nebo kyselého lysofosfolipidu. Hořké látky jsou obecné hydrofobní a má se za to, že hydrofobní interakce s receptorovými místy vedou k jejich vazbě. Y. Katsuragi a spolupracovníci (Pharm.
tt f · · · * · · · · • · c »·♦· « · Φ ♦ • · · · · ·♦ ♦ · · · · » • · ···· · · · ··· 9 9 9 9 9 'i 99 9 99 9 9999 ’ «-» «·.$««·· φ·-·· * Research, sv. 12, 658-662 (1995), Nátuře, 365, 213-214 (1993), Brain Research, 713, 240-245 (1996), Biochimica et Biophysica Acta, 1289, 322-328 (1996)) zveřejňují použití lipoproteinů, PA-LG nebo PA-LA, složených z fosfatidové kyseliny (PA) a β-laktoglobinu (Lg) respektive PA a α-laktalbuminu. Tyto lipoproteiny, které jsou hydrofobní, reversibilně potlačují odpovědi cílových míst hořkých látek. US patent č. 5 407 921 zveřejňuje přidání kyselého fosfolipidu nebo lysofosfolipidu k potlačení hořké chuti.
Tyto postupy jsou shledávány samy o sobě nedostatečnými k poskytnutí poža-dovaného potlačení hořké chuti jistých farmaceutik.
Technologie přípravy tablet, které se v ústní dutině rychle rozvolní, jsou v literatuře rovněž popsány. Zahrnují tablety s bezprostředním rozvolněním (WOWTAB®) japonské firmy Yamanouchi Pharmaceuticals Company, rychle se rozpouštějící tablety (WO 95/33446) firmy Proctor & Gamble Company, Lyoc® od firmy Laboratoire Farmalyoc, rychle se rozpouštějící tablety s maskovanou chutí OraSolv od firmy Cima Labs Inc, tablety FlashTab firmy Prographarm, rychle se rozpouštějící lyofilizované dávkové formy v blistrech (Zydis®) firmy RP Scherrer a rychle se rozpouštějící tablety firmy Fuisz Technologies, z nichž všechny zahrnují pracný výrobní postup. Dále tyto tablety vyžadují balení do speciálních obalů.
Technologie WOWTAB zmíněná výše (japonské patenty čísel 6-010 112, 6-086 652 a 6-0616) zahrnuje potahování farmaceuticky účinné složky a směsi mannitol/laktóza maltózou, původně krystalickou, přecházející do amorfního stavu, a následnou granulaci. Tyto granule se slisují do porézních tablet velmi slabými lisovacími silami. Jsou-li • φ · «· · · · · · · • · · * · · · · · · · • φφφ φ 4 · 4 4 · · · • ··«··* 4 Φ φφφφφ ΦΦ Φ
- 4 · · β · «Φ Φ Φ Φ φ ·
Φ Φ Φ φ · Φ Φ 4 * * , vystaveny vysoké vlhkosti, maltóza absorbuje vlhkost a rekrystalizuje, tudíž se zbytková vlhkost z přípravku před balením odstraní. U takto získaných tablet o tvrdosti 29, 421.10-3 až 49, 035.10-3 N bylo shledáno, že vyžadují zvláštní balení, aby se zabránilo opotřebení během skladování/transportu.
Technologie popsaná v patentové přihlášce firmy Proctor & Gamble WO 95/33446 zahrnuje tvorbu neprorazitelné matrice léčivé látky napřed rozpuštěním/dispergací látky maskující chuť, jako je xanthanová guma, methylmetakrylatový kopolymer atd., a farmaceuticky účinného léčiva ve vodě a poté odváděním vlhkosti a míšením s orálně přijatelným nosičem (šumivým), jako je hydrogenuhličitan sodný, a lisováním do tablet. Aktivní látky citlivé na vlhko a teplo nemohou být zpracovány, přičemž způsob je časově náročný a drahý.
Blesková disperzní technologie firmy Cima spočívá v lisování šumivé kombinace a komerčně dostupných mikroenkapsulovaných léčiv do měkkých drobivých tabletových směsí. Způsob je tedy komplikovaný a drahý, přičemž rovněž vyžaduje přísné řízení prostředí (méně než 20 °C/10% relativní vlhkost a tvrdost tablet přibližně 9,807.10-3 až 24,518.10-3 N) a také zvláštní balení.
Technologie Lyoc zahrnuje lyofilizaci suspenze léčiva a pomocných látek do předem vytvořených blistrů.
Tato technologie je pro většinu aktivních složek zjevně nevhodná. Technologie navíc vyžaduje specializované vybavení a je drahá.
0·· · · · · · · · · ··· ··* · » · · · ···· «··· «···
4 4 ···♦ 9 9 · 999 8 9 9 8 · “ 898 89 9 9989
8 0 ·· · » 9 9 8 8
FlashTab je bleskový disperzní systém, který zahrnuje potahování léčiva polymerem Eudragit (methylmetakrylatový kopolymer) k poskytnutí rychlého uvolnění léčiva v žaludku a formulování tohoto mikroenkapsulovaného léčiva se šumivou kombinací k vytvoření bleskově disperzní tablety. Mikroenkapsulační systém v současnosti využívá výrobní způsob založený na nežádoucím rozpouštědle, přičemž náklady na materiál jsou vysoké.
US patent č. 5 407 921 popisuje způsob potlačování hořké chuti materiálů určených k umístění do ústní dutiny, jako jsou potraviny, nápoje a léčiva.
Způsob popsaný ve WO 94/08576 (Glaxo Group Limited) sestává nejprve z enkapsulace ranitidinu nebo vhodné formy soli v polymerové matrici, jako je ethylcelulóza, nebo použití roztaveného voskového materiálu, jako je karnaubský vosk, glyceryltristearat nebo -tripalmitat (nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny, estery a alkoholy s přímým řetězcem s vysokou molekulovou hmotností) k získání granulí ranitidinu v podstatě bez chuti s obsahem léčiva okolo 20 % hmotnostních, granulace uvedených granulí s xylitolem, příchutí atd., a slisování do žvýkacích tablet nebo dispergaci v roztaveném triglyceridovém čípkovém základu a theobromovém oleji a přípravy forem ve tvaru tablet. V každém případě je způsob pracný a drahý.
Existuje potřeba způsobu výroby tablet obsahujících léčiva efektivního pokud jde o náklady a rychlého, který by poskytl snadné orální podání (rychlý rozpad v ústech bez vody) a maskování chuti jakékoli hořké složky.
-6· ·« · * * · · · « 4
9 4 1 9 4 9 4 9 4 9 4 • 4 4949 4 9 9 494 9 4 4 4 4
4 4 «ί · 4 4 9 9 9
4 · ·· 94 49 4 4 , Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká rychle dispergující tablety, rovněž označované jako kousací tableta, obsahující účinnou složku. Farmaceuticky přijatelný rychle disperguj ící tabletový přípravek podle předloženého vynálezu má strukturu obsahující stlačené granuláty, tyto granuláty obsahují léčivo spolu s kombinací voskového materiálu a silné sladidlo a/nebo látku maskující chuť, farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu, nebo jejich kombinaci, a případně příchuť a desintegrant, přičemž granuláty se stlačují do tabletové formy spolu s extragranulárními složkami, což je desintegrant, sladidlo a/nebo látka maskující chuť, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu, nebo jejich kombinaci.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je způsob přípravy rychle dispergujících nebo kousacích dispergujících tablet pro orální podání, kterýžto způsob zahrnuje:
A) přípravu granulí s maskovanou chutí (i) smísení alespoň 1 farmaceuticky aktivní složky s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami zvolenými ze skupiny sestávající z xylitolu, přímo lisovatelného mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu, voskového materiálu, silného sladidla nebo látky maskující chuť a případně desintegrancia a příchuti a (ii) přípravu směsi z kroku (i) pro lisování suchou
4 ··· ·«·· «·«« ··«« e ·♦····· η · · ···· * · 4 * * · · * · · * r
4 4 '·«.·» 4 t> 4 4 granulací (jako je granulace cestou nastřelování nebo stlačování mezi válci), mletí a prosévání a
B) přípravu kousacích disperzních tablet (iii) míšení produktu z kroku (ii) s dalšími farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které zahrnují xylitol, mannitol, maltodextrin nebo sorbitol a případně zahrnuje příchuť, sladidlo/látku maskující chuť a desintegrans a (iv) lisování směsi z kroku (iii) do tablet.
Detailní popis vynálezu
V souladu s předloženým vynálezem je zde zveřejněn způsob přípravy kousacích dispergovatelných tablet obsahujících jedno nebo více léčiv nebo účinných složek/činidel, které snadno a rychle dispergují po lehkém skousnutí když jsou užívány orálně.
Nyní bylo zjištěno, že řádným výběrem kombinace běžně používaných pomocných látek, jako je xylitol a přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol, jejich přípravou suchou granulací a následným míšením těchto granulí s dalšími pomocnými látkami do extragranulární směsi se může vytvořit kousací dispergovatelná tableta, která se v ústní dutině bez vody rychle rozpadá. Odborník v oboru zjistí, že poměry výše zmíněných pomocných látek mohou vyžadovat pro každé léčivo nebo kombinaci léčiv, jaké jsou zde zveřejněny, „jemné doladění.
Zde uvedený způsob zahrnuje:
I • · « 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 · · 9 · ···« • 9 9 4 9 99 9 9 99 9
Q 9 9 9999 99 9 999 * * 9 9 9
O ‘ 999 99 99 9 99
9 99 99 99 99 (1) smísení intragranulárních složek, které zahrnují jedno nebo více léčiv (zde rovněž označované jako účinné látky nebo účinné složky), jednotlivě nebo v kombinaci, s jakýmikoli vhodnými nebo žádoucími pomocnými látkami, a kombinaci voskového materiálu a látky maskující chuť, které může zahrnovat silné sladidlo, výhodně BMI-60 nebo Neohesperidíne, přičemž případně může jednu nebo více látek maskujících chuť a desintegrans a (2) přípravu suché granulační směsi technikami v oboru známými, jako je granulace stlačováním mezi válci nebo nastřelováním, mletí a prosévání, jak může být požadováno a (3) přípravu lisovací směsi míšením intragranulárních suchých granulí z kroku (2) s jakýmikoli nezbytnými nebo požadovanými extragranulárními pomocnými látkami jak zde bude popsáno a (4) lisování směsi z kroku (3) do tablet.
U výsledných tablet bylo zjištěno, že mají nízkou drolivost, takže mohou být snadno baleny do lahviček nebo blistrů za použití obvyklého vybavení.
Požadovaná frakce suché granulační směsi vytvořená v kroku 2 výše může po postupech v oboru dobře známých, jako jsou postupy popsané v US patentu č.
690 959, případně být před míšením s dalšími pomocnými látkami a lisováním do tablet tepelně ošetřena (Thermal Infusion Process, TIPped).
-9• · • · • · · · · φ · φ « · · • ΦΦΦ φφφφ φφφφ • Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦ· Φ · « Φ · «· Φ φφ · φ·φ·
ΦΦ Φ ΦΦ ·Φ «· ΦΦ
Kroky č. 1 a 2 uvedené výše v podstatě poskytuji granule s maskovanou chutí léčiva, zatímco kroky č. 3 a 4 vedou k požadované kousací disperzibilní tabletě.
V alternativním ztělesnění předloženého vynálezu se místo granulí s maskovanou chutí z kroku č. 2 mohou s pomocnými látkami a příchutěmi smísit komerčně dostupné granule léčiv s maskovanou chutí, jako jsou polymerem potahované granule od firmy Eurand America nebo mikroenkapsulované granule Descote®, nebo jakékoli jiné vhodným polymerem potahované léčivo, a slisovat do kousacích disperzních tablet podle postupu z kroků č. 3 a 4.
Uznává se, že existuje mnoho vhodných prostředků výroby intragranulárních léčiv s maskovanou chutí pro použití ve směsi intragranulární složky. Polymerem potahované granule nebo mikroenkapsulované granule účinných složek mohou často být účinnými látkami, které mají hořkou nebo nepříjemnou chuť. Tato léčiva mohou být potahována, například oddělenými vrstvami polymerů, jako jsou kopolymery esteru metakrylatu, jak je uvedeno v US patentu č.
578 316. Vhodné potahovací materiály popsané v této přihlášce zahrnují širokou škálu kopolymerů, jako jsou kopolymery dostupné pod ochrannou známkou Eudragit. Tyto kopolymery vyrábí a obchoduje firma Rohm Pharma z města Darmstadt, Německo.
Uznává se, že tyto polymerové vodné disperze mohou také obsahovat přísady, jako jsou plastikátory, pigmenty, mastek apod., která zde mohou být zahrnuta pro použití v intragranulární směsi. Tyto přísady zahrnující plastiká-tory se využívají k usnadnění film tvořících charakteristik polymerového potahování a také k poskytnutí
• · · • 4 · « * · · · • · » · · · větší integrity a elasticity filmového potahování. Příklady plastikátorů, které mohou být využity v potahováních podle tohoto vynálezu jsou triethylcitrat, triacetin, tributylcitrat, acetyltriethylcitrat, acetyltributylcitrat, dibutylftalat, dibutylsebakat, vinylpyrrolidon a propylenglykol. Množství plastikátorů přítomného ve vodné disperzi může být od 5 do asi 30 % hmotnostních suchých polymerů.
Vhodně požadované pomocné látky pro použití v intragranulární směsi z kroku (i) způsobu uvedeného výše zahrnují xylitol, přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol nebo jejich kombinaci, výhodně xylitol, výčet tím však není omezen. Extragranulární směs však vyžaduje použití jistých farmaceuticky přijatelných pomocných látek, přičemž tyto pomocné látky mohou být zvoleny z xylitolu, přímo lisovatelného mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace, výhodně xylitolu.
Předložený vynález v intragranulární směsi nevyžaduje složku, která by byla voskovým materiálem a druhou složku, která by byla buď silným sladidlem, jako jsou sladidla odvozená z ovocných flavonoidů, nebo látku maskující chuť, jako jsou lipoproteiny a fosfolipidy odvozené ze sójového lecitinu, které jsou zde dále popsány. Jak je poznamenáno výše, směs může případně obsahovat další příchutě a desintegrans. Pokud však intragranulární směs využívá polymerem potahované granule farmaceuticky účinné látky nebo jsou místo toho použity komerčně dostupné granule s maskovanou chutí farmaceuticky účinné složky, uznává se, že voskový materiál a druhá složka nejsou nezbytné a mohou tedy být případně zahrnuty.
• · • · * 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 · ♦ 9 9·«9 • 9 · 9 «««φ 9»·· ,, 9 9 999· · · ♦ 999 · · »9 9
-11- 999 99 99999
9 99 99 99 99
Vhodné voskové materiály pro použití v tomto vynálezu zahrnují mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku, výhodně glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat, alifatické alkoholy s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností, jako je stearylalkohol nebo cetylalkohol, a směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností, nebo jejich kombinace, výčet tím však není omezen. Výhodně je voskovým materiálem stearylalkohol nebo cetylalkohol nebo jím je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat.
Vhodné látky maskující chuť, které mohou být včleněny do intragranulárního přípravku výhodně zahrnují lipoproteiny a fosfolipidy odvozené ze sójového lecitinu, jako je BMI-60, frakcionované produkty ze sójového lecitinu od firmy Kao Corporation. Další vhodné složky pro maskování chuti účinných složek však zahrnují syntetické nebo přírodní vosky, jako je Compritol® nebo Precirol® (glycerylbehenat nebo glycerolpalmitostearat, od firmy Gattefosse s. a., Francie), cetylalkohol nebo karnaubský vosk, výčet tím však není omezen. Poznamenává se, že voskový materiál a látky maskující chuť mohou být stejnými látkami pro použití v intragranulární směsi, jako v případě použití syntetických nebo přírodních vosků uvedených výše, nebo může jít o jejich kombinaci.
Vhodná sladidla pro použití v intragranulárním přípravku výhodně zahrnují sladidla odvozená z ovocných flavonoidů, jako je Neohesperidine DC od firmy EM Industries, Inc. Vhodně požadovanou druhou složkou v intragranulární směsi může být buď výše uvedená látka maskující chuť, silné sladidlo nebo jejich kombinace. Výhodně je
druhou složkou buď BMI-60 nebo Neohesperidine DC, kombinace těchto dvou produktů.
Vhodně je voskový materiál v kombinaci s BMI-60 nebo Neohesperidine DC přítomen na úrovni od asi 1 do asi 30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.
V intragranulární směsi, pokud jsou přítomny první i druhá složka, je jejich přítomnost výhodná od asi 0,5 do asi 2 % hmotnostních přípravku. Alternativně se bude v těchto přípravcích poměr voskového materiálu k látce maskující chuť/sladidlu pohybovat od asi 20:1 do asi 5:1 (celkový přípravek).
Voskový materiál, látky maskující chuť a sladidla zde uvedená pro použití ve směsi intragranulárních složek mohou být také případně použity v extragranulární směsi.
Vhodné účinné složky pro zahrnutí do kousacích disperzních tablet podle předloženého vynálezu zahrnují , mnoho léčiv hořkých, s nepříjemnou chutí nebo znecitli-.
vujícím účinkem, která zahrnují histaminové H2-antagonisty, jako je cimetidin, ranítidín, famotídin, nizatidin, etinidin, lupitidin, nifenidin, niperotidin, roxatidin, sulfotidin, tuvatidin a zaltidin, antibiotika, jako je penicilín, ampicilin, amoxycilin a erythromycin, paracetamol, kyselinu acetylosalycilovou, kofein, dextromethorfan, difenhydramin, bromfeniramin, chlorfeniramin, theofylin, spironolakton, nesteroidní protizánětlivé látky, jako je ibuprofen, ketoprofen, naprosyn a nabumetone, inhibitory 5HT4, jako je granisetron nebo ondansetron, inhibitory zpětného příjmu serotoninu, jako je paroxetin, fluoxetin a sertralin, vitamíny, jako je kyselina askorbová, vitamín A a vitamín D, dietní minerály a živiny,
- 13··· 4 4 4 4 9 4 9 9 · · · 4 4 4 · «· ·
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4444 4 4 4 444 · 4 4 4 4
4 4 4 9 4 4 4 9 4
4 44 44 44 44 jako je uhličitan vápenatý, laktát vápenatý atd., nebo jejich kombinace, výčet tím však není omezen.
Výčet uvedených léčiv není omezující, ale je uveden pouze jako příklad nepříjemně chutnajících léčiv, která mohou být využita v tomto vynálezu. Další sloučeniny, jako nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID), jako je naprosyn, t j . deriváty kyseliny propionové, jsou navíc výhodným ztělesněním tohoto vynálezu. Vhodně tyto látky, obzvláště protizánětlivé látky, mohou být také kombinovány s jinými účinnými terapeutickými látkami, jako jsou různé steroidy, dekongestanty, antihistaminika atd., jak může být příhodno.
Neúčinné složky nebo pomocné látky případně použité v intragranulární směsi a požadovaných extragranulárních směsích zahrnují farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako je xylitol (sladidlo (2,5-krát sladší než mannitol) s vysokou spotřebou tepla při rozpouštění:
-153 J/g) fuktóza, sorbitol (spotřeba tepla při rozpouštění: -111 J/g), mannitol (spotřeba tepla při rozpouštění: -121 J/g) a maltodextrin.
Vhodné příchuti pro použití v tomto vynálezu zahrnují libavku položenou, pomeranč, grapefruit a třešeňmalina, výčet tím však není omezen. Pokud intragranulární směs neobsahuje polymerem potahovanou účinnou složku, potom směs výhodně obsahuje příchuť. Dále, pokud je příchuť přítomna v extragranulární směsi, měla by být přítomna od asi 0,5 do asi 3 % hmotnostních celkového tabletového přípravku.
- 14• · 4 · · · · 4 4 4 · • 4 · · 4 4 · · · · · 4 • · 4444 · 4 · ·4· · · · · 4 ··· «4 · 4 4 4 4 ·· · «4 44 *· 44
Přípravek může případně obsahovat vhodná desintegrancia (jak intra- tak extragranulární), jako natriumglykolat škrobu (Explotab®) , zesítěný polyvinylpyrrolidon (Crospovidone b®), kukuřičný škrob, arabská guma, kroskarmelóza sodíku (Ac-di-sol®) , natriumkarboxymethylcelulóza, křemičitan hořečnato hlinitý a algináty, výčet tím však není omezen. Výhodně je desintegranciem natriumgly-kolat škrobu nebo kukuřičný škrob.
Zatímco desintegrans je případnou složkou intragranulární směsi, je jím výhodně kukuřičný škrob nebo arabská guma s poměrem léčiva k desintegrantu asi 50:1 až 20:1.
Zatímco desintegrans je také případnou složkou extragranulární směsí, je jím výhodně natriumglykolat škrobu (Explotab®) , kroskarmelóza sodíku (Ac-di-sol®) nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon (Crospovidone b®) a je přítomno od asi 1 až do 4 % hmotnostních přípravku.
Přípravek může také případně obsahovat vhodná mazadla (jak intra- tak extragranulární), jako jsou stearat hořečnatý, kyselina stearová a její farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, stearat vápenatý, stearat sodný, Cab-O-Sil, Syloid, laurylsulfat sodný, chlorid sodný, laurylsulfat hořečnatý nebo mastek, výčet tím však není omezen. Výhodně je vhodným mazadlem stearat hořečnatý nebo kyselina stearová. Množství přítomného mazadla v celkovém přípravku může být od asi 0,5 do asi 2,0 % hmotnostních přípravku. Vhodně je mazadlo přítomno v extragranulární směsí.
• · · • · · · • ···· · · * ·
- 15··· · · ·· · ·· 44 ·· ·9
Vedle těchto výše uvedených pomocných látek může přípravek také obsahovat složky s velkým povrchem, jako jsou mastek, arabská guma, kukuřičný škrob, trojkřemičitan hořečnatý nebo trojkřemičitan hořečnato hlinitý. Vhodně jsou materiály s velkým povrchem přítomny na úrovni od asi 1 do asi 10 % hmotnostních přípravku, výhodně od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.
Přípravek může také obsahovat barviva nebo pigmenty, jako jsou FD&C nebo D&C schválené laky a barviva, oxid železnatý a oxid titaničitý. Množství přítomného pigmentu může být od 0,1 do asi 2,0 % hmotnostních přípravku.
Přípravek může také v intra- a extragranulárních směsích obsahovat vhodná mazadla, jako jsou stearat hořečnatý nebo kyselina stearová, výčet tím však není omezen. Vhodně je mazadlo přítomno v extragranulární směsi.
Podle potřeby mohou být zahrnuta také další jiná obvyklá farmaceutická ředidla nebo pomocné látky buď v intragranulární nebo extragranulární směsi. Vhodné pomocné látky, které lze použít, zahrnují například plnidla, pojivá, mazadla, pojivá, látky napomáhající lisování a zvlhčovadla. K dalšímu usnadnění pacientovy kompliance může přípravek také obsahovat sladidla, jako je aspartam, cyklamat sodný a sachariant sodný, a příchutě, jako jsou příchutě uvedené výše.
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy kousacích disperzních tablet, s nimiž se dá rychle manipulovat, který je účelný z hlediska nákladů a vhodný obzvláště pro léčiva citlivá na vlhkost a teplo.
0 • 0 0
0 0
0 0
0 0
-16• · · • · · · • 0 0000 »00
4
4«
0 0 0 0
0 0 0 · * 000 0 0
0 0 4
00
Dalším aspektem tohoto vynálezu, ve srovnání s jinými technologiemi rychlé disperze, je to, že příprava těchto tablet nevyžaduje žádné specializované výrobní nebo balicí zařízení.
Vhodně tablety podle tohoto vynálezu obsahují:
a) 1 až 60 dílů alespoň jednoho léčiva a
b) 10 až 90 dílů, výhodně 15 až 85 dílů xylitolu a
c) 0,5 až 20 dílů, výhodně 1,0 až 20 dílů voskového materiálu, jako je glycerylbehenat (Compritol®) nebo glycerolpalmitostearat (Precirol®) a
d) případně 0,5 až 7 dílů, výhodněji 1,0 až 4,0 dílů silného sladidla/látky maskující chuť, jako je Neohesperidine nebo BMI-60 (skutečné rozmezí závisí na hořkosti léčiva).
Obsah xylitolu v přípravcích se může významně lišit v závislosti na léčivu, například, 1 díl hydrochloridu granisetronu na 90 dílů xylitolu, výhodně na 40 až 70 dílů xylitolu, v závislosti na požadované dávce, 1 díl hydro-chloridu paroxetinu na 15 dílů xylitolu, výhodně na 4 až 10 dílů xylitolu, 1 díl paracetamolu na 6 dílů xylitolu, výhodně na 2 až 4 díly xylitolu, 1 díl ibuprofenu na 6 dílů xylitolu, výhodně na 2 až 4 díly xylitolu, 1 díl volné báze cimetidinu na 6 dílů xylitolu, výhodně na 2 až 4 díly xylitolu, 5 dílů uhličitanu vápenatého na 1 díl xylitolu, výhodně 2 díly uhličitanu vápenatého na 32 dílů xylitolu, na celkovou hmotnost přípravku. Výhodně díly j sou
-17•4 V »» 44 44 «« • 44 4 4 4 4 «·*·
4444 4444 4444
4 4444 4 4 4 444 4 4 4 4 4 ·· 4 44 4 4 444
4 4* 44 44 44 poměry stanovené pomocí % hmotnostních z celkového přípravku.
Léčivo, voskový materiál a sladidlo/látka maskující chuť jsou smíchány dohromady s vhodnými dalšími pomocnými látkami, výhodně stlačeny mezi válci a rozemlety k vytvoření příjemně chutnajících granulí, tato směs je zde také označována jako intragranulární složka. Tyto intragranulární složky nebo například komerčně dostupné mikroenkapsulované granule léčiva se potom smísí s dalšími pomocnými látkami včetně xylitolu, příchutí a mazadla (zde také označované jako extragranulární složky) a slisovány do rychle dispergujících tablet.
Poměr granule léčiva s maskovanou chutí ke xylitolu v extragranulární složce tabletové formule se pohybuje v rozmezí od asi 1:10 do 3:1, výhodně od asi 1:5 do 2:1, v závislosti na síle dávkové formy a/nebo míře hořkosti spojené s léčivem.
Poměr léčiva ke xylitolu, pokud je přítomen, v intragranulární složce tabletové formule se pohybuje v rozmezí od asi 1:30 do 10:1, výhodně od asi 1:20 do 3:1, v závislostí na síle dávkové formy a/nebo míře hořkosti spojené s léčivem.
Poměr léčiva k voskovému materiálu (pokud je přítomen) v intragranulárním přípravku se pohybuje v rozmezí od asi 10:1 do 1:30, výhodně od asi 5:1 do 1:20, v závislosti na dávce a míře hořkosti léčiva. Poměr granule s maskovanou chutí (kroky č. 1 a 2) ke xylitolu v extragranulární směsi se pohybuje v rozmezí od asi 1:10 do 1:1, výhodně od asi 4:1 do 1:1.
- 18*« · φ* Φ· φφ φφ e · · ···» · φ * «
ΦΦΦΦ · » · · ΦΦΦ» • · ΦΦΦΦ Φ · · ΦΦΦ φι φ Φ Φ φ • · Φ Φ Φ · ΦΦΦ·
ΦΦ · Φ· ΦΦ ΦΦ ΦΦ
Dalším aspektem předloženého vynálezu je nový přípravek rychle dispergující farmaceutické tablety pro orální podání, kterážto tableta má strukturu zahrnující stlačené granuláty, přičemž granuláty zahrnují léčivo spolu s kombinací voskového materiálu a látky maskující chuť, případné se silným sladidlem a/nebo příchutí a případně farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace, přičemž granuláty se stlačí do tabletové formy spolu s extragranulárními složkami, jimiž jsou desintegrans, sladidlo a/nebo látka maskující chuť a farmaceuticky přijatelná pomocná látka zvolená z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace.
Výhodně je léčivem v tabletě označené výše analgetikum, antacidum, protizánětlivá látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant nebo jejich směs.
Výhodně tabletové granuláty dále zahrnují intragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, kterou je xylitol, přičemž extragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je xylitol.
Výhodně granuláty zahrnují silné sladidlo, které je odvozeno z ovocných flavonoidů, nebo látku maskující chuť na základě lipoproteinu nebo odvozenou od kyselých fosfolipidů ze sójového lecitinu. Výhodněji je fosfolipid odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.
Φ · φ φ
-19• · φ
Φ • t>
ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ • *
ΦΦΦ Φ ·
Výhodně zahrnuje voskový materiál granulátu syntetické nebo přírodní vosky nebo mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku, jako je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat. Nebo může voskový materiál zahrnovat alifatické alkoholy s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností nebo směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností, jako je stearylalkohol nebo cetylalkohol.
Výhodně je voskový materiál v kombinaci s BMI-60 nebo Neohesperidine DC a je přítomen v množství od asi 1 do asi 30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.
Granuláty mohou dále obsahovat materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 %, výhodně od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.
Výhodně mohou tablety také obsahovat materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 % v extragranulární složce přípravku, výhodně když materiálem s velkým povrchem je arabská guma.
Granuláty mohou dále obsahovat příchuť nebo extragranulární složka může obsahovat příchuť nebo jejich kombinaci.
Ve způsobu přípravy tablet se výhodně granuláty před stlačením s extragranulárními složkami případně vystaví působení tepla.
99 99
9 9 · · 9 9
9 9 · 9 9 9
9 99 9 9 99 · • · · · Φ 9
9 99 99 .“.I • · 9 9 9 · ···♦ * · « · ft ·
9 9
-20Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravků kousacích disperzních tablet
Příklady typických přípravků kousacích disperzních tablet jsou ilustrovány v následujících částech. Tyto příklady nejsou ani vyčerpávající ani ve svém rozsahu omezené.
Příklad 1
Smísí se 80 g hydrochloridu granisetronu se 68 g xylitolu, 4 g Neohesperidinu a 8 g Compritolu (glycerylbehenatu) a směs se mele za použití mikropráškovače. Následuje příprava suchou granulaci míšením:
Intragranulární směs
| Složka | % hmotnostní |
| Mletá granisetronová směs | 11,2 |
| Xylitol | 71,0 |
| Maltodextrin | 15,0 |
| Příchuť | 1,0 |
| Aspartam (sladidlo) | 0,2 |
| Compritol™ (glycerylbehenat) | 1,6 |
Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se tablety s 1,0 mg (granisetronu volné báze) s hmotností 100 mg a o tvrdosti 9,807.10-3 až 19,614.10-3 N:
Složka % hmotnostní
Prosáté granule
Xylitol
Maltodextrin
Natriumglykolat škrobu
Příchuť
Aspartam
Compritol™
Celkem
20,0
64.6 10,0
3,0 0, 5 0, 3
1.6
100,0
U takto připravených tablet se zjistí, že se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety vyhovují obsahu požadavků na rovnoměrnost podle USP (United States Pharmacopoeia) a také vykazují vynikající drolivost (0,3 % za 3 minuty nebo 75 otáček), což nevyžaduje žádné zvláštní balení pro dopravu a distribuci.
Příklad 2
Připraví se následující přípravek pro stlačení mezi válci:
Intragranulární směs
Složka % hmotnostní
Hydrochlorid paroxetinu Xylitol
Příchuť
BMI-60 (fosfolipid)
Aspartam
Precirol™ (glycerolpalmitostearat)
50, 0 21,5
1,0
1,5
1,0
25,0 ί
-22* · · fc 9 » · · · · •9999 ς 9 9
9 9 9 9
9 9 » *
99 » 9 « 1 ► ·9 l » *9 j ► 99 <
» 9 9
Celkem
100,0
Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm a na 15 minut se vystaví působení tepla při 45 až 48 °C. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se kousací disperzní tablety o síle 30 mg s hmotností 200 mg:
| Složka % | hmotnostní |
| Ošetřené granule | 38,1 |
| Xylitol | 39,1 |
| Mannitol sušený rozprašováním | 13,8 |
| Arabská guma | 5,0 |
| Příchuť | 1,0 |
| BMI-60 | 1,0 |
| Aspartam | 1,0 |
| Compritol™ | 1,0 |
| Celkem | 100, 0 |
Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost 9, 807.10-3 až 29,421.10-3 N a přijatelnou drolivost, takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.
Příklad 3
Připraví se následující přípravek stlačením mezi válci:
Intragranulární směs
Složka % hmotnostní
-239 9 9 9 • 9 9 9 • ·9 · • 9 9 9 9 9
9 9
9*
9 9 9 ·9 9 • 9 9 9 • 99 *
9 ·) ·
| Paracetamol | 160,0 |
| Xylitol | 11,5 |
| Příchuť | 1,0 |
| BMI-60 (fosfolipid) | 1,5 |
| Aspartam | 1,0 |
| Precirol™ | 25,0 |
| Celkem | 100,0 |
Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,400 až 0,175 mm a na 15 minut se vystaví působení tepla při 45 až 48 °C. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se kousací disperzní tablety o síle 80 mg s hmotností 350 mg:
| Složka % hmotnostní | ||
| Ošetřené granule | 38,1 | |
| Xylitol | 39,1 | |
| Mannitol | sušený rozprašováním | 12,0 |
| Kukuřičný | škrob | 5,0 |
| Ac-Di-Sol | (natriumkroskarmelóza) | 1,8 |
| Příchuť | 1,0 | |
| BMI-60 | 1,0 | |
| Aspartam | 1,0 | |
| Precirol™ | 1,0 | |
| Celkem | 100,0 |
Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost 9, 807.10-3 až 29, 421.10-3 N a přijatelnou drolivost (0,4 S za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.
· 4
4 « *
• · « * ·
4 » • *
V
Příklad 4
Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující přípravek stlačením mezi válci:
Intragranulární směs
| Složka % | hmotnostní |
| Cimetidin volná báze | 55, 0 |
| Xylitol | 14,5 |
| Pomerančová příchuť | 2,0 |
| BMI-60 | 2,0 |
| Precirol | 25, 0 |
| Aspartam | 0,5 |
| Příchuť máty peprné | 1,0 |
| Celkem | 100, 0 |
| Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a | |
| připraví se následující lisovací | směs a vylisují se kous |
| disperzní tablety o síle 200 mg | cimetidinu s hmotností 7 |
| mg: | |
| Extragranulární směs | |
| Složka | % hmotnostní |
| Prosáté granule | 48,5 |
| Xylitol | 31,8 |
| SD Mannitol | 9,1 |
| BMI-60 | 1,0 |
| Kukuřičný škrob | 5, 0 |
| Ac-Di-Sol (natriumkroskarmelóza | 1,8 |
| Aspartam | 0,5 |
• · · • · · · ·
-25·· ·· 89 98
8 9 8 9 9 8 9
9 9 8 8 9 8 8
9 889 8 8 9 9 · • · · « 8 8 0 ·· 88 9 8 98
Příchuť máty peprné Compritol™
Celkem
1,5 0, 8
100,0
Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost
19,614.10-3 až 29, 421.10-3 N a přijatelnou drolivost (0,5 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.
Příklad 5
Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující lisovací směs, přičemž se vylisují kousacích disperzních tablet o síle 250 mg paracetamolu s hmotností 800 mg:
Intragranulární směs hmotnostní
52.1 26,0
12.1 2,0 3,0 1,8 0,5 1,7 0,8
Složka Granule Descote*
Xylitol
SD Mannitol
BMI-60
Kukuřičný škrob
Ac-Di-Sol (natriumkroskarmalóza)
Aspartam
Příchuť
Compritol™
Celkem
100,0 ·· · • 9
-26• 9 ·· • · · * · · ♦ » » · · * Granule se 60 % paracetamolu s maskovanou chutí Descote® vyrobené firmou Particle Dynamics, St. Louis, MO 63144.
Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost
19,614.10-3 až 29, 421.10-3 N a přijatelnou drolivost (0,5 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.
Příklad 6
Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující směs stlačováním mezi válci:
Intragranulární směs
| Složka | % hmotnostní |
| Uhličitan vápenatý | 70,0 |
| Xylitol | 16, 0 |
| Precirol | 10,0 |
| BMI-60 | 1,5 |
| Aspartam | 1,0 |
| Příchuť | 1,5 |
| Celkem | 100,0 |
Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se kousací disperzní tablety o síle 500 mg s hmotností 1,1 g:
Složka % hmotnostní
4 ·· ·· ·· ·* • · · 4 4 4 » 4 4 4 4 • 4 4 4 · · · · ♦ · · >
• 44444·· 4 4 4 4 4 4 44 4
4·· ·· 4 4444
4 4· ·· 4« 4 4
-27Prosáté granule 64,9 Xylitol 16,2 SD Mannitol 9,1 BMI-60 2,0 Kukuřičný škrob 3,0 Ac-Di-Sol (natriumkroskarmelóza) 1,8 Aspartam 0,5 Příchuť 1,7 Compritol™ 0,8 Celkem 100,0
Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost
19,614.10-3 až 29,421.10-3 N a přijatelnou drolivost (0,5 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.
Příklad 7
V tomto příkladu se připraví jako ukázka alternativního ztělesnění využívajícího předem ochucené maskované granule. Naváží se složky, prosejí se pomocné látky a připraví se následující lisovací směs, přičemž se vylisují kousací disperzní tablety o síle 250 mg ibuprofenu s hmotností 1,0 g:
Složka
Granule cimetidinu*
Xylitol
SD Mannitol
BMI-60
Kukuřičný škrob % hmotnostní 35, 7 40,2 11,5
2,0
5,0 ·· ·· ► · · 1 r · · i
I Φ • ♦ • · · • ···«
-28Ac-Di-Sol (natriumkroskarmelóza)
Aspartam
Příchuť
Compritol™
Celkem
1,8
1,0
2,0
0,8
100,0 * Granule se 60 % cimetidinu s maskovanou chutí Microcap® vyrobené firmou Eurand America, Vandalia, Ohio
Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost
19,614.10-3 až 29, 421.10-3 N a přijatelnou drolivost (1,2 % za 3 minuty), takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.
Příklad 8
Příprava následujícího přípravku se může provést za použití válcového pěchovače:
Intragranulární směs
| Složka | % hmotnostní |
| Hydrochlorid paroxetinu | 80,0 |
| Xylitol | 11,0 |
| Příchuť | 2,0 |
| BMI-60 (fosfolipid) | 2,0 |
| Aspartam | 1,0 |
| Přecirol (glycerolpalmitostearat) | 4,0 |
| Celkem | 100,0 |
4 4 · · • 4 4 4 4 4 4
444 4 44 4
OQ 4 4 4444 4 44 444 “ «£7 ’ «4 4 4 4 4 •4 4 »4 «·
Směs se stlačí mezi válci, mele a prosévá k vytvoření granulí s velikostí částic 0,500 až 0,175 mm. Tyto prosáté granule se potahují v granulátoru s ložem ve vznosu/povlékacím zařízení částic pomocí roztoku polymeru Eudragit, E100 rozpuštěných ve směsi ethylalkoholu a čištěné vody. Připraví se následující lisovací směs a vylisují se tablety o síle 30 mg s hmotností 125,0 mg:
• 4 4 4
4 4 ·
4 4 ·
4 4 · ·· «4
Složka % hmotnostní
Ošetřené granule 38,1
Xylitol 39,1
Mannitol sušený rozprašováním 13,8
Arabská guma 5,0
Příchuť 1,0
BMI-60 1,0
Aspartam 1,0
Compritol 1,0
Celkem 100,0
Takto připravené tablety s maskovanou chutí se v ústech snadno dispergují po lehkém skousnutí, přičemž zanechávají chladivý pocit. Tyto tablety mají tvrdost 9, 807.10-3 až 29,421.10-3 N a přijatelnou drolivost, takže nevyžadují žádné zvláštní balení pro dopravu.
Veškeré publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, tím však výčet není omezen, citované v tomto popisu jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako kdyby každá i jednotlivá publikace zde byla zvlášť a jednotlivě určena začleněním formou odkazu, jako kdyby byla plně uvedena.
Výše uvedený popis vynález plně zveřejňuje včeřně * jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění
I • ·
0 0
9 · • ♦ · • · ·
Φ Φ Φ φ · · ·
-30• φ 4 · • ··φ* · · zde zvlášť zveřejněných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Má se za to, že bez dalšího zkoušení odborník v oboru může s použitím předchozího, popisu předložený vynález využít v jeho plném rozsahu. Zde uvedené příklady mají tedy být vykládány jako pouze ilustrativní a nemají omezovat rozsah předloženého vynálezu žádným způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, k nimž je nárokováno výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definovány následovně.
Claims (53)
1. Způsob přípravy rychle dispergujících tablet pro orální podání, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) smísení intragranulárních složek, což je alespoň jedna farmaceuticky účinná složka, jedna nebo více pomocných látek, kterými jsou xylitol, přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol nebo jejich kombinace, a voskový materiál, silné sladidlo nebo látka maskující chuť a případně desintegrans, (ii) přípravu směsi z kroku (i) pro lisování suchou granulací, nastřelováním, stlačováním mezi válci, mletím nebo proséváním nebo jejich kombinací, (iii) míšení produktu z kroku (ii) s extragranulární složkou, která zahrnuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku xylitol, přímo lisovatelný mannitol, maltodextrin nebo sorbitol nebo jejich kombinaci a případně sladidlo/látku maskující chuť a příchuť a (iv) lisování do tablet.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je xylitol.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že extragranulární granulární pomocnou látkou je xylitol.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se
4 4
4 4 4
4 444 4
-324 4 4 > 4 4 » 4 4 4 ► 4 4444 · • 44 • 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 tím, že léčivem (léčivy) je antidepresivum, analgetikum, antacidum, antiemetikum, protizánětlivá látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant, inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo inhibitor 5HT4, nebo jejich směs.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární sladidlo je odvozeno z ovocných flavonoidů.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární složka je látka maskující chuť na základě lipoproteinu nebo kyselých fosfolipidů odvozená ze sójového lecitinu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že fosfolipid je odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že voskový materiál zahrnuje syntetický nebo přírodní vosk nebo mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že voskový materiál je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že voskový materiál zahrnuje alifatický alkohol s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností nebo směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností.
-339 9 9 9 9 · · ·9 9* • · · · 9 9 · 9 9 9 9
9··· 9999 9999 9 9 9999 99 9 999 99 99 9 • 9 9 99 9 9999
99 9 99 9 9 99 99
11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že voskovým materiálem je stearylalkohol nebo cetylalkohol.
12. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 7 až 11, v yznačující se tím, že voskový materiál je v kombinaci s BMI-60 nebo Neohesperidíne DC a je přítomen na úrovni od asi 1 do asi 30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární suché granule se před přimícháním extragranulárních složek případně podrobí působení tepla.
14. Způsob podle nároku 1 nebo 13, vyznačuj ící se t í m, že intragranulární suché granule se mísí s xylitolem jako s extragranulární pomocnou látkou a lisují se do rychle dispergujících tablet.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že suché granule se případně mísí s materiálem s velkým povrchem zahrnujícím arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10
o.
o ·
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že materiál s velkým povrchem tvoří od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že materiál s velkým povrchem je v extragranulární směsi přípravku.
-34• 9 9 ·· ·· ·· ·· * 9 φ 9··· 9999
9 9 9 9 9999 9 9 9 »
9 9 9999 99 9 999 9 9 99 9
9 · 9 ·9 9 9 9 · 9 «9 9 ·9 ·· 99 9 9
18. Způsob podle některého z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že materiálem s velkým povrchem je arabská guma.
19. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že materiálem s velkým povrchem je kukuřičný škrob obsažený v intragranulární směsi v množství od asi 1 do asi 10 % hmotnostních celkového přípravku.
20. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že materiálem s velkým povrchem je křemičitan hořečna tohlinitý nebo trojkřemičitan hořečnatý přítomný od asi 1 do asi 4 % hmotnostních přípravku.
21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intragranulární složka zahrnuje příchuť.
22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že extragranulární složka zahrnuje příchuť.
23. Způsob přípravy rychle dispergujících tablet pro orální podání vyznačující se tím, že zahrnuje:
(i) smísení intragranulárních složek obsahujících alespoň jednu mikroenkapsulovanou farmaceuticky účinnou složku a případně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, voskový materiál, silné sladidlo nebo látku maskující chuť a desintegrans, (ii) přípravu směsi z kroku (i) pro lisování suchou granulací, nastřelováním, stlačováním mezi válci, mletím nebo proséváním nebo jejich kombinací a
4 » • · ·
-354 4 4
4 4 4
4 44 4 4 (iii) míšení produktu z kroku (ii) s extragranulární složkou, která zahrnuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou ze skupiny sestávající z xylitolu, přímo lisovatelného mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu a případně silného sladidla/ látky maskující chuť a příchuti a (iv) lisování do tablet.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že mikroenkapsulované účinné složky se potahují polymerem, který je rozpustný, schopen botnání a uvolňuje léčivo v žaludku.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že účinnou složkou je nesteroidní protizánětlivé látka založená na kyselině propionové nebo antagonista receptorů H2 nebo inhibitor protonové pumpy.
26. Způsob podle některého z nároků 23 až 25, vyznačující se tím, že extragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je xylitol.
27. Způsob podle některého z nároků 23 až 26, vyznačující se tím, že směs zahrnuje látku maskující chuť na základě lipoproteinu nebo kyselých fosfolipidů odvozenou ze sójového lecitinu.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že fosfolipid je odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.
29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se
ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φφφφ • φ
-36• Φ • ΦΦΦ tím, že směs zahrnuje BMI-60
30. Rychle se dispergující farmaceutický tabletový přípravek, vyznačující se tím, že má strukturu zahrnující stlačené granuláty, přičemž granuláty obsahují léčivo spolu s kombinací voskového materiálu a látky maskující chuť nebo silného sladidla, případně s příchutí, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku zvolenou z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace, přičemž granuláty se slisují do tabletové formy spolu s extragranulárními složkami, což jsou desintegrans, sladidlo a/nebo látka maskující chuť a farmaceuticky přijatelná pomocná látka zvolená z xylitolu, mannitolu, maltodextrinu nebo sorbitolu nebo jejich kombinace.
31. Tabletový přípravek podle nároku 30, vyznačuj ίο i se t i m, že léčivem (léčivy) je antidepresivum, analgetikum, antacidum, antiemetikum, protizánětlivé látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo inhibitor 5HT4, nebo jejich směs.
32. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že granuláty dále zahrnují intragranulární farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, kterou je xylitol.
33. Tableta podle některého z nároků 30 až 32, vyznačující se tím, že exntragranulární granulární pomocnou látkou je xylitol.
34. Tableta podle nároku 30, vyznačující se
-3799 9 99 9« 99 99 • 9» ···· 9 9 9 · • 9 9 9 · · · 9 ···· • 9 9999 999 999 99 · 9 ·
99 9 . ·· 9 ····
99 · 99 99 9· ·· tím, že silné sladidlo je odvozeno z ovocných flavonoidů.
35. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že granulátová složka je látka maskující chuť na základě lipoproteinu nebo kyselých fosfolipidů odvozená ze sójového lecitinu.
36. Tableta podle nároku 35, vyznačující se tím, že fosfolipid je odvozen z frakcionovaného produktu odvozeného ze sójového lecitinu.
37. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že voskový materiál zahrnuje syntetický nebo přírodní vosk nebo mono-, di- nebo triestery glycerolu s alifatickými kyselinami s 10 až 30 atomy uhlíku.
38. Tableta podle nároku 37, vyznačující se tím, že voskový materiál je glycerolpalmitostearat nebo glycerylbehenat.
39. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že voskový materiál zahrnuje alifatický alkohol s přímým řetězcem (10 až 30 atomů uhlíku) s vysokou molekulovou hmotností nebo směsi alifatických kyselin a esterů s vysokou molekulovou hmotností.
40. Tableta podle nároku 39, vyznačující se tím, že voskovým materiálem je stearylalkohol nebo cetyíalkohol.
41. Tableta podle nároku 30, vyznačující se
-38• 0 0 00 0· 04 00
000 00·· 0000 • 000 0 0 0 0 0000
0 0 00·· 00 0 000 00 00 0 00 0 00 · ····
00 0 0» 00 ·· ·· tím, že voskový materiál je v kombinaci s BMI-60 nebo
Neohesperidine DC a je přítomen na úrovni od asi 1 do asi
30 %, výhodně od asi 3 do asi 20 % hmotnostních přípravku.
42. Tableta podle nároku 30,vyznačující se tím, že granuláty se před stlačením s extragranulárními složkami případně vystaví působení tepla.
43. Tableta podle nároku 30 nebo 42, vyznačuj ící se t í m, že granuláty dále obsahují materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 %.
44. Tableta podle nároku 43, vyznačující se tím, že materiál s velkým povrchem tvoří od asi 2 do asi 6 % hmotnostních přípravku.
45. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že dále obsahuje materiál s velkým povrchem zahrnující arabskou gumu nebo kukuřičný škrob nebo jejich kombinaci v množství od asi 1 do asi 10 % v intragranulární složce přípravku.
46. Tableta podle nároku 45, vyznačujíc'! se tím, že materiálem s velkým povrchem je arabská guma.
47. Tableta podle nároku 46, vyznačující se tím, že granulát dále obsahuje příchuť.
48. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že extragranulární složka dále obsahuje příchuť.
49. Rychle se dispergující farmaceuticky přijatelná
-39• 4 4 «· 4 4 ·» 4 4 • •v · « 4 · 4 4 4 *
4444 4444 4444
4 4 4444 4 4 4 444 4 4 4 · 4
44 4 44 4 44 4 4
44 4 44 44 44 44 . tableta pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje
a) 1 až 60 dílů alespoň jednoho léčiva a
b) 10 až 90 dílů xylitolu a
c) 0,5 až 20 dílů voskového materiálu zvoleného z glycerylbehenatu nebo glycerolpalmitostearatu a
d) případně 0,5 až 7 dílů silného sladidla/látky maskující chuť.
50. Tableta podle nároku 49, vyznačující se tím, že silným sladidlem a/nebo látkou maskující chuť je Neohesperidine nebo BMI-60.
51. Tableta podle nároku 49, vyznačující se tím, že xylitol je přítomen v množství 15 až 85 dílů.
52. Tableta podle nároku 49, vyznačující se tím, že voskový materiál je přítomen v množství 1,0 až 20 dílů.
53. Tableta podle některého z nároků 49 až 52, vyznačující se tím, že léčivem je antidepresivum, analgetikum, antacidum, antiemetikum, protizánětlivé látka, lék proti artritidě, doplněk vápníku, antihistaminikum, dekongestant, inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo inhibitor 5HT4, nebo jejich směs.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002258A CZ20002258A3 (cs) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Způsob přípravy stiskem disperzních tablet |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002258A CZ20002258A3 (cs) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Způsob přípravy stiskem disperzních tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002258A3 true CZ20002258A3 (cs) | 2000-11-15 |
Family
ID=5471046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002258A CZ20002258A3 (cs) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Způsob přípravy stiskem disperzních tablet |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002258A3 (cs) |
-
1998
- 1998-12-17 CZ CZ20002258A patent/CZ20002258A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6475510B1 (en) | Process for manufacturing bite-dispersion tablets | |
| ES2668381T3 (es) | Comprimidos de desintegración por vía oral y métodos de fabricación | |
| CA2351814C (en) | Taste masked pharmaceutical particles | |
| EP2319498A1 (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical composition comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
| KR20110097829A (ko) | 낮은 ｐＨ에서 불량한 수용해도를 갖는 이온화가능한 활성제의 제어 방출을 위한 고체 조성물, 및 그의 사용 방법 | |
| US20130071476A1 (en) | Rapid Melt Controlled Release Taste-Masked Compositions | |
| US20040166162A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid | |
| US10548847B2 (en) | Composition for manufacturing orally disintegrating dosage form to protect coating layer of active substance | |
| US8110223B2 (en) | Methods for making pharmaceutical dosage forms containing active cushioning components | |
| EP1660050B1 (en) | Ibuprofen-containing fast dissolving tablet | |
| US20100055179A1 (en) | Composition of and Method for Preparing Orally Disintegrating Tablets Containing a High Dose of Pharmaceutically Active Ingredients | |
| Vora et al. | Oral dispersible tablet: A popular growing technology | |
| KR100360828B1 (ko) | 프라지콴텔을 포함하는 서방성 구충제 조성물 | |
| JP2003300872A (ja) | 被覆固形催眠製剤 | |
| CZ20002258A3 (cs) | Způsob přípravy stiskem disperzních tablet | |
| MXPA00006094A (en) | Process for manufacturing bite-dispersion tablets | |
| Patel | Formulation Development and Optimization of Effervescent Systems for Histamine Antagonists | |
| Diliprao | Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Amlodipine Besilate | |
| Gulagannavar | Design and evaluation of orodispersible taste masked valdecoxib tablets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |