JPS593965B2 - 皮膚疾患治療貼付剤の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮膚疾患治療貼付剤の製造法に関する。

更に詳しくは、抗炎症性コルチコステロイドの少なくと
も１種とポリアクリル酸アルキルエステルを主成分とす
る高分子共重合体よりなる薬剤接着層と基材とからなる
皮膚疾患治療貼付剤の製造法に関する。

抗炎症性コルチコステロイドの例としては、デキサメサ
ゾン、酢酸デキサメサゾン、デキサメサゾンリン酸ナト
リウム、デキサメサゾン硫酸ナトリウム、デキサメサゾ
ンメタスルホベンゾエートナトリウム、ベタメサゾン、
ベタメサゾン燐酸ナトリウム、ベタメサゾンヴアレリン
酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンジア
セテート、トリアムシノロンアセトナイド、ヒドロコル
チゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチソンコハ
ク酸ナトリウム、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、酢
酸プレドニゾロン、コハク酸グレドニゾロン、ブチル酢
酸プレドニゾロン、′燐酸ナトリウムプレドニゾロン、
メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢
酸バラメサゾン、フルオシノロンアセトニド、プロピオ
ン酸ヘクロメタゾン、フルメサゾン、フルオロメソロン
、フルドロキシコルチド、フルオシノニド等があげられ
るが、特に本発明において好ましいものはフルメサゾン
ビバレート（Ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ −２１−ｐｉ
ｖａｌａｔｅ ）、ベタメサゾン・ジグロピオネート（
Ｂａｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａ
ｔｅ ）、ベタメサゾン−１７−ワレート（Ｂｅｔｈａ
ｍｅｔｈａｓｏｎｅ −１７−ｖａｌｅｒａｔｅ ）の
如きものである。

従来、上記コルチコステロイド類を外用に使用する際の
剤形としては軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、噴霧
剤等が多（用いられているが、これらの外用剤は塗布も
しくは吹きつげられた場合、皮膚に浸透する以前に衣服
等にふれて失われたり、衣服を汚す等の欠点がある。

又、一方上記の欠点を防ぐためにゴム膏剤や一般の粘着
剤にこれらの薬剤を添加した一場合には、皮膚刺激性や
ムレ、カブレなどの問題を併発するので好ましくない。

本発明者らは、これらの欠点のない、しかも皮膚浸透性
のすぐれた皮膚疾患治療貼付剤について鋭意研究した結
果、前記の治療剤と特許請求の範に記載された組成を有
する感圧性接着剤との組合せから、予期される以上に顕
著な治療効果を挙げ得ることが認められ本発明に到達し
たものである５本発明におけるポリアクリル酸アルキル
エステルを主成分とする高分子共重合体とは、アクリル
酸と一級又は二級の炭素数４以上のアルキル基をもつア
ルコールとのエステルの少（とも１種を主成分とし、そ
れに共重合可能な単量体、即ち、アクリル酸、メタクリ
ル酸、イタコン酸、アクリルアミド、メタクリルアミド
、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、酢酸ビニル
、ポリアルキレングライコール・ジメタクリレート等を
適当な接着性を失なわない範囲即ち１２重量％以下で共
重合せしめて得られる感圧性接着剤である。

特に特開昭４９−３２９３３号公報及び同４９−９７０
５９号公報において示されている組成が好ましい。

即ちアルキル基の平均炭素数が４以上のアクリル酸アル
キルエステルの少なくとも１種を７８〜８８モル％、メ
タクリル酸メチル又は酢酸ビニルを１０〜１５モル％、
アクリル酸及び／又はメタクリル酸２〜６モル％、共重
合可能な炭素−炭素間二重結合を１分子中に２個以上含
有する多官能性化合物を０．００２〜０．０５モル％で
共重合せしめて得られる重合体を主成分とする感圧性接
着剤である。

必要に応じて透湿性を高めるために全量の１〜１０重量
％のヒドロキシエチルセルロースを添加し、たものも用
いられる。

更にコルチコステロイドの他に、皮膚浸透性を高める目
的で従来知られている角質溶解作用をもつ物質、たとえ
ばアラントイン、尿素、イオウ、セレン、サリチル酸又
はそのエステル等を必要に応じ適宜添加してもよい。

このようにして得られる感圧接着剤に前記の群よりえら
ばれた少くとも１種のコルチコステロイド剤を必要量添
加し、均一に分散又は溶解せしめ、基材上に薄（均一の
厚さで塗布して薬剤接着層を形成せしめ真菌症治療貼付
剤を得たが、テープロールの形でも、又切断して、シー
ト状の貼付剤として用いることもでき、適当な手段を用
いて滅菌処理し、無菌包装中に使用まで保存する形態と
して用いることもできる。

貼付剤の基材として使用されるのは、紙、特に高級薄葉
紙と称せられる薄くてしなやかで、しかも丈夫な紙が特
に好ましく用いられる。

次いで、短繊維若しくは長繊維をからみ合せて製する不
織布、特にレーヨン短繊維を原料として用いた不織布は
通気性、風合、強度共に好ましい範囲があり、広（使用
される。

又特別に強力な基材を必要とする場合には、ナイロン、
ポリエステル等の繊維を用いるとよい。

高分子重合体素材を用いるフィルム若しくはシート、特
にポリエチレン、ポリプロピレン、ハロゲン化ビニル、
酢酸ビニル、酢化セルロース、セロファン、ポリエステ
ル類、ポリアミド類、ポリカーボネート、ポリイミド類
等の単独、若しくは共重合体、又はこれらのラミネート
、コーティングによる積層構造品も又非常に有用である
。

これらのフィルム、シートに各種の方法で通気孔を設け
てもよい。

又、フィルム、及びシートの表面に対して放電加工、サ
ンディング、エンボス加工を施して粘着剤との親和性を
高めたり、印刷性を向上せしめたり、又外観を変更した
りすることもよく行なわれる。

織布、又は編み布も又有用な貼付剤の基剤である。

天然繊維及び化合繊糸より作られるこれらの布帛は強度
も高く、適度の吸湿性をもち、使用素材又は織編の方法
によっては適度のゴム弾性をもたせることも可能で、粘
着テープを屈抽部に適用するのに好都合である。

貼布剤の接着剤として使用されるポリアクリル酸アルキ
ルエステル共重合体は感圧性接着剤であり、適度の粘着
性、接着性と高度の内部凝集力を有し、しかも耐溶剤性
、耐水性にすぐれたものである。

即ち単純なポリアルキルアクリレートでは内部凝集力が
不足で接着剤層の凝集破壊を起し易く、又これを防止す
るためにアクリル酸又はメタクリル酸のごとき極性ポリ
マーを多量に添加すると皮膚刺激性を増やして好ましく
ない。

最も好適な組成として前記の組成が選定された。

又このような接着剤を用いた貼布剤と皮膚に貼付した場
合、その呼吸を一般的には阻害することが知られている
が、ヒドロキシエチルセルロースを少量添加することに
よって接着剤の呼吸許容性を著しく増大させることが可
能である。

このような貼布剤の使用により、皮膚に貼付した場合の
ムレ、カブレなどの副作用をきわめて少くすることが可
能である。

以下、コルチコステロイド系皮膚疾患治療剤としてよ（
知られているフルメサゾン・ピバレートを例として更に
詳細に説明を加えるが、本発明はコレニよって制限をう
けるものではない。

皮膚疾患の治療剤としてフルメサゾン（６α・９α−Ｄ
ｉｆｌｕｏｒｏ −１１β−１７ａ ・２１−ｔｒｉｈ
ｙｄｒｏｘｙ−１６ｒｌ −ｍｅｔｌｙｌｐｒｅｇｎａ
−１・４−ｄｉｅｎｅ −３・２０− ｄｉｏｎｅ ）
の２１−ピバール酸エステルが広く使用されているが一
般に外用剤としてクリーム、軟膏の如き剤型で用いられ
ている。

貼付剤として使用するためには、フルメサゾンビバレー
トを有機溶媒、例えば酢酸エチル、メチル・エチルケト
ン、イソプロパツール等又はそれらの混合物に溶解し、
前記の接着剤を同様の溶媒で予め希釈したものに添加し
、充分に混和し、塗布装置により基材上に薄（、均一に
塗布乾燥して溶媒を除去し、薄い均一なフルメサゾンピ
バレートを含有する接着剤層を基材上に形成させロール
状に捲きとる。

そして貼付剤として適切な大きさ、型に切断し包装する
。

このようにして得られたフルメサゾンビバレートを２μ
ｆｆ／ｃａ含有する貼付剤の薬効は次のようにして検定
した。

即ち、体重２５０１以上の雄性モルモットの背部を除毛
し、５０％クロトン・オイルのクロロホルム／エタノー
ル１：１溶液の１０μｔを４ケ所塗布し、３ｃｆｒＬ×
３ｃｒｒＬの貼付剤及び対照テープを貼布し、一定時間
後静かにテープをはがし、発赤の程度をＯ〜４のスコア
として観察する。

その結果フルメサゾン含有貼付剤は明らかに有意に効果
のあることが認められた。

同様の試験をフルメサゾン・ピバレー）０．０２％含有
する軟膏を用いて実施したが、貼布剤と同等の程度の効
果を現わすためには薬物重量換算で１０倍以上の塗布が
必要であった。

以上詳述した通り、本発明の皮膚疾患治療貼付剤の使用
により、角層の浸軟化作用等が期待でき外用薬の単純塗
擦に比べて非常に少量で同等の作用が現われるばかりで
なく、使用法が簡便かつ屈曲部への使用も可能といった
種々の利点がある。

特に本貼付剤に使用する感圧性接着剤と薬剤の組合せは
薬効が失われるどころか予想以上の治療効果を発揮し、
他のテープとの組合せでは、長時間の使用により発赤、
かゆみの如き局所炎症があられれ頻繁に張替える必要を
生じるが本貼付剤においてはそのような欠点も改善され
た。

以下に実施例をもって更に詳細に説明する。

実施例 １ ２−エチルへキシルアクリレート９０．０部、メタクリ
ル酸メチル７．４部、メタクリル酸２．５部、ポリエチ
レングリコール（重合度１４）ジメタクリレート０．１
部、過酸化ベンゾイル０．２部及び酢酸エチル１００部
を還流冷却器、及びかきまぜ器を有する反応器中で窒素
ガス雰囲気の下に６０°Ｃで、ゆつ（つとかきまぜなが
ら１０時間重合反応を行なわせた。

重合体を精製して得た粘着剤１００部にあらためて酢酸
エチル７２１部、フルメサゾン・ピバレー） ０．１部
を添加してよく混和し、得られたドープの１００部に対
しヒドロキシエチルセルロースの１．３％水溶液４１部
を加えて充分にかきまぜ、市販のポリエチレン加工紙上
に乾燥後の厚みが２０μになるように塗布し、酢酸エチ
ル及び水を乾燥してのぞき、得られた接着剤層上にレー
ヨン不織布を重ね合せて圧着転写させ、再度加温してフ
ルメサゾン・ピバレートを含有する不織布基材の貼付剤
が得られた。

フルメサゾン・ピバレートの含有量は約２μ’ｆｔ／ｃ
ｒＡで、３週間保存して後再度測定しても含有量に変化
はなかった。

実施例 ２ 実施例１と同様の単量体混合比でメタクリル酸の代りに
アクリル酸を用い、酢酸エチルの代りにイオン交換水２
１０部、過酸化ベンゾイルの代りに過硫酸カリ０．２部
及びラウリル硫酸ソーダ１．０部を使用して６０℃にて
窒素ガス雰囲気下に攪拌を５時間つづけて共重合体を収
率９７％で得た。

これを精製して重合体１００部に対し酢酸エチル３８０
部とベタメサゾン・ジグロピオネートを０．２部添加し
、よく混和し、得られた混合物を実施例１と同様の方法
で接着剤層を小孔をうがった艶消しポリエチレンフィル
ム上に転写し、乾燥して貼付剤とした。

このフィルムの接着力は１９５？／ｃｍであった。

クロトン油洗による薬効試験では有意に薬効が認められ
た。

実施例 ３ 実施例２と同様にして作った重合体１００部に対してヘ
キサンとイソプロパツール１：１混合物４００部とベタ
メサゾン−１７−ワレレート０．５部を添加し、よく混
和して艶消しポリエチレン・シート上に接着剤層を転写
圧着して貼付剤を得た。

本貼付剤は密封はう帯性（０ｅｃｌｕｓｉｖｅ Ｄｒｅ
ｓｓｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅ ）として知られている
親水性の抗炎症コルチコイド含有クリームを患部に塗布
して非水蒸気透過性のフィルム（サラン・ラップ等）で
患部を密封して皮膚を浸軟化せしめ、抗炎症コルチコイ
ドの皮膚浸透をはかる方法を簡便に実施するのに好適で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（１）アルキル基の平均炭素数が４以上のアクリル酸
   アルキルエステルの少なくとも１種を７８〜８８モル％
   ： （２） メタクリル酸メチル又は酢酸ビニルを１０〜
   １５モル％： （３）アクリル酸及び／又はメタクリル酸を２〜６モル
   ％； 及び （４）上記（１）、伐）、（３）成分と共重合可能な炭
   素−炭素間二重結合を１分子中に２個以上含有する多官
   能性化合物を０．０２〜０．０５モル％：共重合せしめ
   てなる感圧性接着剤に抗炎症性コルチコステロイドの少
   なくとも１種を含有せしめて薬剤接着層を得、次いで該
   薬剤接着層を基剤に塗布することを特徴とする皮膚疾患
   治療貼付剤の製造法。