JPH03291217A - ニトログリセリン貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、長時間にわたりニトログリセリンを制御され
た速度で経皮吸収させ得るニトログリセリン貼付剤に関
する。

（従来の技術） 狭心症、心筋梗塞、心不全などの心疾患の治療薬または
予防薬としてニトログリセリンが用いられている。ニト
ログリセリンは１例えば、静脈注射により投与すると一
時的かつ急激に血中濃度が上昇するが、その薬効は極め
て短時間しか持続しない。そして２頭痛、めまい、起立
性低血圧などの副作用を引き起こす。そこで、ニトログ
リセリンの血中濃度を比較的長時間にわたり所定の値に
保つために、支持体上にニトログリセリンを含有する粘
着剤層が設けられた貼付剤を用い、ニトログリセリンを
経皮吸収させることが行われている。

ニトログリセリンは、比較的経皮吸収されやすい薬物で
ある。そのため、ニトログリセリンの溶解度の低い粘着
基剤（例えば、天然ゴム、ポリイソブチレン、シリコン
樹脂など）を用いると、ニトログリセリンの皮膚への分
配率が高くなり、血液中への吸収速度が大きくなりすぎ
、上記静脈注射の場合と同様に副作用を引き起こす。ニ
トログリセリンの薬効を効果的に得るには、その血中濃
度を０．０５〜２．０ｎｇ／ｍｌに保つように連続的に
経皮吸収させることが望ましい。粘着基剤を種々遺択す
ることによって、ニトログリセリンの経皮吸収速度をフ
ントロールする工夫がなされている。

（以下余白） 特開昭５６−１３３３８１号、特開昭５７−７７６１７
号、特開昭５５−２６（１４号および特開昭６３−２４
６３２５号公報には、上記粘着基剤に比べてニトログリ
セリンの放出速度をフントロールし得る粘着基剤を使用
した貼付剤が記載されている。例えば、特開昭５７−７
７６１７号公報には、粘着基剤としてドデシルメタアク
リレート：アクリル酸のなどの官能性単量体；特定の（
メタ）アクリル酸アルキルエステルなどを共重合させて
得られる共重合体を用いた貼付剤が記載されている。こ
のような粘着基剤をニトログリセリンとともに適当な有
機溶媒に溶解させて、これを支持体上に塗付し乾燥させ
ることによって貼付剤が調製されＳｏ　しかし、この方
法では、ドデシルメタアクリレートのような比較的菜軟
なポリマーそ形威し得る共重き成分を大量に使用してい
るため　得られるポリマーは凝集力が不十分である。そ
のため、該粘着基剤に高ａ度でニトログリセリンを含有
させることが難しく、所定量のニトログリセリンを投与
するためには貼付面積を大きくする必要がある。貼付面
積を大きくすることにより、貼付による刺激および違和
感も増大するので好ましくない。

また、特開昭６３−２４６３２５号公報には、粘着基剤
として特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重
合体を用いた貼付剤が記載されている。この特定の共重
合体は、共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキル
エステルのアルキル基の炭素数が６以上であり、共重合
成分として２−エチルへキシルメタアクリレートを４０
〜９０重量％の割合で含有し、モして該共重合体のボー
ルタック値が２以下であるものである。この粘着剤は、
比較的高濃度のニトログリセリンを含有することができ
るものであるが、貼付性を満足する範囲の濃度のニトロ
グリセリン含有量では、放出性に限界があった。

この他に、含浸法によりニトログリセリン貼付剤を調製
する方法もある。この方法では、支持体上に形成された
薬物を含有しない粘着剤層に、ニトログリセリンを含有
する軟膏などを密着・熟成させることにより、ニトログ
リセリンを粘着剤層に移行させる。この方法では、ニト
ログリセリンを高濃度かつ均一に粘着剤層中に移行させ
ることが難しい。そのため、この方法により得られた貼
付剤では長時間にわたる薬効が得られない。さらに、単
位面積あたりのニトログリセリン含量が低いため、所定
量のニトログリセリンを投与するためには貼付面積を大
きくする必要がある。

（以下余白） 特表昭６１−５０２７６０号公報および特表昭６２−５
０２９６５号公報には、アクリル系の粘着基剤にニトロ
グリセリンを高濃度（約２０〜６０重量％）で配合する
ことにより、ニトログリセリンの放出速度を高めた貼付
剤が記載されている。しかし、これらの貼付剤では、ニ
トログリセリンが高濃度で粘着剤中に存在するため、爆
発の危険性が高い。さらに、高濃度のニトログリセリン
を含有させるために、粘着基剤に極性基を導入したり、
架橋させたりして粘着基剤の凝集力を高めているが、そ
のことにより以下のような問題が生じる。例えば、上記
特表昭６１−５０２７６０号公報では、ニトログリセリ
ンを混合した後に化学反応により架橋を行っている。そ
のため、ニトログリセリンの分解が起こり分解産物が蓄
積する。さらに、上記架橋反応を完結させることが難し
いために、未反応の活性基が残留する。

この薬物分解物や未反応の活性基は１　皮膚刺激性を呈
するおそれがある。さらに、これらの凝集力を高める処
理により、逆にニトログリセリンの放出性が低下すると
いう問題も生じる。この問題を解決するために、上記特
表昭６２−５０２９６５号公報では。

ニトログリセリンの放出性を増大させるための吸収助剤
を使用している。しかし、一般に界面活性能を持つ吸収
助剤は皮膚刺激性があり、貼付剤の成分として好ましく
ない。

その他、粘着基剤の種類を選択すること以外の方法でニ
トログリセリンの経皮吸収をコントロールする貼付剤も
提案されている。例えば、特公昭５４−１６５６６号公
報には、支持体上にニトログリセリンを高濃度で含有す
る貯蔵層を設け、この上に微孔を有する制御膜と粘着剤
とを順次積層した貼付剤が開示されている。特開昭５５
−９４３１６号特開昭５ｔ−１４５２２号、特開昭５７
−５００８３１号および特開昭５７−５９８０６号公報
には、ニトログリセリンを含有させたポリビニルアルコ
ールなどの非粘着性基剤に、皮膚表面に密着させるため
の粘着剤を積層した貼付剤が開示されている。特開昭５
９−２０７１４９号および特開昭５６−１２５３１１号
公報には、支持体上にニトログリセリンを異なる濃度で
含有する基剤を複数積層し。

さらにその上に粘着剤層を積層した貼付剤が開示されて
いる。さらに、微孔膜を用いてマイクロカプセル化した
ニトログリセリンを含有する粘着剤層が形成された貼付
剤も提案されている。しかし。

これらの貼付剤はいずれも製造工程が複雑であり。

容易かつ安価にニトログリセリン貼付剤を得ることがで
きない。

（発明が解決しようとする課Ｍ） 本発明は上記従来のｔｓｍを解決するものであり。

その目的とするところは、制御された速度でニトログリ
セリンを放出し、長時間（例えば２４時間以上）にわた
り所定のニトログリセリン血中濃度が得られるニトログ
リセリン貼付剤を提供することにある。本発明の他の目
的は、上記性質に加えて、皮膚に対する刺激性が小さく
、小型でかつ構成の簡単なニトログリセリン貼付剤を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は、上記優
れた性質のニトログリセリン貼付剤を簡便に製造し得る
製造方法を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明のニトログリセリン貼付剤は、薬剤不遇過性の支
持体の片面に、　（メタ）アクリル酸フルキルエステル
共重合体、ニトログリセリン、および無水ケイ酸を含有
する粘着剤層が設けられた貼付剤であって；該粘着剤層
が、該共重合体を３５〜８５重量％、該ニトログリセリ
ンを１０〜３０重量％。

そして該無水ケイ酸を５〜２０重量％の割合で含有し；
該共重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アル
キルエステルのアルキル基の！　素数ｉ）Ｃ。

６以上であり；該共重合体が、共重合成分として２−エ
チルヘキシルメタクリレートを、　　４０〜９０重量％
の割合で含有し；該共重合体のポールタック値が、２以
下であり；そのことにより上記目的が達成される。

本発明は、　（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重
合体、ニトログリセリンおよび無水ケイ酸を含有する有
機溶媒溶液を、薬物不透過性支持体の片面に塗布・乾燥
することによって、該支持体の片面に、粘着剤層を形成
するニトログリセリン貼付剤の製造方法であって；該共
重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキル
エステルのアルキル基の炭素数が、６以上であり　該共
重合体が、共重合成分として２−エチルヘキシルメタク
リレートを、　　４０〜９０重量％の割合で含有し、該
共重合体のボールタック値が、２以下であり；該有機溶
媒の溶解性パラメータが８．９〜９．９であり；そして
、該粘着剤層が、該共重合体を３５〜８５重量％、該ニ
トログリセリンを１０〜３０重量％、そして。

該無水ケイ酸を５〜ｚｏｉｆｆｉ％の割合で含有し；そ
のことにより上記目的が達成される。

好適な実施態様においては、上記ニトログリセリン貼付
剤の粘着剤層は、脂肪酸アルキルエステルを２５重量％
以下の割合で含有する。

本発明のニトログリセリン貼付剤には、粘着基剤として
極性基を持たない（メタ）アクリル酸アルキルエステル
共重合体が使用される。この（メタ〉アクリル酸アルキ
ルエステル共重合体の共重合成分である（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルは、そのアルキル基の炭素数が６
以上である。

そのような（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして
は、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、へ牛シ
ル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレー
ト、オクチル（メタ）アクリレート、　ドデシル（メタ
）アクリレート、ステアリル（メタ〉アクリレートなど
が挙げられる。このような（メタ）アクリル酸アルキル
エステルで構成される共重合体に対するニトログリセリ
ンの飽和溶解度は約３０重量％以下となる。上記アルキ
ル基の炭素数が６未満であると、共重合体とニトログリ
セリンとの親和力が大きすぎるため、ニド。

グリセリンの皮膚への分配率が低く、ニトログリセリン
の経皮吸収性が低い。

さらに、上記共重合体を構成する（メタ〉アクリル酸ア
ルキルエステルのうち４０〜ｑｏ重！ｔ％、好ましくは
６０〜８０重量％は２−エチルヘキシルメタクリレート
である。このように、　（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルのアルキル基の炭素数が６以上であり、かつ２−
エチルへ牛シルメタクリレートを上記範囲で含有する共
重合体に対するニトログリセリンの溶解度は、約ｉＯ〜
３０重盟％である。

このような共重合体とニトログリセリンとを混合すると
、共重合体が適度な極性を有し該共重合体とニトログリ
セリンとの親和性が適切であるため。

長時間にわたり所定の速度でニトログリセリンが皮膚に
分配される。共重合体の構成成分中の２−エチルヘキシ
ルメタクリレート含量が４０重量％未満の場合には、ニ
トログリセリンを高濃度で配合した場合に、粘着基剤の
凝集力が低下し、粘着剤層が過度に軟化する。そのため
、皮膚面から剥離したときに、いわゆる糊残りを生じる
。そして粘着力が強くなるため、貼付剤の剥離時に痛み
を伴うこともある。逆に２−エチルヘキシルメタクリレ
ート含量が９０重量％を越える場合には、粘着剤層が硬
くなり、粘着力に乏しいため皮膚に貼付したときに剥が
れやすくなる。２−エチルへ牛シルメタクリレート以外
の共重合成分は、上記の共重合体成分から、得られる共
重合体のボールタック値が２以下となるようなものが選
択される。

本発明における共重合体は、そのボールタック値が２以
下のものが使用される。ボールタック値が２を越えると
、得られる貼付剤は、糊残りの生じ易いものとなる。

ボールタック値の測定は次の方法で行われる。

ボールタック値の測定：　ＪＩＳ　ＺＯ２３７の粘着テ
ープ・粘着シート試験方法に準じ、共重合体層の厚み約
５０〜１００μ重とするテープ試験片を作成し、測定す
る。

上記共重合体には、必要に応じて微量のラジカル重合性
の多官能性単量体が、共重合成分として含有されてもよ
い。多官能性単量体とは、ビニル基、アリル基などのラ
ジカル重合性の官能基を１分子中に２個以上有する単量
体である。それ：こ１よ例えば、ジビニルベンゼン、メ
チレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ（メ
タ）アクリレート　ブロビレングリコールジ（メタ）ア
クリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレー
ト、ヘキシレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポ
リエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプ
ロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、　トリメ
チロールブロノｆントリ（メタ）アクリレートなどがあ
る。これらの多官能性単量体が共重合時に加えられてい
ると、共重合により高重合度のものが得られるため、最
終的に得られる粘着剤の凝集性が優れ、いわゆる糊残り
現象を生じない。多官能性単量体は、共重合体を構成す
る全単量体の０．１重量％以下１通常０．０１〜０．１
重量％の割合で使用される。０．１重量％を越えると重
合時にゲル化が起こり均一な重合体溶液が得られない。

共重合体は９通常の溶液重合法（ラジカル重合法）など
により調製される。例えば、上記２−エチルヘキシルメ
タクリレートを含む２種以上の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルおよび必要に応じて多官能性単量体と溶媒
とを反応容器に仕込み。

過酸化物などを触媒として６０〜１００°Ｃにて窒素雰
囲気下で撹拌しながら重合反応を行う。このようにして
得られるボールタック値が２以下の共重合体は、それ自
体実質的に粘着性を持たない。しかし、この共重合体に
ニトログリセリンが加えられると、ニトログリセリンの
可塑化作用により適当な粘着性が発現されるようになる
。上記共重合体は粘着剤層の重量に対して３５〜８５重
量％、好ましくは４ジ〜７５重量％の割合で粘着剤層に
含有される。

本発明のニトログリセリン貼付剤の粘着剤層には、さら
に、粘着剤層の凝集力を改善する目的で無水ケイ酸が配
合される。無水ケイ酸の配合量は。

粘着剤の組成およびニトログリセリンの配合量によって
調整されるが１通常、粘着剤層の重量に対して５〜２０
重量％、好ましくは８〜１８重量％の割合で配合される
。５重量％未満では凝集力の向上効果が小さく、２０重
量％を越えると粘着剤層の粘着性がなくなる。この無水
ケイ酸（酸化ケイ素からなる）としては０粒径約０．０
１〜数１０μ■の微粉末が用いられる。無水ケイ酸は表
面に水酸基を有する親水性のものが一般的であるが２表
面がジメチルシラノール基で覆われた疎水性の無水ケイ
酸もある。このような疎水性無水ケイ酸は、上記表面に
水酸基を有する無水ケイ酸粒子の表面をジメチルジクロ
ルシランで処理して得られる。無水ケイ酸として親水性
無水ケイ酸のみを用いた場合に。

配合量が粘着剤層の約５重量％以上になると粘着剤層の
チクソトロピー性が大きくなりすぎ１通常のロールコー
タ−やブレードによる塗工が困難となる。しかも、得ら
れた粘着剤は吸湿しやすくなるため、皮膚表面に貼付し
た場合に剥がれやすい。

発明者らは、親水性無水ケイ酸に疎水性無水ケイ酸を混
合して使用することにより、これらの問題を解決し得る
ことを見い出した。親水性無水ケイ酸と疎水性無水ケイ
酸との好ましい配合割合は。

無水ケイ酸全量に対して親水性無水ケイ酸が２０〜８０
重量％、そして疎水性無水ケイ酸が８０〜２０重量％の
割合である。疎水性無水ケイ酸が２０重量％未満では、
ｔｉ工性や貼付性が十分に改善されない。

８０重量％を越えると粘着剤の凝集力を向上させる効果
が少なくなる。

このように、粘着剤層に無水ケイ酸を配合すると粘着剤
層全体の凝集力および硬さが増して粘着力は低下する。

しかし、粘着剤層中で粘着基剤とニトログリセリンとが
相溶している部分の粘度は無水ケイ酸の添加によって変
化しないので１　粘着剤層中のニトログリセリンの拡散
速度も無水ケイ酸の添加に影響されないと考えられる。

したがって無水ケイ酸を添加することによって、ニトロ
グリセリンの放出速度を低下させることなく、粘着剤層
の凝集力を向上させ、硬さを高めることができる。

上記粘着剤層には、ニトログリセリンが、好ましくは１
０〜３０重貢％の割合で配合される。１０重量％未満で
はニトログリセリンの放出性が充分でなく、３０重量％
を越えるとニトログリセリンが共重合体に相溶せず９表
面ににじみ出たり粘着性を低下させたりする。Ｆｉｃｋ
の拡散方程式によれば、薬剤の放出速度と薬剤の濃度と
は一次の関数である。

薬剤がニトログリセリンである場合、ニトログリセリン
の配合量が多くなるほど、粘着剤層の粘度が低下し、そ
の結果、ニトログリセリンの拡散係数はニトログリセリ
ンの配合Ｉが多くなるほど大きくなる。したがって、ニ
トログリセリンが高濃度であるほど、拡散係数が大きく
なる分だけ放出速度も増加し、放出速度は一次関数（比
例）以上の増加を示す。さらに、ニトログリセリンの濃
度が高くなると、粘着剤層の粘度が低下して柔らかくな
り、柔軟で機械刺激性の小さい優れた貼付性を発現する
。

本発明の貼付剤の粘着剤層には、必要に応じて脂肪酸ア
ルキルエステルが添加される。脂肪酸アルキルエステル
を添加することによって、粘着剤層中のニトログリセリ
ンの拡散係数が大きくなる。

したがって、粘着基剤にニトログリセリンと脂肪酸アル
キルエステルとを同時に添加することにより、ニトログ
リセリンの放出速度を大幅に大きくすることができる。

脂肪酸アルキルエステルとしては、炭素数約２２以下の
脂肪酸と炭素数約２２以下の１価または２価以上のアル
コールとのエステルが使用される。このような脂肪酸ア
ルキルエステルとしては１例えば、中性油脂脂肪酸エス
テル。

ラウリル酸オクチルエステル、ミリスチン酸インプロピ
ル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸ブチ
ルなどが挙げられる。これらの脂肪酸アルキルエステル
はいずれも、皮膚に対する刺激性が少ない油性基剤であ
る。これらの１種または２種以上を組合せて、上記共重
合体、ニトログリセリンおよび無水ケイ酸を含む粘着剤
層に配合すると、脂肪酸アル牛ルエステルは、共重合体
とニトログリセリンとの混合相に相溶して混合相の粘度
を低下させる。このことによりニトログリセリンの拡散
係数が大幅に増大し、粘着剤層からのニトログリセリン
の放出性を高める。そして、柔軟で機械刺激性の小さい
優れた粘着性を発現する。

脂肪酸エステルの配合量は、　　２０重量％以下である
ことが好ましい。２０Ｍ１１％を越えると、脂肪酸エス
テルが粘着剤層中に相溶しにくくなる。

ところで、一般にアクリル系粘着剤を貼付剤に用いる場
合には、適当な凝集性を確保するために。

■カルボキシル基、水酸基、アミド基などの極性基を有
する単量体を共重合成分として粘着剤を調製する方法や
■粘着剤層形成後、金属イオン架橋。

ウレタン架橋、エポキシ架橋、メラミン架橋、過酸化物
や電子線によるラジカル反応による架橋などを行う方法
が採用されている。しかし、上記■の方法が適用される
と極性基とニトログリセリンとのＷ！相性が強すぎるた
めにニトログリセリンの皮膚への分配率が低下する。さ
らに、粘着基剤を充分に柔らかくすることができないた
め、ニトログリセリンの拡散係数を大きくすることに限
界があり、ニトログリセリンの放出速度が低下する。

■の方法が適用されると、架橋反応中にニトログリセリ
ンの分解が起こること：架橋により粘着剤層の柔らかさ
が充分でなくなることなどのために。

やはり■と同様にニトログリセリンの放出速度が低下す
る。これに対して２本発明においては、上記のように特
定組成を有しボールタック値が２以下の共重合体を使用
し、該共重合体とニトログリセリンと無水ケイ酸とを混
合することにより、粘着性を発現させると同時に、良好
な凝集性を付与している。従って、上記従来法のように
ニトログリセリンの放出速度が低下することがない。

本発明の貼付剤に用いられる支持体としては。

通常の貼付剤の支持体として使用される薬剤不透過性の
素材、特にガスバリアー性の素材のフィルムやシートが
用いられる。支持体の素材としては。

例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリ塩化ビニル、アルミニウム、ポリエチレン、ポ
リプロピレンなどがある。これらのフィルムやシートと
ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル
共重合体などとのラミネート体も支持体として使用され
る。例えば、ポリ塩化ビニリデン−ポリエチレンラミネ
ート体が好適である。

貼付剤の粘着剤層表面は、必要に応じて剥離紙で保護さ
れる。剥離紙としては１例えば、ポリエステル、ポリ塩
化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどでなるフィルム；上
質紙やグラシン紙とポリオレフィンなどとのラミネート
フィルムが用いられる。通常、粘着剤層との剥離性を付
与するために。

粘着剤層との接触面はシリコン処理などがなされている
。

本発明のニトログリセリン貼付剤は１例えば。

上記共重合体、ニトログリセリン、および必要に応じて
脂肪酸エステルを適当な有機溶媒に溶解させ、この溶液
に無水ケイ酸を混合する。この混合液を支持体上に塗布
・乾燥することによって調製される。あるいは上記剥離
紙上に上記の混合液を塗布・乾燥した後、剥離紙を支持
体に密着させて。

粘着剤層を支持体に転写することによって調製される。

ニトログリセリンは、上記のように粘着剤層中に約ｌＯ
〜３０重重％となるように配合されるが。

製造工程で数％が揮発するため、調製時には上記量より
もやや過剰に配合することが好ましい。ここで、共重合
体およびニトログリセリンを溶解する溶媒としては、溶
解性パラメータが８．９〜９．９の溶媒系が使用される
。このような溶媒としては。

トルエン、プロピオン酸メチル、ジクロルエタン。

ジクロルプロパン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、クロロホルム、メチルエチルケトン、ペンタ
クロルエタン、酢酸メチル、　トリクロルエタン、テト
ラクロルエタン、ジクロロエタン、アセトンなどが挙げ
られる。複数種の溶媒を混合して溶解性パラメータを上
記範囲に調整してもよい。上記溶媒系は、共重合体およ
びニトログリセリンを均一に溶解させることが可能であ
る。

さらに乾燥時に比較的低温で短時間のうちに除去するこ
とができるため、ニトログリセリンの揮散量を最小限と
することができる。溶解性パラメータが８．９未満の溶
媒系を用いた場合には、溶媒と共重合体との親和力が強
いため、除去・乾燥するために高温で長時間を要する。

そのため、ニトログリセリンの揮散量が大きく、危険で
もある。他方。

溶解性パラメータが９．９以上の極性溶媒系を用いると
、共重合体が均一に溶解しにくくなる。

ニトログリセリン、共重合体、無水ケイ酸および脂肪酸
エステルを含有する混合液を塗工して形成される粘着剤
層の乾燥は、ニトログリセリンの揮発を最小限とするた
め１通常室温〜１００″Ｃ前後で行われる。さらに必要
に応じて、ニトログリセリンの放出性、貼付性をそこな
わない範囲で、抗アレルギー剤、抗酸化剤、脱臭剤など
が添加される。

経皮吸収によりニトログリセリンの薬効を例えば、２４
時間にわたりＰｆ続的に発現させるためには。

患者１人あたり約２．５〜２ｈｇ、　　通常約１０ｍｇ
のニトログリセリンが皮膚を介して一定速度で吸収され
る必要がある。必要量のニトログリセリンを経皮吸収さ
せるためには１本発明の貼付剤においては。

貼付剤に含有されるニトログリセリン量が約５〜４０ｍ
ｇ、　　通常約■５麿ｇあればよい。このような量のニ
トログリセリンが含有されるように、粘着剤の厚みおよ
び貼付剤の面積が以下のように適宜流められる。

本発明の貼付剤の粘着剤層の厚みは、３０〜２００μ厘
、好ましくは６０−１５０μｌである。粘着剤層の厚み
が３０μｌを下まわると粘着力が不十分であるため。

貼付剤が皮膚表面から剥離しやすい。製造工程において
も均一な厚みの粘着剤層を形成するのが困難となる。逆
に、２００μ−を上まわると、製造工程において溶剤を
除去するときに高温で長時間を必要とする。そのため、
ニトログリセリンが多量に揮発して、Ｉｓ発の危険が生
じる。貼付剤の面積は。

粘着剤層のニトログリセリン含量や粘着剤層の厚み、目
的とするニトログリセリンの投与量などにより異なる。

貼付時の違和感を少なくシ、貼付部の粘着による力学的
な皮膚刺激を低減させるためには、貼付剤の面積を小さ
くすることが好ましいため、粘着剤層の厚みを上記範囲
内において比較的厚＜設定し、ニトログリセリンを高濃
度で均一に含有させることが望ましい。例えば、貼付剤
の厚みを１１０μ曽に設定すると、上記約１５ｍｇのニ
トログリセリンを含有させるには、ニトログリセリンの
濃度が１０％の場合には貼付剤の面積は約１２ｃｒｎ２
そしてニトログリセリン濃度が３０％の場合には貼付剤
の面積は約４０Ｉ２となる。

（作用） 本発明の貼付剤に用いた（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル共重合体は、特定の極性基を持たないため、ニト
ログリセリンを加えていくとその量が多くなるにつれて
粘着剤層は柔らかくなりにトログリセリンの可塑化作用
）、ニトログリセリンの拡散係数が大きくなり、そのた
め、ニトログリセリンの放出性が大きくなる。したがっ
て。

ニトログリセリンの放出速度は、貼付剤層中のニトログ
リセリンの濃度の増加以上に増大する。

さらに１本発明の貼付剤に用いた無水ケイ酸は。

ニトログリセリンの放出性を妨害することなく。

粘着剤層の凝集力を同上させている。このことは。

アクリル酸アル牛ルニステルに極性基を有するモノマー
を共重合させて凝集力を上げる上記従来方法では達成さ
れない。また、架橋剤を併用することにより凝集力を上
げる方法でも達成されない。

これらの方法では、凝集力が上がると同時に粘着剤が硬
くなり、ニトログリセリンの粘着剤中でのＫＨ係数が小
さくなるからである。このように。

本発明の特定の（メタ）アクリル酸アル牛ルエステルを
使用することにより初めて、高い放出性を維持しながら
貼付性を満足する凝集力を発現させることができる。

さらに、必要に応じて脂肪酸エステルを添加することに
より、凝集力を確保しながら粘着剤層を柔軟にしてニト
ログリセリンの放出速度を高めることができる。

本発明の貼付剤は、粘着剤層の粘着力は比較的低いが、
粘ｆ剤層が柔軟であるため、皮膚との密着性が高く、剥
がれにくい。そして、粘着力か弱いため、引き剥がし時
に角質が剥離したり１毛がむしり取られて皮膚を引っ張
るという機械的刺激を受けることが極めて少ない。粘着
剤層の凝集力が大きいため　貼付剤の引き剥し時に、糊
のこりを生じることがない。

本発明の貼付剤は、粘着剤層中のニトログリセリンの拡
散係数が大きいので、界面活性剤などの吸収助剤を用い
る必要がなく、皮膚刺激性を少なくすることができる。

さらに、架橋反応による未反応の活性基や薬物の分解物
が存在しないので。

皮膚刺激性の少ない貼付剤を得ることができる。

さらに９本発明の貼付剤に含有されるニトログリセリン
の濃度は、１０〜３０重量％と中等度の濃度であり、３
０重量％以上の比較的高４度の製剤と比較して爆発に対
する安全性が高い。

本発明のニトログリセリン貼付剤は、粘着剤層と支持体
の２層構造であり、複雑な製造工程を必要としない。そ
のため、容易かつ安価に製造することができる。

（以下余白） （実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

失発」ロエ （Ａ）貼付剤の調製ニドデシルメタアクリレ−）　（Ｄ
Ｍ）　２２８６ｇ、　２−エチルへキシルメタアクリレ
ート（ＨＭ）　　１４２５６ｇ、　　２−エチルへキシ
ルアクリレート（ＨＡ）　　１６５６ｇ、　　ヘキサン
ジオールジメタアクリレ−）　（ＮＫＨＤ）２．３ｇ、
酢酸エチル８５００ｇをｉｏＬ重合機に入れ、８０℃に
加熱した。次いで、この反応液に、ラウロイルパーオ牛
シト１６ｇをシクロへ牛サン１５００ｇに溶解した溶液
を６時間かけて添加し１重合することにより重量平均分
子量１．０５　Ｘ　１０６．固形分５８％の（メタ）ア
クリル酸アルキルエステル共重合体溶液を得た。この（
メタ）アクリル酸アル牛ルエステル共重合体のボールタ
ック値は２以下であった。

この共重合体溶液、　　１０％ニトログリセリン酢酸エ
チル溶液、親水性無水ケイ酸（アエロジル２００）　。

およびミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を１表１に
示すような組成となるようにとり、デイシルバーで均一
に混合し、不揮発公約３０％の配合溶液を調製した。こ
れを乾燥後の厚みが１００μ富となるようにポリエステ
ル離型紙上に塗工し、　６０℃にて３０分間乾燥して粘
着剤層を形成させた。これにポリエステル／　ＥＶＡラ
ミネートフィルムを張り合わせ、貼付剤とした。

（以下余白） （Ｂ）貼付剤の性能評価：　（Ａ）項で得られた貼付剤
について放出性試験および保持力試験を行った。その結
果を、以下の実施例２および比較例１〜３の結果ととも
に表１に示す。なお、放出性試験および保持力試験の方
法は次のとおりである。

放出性試験：ヌードマウス皮膚透過性試験により行った
。Ｆｒａｎｚの拡散セルにヌードマウスの背部摘出皮膚
を固定し、皮膚上側に３．１４ｃｍ２の貼付剤を貼り付
けた。２４時間後に皮膚下側のりセブター液に移行した
ニトログリセリンｊｌ（１ｇ／ｃＩ１２）を！（ＰＬＣ
により測定した。拡散セルは３７℃の恒温とし、リセブ
ター液には２０％ポリエチレングリコール水溶液を用い
た。ニトログリセリンの放出性は、比較例１の貼付剤で
得られたニトログリセリン量（０゜３４ｍｇ／ｃｍ２）
を１００とし、相対値で示した。

保持力試験：　ＪＩＳ　ＺＯ２３７の粘着テープ・粘着
シート試験方法に準じて測定した。貼付剤を２５ｍｍＸ
　Ｓ。

■の長方形に切断し、試験片とした。この試験片の上Ｐ
Ａ２５ｍｍＸ２５ｍｉの部分をステンレス製の板に貼付
し、試験片の他端に、１ｋｇ重の加重をかけ、これを４
０°Ｃのオーブン中に放置して、試験片がステンレス板
から剥がれて落下するまでの時間（分）を測定し、その
値を保持力とした。

Ｌ廷園主 ポリエステル／　ＥＶＡ　ラミネートフィルムの代わり
にポリエチレンフィルムを用いたこと、および表１に示
す組成の成分を用いたこと以外は、実施例１と同様にし
て貼付剤を調製しｔ　評伝し７８Ｌ４皿上二主 表１に示す組成の成分を用いたこと以外は、実施ＩＰＩ
　１と同様にして貼付剤を調製し、評価した。

（以下余白） 表１から、親水性無水ケイ酸（Ａ−２００）およびＰＭ
を含有する実施例１の貼付剤は、放出性および保持力と
もに良好な値を示す。さらにニトログリセリンを高濃度
に含有する実施例２の貼付剤では保持力がそれほど低下
することなく放出性が向上している。これに対して、　
　Ａ−２００およびＩＰＭを含有しない比較例１の貼付
剤では、放出性および保持力が明らかに劣っている。Ｉ
ＰＭのみを含有し、Ａ−２００を含有しない比較例２の
貼付剤は、放出性は優れるものの、保持力が小さく、粘
着剤層の凝集力が低いため糊残りを生じる。Ａ−２００
およびＩＰＭを含有しない比較例３の貼付剤では、　　
ＧＴＮを高濃度で含有させると、放出性は向上するが保
持力は著しく低下する。

及五皿主 実施例２で調製した貼付剤を用いて、移行を試験を行っ
た。試験方法は次のとおりである。

移行量試験：貼付剤を１．５ｘ　１．　Ｓｅｗの大きさ
に切断し、試験片とした。この試験片を被験者の胸部に
２４時間貼付した。被験者に移行したニトログリセリン
の量を、貼付前の貼付剤中のニトログリセリン量と、２
４時間貼付後の貼付剤中のニトログリセリン量との差か
ら算出した。評価結果を、後述の比較例４の結果ととも
に表２に示す。

友蝮皿± 比較例１で調製した貼付剤を用いたこと以外は。

実施例３と同様である。

表２ 夫麿ヱＬＬ二り 表３に示す組成の成分を用いて、ボ（ノエステル／ＥＶ
Ａラミネートフィルムの代わりにポリエチレン／ポリ塩
化ビニリデン／ポリエチレンラミネートフィルムを使用
したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を調製し
た。得られた貼付剤を実施例１と同様に評価した。ざら
に塗工性試験および貼付性試験を行った。試験方法は次
のとおりである。

塗工性試験：ロールツーターまたはプレードツーターで
一定の厚みに連続塗工ができるかどうかを評価した。

Ｏ：スムーズな連続塗工が可能。

△：短時間であれば連続塗工が可能。

×、２！続塗工が困難。

貼付性試験：貼付剤を１．５ｘ　１．５ｃｍの大きさに
切断し、蕊験片とした。この試験片を被験者の胸部に貼
付し、２４時間後の試料の剥がれ、および試料を剥かし
たときの糊残りの状態を観察した。結果は、「剥がれな
し」、ｒ−ｓ剥がれ」または「糊残り」が発生した人数
を、貼付した被験者数ζこ対する割合として示した。

評価結果を表３に示す。

（以下余白） 表３から、疎水性無水ケイ酸（アエロジルＲ９７２）の
使用により、保持力および放出性が保持されたままで塗
工性が改善されていることが明らかである。しかも、貼
付時の剥がれが少なくなり、貼付性も改善されいること
がわかる。

え敷園主 表４に示す組成の成分を用いて粘着剤層の厚みを１５０
μｌとしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を調
製した。得られた貼付剤について放出性試験および刺激
性試験を行った。評価結果を。

後述の比較例５の結果と共に表４に示す。放出性試験の
試験方法は実施例１と同様であり、貼付開始から所定時
間後に皮膚下側のりセブター液に移行したＧＴＮＩを測
定し、放出量（會ｇ／ｃｍ２）として示した。刺激性試
験の試験方法は次のとおりである。

刺激性試験：白色家兎６匹を用いて行った。白色家兎の
脱毛した背部に貼付剤試験片を２４時間貼付し、その後
試験片を剥離して紅斑および浮腫の発生を観察した。刺
激性の判定は、　　Ｄｒａｚｅの方法により行い、−次
刺激性インデソクス（Ｐｌ＋＞で示した。

物質の刺激度はｐＨを指標として次のように区分される
。

（以下余白） 止３祖１１ 単位面積当りのニトログリセリンの放出性の最も高い市
販のテープ剤型貼付剤である。　　ＭＩＮＩＴＲＡＭ（
３Ｍ　Ｒｉｋａｒ社製）を用いた。ＭＩＮ［ＴＲＡＮの
粘着剤の配合組成は次のとおりである。

薬剤：　ＧＴＮ約３０重量％ 粘着基剤：イソオクチルアクリレート／アクリルアミド
共重合体約９Ｇ重量％２　オレイン酸エチル約２重雪％
、およびグリセリンモノラウレート２重量％以下 この粘着剤がポリエチレンフィルムの片面に塗工されて
いる。この貼付剤のヒトの経皮吸収速度は５　ｍｇ／２
４ｈｒ／６．７ｃｍ２である。この貼付剤を実施例５と
同様にして評価した。

（以下余白） 表４から、単位面積当りの放出性の最も高い市販の貼付
剤よりも１本発明の貼付剤はさらに高い放出性を示し、
刺激性も低いことが明らかである。

友艷丘土 市販の粘着剤と同等の組成を有する共重合体溶液を次の
ように調製した。２−エチルへキシルアクリレート（）
ＩＡ）　１ｔＯｇ、酢酸ビー　ル（ＶＡｃ）　２０ｇ、
　　７　クリル酸（ＡＡ）ｌｏｇ、　　ヘキサ７１１２
ｇおよびトルエン２４ｇを１２攪拌機付きガラスコルベ
ンに入れ、窒素気流下で７０℃に加熱した。次いで、へ
牛サン５０ｇにラウロイルパーオキシド２．４ｇを溶か
した溶液を１時間かけて滴下し、さらに７時間重合した
。反応終了後、ヘキサン５０＋ｌ＋を加えることにより
固形分４６．４％、粘度１６４００ｃｐｓの共重合体溶
液を得た。

この共重合体溶液と２表５に示すような組成の成分を用
いて実施例１と同様にして貼付剤を調製した。この貼付
剤の保持力を実施例１と同様にして評価した。評価結果
を、前述の実施例５および後述の比較例７の結果ととも
に表５に示す。

友灸園工 特開昭５７−７７６１７号公報に記載の粘着剤を次のよ
うに調製した。共重合成分としてドデシルメタアク’）
　レート（ＤＭ）１７２ｇ、　　酢酸ビニル（ＶＡｃ）
　２０ｇ、　　７　クリル酸（Ａ　Ａ　）　８　ｇ、　
　へ牛サン１１２ｇおよびトルエン２４ｇをＩＬＷｔｎ
Ｒ付きガラスフルペンに入れ、窒素気流下で７０”Ｃに
加熱した。次いで、　トルエン５０ｇにラウロイルパー
オキシド２．４ｇを溶かした溶液を１時間かけて滴下し
、さらに７時間重合した。反応終了後、ヘキサン１１４
ｍ１を加えることにより固形分３９２％、粘度６δ４０
０ｃｐｓの共重合体溶液を得た。

この共重合体溶液を用いて比較例６と同様にして貼付剤
を調製し、その保持力を評価した。

（以下余白） 表５から、市販の粘着剤と同等の組成を有する粘着剤（
比較例６）や特開昭５７−７７６１７号公報に記載の粘
着剤（比較例７）にニトログリセリンを高濃度含有させ
た場合には、無水ケイ酸を添加しても保持力は向上せず
、凝集力が向上していないことがわかる。これに対して
、上記実施例に記述した本発明の特定の粘着剤は、高濃
度のＧＴＮ含量でも良好な凝集力を発現する。

夫五園主 共重合成分として２−エチルヘキシルメタクリレート（
ＨＭ）ｌｏｏｇ、　　２−エチルへキシルアクリレート
（ＨＡ）１００ｇ、　　およびヘキサンジオールジメタ
クリレー）０．０２５ｇを用い、これを酢酸エチルＨ６
ｇに加えて。

６０℃に加熱し、６％ラウロイルパーオ牛ササイド牛サ
ン溶液Ｌｏｇを分割して添加して、１０時間重合して共
重合体を得た。共重合体の固形分は６１％、粘度は３８
０．０ＯＯｃｐｓであった。この共重合体のボールタッ
ク値は２以下であった。この共重合体溶液と表６に示す
組成の成分とを用いて貼付剤を調製した。この貼付剤の
放出性を実施例１と同様にして評価した。評価結果を後
述の比較例９の結果とともに表６に示す。

え蝮丑工 共重合成分としてブチルアクリレート（ＢＡ）７０ｇと
２−エチルへキシルアクリレート（ＨＡ）１３０ｇ３０
ｇトラたこと以外は実施例９と同様にして共重合体溶液
を調製した。共重合体溶液の固形分は、５９％。

粘度は３５０．０００ｃｐｓであった。この共重合体溶
液を用いて実施例９と同様にして貼付剤を調製し、この
貼付剤の放出性を実施例１と同様にして評価した。

（以下余白） 表６から、共重合成分として炭素数が４のアルキル基を
有するブチルアクリレートを用いた比較例９の貼付剤は
１本発明の貼付剤に比較してニトログリセリンの放出性
が劣っていることが明かである。

失七４Ｌ則 実施例１と同様の共重合体溶液と表７に示す組成の成分
を用いて、貼付剤を調製した。この貼付剤の粘着剤層に
含有される共重合体のボールタ、。

り値は２以下であった。この貼付剤の貼付性を実施例４
と同様にして評価した。評価結果を後述の比較例１Ｇの
結果とともに表７に示す。

塩４園測 共重合成分として、２−エチルへキシルアクリレート（
ＨＡ）　１３６．８ｇと２−エチルへキシルメタアクリ
レ−）　（ＨＭ）６３．２ｇとを用いたこと以外は実施
例９と同様にして共重合体溶液を調製した。共重合体溶
液の固形分は、６１％、粘度は３９０．０ＯＯｃｐｓで
あった。

この共重合体溶液を用いて実施例１０と同様にして貼付
剤を調製し、この貼付剤の粘着剤層に含有される共重合
体のボールタック値は３２以上であった。

この貼付剤の貼付性を実施例４と同様にして評価した。

（以下余白） 表７から、ボールタック値が２より大きい共重合体を用
いた比較例１０の貼付剤は１本発明の貼付剤に比較して
粘着剤層の貼付性が劣り、引き剥し時の糊残りが多い。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、薬剤としてニトログリセ
リンが粘着剤層に含有され、薬剤の薬効が少なくとも２
４時間持続するニトログリセリン貼付剤およびその製造
方法が提供される。本発明のニトログリセリン貼付剤は
粘着基剤として特定の（メタ）アクリル酸アルキルエス
テル共重合体を使用しているため、ニトログリセリンの
可塑化作用により高い薬剤放出性を示す。そのため、ニ
トログリセリンを高濃度で含有させる必要がなく。

爆発の危険性がない。そして、小型でも充分な薬剤を供
給することができる。さらに、無水ケイ酸および脂肪酸
エステルを含有することにより、皮膚刺激性が極めて低
く、優れた貼付性を示す。本発明の貼付剤は、粘着剤層
および支持体の２層構造であり、複雑な製造工程を必要
としないので容易かつ安価に製造し得る。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬剤不透過性の支持体の片面に、（メタ）アクリル
   酸アルキルエステル共重合体、ニトログリセリン、およ
   び無水ケイ酸を含有する粘着剤層が設けられた貼付剤で
   あって、 該粘着剤層が、該共重合体を３５〜８５重量％、該ニト
   ログリセリンを１０〜３０重量％、そして該無水ケイ酸
   を５〜２０重量％の割合で含有し、 該共重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アル
   キルエステルのアルキル基の炭素数が、６以上であり、 該共重合体が、共重合成分として２−エチルヘキシルメ
   タクリレートを、４０〜９０重量％の割合で含有し、 該共重合体のボールタック値が、２以下である、ニトロ
   グリセリン貼付剤。 ２、前記粘着剤層が、脂肪酸アルキルエステルを２５重
   量％以下の割合で含有する、請求項１に記載のニトログ
   リセリン貼付剤。 ３、前記無水ケイ酸が、疎水性無水ケイ酸２０〜８０重
   量％と親水性無水ケイ酸８０〜２０重量％とからなる、
   請求項１に記載のニトログリセリン貼付剤。 ４、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、ニ
   トログリセリン、および無水ケイ酸を含有する有機溶媒
   溶液を、薬物不透過性支持体の片面に塗布・乾燥するこ
   とによって、該支持体の片面に、粘着剤層を形成するニ
   トログリセリン貼付剤の製造方法であって、 該共重合体の共重合成分である（メタ）アクリル酸アル
   キルエステルのアルキル基の炭素数が、６以上であり、
   該共重合体が、共重合成分として２−エチルヘキシルメ
   タクリレートを、４０〜９０重量％の割合で含有し、該
   共重合体のボールタック値が、２以下であり、 該有機溶媒の溶解性パラメータが８．９〜９．９であり
   、そして、 該粘着剤層が、該共重合体を３５〜８５重量％、該ニト
   ログリセリンを１０〜３０重量％、そして該無水ケイ酸
   を５〜２０重量％の割合で含有する、ニトログリセリン
   貼付剤の製造方法。 ５、前記有機溶媒溶液が、さらに脂肪酸アルキルエステ
   ルを、該粘着剤層の２５重量％以下となるような割合で
   含有する、請求項４に記載の製造方法。 ６、前記無水ケイ酸が、疎水性無水ケイ酸２０〜８０重
   量％と親水性無水ケイ酸８０〜２０重量％とからなる、
   請求項４に記載の製造方法。