JPS596287B2 - 医薬製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は用いられる薬物による皮膚刺激が少な（、製
品を長期間保存しても充分な薬効が得られる経皮吸収タ
イプの医薬製剤に関するものである。

近時、湿診、アトーピ性皮膚炎、乾癖などの皮膚疾患の
治療に、皮膚貼着タイプの医薬製剤が使用されつつある
。

これは投与量の正確さ、衣服などへの付着がない、簡便
性であるなどの理由に起因している。

かかる製剤に用いられている代表的な薬物は、フルドロ
キシコルチド、フルオシノロンアセトニト、グレドニゾ
ロン、トリアムシノロンアセトニドに代表されるコルチ
コステロイド類である。

しかして該ステロイド類は効力が強く、繰り返し使用す
ると種々の副作用を起生ずると共に、皮膚患部の細菌に
よる感染を受けやすくなる問題が指摘されている。

かかる問題を解決する薬物として、近時非ステロイド系
抗炎症性薬物が注目されている。

ペンダザック、ブフエキサマツク、インドメタシンなど
においては軟膏剤として用いることが提案されている。

ほかに該薬物を水溶性ポリマーを主体とする含水系貼付
剤に、またブロック共重合体系ゴムを主体とする油性ゲ
ル系貼付剤に夫々配合することも提案されている。

提案されている貼付剤などに使用できると記載されてい
る非ステロイド系抗炎症性薬物としては、上記以外にメ
フェナム酸、フルフェナム酸、イブプロフェン、ケトプ
ロフェン、アルクロフェナック、ジクロフェナック、フ
ルルビプロフェンなどがある。

しかして、これらの非ステロイド系抗炎症性薬物には、
常温で固体であるために膏体基材中に均一分散し難いこ
と、薬物の分子内にカルボキシル基を有しているために
皮膚を刺激すること、薬物を膏体基材中に配合するため
に液状化するのに溶剤を必要とすること、液状化して膏
体基材中に配合しても長期間保存すると結晶化すること
、経皮吸収性が不充分なこと、急性毒性値が低いことな
どの種々の問題があり、実用化されていないのが現状で
ある。

この発明者達はかかる従来技術の情況に鑑み鋭意研究の
結果、非ステロイド系抗炎症性薬物を変性すると共に、
これと特定の感圧接着剤組成物とを組み合せることによ
って、上述の種々の問題点を解決できることを知見し、
この発明に至ったものである。

即ちこの発明は、分子内にカルボキシル基を有し且つ常
温で固体である非ステロイド系抗炎症性薬物がＣ数１〜
８個のアルコールでエステル化されて皮膚に対して非刺
激性であるアクリル系感圧接着剤層中に均一に配合され
ており、該接着剤層の一方の面には適用面に沿って追従
する可撓性部材が設けられている医薬製剤を提供するも
のである。

この発明によれば、非ステロイド系抗炎症性薬物を用い
ることに起因する種々の問題が解決され、とりわけ薬物
による皮膚刺激が少ないこと、保存性に優れること及び
急性毒性値が高くなることなどの点において、この種薬
物上して全く予期しなかった効果を持たらすものである
。

この発明を実施するに当って用いられる非ステロイド系
抗炎症性薬物は、分子内にカルボキシル基を有し且つ常
温で固体であるものであって、例えばインドメタシン、
フルフェナム酸、アスピリン、メフェナム酸、ニフルミ
ン酸、ジクロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフ
ェン、アルクロフェナック、アルルビプロフェン、イブ
フェナックなどが挙げられる。

これらの薬物をエステル化するのに用いられるアルコー
ル類としては、Ｃ数が１〜８個のものが用いられ、前記
薬物をエステル化する手段としては常法により行われる
ものである。

エステル化した薬物の誘導体は、皮膚に対する刺激性が
なく、該誘導体との相溶性に優れると共に結晶化を起さ
せないアクリル系感圧接着剤組成物に配合される。

かかる特性を満足するアクリル系感圧接着剤組成物とし
ては、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリ
ル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルブチル、
（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸
２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸デシル、（メ
タ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸トリデシ
ルの如き（メタ）アクリル酸エステルと、該エステル類
と共重合可能な（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレ
イン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロキシエチル
、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジ
メチルアクリルアミド、メタクリル酸メチルアミノエチ
ル、（メタ）アクリル酸メトキシエチルの如き官能性モ
ノマー及び／又はアクリロニトリル、酢酸ビニル、プロ
ピオン酸ビニルの如きビニルモノマーとの共重合物であ
るアクリル系組成物力達＆ｒされる。

他の例示として、ポリアクリル酸塩、カルボキシビニル
ポリマーの如き水溶性アクリル系ポリマーに、グリセリ
ンの如きアルコール類、トリグリシジルイソシアネート
の如き架橋剤及び水を配合した感圧接着性含水ゲルなど
を挙げることができる。

前記薬物の誘導体の配合量は、単位面積当り約１０〜２
０００μグどなるように、前記組成物に配合される。

薬物の誘導体と前記組成物との配合系には、更に浸透助
剤を添加することができる。

この発明を実施するに当り用いられる浸透助剤とは、製
剤に適用される身体表面によって吸収される活性な薬物
の吸収促進に寄与する全ての物質を相称するものであっ
て、具体的な促進機能としては角質（皮膚）の保水機能
、角質の膨化又は軟化促進機能、角質のぬれ性向上機能
、毛孔開孔機能などを有するものである。

これらの複数機能は一つの物質から得られることが多い
。

浸透助剤として用いられる物質としては、ジメチルスル
ホキサイド、ドデシルスルホキサイド、メチルオクチル
スルホキサイド、ジメチルデシルホスホキサイド、モノ
又はジエチルアセタミド、Ｎ−ヒドロキシエチルラクタ
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルドデカ
ミド、ジメチルホルムアミド、トルイル酸ジエチルアミ
ド、テトラヒドロフルフリルアルコール、テトラヒドロ
フラン、ソルビトール、ドデシルピロリドン、メチルピ
ロリドン、尿素、グリセリン、アジピン酸ジエチル、ス
クアレン、スクアラン、アセチル化ラノリン、セチルラ
クテート、オリーブ油、ヒマシ油、ジオクチルセバケー
ト、エトキシ化ステアリルアルコール、ラノリン酸、ラ
ノリンアルコール、高級脂肪酸アルコール、サリチル酸
、流動パラフィン、ワセリン、アミノ酸、蛋白分解酵素
、ニコチン酸ベンジル、■−メントール、カンファ−、
サリチル酸メチル、サロコール、硫酸ラウリルソーダ、
ラウリル酸ソーダ、ステアリルグリセリンステアレート
、高級脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシルアルキレン
グリコール、脂肪酸モノ（又はジ）エタノールアミド、
エチレングリコールモノエチルエーテル、ホリオキシプ
ロピレンアルキルエーテル、高級アルキルスルホンなど
があるが、これに限定されるものではない。

該助剤の配合系への添加は、多くても５０重量％である
ことが好ましいものである。

このように薬物が配合された膏体は、適用面に沿って追
従する可撓性部材に所定厚さで形成される。

部材の具体例としては、セロハン、酢酸セルローズ、ポ
リエステル、軟質ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリウ
レタン、ポリアクリルなどからなる厚さ約５００μｍ以
下のフィルム（該フィルム面に金属蒸着されたものを含
む）、不織布、織布、発泡体など、或いはこれらの積層
フィルム又はシート状であって、好ましくは浸透助剤を
通過させないが、或いは皮膚に気触や白化を起こさない
ように水分の透過度合を設計したものが使用される。

この発明の特徴は以下に示す実施例により具体的に保証
されるが、皮膚に対する刺激が少ないこと、保存性がよ
いこと及び薬物の急性毒性値が高いことなどの事実が顕
著である。

実施例 １ インドメタシンをメチルアルコールを用いてエステル化
し、液状のインドメタシンメチルエステルを得る。

該エステルの急性毒性値は原体の５０■／ゆから２２ｏ
す／ｋｙへと高くなり、安全性に優れるものである（雄
マウスを使って実験）。

一方、アクリル酸２−エチルへキシルニアクリル酸：過
酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）：酢酸エチル＝９５ ：５
：０．５ ：２５（重量比）を常法により重合して共重
合物溶液を用意する。

該溶液に前記インドメタシンメチルエステルを２００
ｔｔ ｆｔ／ｃａとなるように配合し、厚さ１００μｍ
のポリエチレンフィルムに塗布乾燥して、この発明の医
薬製剤を得る。

実施例 ２ ジクロフェナックをブチルアルコールを用いてエステル
化し、液状のジクロフェナックブチルエステルを得る。

該エステルの急性毒性値は原体の７９■／ｋｇから、２
２０〜／ゆへと高いものであった。

一方、ポリアクリル酸ナトリウム（平均重合度約２００
００ ） ニグリセリン：水ニトリグリシジルイソシア
ネート−５：１５：６９：１を加熱混合した含水ゲル基
材を得る。

該基材に前記ジクロフェナックブチルエステルを２００
μｔｌｃｒｌどなるようにポリオキシエチレン（２０）
ソルビタンモノラウレート５％溶液を用いて乳化させ、
これをレーヨン不織布に塗布乾燥して前記基材をゲル化
させ、この発明の医薬製剤を得る。

第１表は実施例１〜２の試験結果を示すもので、表中の
比較サンプルは各実施例において薬物を原体のまま配合
したものを示している。

第１表中の試験方法 皮膚刺激性：８匹のウサギにサンプルを貼り付けて２４
時間放置し、その後サンプルを剥して１時間後に皮膚の
状態を観察し、下記の配点で評価する。

この配点の合計を８で除して測定値を求める。

１点：反応なし、２点二僅かに紅斑あり、３点かなり明
確に紅斑あり、４点：激しい紅斑あり、５点：水泡、浮
腫又は壊死の各れかがあり。

保存性：サンプルを０℃と５０℃の条件下に一日ずつ交
互に保存し、３０日経過後の薬物の結晶化状態を観察す
る。

カラゲニン足浮腫抑制率：ラット右後肢容積を測定した
のち、右後肢足踏に試料片（１ｘ２ｃｒＩＬ）を貼り付
けた。

２時間後に試料片を取り除き、同部位に１％カラゲニン
生理食塩液を０．０５ｒｒＬｌ皮下に注射した。

カラゲニン注射３時間後に右後肢容積を測定し、試料片
貼り付は前の右後容積との差を足浮腫容積とした。

ｅ −Ｖｔ 足浮腫抑制率（％） ＝＝ Ｘ １００ ｃ ただし、ＶｃおよびＶｔは、それぞれコントロール群お
よび被験試料片貼り付は群の平均足浮腫容積を示す。

接着性＝１０人のパネラ−の上腕側部にサンプルを貼り
付けて、２４時間後に自視により判別する。

処施例 ３〜９ 第２表に示すようにエステル化した薬物を、エトキシエ
チルアクリレート：２−エチルへキシルアクリレート：
アクリル酸二ＢＰＯ：酢酸エチル＝２０ニア７：３：０
．５：２５（重量比）を常法により重合した共重合溶液
に、薬物量が２５０μｆ／ｃｗｔとなるように配合し、
これを厚さ１闘のポリウレタン発泡フィルムに塗布乾燥
して、この発明の医薬製剤を得る。

第２表中の急性毒性値はマウスにて実験した。

また第２表中の試験項目の記号及び測定法は第１表と同
じである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 分子内にカルボキシル基を有し且つ常温で固体であ
   る非ステロイド系抗炎症性薬物がＣ数１〜８個のアルコ
   ールでエステル化されて皮膚に対して非刺激性であるア
   クリル系感圧接着剤層中に均一に配合されており、該接
   着剤層の一方の面には適用面に沿って追従する可撓性部
   材が設けられている医薬製剤。