JPH11217396A - ヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−
β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（Ｆｄｄ
Ａ）等の２’位がフッ素等で置換され、３’位がデオキ
シ化されたヌクレオシド化合物及びその関連化合物に関
する産業上有用な製造方法を提供することにある。 【解決手段】 核酸塩基の６位をハロゲンに置換し、糖
部の３’及び５’位を同一の条件で脱保護する事のでき
ない保護基で修飾し、さらに糖部の２’位にフッ素等の
目的とする置換基を導入し、糖部の３’及び５’位を脱
保護を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウィルス剤とし
て有用な９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（Ｆｄｄ
Ａ）等の２’位がフッ素等で置換され、３’位がデオキ
シ化されたヌクレオシド化合物の新規な製造方法および
製造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（Ｆ
ｄｄＡ）はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して強
力な抗ウィルス活性を示し、後天性免疫不全症候群（エ
イズ）の治療に大きな効果があることが報告され（P. H
erdewijn 等、J. Med. Chem.、（３０）、２１３１頁、
１９８７年）、現在エイズ及びエイズ関連症候群（ＡＲ
Ｃ）の治療へ向けて臨床試験が行われている化合物であ
る。さらに、ＦｄｄＡの核酸塩基部位を修飾して効果を
高めた化合物が近年報告されている（C. K. Chu 等、J.
Med. Chem.、（３７）、８２１頁、１９９４年、J. S.
Driscoll 等、J. Med. Chem.、（３９）、１６１９
頁、１９９６年、C. K. Chu 等、J. Med. Chem.、（３
９）、４６７６頁、１９９６年）。このように、プリン
ヌクレオシドの糖部分の２’位がフッ素等で置換され、
３’位がデオキシ化された化合物はウイルス治療薬とし
て重要である。

【０００３】これまで知られているＦｄｄＡを合成する
方法は大きく分けて２通りある。１つはフッ素基を導入
した糖誘導体を核酸塩基と結合させる方法（V. E. Marq
uez等、Synthesis、（１１）、１００５頁、１９９１
年、V. E. Marquez 等、J. Med. Chem.、（３３）、９
７８頁、１９９０年、K. Shanmuganathan 等、J. Med.C
hem.、（３７）、８２１頁、１９９４年）、もう１つは
核酸の誘導体を出発原料とし、２’位をフッ素化する方
法（P. Herdewijn 等、J. Med. Chem.、（３０）、２１
３１頁、１９８７年、K. W. Pankiewicz 等、J. Org. C
hem.、（５７）、５５３頁、１９９２年、H. Shiragami
等、Nucleosides & Nucleotides、（１１）、３９１
頁、１９９２年、T. Maruyama 等、Chem. Pharm. Bul
l.、（４４）、２３３１頁、１９９６年）である。

【０００４】前者の方法はフッ素基を導入した糖誘導体
を合成するのに多段階の困難な操作が必要な上、糖誘導
体と核酸塩基を結合させる際にα体とβ体が生成するた
めに収率が悪く、その後の分離操作が必要であるため、
産業上有用ではない。一方、後者の方法は丸山らの方法
以外は、フッ素化の収率が低く、産業上有用ではない。
また、丸山らの方法は、核酸塩基部位に塩素基を導入し
た基質を使って、収率よくフッ素基を導入しているが、
この場合には、フッ素化を行う原料の収率が低く、さら
に基質の官能基を別個に保護していないため最終的に例
えばＦｄｄＡなどを合成する場合、３’位を選択的に脱
ヒドロキシル化するために側鎖の保護が再度必要であ
り、産業上有用とは言い難い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、９−
（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ
−ペントフラノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）等の２’位
がフッ素等で置換され、３’位がデオキシ化されたヌク
レオシド化合物及びその関連化合物に関する産業上有用
な製造方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはＦｄｄＡ等
の２’位がフッ素等で置換され、３’位がデオキシ化さ
れた化合物の製造に置いて、核酸塩基の６位をハロゲン
に置換し、糖部の３’及び５’位を同一の条件で脱保護
する事のできない保護基で修飾する事により、糖部の
２’位を収率良く置換しうることを見いだし、この知見
に基づき本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明下記の発明を包含する。 １ 下記一般式（１）で表される化合物の２’位をフッ
素化、アジド化またはシアノ化することを特徴とする、

【０００８】

【化１０】

【０００９】（式中、Ｘはクロル基、ブロモ基またはヨ
ウド基を、 Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ異なり、同一条件で脱
保護することができない水酸基の保護基を示す。） 下記一般式（２）で表される、

【００１０】

【化１１】

【００１１】（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²は上記と同様であ
り、Ｙはフルオロ基、アジド基またはシアノ基を示
す。） ６−置換−９−（２−デオキシ−２−置換−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）プリン誘導体の製造方法。このと
き、一般式（１）で表される化合物の２’位をフッ素
化、アジド化またはシアノ化して下記一般式（２）で示
される化合物を得る工程を、スルホニルハライドもしく
はスルホン酸無水物と反応させるか、又は塩化スルフリ
ルに続いてアミン類と反応させて下記一般式（１’）で
表される化合物を製造し、

【００１２】

【化１２】

【００１３】（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同様であ
り、Ｒ³は置換基を有しても良いアリール基、アルキル
基、アラルキル基、ハロゲノアルキル基またはアルキル
アミノ基を示す。） これをアジド、シアナイドまたはフルオライド化合物と
反応させても良い。また、一般式（１）のＲ¹が置換基
を有しても良いトリチル基、Ｒ²が炭素数１〜１２のア
シル基である場合に本発明は特に有用である。

【００１４】２ 上記製造方法で得られた一般式（２）
で表される６−置換−９−（２−デオキシ−２−置換−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン誘導体を、さらに
アンモニア又はアルカリ水溶液で処理する事を特徴とす
る、下記一般式（３）で示される９−（２−デオキシ−
２−置換−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンまた
はヒポキサンチン誘導体の製造方法。

【００１５】

【化１３】

【００１６】（式中、Ｙ、Ｒ¹は前記と同様であり、Ｚ
はアミノ基又は水酸基である。）

【００１７】３ 上記製造法で得られる９−（２−デオ
キシ−２−置換−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニ
ン誘導体の３’位の水酸基をさらに脱ヒドロキシル化
し、５’位の水酸基の保護基を脱保護する事を特徴とす
る下記一般式（４）で示されるジデオキシアデノシン誘
導体の製造方法。

【００１８】

【化１４】 （式中、Ｙ、 Ｚは前記と同様である。）

【００１９】４ 下記一般式（１）で表される化合物。

【００２０】

【化１５】

【００２１】（式中Ｘはクロル基、ブロモ基またはヨウ
ド基を、 Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ異なり、同一条件で脱保
護することができない水酸基の保護基を示す。） 上記式で、Ｒ¹が置換基を有しても良いトリチル基、Ｒ²
が炭素数１〜１２のアシル基である化合物が特に有用で
ある。

【００２２】５ 下記一般式（２）で表される化合物。

【００２３】

【化１６】

【００２４】（式中Ｘはクロル基、ブロモ基またはヨウ
ド基を、 Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ異なり、同一条件で脱保
護することができない水酸基の保護基を示す。） 上記式で、が置換基を有しても良いトリチル基、Ｒ²が
炭素数１〜１２のアシル基である化合物が特に有用であ
る。

【００２５】６ 下記一般式（３）で表される化合物。

【００２６】

【化１７】

【００２７】（式中Ｚはアミノ基、または水酸基を、
Ｒ¹水酸基の保護基を、 Ｙはフルオロ基、アジド基また
はシアノ基を示す。） 上記式で、Ｚがアミノ基、Ｒ¹が置換基を有しても良い
トリチル基である化合物が特に有用である。

【００２８】

【発明の実施の形態】本発明で出発物質となる上記一般
式（１）で表される化合物は、イノシンの６位がクロ
ル、ブロムまたはヨウド化され、３’位及び５’位を同
一条件で同時に脱保護することができないそれぞれ異な
った水酸基の保護基で保護された６−置換−プリンリボ
シドである。３’位及び５’位の保護基としては、例え
ば炭素数１〜１２のアシル基または炭素数１〜１８のア
ルキル基または炭素数７〜１９のアラルキル基または有
機シリル基等があげられ、本発明の目的の１つであるＦ
ｄｄＡ及び関連化合物を合成するためには、３’位の保
護基としてアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、
５’位の保護基としてトリチル基、ベンジル基等のアラ
ルキル基が好ましく、特に３’位の保護基としてベンゾ
イル基、５’位の保護基としてトリチル基が良い。

【００２９】上記一般式（１）で表される化合物は、
B. R. Baker 等、J. Org. Chem.、（２２）、９５４
頁、１９５７年に記載の方法で合成することができる６
−クロルプリンリボシドで代表される下記一般式（５）
で表される化合物を原料として、

【００３０】

【化１８】

【００３１】（式中、Ｘはクロル基、ブロモ基またはヨ
ウド基を示す。） 活性化剤存在下、保護試薬と反応させて選択的に３’位
を保護して下記一般式（６）で表される化合物を得、

【００３２】

【化１９】

【００３３】（式中、 Ｘはクロル基、ブロモ基または
ヨウド基を、Ｒ²は水酸基の保護基を示す。） さらに塩基存在下、前記保護試薬とは異なる、同一条件
では脱保護することのできない保護試薬と反応させるこ
とにより合成することができる。

【００３４】このときの活性化剤として、スズ化合物や
塩基類を用いることができる。スズ化合物は一般式
（５）で表される化合物と反応することにより付加体が
生じ、さらに保護試薬と反応させることにより、３’位
が選択的に保護された一般式（６）で表される化合物を
得ることができる。塩基類を用いた場合は、塩基類の存
在下に一般式（５）で表される化合物と保護試薬を直接
反応することにより、３’位が選択的に保護された一般
式（６）で表される化合物を得ることができる。何れの
場合も試薬と反応条件の組み合わせによって、必要とし
ない２’位が保護された化合物との混合物を得る場合が
ある。その場合でも保護試薬としてアシル基を用いてい
る場合には、２’位から３’位へ保護基のアシル転移を
行い、結晶化させることで、３’位が選択的に保護され
た一般式（６）で表される化合物のみを得ることができ
る。アシル転移はアルコールなどのプロトン性溶剤、例
えばメタノール溶液中で容易に起こすことができる。

【００３５】スズ化合物の具体的な例をあげると、ジ−
ｎ−ブチルスズオキサイド等のジアルキルスズオキサイ
ドまたはジメチルスズジクロライド等のジアルキルスズ
ジハロゲノイドなどがあげられる。また、塩基類として
はヒドロキシルアミン、アンモニアやその塩、１級から
４級のアミン類やその塩、水酸化バリウムなどの金属水
酸化物、ナトリウムメトキサイドやカリウムメトキサイ
ドなどの金属アルコキサイド、リチウムアンモニア溶
液、イオン交換樹脂、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムや
炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類、リン酸水素２ナトリ
ウム等のリン酸塩類、酢酸ナトリウム等の酢酸塩類、水
酸化ナトリウムや水酸化リチウム等のアルカリ溶液など
の塩基類があげられる。

【００３６】保護試薬として、例えばアシル化剤または
アルキル化剤またはアラルキル化剤または有機シリル化
剤等があげられる。アシル化剤として、例えば無水酢
酸、無水ベンゾイル酸等の酸無水物またはアシルクロラ
イド、ベンゾイルクロライド等の酸ハロゲン化物などが
あげられる。アルキル化剤として、例えばクロロメチル
・メチルエーテル、アリルブロマイド等のアルキルハロ
ゲン化物などがあげられる。アラルキル化剤として、例
えばベンジルブロマイド、トリフニルメチル・クロライ
ド等のアラルキルハロゲン化物などがあげられる。有機
シリル化剤として、例えばトリメチルシリルクロライド
等の有機シリルハロゲン化物などがあげられる。

【００３７】なお、最終的な目的化合物がＦｄｄＡのよ
うに核酸塩基の６位がアミノ基の場合、核酸塩基の６位
をハロゲンからアミノ基に変換するためにアンモニアを
用いるので、３’位の保護基を同時にはずせるという点
で、３’位はアシル化されていることが望ましく、具体
的にはアセチル基やベンゾイル基が好ましい。

【００３８】このときの３’位に保護基を導入する反応
において、活性化剤との反応は適当な溶媒中で行うこと
が出来るが、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メ
チレンやメタノールなどの有機溶媒が良い。活性化剤と
の反応は室温から加熱環流温度で行うことができる。反
応混合物は反応終了後、付加体を単離すること無しに保
護試薬と反応させることができる。

【００３９】何れの場合にも反応混合物は反応終了後、
場合によっては塩基を中和し、酢酸エチルやトルエンや
塩化メチレンなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操作で
化合物を単離することが可能である。反応混合物は反応
終了後、生成物を単離すること無しに次の反応に用いる
こともできる。

【００４０】一般式（１）で表される化合物は、上記に
記載した方法で合成できる一般式（６）で表される化合
物を塩基存在下、保護試薬と反応させて５’位の水酸基
を保護することにより得ることができる。

【００４１】ここで用いる保護試薬は、一般式（５）で
表される化合物から一般式（６）で表される化合物を製
造した際に用いた保護試薬と異なり、かつ同一条件で脱
保護する事ができない保護基を導入することのできる保
護試薬でなければ、本願の目的は達成できない。その結
果、本発明で一般式（２）で表される化合物から一般式
（３）で表される化合物を製造する際、３’位を選択的
に脱保護することが可能となる。

【００４２】５’位の水酸基の保護試薬として、例えば
アシル化剤またはアルキル化剤またはアラルキル化剤ま
たは有機シリル化剤等があげられる。アシル化剤とし
て、例えば無水酢酸、無水ベンゾイル酸等の酸無水物ま
たはアシルクロライド、ベンゾイルクロライド等の酸ハ
ロゲン化物などがあげられる。アルキル化剤として、例
えばクロロメチル・メチルエーテル、アリルブロマイド
等のアルキルハロゲン化物などがあげられる。アラルキ
ル化剤として、例えばベンジルブロマイド、トリフェニ
ルメチル・クロライド等のアラルキルハロゲン化物など
があげられる。有機シリル化剤として、例えばトリメチ
ルシリルクロライド等の有機シリルハロゲン化物などが
あげられる。

【００４３】なお、上記で説明したように、最終的な目
的化合物がＦｄｄＡのように核酸塩基の６位をハロゲン
からアミノ基に変換するためにアンモニアを用いる場
合、３’位の保護基を同時にはずせるという点で３’位
がアシル化されていることが望ましいので、５’位の水
酸基の保護基には、具体的にはアセチル基やベンゾイル
基等のアシル基以外、例えばアラルキル基が好ましい。

【００４４】一般式（６）で表される化合物から一般式
（１）で表される化合物を合成する際に作用させる塩基
の例として、例えばヒドロキシルアミン、アンモニアや
その塩、１級から４級のアミン類やその塩、水酸化バリ
ウムなどの金属水酸化物、ナトリウムメトキサイドやカ
リウムメトキサイドなどの金属アルコキサイド、リチウ
ムアンモニア溶液、イオン交換樹脂、炭酸カリウムや炭
酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類、リン
酸水素２ナトリウム等のリン酸塩類、酢酸ナトリウム等
の酢酸塩類、水酸化ナトリウムや水酸化リチウム等のア
ルカリ溶液などがあげられる。

【００４５】反応は適当な溶媒中で行うことが出来る
が、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレンや
メタノールなどの有機溶媒を用いる。反応混合物は反応
終了後、場合によっては塩基を中和し、酢酸エチルやト
ルエンや塩化メチレンや塩化メチレンなどの有機溶媒を
用いて通常の抽出操作で化合物を単離することが可能で
ある。反応混合物は反応終了後、生成物を単離すること
無しに次の反応に用いることもできる。これらの反応
は、たとえばトリフェニルメチル基やｔｅｒｔ−ブチル
−ジメチルシリル基などの比較的立体的に大きな保護試
薬で保護を行う場合、通常の反応条件で１級アルコール
である５’位選択的に反応が起こる。それ以外の保護試
薬でも、反応温度を低温に保つことで容易に５’位選択
的に反応を起こすことが可能である。

【００４６】以上に述べた事柄から、３’位の保護基と
してアセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、５’位
の保護基として置換基を有しても良いトリチル基、ベン
ジル基などのアラルキル基の組み合わせが好ましい。

【００４７】なお、一般式（１）で表される化合物は、
一般式（５）で表される化合物を塩基存在下に保護試薬
と反応させて、下記一般式（７）

【００４８】

【化２０】

【００４９】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水酸
基の保護基を示す。）で表される化合物を製造し、これ
を活性化剤存在下でＲ¹と異なる保護試薬と反応させて
製造しても良い。

【００５０】上記に記載した製造方法で得られる一般式
（１）で得られる化合物は、本願発明の目的化合物の一
つであるＦｄｄＡやそれ以外の核酸誘導体に導くことが
できる、有用な重要中間体である。

【００５１】本発明の一般式（１）で表される化合物の
２’位をフッ素化、アジド化またはシアノ化し、一般式
（２）で表される６−置換−９−（２−デオキシ−２−
置換−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン誘導体を製
造する為には、一般式（１）で表される化合物をスルホ
ニルハライドもしくはスルホン酸無水物と反応させる
か、又は塩化スルフリルに続いてアミン類と反応させて
下記一般式（１’）で表される化合物を製造し、

【００５２】

【化２１】

【００５３】（式中、 Ｘはクロル基、ブロモ基または
ヨウド基を、 Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ異なり、同一条件で
脱保護することができない水酸基の保護基を示し、Ｒ³
は置換基を有しても良いすアリール基、アルキル基、ア
ラルキル基、ハロゲノアルキル基またはアルキルアミノ
基を示す。） これをアジド、シアナイドまたはフルオライド化合物と
反応させると良い。なお、一般式（１）のＲ¹が置換基
を有しても良いトリチル基、Ｒ²が炭素数１〜１２のア
シル基である場合に本発明は特に有用である。

【００５４】スルホニルハライドとして、例えばパラト
ルエンスルホニル・クロライドやパラニトロベンゼンス
ルホニル・クロライド等のアリールスルホニル・ハライ
ド、メタンスルホニル・クロライド等のアルキルスルホ
ニル・ハライド、ベンジルスルホニル・クロライド等の
アラルキルスルホニル・ハライド、トリフルオロメタン
スルホニル・クロライド等のハロゲノアルキルスルホニ
ル・ハライドなどがあげられる。スルホン酸無水物とし
て、例えばパラトルエンスルホン酸無水物やパラニトロ
ベンゼンスルホン酸無水物等のアリールスルホン酸無水
物、メタンスルホン酸無水物等のアルキルスルホン酸無
水物、ベンジルスルホン酸無水物等のアラルキルスルホ
ン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の
ハロゲノアルキルスルホン酸無水物などがあげられる。
アミン類として、例えばイミダゾールなどがあげられ
る。

【００５５】反応は適当な溶媒中で行うことが出来る
が、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレンな
どの有機溶媒を用いる。反応はピリジンやジメチルアミ
ノピリジンやトリエチルアミンなどの塩基性触媒の存在
下に行っても良い。反応混合物は反応終了後、場合によ
っては塩基性触媒を中和し、酢酸エチルやトルエンや塩
化メチレンなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化
合物を単離することが可能である。反応混合物は反応終
了後、生成物を単離すること無しに次の反応に用いるこ
ともできる。

【００５６】一般式（２）で表される化合物は、一般式
（１’）で表される化合物をアジドまたはシアナイドま
たはフルオライドと反応させて得ることができる。アジ
ドとして、例えばナトリウムアジドやリチウムアジドな
どのアルカリ金属アジド、アンモニウムアジド、トリメ
チルシリルアジド等があげられる。シアナイドとして、
例えばナトリウムシアナイドやリチウムシアナイドなど
のアルカリ金属シアナイド等があげられる。フルオライ
ドとして、例えばフッ化水素、フッ化リチウムやフッ化
カリウムやフッ化セシウムなどのアルカリ金属フルオラ
イド、テトラブチルアンモニウムフルオライドやピリジ
ニウム・ポリハイドロゲンフルオライドやトリエチルア
ミン・トリハイドロフルオライドなどのアルキルアンモ
ニウム・フルオライド、ジエチルアミノサルファー・ト
リフルオライドやモルホリノサルファー・トリフルオラ
イドなどのアルキルアミノサルファー・トリフルオライ
ド、ヤロベンコ試薬や石川試薬などのフルオロアルキル
アミン等があげられる。

【００５７】反応は適当な溶媒中で行うことが出来る
が、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレンな
どの有機溶媒を用いる。反応はピリジンやジメチルアミ
ノピリジンやトリエチルアミンなどの塩基性触媒の存在
下に行っても良い。反応混合物は反応終了後、場合によ
っては塩基性触媒を中和し、酢酸エチルやトルエンや塩
化メチレンなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化
合物を単離することが可能である。

【００５８】上記に記載した製造方法で得られる一般式
（２）で得られる化合物は、本願発明の目的化合物の一
つであるＦｄｄＡやそれ以外の核酸誘導体に導くことが
できる、有用な重要中間体である。

【００５９】一般式（２）で表され、Ｙがフッ素基であ
る化合物は、一般式（１）で表される化合物をフルオラ
イド化合物と反応させて得ることもできる。この場合フ
ルオライドとして、例えばジエチルアミノサルファー・
トリフルオライドやモルホリノサルファー・トリフルオ
ライドなどのアルキルアミノサルファー・トリフルオラ
イド等があげられる。反応は適当な溶媒中で行うことが
出来るが、望ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチ
レンなどの有機溶媒を用いる。反応はピリジンやジメチ
ルアミノピリジンやトリエチルアミンなどの塩基性触媒
の存在下に行っても良い。

【００６０】一般式（３）で表される化合物は、一般式
（２）で表される化合物を３’位選択的に脱保護して得
ることができる。脱保護は、３’位の保護基の種類によ
って、５’位が脱保護されないような方法を選択する。
例えば、Ｒ²が炭素数１〜１８のアルキル基や炭素数７
〜１９アラルキル基の場合、適当な溶媒中で還元か加水
分解によって、Ｒ²がアシル基である場合、適当な溶媒
中で加水分解によって、Ｒ²が有機シリル基の場合、適
当な溶媒中で加水分解や脱シリル化剤によって脱保護す
ることができる。特に一般式（２）で示されＲ²がアシ
ル基である化合物は、アンモニアで処理することによっ
て、一般式（３）で示されＺがアミノ基である化合物に
変換することができる。この場合、６位のアミノ化と
３’位の脱保護が同時に行われる。反応はアンモニアを
当量から過剰量含む水溶液、もしくはメタノールや酢酸
エチルなどの適当な有機溶媒液中で行うが、アンモニア
をメタノール中に飽和させた溶液で行うことが望まし
い。反応は氷温から溶媒還流温度までの任意の温度で行
うことができるが、室温以上の場合にはアンモニアの系
外への損失を防ぐため、封かん中で行うことが望まし
い。反応後はアンモニアと溶媒を留去し、残さを精製す
ることで目的物が得られる。

【００６１】本発明で一般式（４）で表される化合物
は、一般式（３）で表される化合物の３’位を脱ヒドロ
キシル化して得ることができる。脱ヒドロキシル化する
方法として、３’位にメチルチオノカルボニルエステル
やフェニルオキシチオノカルボニルエステル等のチオノ
カルボニルエステルを形成し、アゾビスイソブチロニト
リル等のラジカル反応開始剤存在下に、トリ−ｎ−ブチ
ルスズハイドライドやトリス（トリメチルシリル）シラ
ンやジフェニルシランやジフェニルメチルシラン等のラ
ジカル反応試薬によって還元する方法がある。反応には
まず、対応するチオノカルボニル・クロライドを反応さ
せるかカーボン・ジスルフィドとアルキルアルコールも
しくはアルキルチオールを反応させてチオノカルボニル
エステルを形成する。反応は当量の塩基存在下に行って
も良い。反応は適当な溶媒中で行うことが出来るが、望
ましくは酢酸エチルやトルエンや塩化メチレンやアセト
ニトリルなどの有機溶媒が良い。反応は−８０℃から溶
媒還流温度で行うことができる。反応混合物は反応終了
後、場合によっては塩基を中和し、酢酸エチルやトルエ
ンや塩化メチレンなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操
作でチオノカルボニルエステルを単離することが可能で
ある。反応混合物は反応終了後、チオノカルボニルエス
テルを単離すること無しに次の反応に用いることもでき
る。

【００６２】次の還元反応では、当量から過剰量のラジ
カル反応試薬を用い、望ましくは酢酸エチルやトルエン
や塩化メチレンやアセトニトリルなどの有機溶媒中で行
うが、ラジカル反応試薬自身を溶媒量用いても良い。反
応は室温から溶媒還流温度で行うことができる。ラジカ
ル反応開始剤は当量以上用いることもできるが、通常は
触媒量で十分である。反応混合物は反応終了後、酢酸エ
チルやトルエンや塩化メチレンなどの有機溶媒を用いて
通常の抽出操作で生成物を単離することが可能である。

【００６３】以上の操作によって得られた一般式（４）
で示される化合物の内、Ｙがフッ素基でありＺがアミノ
基である化合物は、５’位の水酸基の保護基であるＲ¹
を脱保護することにより、容易に本願発明の目的化合物
の一つであるＦｄｄＡに導くことができる。例えば５’
位の水酸基の保護基が置換基を有しても良いトリチル基
である場合、酢酸等の酸で処理することで容易に脱保護
を行うことができる。

【００６４】

【実施例】以下、実施例により詳細に説明する。

【００６５】（実施例１） ３’−Ｏ−ベンゾイル−６
−クロルプリンリボシドの合成 ６−クロルブリンリボシド（１４．３４ｇ，５０ｍｍｏ
ｌ）とジ−ｎ−ブチルスズオキサイド（１２．４５ｇ，
５０ｍｍｏｌ）をメタノール５００ｍｌに懸濁させ、１
時間加熱還流する。冷後、トリエチルアミン（３４．８
ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌しながら塩
化ベンゾイル（２９．０ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を滴下
する。室温で３０分攪拌した後、不溶物をろ過して除
き、溶液を濃縮する。残渣にエーテル４００ｍｌ及ぴ水
２５０ｍｌを加え、水層をエーテル１００ｍｌで２回洗
い、有機層を併せ、水１００ｍｌで洗う。エーテル層を
ドライカラム（６．５×３５ｃｍ）に付し、ジクロルメ
タン１ｌで流した後、０−１０％ＥｔＯＨを含むジクロ
ルメタン４ｌで溶出する。２’−Ｏ−ベンゾイル体と
３’−Ｏ−ベンゾイル体の混合物の部分を集め、留去
し、残渣をＭｅＯＨから結晶化すると３’−Ｏ−ベンゾ
イル体が白色結晶として得られる。収率１２．６７ｇ
（ＦＷ：３９０．８，３２．５ｍｍｏ１，６５％）

【００６６】融点：１７４−１７７℃． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９７，８．９１
（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ８），７．５−８．１
（５Ｈ，Ｂｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，Ｈ１’），５．９５（１Ｈ，ｍ，２’−ＯＨ），
５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
Ｈ３’），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ，５’−ＯＨ），
５．００（ｌＨ，ｍ，Ｈ２’），４．３３（１Ｈ，ｍ，
Ｈ４’），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８，Ｈ
５’）．

【００６７】（実施例２） ３’−Ｏ−ベンゾイル−６
−クロルプリンリボシドの合成 ６−クロルブリンリボシド（３４．９３ｇ，１２２ｍｍ
ｏｌ）とジ−ｎ−ブチルスズオキサイド（３０．３５
ｇ，１２２ｍｍｏｌ）をメタノール１２００ｍｌに懸濁
させ、１時間加熱還流する。冷後、トリエチルアミン
（３７．０２ｇ，３６６ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌
しながら塩化ベンゾイル（５１．４３ｇ，３６６ｍｍｏ
ｌ）を滴下する。室温で２時間攪拌した後、トリエチル
アミン（１２．３４ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、さら
に攪拌しながら塩化ベンゾイル（１７．１２ｇ，１２２
ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で２時間攪拌した後、不溶
物をろ過して除き、溶液を濃縮する。残渣にエーテル９
５０ｍｌ及ぴ水６００ｍｌを加え、生じた結晶を濾過す
る。結晶を４５℃で減圧乾燥し、水２６０ｍｌに懸濁さ
せ、室温で５０分攪拌する。結晶を濾過して水で洗い、
４５℃で減圧乾燥し、３’−Ｏ−ベンゾイル体の白色結
晶を得た。収率２９．５ｇ（ＦＷ：３９０．８，７５．
５ｍｍｏｌ，６２％）

【００６８】（実施例３） ５’−Ｏ−トリチル−３’
−Ｏ−ベンゾイル−６−クロルプリンリポシド ３’−Ｏ−ベンゾイル−６−クロルブリンリボシド（１
０．７２ｇ，２５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド２２０ｍ１に溶かし、トリエチルアミン（ＦＷ１０
１．２，ｄ＝０．７２６）１１．０ｍｌ（８２．５ｍｍ
ｏｌ）と４−ジメチルアミノビリジン（ＦＷ：１２２．
２）を１．０１ｇ（８．２５ｍｍｏ１）を加えた後、塩
化トリチル（ＦＷ：２７８．８）を２３．００ｇ（８
２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拝する。冷
後、水１０ｍｌを加え、溶媒を留去した後、残渣をクロ
ロホルム３００ｍ１と水１５０ｍ１に溶かし、有機層を
水１５０ｍｌで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
する。溶液をシリカゲルカラム（３．５×５０ｃｍ）に
付し、ジクロロメタン１０００ｍ１、さらに０−２．５
％エタノール／ジクロロメタン溶液（４０００ｍｌ）で
溶出する。溶液を留去し、残渣をメタノールから結晶化
すると白色結晶を得た。収率１１．２１ｇ（ＦＷ：６３
３．１，１７．７ｍｍｏｌ，７１％）

【００６９】融点：１０２−１０６℃． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９，８．３８
（ｅａｃｈ ｌＨ，ｓ，Ｈ２，Ｈ８），７．２−８．０
５（ｃａ ２０Ｈ，Ｂｚ，Ｔｒ），６．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈｌ’），５．７４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５，Ｊ＝２．５，Ｈ３’），５．２９（１
Ｈ，ｍ，Ｈ２’），４．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），
３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２’−ＯＨ），
３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｈ５’）．

【００７０】（実施例４） ６−クロロ−９−（５−Ｏ
−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリ
ン ５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−ベンゾイル−６−クロ
ルプリンリボシド（４．７６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を乾
燥ジクロロメタン１００ｍｌに溶かし、ビリジン３．６
ｍｌ（４４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を氷冷した
後、ジエチルアミノサルファー・トリフルオライド（Ｄ
ＡＳＴ，２．２５ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら
滴下し、室温に戻し、さらに５時間加熱還流する。冷
後、激しく攪拌しながら５％炭酸水素ナトリウム水５０
０ｍｌに摘下し、２０分間攪拌する。分液ロートに移
し、よく振り混ぜ、有機層を採取する。水層をクロロホ
ルム１００ｍｌで洗う。有機層を併せ、水２００ｍｌで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、留去する。残
渣をビリジン臭がなくなるまでトルエン共沸し、ベンゼ
ン５０ｍｌに溶かし、シリカゲルカラム（３．５×５０
ｃｍ）に付し、０−１２．５％酢酸エチル／ベンゼン溶
液（４０００ｍｌ）で溶出する。生成物のフラクション
を集め、溶媒を留去するとカラメルが得られた。収率
３．８０ｇ（ＦＷ：６３５．１，５．９９ｍｍｏｌ，８
０％）

【００７１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６
（ｌＨ，ｓ，Ｈ２），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０
Ｈｚ，Ｈ８），７．２−８．１（ｃａ２０Ｈ，Ｂｚ，Ｔ
ｒ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．７，Ｊ＝２．
７Ｈｚ，Ｈ１’），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ３’），５．２８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝５０．０，Ｊ＝３．０，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｈ
２’），４．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ５’
ａ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，Ｈ５’ｂ）．

【００７２】（実施例５） ５’−Ｏ−トリチル−３’
−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｏ−スルフリルイミダゾリル
−６−クロルプリンリボシド ５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−ベンゾイル−６−クロ
ルプリンリボシド（２．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン１５．５ｍｌに溶かし、−３５℃まで冷却す
る。そこへピリジン０．４５ｍｌ（５．５７ｍｍｏｌ）
と塩化スルフリル０．３０ｍｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を
加え、３０分攪拌した後、イミダゾール０．９６ｇ（１
３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し、１晩攪拌する。
水１０ｍｌを加え、分層し、水層をジクロロメタン１０
ｍｌで洗う。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過、留去する。残さをシリカゲルカラムで精製する
と、オイルが得られた。収率２．２８ｇ（ＦＷ：７６
３．２２，２．９９ｍｍｏｌ，９６％）

【００７３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３
（１Ｈ，ｓ，Ｈ２），８．３０（１Ｈ，ｓ，Ｈ８），
７．２−８．１（ｃａ２０Ｈ，Ｂｚ，Ｔｒ），７．７１
（１Ｈ，ｍ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），６．９９（１Ｈ，
ｍ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ），６．８７（１Ｈ，ｍ，ｉｍ
ｉｄａｚｏｌｅ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，Ｈｌ’），６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，Ｈ
２’），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０，Ｈ３’），
４．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．
５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ
５’ｂ）．

【００７４】（実施例６） ６−クロロ−９−（５−Ｏ
−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリ
ン ５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｏ
−スルフリルイミダゾリル−６−クロルプリンリボシド
（３７７．１ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）をトルエン
２．４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン・トリハイドロ
フルオライド０．４９ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）を加
え、７０℃で一晩攪拌する。冷後、酢酸エチルと飽和炭
酸水素ナトリウム水を加え、分層し、有機層を酢酸エチ
ルで洗う。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過、留去する。残さをアセトニトリルに溶解し、液体ク
ロマトグラフで分析したところ、目的物が８１％の収率
で得られた。

【００７５】（実施例７） ５’−Ｏ−トリチル−３’
−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｏ−トリフルオロメタンスル
ホニル−６−クロルプリンリボシド ５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−ベンゾイル−６−クロ
ルプリンリボシド（１．３１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をト
ルエン２０ｍｌに溶かし、そこへ４ージメチルアミノピ
リジン２９３ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）とトリフルオロメ
タンスルホニルクロライド４０４ｍｇ（２．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１晩攪拌する。水１０ｍｌを加え、
分層し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和塩化
アンモニウム水、飽和食塩水で洗う。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過、留去すると、白色あわ状固体
が得られた。ＨＰＬＣで分析すると、ほぼ単一物であっ
た。収率１．３５ｇで、この固体をそのまま次の反応に
用いた。

【００７６】（実施例８） ６−クロロ−９−（５−Ｏ
−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリ
ン ５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｏ
−トリフルオロメタンスルホニル−６−クロルプリンリ
ボシド（０．６７５ｇ，約１．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチ
ル１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３０４ｍｇ
（３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン・トリハイドロ
フルオライド９６７ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、加
熱環流状態で一晩攪拌する。冷後、全量をメタノールに
溶解し、液体クロマトグラフで分析したところ、目的物
が８８％の収率で得られた。

【００７７】（実施例９） ９−（５−Ｏ−トリチル−
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）アデニン ６−クロロ−９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾ
イル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−９Ｈ−プリン（３．１５ｇ，４．９８ｍ
ｍｏｌ）を１００ｍｌのメタノール性アンモニア（０℃
で飽和）に溶かし、封菅中、１００℃で２日放置する。
冷後、注意深く溶媒を留去し、残渣を１００ｍｌのクロ
ロホルムに溶かす。不溶物をろ過して除き、溶液をシリ
カゲルカラム（３．５×５０ｃｍ）に付し、３−１０％
エタノール／ジクロロメタン溶液（４０００ｍｌ）で溶
出する。生成物のフラクションを集め、溶媒を濃縮する
と白色結晶（ｌ．８７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，７３％）
が得られた。 融点：２１０．５−２１２．５℃．

【００７８】（実施例１０） ９−（５−Ｏ−トリチル
−３−フェノキシチオカルボニルオキシ−２−デオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニ
ン ４−ジメチルアミノビリジン２７３ｍｇを無水アセトニ
トリル１０ｍｌに溶かし、この液に９−（５−Ｏ−トリ
チル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）アデニン（４１９ｍｇ，０．８２ｍｍｏ
ｌ）を懸濁させ、攪拌しながらフェノキシチオカルボニ
ルクロリド０．２２ｍｌを加え、室温で３時間攪拌す
る。反応液を濃縮し、残さをクロロホルム２０ｍｌに溶
かし、シリカゲルカラム（２．５×３２ｃｍ）に付し、
０−１０％エタノール／クロロホルム溶液（１２００ｍ
ｌ）で溶出する。生成物のフラクションを集め、溶媒を
留去するとカラメルが得られた。収率４９０ｍｇ（Ｆ
Ｗ：６１５．６４，０．８０ｍｍｏｌ，９７％）

【００７９】（実施例１１） ９−（５−Ｏ−トリチル
−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ
−ペントフラノシル）アデニン ９−（５−Ｏ−トリチル−３−フェノキシチオカルボニ
ルオキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）アデニン（３８６ｍｇ，０．６３ｍｍ
ｏｌ）を乾燥トルエン４ｍｌに懸濁させ、アゾビスイソ
ブチロニトリル（６０ｍｇ）とトリス（トリメチルシリ
ル）シラン（０．６ｍｌ）を加え、窒素気流下１００℃
で３０分間攪拌した。冷後、析出した結晶をろ取し、ト
ルエンで洗い、乾燥する。析出した結晶は、薄層クロマ
トグラフから、ほぼ単一であることが判明した。収率２
２９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ，７３％）

【００８０】融点：２２６−２２９℃． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ，
Ｈ２），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ
８），７．１−７．６（ｃａ ２０Ｈ，Ｔｒ），６．３
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ
１’），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２），５．２２
（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝４３．６Ｈｚ，Ｈ２’），４．４（１
Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
２，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ５’ａ），３．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ５’ｂ），２．２
−２．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’）．

【００８１】（実施例１２） ９−（５−Ｏ−トリチル
−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ
−ペントフラノシル）アデニン ９−（５−Ｏ−トリチル−３−フェノキシチオカルボニ
ルオキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）アデニン（３８６ｍｇ，０．６３ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジオキサン８ｍｌに懸濁させ、アゾビスイ
ソブチロニトリル（１２０ｍｇ）とジフェニルシラン
（１．２ｍｌ）を加え、窒素気流下１１５℃で２．５時
間攪拌した。冷後、濃縮し、残渣をジクロロメタン１０
ｍｌに溶かし、シリカゲルカラム（２．ｌ×４０ｃｍ）
に付し、０−１０％エタノール／ジクロロメタン溶液
（１１００ｍｌ）で溶出する。生成物のフラクションを
集め、溶媒を留去し、ベンゼンから結晶化し、白色結晶
（２４０ｍｇ，７７％）を得た。また、原料（３６ｍ
ｇ，９．３％）回収した。

【００８２】（実施例１３） ９−（５−Ｏ−トリチル
−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ
−ペントフラノシル）アデニン ９−（５−Ｏ−トリチル−３−フェノキシチオカルボニ
ルオキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）アデニン（３８６ｍｇ，０．６３ｍｍ
ｏｌ）を乾燥トルエン８ｍｌに懸濁させ、アゾビスイソ
ブチロニトリル（１２０ｍｇ）とジフェニルシラン
（１．２ｍｌ）を加え、窒素気流下１１５℃で１時間攪
拌した。放冷すると、ゲル状白色結品が析出する。この
結晶をクロロホルムで溶かし、シリカゲルカラム（２．
１×４０ｃｍ）に付し、０−１０％エタノール／ジクロ
ロメタン溶液（１１００ｍｌ）で溶出する。生成物のフ
ラクションを集め、溶媒を留去し、ベンゼンから結晶化
し、白色結晶（２１９ｍｇ，７０％）を得た。また、原
料（３３ｍｇ，８．５％）回収した。

【００８３】（実施例１４） ９−（５−Ｏ−トリチル
−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ
−ペントフラノシル）アデニン ９−（５−Ｏ−トリチル−３−フェノキシチオカルボニ
ルオキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）アデニン（３８６ｍｇ，０．６３ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジオキサン８ｍｌに懸濁させ、アゾピスイ
ソブチロニトリル（１２０ｍｇ）とジフェニルメチルシ
ラン（１．２ｍｌ）を加え、窒素気流下ｌｌ５℃で１０
時間攪拌した。冷後、濃縮し、残渣をジクロロメタン１
０ｍｌに溶かし、シリカゲルカラム（２．１×４０ｃ
ｍ）に付し、０−１０％エタノール／ジクロロメタン溶
液（１１００ｍｌ）で溶出する。生成物のフラクション
を集め、溶媒を留去し、ベンゼンから結晶化し、白色結
晶（２０３ｍｇ，６５％）を得た。また、原料（７４ｍ
ｇ，１９％）回収した。

【００８４】（実施例１５） ９−（２，３−ジデオキ
シ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシ
ル）アデニン（ＦｄｄＡ） ９−（５−Ｏ−トリチル−２，３−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン
（３００ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１
８ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、攪
拌すると溶ける。室温で１時間半攪拌し、アンバーライ
トＩＲ４００Ｂ（ＯＡｃ−型）４ｍｌ加え、５分間攪拌
する。反応液を簿層クロマトで調べたところ、Ｆｄｄ
Ａ、原料、トリタノールのスポットが現れ、アデニンの
スポットはなかった。樹脂をろ過して除き、ろ液を約２
ｍｌに濃縮し、水４０ｍｌを加え、クロロホルム１０ｍ
１で３回洗う。水層を濃縮するとブリズム晶が得られ
る。 収率 一香晶 １１６ｍｇ 二番晶 １９ｍｇ 合計収率１３５ｍｇ（ＦＷ：２５３．２４，０．５３３
ｍｍｏｌ，８８％）

【００８５】

【発明の効果】９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン（Ｆ
ｄｄＡ）等の２’位がフッ素等で置換され、３’位がデ
オキシ化された化合物の製造に置いて、収率よく２位に
フッ素基等を導入しうる、産業上有用な方法を提供し
た。

フロントページの続き (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 丸山 徳見 徳島県徳島市丈六町長尾69−１

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表される化合物の
   ２’位をフッ素化、アジド化またはシアノ化することを
   特徴とする、 【化１】 （式中、Ｘはクロル基、ブロモ基またはヨウド基を、
   Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ異なり、同一条件で脱保護すること
   ができない水酸基の保護基を示す。） 下記一般式（２）で表される、６−置換−９−（２−デ
   オキシ−２−置換−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリ
   ン誘導体の製造方法。 【化２】 （式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²は上記と同様であり、Ｙはフルオ
   ロ基、アジド基またはシアノ基を示す。）
2. 【請求項２】 一般式（１）で表される化合物の２’位
   をフッ素化、アジド化またはシアノ化して下記一般式
   （２）で示される化合物を得る工程を、スルホニルハラ
   イドもしくはスルホン酸無水物と反応させるか、又は塩
   化スルフリルに続いてアミン類と反応させて下記一般式
   （１’）で表される化合物を製造し、 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同様であり、Ｒ³は置換
   基を有しても良いアリール基、アルキル基、アラルキル
   基、ハロゲノアルキル基またはアルキルアミノ基を示
   す。） これをアジド、シアナイドまたはフルオライド化合物と
   反応することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（１）で表される化合物の２’位
   をフッ素化することを特徴とする請求項１記載の製造方
   法。
4. 【請求項４】 一般式（１）のＲ¹が置換基を有しても
   良いトリチル基、Ｒ²が炭素数１〜１２のアシル基であ
   る請求項１ないし３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（１）のＲ¹がトリチル基、Ｒ²が
   ベンゾイル基である請求項１ないし４記載の製造方法。
6. 【請求項６】 請求項４ないし５記載の製造方法で得ら
   れた一般式（２）で表される６−置換−９−（２−デオ
   キシ−２−置換−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン
   誘導体をさらにアンモニア又はアルカリ水溶液で処理す
   る事を特徴とする、下記一般式（３）で示される９−
   （２−デオキシ−２−置換−β−Ｄ−アラビノフラノシ
   ル）アデニンまたはヒポキサンチン誘導体の製造方法。 【化４】 （式中、Ｙ、Ｒ¹は前記と同様であり、Ｚはアミノ基又
   は水酸基である。）
7. 【請求項７】 アンモニアで処理する事を特徴とする、
   請求項６記載の下記一般式（３）で示される９−（２−
   デオキシ−２−置換−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ア
   デニン誘導体の製造方法。 【化５】 （式中、Ｙ、Ｒ¹は前記と同様であり、Ｚはアミノ基で
   ある。）
8. 【請求項８】 請求項６ないし７記載の製造方法で得ら
   れる９−（２−デオキシ−２−置換−β−Ｄ−アラビノ
   フラノシル）アデニン誘導体の３’位の水酸基をさらに
   脱ヒドロキシル化し、５’位の水酸基の保護基を脱保護
   する事を特徴とする下記一般式（４）で示されるジデオ
   キシアデノシン誘導体の製造方法。 【化６】 （式中、Ｙ、 Ｚは前記と同様である。）
9. 【請求項９】 下記一般式（１）で表される化合物。 【化７】 （式中Ｘはクロル基、ブロモ基またはヨウド基を、
   Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ異なり、同一条件で脱保護すること
   ができない水酸基の保護基を示す。）
10. 【請求項１０】 Ｒ¹が置換基を有しても良いトリチル
    基、Ｒ²がアシル基である請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】 下記一般式（２）で表される化合物。 【化８】 （式中Ｘはクロル基、ブロモ基またはヨウド基を、
    Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ異なり、同一条件で脱保護すること
    ができない水酸基の保護基を、Ｙはフルオロ基、アジド
    基またはシアノ基を示す）
12. 【請求項１２】 Ｒ¹が置換基を有しても良いトリチル
    基、Ｒ²がアシル基である請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 下記一般式（３）で表される化合物。 【化９】 （式中Ｚはアミノ基、または水酸基を、Ｒ¹水酸基の保
    護基を、Ｙはフルオロ基、アジド基またはシアノ基を示
    す。）
14. 【請求項１４】 Ｚがアミノ基、Ｒ¹が置換基を有して
    も良いトリチル基である請求項１３記載の化合物。