JP2000198796A

JP2000198796A - 核酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2000198796A
Application number: JP11303590A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Takamatsu; 聡高松; Satoshi Katayama; 智片山; Naoko Hirose; 直子廣瀬; Kunisuke Izawa; 邦輔井澤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2000-07-18

Abstract

(57)【要約】【課題】核酸又はその誘導体（核酸関連化合物を含
む。）の糖部水酸基やハロゲン原子を還元する、低コス
トで、工業的に有用で安全性も高い方法の開発が求めら
れている。【解決手段】前記核酸又はその誘導体の糖部水酸基のＯ
−チオカルボニル誘導体、或いはその糖部ハロゲン化誘
導体に安価でかつ毒性も無く、工業的規模で安全に使用
可能な次亜リン酸（次亜リン酸塩の形態にあるものを含
む。）及び亜リン酸エステルの何れかをラジカル還元剤
として、ラジカル反応開始剤の存在下に反応させること
により、上記課題を解決し、核酸及びその誘導体の糖部
水酸基やハロゲン原子が還元された化合物の優れた工業
的製造方法を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は核酸誘導体の新規製
造方法、詳しくは核酸及びその誘導体（その関連化合物
等）における糖部水酸基やハロゲン原子を還元するため
の、工業的に有用な方法に関する。

【０００２】本発明により、各種医薬の製造中間体、例
えば抗ウイルス剤として有用な９−（２，３−ジデオキ
シ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシ
ル）アデニン（本件明細書中、「ＦｄｄＡ」と略称する
ことがある。）や、２’，３’−ジデオキシアデノシン
（本件明細書中、「ｄｄＡ」と略称することがある。）
の製造中間体を工業的に有利に製造することができる。

【０００３】

【従来の技術】従来、核酸及びその関連化合物における
糖部水酸基を脱オキシ化する方法として、水酸基のチオ
カルボニル誘導体をラジカル的に還元する方法が広く用
いられてきた。また、核酸及びその関連化合物における
糖部ハロゲン原子を脱ハロゲン化する場合にも、ラジカ
ル的に還元する方法が広く用いられてきた（例えば、A.
G. Sutherland, "Comprehensive Organic Functional G
roup Transformations", Vol. 1, A. R. Katritzky, e
t. al., Ed., Pergamon, London, p1-25 参照）。

【０００４】上記におけるラジカル還元では、トリブチ
ルチンハイドライド等のスズ化合物をラジカル還元剤と
して最も一般的に用いる。しかしながら、スズ化合物
は、工業的生産に用いるとその毒性が作業上問題であ
り、また、医薬品製造等に用いると微量でも製品に残留
することは許されず、事実上その使用は不可能である。
また、これらのラジカル還元では、トリス（トリメチル
シリル）シラン等のシリルハイドライド系化合物がラジ
カル還元剤として用いられる場合もあるが、これらのシ
リルハイドライド系化合物は一般に工業的規模で生産さ
れておらず、また生産されていても非常に高価であり、
工業的に用いることは非常に難しい。

【０００５】近年バートン等は、次亜リン酸やその塩、
亜リン酸エステル類を用いてチオカルボニル誘導体やハ
ロゲン原子のラジカル還元を行っている（例えば、D.
H. R.Barton, et. al., Tetrahedron Lett., 33(39), 5
709 (1992) や D. H. R. Barton, et. al., J. Org. Ch
em., 58, 6838 (1993) 参照）。しかし、これらの文献
では官能基の少ない単純な炭化水素や糖誘導体の場合の
みが例示されており、複素環を持つ複雑な核酸誘導体に
応用できるかは未知であった。

【０００６】従って、広く核酸誘導体に応用できるよう
な工業的に有利かつ安全な前記還元化合物の製造方法が
求められている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、核酸
及びその誘導体（その関連化合物等）の糖部水酸基やハ
ロゲン原子を選択的に還元することのできる、低コスト
で、工業的に有用で安全性の高い当該還元化合物の製造
方法を確立し、前記医薬の有効成分（ＦｄｄＡ、ｄｄＡ
等）製造中間体等、各種有用な核酸誘導体を有利に製造
することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決すべく鋭意検討を行った結果、核酸及びその誘導
体（併せて、「核酸誘導体」と称する。）の糖部水酸基
のＯ−チオカルボニル誘導体又は糖部ハロゲン化体と、
安価でかつ毒性もなく、工業的規模で安全に使用可能な
次亜リン酸（塩の形態にあるものを含む。）及び亜リン
酸エステルの何れかをラジカル還元剤として、ラジカル
反応開始剤の存在下に反応させることにより、核酸誘導
体の糖部水酸基やハロゲン原子が還元された化合物が容
易に得られること、その結果これより工業的に効率良く
各種有用な核酸誘導体に導くことができることを見出し
本発明を完成するに到った。

【０００９】即ち、本発明には次の発明が含まれる。（ｉ）下記一般式（I）で示される脱離基を有する核酸
誘導体を、次亜リン酸（塩の形態にあるものを含む。）
及び亜リン酸エステルを構成する化合物群から選択され
る少なくとも１種の化合物と、ラジカル反応開始剤存在
下反応させることに特徴を有する、下記一般式（II）で
示される核酸誘導体の製造方法。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｂは核酸塩基を、Ｒは水素原子又
は水酸基の保護基を、Ｙ及びＸは何れか一方が脱離基
を、他方が水素原子、フッ素原子、水酸基及び保護され
た水酸基の何れかを、それぞれ表す。）

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｂ及びＲは上記と同じであり、
Ｙ’及びＸ’は何れか一方が水素原子を、他方が水素原
子、フッ素原子、水酸基及び保護された水酸基の何れか
を、それぞれ表す。）この反応においては、前記脱離基が還元されて水素原子
に変換される。

【００１４】本発明においては上記Ｂが表す核酸塩基に
は、核酸塩基誘導体も含まれる。核酸塩基誘導体として
は、例えばＮ−アセチルグアニン、Ｎ−アセチルアデニ
ン、Ｎ−ベンゾイルグアニン、Ｎ−ベンゾイルアデニ
ン、２−アミノ−６−クロロプリン、６−クロロプリン
等を挙げることができる。

【００１５】（ｉｉ）Ｂが、プリン塩基、ピリミジン塩
基又はその何れかの誘導体である前記（ｉ）に記載の製
造方法。

【００１６】（ｉｉｉ）Ｂが、ヒポキサンチン、アデニ
ン、グアニン、ウラシル、チミン及びシトシンの何れ
か、又はその誘導体である前記何れかに記載の製造方
法。

【００１７】（ｉｖ）Ｒが、水素原子、アシル基、アル
キル基、アラルキル基及びシリル基の何れかである前記
（ｉ）に記載の製造方法。

【００１８】（ｖ）Ｒが、水素原子、アセチル基、ベン
ゾイル基及びトリチル基の何れかである前記何れかに記
載の製造方法。

【００１９】（ｖｉ）前記脱離基が、フッ素原子を除く
ハロゲン原子又はＯ−チオカルボニル誘導体の何れかで
ある前記何れかに記載の製造方法。ハロゲン原子として
は、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を挙げることができ、
Ｏ−チオカルボニル誘導体としては、Ｏ−フェノキシチ
オカルボニル：ＰｈＯ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、Ｏ−パラフルオ
ロフェノキシチオカルボニル：ｐ−Ｆ−ＰｈＯ（Ｃ＝
Ｓ）Ｏ−、Ｏ−メチルチオチオカルボニル：ＭｅＳ（Ｃ
＝Ｓ）Ｏ−、Ｏ−フェニルチオチオカルボニル：ＰｈＳ
（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−及びＯ−イミダゾリルチオカルボニル：

【化５】等を挙げることができる。

【００２０】（ｖｉｉ）Ｙ及びＸは何れか一方が脱離基
であり、他方が水酸基、アシルオキシ基、アルキルオキ
シ基、アラルキルオキシ基及びシリルオキシ基の何れか
である前記何れかに記載の製造方法。

【００２１】（ｖｉｉｉ）Ｙ及びＸは何れか一方が脱離
基であり、他方が水酸基、アセチルオキシ基及びベンゾ
イルオキシ基の何れかである前記何れかに記載の製造方
法。

【００２２】（ｉｘ）次亜リン酸が次亜リン酸ナトリウ
ムの形態にある前記何れかに記載の製造方法。

【００２３】（ｘ）ラジカル反応開始剤がアゾ化合物で
ある（ｉ）に記載の製造方法。アゾ化合物として、好ま
しくはアゾニトリル化合物、アゾアミジン化合物、環状
アゾアミジン化合物、アゾアミド化合物、アルキルアゾ
化合物等を挙げることができる。それら各化合物に含ま
れる具体的な個々の化合物としては、これらの化合物に
含まれるものとして既に公知の化合物を挙げることがで
きるが、今後見出される化合物であってもよい。

【００２４】（ｘｉ）前記製造法において製造された化
合物（Ｂがプリン塩基又はその誘導体であり、Ｙ’が水
素原子であり、Ｘ’が水酸基又は保護された水酸基であ
る。）を、水酸基の脱保護工程、６位ハロゲン化工程、
６位アミノ化工程及び２’位フッ素化工程の少なくとも
一つの工程に付してＦｄｄＡを製造する前記何れかに記
載の製造方法。

【００２５】（ｘｉｉ）前記に得られた一般式（II）で
示される核酸誘導体（Ｂが６−ヒドロキシプリンであ
る。）をハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リンとＮ，
Ｎ−ジメチルアニリンやスルフリルクロライドとジメチ
ルホルムアミド等の組み合わせによる塩素化剤やジメチ
ルクロロメチレンアンモニウムクロライド等の塩素化剤
等）により６位選択的ハロゲン化を行い、必要により脱
保護工程を行い、６位ハロゲン化誘導体を製造する方
法。

【００２６】（ｘｉｉｉ）前記に得られた６位ハロゲン
化誘導体を、更に順不同にハロゲン原子をアミノ基に置
換する方法（アンモニア処理等）や２’位フッ素置換法
（ジエチルアミノサルファー・トリフルオライドやモル
ホリノサルファー・トリフルオライド等での処理）に付
し、必要により脱保護工程を行いＦｄｄＡを製造する方
法。

【００２７】（ｘｉｖ）前記に得られた一般式（II）で
示される核酸誘導体（Ｂがアデニンであり、Ｙ’及び
Ｘ’が水素原子である。）を、必要により酸やアルカリ
による水酸基の脱保護工程に付してｄｄＡを製造する方
法。

【００２８】

【発明の実施の形態】本発明の出発原料に使用する上記
一般式（Ｉ）で示される脱離基を有する核酸誘導体にお
いて、Ｂはプリン塩基やピリミジン塩基等の核酸塩基
（その各種誘導体を含む。）を表す。具体的には、ピリ
ミジン塩基として好ましくはウラシル、チミン、シトシ
ン等が挙げられ、またプリン塩基として好ましくはヒポ
キサンチン、アデニン、グアニン等が挙げられる。尚、
これらの核酸塩基には、その水酸基や、アミノ基等が核
酸合成で一般的に用いられる保護基、例えばアセチル、
ベンゾイル等のアシル基、ベンジル、トリフェニルメチ
ル等のアラルキル基等で保護されていてもよい。更に、
前記したように当該核酸塩基にはその各種誘導体（その
ハロゲン原子置換体等）も含まれる。

【００２９】上記一般式（Ｉ）において、Ｒは水素原子
又は水酸基の保護基を表す。水酸基の保護基として、好
ましくは置換基（ハロゲン原子、炭素数１−５のアルキ
ル基、炭素数１−５のアルキルオキシ基等）を有してい
てもよい保護基、例えばアセチル、ベンゾイル等のアシ
ル基、メトキシメチル、アリル等のアルキル基、ベンジ
ル、トリフェニルメチル等のアラルキル基、トリメチル
シリル等のシリル基等が使用され、その保護試薬とし
て、好ましくはアシル化剤、アルキル化剤、アラルキル
化剤及び有機シリル化剤等が挙げられる。

【００３０】また、Ｒは、Ｙが保護された水酸基の場
合、Ｙと一体となって保護基を形成してもよい。このよ
うにＲとＹが一体となって保護基を形成する例として、
置換基（ハロゲン原子、炭素数１−５のアルキル基、炭
素数１−５のアルキルオキシ基等）を有していてもよい
環状保護基、好ましくはエチリデン、イソプロピリデ
ン、ベンジリデン等の環状アセタール基や環状ケタール
基、ジ−ｔ−ブチルシリレン、１，１，３，３−テトラ
イソプロピルジシロキサニリデン、テトラ−ｔ−ブトキ
シジシロキサン−１，３−ジイリデン等の環状シリル基
等が挙げられる。

【００３１】Ｘ及びＹは何れか一方が脱離基を、他方が
水素原子、フッ素原子、水酸基及び保護された水酸基の
何れかを表す。ここで脱離基とはラジカル反応で脱離す
る基、特にラジカル還元反応で水素原子に置換される基
又は原子を表し、好ましくはフッ素原子を除くハロゲン
原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）であり、下記
一般式（III）で示されるＯ−チオカルボニル誘導体
（残基）が挙げられる。

【００３２】

【化６】

【００３３】上記一般式（III）で示される化合物にお
いて、ＺはＨ、ＮＲ’Ｒ’’、ＯＲ’及びＳＲ’の何れ
かを表し、Ｒ’とＲ’’は相互に独立しており、それぞ
れ置換基（ハロゲン原子等）を有していてもよい、アリ
ール（フェニル、トリル、ナフチル等）、アルキル（炭
素数１−５）又はアラルキル基（ベンジル、フェネチル
等）並びにアルキルオキシ（炭素数１−５）及びアルキ
ルアミノ基（メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ等）の何れかの置換基を表す。Ｒ’とＲ’’は同一
の場合と異なる場合があり、環状となって単一の基を表
す場合もある。環状となって単一の基を表す場合の例と
しては、環状エーテル（炭素数１−５）、環状アミン
（炭素数１−５）等を挙げることができる。

【００３４】前記Ｚの例として、好ましくは水素原子、
メチル基、フェニル基、１−イミダゾール基、Ｎ−モル
ホリノ基、メチルオキシ基、フェニルオキシ基、パラフ
ルオロフェニルオキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ
基等が挙げられる。

【００３５】上記一般式（Ｉ）において、脱離基におけ
るフッ素原子を除くハロゲン原子の例として、例えば塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【００３６】上記一般式（Ｉ）で示される化合物におい
て、脱離基における置換基としてのＯ−チオカルボニル
誘導体の例として、好ましくはＯ−チオホルミル基：Ｈ
（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−、Ｏ−メチルチオカルボニル基、Ｏ−フ
ェニルチオカルボニル基、Ｏ−（１−イミダゾール）チ
オカルボニル基、Ｏ−（Ｎ−モルホリノ）チオカルボニ
ル基：

【化７】、Ｏ−メトキシチオカルボニル基：ＭｅＯ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ
−、Ｏ−フェノキシチオカルボニル基、Ｏ−パラフルオ
ロフェノキシチオカルボニル基、Ｏ−メチルチオチオカ
ルボニル基、Ｏ−フェニルチオチオカルボニル基等が挙
げられる。

【００３７】上記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘ又
はＹが表す場合における保護された水酸基として、好ま
しくはアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等のアシルオ
キシ基、メトキシメチルオキシ、アリルオキシ等のアル
キルオキシ基、ベンジルオキシ、トリフェニルメチルオ
キシ等のアラルキルオキシ基、トリメチルシリルオキシ
等のシリルオキシ基等が挙げられ、これらは置換基（ハ
ロゲン原子、炭素数１−５のアルキル基、炭素数１−５
のアルキルオキシ基等）を有していてもよい。

【００３８】本発明の出発原料として使用する化合物を
示す上記一般式（Ｉ）におけるＸ及びＹは、α若しくは
β配置の何れの立体構造を保持していてもよく、具体的
には下記一般式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の何れかで示され
る。但し、Ｒが水素原子の場合、Ｘ又はＹが脱離基であ
る場合にα若しくはβ配置の何れかの立体構造を有する
ことは自明である。

【００３９】

【化８】

【００４０】上記式中、Ｂは核酸塩基を表し、Ｒは水素
原子又は水酸基の保護基を表し、Ｙ及びＸは何れか一方
が脱離基を、他方が水素原子、フッ素原子、水酸基及び
保護された水酸基の何れかを表す。

【００４１】また、本発明の反応により得られる上記一
般式（ＩＩ）で示される化合物は、本発明の反応によ
り、上記一般式（Ｉ）における脱離基が還元され水素原
子となる化合物であるので、還元された基とは異なる他
方の基がフッ素原子、水酸基又は保護された水酸基の場
合にそれぞれその位置及びα若しくはβ配置の立体構造
を保持する。具体的には下記一般式（ＶＩＩＩ）〜（Ｘ
Ｉ）の何れかで示される。

【００４２】

【化９】

【００４３】上記式中、Ｂ及びＲは上記と同じであり、
Ｙ’及びＸ’は何れか一方が水素原子を、他方が水素原
子、フッ素原子、水酸基及び保護された水酸基の何れか
を表す。

【００４４】これらの上記一般式（Ｉ）で示される脱離
基を有する核酸誘導体は、脱離基がフッ素原子を除くハ
ロゲン原子の場合、核酸誘導体合成で一般的に用いられ
る方法（例えば T. Ueda, "Chemistry of Nucleosides
and Nucleotides", Vol. 1,L. B. Townsend, Ed., Plen
um Press, New York (1988), p76-79 や P. C. Srivast
ava, et. al. "Chemistry of Nucleosides and Nucleot
ides", Vol. 1, L. B. Townsend, Ed., Plenum Press,
New York (1988), p181-189 参照）で任意の化合物を合
成できる。

【００４５】例えば、９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル
−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）アデニン及び９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３
−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）
ヒポキサンチン等の誘導体を公知の方法（例えば、白神
ら、Nucleosides & Nucleotides, 15(1-3)巻、31頁、199
6年参照。）に基づいて容易に製造することができる。

【００４６】このように酸ハロゲン化物等（酢酸ブロマ
イド、酢酸クロライド等）を、水酸基を有する核酸誘導
体へ作用させることにより目的とするハロゲン原子を導
入することができる。

【００４７】また、これらの上記一般式（Ｉ）で示され
る脱離基を有する核酸誘導体は、脱離基がＯ−チオカル
ボニル誘導体（残基）の場合、対応する水酸基を有する
核酸誘導体にチオカルボニル基を導入することで、任意
の化合物を合成できる。対応する水酸基を有する核酸誘
導体は、核酸誘導体合成で一般的に用いられる方法（例
えば "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides",
L. B. Townsend, Ed.,Plenum Press, New York (1988)
に記載の方法）で任意の化合物を合成することができ
る。

【００４８】チオカルボニル基の導入方法として、一般
的に用いられる方法（例えば、S. W. McCombie "Compre
hensive Organic Synthesis", Vol. 8, B. M. Trost, E
d.,Pergamon Press (1991), p818-824 参照）を用いる
ことができる。また、対応する水酸基を有する核酸誘導
体を、下記一般式（ＸＩＩ）で示されるチオカルボニル
ハライドと反応するか、ＺがＳＲ’の場合、二硫化炭素
とＲ’に対応するアルキルハライドと反応して得ること
ができる。

【００４９】

【化１０】

【００５０】上記式中、ＺはＨ、ＮＲ’Ｒ’’、ＯＲ’
及びＳＲ’の何れかを表し、Ｒ’とＲ’’は相互に独立
していてもよく、それぞれ置換基（ハロゲン原子等）を
有していてもよい、アリール、アルキル又はアラルキル
基、並びにアルキルオキシ及びアルキルアミノ基の何れ
かの置換基を表す。Ｒ’とＲ’’は同一の場合と異なる
場合があり、環状となって単一の基を表す場合もある。
環状となって単一の基を表す場合の例としては、環状エ
ーテル（炭素数１−５）、環状アミン（炭素数１−５）
等を挙げることができ、より具体的にはイミダゾール
基、モルホリノ基等を表すことができる。Ａはハロゲン
原子を表す。

【００５１】チオカルボニル基の導入反応は当量範囲の
塩基の存在下に行ってもよい。反応は適当な溶媒中で行
うことができるが、適当な溶媒としては、好ましくは酢
酸エチル、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル等
の有機溶媒、それらの複数混合溶媒を挙げることができ
る。その場合の反応は−８０℃〜溶媒還流温度で行うこ
とができる。反応混合物は反応終了後、場合によっては
塩基を中和し、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン等
の有機溶媒を用いて通常の抽出操作でチオカルボニル誘
導体を単離することが可能である。反応混合物は反応終
了後、チオカルボニル誘導体を単離すること無しにラジ
カル還元反応に直接用いることもできる。

【００５２】本発明ではラジカル還元剤として、次亜リ
ン酸（次亜リン酸塩を含む。）及び亜リン酸エステルの
何れかが使用される。次亜リン酸塩の例として、好まし
くは次亜リン酸ナトリウム等のアルカリ金属塩、次亜リ
ン酸カルシウム等のアルカリ土類金属塩、次亜リン酸ア
ンモニウム等のアミン塩、或いは次亜リン酸ニッケル
（ＩＩ）等の金属塩等が挙げられる。亜リン酸エステル
として、好ましくは亜リン酸の低級アルコール（炭素数
１−５）エステル（モノ−、ジ−エステル）、例えば、
亜リン酸ジメチルエステル、亜リン酸ジエチルエステル
等を挙げることができる。

【００５３】本発明で使用されるラジカル反応開始剤は
ラジカル反応開始剤やラジカル反応試薬として知られて
いるものを使用することができるが、そのようなラジカ
ル反応開始剤として、好ましくはアゾ化合物を使用する
ことができる。アゾ化合物の例として、好ましくはアゾ
ビスイソブチロニトリル等のアゾニトリル化合物、２，
２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩
酸塩（商品名Ｖ−５０）等のアゾアミジン化合物、２，
２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）
プロパン］２塩酸塩（商品名：ＶＡ−０４４）、２，
２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）
プロパン］２硫酸塩（商品名：ＶＡ−０４４Ｂ）、２，
２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）
プロパン］（商品名：ＶＡ−０６１）等の環状アゾアミ
ジン化合物、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］（商品
名：ＶＡ−０８６）等のアゾアミド化合物、アゾジ−ｔ
−オクタン（商品名：ＶＲ−１１０）等のアルキルアゾ
化合物等が挙げられる。

【００５４】ラジカル還元反応では、当量から過剰量の
ラジカル反応試薬を用い、望ましくは水を溶媒として行
うことができるが、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレ
ン、アセトニトリル等の有機溶媒（これらの複数混合溶
剤でも可。）中で行ってもよい。また、溶媒として水と
これらの有機溶媒の任意の混合物中で行ってもよい。反
応は室温から溶媒還流温度で行うことができる。ラジカ
ル反応開始剤は当量以上用いることもできるが、通常は
触媒量（０．１〜１００mol%）で十分である。反応混合
物は反応終了後、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン
等の有機溶媒を用いて通常の抽出操作で生成物を単離す
るか、単に生じた結晶を濾過することで単離することが
可能である。

【００５５】以上の方法により得られた上記一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物のうち、Ｂがアデニンであり、
Ｙ’が水素原子であり、Ｘ’が水素原子又はβ配置のフ
ッ素原子であり、Ｒが水素原子である化合物は医薬品と
して使用し、又は期待される化合物である２’，３’−
ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）又は９−（２，３−ジ
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラ
ノシル）アデニン（ＦｄｄＡ）であり、またここで、Ｒ
が水素原子でなく保護基である場合には、これを容易に
脱保護工程に付して前記ｄｄＡ又はＦｄｄＡに導くこと
ができる。この場合、常法により、酸やアルカリによる
処理等で５’位の水酸基の保護基であるＲを、必要によ
り脱離することで当該目的化合物を製造することができ
る。また、例えば５’位の水酸基の保護基であるＲが置
換基を有してもよいトリチル基である場合には、酢酸等
の酸で処理することにより容易にこれらの脱保護を行う
ことができる。

【００５６】また上記において、Ｂがアデニンではなく
６−ハロゲノプリンである場合、これを常法により６位
アミノ化工程に付して６位にアミノ基を導入し、Ｒが水
素原子でなく水酸基の保護基である場合には、前記６位
アミノ化工程の前又はその後に目的とする保護基を同様
に脱離（脱保護）することにより容易にｄｄＡ又はＦｄ
ｄＡに導くことができる。このとき、Ｘ’が水素原子又
はβ配置のフッ素原子でなく、水酸基（保護又は無保
護）である場合にはその水酸基を、常法により脱ヒドロ
キシル化するか脱ヒドロキシル化−β位フッ素化するこ
とによりｄｄＡ又はＦｄｄＡに導くことができる。この
場合の水酸基の脱ヒドロキシル化工程や脱ヒドロキシル
化−β位フッ素化工程はそれ自体公知の方法を利用して
行うことができる。

【００５７】Ｂがアデニンではなく（Ｂがアデニンの場
合には脱ヒドロキシル化、或いは脱ヒドロキシル化−β
位フッ素化工程、Ｒが保護基の場合必要によりＲの脱保
護によりｄｄＡや、ＦｄｄＡが製造される。）６−ハロ
ゲノプリンの場合には、その６位アミノ化工程の前に脱
ヒドロキシル化工程或いは脱ヒドロキシル化−β位フッ
素化工程を行うこともできる。

【００５８】同様に、本発明において製造された化合物
（II）において、Ｂが６−ヒドロキシプリンであり、
Ｙ’が水素原子であり、Ｘ’が水酸基又は保護された水
酸基である場合には、この化合物を、６位ハロゲン化工
程に付して６位ハロゲン置換体を製造し、２’−β位フ
ッ素化工程及び６位アミノ化工程に付し、Ｒが保護基の
場合更にこれを脱保護工程に付することによりＦｄｄＡ
に導くことができる。

【００５９】但し、２’−β位フッ素化工程及び６位ア
ミノ化工程の順序は問わない。また、前記化合物が保護
された水酸基を有するときは当該保護基を脱離後、これ
を当該６位ハロゲン化工程に付してもよく、また前記ハ
ロゲン置換体が保護された水酸基を有するときは当該水
酸基の保護基を脱離後これを６位アミノ化工程に付して
もよい。

【００６０】即ち、Ｙ’が水素原子である誘導体で、Ｂ
が６−ヒドロキシプリンの場合にはこの誘導体を必要に
応じて６位ハロゲン化工程を経由してアミノ基を導入
し、一方Ｘ’が水素原子又はフッ素原子でなく、水酸基
（保護又は無保護）の場合には必要により水酸基
（Ｘ’）について脱ヒドロキシル化又は脱ヒドロキシル
化−β位フッ素化工程によりｄｄＡやＦｄｄＡ及びその
関連化合物を製造することができる。これらの工程を実
施する順序は記載の順序に限定することなく、適当に選
択することができる。

【００６１】

【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明を詳細
に説明する。

【００６２】（参考例１）５’−Ｏ−トリチル−２’− デオキシ−アデノシンか
ら５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−フェノキシチオカル
ボニル−２’− デオキシ−アデノシンの合成０．５０グラムの５’−Ｏ−トリチル−２’− デオキ
シ−アデノシンを１０．１ミリリットルの乾燥アセトニ
トリルに溶解し、３７３．９ミリグラム（３当量）のＤ
ＭＡＰを加えた。この溶液を０℃に冷却し、０．２８ミ
リリットル（２当量）のフェノキシチオカルボニルクロ
ライドをゆっくりと加えた。この反応溶液を室温まで昇
温し、そのまま３時間攪拌し、更に６２．３ミリグラム
のＤＭＡＰと７０．０マイクロリットルのフェノキシチ
オカルボニルクロライドを加えた。この反応溶液を室温
で２日間攪拌した後、１．０ミリリットルのメタノール
を加えて反応を停止した。この反応溶液を３０分攪拌し
た後、３０ミリリットルの塩化メチレンと１５ミリリッ
トルの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪
拌した。分層した有機層を１０ミリリットルの飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル溶出）で精製し、１４４．１
ミリグラム（収率１７．９％）の目的化合物を得た。

【００６３】（実施例１）５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−フェノキシチオカルボ
ニル−２’− デオキシ−アデノシンから５’−Ｏ−ト
リチル−２’，３’−ジデオキシ−アデノシンの合成

【００６４】

【化１１】

【００６５】１４４．１ミリグラムの５’−Ｏ−トリチ
ル−３’−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−２’− デ
オキシ−アデノシンを２．２９ミリリットルのジメトキ
シエタンに溶解し、０．１８ミリリットルのトリエチル
アミン（５．５当量）と０．１２ミリリットルの次亜リ
ン酸（Ｈ₃ＰＯ₂）５０％水溶液（５．０当量）を加え
た。この溶液に、１．０ミリグラムの２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を加え、９０℃で１
時間加熱環流した後、更に１．０ミリグラムのＡＩＢＮ
を加え、９０℃で１時間加熱環流した。この反応溶液
を、室温で１晩放置した後、更に３．０ミリグラムのＡ
ＩＢＮを加え、９０℃で６時間加熱環流した。高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で反応を確認したとこ
ろ、目的化合物物が面積比で２％生成した。

【００６６】（参考例２）５’−Ｏ−トリチル−２’− デオキシ−アデノシンか
ら５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−メチルチオチオカル
ボニル−２’− デオキシ−アデノシンの合成１．０グラムの５’−Ｏ−トリチル−２’− デオキシ
−アデノシンを４．０ミリリットルのＤＭＳＯに溶解
し、０．２４ミリリットル（２当量）の二硫化炭素を加
えた。この溶液を１５℃に冷却し、０．４５ミリリット
ル（１．１当量）の５規定水酸化ナトリウム水溶液をゆ
っくりと加えた。この反応溶液を１５℃で３０分間攪拌
し、０．１４ミリリットル（１．１当量）のヨウ化メチ
ルをゆっくりと加えた。この反応溶液を１５℃で１．５
時間攪拌し、別に用意した３５ミリリットルの水へ滴下
して反応を停止した。この反応溶液を室温で２０分間攪
拌し、生じた結晶を濾過し、結晶は１５ミリリットルの
水と２０ミリリットルのヘキサンで洗浄した。この結晶
を１晩風乾し、更に４０℃で減圧乾燥し、１．１４グラ
ム（収率９６．４％）の標題の目的化合物物を得た。

【００６７】（実施例２）５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−メチルチオチオカルボ
ニル−２’− デオキシ−アデノシンから５’−Ｏ−ト
リチル−２’，３’−ジデオキシ−アデノシンの合成

【００６８】

【化１２】

【００６９】１．１４グラムの５’−Ｏ−トリチル−
３’−Ｏ−メチルチオチオカルボニル−２’− デオキ
シ−アデノシンを５．０ミリリットルのジメトキシエタ
ンに溶解し、２．８５ミリリットルのトリエチルアミン
（１０当量）と１．０５ミリリットルの次亜リン酸５０
％水溶液（５当量）を加えた。この溶液を７０℃まで加
温し、４．０ミリリットルのジメトキシエタンに溶解し
た６６．５ミリグラム（０．２当量）のＡＩＢＮを加え
た。１．５時間後に、更に３３．３ミリグラム（０．１
当量）のＡＩＢＮを加え、１時間加熱環流した。この反
応溶液を室温まで冷却し、別に用意した５０ミリリット
ルの塩化メチレンと３０ミリリットルの飽和食塩水の混
合物に滴下して、反応を停止した。有機層を分層し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた油状
物質をトルエンから再結晶し、１番晶と２番晶合わせて
５６．１％の収率で標題の目的化合物を得た。

【００７０】（参考例３）６−クロロ−９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾ
イル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−９Ｈ−プリンの合成５’−Ｏ−トリチル−３’−Ｏ−ベンゾイル−６−クロ
ルプリンリボシド（４．７６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を乾
燥塩化メチレン１００ミリリットルに溶解し、ビリジン
３．６ミリリットル（４４．５ｍｍｏｌ）を加える。混
合液を氷冷した後、ジエチルアミノサルファー・トリフ
ルオライド（ＤＡＳＴ，２．２５ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）
を撹拌しながら滴下し、室温に戻し、更に５時間加熱還
流する。冷却後、激しく撹拌しながら５％炭酸水素ナト
リウム水５００ミリリットルに摘下し、２０分間撹拌す
る。分液ロートに移し、よく振り混ぜ、有機層を採取す
る。水層をクロロホルム１００ミリリットルで洗う。有
機層を併せ、水２００ミリリットルで洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去する。残渣をビリ
ジン臭がなくなるまでトルエン共沸し、ベンゼン５０ミ
リリットルに溶解し、シリカゲルカラム（３．５×５０
ｃｍ）に付し、０−１２．５％酢酸エチル／ベンゼン溶
液（４０００ｍｌ）で溶出する。生成物のフラクション
を集め、溶媒を留去するとカラメルが得られる。収率
３．８０ｇ（ＦＷ：６３５．１，５．９９ｍｍｏｌ，８
０％）。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．７６
（ｌＨ，ｓ，Ｈ２），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０
Ｈｚ，Ｈ８），７．２−８．１（ｃａ２０Ｈ，Ｂｚ，Ｔ
ｒ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．７，Ｊ＝２．
７Ｈｚ，Ｈ１’），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ３’），５．２８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝５０．０，Ｊ＝３．０，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｈ
２’），４．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ５’
ａ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，Ｈ５’ｂ）。

【００７２】９−（５−Ｏ−トリチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
の合成６−クロロ−９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾ
イル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−９Ｈ−プリン（３．１５ｇ，４．９８ｍ
ｍｏｌ）を１００ミリリットルのメタノール性アンモニ
ア（０℃で飽和）に溶解し、封管中、１００℃で２日間
放置する。冷却後、注意深く溶媒を留去し、残渣を１０
０ミリリットルのクロロホルムに溶解する。不溶物を濾
過して除き、溶液をシリカゲルカラム（３．５×５０ｃ
ｍ）に付し、３−１０％エタノール／塩化メチレン溶液
（４０００ｍｌ）で溶出する。生成物のフラクションを
集め、溶液を濃縮すると白色結晶（ｌ．８７ｇ，３．６
６ｍｍｏｌ，７３％）が得られる。融点：２１０．５−
２１２．５℃。

【００７３】９−（５−Ｏ−トリチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
から９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−メチルチオチオ
カルボニル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）アデニンの合成２４６．３ミリグラム（純度９５．２％）の９−（５−
Ｏ−トリチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）アデニンを０．９１ミリリットル
のＤＭＳＯに溶解し、０．０５５ミリリットル（２当
量）の二硫化炭素を加えた。この溶液を１５℃に冷却
し、０．１ミリリットル（１．１当量）の５規定水酸化
ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。この反応溶液を
１５℃で３０分間攪拌し、０．０３２ミリリットル
（１．１当量）のヨウ化メチルをゆっくりと加えた。こ
の反応溶液を１５℃で１．３時間攪拌し、更に０．０３
ミリリットルの二硫化炭素と０．１ミリリットルの５規
定水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。この反
応溶液を１５℃で３０分間攪拌し、０．０３ミリリット
ルのヨウ化メチルをゆっくりと加えた。この反応溶液を
１５℃で攪拌し、別に用意した１０ミリリットルの水へ
滴下して反応を停止した。生じた結晶を濾過し、結晶は
１０ミリリットルの水と１０ミリリットルのヘキサンで
２回洗浄した。この結晶を室温で減圧乾燥し、２５０．
９ミリグラム（純度６６．８％、収率６０．８％）の目
的化合物を得た。

【００７４】（実施例３）９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−メチルチオチオカル
ボニル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）アデニンから９−（２，３−ジデオキシ
−２−フルオロ−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−トレオ−
ペントフラノシル）アデニンの合成

【００７５】

【化１３】

【００７６】２００ミリグラムの９−（５−Ｏ−トリチ
ル−３−Ｏ−メチルチオチオカルボニル−２−デオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニ
ンを０．７３ミリリットルのジメトキシエタンに溶解
し、０．４２ミリリットルのトリエチルアミン（１３．
６当量）と０．１６ミリリットルの次亜リン酸５０％水
溶液（７当量）を加えた。この溶液を環流するまで加熱
し、０．４４ミリリットルのジメトキシエタンに溶解し
た１４．７ミリグラム（０．４当量）のＡＩＢＮを加え
た。５時間後に、更に０．４４ミリリットルのジメトキ
シエタンに溶解した１４．７ミリグラム（０．４当量）
のＡＩＢＮを加え、２０分間加熱環流した。この反応溶
液を室温まで冷却し、３ミリリットルの塩化メチレンと
３ミリリットルの水を滴下して、反応を停止した。有機
層を分層し、濃縮して得られた固体状物質を３ミリリッ
トルのトルエンから再結晶した。この結晶を減圧乾燥
し、７０．２％の収率で標題の目的化合物を得た。

【００７７】（参考例４）９−（５−Ｏ−トリチル−２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンから９−（５
−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−メチルチオチオカルボニル−
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）アデニンの合成１７４．０ミリグラム（純度８６．５％）の９−（５−
Ｏ−トリチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）アデニンを１．２ミリリットルの
ＤＭＳＯに溶解し、１３℃まで冷却した。この溶液に
０．０６５ミリリットル（１．１当量）の５規定水酸化
ナトリウム水溶液と０．０７２ミリリットル（４当量）
の二硫化炭素を加えた。この反応溶液を１３℃で１５分
間攪拌し、０．０３６ミリリットル（２当量）のヨウ化
メチルを加えた。この反応溶液を、別に用意した１０ミ
リリットルの水へ滴下して反応を停止した。生じた結晶
を濾過し、この結晶を３ミリリットルのアセトニトリル
と４ミリリットルの水から再結晶した。結晶を濾過し、
水で洗浄した後４５℃で減圧乾燥し、１２７．９ミリグ
ラム（収率７２．２％）の標題の目的化合物を得た。

【００７８】９−（５−Ｏ−トリチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
から９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−メチルチオチオ
カルボニル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）アデニンの合成４．８０グラム（純度８６．５％）の９−（５−Ｏ−ト
リチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）アデニンを３３ミリリットルのＤＭＳＯ
に溶解し、１２℃まで冷却した。この溶液に１．７９ミ
リリットル（１．１当量）の５規定水酸化ナトリウム水
溶液と１．９４ミリリットル（４当量）の二硫化炭素を
ゆっくり加えた。更にこの反応溶液に、１．０１ミリリ
ットル（２当量）のヨウ化メチルをゆっくり加えた。こ
の反応溶液を１２℃で３０分間攪拌した後、別に用意し
た５０ミリリットルの水と５０ミリリットルの酢酸エチ
ルの混合物へ滴下して反応を停止した。有機層を分層し
て５０ミリリットルの水で洗浄し、この有機層を濃縮し
て油状物質を得た。この油状物質を２０ミリリットルの
アセトニトリルから再結晶し、濾過した結晶を４５℃で
減圧乾燥して、３．９５グラム（純度９８．０％、収率
７９．３％）の目的化合物を得た。

【００７９】（実施例４）９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−メチルチオチオカル
ボニル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）アデニンから９−（２，３−ジデオキシ
−２−フルオロ−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−トレオ−
ペントフラノシル）アデニンの合成−その２１０２．１３ミリグラムの９−（５−Ｏ−トリチル−３
−Ｏ−メチルチオチオカルボニル−２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（純
度９８．０％）を０．８３ミリリットルのジメトキシエ
タンに溶解し、０．４６ミリリットルのトリエチルアミ
ン（２０当量）と０．１７２ミリリットルの次亜リン酸
５０％水溶液（１０当量）を加えた。この溶液を環流す
るまで加熱し、０．４９ミリリットルのジメトキシエタ
ンに溶解した１６．４ミリグラム（０．６当量）のＡＩ
ＢＮを３回に分けて加えた。この反応溶液を１時間４５
分加熱環流した後、室温まで冷却し、５ミリリットルの
塩化メチレンと５ミリリットルの水のを滴下して反応を
停止した。有機層を分層し、濃縮して得られた固体状物
質を３．２ミリリットルのトルエンと３．２ミリリット
ルのメタノールの混合物から再結晶した。この結晶を減
圧乾燥し、８６．１％の収率で目的化合物を得た。

【００８０】（実施例５）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成

【００８１】

【化１４】

【００８２】１０．０１グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ
−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）ヒポキサンチンを２４．９８グラムのア
セトニトリルに溶解した溶液に、１４．４ミリリットル
のアセトニトリルと７．２ミリリットルの水を加えた。
この溶液に、１０．７グラムのトリエチルアミン（４．
４当量）と１２．７グラムの次亜リン酸５０％水溶液
（４．０当量）を事前に混合したものを加えた。この溶
液に５滴の次亜リン酸５０％水溶液を加えて、ｐＨを
８．７から７．０とした。この溶液を７０℃まで加熱
し、３．０ミリリットルのアセトニトリルに溶解した３
９５．４ミリグラム（０．１当量）のＡＩＢＮを加え
た。この反応溶液を１時間加熱環流した後、室温まで冷
却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０まで
中和した。この反応溶液を濃縮し、残渣に７０ミリリッ
トルの水を加え、６０℃で１時間攪拌した後、室温まで
冷却した。生じた結晶を濾過し、この結晶を２５ミリリ
ットルの水と１０ミリリットルのエタノールで洗浄し
た。この結晶を５０℃で減圧乾燥して、５．９３グラム
（純度８５．１％、収率６２．２％）の標題の目的化合
物を得た。

【００８３】（実施例６）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成−その２１０．２３グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−
３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）ヒポキサンチンを３７．２４グラムのアセトニトリ
ルに溶解した溶液に、１０．４４グラムの次亜リン酸ナ
トリウム一水和物（４．０当量）を１１．２ミリリット
ルの水に事前に溶解したものを加えた。この溶液に４規
定の水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを５．８か
ら７．０とした。この溶液を７０℃まで加熱し、３．０
ミリリットルのアセトニトリルに溶解した４０４．６ミ
リグラム（０．１当量）のＡＩＢＮを加えた。この反応
溶液を７０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却し、４
規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０まで中和し
た。この反応溶液を濃縮し、残渣に５０ミリリットルの
水を加え、６０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し
た。生じた結晶を濾過し、この結晶を４０℃で減圧乾燥
して、４．８９グラム（純度８２．６％、収率４８．８
％）の標題の目的化合物を得た。

【００８４】（実施例７）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成−その３６３ミリリットルの水に９．７４ミリリットルの次亜リ
ン酸５０％水溶液（３．０当量）を加え、１０℃に冷却
した後、１２．５ミリリットルのトリエチルアミン
（３．０当量）を加えた溶液を調製した。この溶液を、
１２．４６グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−
３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）ヒポキサンチンを３１．３８グラムのアセトニトリ
ルに溶解した溶液に加えた。この溶液に３．４ミリリッ
トルのトリエチルアミンを加えて、ｐＨを４．３から
８．０とした。この溶液を６０℃まで加熱し、５．０ミ
リリットルの水に溶解した８１１．７ミリグラム（０．
１当量）のＶ−５０［２，２’−アゾビス（２−メチル
プロピオンアミジン）２塩酸塩］を加えた。この反応溶
液を６０℃で１時間攪拌した後、４．０ミリリットルの
２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４．５まで中和
し、更に６０℃で１時間攪拌した後に室温まで冷却し
た。生じた結晶を濾過し、この結晶を３５ミリリットル
の水で洗浄した。この結晶を５５℃で減圧乾燥して、
５．５４グラム（純度５６．３％、収率５４．９％）の
標題の目的化合物を得た。

【００８５】（実施例８）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成−その４３０．０６グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−
３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）ヒポキサンチンを７４．０３グラムのアセトニトリ
ルに溶解した溶液に、１５．４３グラムの次亜リン酸ナ
トリウム一水和物（２．０当量）を１１１ミリリットル
の水に事前に溶解したものを加えた。この溶液に２５％
水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを８．５とし
た。この溶液を５５℃まで加熱し、１．９６グラム
（０．１当量）のＶ−５０［２，２’−アゾビス（２−
メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩］を加えた。この
反応溶液を６０℃で１時間攪拌した後、１１１ミリリッ
トルの水を加え、更に６０℃で１時間攪拌した。この反
応溶液に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ
７．０まで中和した。この反応溶液を更に６０℃で１時
間攪拌した後、５℃まで冷却して１晩保存し、続いて２
２℃まで昇温して４時間攪拌した。生じた結晶を濾過
し、この結晶を２６ミリリットルの水と１０ミリリット
ルのエタノールで洗浄した。この結晶を５５℃で減圧乾
燥して、純度７２．８％、収率５０．０％で標題の目的
化合物を得た。

【００８６】（実施例９）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成−その５１０４ミリリットルの水に１９．８グラムの次亜リン酸
５０％水溶液（３．０当量）を加え、１６℃に冷却した
後、１５．２３グラムのトリエチルアミン（３．０当
量）を加えた溶液を調製した。この溶液を、２０．７６
グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ
−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサ
ンチンを５１．１８グラムのアセトニトリルに溶解した
溶液に加えた。この溶液を４３℃に昇温し、トリエチル
アミンを加えて、ｐＨを３．８から８．０とした。この
溶液を４９℃まで加熱し、８．３ミリリットルの水に溶
解した１．６２グラム（０．１当量）のＶＡ−０４４
［２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−
イル）プロパン］２塩酸塩］を加えた。この反応溶液を
５０℃で３０分間攪拌した後、３．５４グラムの２５％
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４．０まで中和し、さら
に５０℃で１．５時間攪拌した後に１０℃まで冷却し
た。この反応溶液を５．９４グラムの２５％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ６．０まで中和した。この反応溶液
を１０℃で１．５時間攪拌し、生じた結晶を濾過して６
２ミリリットルの水で洗浄した。この結晶を分析したと
ころ、収率８０．６％で標題の目的化合物を得た。

【００８７】（実施例１０）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成−その６７．２１グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３
−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）
ヒポキサンチンを１８．１６グラムのアセトニトリルに
溶解した溶液に、３．７１６グラムの次亜リン酸ナトリ
ウム一水和物（ＮａＨ₂ＰＯ₂・Ｈ₂Ｏ；２．０当量）を
３３．４ミリリットルの水に事前に溶解したものを加え
た。この溶液に１．８ミリリットルの２５％水酸化ナト
リウム水溶液を加えて、ｐＨを８．５とした。この溶液
を６０℃まで加熱し、２．８ミリリットルの水に溶解し
た５６０．８ミリグラム（０．１当量）のＶＡ−０４４
［２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−
イル）プロパン］２塩酸塩］を加えた。この反応溶液
を、２５％水酸化ナトリウム水溶液を適宜加えてｐＨ
４．０に維持しながら６０℃で１時間攪拌した。この反
応溶液を室温まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてｐＨ６．２まで中和した。生じた結晶を濾過
し、この結晶を１７．６ミリリットルの水と２ミリリッ
トルのエタノールで洗浄した。この結晶を６０℃で減圧
乾燥して、５．０８９グラム（純度７７．６％、収率６
７．６％）の目的物を得た。

【００８８】（実施例１１）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成−その７２．０３グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３
−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）
ヒポキサンチンを１１．２７グラムのアセトニトリルに
溶解した溶液に、１．０６グラムの次亜リン酸ナトリウ
ム一水和物（２．０当量）を９．４７ミリリットルの水
に事前に溶解したものを加えた。この溶液に０．７６グ
ラムの２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、更に１．
４ミリリットルの水に溶解した０．１４グラム（０．１
当量）のＶＡ−０８６［２，２’−アゾビス［２−メチ
ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミ
ド］］を加えた。この反応溶液に０．１２グラムの６規
定塩酸を加えてｐＨを８．６とした。この反応溶液を６
０℃で１晩攪拌し、更に６８℃で２時間攪拌してＨＰＬ
Ｃで分析したところ、１．２％の収率で標題の目的化合
物を得た。

【００８９】（実施例１２）９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンか
ら２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−イ
ノシンの合成−その８６．２３グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３
−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）
ヒポキサンチンを１５．３４グラムのアセトニトリルに
溶解した溶液に、３．１８グラムの次亜リン酸ナトリウ
ム一水和物（２．０当量）を２８．６ミリリットルの水
に事前に溶解したものを加えた。この溶液に１．４９グ
ラムの２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを
８．５とした。この溶液に３．０ミリリットルの水に溶
解した０．５８グラム（０．１当量）のＶＡ−０４４Ｂ
［２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−
イル）プロパン］２硫酸塩］を加えた。この反応溶液に
０．５９グラムの２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てｐＨ８．５とし、この反応溶液を６０℃で１時間攪拌
した。この反応溶液に５．７５グラムの２５％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨ７．０まで中和し、更に室
温まで冷却した。生じた結晶を濾過し、この結晶を１
６．５ミリリットルの水で洗浄した。この結晶を６０℃
で減圧乾燥して、３．８７グラム（純度５８．１％、収
率４４．６％）の標題の目的化合物を得た。

【００９０】（参考例５）（−）−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライ
ソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）アデノシン
から（−）−３’、５’−Ｏ−（１，１，３，３−テト
ライソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）−２’
−Ｏ−イミダゾリルチオカルボニル−アデノシンの合成

【００９１】

【化１５】

【００９２】０．７６グラムの（−）−３’，５’−Ｏ
−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジ
シロキサンジイル）アデノシンを、１５ミリリットルの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、０．７４グラムの
１，１'-チオカルボニルジイミダゾールを加えた。この
反応溶液を室温で１晩撹拌し、更に７０℃に昇温して６
時間撹拌した。この反応溶液に２５０ミリリットルの酢
酸エチルと５０ミリリットルの水を加えて反応を停止し
た。有機層を分層し、５０ミリリットルの水で２回洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られ
た油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール／塩化メチレン溶出）で精製し、０．７６グラ
ム（収率８１．７％）の目的化合物を得た。

【００９３】（実施例１３）（−）−３’、５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライ
ソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）−２’−Ｏ
−イミダゾリルチオカルボニル−アデノシンから２’−
デオキシアデノシンの合成

【００９４】

【化１６】

【００９５】６９２ミリグラムの（−）−３’、５’−
Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−
ジシロキサンジイル）−２’−Ｏ−イミダゾリルチオカ
ルボニル−アデノシンを、４．６ミリリットルのジメト
キシエタンに溶解し、０．８６ミリリットルのトリエチ
ルアミン（５．５当量）と０．６０ミリリットルの次亜
リン酸５０％水溶液（５．０当量）に加えた。この溶液
に、１８．３ミリグラムのＡＩＢＮを加え、１００℃で
３０分間加熱還流した後、更に１８．３ミリグラムのＡ
ＩＢＮを加え、１００℃で３０分間加熱還流した。この
反応溶液を室温まで冷却し、２０ミリリットルの酢酸エ
チル、１０ミリリットルのジメトキシエタン及び１０ミ
リリットルの水を加えて反応を停止した。有機層を分層
し、これを濃縮して油状物質を得た。この油状物質を
５．０ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、
２．０ミリリットルのテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を加えた。この
溶液を７０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。
この反応混合物を濃縮し、３０ミリリットルの水と２０
ミリリットルのジエチルエーテルを加え、水層を２０ミ
リリットルのジエチルエーテルで２回洗浄した。この水
層をＨＰＬＣで分析したところ、標題の目的化合物が３
３％の収率で得られた。

【００９６】（実施例１４）９−（５−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−メチルチオチオカル
ボニル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）アデニンから９−（２，３−ジデオキシ
−２−フルオロ−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−トレオ−
ペントフラノシル）アデニンの合成−その３

【００９７】６０．２ミリグラムの９−（５−Ｏ−トリ
チル−３−Ｏ−メチルチオチオカルボニル−２−デオキ
シ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデ
ニンを１．０ミリリットルのジメトキシエタンに溶解
し、１１０ミリグラムの亜リン酸ジメチル（（ＣＨ
₃Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）Ｈ；１０当量）を加えた。この溶液を還
流するまで加温し、０．６ミリリットルのジメトキシエ
タンに溶解した１０．０ミリグラム（０．６当量）のＡ
ＩＢＮを３分の１量ずつ３０分間隔で３回に分けて加
え、更に２時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで
冷却し、更に減圧下濃縮して残渣をＨＰＬＣで分析した
ところ、目的化合物が８４．１％の収率で得られた。

【００９８】前記実施例１４において１１０ミリグラム
の亜リン酸ジメチル（１０当量）を１３８ミリグラムの
亜リン酸ジエチル（１０当量）に替え、それ以外は何ら
変更することなく同様に反応を行った。得られた反応溶
液を室温まで冷却し、更に減圧下濃縮して残渣をＨＰＬ
Ｃで分析したところ、目的化合物が８２．２％の収率で
得られた。

【００９９】

【発明の効果】本発明によれば、核酸誘導体（核酸又は
その誘導体、核酸関連化合物を含む。）の糖部水酸基や
ハロゲン原子を、次亜リン酸（次亜リン酸塩の形態にあ
るものを含む。）及び亜リン酸エステルの何れかでラジ
カル還元できるので、この方法を利用することにより、
低コストで、工業的に有用で安全性も高い当該還元化合
物の製造方法を提供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者廣瀬直子神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社アミノサイエンス研究所内 (72)発明者井澤邦輔神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社アミノサイエンス研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（I）で示される脱離基を有す
る核酸誘導体と、【化１】（式中、Ｂは核酸塩基[その誘導体を含む。]を、Ｒは水
素原子又は水酸基の保護基を、Ｙ及びＸは何れか一方が
脱離基を、他方が水素原子、フッ素原子、水酸基及び保
護された水酸基の何れかを、それぞれ表す。）次亜リン
酸（塩の形態にあるものを含む。）及び亜リン酸エステ
ルに含まれる化合物の中から選択される少なくとも１種
の化合物とを、ラジカル反応開始剤の存在下に反応させ
ることを特徴とする下記一般式（II）で示される核酸誘
導体の製造方法。【化２】（式中、Ｂ及びＲは上記と同じであり、Ｙ’及びＸ’は
何れか一方が水素原子を、他方が水素原子、フッ素原
子、水酸基及び保護された水酸基の何れかを、それぞれ
表す。）
【請求項２】Ｂが、プリン塩基又はピリミジン塩基（そ
の誘導体を含む。）である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】Ｂが、ヒポキサンチン、アデニン、グアニ
ン、ウラシル、チミン及びシトシンの何れかの塩基又は
その誘導体である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】Ｒが、水素原子、アシル基、アルキル基、
アラルキル基及びシリル基の何れかである請求項１記載
の製造方法。
【請求項５】アシル基がアセチル基又はベンゾイル基で
あり、アラルキル基がトリチル基である請求項４記載の
製造方法。
【請求項６】Ｙ及びＸの何れか一方が表す脱離基が、フ
ッ素原子を除くハロゲン原子及びＯ−チオカルボニル誘
導体（残基）の何れかである請求項１記載の製造方法。
【請求項７】Ｙ及びＸの何れかが保護された水酸基を表
す場合の保護された水酸基が、アシルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、アラルキルオキシ基及びシリルオキシ基の
何れかである請求項１記載の製造方法。
【請求項８】アシルオキシ基が、アセチルオキシ基又は
ベンゾイルオキシ基である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】次亜リン酸がナトリウム塩の形態にある請
求項１記載の製造方法。
【請求項１０】ラジカル反応開始剤がアゾ化合物である
請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】Ｏ−チオカルボニル誘導体が、Ｏ−フェ
ノキシチオカルボニル、Ｏ−パラフルオロフェノキシチ
オカルボニル、Ｏ−メチルチオチオカルボニル、Ｏ−フ
ェニルチオチオカルボニル及びＯ−イミダゾリルチオカ
ルボニルである請求項６記載の製造方法。
【請求項１２】一般式（II）において、Ｂがアデニンで
あり、Ｙ’が水素原子であり、Ｘ’が水素原子又はフッ
素原子であり、Ｒが水素原子又は水酸基の保護基であ
り、Ｒが保護基の場合には更にこれを脱離してｄｄＡ又
はＦｄｄＡを製造する請求項１記載の製造方法。
【請求項１３】請求項１において製造された化合物（Ｂ
がプリン塩基又はその誘導体であり、Ｙ’が水素原子で
あり、Ｘ’が水酸基又は保護された水酸基である。）
を、水酸基の脱保護工程、６位ハロゲン化工程、６位ア
ミノ化工程及び２’位フッ素化工程の少なくとも一つの
工程に付してＦｄｄＡを製造する請求項１記載の製造方
法。
【請求項１４】当該製造された化合物（Ｂがアデニンで
あり、Ｙ’が水素原子であり、Ｘ’が水酸基又は保護さ
れた水酸基である。）を、２’位フッ素化工程に付し、
Ｒが保護基の場合には更にこれを脱保護工程に付する請
求項13記載の製造方法。
【請求項１５】当該製造された化合物（Ｂが６−ハロゲ
ノプリンであり、Ｙ’が水素原子であり、Ｘ’が水酸基
又は保護された水酸基である。）を、順不同に２’位フ
ッ素化工程及び６位アミノ化工程に付し、Ｒが保護基の
場合更にこれを脱保護工程に付する請求項13記載の製造
方法。
【請求項１６】当該製造された化合物（Ｂが６−ヒドロ
キシプリンであり、Ｙ’が水素原子であり、Ｘ’が水酸
基又は保護された水酸基である。）を、６位ハロゲン化
工程に付して６位ハロゲン置換体を製造し、順不同に
２’位フッ素化工程及び６位アミノ化工程に付し、Ｒが
保護基の場合更にこれを脱保護工程に付する請求項13記
載の製造方法。但し、前記化合物が保護された水酸基を
有するときは当該保護基を脱離後、これを当該６位ハロ
ゲン化工程に付してもよく、また前記ハロゲン置換体が
保護された水酸基を有するときは当該水酸基の保護基を
脱離後これを６位アミノ化工程に付してもよい。