[go: up one dir, main page]

JP3042073B2 - ヌクレオシド誘導体とその製造方法 - Google Patents

ヌクレオシド誘導体とその製造方法

Info

Publication number
JP3042073B2
JP3042073B2 JP3245290A JP24529091A JP3042073B2 JP 3042073 B2 JP3042073 B2 JP 3042073B2 JP 3245290 A JP3245290 A JP 3245290A JP 24529091 A JP24529091 A JP 24529091A JP 3042073 B2 JP3042073 B2 JP 3042073B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl group
hydrogen atom
optionally protected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP3245290A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH051092A (ja
Inventor
浩 白神
裕美子 内田
邦輔 井澤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to JP3245290A priority Critical patent/JP3042073B2/ja
Priority to DE69206893T priority patent/DE69206893T2/de
Priority to EP92110299A priority patent/EP0519464B1/en
Publication of JPH051092A publication Critical patent/JPH051092A/ja
Priority to US08/295,478 priority patent/US5625057A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP3042073B2 publication Critical patent/JP3042073B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤等として
有用な２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒド
ロヌクレオシド誘導体の製造方法および製造中間体を提
供するものである。
【０００２】
【従来の技術】２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−
ジデヒドロヌクレオシド誘導体であり、一般式
【化１２】 で示されるｄ４Ｔ［１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ
−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン］
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 及びｉｎ ｖｉｖｏにおいて抗
ウイルス作用を有する化合物であり、特にその抗ＨＩＶ
作用においては、現在唯一抗ＡＩＤＳ薬として認可され
ているＡＺＴ（３’−アジド−３’−デオキシチミジ
ン）と遜色ない結果が得られている。（抗ＨＩＶ作用：
Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３４
（４），６３７−４１（１９９０）；Ｙ．Ｈａｍａｍｏ
ｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎ
ｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３１（６），９０７−９
１０（１９８７）；Ｍ．Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１４２（１），１２８−３４（１９８７）．
抗ＨＢＶ作用：Ｅ．Ｍａｔｔｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．，３４（１０），１９８６−９０（１９９０））
【０００３】ｄ４Ｔの製造方法としては、チミジンを原
料とする方法としてオキセタン環を経由する方法（Ｊ．
Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，８（５−６），８４１−
４（１９８８）．Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（２）４６１−６
（１９８９）．）、セレン酸化を用いる方法（Ｍ．Ｊ．
Ｖｉａｌ ｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．，９（２）２４５−５８（１９９
０）．）がある。またグリコシル化による方法（Ｌ．
Ｊ．Ｗｉｌｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１（１３），１８１５（１９９
０）．Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，５５（５）１４１８−２０（１９９０））も
知られている。しかしいずれの方法も、原料のチミジン
が高価であること、工業的に扱いにくい（毒性や危険性
のある）試薬を用いること、高収率でｄ４Ｔを得ること
が困難なこと等の欠点がある。５−メチルウリジンから
ｄ４Ｔを合成する方法としては、ラジカル還元による方
法（Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，５４（９），２２１７−２５（１９８９）．
Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５４（２０），４７８０（１９８９）．）
が知られているが、用いる試剤、反応条件等において工
業的に有利な方法ではない。
【０００４】１９７４年、丸本らは、ウリジンに酢酸ブ
ロマイド（ＡｃＢｒ）を直接反応させて一般式
【化１３】 で示される２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’
−Ｏ−ジアセチルウリジンを合成する方法を開発した。
（Ｒ．Ｍａｒｕｍｏｔｏ ａｎｄ Ｍ．Ｈｏｎｊｏ，Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２２（１）１２８−
３４（１９７４）．）
【０００５】Ｍａｎｓｕｒｉらは、これを一般式
【化１４】 で示される５−メチルウリジンの系にそのまま適用し、
ＡｃＢｒを直接作用させて、一般式
【化１５】 で示される ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，
５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンを合成し
た。更に得られた化１４の化合物を亜鉛−銅錯体（以下
Ｚｎ−Ｃｕ）によりオレフィン化し、ｄ４Ｔの合成を完
成した。［Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４（２０），４７８０（１
９８９）．］
【０００６】一方既に我々もＭａｎｓｕｒｉらと同様、
５−メチルウリジンからｄ４Ｔの工業的に優位な製造方
法として、５−メチルウリジンに直接ＡｃＢｒを作用さ
せて化１１の２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，
５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンを合成する
方法を検討してきた。しかし反応条件を種々検討した
が、上記方法による収率は低く、また多くの副生成物が
生成していることが判明した。
【０００７】また、２’−デオキシ−２’−ブロモ−
３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンのオ
レフィン化についても検討を進めており、従来より知ら
れているＺｎ−Ｃｕによる核酸２’，３’位のオレフィ
ン化反応を用いると、Ｚｎ−Ｃｕの安定性が低い点、Ｚ
ｎ−Ｃｕの使用量が多い点、反応収率の低い点、反応後
処理におけるＺｎ塩の除去が煩雑な点（キレート樹脂や
イオン交換樹脂等の樹脂による精製とセライト等による
ろ過を組み合わせた除去方法）等の重大な問題があっ
た。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、
２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌク
レオシド誘導体を合成する新規、工業化有利な製造方法
とそのための製造中間体を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本課題を解決するため
に、我々はまず５−メチルウリジンにＡｃＢｒを直接作
用させて２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−
Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンを合成する丸本ら
の方法において、収率を低下させている副生成物の解明
を検討した。その結果、グリコシド結合の切断によって
生成するチミン、水酸基が全てアセチル化された一般式
【化１６】 で示される２’，３’，５’−Ｏ−トリアセチル−５−
メチルウリジン、そして５’位のブロム化された一般式
【化１７】 で示される副生成物等を確認した。
【００１０】特に化１７で示される副生成物の生成は、
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジ
アセチル−５−メチルウリジンの収率に影響を与えるこ
とに留まらず、その精製や更に反応して得られるｄ４Ｔ
の精製を困難にすることが判明した。
【００１１】副生成物が解明されたことから、反応機構
が解明され、それに基づいて副生成物の低減と、生成物
の収率を向上することが出来ると考えられた。即ち、５
−メチルウリジンにＡｃＢｒを直接作用させて２’−デ
オキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセトキシ−５
−メチルウリジンを合成する反応は、図１の反応機構で
進行すると考えられる。
【００１２】
【図１】
【００１３】糖部の２’，３’位については、目的物、
副生成物いずれも、Ｂｒ基が２’−α位に導入され、
３’−α位がアセトキシル基となっている。このことか
ら、明らかに化１７の化合物の副生は、５’位がアセチ
ル化されないために図２の機構で進行していると考えら
れる。３’位のシクロ体を経由する機構では、臭素基の
導入位置が３’位になるが、こうした生成物は認められ
なかった。
【００１４】
【図２】
【００１５】本副反応生成物の要因としては、系内のア
セチル化を阻害する水域はアルコール性水酸基の影響が
第一に予測される。実際水、或はアルコールを添加した
系において副反応生成物の増加が認められる。一方、図
１から明らかなように、丸本らの方法による５−メチル
ウリジンに直接ＡｃＢｒを作用させる反応においては、
反応中に水が生成する。そこで我々は、異なる構造を持
つ化合物からの水の生成しない反応系による合成方法を
種々検討した。この結果、図３に５−メチルウリジンの
例で示すように新規な化合物である化１で示されるヌク
レオシド誘導体を用いて、これに臭化水素の酢酸溶液お
よび／または酢酸ブロマイドを作用させることにより、
チミンや化１６、化１７の副生成物の生成が抑えられ、
化４で示されるヌクレオシド誘導体が高い収率で得られ
ることを見いだし本発明を完成した。
【００１６】
【図３】
【００１７】すなわち、本発明は化４で示されるヌクレ
オシド誘導体の製造方法、およびその製造に用いられる
新規な中間体に関するものである。本発明の出発物質と
して用いられるヌクレオシド誘導体は、塩基部分として
１位で糖部と結合したピリミジン基を有するものであ
り、ピリミジン基に置換基を有していてもよい。具体例
としてはウラシル基、シトシン基あるいは炭素数１〜１
２のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたウラ
シル基やシトシン基が挙げられる。また、ウラシル基や
シトシン基の水酸基やアミノ基が保護されていてもよ
い。保護基としては、アシル基、有機シリル基、アルキ
ル基等が一般的である。
【００１８】具体的には、５−メチルウリジンのような
化２で示されるヌクレオシド誘導体を、酢酸中、オルト
酢酸トリアルキル（ＭｅＣ（ＯＲ）３）のような有機酸
オルトエステルと反応させ、化１や化３で示される
２’，３’−オルト酢酸化ヌクレオシド類化合物に変換
した後、単離するか、あるいは単離することなく好まし
くは減圧濃縮を行い、続いて臭化水素の酢酸溶液および
／または酢酸ブロマイドと反応させることにより、５’
位のブロム化された副生成物、チミン、トリアセチル体
等の副生が抑えられ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−
３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンのよ
うな化６で示されるヌクレオシド誘導体が高収率で得ら
れる。
【００１９】化１で示される２’，３’−オルト酢酸化
ヌクレオシド類化合物の合成は、５−メチルウリジンの
ような化２で示されるヌクレオシド誘導体を、酢酸中、
有機酸オルトエステルと反応させることにより行われ
る。用いられる有機酸オルトエステルとしては、オルト
酢酸エステル類、具体的にはメチルエステル、エチルエ
ステル等の炭素数１〜６のアルキルエステル、フェニル
エステルや置換基を有してもよい芳香族エステルが挙げ
られる。プロピオン酸オルトエステルや安息香酸オルト
エステルを用いることもできる。酢酸中オルト酢酸エス
テル類を作用させる本合成法は、通常パラトルエンスル
ホン酸等の酸を触媒に用いて行なわれ、反応後、抽出等
の操作を必要とするのに対し、反応後に濃縮を行なうの
みで、次工程の合成における収率低下要因となる物質を
除去できる有利な方法である。オルト酢酸エステル類の
使用量は、ヌクレオシド誘導体に対し、１〜２当量が適
当である。反応温度は、１０〜６０℃であり、反応時間
は、３０分から２４時間で行われる。
【００２０】化１で示される２’，３’−オルト酢酸化
ヌクレオシド類化合物は、臭化水素の酢酸溶液および／
または酢酸ブロマイドと反応させることにより化６で示
されるヌクレオシド誘導体とすることができる。
【００２１】用いられる臭素源については、臭化水素の
酢酸溶液、酢酸ブロマイド何れの試剤からも高収率で反
応は進行する。臭化水素酸の酢酸溶液の系においては、
無水酢酸を添加することにより収率の向上が見られた。
また、特に臭化水素の酢酸溶液と酢酸ブロマイドの混合
系において、最も高い収率が得られている。
【００２２】臭化水素あるいは酢酸ブロマイドの使用量
は、ヌクレオシド誘導体に対し、１〜４当量が適当であ
る。１当量より少ないと反応が進行せず、４当量より多
いと副生物が増加して好ましくない。反応温度は、０〜
１００℃であり、反応時間は３０分から２４時間の間で
行われる。
【００２３】化６で示されるヌクレオシド誘導体は、一
度単離したのち、Ｚｎ 粉末を用いオレフィン化反応を
行ってもよいが、単離せずアセトニトリル溶媒中、溶剤
を変更する事なく、続いてＺｎ粉末を２．５〜３等量加
えるのみでオレフィン化反応を行い化４で示される
２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌク
レオシド誘導体を得ることもできる。図４にｄ４Ｔの例
を示す。
【００２４】
【図４】
【００２５】Ｚｎ粉末の使用量は、１〜５当量である。
１当量より少ないと未反応の原料が多く５当量より多い
と除去操作が煩雑になり好ましくない。反応温度は、０
〜３０℃であり、反応時間は、３０分から２４時間の間
で行われる。
【００２６】反応後、Ｚｎ粉末は、反応液をＥＤＴＡの
Ｎａ塩水溶液で洗浄することにより除去することができ
る。用いられるＥＤＴＡのＮａ塩水溶液のｐＨは３〜９
であり、ＥＤＴＡの量はＺｎに対して１〜４当量が好ま
しい。１当量より少ないとＺｎが除去されず、４当量よ
り多いと洗浄水層の量が多くなり好ましくない。
【００２７】Ｚｎ粉末除去後、 ２’、３’−ジデオキ
シ−２’、３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導体が得ら
れる。必要により５’位の修飾基は除去される。除去方
法は修飾基により異なるが、アシル基の場合アルカリを
用いるケン化が一般的である。
【００２８】吸着樹脂による精製や、晶析等の一般的な
精製法により２’、３’−ジデオキシ−２’３’−ジデ
ヒドロヌクレオシド誘導体を単離することができる。
【００２９】化２で示されるヌクレオシド誘導体を原料
とし、オルト酢酸トリアルキルと反応させて、化１で示
されるオルト酢酸化ヌクレオシド誘導体とし、これを単
離することなく臭化水素の酢酸溶液、および／または酢
酸ブロマイドとの反応により化６で示される臭素化ヌク
レオシド誘導体としさらにＺｎ粉末によるオレフィン化
を行って２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒ
ドロヌクレオシド誘導体を製造することも可能である。
【００３０】このように、化１で示されるヌクレオシド
誘導体は、ｄ４Ｔに代表される２’、３’−ジデオキシ
− ２’、３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導体の製造
方法の中間体として有用であり、工業的に優れた製造法
を提供するものである。以下、実施例により詳細に説明
する。
【００３１】
【実施例】
実施例１ ５−メチルウリジン（化２、１４）から２’，３’−Ｏ
−メトキシエチリデン−５−メチルウリジン（化１）の
合成 ５−メチルウリジン２．５８ｇに酢酸５ｍｌ（８．７当
量）とオルト酢酸トリメチル１．７３ｍｌ（１．４当
量）を加え５０℃で１時間反応後、減圧下に濃縮し溶媒
を留去する。残さにクロロホルムを加え飽和食塩水で洗
浄後、有機層を分離し濃縮した。シリカゲルカラムを用
いクロロホルム−メタノールを溶離液として精製後、濃
縮乾固することにより白色の残さを得た。２’，３’−
Ｏ−メトキシエチリデン−５−メチルウリジン３．０ｇ
が得られた。収率９５％。
【００３２】１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
分析値 Ａ δ：１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３），３．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａｂ），４．３８
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
３’），５．１７（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），５．４９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−２’），５．６６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ−１’），７．１２（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−６）Ｂ δ：１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），
２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３８（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ３），３．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａｂ），
４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．０６（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−３’），５．１７（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），５．６
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ−２’），５．６９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｈ−１’），７．１３
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）， マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝３１５
【００３３】実施例２ ウリジン（化２）から２’−デオキシ−２’−ブロモ−
３’、５’−Ｏ−ジアセチルウリジン（化６）の合成 ウリジン２．４５ｇに酢酸５ｍｌ（８．７当量）とオル
ト酢酸トリメチル１．７８ｍｌ（１．４当量）を加え、
５０℃で１時間反応後、減圧下に濃縮し溶媒を留去す
る。残さにアセトニトリル２０ｍｌを加え６０℃で攪は
ん下に、ＨＢｒの酢酸溶液（３０％）５．３９ｇ（２当
量）と酢酸ブロマイド１．４８ｍｌ（２当量）の混合液
を滴下した。５時間後、高速液体クロマト分析（ＨＰＬ
Ｃ）により、反応の終了を確認した。氷冷下、水１０ｍ
ｌ中に反応液を滴下し、同時に２５％水酸化ナトリウム
水溶液を滴下しｐＨを７に保った。滴下終了後、有機層
を分離し、減圧下に溶媒を留去することにより褐色のオ
イル状物４．８１ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、２’
−デオキシ−２’−ブロモ−３’、５’−Ｏ−ジアセチ
ルウリジン３．４２ｇが得られた。（収率８７．８％）
【００３４】１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
分析値 δ：２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１９（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３），４．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ａｂ），
４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．６１（ｄｔ，１
Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｈ−２’），５．１４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−３’），５．８１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−５），６．２０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−１’），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６）， マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝３９１
【００３５】実施例３ ５−メチルウリジン（化２、１４）から２’−デオキシ
−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メ
チルウリジン（化６）の合成 ５−メチルウリジン５ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）の酢酸
スラリー溶液１０ｍｌ中、ＭｅＣ（ＯＭｅ）３を３．４
５ｍｌ（１．４ｅｑ）加え、５０℃で１時間反応した。
本反応液を減圧下８．５ｇまで濃縮し２’，３’−オル
ソアセテートヌクレオシド類化合物を得た。収率は９５
％であった。
【００３６】得られた２’，３’−オルソアセテートヌ
クレオシド類化合物の酢酸溶液に、アセトニトリル４０
ｍｌを加え、本溶液を５０℃とし、３０％ＨＢｒ／Ａｃ
ＯＨ１５．７ｇ（３当量）とＡｃＢｒ１．４３ｍｌ（１
当量）を１時間かけて滴下した。 反応液を６０℃とし
て更に４時間反応した。１０℃に冷却し水を１０ｍｌ加
え、２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アセトニ
トリル層を抽出した。ＨＰＬＣ分析で定量した結果、
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジンを７．５４ｇ（１７．４６
ｍｍｏｌ）、５−メチルウリジンより９０．０％収率で
得た。
【００３７】１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）分析値 δ：１．９７（ｓ，３Ｈ，Ｈ−５），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ，Ｈ
−５’＆Ｈ−４’），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
１，６．１Ｈｚ，Ｈ−２’），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．７，６．１Ｈｚ，Ｈ−３’），６．２２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−１’），７．１９（ｓ，１
Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ） マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝４０３，４０５
【００３８】実施例４ ５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ
−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンの
合成 ５−メチルウリジン５ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）の酢酸
スラリー溶液１０ｍｌ中、ＭｅＣ（ＯＭｅ）３を３．４
５ｍｌ（１．４当量）加え、５０℃で１時間反応した。
本反応液を減圧下８．５ｇまで濃縮し２’，３’−オル
ソアセテートヌクレオシド類化合物を得た。
【００３９】得られた２’，３’−オルソアセテートヌ
クレオシド類化合物の酢酸溶液に、アセトニトリル４０
ｍｌを加え、本溶液を５０℃とし、ＡｃＢｒ４．２９ｍ
ｌ（３当量）を１時間かけて滴下した。反応液を６０℃
として更に４時間反応した。１０℃に冷却し水を１０ｍ
ｌ加え、２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アセ
トニトリル層を抽出した。ＨＰＬＣ分析で定量した結
果、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−
ジアセチル−５−メチルウリジンを６．３４ｇ（１５．
７０ｍｍｏｌ）、５−メチルウリジンより８１．０％収
率で得た。
【００４０】実施例５ ５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ
−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンの
合成 ５−メチルウリジン５ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）の酢酸
スラリー溶液１０ｍｌ中、ＭｅＣ（ＯＭｅ）３を３．４
５ｍｌ（１．４当量）加え、５０℃で１時間反応した。
本反応液を減圧下８．５１ｇまで濃縮し２’，３’−オ
ルソアセテートヌクレオシド類化合物を得た。
【００４１】得られた２’，３’−オルソアセテートヌ
クレオシド類化合物の酢酸溶液に、アセトニトリル４０
ｍｌを加え、本溶液を５０℃とし、３０％ＨＢｒ／Ａｃ
ＯＨ１５．７ｇ （３当量）とＡｃ２Ｏ１．８３ｍｌを
１時間かけて滴下した。反応液を６０℃として更に４時
間反応した。１０℃に冷却し水を１０ｍｌ加え、２５％
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリル層を
抽出した。ＨＰＬＣ分析で定量した結果、２’−デオキ
シ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−
メチルウリジンを６．９１ｇ（１７．１１ｍｍｏｌ）、
５−メチルウリジンより８８．３％の収率で得た。
【００４２】実施例６ ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン（化６）からｄ４Ｔ（１−
（２，３−Ｄｉｄｅｏｘｙ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｇｌｙｃｅ
ｒｏ−ｐｅｎｔ−２−ｅｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈ
ｙｍｉｎｅ）（化４、１２）の合成 ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン６．２１ｇ（１５．３３ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にＺｎ粉末を２．３５ｇ
（２．４当量）加え、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ
で反応の完結を確認した後、本溶液に別途調製したＥＤ
ＴＡのＮａ塩水溶液（ＥＤＴＡ２ｅｑｖｓ Ｚｎ、ＥＤ
ＴＡ２Ｎａ２Ｈ２Ｏ ２６．８０ｇを水１００ｍｌに加
え、ここに２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ
を７．９とし均一溶液を得る。）を加え、アセトニトリ
ル層を洗浄抽出した。水層は更にアセトニトリル５０ｍ
ｌで２回抽出した。有機層を集め、濃縮し、ここに２５
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１２とした。
ｐＨ１２の水溶液を３０分攪拌した後ＨＣｌ水溶液を加
え、ｐＨを７に戻した。本水溶液をＨＰＬＣで定量し、
ｄ４Ｔ ２．７６ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ，収率８０．
５％）を得た。本液は、続いて合成吸着樹脂で精製した
後水から晶析し、精製ｄ４Ｔを白色結晶として得た。
【００４３】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）分析値 δ：１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８７（ｄｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４．３，２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），４．９４
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．０，２．３Ｈｚ，Ｈ−２’），６．３４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．０４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−１’），７．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６） マススペクトル分析値 ＭＨ＋＝２２５
【００４４】実施例７ 実施例１で得られた２’，３’−Ｏ−メトキシエチリデ
ン−５−メチルウリジンからの２’−デオキシ−２’−
ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリ
ジンの合成結果を表１に示す。比較例として５−メチル
ウリジン（化２）から直接ブロモアセチル化した結果を
併せて示した。収率は５−メチルウリジンからの収率を
記載、比較した。
【００４５】
【表１】
【００４６】この表より、本発明の化合物および製造方
法は優れていることが明かである。
【００４７】
【発明の効果】化１で示されるヌクレオシド誘導体は、
ｄ４Ｔに代表される２’、３’−ジデオキシ− ２’、
３’−ジデヒドロヌクレオシド誘導体の製造方法の中間
体として有用であり、工業的に優れた製造法を提供する
ものである。５’位のブロム化された副生成物、チミ
ン、トリアセチル体等の副生が抑えられ、２’−デオキ
シ− ２’−ブロモ−３’，５’−O−ジアセチル−５−
メチルウリジンのようなヌクレオシド誘導体や２’、
３’−ジデオキシ− ２’、３’−ジデヒドロヌクレオ
シド誘導体が高収率で得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】５−メチルウリジンにＡｃＢｒを直接作用させ
る反応機構。
【図２】副生成物ができる反応機構。
【図３】５−メチルウリジンより本発明の化合物を経由
する合成方法。
【図４】ｄ４Ｔの合成方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−77298（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−92299（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−71098（ＪＰ，Ａ) Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ，1976，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ. ３，ｐ．709−720 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/067 C07D 405/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式【化１】 （式中のＲ １ は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ ２ 、Ｒ ３ は炭素数１から６のアルキル基を、
    Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ ６ は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体を、臭化水素の酢酸溶液およ
    び／または酢酸ブロマイドと反応させ、その後、亜鉛を
    加えオレフィン化反応に付することを特徴とする一般式 【化４】 （式中のＲ １ は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基または保護
    されていてもよいアミノ基を、Ｒ ６ は水素原子または炭
    素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子を示
    す。）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】一般式 【化５】 （式中のＲ １ は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ ２ 、Ｒ ３ は炭素数１から６のアルキル基を、
    Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ ６ は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体を、臭化水素の酢酸溶液およ
    び／または酢酸ブロマイドと反応させ一般式 【化６】 （式中のＲ １ は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ ３ は炭素数１から６のアルキル基を、
    Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ ６ は水素原子または炭素数１か
    ら１２のアルキル基またはハロゲン原子を示す。）で表
    されるヌクレオシド誘導体を製造し、次に亜鉛を加えオ
    レフィン化反応に付することを特徴とする一般式 【化７】 （式中のＲ １ は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基また
    は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ ６ は水素原子ま
    たは炭素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子
    を示す。）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
  3. 【請求項３】オレフィン化反応の後、エチレンジアミン
    四酢酸のナトリウム塩により反応液中の亜鉛を除去する
    ことを特徴とする請求項１、２記載のヌクレオシド誘導
    体の製造方法。
  4. 【請求項４】一般式【化２】 （式中のＲ １ は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基また
    は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ ６ は水素原子ま
    たは炭素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子
    を示す。）で表されるヌクレオシド誘導体を、有機酸オ
    ルトエステルと酢酸中で反応させ、次に臭化水素の酢酸
    溶液および／または酢酸ブロマイドと反応させ、その
    後、亜鉛を加えオレフィン化反応に付することを特徴と
    する一般式 【化１１】 （式中のＲ １ は水素原子あるいは炭素数１から１９のア
    ルキル基あるいは炭素数１から７のアシル基あるいは有
    機シリル基を、Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基また
    は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ ６ は水素原子ま
    たは炭素数１から１２のアルキル基またはハロゲン原子
    を示す。）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
  5. 【請求項５】オレフィン化反応の後、エチレンジアミン
    四酢酸のナトリウム塩により反応液中の亜鉛を除去する
    ことを特徴とする請求項４記載のヌクレオシド誘導体の
    製造方法。
  6. 【請求項６】一般式【化３】 （式中のＲ １ は水素原子または炭素数１から１９のアル
    キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
    ル基を、Ｒ ２ 、Ｒ ３ は炭素数１から６のアルキル基を、
    Ｒ ４ は保護されていてもよい水酸基または保護されてい
    てもよいアミノ基を、Ｒ ５ は炭素数１から１２のアルキ
    ル基またはハロゲン原子を示す。）で表されるヌクレオ
    シド誘導体（但し、Ｒ １ が水素原子のときＲ ５ がフッ素
    原子であるもの、及びＮ ４ ，５’−Ｏ−ジベンゾイル−
    ２’，３’−Ｏ−メトキシエチリデン−５−メチルシチ
    ジンを除く）。
JP3245290A 1991-06-19 1991-06-19 ヌクレオシド誘導体とその製造方法 Expired - Fee Related JP3042073B2 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3245290A JP3042073B2 (ja) 1991-06-19 1991-06-19 ヌクレオシド誘導体とその製造方法
DE69206893T DE69206893T2 (de) 1991-06-19 1992-06-17 Nucleosidderivate und deren Herstellung
EP92110299A EP0519464B1 (en) 1991-06-19 1992-06-17 Nucleoside derivatives and production thereof
US08/295,478 US5625057A (en) 1991-06-19 1994-08-25 Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3245290A JP3042073B2 (ja) 1991-06-19 1991-06-19 ヌクレオシド誘導体とその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH051092A JPH051092A (ja) 1993-01-08
JP3042073B2 true JP3042073B2 (ja) 2000-05-15

Family

ID=17131469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3245290A Expired - Fee Related JP3042073B2 (ja) 1991-06-19 1991-06-19 ヌクレオシド誘導体とその製造方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5625057A (ja)
EP (1) EP0519464B1 (ja)
JP (1) JP3042073B2 (ja)
DE (1) DE69206893T2 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3677790B2 (ja) * 1993-08-04 2005-08-03 味の素株式会社 ヌクレオシド誘導体とその製造方法
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
EP0827960A1 (en) 1996-09-10 1998-03-11 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing purine derivatives
US6090937A (en) * 1998-03-17 2000-07-18 Ajinomoto Co., Inc. Methods for producing nucleoside derivatives and intermediates therefor
CA2287645A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-02 Naoko Hirose Process for producing nucleic acid derivatives
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
EP1363927A2 (en) * 2001-03-01 2003-11-26 Pharmasset Limited Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US20050171126A1 (en) * 2003-12-26 2005-08-04 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of purine nucleoside compounds
JP5485140B2 (ja) * 2008-04-10 2014-05-07 浜理薬品工業株式会社 ５−メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法
CN103288907A (zh) * 2013-03-22 2013-09-11 西北师范大学 2’,3’-双脱氧尿苷的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6038395A (ja) * 1983-08-10 1985-02-27 Daikin Ind Ltd ５−フルオロシチジン類の製法
JPH0692393B2 (ja) * 1987-04-17 1994-11-16 味の素株式会社 ジデヒドロヌクレオシド類の製造方法
US4835104A (en) * 1987-06-16 1989-05-30 Ajinomoto Co., Inc., Patent & Licensing Department Process for producing and purifying 2',3'-dideoxynucleosides, and process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US5290927A (en) * 1988-03-01 1994-03-01 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine
US4904770A (en) * 1988-03-24 1990-02-27 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US5310895A (en) * 1989-12-21 1994-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Method for production of nucleoside derivatives by selective hydrolysis
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
JP3225545B2 (ja) * 1991-09-18 2001-11-05 味の素株式会社 非環状ヌクレオシド類の製造法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７６，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．３，ｐ．７０９−７２０

Also Published As

Publication number Publication date
US5625057A (en) 1997-04-29
EP0519464B1 (en) 1995-12-20
DE69206893D1 (de) 1996-02-01
EP0519464A1 (en) 1992-12-23
JPH051092A (ja) 1993-01-08
DE69206893T2 (de) 1996-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3042073B2 (ja) ヌクレオシド誘導体とその製造方法
JP3653292B2 (ja) ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法
KR100851272B1 (ko) 플루오로시티딘 유도체에 대한 방법
JP3884779B2 (ja) ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類の大量製造法
US5633366A (en) Pyrimidine nucleoside derivatives and methods for producing them
KR20040021670A (ko) 리바비린의 제조방법
US5466787A (en) Process for preparing AZT
JPH08269081A (ja) ２位が置換されている３，３−ジフルオロフランの製造方法
US20040158059A1 (en) Process for the preparation of ribofuranose derivatives
KR101259648B1 (ko) 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법
JP4691101B2 (ja) １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法
CA2170968A1 (en) Preparation of d4t from 5-methyluridine
JP2007513134A (ja) ２−置換アデノシンの改善された合成
US5536824A (en) Organosulfonyl salts of 2,3'-O-cyclocytidine
JP2009256335A (ja) ２’位にアルキル型保護基を有するリボ核酸の製造法
JP2547125B2 (ja) ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法
JP2007137843A (ja) リボフラノース化合物およびプリンヌクレオシド化合物の製造方法
JPH01224390A (ja) ヌクレオシド誘導体の製造方法
JP2002293792A (ja) ヌクレオシド又は糖のフッ素化誘導体の製造方法
JPH09110893A (ja) ３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法
JPH0899990A (ja) アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH05230058A (ja) ４’−炭素置換ピリミジンヌクレオシド及びその製造法
JPH07116211B2 (ja) ウラシル誘導体
JPS5982396A (ja) ５―置換ウラシルヌクレオシドの製造法
JPS61275291A (ja) ホスホノメチルウリジンおよびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090310

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100310

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100310

Year of fee payment: 10

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees