JPH10330287A

JPH10330287A - 多価不飽和脂肪酸からなる消化管吸収促進剤およびそれを含有する薬剤

Info

Publication number: JPH10330287A
Application number: JP10068889A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Sekiguchi; 洋一関口; Nobuhisa Shimizu; 延寿清水; Tsuneji Nagai; 恒司永井; Mariko Morishita; 真莉子森下
Original assignee: Nippon Suisan Kaisha Ltd
Current assignee: Nissui Corp
Priority date: 1997-03-31
Filing date: 1998-03-18
Publication date: 1998-12-15

Abstract

(57)【要約】【課題】消化管での吸収性を高めるための消化管吸収
促進作用をもった安全な物質の提供。消化管からの吸収
性が低い水溶性薬物を経口的に投与することができるよ
うに、消化管での吸収性を高めること。【解決手段】多価不飽和脂肪酸からなることを特徴と
する消化管吸収促進剤および該消化管吸収促進剤をエマ
ルジョンとして油相に、あるいはマイクロエマルジョン
により均一な一相として含まれている薬剤。上記多価不
飽和脂肪酸は、具体的にはエイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）およびまたはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）であ
る。エマルジョン剤形は好ましくはＷ／Ｏ／Ｗ形複合エ
マルジョン剤形であり、具体的には消化管からの吸収性
が低い水溶性薬物のエマルジョン剤形が例示される。消
化管からの吸収性が低い水溶性薬物とは、水溶性である
にもかかわらず消化管からの吸収性が悪いため医薬とし
て用いようとした場合に経口投与剤としての製剤が不可
能な薬物であり、それらはたとえばインスリン、ペプチ
ド系抗生物質であるバンコマイシン等を挙げることがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業の属する技術分野】本発明は、多価不飽和脂肪酸
からなる消化管吸収促進剤およびそれをエマルジョン剤
形の油相に含有する薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】経口投与されたインスリンは膵臓からの
分泌と同じ門脈を経由するため過量のインスリンは肝臓
で代謝され高インスリン血症を回避し得ること、及び日
常生活での適用が容易である等の利点を有することか
ら、最適投与法と考えられる。しかしながら、インスリ
ンは消化管内での膜透過性や安定性が悪いため、経口的
に投与するには解決すべき問題が多く存在する。これら
の障害を回避し消化管での吸収性を高める経口投与剤形
として、これまでに特殊な運搬体の利用、タンパク分解
酵素阻害剤や吸収促進剤の併用、また、インスリン分子
構造の化学修飾などの試みが数多く行われてきたが、ま
だ十分なバイオアベイラビリティは得られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、消化管での
吸収性を高めるための消化管吸収促進作用をもった安全
な物質の提供を目的としている。本発明は、消化管から
の吸収性が低い水溶性薬物を経口的に投与することがで
きるように、消化管での吸収性を高めることを目的とし
ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはすでに、ｗ
ａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ（Ｗ／Ｏ／
Ｗ）形複合エマルジョンの油相に炭素数１８の不飽和脂
肪酸を添加することによりインスリンの消化管吸収を増
加させることを明らかにしてきた。さらに研究を進め、
消化管からの吸収性が低い水溶性薬物へのエマルジョン
剤形、特にＷ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョン剤形の適用
性、ならびにエマルジョンに形成させる際、その油相
に、多価不飽和脂肪酸、特にＤＨＡを添加することによ
り、消化管吸収が顕著に促進させることを見いだし、本
発明を完成した。

【０００５】本発明は、多価不飽和脂肪酸からなること
を特徴とする消化管吸収促進剤を要旨としている。上記
多価不飽和脂肪酸は、エマルジョンとして油相に含まれ
ている、あるいはマイクロエマルジョンにより均一な一
相として含まれている多価不飽和脂肪酸であり、したが
って、本発明は、エマルジョンとして油相に含まれてい
る、あるいはマイクロエマルジョンにより均一な一相と
して含まれている多価不飽和脂肪酸からなることを特徴
とする消化管吸収促進剤を要旨としている。上記多価不
飽和脂肪酸は、エイコサペンタエン酸および／またはド
コサヘキサエン酸であり、したがって、本発明は、エイ
コサペンタエン酸および／またはドコサヘキサエン酸か
らなることを特徴とする消化管吸収促進剤を要旨として
いる。また、本発明は、エマルジョンとして油相に含ま
れている、あるいはマイクロエマルジョンにより均一な
一相として含まれているエイコサペンタエン酸および／
またはドコサヘキサエン酸からなることを特徴とする消
化管吸収促進剤を要旨としている。

【０００６】また、本発明は、多価不飽和脂肪酸が消化
管吸収促進剤として、エマルジョン剤形の油相に、ある
いはマイクロエマルジョンにより均一な一相として含ま
れていることを特徴とする薬剤を要旨としている。上記
エマルジョン剤形は、Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョン剤
形であり、したがって、本発明は、多価不飽和脂肪酸が
消化管吸収促進剤として、Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョ
ン剤形の油相に含まれていることを特徴とする薬剤を要
旨としている。上記多価不飽和脂肪酸は、エイコサペン
タエン酸および／またはドコサヘキサエン酸であり、し
たがって、本発明は、エイコサペンタエン酸および／ま
たはドコサヘキサエン酸が消化管吸収促進剤として、エ
マルジョン剤形の油相に、あるいはマイクロエマルジョ
ンにより均一な一相として含まれていることを特徴とす
る薬剤を要旨としている。また、本発明は、エイコサペ
ンタエン酸および／またはドコサヘキサエン酸が消化管
吸収促進剤として、Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョン剤形
の油相に含まれていることを特徴とする薬剤を要旨とし
ている。上記エマルジョン剤形は、消化管からの吸収性
が低い水溶性薬物のエマルジョン剤形であり、したがっ
て、本発明は、多価不飽和脂肪酸が消化管吸収促進剤と
して、消化管からの吸収性が低い水溶性薬物のエマルジ
ョン剤形の油相に含まれていることを特徴とする薬剤を
要旨としている。また、本発明は、多価不飽和脂肪酸が
消化管吸収促進剤として、消化管からの吸収性が低い水
溶性薬物のＷ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョン剤形の油相に
含まれていることを特徴とする薬剤を要旨としている。
本発明は、エイコサペンタエン酸および／またはドコサ
ヘキサエン酸が消化管吸収促進剤として、消化管からの
吸収性が低い水溶性薬物のエマルジョン剤形の油相に含
まれていることを特徴とする薬剤を要旨としている。ま
た、本発明は、エイコサペンタエン酸および／またはド
コサヘキサエン酸が消化管吸収促進剤として、消化管か
らの吸収性が低い水溶性薬物のＷ／Ｏ／Ｗ形複合エマル
ジョン剤形の油相に含まれていることを特徴とする薬剤
を要旨としている。消化管からの吸収性が低い水溶性薬
物とは、水溶性であるにもかかわらず消化管からの吸収
性が悪いため医薬として用いようとした場合に経口投与
剤としての製剤が不可能な薬物であり、それらはたとえ
ばホルモン剤、抗生物質、ペプチド誘導体などであり、
具体的には、インスリン、カルシトニン、グリセオフル
ビン、シクロスポリン、バソプレシン、バンコマイシン
などを挙げることができる。

【０００７】

【発明の実施の形態】次に、好ましい形態を挙げて本発
明をさらに詳しく説明する。本発明では、結腸および直
腸を投与部位として、炭素数１８の不飽和脂肪酸の吸収
促進効果について詳細に検討するとともに、魚などに多
く含まれている多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタ
エン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）
の併用による相乗効果について検討した。

【０００８】本発明では、消化管からの吸収性が低い水
溶性薬物へのエマルジョン剤形の適用性および不飽和脂
肪酸、特にＤＨＡの吸収促進作用の強さについて、モデ
ル薬物として、消化管からほとんど吸収されないペプチ
ド系抗生物質であるバンコマイシンを用いて、すなわ
ち、ＤＨＡ添加Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンによるバ
ンコマイシンの腸管吸収促進作用について実験をした。
その結果、この剤形は腸管からの吸収性が低い薬物の吸
収を増大することが可能であることが示唆された。そし
て、Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンにＣ₁₈脂肪酸類、Ｅ
ＰＡあるいはＤＨＡを添加することにより、インスリン
の結腸および直腸吸収が促進されることを明らかにし
た。

【０００９】

【実施例】本願発明の詳細を実施例で説明する。本願発
明はこれら実施例によって何ら限定されるものではな
い。

【００１０】実施例１《Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンの調製方法》図１に示
した二段階乳化法によりホモジナイザーを用いて調製し
た。組成を図２に示す。脂肪酸としては、オレイン酸
［Ｃ₁₈：１］、リノール酸［Ｃ₁₈：２］、リノレン酸
［Ｃ₁₈：３］およびＤＨＡ［Ｃ₂₂：６］を用いた。内水
相（inneraquesous phase）は５％ゼラチンを含有する
バンコマイシン水溶液、油相（oilyphase）は５％リン
脂質（ホスファチジルコリン：ホスファチジルエタノー
ルアミン＝７：３）、２０％Ｓｐａｎ８０。トリグリセ
リド、脂肪酸、α-トコフェロール、外水相（outer aqu
eous phase）は３％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する精製水か
らなり、内水相：油相：外水相の重量比率＝１：４：１
５である。

【００１１】《封入率の測定方法》調製したオレイン酸
２％および１５％添加Ｗ／Ｏ／Ｗ複合エマルジョンをセ
ルロースチューブ（スペクトル／ボアＣＥ分画分子量５
００００）に封入し、生理食塩水中、４℃および３７℃
で透析した。調製直後、１日、４日、７日、１４日、２
１日、２８日後にサンプリングし、生理食塩水中のバン
コマイシン濃度を測定した。

【００１２】《バンコマイシンの腸管吸収性の評価方
法》４８時間絶食した体重約１８０〜２１０ｇのＷｉｓ
ｔａｒ系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下ｉｎ
ｓｉｔｕｌｏｏｐ法により、結腸および直腸の両端を
結紮して、エマルジョンを投与した。バンコマイシンの
投与量は５ｍｇ／ｋｇとした。頚静脈から、投与前、投
与５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０
分、２４０分、３６０分後に採血を行い血中バンコマイ
シン濃度を測定した。

【００１３】《血中濃度測定方法》蛍光偏光免疫法を用
いて測定した。図３に２％ＤＨＡ添加バンコマイシンエ
マルジョン（●）およびバンコマイシン溶液（○）投与
後の結腸部（Ｃｏｌｏｎ）または直腸部（Ｒｅｃｔｕ
ｍ）に投与後の血中バンコマイシン濃度の経時的変化を
示した。

【００１４】《結果・考察》オレイン酸添加エマルジョ
ンのバンコマイシンの封入率は、４℃の実験条件下で
は、オレイン酸の添加量にかかわらず平均約５０％とな
り、４℃の保存条件下では１カ月後でも封入率にほとん
ど変化は認められなかった。Ｉｎｓｉｔｕ吸収実験の
結果によると、結腸および直腸の両部位において、Ｃ₁₈
不飽和脂肪酸添加Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンによる
顕著な吸収促進作用が認められた。また同様に、ＤＨＡ
添加Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンにおいても、Ｃ₁₈不
飽和脂肪酸に匹敵するバンコマイシン吸収促進作用が両
投与部位において認められた（図３）。これらのことか
ら、この剤形は腸管からの吸収性が低い薬物の吸収を増
大することが可能であることが示唆された。

【００１５】実施例２１）Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンの組成と調製内水相としてゼラチンを含むインスリン溶液、油相とし
てトリグリセリド、レシチン、親油性界面活性剤（Ｓｐ
ａｎ８０）、脂肪酸、抗酸化剤（α−トコフェロー
ル）、外水相として親水性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８
０）を含む精製水を用い、二段階乳化法によりホモジナ
イザーを用いて調製した。Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョ
ンの組成は、内水相（５％ゼラチン含有インスリン水溶
液）、油相（５％リン脂質、２０％Ｓｐａｎ８０、トリ
グリセリド、脂肪酸、α-トコフェロール）、および外
水相（３％Ｔｗｅｅｎ８０含有精製水）からなる。油相
に添加する脂肪酸としてはステアリン酸［Ｃ₁₈：０］、
オレイン酸［Ｃ₁₈：１］、リノール酸［Ｃ₁₈：２］、リ
ノレン酸［Ｃ₁₈：３］、ＥＰＡ［Ｃ ₂₀：５］およびＤＨ
Ａ［Ｃ₂₂：６］を用い、エマルジョン製剤中２％含有す
るように添加した。

【００１６】２）Ｉｎｓｉｔｕ実験インスリンの腸管吸収性の評価はＩｎｓｉｔｕｌｏ
ｏｐ法により体重１８０〜２２０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄
性ラットの結腸および直腸に各種エマルジョンを約１ｇ
投与し、血糖値および血中インスリン濃度の経時的変化
について検討した。また、エマルジョン製剤の粘膜刺激
性を検討するためにエマルジョン適用４時間後の結腸お
よび直腸粘膜の病理組織学的検査を光学顕微鏡により行
った。脂肪酸添加インスリンエマルジョンの適用４時間
後の結腸と直腸の病理組織学的検査の結果を表１に示し
た。血糖値はグルコースオキシダーゼ法、血中インスリ
ン濃度はエンザイムイムノアッセイ法を用いて測定し
た。

【００１７】

【表１】

【００１８】図４および図５に、インスリンの投与量を
５０Ｕ／ｋｇとし、トリグリセリドとしてトリオレイン
を用い、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸および
リノレン酸などの不飽和脂肪酸を油相に添加したエマル
ジョンを、結腸部および直腸部の両部位に投与後の血中
インスリン濃度（インスリンエマルジョンの場合△、２
％脂肪酸添加インスリンエマルジョンの場合□）および
血糖値（インスリンエマルジョンの場合“黒三角形”、
２％脂肪酸添加インスリンエマルジョンの場合■）の経
時的変化を示した。結腸（図４）および直腸（図５）両
部位ともに血中インスリン濃度が著しく上昇し、それに
伴う顕著な血糖低下作用が認められた。一方、飽和脂肪
酸であるステアリン酸を油相に添加したエマルジョン投
与群ではこのような血糖低下作用は認められなかった。

【００１９】ＤＨＡおよびＥＰＡ添加エマルジョンで
は、図６および図７（インスリンエマルジョンの場合
〇、２％脂肪酸添加インスリンエマルジョンの場合■）
より明らかな通り、炭素数１８の不飽和脂肪酸に匹敵す
る血糖低下作用が認められ、このことからこれらの不飽
和脂肪酸は強いインスリン吸収促進作用を有することが
明らかとなった。

【００２０】さらに、図８および図９より明らかな通
り、ＤＨＡ添加エマルジョンによる血糖低下作用の用量
依存性を５、１０、２５および５０Ｕ／ｋｇ（コントロ
ール●、５Ｕ／ｋｇ“黒三角形”、１０Ｕ／ｋｇ“黒逆
三角形”、２５Ｕ／ｋｇ◆および５０Ｕ／ｋｇ■）の範
囲について検討した結果、血糖値および血中インスリン
濃度は投与量に依存して変動することが認められた。ま
た、エマルジョン適用後の結腸および直腸の病理組織学
的検査の結果、ＤＨＡ添加Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョ
ン製剤による粘膜刺激性変化はほとんど認められなかっ
た。

【００２１】以上の結果から、油相に不飽和脂肪酸を添
加したインスリン含有Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョン
は、結腸および直腸にターゲッティングすることにより
インスリンを安全にかつ効率良く吸収させることができ
る実用可能な製剤となり得るものと考えられる。

【００２２】図１０から明らかな通り、Ｗ／Ｏ／Ｗ形複
合エマルジョンにＣ₁₈脂肪酸類、ＥＰＡあるいはＤＨＡ
を添加することにより、インスリンの結腸および直腸吸
収が促進されることが明らかとなった。その吸収促進作
用はＣ₁₈飽和脂肪酸＜Ｃ₁₈不飽和脂肪酸＜ＥＰＡ≦ＤＨ
Ａの順に強くなる傾向が認められた。また、図１１から
明らかな通り、ＤＨＡについては、グリセロールエステ
ル形ではその作用が消失することが明らかとなった。

【００２３】不飽和脂肪酸類添加エマルジョン投与後の
インスリン体内動態を検討した結果、表２（結腸）およ
び表３（直腸）に示されるように、投与部位間で血中濃
度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）および最大血中濃度（Ｃ
_max）には差が認められなかったが、最大血中濃度到達
時間（Ｔ_max）および平均滞留時間（ＭＲＴ）は結腸投
与時の方が延長する傾向が認められた。

【００２４】

【表２】

【００２５】

【表３】

【００２６】図１２から明らかな通り、ＤＨＡ添加エマ
ルジョンはインスリン投与量に依存した血糖低下作用を
示し、最大約２０％の薬理学的利用率が得られた。表１
に示すとおりこの製剤による腸管粘膜刺激性変化はほと
んど認められず、有用性の高い製剤になり得るものと考
えられる。

【００２７】

【発明の効果】消化管での吸収性を高めるための消化管
吸収促進作用をもった安全な物質を提供することができ
た。消化管での吸収性を高めることにより消化管からの
吸収性が低い水溶性薬物を経口的に投与すことが可能と
なった。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンの二段階乳化法
による調製を説明した図面である。

【図２】Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンの内水相（５％
ゼラチン含有バンコマイシン水溶液）、油相（５％リン
脂質、２０％Ｓｐａｎ８０、トリグリセリド、脂肪酸、
α-トコフェロール）、外水相（３％Ｔｗｅｅｎ８０含
有精製水）からなる組成を示した図面である。

【図３】２％ＤＨＡ添加バンコマイシンエマルジョン
（●）およびバンコマイシン溶液（○）投与後の結腸部
（Ｃｏｌｏｎ）または直腸部（Ｒｅｃｔｕｍ）に投与後
の血中バンコマイシン濃度の経時的変化を示した図面で
ある。

【図４】インスリンの投与量を５０Ｕ／ｋｇとし、トリ
グリセリドとしてトリオレインを用い、ステアリン酸、
オレイン酸、リノール酸またはリノレン酸の不飽和脂肪
酸を油相に添加したエマルジョンを、結腸部に投与後の
血中インスリン濃度（インスリンエマルジョンの場合
△、２％脂肪酸添加インスリンエマルジョンの場合□）
および血糖値の経時的変化を示した図面である。

【図５】インスリンの投与量を５０Ｕ／ｋｇとし、トリ
グリセリドとしてトリオレインを用い、ステアリン酸、
オレイン酸、リノール酸またはリノレン酸の不飽和脂肪
酸を油相に添加したエマルジョンを、直腸部に投与後の
血中インスリン濃度および血糖値（インスリンエマルジ
ョンの場合“黒三角形”、２％脂肪酸添加インスリンエ
マルジョンの場合■）の経時的変化を示した図面であ
る。

【図６】２％ＤＨＡまたはＥＰＡ添加インスリンエマル
ジョン投与後の血糖値（インスリンエマルジョンの場合
“黒三角形”、２％脂肪酸添加インスリンエマルジョン
の場合■）の経時的変化を示した図面である。

【図７】２％ＤＨＡまたはＥＰＡ添加インスリンエマル
ジョン投与後の血中インスリン濃度（インスリンエマル
ジョンの場合“黒三角形”、２％脂肪酸添加インスリン
エマルジョンの場合■）の経時的変化を示した図面であ
る。

【図８】ＤＨＡ添加エマルジョンによる結腸部における
血糖低下作用の用量依存性をコントロール●、５Ｕ／ｋ
ｇ“黒三角形”、１０Ｕ／ｋｇ“黒逆三角形”、２５Ｕ
／ｋｇ◆および５０Ｕ／ｋｇ■の範囲について検討した
結果を示した図面である。

【図９】ＤＨＡ添加エマルジョンによる直腸部における
血糖低下作用の用量依存性をコントロール●、５Ｕ／ｋ
ｇ“黒三角形”、１０Ｕ／ｋｇ“黒逆三角形”、２５Ｕ
／ｋｇ◆および５０Ｕ／ｋｇ■の範囲について検討した
結果を示した図面である。

【図１０】Ｗ／Ｏ／Ｗ形複合エマルジョンにＣ₁₈脂肪酸
類、ＥＰＡあるいはＤＨＡを添加することにより、イン
スリンの結腸および直腸吸収が促進されることを示した
図面である。

【図１１】ＤＨＡ添加エマルジョンによる結腸部におけ
る血糖価の形態依存性（インスリンエマルジョンの場合
〇、種々の形態のＤＨＡ添加インスリンエマルジョンの
場合■）を示した図面である。

【図１２】ＤＨＡ添加エマルジョンの最適使用量を示し
た図面である。

【手続補正書】

【提出日】平成１０年６月９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

【図３】

【図６】

【図４】

【図７】

【図５】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１２】

【図１１】

フロントページの続き (72)発明者森下真莉子東京都品川区荏原２−４−41 星薬科大学内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】多価不飽和脂肪酸からなることを特徴と
する消化管吸収促進剤。
【請求項２】上記多価不飽和脂肪酸が、エマルジョン
として油相に含まれている、あるいはマイクロエマルジ
ョンにより均一な一相として含まれている多価不飽和脂
肪酸である請求項１の消化管吸収促進剤。
【請求項３】上記多価不飽和脂肪酸が、エイコサペン
タエン酸および／またはドコサヘキサエン酸である請求
項１または２の消化管吸収促進剤。
【請求項４】多価不飽和脂肪酸が消化管吸収促進剤と
して、エマルジョン剤形の油相に、あるいはマイクロエ
マルジョンにより均一な一相として含まれていることを
特徴とする薬剤。
【請求項５】エマルジョン剤形がＷ／Ｏ／Ｗ形複合エ
マルジョン剤形である請求項４の薬剤。
【請求項６】上記多価不飽和脂肪酸が、エイコサペン
タエン酸および／またはドコサヘキサエン酸である請求
項４または５の薬剤。
【請求項７】消化管からの吸収性が低い水溶性薬物の
エマルジョン剤形である請求項４、５または６の薬剤。
【請求項８】消化管からの吸収性が低い水溶性薬物が
インスリンである請求項７の薬剤。
【請求項９】経口投与剤形である請求項８の薬剤。