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JPH0778023B2 - セフロキシムアクセチル経口製剤 - Google Patents

セフロキシムアクセチル経口製剤

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Publication number
JPH0778023B2
JPH0778023B2 JP63115004A JP11500488A JPH0778023B2 JP H0778023 B2 JPH0778023 B2 JP H0778023B2 JP 63115004 A JP63115004 A JP 63115004A JP 11500488 A JP11500488 A JP 11500488A JP H0778023 B2 JPH0778023 B2 JP H0778023B2
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JP
Japan
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lipid
cefuroxime
cefuroxime acetyl
coating
particles
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP63115004A
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English (en)
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JPS63303928A (ja
Inventor
マイクル・バーナード・ジエイムズ
レナード・ゴドフリー・エリオツト
Original Assignee
グラクソ・グループ・リミテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26292243&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0778023(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB878711432A external-priority patent/GB8711432D0/en
Priority claimed from GB888802926A external-priority patent/GB8802926D0/en
Application filed by グラクソ・グループ・リミテツド filed Critical グラクソ・グループ・リミテツド
Publication of JPS63303928A publication Critical patent/JPS63303928A/ja
Publication of JPH0778023B2 publication Critical patent/JPH0778023B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、「セフロキシムアクセチル（cefuroxime axe
til）」の承認された名称を有するセフロキシムの１−
アセトキシエチルエステルを含有する医薬組成物に関す
る。
英国特許第1453049号明細書に開示されているように、
セフロキシムは広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性
菌に対して高活性を有する点に特徴をもつ価値ある広ス
ペクトル抗生物質であり、この性質は一連のグラム陰性
菌によつて生産されるβ−ラクタマーゼに対する該化合
物の非常に高い安定性によつて高められる。セフロキシ
ムおよびその塩は胃腸管からの吸収性にとぼしいために
主として注射用抗生物質として価値がある。
本発明者らは、セフロキシムのカルボキシル基を１−ア
セトキシエチルエステルとしてエステル化してセフロキ
シムアクセチルにすると、英国特許第1571683号明細書
に記載のように経口投与での有効性が改善されるという
ことを見出した。１−アセトキシエチルエステル化基が
存在すると該化合物は胃腸管から有意に吸収され、次い
で該エステル化基は、例えば血清および体組織中に存在
する酵素によつて加水分解されて抗微生物活性の酸を生
成する。セフロキシムアクセチルは英国特許第2127401
号明細書に開示されている無定形形態で用いるのが特に
有利である。
すなわち、セフロキシムアクセチルは注射だけではなく
経口的に投与できる該抗生物質の一形態を利用可能なら
しめることによつてセフロキシムの価値ある治療の可能
性を拡張した。
経口投与のための抗生物質を提供する好都合な方法は、
溶液もしくは懸濁液として投与されうるかまたは頓服水
剤と一緒にされる顆粒形態とすることである。顆粒の溶
液または懸濁液、例えばシロツプが子供への抗生物質の
経口投与に特に好都合である。しかしながら、セフロキ
シムアクセチルは慣用の顆粒の状態のものでは甘味剤お
よび矯味矯臭剤を添加しても適当に遮蔽することができ
ずしかも長期にわたつて持続する極めて苦い味を有して
いる。
別の問題は、結晶形態および前記の無定形形態の両者に
おけるセフロキシムアクセチルが水性媒体と接触すると
ゼラチン状塊りを生成する傾向を有するということから
生ずる。このゲル化作用は温度依存性であるが、約37℃
の温度、すなわち経口投与された顆粒の崩壊が起こる生
理学的温度で起る。経口摂取に続いて、セフロキシムア
クセチルが周囲の水性媒体中に比較的遅く分散する場合
に、組成物中に存在するセフロキシムアクセチルのゲル
化しうる危険が存在する。このようなゲル生成はセフロ
キシムアクセチルの溶解性を悪くし、そのために胃腸管
からの吸収が悪くなり、すなわちバイオアベイラビリテ
イーが小さくなる。顆粒製剤の場合には、このようなゲ
ル化を避けるために直径が小さくかつ表面積が大きく粒
子を使用するのが望ましい。
セフロキシムアクセチルを顆粒に処方する際には、使用
される液体懸濁液中または実際には口の中における該薬
物の放出を回避することが重要である。このような問題
は、粒子の被覆が水に対して限られた浸透性の脂質コー
チング粒子（lipid coated particles）として前記セフ
ロキシムアクセチルを処方することによつて最小にする
ことができる。被覆の上にあるどのような穴であつて
も、苦味が有効に遮蔽されなかつたことを意味するもの
であるので、従つて重要なことはコーチングが完全であ
るということである。
すなわち、本発明によればセフロキシムアクセチルの極
めて苦い味は実質的に水に不溶性であるが、胃腸内液体
には容易に分散または溶解する完全な脂質コーチングを
セフロキシムアクセチル粒子に施すことによつて克服さ
れうるということが見出された。この処方されたコーチ
ング粒子は、口の湿つた環境では苦いセフロキシムアク
セチルを放出しないが、胃腸内液体と接触すると崩壊し
て胃腸管内に迅速に分散または溶解しうる。
英国特許第2081092号明細書には、医薬物質の苦味を遮
蔽するためにワツクス（すなわち脂質）コーチングを使
用することが開示されている。しかしながら、第１頁第
４行から第２頁第５行には、水添ヒマシ油含有脂質で被
覆されたペナメシリンを含有している英国特許第132316
1号明細書に記載の組成物によつて例示されているよう
に、ワツクスコーチングを使用すると消化管中における
医薬物質の溶解性が悪いということが説明されている。
この問題を克服するために英国特許第2081092号明細書
には使用するワツクスを水膨潤性物質と混合することが
推奨されている。これは水性懸濁液に調製された場合
に、14日までの間の貯蔵中その味覚遮蔽性質を保持しな
ければならないセフロキシムアクセチル顆粒のために適
当でないことは明らかである。水膨潤性物質を含有する
コーチングを使用する場合には、必然的に該コーチング
の味覚遮蔽効果は前記期間中水性媒体中での貯蔵で失わ
れてしまう。
また従来、自由流動性粉剤（例えば米国特許第3247065
号明細書参照）を得るため並びに錠剤またはカプセルと
して処方され得る持効性医薬（例えば米国特許第314616
7号明細書参照）を製造するために脂質コーチングが用
いられてきた。しかしながら、これらの製剤は一般に、
経口用の水性懸濁液中への混入に許容しうるよりも遥か
に大きな粒径からなつている。さらに以下の３点、すな
わち（ｉ）持続放出性医薬において脂質コーチングをこ
れまでに用いたこと、（ii）英国特許第2081092号明細
書に記載のようにワツクスコーチングが用いられる医薬
物質の低いバイオアベイラビリテイーの問題および（ii
i）胃腸管からの吸収が悪いという結果をもたらすセフ
ロキシムアクセチルに関して知られているゲル化傾向を
考慮すると、脂質コーチングで完全に被覆されたセフロ
キシムアクセチル粒子が胃腸管中で迅速に分散しかつ溶
解することができそしてそれ故に許容しうるレベルのバ
イオアベイラビリテイーが達成されうるということは特
に驚くべきことである。
すなわち、本発明の一特徴によれば水に不溶性でありそ
して経口投与するとセフロキシムアクセチルの苦味を遮
蔽するのに役立つが、しかし胃腸内液体と接触すると分
散または溶解する脂質または脂質混合物のコーチングで
粒子が完全に被覆されていることを特徴とする、微粒子
形態のセフロキシムアクセチルからなる組成物が提供さ
れる。
経口用に適したセフロキシムアクセチルの味覚遮蔽され
た粒子を得るために、使用する脂質の融点はそのコーチ
ング粒子が口の中で融解し、それによつて苦味の活性成
分が放出されるのを防止するのに十分高くなければなら
ないが、しかしセフロキシムアクセチル活性成分それ自
体が融解しそして（または）コーチング操作中に化学的
に劣化されてしまう程高くある必要はない。すなわち、
本発明で使用する脂質または脂質混合物は30〜80℃、好
適には40〜70℃の融点を有するのが好都合である。本発
明組成物が無定形のセフロキシムアクセチルを含有する
場合、該脂質または脂質混合物の融点は45〜60℃である
のがさらに好ましい。
適当な脂質の例としては脂肪酸またはその一価アルコー
ル、不揮発油、脂肪、ワツクス、ステロール、りん脂質
および糖脂質をあげることができる。該脂質は例えば高
分子量（Ｃ10〜30）の直鎖状飽和または不飽和脂肪酸例
えばステアリン酸またはパルミチン酸；トリグリセリド
例えば高分子量（Ｃ10〜30）脂肪族酸のグリセリルエス
テル例えばグリセリルトリラウレートまたはグリセリル
トリミリステート；部分的に水添された植物性油例えば
綿実油または大豆油；ワツクス例えば蜜ろうまたはカル
ナウバろう；高分子量（Ｃ10〜30）の直鎖状脂肪族アル
コール例えばステアリルアルコールまたはセチルアルコ
ール；またはこれらの混合物をあげることができる。高
分子量脂肪酸の混合物例えばステアリン酸とパルミチン
酸との混合物、高分子量の直鎖脂肪族アルコールの混合
物例えばセトステアリルアルコール、部分水添の綿実油
と大豆油との混合物並びに高分子量脂肪族酸とグリセリ
ルエステルとの混合物例えばステアリン酸とグリセリル
トリラウレートとの混合物を使用してもよい。良好なバ
イオアベイラビリテイーを与えかつセフロキシムアクセ
チルと殊に適合しうる物理学的性質を有する特に好まし
い脂質は3:7〜7:3の重量比、より好ましくは約1:1の重
量比でパルミチン酸と混合されたステアリン酸である。
本発明組成物は、セフロキシムアクセチルを結晶形態で
またはより好ましくは例えば英国特許第2127401号明細
書に記載のように無定形形態で含有することができる。
所望により、該セフロキシムアクセチルをコーチング性
質を有する物質で最初にアンダーコーチングしてもよ
い。このアンダーコーチングは、セフロキシムアクセチ
ルがそれを被覆する脂質に対して化学的に敏感である場
合に該セフロキシムアクセチルを保護するのに役立ちう
る。
前記アンダーコーチングに用いるコーチング性質を有す
る物質は、水溶性でありかつフイルム形成剤であるのが
好ましい。有用なフイルム形成剤の例としては、多糖類
例えばマルトデキストリン、アルキルセルロース例えば
メチルセルロースもしくはエチルセルロース、ヒドロキ
シアルキルセルロース例えばヒドロキシプロピルセルロ
ースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン並びにメタクリル酸をベースとする
重合体をあげることができる。これらは所望により、水
性または非水性系から適用されうる。マルトデキストリ
ンが特に好ましい。セフロキシムアクセチルが10〜30重
量％例えば約20重量％の濃度で存在しているアンダーコ
ートされた粒子は、脂質によるコーチングに好都合に用
いられうる。
本発明による脂質コーチング粒子は５〜90重量％、より
好ましくは５〜50重量％そしてさらに好ましくは５また
は10〜30重量％のセフロキシムアクセチルを含有するの
が好ましい。セフロキシムアクセチルを最初にアンダー
コーチングする場合、その脂質でコーチングされた粒子
は５〜15重量％のセフロキシムアクセチルを含有するの
が最も好ましい。アンダーコーチングを用いない場合に
は、その脂質でコーチングされた粒子は10〜30重量％の
セフロキシムアクセチルを含有するのが最も好ましい。
一般に、セフロキシムアクセチルの苦味を遮蔽するため
に完全な脂質コーチングを有する粒子は250ミクロン以
下の直径を有することができる。すなわち、１〜250ミ
クロンの直径を有するコーチング粒子が好ましい。この
コーチング粒子の大きさは、セフロキシムアクセチルの
バイオアベイラビリテイー並びに該製剤の経口用として
の許容性に関して重要な因子であり、容積平均直径（me
an diameter by volume）約250ミクロンより大きい平均
粒径は望ましくない砂のような味を有する。すなわち、
本発明の製剤は一般に、100ミクロン以下例えば20〜100
ミクロンまたはより特別には30〜60ミクロンの容積平均
直径を有するコーチング粒子の形態をとる。コーチング
の前に80ミクロン以下例えば５〜50ミクロンの容積平均
直径を有する粒子に完全な脂質コーチングを施すのが好
都合である。例えば無定形のセフロキシムアクセチル
は、英国特許第2127401号明細書に記載のように噴霧乾
燥によつて容積平均直径が５〜50ミクロンである中空ミ
クロスフエアの形態で製造されうる。
本発明のコーチング粒子は、溶融脂質中における微粒子
状セフロキシムアクセチルの分散液を霧化（atomize）
し次いで得られたコーチング粒子を冷却することによつ
て好都合に調製され得る。このような方法は本発明のさ
らに別の特徴を構成する。前記分散液は、溶融した脂質
または脂質混合物に微粒子状セフロキシムアクセチルを
加えることにより、あるいはまた分散液の各成分を固相
で一緒に混合し次いで脂質または脂質混合物を融解する
ことにより製造されうる。
微粒子状セフロキシムアクセチルは、慣用法で例えば高
せん断ミキサーを使用して溶融脂質中に分散させること
ができる。一般に、該溶融脂質の温度はその融点よりも
10〜20℃高い。
セフロキシムアクセチルの脂質コーチング粒子を調製す
るのに特に好ましい分散液は、3:7〜7:3重量比好ましく
は約1:1重量比におけるステアリン酸とパルミチン酸と
の混合物中におけるセフロキシムアクセチルの分散液で
ある。本発明の脂質コーチング粒子を調製するための分
散液中におけるセフロキシムアクセチルの量は、前記の
コーチング粒子中にセフロキシムアクセチルの所望量が
得られるように計算される。この溶融分散液を霧化し、
冷却すると同時に脂質コーチングのセフロキシムアクセ
チルの粒子が得られる。使用することのできる手法は、
慣用のアトマイザー例えば回転アトマイザー、圧力ノズ
ル、空気ノズルおよび音波ノズルを使用することからな
る。
空気ノズル特に標準の噴霧乾燥／冷却装置中に具備され
ている二流体内部または外部混合型空気ノズルアトマイ
ザーを用いるのが特に好都合である。適当な内部混合型
二流体ノズルは、例えば英国特許第1412133号明細書に
記載されている。
本発明のより好ましい特徴を構成する霧化法である内部
混合型二流体ノズルアトマイザーを用いる霧化法におい
て、セフロキシムアクセチルの溶融脂質分散液は一般
に、60〜80℃好ましくは65〜75℃の温度でアトマイザー
ヘツドに供給される。その際上記の正確な温度は使用す
る特定の脂質物質に左右される。ノズルに供給される霧
化ガスは空気であるかまたは乾燥窒素のような不活性ガ
スであることができる。正確な温度は使用されている特
定の脂質物質に左右されるが、該ガスの温度は一般に60
〜90℃、好ましくは70〜85℃である。本発明によれば、
コーチング操作中溶融分散液が維持される温度は霧化に
望ましい粘度を有する分散液が得られるように、使用す
る脂質または脂質混合物の融点よりも10〜20℃高いのが
好ましい。霧化圧力は、前記のより好ましい大きさを有
するコーチング粒子を製造するように調整するのが望ま
しい。
これらのコーチング粒子は慣用手法によつて固化しそし
て集めることができる。コーチング粒子は、粒子の冷却
および固化が完全であるような温度例えば０〜30℃、好
ましくは５〜20℃において冷却空気または好ましくは乾
燥窒素の流れを噴霧室に導入することによつて好都合に
固化されうる。生成物は例えばサイクロン分離器、ダス
トフイルターを用いるかまたは重量下で集めることがで
きる。
脂質物質中に分散するセフロキシムアクセチルをアンダ
ーコーチングする場合、そのアンダーコーチング物質は
慣用のコーチング手法例えば流動床グラニユレーター、
遠心流動床コーターもしくは噴霧乾燥機を用いる噴霧コ
ーチングまたは回転グラニユレータによるコーチングを
用いてセフロキシムアクセチルに適用させることができ
る。前記方法による脂質コーチング粒子の調製におい
て、溶融分散液中のアンダーコーチングされたセフロキ
シムアクセチルの濃度は20〜80重量％より好都合には35
〜65重量％であるのがよい。すなわち、脂質コーチング
はアンダーコーチングされたセフロキシムアクセチルか
ら調製される本発明のコーチング粒子の20〜80重量％、
最も好ましくは35〜65重量％を与えるのが好ましい。
本発明による微粒子状生成物は経口用医薬組成物中に用
いることができそして投与用懸濁液として、または懸濁
液として投与するために用いる前に水またはその他の適
当なビヒクルで再調製する乾燥製剤としてまたは直接投
与して次に水またはその他の適当な液体で流し込むこと
ができるように提供されうる。このような製剤は慣用方
法で製薬的に許容しうる添加剤、例えば懸濁剤および
（または）結合剤例えばアルキルセルロース（例えばメ
チルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例
えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースまたはそれらの混合物、あらかじめゲル化
されたトウモロコシデンプンまたはポリビニルピロリド
ン；充填剤例えばスクロース、デンプン、ラクトースお
よび微結晶性セルロース；吸着剤および流動助剤、例え
ばタルク、酸化アルミニウムおよび二酸化珪素；乳化剤
または濃稠化剤例えばレシチンまたはステアリン酸アル
ミニウム；表面活性剤例えばナトリウムラウリルサルフ
エートまたは非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体；保存剤例えばメチルヒドロキシ
ベンゾエートもしくはプロピルヒドロキシベンゾエート
またはソルビン酸；着色剤例えば二酸化チタン顔料、レ
ーキ染料および酸化鉄顔料；矯味矯臭剤例えばペパーミ
ント芳香剤のような“ミント”芳香剤；並びにバルク甘
味剤例えばソルビトールおよびスクロースまたは人工甘
味剤例えばサツカリンナトリウムおよびナトリウムシク
ラメートを用いて調製されうる。
前記添加剤が固形形態である場合、本発明の粒子は乾燥
混合物形態の該添加剤とともにブレンドされうるか、ま
たは添加剤自体が本発明の活性粒子とのブレンドのため
の賦形剤顆粒中に処方されうるか、またはさらに好まし
くは本発明の粒子が慣用法で添加剤と一緒に顆粒化され
うる。
このような顆粒化法は、慣用のグラニユレーター例えば
スプレーグラニユレーター、回転グラニユレーター、遠
心流動床グラニユレーター、高速ミキサーグラニユレー
ター並びに押出しおよび粉砕の各手法を用いることから
なる。乾燥は慣用法によつて例えばグラニユレーター中
または乾燥オーブンもしくはホツトエアードライヤー中
において実施されうる。勿論、顆粒は所望の大きさのも
のを得るのに都合のよい方法で調製するのが望ましい。
これは一般に顆粒化条件の慣用的調整によりそして必要
ならばこうして製造した顆粒を篩にかけることによつて
達成されうる。
経口用医薬組成物を懸濁液として得る場合、それは脂質
コーチング物質と混和性ならば水性または非水性ビヒク
ル中において存在しうる。懸濁に適当な非水性ビヒクル
としては例えばアーモンド油、分別化ココヤシ油および
油状エステルがあげられる。
すなわち、さらに別の特徴において本発明は本発明組成
物を１種またはそれ以上の製薬担体または賦形剤と一緒
に含有する経口用医薬組成物を提供する。
特に、本発明のセフロキシムアクセチルのコーチング粒
子を１種またはそれ以上の製薬的に許容しうる賦形剤と
一緒に含有する経口用顆粒が提供される。該賦形剤物質
は甘味剤例えばスクロースからなるのが好ましい。存在
しうるその他の製薬的に許容しうる賦形剤の例としては
前記のものをあげることができる。顆粒は前記の慣用法
を用いて製造することができる。顆粒化は例えば各成分
をブレンドしそして水で顆粒化することによつて達成さ
れうる。得られた顆粒は大き過ぎる大きさをもつ粒子を
除去するために篩に通すことができる。1000ミクロン以
下特に800ミクロン以下の直径を有する顆粒が好まし
い。
本発明の粒子を水性媒体中に処方する場合、その媒体
は、脂質コーチングの味覚遮蔽特性の維持を促進する点
で経口的に許容しうる溶質を比較的高い濃度で含有する
のが有利である。すなわち、例えば該水性媒体は有利に
は50〜85重量％好ましくは60〜80重量％の濃度で糖例え
ばスクロースを含有することができる。このような溶質
は、本発明による微粒子状生成物を含有する顆粒中に混
入させるのが好都合でありうる。スクロースの場合には
これもまた甘味剤および保存剤として役立つ。
懸濁液として経口投与用に処方する本発明の製剤は、セ
フロキシムアクセチルを経口投与で使用するために適当
量の水で調製されうる。典型的には、該粒子はセフロキ
シム500mg〜10gに相当する量を含有する多数回投与用懸
濁液またはセフロキシム100〜1000mgに相当する量を含
有する単一投与用懸濁液が得られるように調製される。
ヒトの治療に用いる用量は代表的には成人の場合１日当
たりセフロキシム100〜3000mg例えば250〜2000mgであ
り、子供の場合１日当たり125〜1000mgであるが、その
正確な量はとりわけ投与頻度に左右されるであろう。
以下に、本発明を実施例により説明する。
後記各実施例で用いるセフロキシムアクセチルは、英国
特許第2127401号明細書に記載のようにして調製され、
容積平均粒子直径が５〜50ミクロン（μｍ）である非常
に純粋な噴霧乾燥した無定形物質であつた。
レベル（Revel）Ａは市販食品等級のステアリン酸であ
り、ハイフアツク（Hmfac）は市販等級のステアリン酸
であり、ダイナサン（Dynasan）112はグリセリルトリラ
ウレートでありそしてダイナサン114はグリセリルトリ
ミリステートである。レベルＡ、ハイフアツク、ダイナ
サン112およびダイナサン114はすべて商標名である。
ステアリン酸BPCは、英国薬局方（1973年）中に脂肪酸
主にステアリン酸とパルミチン酸との混合物として明記
されている。米国の「国家処方集XV、1980年」にはステ
アリン酸USNFはステアリン酸40％以上、パルミチン酸40
％以上かつステアリン酸とパルミチン酸90％以上を含有
するものとして明記されている。
後記実施例１〜３における粒径測定は光学顕微鏡、クー
ルター計数器およびレーザー光散乱によつてなされた。
1. 光学顕微鏡検査 脂質コーチング物質の小試料を顕微鏡スライド上でシリ
コン流体中に懸濁させ次いで粒子をImanco FMS顕微鏡を
使用して100倍率で調べそして計数した。
各バツチに対して２枚スライドを調製し、１枚のスライ
ド当たり９個の視野について計数した。それらの粒子を
英国標準計数線（BS3406,1961）に関して分類し次いで
＞60μｍから＜7.5μｍの範囲の各サイズ帯に割り当て
た。各サイズ帯における総数を記録し次いでそれを用い
て下記の式にあてはめて容積平均直径（VMD）を計算し
た。
Ｎ（xi）＝所定のサイズ帯における数 xi＝サイズ帯の中間点 2. クールター計数器 脂質コーチング物質の小試料を顕微鏡スライド上におい
てクールター分散剤中に懸濁させた。この分散された試
料の一定量をクールター計数器（TAII型）の濃度指数が
５〜10％に記録されるまで該計数器の測定ビーカーに加
え、その際該ビーカーには蒸留水中に溶解した塩化ナト
リウムの１％溶液であつて、それを0.45μｍミリポール
（Millipore）フイルターに通して過したものを含有
させた。次にビーカー含量を30秒間超音波処理し、クー
ルター計数器中に戻し、１分間撹拌し次いで読みを行つ
た。8.0μｍ〜128.0μｍの多数のサイズ帯中の粒子につ
いて数計算を行つた。全体で４分撹拌後にこの計算を繰
り返した。
各サイズ帯に対して１分および４分カウントの平均をと
り、それを用いてVMD（前記１）法に記載の式）を計算
した。
前記測定を１個のバツチ当たり最少５個の個別試料につ
いて試料調製の開始から繰り返した。これら５個のVMD
値の平均をとつて単一合成平均値を得た。
特にことわらない限り、容量平均直径を意味するのに本
明細書中に記載のすべての表示はこのクールター計数器
法によつて測定された。
3. レーザー光散乱 脂質コーチング物質の5mg試料を蒸留水中における0.25
％トウイーン80、5mlに加え次いで60秒間超音波処理し
た。試料バイアルを２回逆さにして内容物を混合し、次
いで試料をビーム掩蔽0.2が得られるまでマルベルン（M
alvern）3600E型の粒子選別機（Particle Sizer）の測
定セルに滴加した。試料セル中で１分および４分撹拌後
に読みを行つた。
各試料に対するVMD値を計算した。各バツチについて最
少５個の試料の測定を行いそして合成平均値を得た。
実施例 １ ステアリン酸粉末BPC（850g）中における無定形セフロ
キシムアクセチル（150g）の分散液は、その脂質を融解
し、溶融した脂質の温度をその融点よりも約15℃高い温
度に上昇させ次いでセフロキシムアクセチルを混合下に
加えることによつて調製した。
この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液を蠕動ポ
ンプを用いて噴霧乾燥器／冷却器の装置中に供給し、次
いで外部混合型二流体ノズル〔ノズル出口寸法は2.54mm
（液体口）および3.81〜4.57mm（環状微粒化流体口）で
ある〕を用いて65〜70℃の温度および約345kPa（50ps
i）の霧化圧力で霧化した。生成物を、周囲温度で噴霧
室中に供給する空気流を用いて冷却し次いで固化した生
成物をサイクロン分散器中に集めた。
実施例 ２ ステアリン酸粉末BPC（850g）中における無定形セフロ
キシムアクセチル（150g）の分散液は、その脂質を融解
しそしてその脂質の融点よりも約15℃高い温度を保持す
ることによつて各成分の乾燥混合物から調製した。
この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液をポンプ
で300〜500ml/分の速度において噴霧乾燥器／冷却器の
装置中に入れ、次いで内部混合型二流体ノズル（Delava
n社製、カタログNo.32163−１であり、英国特許第14121
33号明細書に記載）を用いて65〜70℃の温度および276
〜345kPa（40〜50psi）の霧化圧において空気で霧化し
た。生成物を、周囲温度で噴霧室中に供給する空気流を
用いて冷却し次いで固化した生成物を重力によつて集め
た。
実施例 ３ ステアリン酸粉末BPC中における無定形セフロキシムア
クセチルの分散液は、実施例２のようにして調製した。
この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液をギヤー
ポンプを用いて噴霧乾燥器／冷却器の装置中に入れ、次
いで外部混合型二流体ノズル（2.0mm口径）を用いて75
℃の温度および310kPa（45psi）の霧化圧において空気
で霧化した。生成物を、周囲温度で噴霧室中に供給する
空気流を用いて冷却し、次いで固化した生成物をサイク
ロン分離器中に集めた。
実施例１〜３に記載の方法によつて製造した物質のバツ
チについて以下の粒径が記録された。
実施例 ４ セフロキシムアクセチル（124g）とステアリン酸粉末BP
C（676g）との乾燥混合物を撹拌下68℃に加熱して脂質
を融解しそして懸濁液を得た。この溶融脂質／セフロキ
シムアクセチル分散液を、その融解容器に圧力をかける
ことにより約400ml/分の速度で噴霧冷却室に移した。次
にこれを内部混合型二流体ノズル（実施例２に記載）を
用いて、78℃の温度および380kPa（55psi）の圧力にお
いて空気で霧化した。生成物を、噴霧室中に供給する空
気流の中で冷却し、次いで固化した物質を重力で集め
た。容量中間粒子直径（クールター計数器）51μｍ。セ
フロキシムアクセチル含量15.4％。
実施例 ５ 脂質コーチング用分散液は、その脂質を融解し、溶融し
た脂質の温度をその融点よりも15℃高い温度に上昇させ
次いで適当量のセフロキシムアクセチルを高せん断混合
機を用いて混合下に加えることによつて調製した。
この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液を、噴霧
室の高さが1.82mである慣用の噴霧乾燥器／冷却器の装
置中にポンプを用いて約300ml/分の速度で供給し次いで
外部混合型二流体ノズル（実施例１に記載）を用いて27
5〜414kPa（40〜60psi）の霧化圧力で霧化した。生成物
を、７〜11℃で噴霧室中に供給される空気流を用いて冷
却した。固形生成物をサイクロン分離器中に集めた。
セフロキシムアクセチルと種々の脂質とからなる下記混
合物を噴霧冷却してセフロキシムアクセチルの味遮蔽脂
質コーチング粒子を得た。得られた粒子の直径は、“Qu
antimet970"像分析器（Image Analyser）を用いて光学
顕微鏡により測定した。
実施例 ６ マルトデキストリン被覆のセフロキシムアクセチル粒子
は、マルトデキストリン（400g）、何種類もの果物の風
味を混合したエキス芳香剤（1g）およびデンプン1500
（25g）を蒸留水（全体で１となる量）中に高せん断
混合で分散させることにより調製した。高せん断混合で
この懸濁液中にセフロキシムアクセチル（100g）を分散
させ、次いでその分散液を慣用の噴霧乾燥法で噴霧乾燥
した。生成物をサイクロン分離器中に集めた。
次にこのマルトデキストリンで被覆したセフロキシムア
クセチルを実施例５に記載のステアリン酸BPCでコーチ
ングした。
実施例 ７ 実施例５および６に記載の方法を用いて、セフロキシム
アクセチルと種々の脂質からなる下記混合物を噴霧冷却
してセフロキシムアクセチルの味遮蔽脂質コーチング粒
子を得た。
製剤例 ステアリン酸BPCコーチングのセフロキシムアクセチル
を下記の割合でスクロースおよび適当な矯味矯臭剤と合
一する。これらの物質をブレンドし、次に顆粒化流体と
して水を用いて慣用手法で顆粒化する。乾燥後、これら
の顆粒を篩にかけてすべての塊りを除去し次いで瓶の中
に充填する。経口用懸濁液は、この懸濁液5ml当たりセ
フロキシム125mgが得られるように水で調製することに
よつて製造される。 成 分 ％w/w ステアリン酸でBPCコーチング 24.92 されたセフロキシムアクセチル スクロース 74.75 芳香剤（森林の果実） 0.33
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−112564（ＪＰ，Ａ) 英国特許2127401（ＧＢ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】30〜80℃の融点を有し、そして10〜30個の
    炭素原子を有する直鎖状飽和または不飽和脂肪族カルボ
    ン酸、そのグリセリルエステルまたは10〜30個の炭素原
    子を有する直鎖状脂肪族アルコールからなる脂質または
    脂質混合物のコーチングで粒子が完全に被覆されてお
    り、且つ前記の脂質コーチングが水に不溶性でありそし
    て経口投与するとセフロキシムアクセチルの苦味を遮蔽
    するのに役立つが、胃腸内液体と接触すると分散または
    溶解するものであることを特徴とする、微粒子形態のセ
    フロキシムアクセチルからなる経口製剤。
  2. 【請求項２】前記の脂質混合物が、3:7〜7:3の割合での
    ステアリン酸とパルミチン酸との混合物からなる請求項
    １記載の製剤。
  3. 【請求項３】10〜30重量％のセフロキシムアクセチルを
    含有する請求項１または２項に記載の製剤。
  4. 【請求項４】前記セフロキシムアクセチルが、中空ミク
    ロスフェア形態である噴霧乾燥されたセフロキシムアク
    セチルである請求項１〜３項のいずれかに記載の製剤。
  5. 【請求項５】前記のコーチング粒子の直径が１〜250ミ
    クロンである請求項１〜４項のいずれかに記載の製剤。
  6. 【請求項６】微粒子状セフロキシムアクセチルを溶融脂
    質または脂質混合物中に分散し、該分散液を霧化して前
    記脂質または脂質混合物で完全に被覆された粒子を得、
    そして得られたコーチング粒子を冷却しそして集めるこ
    とからなる、請求項１記載の製剤の調製方法。
  7. 【請求項７】前記分散液を空気ノズルアトマイザーで霧
    化する請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】前記アトマイザーが内部混合型二流体ノズ
    ルアトマイザーである請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】請求項１記載の製剤または請求項６記載の
    方法で製造された製剤を１種またはそれ以上の製薬担体
    または賦形剤と一緒に含有する経口製剤。
  10. 【請求項１０】前記脂質コーチングの味覚遮蔽性質の維
    持を補助するのに役立つ経口的に許容されうる溶質を含
    有する、請求項９記載の製剤。
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