[go: up one dir, main page]

DK175593B1 - Partikelformet præparat af cefuroximaxetil, hvor partiklerne er overtrukket med lipider, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Partikelformet præparat af cefuroximaxetil, hvor partiklerne er overtrukket med lipider, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK175593B1
DK175593B1 DK198802632A DK263288A DK175593B1 DK 175593 B1 DK175593 B1 DK 175593B1 DK 198802632 A DK198802632 A DK 198802632A DK 263288 A DK263288 A DK 263288A DK 175593 B1 DK175593 B1 DK 175593B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cefuroxime
lipid
maxetil
composition according
particles
Prior art date
Application number
DK198802632A
Other languages
English (en)
Other versions
DK263288D0 (da
DK263288A (da
Inventor
Leonard Godfrey Elliott
Michael Bernard James
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26292243&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK175593(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB878711432A external-priority patent/GB8711432D0/en
Priority claimed from GB888802926A external-priority patent/GB8802926D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK263288D0 publication Critical patent/DK263288D0/da
Publication of DK263288A publication Critical patent/DK263288A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175593B1 publication Critical patent/DK175593B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

i DK 175593 B1
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende 1-acetoxyætylesteren af cefuroxim, en forbindelse der har det alment antagne navn cefuro-xim-axetil.
5 Som vist i britisk patentskrift nr. 1.453.049 er cefuroxim et værdifuldt bredspektret antibiotikum som udmærker sig ved høj aktivitet mod mange forskellige gramposi.tive og gramnegative mikroorganismer, en egenskab der yderligere styrkes ved den meget høje stabilitet af 10 forbindelsen mod β-laktamaser frembragt af en række forskellige gramnegative mikroorganismer. Cefuroxim og dets salte er først og fremmest værdifulde som injicerbare antibiotika eftersom de absorberes dårligt fra mavetarmkanalen .
15 Det har vist sig at forestring af karboxylgruppen i cefuroxim som en 1-acetoxyætylester til dannelse af ce-furoxim-axeti1 forbedrer effektiviteten af oral indgift som angivet i britiske patentskrift nr. 1.571.683. Tilstedeværelsen af den 1-acetoxyætyl-forestrende gruppe 20 resulterer i væsentlig absorption af forbindelsen fra mave-tarmkanalen, hvorefter den forestrende gruppe hydrolyseres af enzymer der er til stede i fx serum og legemsvæv, til dannelse af den antibiotisk virksomme syre. Det er særlig fordelagtigt at bruge cefuroxim-axetil i amorf 25 form som angivet i britisk patentskrift nr. 2.127.401.
Cefuroxim-axetil har derfor udvidet cefuroximets værdifulde terapeutiske potentiale ved at stille en form af antibiotiket til rådighed, som kan indgives oralt i stedet for kun ved injektion.
30 En hensigtsmæssig dispenseringsform for antibio tiket til oral indgift er et granulat som kan indgives i form af en opløsning eller suspension eller indtages med en slurk vand. Opløsninger eller suspensioner af et granulat i form af fx salt er særlig hensigtmæssig til oral 35 indgift af antibiotika til børn. Cefuroxim-axetil har imidlertid en yderst bitter smag som er langvarig og som ikke kan maskeres tilstrækkeligt ved tilsætning af søde- DK 175593 B1 2 stoffer og aromastoffer til konventionelle doseringsformer for granulater.
Et andet problem stammer fra cefuroxim-axeti lets tendens til, både i krystallinsk form og i den ovennævn-5 te amorfe form, at danne en gelatinøs masse når det kommer i kontakt med vandige medier. Denne geleringsvirkning er temperatur-uafhængig, roen optræder ved temperaturer på ca. 37°C, dvs. ved de fysiologiske temperaturer ved hvilket desintegreringen af et oralt indgiftsgranu-10 lat ville finde sted. Hvor der sker en forholdsvis langsom dispergering af cefuroxim-axetil til det omgivne vandige medium efter indgivelsen, er der risiko for at det cefuroxim-axetil som er til stede i præparatet vil gelere. En sådan geldannelse ville føre til dårlig op-15 løsning af cefuroxim-axetilet og dermed dårlig absorption fra mave-tarmkanalen, dvs. ringe biotilgængelighed.
I tilfælde af kornformige præparater såsom granulater er anvendelse af partikler med lille diameter og højt overfladeareal ønskelig for at undgå en sådan gelering.
20 Ved oparbejdelse af cefuroxim-axetil til granu ler er det betydningsfuldt at undgå afgivelse af lægemidlet til nogen af de anvendte væskesuspensioner eller for den sags skyld i munden. Sådanne problemer kan nedbringes til et minimum ved oparbejning af cefuroxim-axe-25 tilet som 1ipidovertrukne partikler hvis overtræk har begrænset permeabilitet for vand. Alle huller i overtrækket ville medføre at den bitre smag ikke blev effektivt maskeret, og det er derfor vigtigt at overtrækket er helt, "integralt”.
30 Det har således vist sig, at den ekstremt bitre smag af cefuroximaxeti 1 kan modvirkes ved at man på cefu-roximaxeti1-partikler påfører fuldstændige integrale, lipidovertræk som er i det væsentlige uopløselige i vand og som let dispergeres eller opløses i mave-tarmvæsker.
35 De således behandlede overtrukne partikler, der ikke frigiver det bitre cefuroximaxetil til det våde miljø i munden, nedbrydes ved kontakt med mave-tarmvæsken og mu- 3 DK 175593 B1 liggør hurtig dispergering og opløsning i mave-tarmkanalen .
I britisk patentskri Ct nr. 2.081.092 er der en diskussion af anvendelse af voksovertræk (dvs. et lipid-5 overtræk) med henblik på at maskere medicinsk virksomme stoffers bitterhed. Det forklares imidlertid i skriftet, fra side 1 linie 4 til side 2 linie 9, at anvendelse af voksovertræk resulterer i dårlig opløsning af det medicinsk virksomme stof i fordøjelseskanalen som eksempli-10 ficeret af præparater beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.323.161, præparater der indeholder penamecillin overtrukket med lipider indeholdende hydrogeneret risi-nusolie; det foreslåes i britisk patentskrift nr.
2.081.092 at løse dette problem ved at blande de anvend-15 te voksarter med vandkvældbare materialer. Denne forholdsregel ville tydeligvis ikke egne sig til korn af cefuroximaxetil, som ved tilberedning i vandig suspension må bevare de smagsmaskerende egenskaber ved lagring i indtil 14 dage. Hvis der blev anvendt overtræk indeholdende 20 vandkvældbare materialer ville den smagsmaskerende virkning af overtrækket uundgåeligt gå tabt ved lagring i. vandige medier i så lang tid.
Man har også tidligere anvendt 1ipidovertræk til opnåelse af frit strømmende pulvere (se fx US patent-25 skrift nr. 3.247.065) og til fremstilling af præparater med langvarig frigivelse af medikamenter og soirt kan oparbejdes som tabletter eller kapsler (se fx US patentskrift nr. 3.146.167). Disse produkter har imidlertid generelt haft større partikelstørrelse end der ville væ-30 re acceptabelt til inkorporering i en vandig suspension til oral indgift. I betragtning desuden af: (i) den tid ligere anvendelse af lipidovertræk til tilvejebringelse af præparater med langvarig medikamentafgivelse, (i i) problemet med lav biotiIgængelighed af det medicinsk 35 virksomme stof, hvor voksovertræk anvendes som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2.081.092, og (iii) cefu-roximaxetilets kendte tendens til at gelere med deraf DK 175593 B1 4 følgende dårlig absorption fra mave-tarmkanalen, er det sardeles overraskende at partikler af cefuroximaxetil forsynet med ubrudte (integrate) 1ipidovertræk tillader hurtig dispergeting og opløsning i mave-tarmkanalen og 5 således muliggør at der kan opnås acceptable grader af biotilgængelighed.
I følge opf i ndelsen er der derfor tilvejebragt et præparat indeholdende cefuroximaxetil i partikel form, hvilke partikler er forsynet med ubrudte overtræk af et 10 lipid eller en blanding af lipider sorn er uopløselige i vand og som tjener til at maskere cefuroximaxeti lets bitre smag ved oral indgift, men som dispergeres eller opløses ved kontakt med mave-tarmvæsken.
For at tilvejebringe smagsmaskerede partikler af 15 cefuroximaxetil, der egner sig til oral indgift, må smeltepunktet af det anvendte lipid være tilstrækkelig højt til at forhindre smeltning af de overtrukne partikler j munden, hvilket ville føre til frigivelse af den bitre smagende virksomme bestanddel, men ikke så høj 20 at den cefuroximaxetil-virksomme bestanddel selv smelter og/eller bliver kemisk nedbrudt under overtrækningspro-cessen. Lipidet eller lipidblandingen til anvendelse i præparatet ifølge den foreliggende opfindelse har hensigtmæssigt smeltepunkt ved 30-80°C, fortrinsvis 40-70°C.
25 Når præparatet ifølge opfindelsen indeholder amorft ce-furoximaxetil foretrækkes det især at lipidets eller li-pidblandingens smeltepunkt er 45-60°C.
Eksempler på egnede lipider er fedtsyrer eller monovalente alkoholer deraf, faste olier, fedtstoffer, 30 vokser, steroler, fosfolipider og glykolipider. Lipidet kan fx være en mættet eller umættet alifatisk syre med høj molekylvægt (Cjq_.jq) såsom stearinsyre eller palmin-tinsyre; et triglycerid som fx en glycerylester af en høj molekylær vægt ^q) alifatisk syre såsom glyce- 35 ryltrilaurat eller glyceryltrimyristat; en partielt hydrogeneret vegetabilsk olie såsom bomuldsfrøolie eller sojaolie; en voks som fx bivoks eller karnaubavoks; en 5 DK 175593 B1 højmolekylær (Cjg-30^ ligekædet alifatisk alkohol såsom stearylalkohol eller cetylalkohol; eller blandinger deraf. Blandinger af højmolekylære fedtsyrer såsom blandinger af stearinsyre og palmitinsyre, blandinger af 5 højmolekylære alifatiske alkoholer med lige kulstofkæde såsom cetostearylalkohol, blandinger af partielt hydrogeneret bomulds frøolie og partielt hydrogeneret sojaolie og blandinger af højmolekylære alifatiske syrer og gly-cerylestere såsom blandinger af stearinsyre og glyceryl-10 trilaurat kan fx også anvendes. Et særlig foretrukket lipid som giver god biotilgængelighed og har fysiske egenskaber som i særlig grad passer til cefuroximaxetil er stearinsyre i blanding med palmitinsyre i vægtforholdet fra 3:7 til 7:3, fortrinsvis i vægtforholdet 1:1.
15 Præparatet ifølge opfindelsen kan indeholde cefu- roximaxetil i krystallinsk form, men det er fortrinsvis til stede i amorft form fx som beskrevet i britisk pa-tentskrift nr. 2.127.401.
Eventuelt kan man først give cefuroximaxetil et 20 under-overtræk af et stof med coatingsegenskaber. Dette under-overtræk kan tjene til at beskytte cefuroximaxeti-let hvis det skulle være kemisk følsomt for det lipid hvormed det overtrækkes.
Den substans med coatingegenskaber som bruges til 25 under-overtræk er fortrinsvis vandopløselig og er fortrinsvis et filmdannende middel. Filmdannende midler som egner sig til formålet er blandt andet polysakkarider såsom maltodextrin, alkylcellulose såsom metyl- eller ætylcellulose, hydroxyalkylcelluloser (fx hydroxypropyl-30 cellulose eller hydroxypropylmetyicelluloser), polyvi-nylpyrrolidon og polymerer baseret på metakrylsyre. Sådanne under-overtræk kan påføres fra vandige eller ikke-vandige systemer alt efter hvad der er hensigtmæssigt. Maltodextrin foretrækkes i særlig grad. Til overtrækning 35 med lipidet kan man hensigtmæssigt bruge under-overtrukne partikler i hvilket cefuroximaxetilet er til stede i en koncentration på 10-30 vægt%, fx ca. 20 vægt%.
DK 175593 B1 6
De lipidovertrukne partikler ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis 5-90%, navnlig 5-50% og især foretrækkes 5-30 eller 10-30 vaegt% cef uroximaxetil. Når cefuroximaxetilet først er forsynet med et under-over-5 træk, indeholder de lipidovertrukne partikler særlig hensigtmæssigt 5-15 vægt% cefuroximaxeti1; hvor der ikke anvendes noget under-overtræk foretrækkes det især at de lipidovertrukne partikler indeholder 10-30 vægt% ce-furoximaxetil.
10 Generelt kan partikler forsynet med et ubrudt li- pidovertræk til maskering af cefuroximaxetilets bitre smag have en diameter på under 250 pm. Det foretrækkes således at bruge overtrukne partikler med en diameter i området fra 1-250 pm. Størrelsen af de overtrukne partik-15 ler er en vigtig faktor med hensyn til biotilgængeligheden af cefuroximaxetil og sådanne produkters accepter-barhed til oral indgift i den gennemsnitlige partikelstørrelse på over ca. 250 pm middel rumfangs-diameter giver en uønsket grynet fornemmelse. Farmaceutiske produk-20 ter ifølge opfindelsen har således i almindelighed form af overtrukne partikler med en middelrumfangsdiameter på under 100 pm, dvs. i området 20-100 pm og navnlig 30-60 pm. Det er hensigtsnæssigt at påføre de ubrudte lipidovertræk på partikler som forud for overtrækningen har en middel-25 rumfangsdiameter på under 80 pm, fx i området 5-50 pm.
Fx kan amorft cefuroximaxeti1 fremstilles i form af gule mikrokugler med en middelrumfangsdiameter (mean diameter by volume) i området 5-50 pm ved en sprøjtetørringsmetode beskrevet i britisk patentskrift nr. 2.127.401.
30 ’ De overtrukne partikler ifølge opfindelsen kan hensigtsmæssigt fremstilles ved finfordeling af en dispersion af partikelformigt cefuroximaxetil i et smeltet lipid og afkøling af de derved vundne overtrukne partikler, og en sådan fremgangsmåde udgør et yderligere træk 35 ved opfindelsen. Dispersionen kan fremstilles ved tilsætning af partikelformigt cefuroximaxetil til det smeltede lipid eller den smeltede lipidblanding, eller ved 7 DK 175593 B1 at man sammeblander dispersionens bestanddele.i fåst tilstand og derefter smelter lipidet eller lipidblan-dingen.
Det partikelformige cefuroximaxeti 1 kan disper-^ 5 geres i det smeltede lipid ved konventionelle teknikker,
Ex ved anvendelse af et blandeapparat med høje Corskyd-ningskræfter. I almindelighed vil det smeltede lipids temperatur være I0-20°C over dets smeltepunkt.
En særlig Eoretrukken dispersion til fremstilling 10 af lipidovertrukne partikler af cefuroximaxetil er en dispersion af cefuroximaxetil i en blanding af stearinsyre og palmitinsyre i vægtforholdet 3:7 til 7:3, Eor-trinsvis i vægt forholdet ca. 1:1. Mængden af cefuroxim axetil i dispersionen til fremstilling af lipidovertruk-15 ne partikler ifølge opfindelsen er beregnet til tilvejebringelse af den ønskede mængde cefuroximaxetil i de overtrukne partikler som diskuteret foran. Den smeltede dispersion atomiseres til dannelse af partikler af li-pidovertrukket cefuroximaxetil ved afkøling. Teknikker 20 der kan bruges er blandt andet anvendelse af konventionelle forstøvningsapparater såsom roterende atomiseringsapparater, trykdyser, pneumatiske dyser og lyddyser.
Anvendelse af en pneumatisk dyse og navnlig et internt eller eksternt blandende atomiseringsapparat med 25 pneumatisk dyse, beregnet til to væsker og indpasset i et standard sprøjtetørre/køleapparat er særlig hensigtsmæssigt. En egnet dyse til intern sammenblanding af to væsker er fx beskrevet i britisk patentskrift nr.
1.412.133.
30 Ved atomiseringsprocessen med et atomiseringsap parat med intern blandende dyse til to væsker, hvilken atomiseringsproces udgør et foretrukket træk ved opfindelsen, føres den smeltede lipiddispersion af cefuroximaxetil i almindelighed til atomiseringshoved ved en 35 temperatur i området 60-80°C, fortrinsvis 65-75°C, idet den nøjagtige temperatur afhænger af det i det konkrete tilfælde anvendte lipidmateriale. Den atomiseringsgas DK 175593 B1 8 der føres til dysen kan være luft eller en inert gas såsom tør nitrogen. Gassens temperatur vil i almindelighed ligge i området 60-90°C, fortrinsvis 70~85°C, idet den nøjagtige temperatur afhænger af det specielle li-5 pidmaterial.e der bruges i det konkrete tilfælde. Det har vist sig at den temperatur som man holder den smeltede dispersion på under overtrækningsprocesser fortrinsvis skal være i området 10-20°C over vedkommende lipids eller lipidblandings smeltepunkt for at tilvejebringe en 10 dispersion med den til atomiseringen ønskede viskositet.
Det er ønskeligt at regulere atomiseringstrykket på en sådan måde at der frembringes overtrukne partikler med fore-trukken størrelse som omtalt foran.
De overtrukne partikler kan bringes til størkning 15 og indsamles ved konventionelle teknikker. De overtrukne partikler kan hensigtsmæssigt bringes til størkning ved tilførsel af en strøm af kølig luft eller fortrinsvis tørt nitrogen til sprøjtekammeret, fx ved en temperatur på 0-30°C, fortrinvis 5-20°C, så at afkølingen og størk-20 ningen af partiklerne fuldføres. Produktet kan fx indsamles ved hjælp af en cyklon-separator, et støvfilter eller under indvirkning af tyngdekraften.
Når de cefuroximaxetil-partikler, der dispergeres i lipidmaterialet, er under-overtrukne kan man påføre 25 under-overtræksstoffet på cefuroximaxetil ved sædvanlige coatingteknikker, fx ved sprøjtecoating ved hjælp af et granuleringsapparat med fluidiseret leje, et coatingapparat med centrifugal fluidiseret leje eller et sprøjte-tørreapparat eller coatingapparat med roterende granu-30 leringsorgan, ved fremstilling af lipidovertrukne partikler ved den ovenfor beskrevne proces holdes koncentrationen af under-overtrukket cefuroximaxetil i den smeltede dispersion hensigtsmæssigt i området 20-80 vægt%, fortrinsvis 35-65 vægt%. Lipidovertrækket udgør 35 således fortrinsvis 20-80 vægt%, fortrinsvis 35-65 vægt% af de overtrukne partikler ifølge opfindelsen når de fremstilles ud fra under-overtrukne cefuroximaxetil.
9 DK 175593 B1
Det partikelformige produkt ifølge opfindelsen kan bruges i farmaceutiske præparater til oral indgift og kan foreligge som en suspension til direkte indgift, som et tørt produkt til konstitution med vand eller en 5 anden egnet bærevæske før anvendelse til indgift i form af en suspension, eller til direkte indgift, i hvilket tilfældet præparatet derefter skylles ned med vand eller anden egnet væske. Sådanne præparater kan fremstilles på konventionel måde med farmaceutisk acceptable addi-10 tiver såsom suspenderingsmidler og/eller binderoidler som fx alkylcellulose såsom metylcellulose, hydroxyalkylcel-luloser såsom hydroxypropylcellulose og hydroxypropyl-metylcellulose, natriumkarboxymetylcellulose eller blandinger deraf, for-forklisteret majsstivelse eller poly-15 vinylpyrrolidon; fyldstoffer som fx sakkarose, stivelse, laktose og mikrokrystallinsk cellulose; adsorbenter og flydemidler såsom talkum, aluminiumoxid og siliciumdio-xid; emulgerings- og fortykkelsesmidler som fx lecitin eller aluminiumstearater; overfladeaktive midler som fx 20 natriumlaurylsulfat eller non-ioniske polyoxyætylen-po-lyoxypropylenkopolymerer; konserveringsmidler som fx metyl- eller propylhydroxyben2oater eller sorbinsyre; farvestoffer som fx titandioxidpigmenter, lakfarver og jern-oxidpigmenter; aromagivende midler såsom "mynte"-aroma, 25 fx stoffer som giver pebermyntesmag; og naturlige sødemidler som fx sorbitol og sakkarose eller kunstige sødemidler som fx sakkarinnatrium og natriumcyklamat.
Hvor additiver har fast form kan partiklerne i-følge opfindelsen blandes med additiverne i form af en 30 tør blanding, eller additiverne kan i sig selv oparbejdes til et granulat til blanding med de aktive partikler ifølge opfindelsen; navnlig kan partiklerne ifølge opfindelsen fortrinsvis granuleres sammen med additiverne under anvendelse af konventionelle teknikker.
35 Sådanne granuleringsteknikker er blandt andet anvendel se af konventionelle granuleringsapparater som fx sprøjte-granuleringsapparater, roterende granuleringsappara- 10 DK 175593 B1 ter, granuleringsapparater med centrifugal-fluidiseret leje, kombinerede blande- og granuleringsapparater med høj hastighed og ekstruderings- og findelingsteknikker. Tørring kan gennemføres ved sædvanlige teknikker, fx i 5 granuleringsapparatet eller i en tørreovn eller et varm-luft-tørreapparat. Det er selvsagt ønskeligt at granulatets korn fremstilles ved en metode som er praktisk til tilvejebringelse af korn af den ønskede størrelse; dette kan i almindelighed opnås ved konventionel regulering 10 af granuleringsbetingelserne og om nødvendigt ved sigtning af de dannede korn.
Når det farmaceutiske præparat til oral indgift foreligger som en suspension, kan denne være i en vandig eller ikke-vandig bærevæske forudsat at den er for-15 enelig med lipid-overtræksmaterialet. Egnede ikke-van-dige bærevæsker til suspensionen er blandt andet mandelolie, fraktioneret kokosolie og olieagtige estere.
Opfindelsen angår derfor også et farmaceutisk præparat til oral indgift, indeholdende et præparat 20 ifølge opfindelsen sammen med et flere farmaceutiske bærestoffer eller excipienter.
Der foretrækkes især et granulat til oral indgift omfattende de overtrukne partikler af cefuro-ximaxetil ifølge opfindelsen sammen med en eller flere 25 farmaceutisk acceptable excipienter. Excipientmaterialet omfatter fortrinsvis et sødemiddel som fx sakkarose. Andre farmaceutisk acceptable excipienter som kan være til stede er blandt andet de ovenfor beskrevne. Granulatet kan fremstilles ved konventionelle metoder som beskrevet 30 ovenfor. Granuleringen kan Ex opnås ved sammenblanding af bestanddelene og granulering med vand. De resulterende korn kan føres gennem en sigte for at fjerne partikler med for stor størrelse. Der foretrækkes korn eller granuler med en diameter under 1000 pm, navnlig under 35 800 pm.
Når partiklerne ifølge opfindelsen oparbejdes i et vandigt medium, indeholder dette fortrinsvis en oralt DK 175593 B1 1 i acceptabelt solut i relativ høj koncentration eftersom det bidrager til at opretholde 1xpidovertrækkets smags-maskerende egenskaber. Det vandige medium kan således fx indeholde en sukkerart, fx sakkarose, fordelagtigt 5 i koncentrationsområdet 50-85 vacgt% og fortrinsvis 60-80 vægt%. En sådan solut (opløst stof) kan hensigtsmæssigt inkorporeres i de korn som indeholder det partikelforrai-ge produkt ifølge opfindelsen. I tilfælde af sakkarose tjener det også som sødemiddel og konserveringsmiddel.
10 De farmaceutiske produkter ifølge opfindelsen, oparbejdet til oral indgift som en suspension, kan suppleres med en passende mængde vand til anvendelse ved oral indgift af cefuroximaxetil. Partiklerne vil typisk foreligge på en sådan måde at der foreligger en mange-15 dosissuspension indeholdende ækvivalenten til fra 500 mg til 10 g cefuroxim, eller som en enkeltdosissuspension indeholdende ækvivalenten til 100-1000 mg cefuroxim.
Doser tiL behandling af mennesker vil typisk ligge i området på 100-3000 mg cefuroxim om dagen, fx 250-20 2000 mg ceuforoxim om dagen til voksne mennesker og 125- 1000 mg cefuroxim om dagen til børn, men den nøjagtige dosis vil blandt andet afhænge af indgiftshyppigheden.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
25 Det cefuroximaxetil der blev brugt i eksemplerne var højren, sprøjtetørret amorft materiale fremstillet som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2.127.401 og med en gennemsnitlig rumfangsdiameter (mean particle diameter by volume) i området 5-50 pm.
30 "Revel" A er en kommerciel stearinsyre af føde varekvalitet, "Hyfac" er en kommerciel kvalitet af stearinsyre, "Dynasan" 112 er glyceryltrilaurat og "Dynasan" 114 er glyceryltrimyristat. "Revel" A, "Hyfac", "Dyna-san" 112 og "Dynasan" 114 er handelsnavne, i Danmark ik-35 ke indregistrerede varemærker.
Stearinsyre BPC er i British Pharmaceutical Codex (1973) specificeret som en blanding af fedtsyrer, hoved- DK 175593 B1 1 2 sagelig stearinsyre og palmitinsyre - I de forenede staters "National Formulary XV, 1980” er stearinsyre USNF specificeret som indeholdende ikke under 40% stearinsyre, ikke under 40% palmitinsyre og ikke under 90% stearin-5 syre og palmitinsyre tilsammen.
Partikelstørrelsesmålinger til eksemplerne 1-3 blev foretaget ved optisk mikroskopi, ved hjælp af en Coulter Counter og ved laserlysspredning under anvendelse af følgende metoder: 10 1._Optisk mikroskopi
En lille prøve af det lipidovertrukne materiale blev suspenderet på et objektglas i siliconevæske og partiklerne blev betragtet og talt ved 100 ganges for- 15 størrelse ved hjælp af et "Imanco” FMS mikroskop.
For hver portion blev der tilberedt to objektglas og der blev talt ni felter pr. objektglas- Partiklerne blev størrelsesbestemt ud fra et britisk standard gradnet (BS 3406, 1961) og henført til størrelsesbånd i om- .
20 rådet fra >60 pm til <7,5 pm. Det talte antal i hvert størrelsesbånd blev opnoteret og brugt til beregning af en rumfangs-gennemsnitsdiameter {volume mean diameter; VMD) under anvendelse af følgende formel: m 25 Σ N<X£>Xj_4 i=l m Σ Ν(χ.)Χι4 i=l 30 .
hvor : N (Xx) = antal i givet størrelsesbånd χ1 = midtpunkt af størrelsesbåndet 35 DK 175593 B1 n 2._Coulter Counter
En lille prøve lipidovertrukket materiale blev suspenderet i Coulters dispergeringsmiddel på en mikroskopi -objektglas. En portion af denne dispergerede prø-5 ve blev overført til Coulter Counterens målebæger indeholdende en 1%s opløsning af natriumklorid i destilleret vand og filtreret gennem et 0,45 pm ’’Millipore" filter indtil koncentrationsindeksen på Coulter Counteren (model ΤΛΙΙ) registerede mellem 5 og 10%, Bægerets indhold 10 blev derefter lydbehandlet i 30 sekunder, førtes tilbage til Coulter Counteren og omrørt i 1 minut før aflæsningen blev gjort- Der blev taget en optælling af partikler i en antal størrelsesbånd i området 8,0 pm til 128,0 pm. Tællingen blev gentaget efter i alt fire minutters om-15 røring.
Der blev taget et gennemsnit af tællingen ved J minut og ved 4 minutter for hvert størrelsesbånd, og det blev beregnet til at beregne et VMD (formel som beskrevet i metode 1).
20 Målingen blev gentaget fra begyndelsen af prøvens tilberedning på mindst fem særskilte prøver pr, portion.
Der blev taget et gennemsnit af de fem VMD-værdier til frembringelse af en enkelt middelværdi.
Med mindre andet er angivet sigter alle omtaler 25 i nærværende beskrivelse til rumfangs-middeldiametre (VMD) til målinger foretaget ved Coulter Counter-metoden.
3 _Laserlysspredning
En prøve på 5 mg af lipidovertrukne materiale (r) 30 anbragtes i 5 ml 0,25%s ”Tween,My 80 i destilleret vand og blev lydbehandlet i 60 sekunder. Glasset med prøven fik· vendt bunden i vejret to gange for at gennemblande indholdet, hvorefter prøven blev sat dråbevis til målecellen i et Malvern 3600 partikelsesstørrelsesmåleappa-35 rat af type E indtil der fremkom en stråleformørkelse på 0,2. Der blev aflæst efter ét minut og fire minutters omrøring i. prøvecellen.
14 DK 175593 B1
For hver prøves vedkommende blev VMD-værdien beregnet. Der blev udført måling på mindst fem prøver for hver portion og beregnet et kombineret middeltal.
5 Eksempel 1
En dispersion af 150 g amorft cefuroximaxetil i 850 g stearinsyrepulver BPC blev fremstillet ved smeltning af lipidet, øgning af det smeltede lipids temperatur til ca. 15°C over dens jq smeltepunkt og tilsætning af cefuroximaxetil under gen- nemblanding.
Den smeltede lipid/cefuroximaxetil-dispersion indførtes i et sprøjtetørre/køleapparat ved hjælp af en peristaltisk pumpe og atomiseredes ved hjælp af en dyse ^ til to væsker og indrettet til ekstern sammenblanding (dyseudgangsdimensioner 2,54 mm (væskemundstykke) og 3,81-4,57 mm (ring formet atomiseringsvæske-mundstykke)) med luft ved en temperatur på 65-70°C og et atomiseringstryk på ca. 345 kPa. Produktet blev afkølet ved 2q hjælp af en strøm af luft der indførtes i sprøjtekammeret ved omgivelsens temperatur, og det størknede produkt opsamledes i en cyklon-separator.
Eksempel 2 25
En dispersion af 150 g amorft cefuroximaxetil i 850 g stearinsyrepulver BPC blev fremstillet ud fra en tør blanding af bestanddelene ved smeltning af lipidet og opretholdelse af en temperatur på ca. 15°C over lipidets smeltepunkt.
30
Den smeltede lipid/cefuroximaxetil~dispersion blev pumpet ind i et sprøjtetørre/køleapparat med en hastighed på 300-500 ml/minut og atomiseret gennem en dyse til to væsker og intern sammenblanding (leveret af De- lavan Limited, Widnes, Cheshire, katalog nr. 32163-1 og 35 som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.412.133) med luft ved en temperatur på 65-70°C og et atomiseringstryk i området 276-345 kPa. Produktet blev afkølet med en 15 DK 175593 B1 luftstrøm som førtes til sprøjtekammeret ved omgivelsernes temperatur, og det størknede produkt opsamledes ved tyngdekraftens indvirkning.
5 Eksempel 3
Der blev fremstillet en dispersion af amorft ce-furoximaxetil i stearinsyre BPC som beskrevet i eksempel 2.
jq Den smeltede lipid/cefuroximaxetil-dispersion blev med en tandhjulspumpe pumpet ind i et sprøjtetør-re/køleapparat og atomiseret ved hjælp af en dyse til to væsker og til ekstern sammenblanding (boring 2,0 mm) med luft ved en temperatur på 75°C og et atomiserings-j cj tryk på 310 kPa. Produktet blev afkølet ved hjælp af en luftstrøm der førtes ind i sprøjtekammeret ved omgivelsernes temperatur, og det størknede produkt opsamledes i en cyklon-separator.
Følgende partikelstørrelser blev bestemt for por-2o tioner af materiale fremstillet på de måder der er be skrevet i eksemplerne 1-3.
Eksem- Malvern 3600, Coulter Optisk mikroskopi
pel nr. E-type, par- Counter "Imanco" EMS
tikelstørrel- TAII sesmåleappa rat 25 ------ 1 44,91 pm 48,73 pm 42,07 pm n = 10 n = 5 n=2 2 43,93 pm 38,80 pm 40,10 p,
Portion Λ n = 20 n=5 n = 2 30 2 55,56 pm 44,43 pm 43,86 ρπΓ~
Portion B n = 10 n = 5 n=2 3 29,46 pm 37,21 pm 35,18 pm n = 10 n — 10 n = 2
Alle partikelstørrelser er udtrykt som VMD.
35 , n = antal malte prøver
Eksempel 4 16 DK 175593 B1
En tør blanding af 124 g cefuroximaxetil og 676 g stearinsyrepulver BPC opvarmedes til 68°C under omrøring for at smelte lipidet og danne en suspension. Den 5 smeltede lipid/cefuroximaxetil-dispersion blev overført til et sprøjtekølingskammer med en hastighed på ca. 400 ml/minut ved påføring af tryk på smeltebeholderen. Dispersionen blev derefter atomiseret ved hjælp af en dyse til to væsker og beregnet til intern sammenblanding 10 (som beskrevet i eksempel 2) med luft ved en temperatur på 78°C og et tryk på 380 kPa. Produktet blev afkølet i en luftstrøm som indførtes i sprøjtekammeret og det størknede materiale opsamledes under tyngdekraftens indvirkning. Den gennemsnitlige rumfangs-partikeldiameter 75 (Coulter Counter) var 51 Mm og cefuroximaxetilindholdet 15,4%.
Eksempel 5 2q Der fremstilledes en dispersion til 1Lpidcoating ved smeltning af lipidet, øgning af det smeltede lipids temperatur til en temperatur på 15°C over dets smeltepunkt og tilsætning af en passende mængde cerufoximaxe-til under gennemblanding ved hjælp af et blanderapparat med høje forskydningskræf ter .
Den smeltede lipid/cefuroximaxetil-dispersion blev pumpet ind i et konventionelt sprøjtetørre/køleap-parat med en sprøjtekammerhøjde på 1,82 m og med en hastighed på ca. 300 ml/minut, hvorefter dispersionen blev atomiseret ved hjælp af en dyse til to væsker og beregnet til ekstern sammenblanding (som beskrevet i eksempel 1), ved et atomiseringstryk i området 275-414 kPa. Produktet blev afkølet ved hjælp af en luftstrøm indført i sprøjtekammeret ved 7-11°C. Det faste produkt opsamle-^ des i en cyklon-separator.
De følgende blandinger af cefuroximaxetil og forskellige lipider blev sprøjtekølet til dannelse af smags 17 DK 175593 B1 maskerede, lipidovertrukne partikler af cefuroximaxetil. Diameterne af de dannede partikler blev bestemt ved optisk mikroskopi ved hjælp af en "Quantimet 970" billedanalyse tor - 5 Vægt% vægt , g a) Stearinsyrepulver BPC 85 850 cefuroximaxetil 15 150
Talmæssig middelpartikeldiameter 7,18 pm (95% af samtlige vundne 10 partikler havde en diameter på under 22 pm). Rumfangsmæssig middelpartikeldiameter 41,9 pm b) *'Hy fac" 85 850 15 cefuroximaxetil 15 150
Talmæssig middelpartikeldiameter 7,93 pm (95% af samtlige vundne partikler havde en diameter på under 25 pm). Rumfangsmæssig roid-20 delpartikeldiameter 47,5 pm c) Stearinsyrepulver BPC 42,5 212,5 "Dynasan" 112 42,5 212,5 cefuroximaxetil 15 75,0 25 Talmæssig middelpartikeldiameter 8,38 pm (95% af samtlige vundne partiklér havde en diameter på under 32 pm). Rumfangsmæssig middelpartikeldiameter 51,0 pm 30 d) “’Dynasan" 1 14 85 425 cefuroximaxetil 15 75
Talmæssig middelpartikeldiameter 7,32 pm (95% af samtlige vundne 3 5 partikler havde en diameter under 21 pm). Rumfangsmæssig middelpartikeldiameter 47,1 pm 18 DK 175593 B1
Eksempel 6
Der blev fremstillet cefuroximaxetilpartikler overtrukket med maltodextrin ved dispergering af 400 g maltodextrin, 1 g tutti-frutti aromastof og 25 g stivel-' 5 se 1500 i destilleret vand (indtil 1 1) ved sammenblanding under påvirkning af høje forskydningskræfter. 100 g cefuroximaxetil blev dispergeret i denne suspension ved sammenblanding under indvirkning af høje Corskyd-ningskræfter, og suspensionen blev derefter sprøjtetør-10 ret ved konventionel sprøjtetørringsteknik. Produktet opsamledes i en cyklon-separator.
Det maltodextrincoatede cefuroximaxeti1 blev derefter overtrukket med stearinsyre BPC på den i eksempel 5 beskrevne måde.
15 Vægt% Vag t ,g
Stearinsyrepulver BPC 60 600
Maltodextrin-overtrukket cefuroximaxetil 40 400
Talmæssig middelpartikeldiarneter 7,51 pm (95% af samtlige vundne par-20 tikler havde en diameter på under 23 pm) . Rumf angsmacssig middel partikeldiameter 46,0 pm.
Eksempel 7 25
Ved hjælp af de i eksemplerne 5 og 6 beskrevne fremgangsmåder blev følgende blandinger af cefuroximaxetil og forskellige lipider sprøjtekølet til frembringelse af smagsmaskerede, 1ipidovertrukne partikler af 30 cefuroximaxetil.
35 19 DK 175593 B1 Vægt% Vag t ,g a) stearinsyrepulver BPC 55 611
Maltodextrinovertrukket ce fu roximaxeti 1 4 5 500 5 b) Stearinsyrepulver BPC 80 800
Cefuroximaxetil 20 200 c) "Revel" Λ 80 800
Cefuroximaxetil 20 200 10 d) Cetostearylalkohol 85 850
Cefuroximaxetil 15 150 e) Cetostearylalkohol 60 600 15 Maltodextrinovertrukket cef uroximaxetil 40 400 f) "Hyfac" 60 600
Maltodextrinovertrukket cefuroximaxetil 40 400 20 g) Stearinsyrepulver USNF 90 900
Cefuroximaxetil 10 100 h) Stearinsyrepulver USNF 40 200 "Dynasan" 112 40 200 25 Cefuroximaxetil 20 100 i) Stearinsyrepulver BPC 42,5 212,5 "Dynasan" 114 42,5 212,5
Cefuroximaxetil 15 75 30 j) Stearinsyre 42,5 212,5
Palmitinsyre 42,5 212,5
Cefuroximaxetil 15 75 35 k) Stearinsyre 40 200
Palmitinsyre 40 200
Cefuroximaxetil 20 100
Farmaceutisk eksempel 20 DK 175593 B1
Cefuroximaxetil overtrukket med stearinsyre BPC kombineres med sakkarose og et atomiseringsmiddel i de nedenfor viste mængdeforhold. Materialerne sammenblan-5 des og granuleres derefter på konventionel måde med vand som granuleringsvæske. Efter tørring kan kornene sigtes for at fjerne agglomerater, hvorpå de fyldes i flasker.
En suspension til oral indgift fremstilles ved konstituering med vand til tilvejebringelse af 125 mg cefuroxim 10 pr. 5 ml suspension.
Bestanddel Væqt%
Cefuroximaxetil overtrukket med stearinsyre BPC 24,92 Sakkarose 74,75 15 Aromastof (skovfrugter) 0,33 20 25 30 35

Claims (23)

1. Præparat, kendetegnet ved, at det omfatter cefuroximaxetil i partikelform, hvor partiklerne er forsynet 5 med ubrudte overtræk af et lipid eller en blanding af li-pider, som er uopløselige i vand, og som tjener til at maskere cefuroximaxetils bitre smag ved oral administration, men som dispergeres eller opløses ved kontakt med gastrointestinal væske, hvilket lipid eller hvilken lipidblanding 10 har et smeltepunkt i området fra 30 til 80°C, fortrinsvis fra 40 til 70°C.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lipidet omfatter en ligekædet, mættet eller umættet alifa- 15 tisk carboxylsyre med fra 10 til 30 kulstofatomer, en glyce-rylester deraf eller en ligekædet alifatisk alkohol med fra 10 til 30 kulstofatomer.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 lipidet eller blandinger deraf omfatter én eller flere lige- kædede alifatiske carboxylsyrer med fra 10 til 30 kulstofatomer.
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at 25 blandinger af lipider omfatter en blanding af stearin- og palmitinsyre i et vægtforhold på 3:7 til 7:1, fortrinsvis i et vægtforhold på ca. 1:1.
5. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående 30 krav, kendetegnet ved, at det indeholder fra 5 til 90 vægtprocent cefuroximaxetil, fortrinsvis 10 til 30 vægtprocent.
6. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående 35 krav, kendetegnet ved, at det indeholder amorft cefuroximaxetil. DK 175593 B1
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at cefuroximaxetil er spraytørret cefuroximaxetil i form af hule mikrokugler.
8. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at de overtrukne partikler har diametre i området fra 1 til 250 μτη.
9. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående 10 krav, kendetegnet ved, at de overtrukne partikler har en middelrumfangsdiameter på under 100 μτη.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter dis- 15 pergering af partikelformigt cefuroximaxetil i et smeltet lipid eller en smeltet lipidblanding, finfordeling af dispersionen til tilvejebringelse af partikler med ubrudte overtræk af lipidet eller lipid-blandingen og påfølgende afkøling og opsamling af de således vundne overtrukne par-20 tikler.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at lipidet eller en blanding deraf er som defineret i kravene 1-3. 25
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller krav 11, kendetegnet ved, at dispersionen finfordeles gennem et atomiseringsapparat med pneumatisk dyse.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at atomiseringsapparatet er et atomiseringsapparat til to væsker beregnet til intern sammenblanding.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 12 eller krav 13, 35 kendetegnet ved, at den smeltede dispersion finfordeles ved en temperatur i området fra 10 til 20°C over DK 175593 B1 det anvendte lipids eller den anvendte lipidblandings smeltepunkt.
15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 12-5 14, kendetegnet ved, at det partikelformige cefuroximaxetil forud for overtrækningsprocessen har en middelrumfangsdiameter i området fra 5 til 05 μπ».
16. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 12-10 15, kendetegnet ved, at mængderne af det anvendte partikelformige cefuroximaxetil og lipid eller af den anvendte lipidblanding er sådan, at de fører til overtrukne partikler indeholder fra 5 til 50 vægtprocent cefuroximaxetil, fortrinsvis fra 5 til 30 vægtprocent. 15
17. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 12- 16, kendetegnet ved, at dispersionen finfordeles til tilvejebringelse af overtrukne partikler med diametre i området fra 1 til 250 pm. 20
18. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 12- 17, kendetegnet ved, at dispersionen finfordeles til tilvejebringelse af overtrukne partikler med en middelrumfangsdiameter på under 100 pm, fortrinsvist fra 20 25 til 100 pm, mere fortrinsvis fra 30 til 60 pm.
19. Farmaceutisk præparat til oral administration,· kendetegnet ved, at det indeholder et præparat som defineret i krav 1 eller et præparat fremstillet ved en 30 fremgangsmåde som angivet i krav 9 sammen med ét eller flere farmaceutiske bærestoffer eller excipienser.
20. Farmaceutisk præparat ifølge krav 19, kendetegnet ved, at det er i form af granuler. 35
21. Farmaceutisk præparat ifølge krav 19, DK 175593 B1 kendetegnet ved, at det er i form af en vandig suspension.
22. Farmaceutisk præparat ifølge krav 21, 5 kendetegnet ved, at det indeholder en oralt acceptabel opløst substans, som tjener til opretholdelse af lipidovertrækkets smagsmaskerende egenskab.
23. Farmaceutisk præparat ifølge krav 21, 10 kendetegnet ved, at den opløste substans består af sukker i koncentrationsområdet 50 til 85 vægtprocent.
DK198802632A 1987-05-14 1988-05-13 Partikelformet præparat af cefuroximaxetil, hvor partiklerne er overtrukket med lipider, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf DK175593B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8711432 1987-05-14
GB878711432A GB8711432D0 (en) 1987-05-14 1987-05-14 Pharmaceutical composition
GB888802926A GB8802926D0 (en) 1988-02-09 1988-02-09 Pharmaceutical composition
GB8802926 1988-02-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK263288D0 DK263288D0 (da) 1988-05-13
DK263288A DK263288A (da) 1988-11-15
DK175593B1 true DK175593B1 (da) 2004-12-13

Family

ID=26292243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198802632A DK175593B1 (da) 1987-05-14 1988-05-13 Partikelformet præparat af cefuroximaxetil, hvor partiklerne er overtrukket med lipider, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4865851A (da)
JP (1) JPH0778023B2 (da)
KR (1) KR950009097B1 (da)
CN (1) CN1054508C (da)
AT (1) AT393794B (da)
AU (1) AU607996B2 (da)
BE (1) BE1000956A5 (da)
CA (1) CA1328405C (da)
CH (1) CH675357A5 (da)
CY (1) CY1600A (da)
CZ (1) CZ280884B6 (da)
DE (1) DE3816464C3 (da)
DK (1) DK175593B1 (da)
ES (1) ES2009915A6 (da)
FI (1) FI90825C (da)
FR (1) FR2615101B1 (da)
GB (1) GB2204792B (da)
GR (1) GR1000357B (da)
HK (1) HK106191A (da)
HU (1) HU200927B (da)
IE (1) IE61693B1 (da)
IL (1) IL86359A (da)
IT (1) IT1219941B (da)
MY (1) MY103525A (da)
NL (1) NL193682C (da)
NO (1) NO176695C (da)
NZ (1) NZ224598A (da)
PH (1) PH26015A (da)
PL (1) PL272429A1 (da)
PT (1) PT87474B (da)
RU (1) RU1837876C (da)
SA (1) SA91120129B1 (da)
SE (2) SE466047B (da)
SG (1) SG51491G (da)
SK (1) SK277898B6 (da)
UA (1) UA12335A (da)
YU (1) YU46640B (da)
ZW (1) ZW5988A1 (da)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US5356644A (en) * 1989-01-25 1994-10-18 Pfizer Inc. Low calorie fat substitute
US5674504A (en) * 1989-07-12 1997-10-07 L'oreal Cosmetic composition in the form of an aqueous gel containing in suspension spheroids of a non-hydrophilic, lipoidal substance
FR2649608B1 (fr) * 1989-07-12 1991-10-11 Oreal Composition cosmetique sous forme d'un gel aqueux contenant en suspension des spheroides d'une substance lipidique solide non hydrophile
FR2660554B1 (fr) * 1990-04-05 1992-07-03 Oreal Composition cosmetique ou dermo-pharmaceutique aqueuse contenant en suspension des spherouides hydrates d'une substance lipidique hydrophile.
WO1992009275A1 (fr) * 1990-11-30 1992-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation enrobee a liberation rapide
US5380535A (en) * 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
AU653423B2 (en) * 1991-05-28 1994-09-29 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable drug-delivery composition
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
CA2143439A1 (en) * 1992-09-03 1994-03-17 Seang H. Yiv Taste-masking pharmaceutical compostiions and methods for making the same
MX9306393A (es) * 1992-10-16 1994-04-29 Glaxo Group Ltd Composiciones de ranitidina substancialmente libres de sabor amargo, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
ES2194863T3 (es) * 1992-11-30 2003-12-01 Kv Pharm Co Materiales farmaceuticos con enmascarado de sabor.
IT1264020B (it) * 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
AU6774694A (en) * 1993-04-26 1994-11-21 Affinity Biotech, Inc. Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same
US7060293B1 (en) * 1994-05-25 2006-06-13 Purdue Pharma Powder-layered oral dosage forms
US5728403A (en) * 1994-10-05 1998-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Coating technology for taste masking orally administered bitter drugs
BE1009257A3 (nl) * 1995-03-21 1997-01-07 Universiteit Gent Lab Voor Far Farmaceutische matrix.
GB9702799D0 (en) * 1997-02-12 1997-04-02 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US6242019B1 (en) 1997-08-14 2001-06-05 Warner-Lambert Company Taste modified hard confectionery compositions containing functional ingredients
CA2209868C (en) * 1997-08-15 2001-08-14 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil
IN186539B (da) * 1997-09-29 2001-09-29 Ranbaxy Lab Ltd
DK1037607T3 (da) * 1997-12-08 2004-06-21 Altana Pharma Ag Hidtil ukendt suppositoriumsform, der omfatter en syrelabil aktiv forbindelse
US5891476A (en) * 1997-12-22 1999-04-06 Reo; Joe P. Tastemasked pharmaceutical system
US20020009478A1 (en) * 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
AT413647B (de) * 1998-11-26 2006-04-15 Sandoz Ag Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten
KR100768034B1 (ko) * 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
IN190831B (da) * 1999-03-19 2003-08-23 Ranbaxy Lab Ltd
AU771516B2 (en) 1999-04-06 2004-03-25 Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Drinkable ibuprofen pharmaceutical suspension
IN191239B (da) 1999-06-11 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
KR100342943B1 (ko) * 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
JP2002138034A (ja) * 2000-10-27 2002-05-14 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法
EP1414417A4 (en) * 2000-12-01 2004-05-06 Abdul Rehman Khan PHARMACEUTICAL FORMULATION
JP4310605B2 (ja) * 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
US6589955B2 (en) 2001-06-20 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Pediatric formulation of gatifloxacin
US20050013862A1 (en) * 2001-09-05 2005-01-20 Vectura Limited Functional powders for oral delivery
CZ12993U1 (cs) * 2001-11-23 2003-02-10 Glaxo Group Limited Farmaceutický prostředek
KR20030055571A (ko) * 2001-12-27 2003-07-04 주식회사 백텍 카르복실 메틸 세룰로오스를 이용한 서방성마이크로스피어 제제의 개발
AU2003209673B2 (en) * 2002-03-08 2007-10-18 M/S. Ind-Swift Limited Tasteless directly compressible fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof
NZ534746A (en) * 2002-03-12 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Palatable oral suspension and method
KR100523082B1 (ko) * 2002-09-11 2005-10-20 (주)다산메디켐 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법
US20060018972A1 (en) * 2002-11-26 2006-01-26 Upm Pharmaceuticals, Inc. Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs
US20100092562A1 (en) * 2002-11-26 2010-04-15 Hollenbeck R Gary Sustained-release drug delivery compositions and methods
FR2848855B1 (fr) * 2002-12-23 2005-02-11 Aventis Pharma Sa Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout
US20040146553A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste
WO2005002540A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Ranbaxy Laboratories Limited Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil
US20050084540A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-21 Indranil Nandi Taste masking antibiotic composition
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
US20090175952A1 (en) * 2004-01-09 2009-07-09 Jong Soo Woo Cefuroxime axetil granule and process for the preparation thereof
KR100801589B1 (ko) 2004-01-09 2008-02-05 한미약품 주식회사 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법
DE602004023764D1 (de) * 2004-03-19 2009-12-03 Zentiva Kimyasal Ueruenler San Herstellung von lipid-beschichtetem cefuroxime axetil
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US7727576B2 (en) * 2004-04-16 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. System and a method for producing layered oral dosage forms
GB2419094A (en) 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
BRPI0419125A (pt) * 2004-12-10 2007-12-11 Council Scient Ind Res composição farmacêutica e processo para a preparação de uma composição farmacêutica
US7378109B2 (en) * 2004-12-23 2008-05-27 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof
DE102005019458A1 (de) 2005-04-25 2006-10-26 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil
US20060292225A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Felix Arthur M Water soluble analgesic formulations and methods for production
CN100402035C (zh) * 2005-07-07 2008-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物
US8900637B2 (en) * 2005-12-02 2014-12-02 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
DE102005062270A1 (de) * 2005-12-24 2007-06-28 Bayer Technology Services Gmbh Geschmacksmaskierung von Pulvern
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US8110226B2 (en) 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
FR2959130A1 (fr) 2010-04-21 2011-10-28 Sanofi Aventis Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant.
KR101948351B1 (ko) * 2011-04-20 2019-02-14 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 카로테노이드를 포함하는 비들렛
WO2013024373A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Dhanuka Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition comprising cefuroxime
CN102440960A (zh) * 2011-09-01 2012-05-09 山东鲁抗医药股份有限公司 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法
WO2013038323A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Unimark Remedies Ltd. Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil
WO2013053793A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Dsm Ip Assets B.V. Novel coating system
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
CN103330683B (zh) * 2013-06-26 2014-12-03 神威药业集团有限公司 一种富马酸替诺福韦酯细粒剂
SI3865120T1 (sl) 2013-07-19 2025-12-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Konzervirani eterificirani derivati ciklodekstrina, ki vsebujejo tekoč vodni farmacevtski sestavek
CN103610680B (zh) * 2013-11-07 2015-12-30 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
KR101899773B1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-18 일동제약(주) 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
CN107233317B (zh) * 2017-05-25 2020-07-24 北京万鹏朗格医药科技有限公司 一种含精氨酸布洛芬的药物组合物及其制备方法
KR102044676B1 (ko) * 2019-03-27 2019-11-14 주식회사 씨트리 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구의 제조방법
CN112516076B (zh) * 2020-12-16 2024-05-03 郑州百瑞动物药业有限公司 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921883A (en) * 1957-05-03 1960-01-19 Smith Kline French Lab Novel coating material for medicaments
GB922697A (en) * 1958-12-01 1963-04-03 Merck & Co Inc Coated vitamin preparations and a process for making them
US3080293A (en) * 1960-08-02 1963-03-05 Hoffmann La Roche Process of making pleasant-tasting niacinamide beadlets
GB1323161A (en) * 1970-02-16 1973-07-11 Wyeth John & Brother Ltd Penicillin composition
DE2115116C3 (de) * 1970-03-27 1982-04-15 Sankyo Co., Ltd., Tokyo Gleitmittel und Verfahren zu dessen Herstellung
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
JPS51112564A (en) * 1975-03-28 1976-10-05 Ajinomoto Kk Production of nutritive matearial for diet food
DE2950977A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-10 Donald E Panoz Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPS6029682B2 (ja) * 1980-07-11 1985-07-12 山之内製薬株式会社 苦味のない製剤用組成物およびその製造法
US4302440B1 (en) * 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
YU44680B (en) 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
US4533542A (en) * 1983-08-22 1985-08-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
US4713245A (en) * 1984-06-04 1987-12-15 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof
US4764375A (en) * 1985-09-11 1988-08-16 Kv Pharmaceutical Company Sachet drug delivery system
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
SA91120129B1 (ar) 2004-08-29
GR1000357B (el) 1992-06-25
CN1054508C (zh) 2000-07-19
RU1837876C (ru) 1993-08-30
NO176695C (no) 1995-05-16
NL193682B (nl) 2000-03-01
HK106191A (en) 1992-01-03
HUT47022A (en) 1989-01-30
DK263288D0 (da) 1988-05-13
SG51491G (en) 1991-08-23
DK263288A (da) 1988-11-15
FR2615101A1 (fr) 1988-11-18
YU46640B (sh) 1994-01-20
ZW5988A1 (en) 1990-04-04
SK277898B6 (en) 1995-07-11
IL86359A0 (en) 1988-11-15
DE3816464C2 (de) 1996-08-29
AT393794B (de) 1991-12-10
PT87474B (pt) 1992-09-30
PH26015A (en) 1992-01-29
PT87474A (pt) 1989-05-31
BE1000956A5 (fr) 1989-05-23
NZ224598A (en) 1989-08-29
CS403391A3 (en) 1992-08-12
KR880013560A (ko) 1988-12-21
FI882253A0 (fi) 1988-05-13
AU1615788A (en) 1988-11-17
PL272429A1 (en) 1989-02-20
SE8801813D0 (sv) 1988-05-13
FI90825C (fi) 1994-04-11
YU92788A (en) 1990-06-30
CA1328405C (en) 1994-04-12
JPS63303928A (ja) 1988-12-12
SE466047B (sv) 1991-12-09
IE61693B1 (en) 1994-11-16
GB2204792B (en) 1991-01-23
NL193682C (nl) 2000-07-04
ATA125988A (de) 1991-06-15
AU607996B2 (en) 1991-03-21
GB2204792A (en) 1988-11-23
GB8811378D0 (en) 1988-06-15
IT8847962A0 (it) 1988-05-13
IL86359A (en) 1992-11-15
US4865851A (en) 1989-09-12
CN88102851A (zh) 1988-12-21
NO882123L (no) 1988-11-15
IE881452L (en) 1988-11-14
KR950009097B1 (ko) 1995-08-14
FI882253L (fi) 1988-11-15
HU200927B (en) 1990-09-28
DE3816464C3 (de) 2001-12-20
CY1600A (en) 1992-04-03
DE3816464A1 (de) 1988-11-24
SE8801813L (sv) 1988-11-15
UA12335A (uk) 1996-12-25
CH675357A5 (da) 1990-09-28
GR880100317A (en) 1989-02-23
ES2009915A6 (es) 1989-10-16
FR2615101B1 (fr) 1992-02-07
NO176695B (no) 1995-02-06
NO882123D0 (no) 1988-05-13
JPH0778023B2 (ja) 1995-08-23
CZ280884B6 (cs) 1996-04-17
IT1219941B (it) 1990-05-24
FI90825B (fi) 1993-12-31
NL8801236A (nl) 1988-12-01
MY103525A (en) 1993-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175593B1 (da) Partikelformet præparat af cefuroximaxetil, hvor partiklerne er overtrukket med lipider, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf
Lavanya et al. Pelletization technology: a quick review
WO1996019200A1 (en) Sustained-release granular preparation and process for producing the same
WO2002096466A1 (fr) Composition de medicament
JP2000500477A (ja) 即時放出型の薬学的組成物
KR20070007129A (ko) 안정성이 향상된 고형 제제 및 그 제조 방법
ES2233971T3 (es) Procedimiento de produccion de una preparacion granular.
JP3833314B2 (ja) 発泡性組成物およびその製造方法
JP2021042251A (ja) 造粒組成物
JPH0776517A (ja) 医薬用組成物
RU2376013C2 (ru) Пероральный препарат и способ его получения
KR20120084296A (ko) 불쾌미 마스킹 입자 및 이것을 함유하는 경구제제
SI8810927A (sl) Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka cefuroksim aksetila
CN103816123A (zh) 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法
EP1727524A1 (en) Preparation of lipid coated cefuroxime axetil
JPH02300117A (ja) 固形医薬製剤の製造方法
EP4051231A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising a melt-agglomerated active ingredient core
DE10149652A1 (de) Mittel zur peroralen Verabreichung von Natriumbenzoat, seine Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired