SE466047B - Partikelformig komposition av cefuroxim-axetil daer partiklarna oeverdragits med lipider samt foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents

Description

466 047 antibiotikum tillgängligt som kan administreras oralt hellre än enbart genom injektion.

Ett lämpligt sätt att tillhandahålla antibiotika för oral administration är i form av granula som kan administreras som en lösning eller suspension eller tas med en klunk vatten.

Lösningar eller suspensioner av granula som t.ex. en sirap är särskilt lämplig för oral administration av antibiotika till barn. Emellertid har cefuroxim-axetil en utomordentligt bitter smak som håller i sig länge och som inte kan tillräckligt mas- keras genom tillsats av sötningsmedel eller smakmedel till konventionella granulatutformningar.

Ett annat problem härrör från tendensen hos cefuroxim-axetil, både i kristallinisk form och i den ovan nämnda amorfa formen, att bilda en gelatinös massa vid kontakt med vattenhaltiga media. Denna gelbildningseffekt är temperaturberoende men in- träffar vid temperaturer på omkring 37°C, d.v.s. vid de fysio- logiska temperaturer vid vilka upplösningen av ett oralt ad- ministrerat granulat skulle äga rum. Där det är en relativt långsam dispersion av cefuroxim-axetil i det omgivande vatten- haltiga mediet efter intagning, är det risk för att cefuroxim- axetil som finns i kompositionen kan bilda gel. Sådan gelbild- ning skulle leda till dålig upplösning av cefuroxim-axetil och följaktligen dålig absorption från gastraintestinal- systemet, d.v.s. låg biotillgänglighet. När det gäller gfanula- formuleringar är användningen av partiklar med liten diameter och stor ytarea önskvärd för att undvika sådan gelbildning.

Vid formuleringen av cefuroxim-axetil i granula är det.viktigt att undvika frigöring av läkemedlet i varje flytande suspen- sion som användes eller faktiskt i munnen. Sådana problem kan minimeras genom formulerinq av cefuroximfaxetil som lipid- överdragna partiklar vilkas överdrag har begränsad genom- tränglighet för vatten. Varje hål i överdraget skulle betyda att den bittra smaken inte effektivt maskerades och det är Viktigt därför att överdraget är helt.

Vi har sålunda funnit att den extremt bittra smaken hos cefuroxim-axetil kan övervinnas genom applikation på cefuroxim- axetil-partiklar av helt lipidöverdrag som i allt väsentligt är olösligt i vatten men som lätt dispergeras eller löses i gastrointestinalvätskan. Även om den bittra cefuroxim-axetilen inte frigöres i den fuktiga miljön i munnen, nedbrytes de formulerade överdragna partiklarna vid kontakt med gastro- intestinalvätska, och ger på så sätt snabb dispersion och upp- lösning i gastrointestinalsystemet.

Brittisk patentskrift nr 2081092 behandlar användningen av vax (d.v.s. lipid)-överdrag i syfte att maskera bitterheten hos medicinska substanser. Det förklaras emellertid på sid. l, rad 4, till sid. 2, rad 5, att användningen av vaxöverdrag resulterar i dålig upplösning av de medicinska substanserna i matsmältningskanalen såsom exemplifierats genom kompositio- ner beskrivna i brittisk patentskrift nr 1323161 vilka inne- håller penamecillin överdraget med lipider~innehållande hydre- rad ricinolja; det föreslås i brittiskypatentskrift nr 2081092 att övervinna dessa problem genom blandning av de använda vaxerna med ämnen som kan svälla i vatten. Detta kan klart inte vara lämpligt för cefuroxim-axetil-granula vilka när de blandats till vattensuspensioner måste behålla sina smakmaskerande egenskaper vid lagring upp till 14 dagar. Om ett överdrag som innehåller ämnen som sväller i vattnet skulle användas, då skulle oundvikligen den smakmaskerande effekten hos överdraget förloras vid lagring i vattenhaltiga media under denna tidsperiod.

Lipidöverdrag har hittills även använts för att ge frifly- tande pulver (se t.ex. US patent nr 3247065) och vid fram- ställning av läkemedel med fördröjd frisättning vilka kan formuleras som tabletter eller kapslar (se t.ex. US patent nr 3146167). Dessa produkter har emellertid i allmänhet.Varit av mycket större partikelstorlek än som skulle vara accepta- belt för inkorporering i en vattensuspension för oral ad- ministration. Dessutom med hänsyn till: (i) den tidigare an- 466 047 vändningen av lipidöverdrag i läkemedel med fördröjd frisätt- ning, (ii) problemet med låg biotillgänglighet hos medicinska substanser där vaxöverdrag användes som är beskrivet i brit- tisk patentskrift nr 2081092 och (iii) den kända tendensen hos cefuroxim-axetil till gelbildning med följande dålig absorp- tion från gastrointestinalsystemet, är det särskilt över- raskande att cefuroxim-axetil-partiklar försedda med hela lipidöverdrag medger snabb dispersion och upplösning i gastro- intestinalsystemet och därmed möjliggör att godtagbara nivåer för biotillgänglighet uppnås.

Enligt en aspekt hos uppfinningen tillhandahåller vi därför en komposition omfattande cefuroxim-axetil i partikelform, där partiklarna försetts med hela överdrag av en lipid eller en blandning av lipider som är olösliga i vatten och som tjä- nar till att maskera den bittra smaken hos cefuroxim-axetil vid oral administration men som dispergeras eller upplöses vid kontakt med gastrointestinalvätska.

För-att ge smakmaskerade partiklar av cefuroxim-axetil lämp- liga för oral administration skall lipidens smältpunkt vara tillräckligt hög för att förebygga smältning av de över- dragna partiklarna i munnen, och därigenom föranleda fri- sättning av den bittert smakande aktiva ingrediensen, men inte så hög att den aktiva cefuroxim-axetil-ingrediensen,själv smälter och/eller kemiskt nedbrytes under överdragningsför- farandet. Därför skall lipiden eller blandningen av lipider för-användning i den föreliggande uppfinningen lämpligen ha en smältpunkt från 30 till 80°C och företrädesvis från 40 till 70°C. Då kompositionen enligt uppfinningen innehåller- amorf cefuroxim-axetil, är-smältpunkten hos lipiden eller blandningen av lipider dank helst från 45 till 60%.

Lämpliga lipider omfattar fettsyror eller envärda alkoholer- därav, feta oljor, fetter, vaxer, steroler, fosfolipider och glykolipider. Lipiden kan t.ex. vara en högmolekylär (Cl0_30) rakkedjig mättad eller omättad alifatisk syra, såsom stearin- 466 047 syra eller palmitinsyra; en triglycerid t.ex. en glyceryl- ester av en högmolekylär (ClO_30) alifatisk syra, såsom gly- ceryltrilaurat eller glyceryltrimyristat; en partiellt hydre- rad vegetabilisk olja såsom bomullsfröolja eller sojabönolja; ett vax t.ex. bivax eller carnaubavax; en högmolekylär (Cl0_3Û) rakkedjig alifatisk alkohol såsom stearylalkohol eller cetylalkohol; eller en blandning därav. Blandningar av högmolekylära fettsyror såsom blandningar av stearinsyra och palmitinsyra, blandningar av högmolekylära rakkedjiga alifa- tiska alkoholer, såsom cetostearylalkohol, blandningar av partiellt hydrerade bomullsfrö- och söjabönoljor och bland- ningar av högmolekylära alifatiska syror och glycerylestrar såsom en blandning av stearinsyra och glyceryltrilaurat kan t.ex. användas. En särskilt föredragen lipid som ger god bio- tillgänglighet och som har fysiska egenskaper som särskilt låter sig förenas med cefuroxim-axetil är stearinsyra i blandning med palmitinsyra i en proportion i området 3:7 till 7:3 i vikt, helst omkring l:l i vikt.

Kompositionen enligt uppfinningen kan innehålla cefuroxim- axetil i kristallinisk form eller hellre i amorf form, t.ex. som beskrivits i brittisk patentskrift nr 2127401.

Om så önskas kan cefuroxim-axetil först underbehandlas med en substans med drageringsegenskaper. Denna underbehandling kan tjäna till att skydda cefuroxim-axetilen då den kan vara ~kemiskt känslig för lipiden med vilken den drageras.

Den substans med drageringsegenskaper som användes för under- behandlingen är företrädesvis vattenlöslig och är företrädes- vid ett filmbildande medel. Användbara filmbildande medel om- fattar-polysackarider såsom maltdextrin, alkylcellulosor-sâ- som metyl- eller etylcellulosa, hydroxialkylcellulosor (t.ex. hydroxipropylcellulosa eller hydroxipropylmetylcellulosorI, polyvinylpyrrolidon och polymerer baserade på metakrylsyra.

Dessa kan appliceras från vattenhaltiga eller-icke-vatten- haltiga system efter-vad som är lämpligt. Maltdextrin föredras 466 047 särskilt. Underbehandlade partiklar i vilka cefuroxim-axetil är närvarande i en koncentration av lO till 30 viktprocent t.ex. omkring 20 viktprocent kan lämpligen användas för dra- gering med lipiden.

De lipidöverdragna partiklarna enligt uppfinningen innehåller företrädesvis från 5 till 90 viktprocent, helst från 5 till 50 viktprocent och dock helst från 5 eller l0 till 30 vikt- procent cefuroxim-axetil. Då cefuroxim-axetil först under- behandlas innehåller de lipidöverdragna partiklarna helst från 5 till 15 viktprocent cefuroxim-axetil; då ingen under- behandling användes innehåller de lipidöverdragna partiklarna helst från l0 till 30 viktprocent cefuroxim-axetil.

Vanligen kan partiklar försedda med ett helt lipidöverdrag för att maskera den bittra smaken av cefuroxim-axetil ha en diameter på mindre än 250 mikron. överdragna partiklar med diametrar i området från l till 250 mikron föredras sålunda.

Storleken av de överdragna partiklarna är en betydande faktor med avseende på biotillgängligheten för cefuroxim-axetil och godtagbarheten av sådana produkter för oral administration, då medelpartikelstorlekar överstigande omkring 250 mikron i medeldiameter i volym har en oönskad sandig smak. Farmaceu- tiska produkter enligt uppfinningen är därför vanligen i form av överdragna partiklar som har en medeldiameter i volym på mindre än 100 mikron, t.ex. i området från 20 till 100 mikron eller i all synnerhet 30 till 60 mikron. Det är lämpligt att applicera de hela lipidöverdragen till partiklar som före överdragningen har en medeldiameter i volym på mindre än 80 mikron, t.ex. i omrâdet från 5 till 50 mikron. Exempelvis kan amorf cefuroxim-axetil framställas i form av ihåliga mikrokulor med en medeldiameter i volym i omrâdet från 5 till 50 mikron genom en spraytorkningsmetod som beskrivits i brittisk patentskrift nr 2127401. ' De överdragna partiklarna enligt uppfinningen kan lämpligen framställas genom finfördelning av en dispersion av cefuroxim- 466 047 axetil-partiklar i en smält lipid och kylning av de därvid er- hållna överdragna partiklarna och ett sådant förfarande utgör ytterligare ett drag hos uppfinningen. Dispersionen kan fram- ställas genom tillsats av cefuroxim-axetil-partiklar till den smälta lipiden eller blandningen av lipider eller alterna- tivt ihopblandning av ingredienserna i dispersionen i fast form och sedan smältning av lipiden eller blandningen av lipi- der.

Cefuroxim-axetil-partiklarna kan dispergeras i den smälta lipiden med användning av konventionell teknik, t.ex. använd- ning av en högskjuvningsblandare. I allmänhet skall tempera- turen hos den smälta lipiden vara 10 till 20°C över dess smältpunkt.

En särskilt föredragen dispersion för framställning av lipid- överdragna partiklar av cefuroxim-axetil är en dispersion av cefuroxim-axetil i en blandning av stearinsyra och palmitin- syra i ett förhållande i området 3:7 till 7:3 i vikt, före- trädesvis i förhållandet omkring l:l i vikt. Mängden cefuroxim- axetil i dispersionerna för framställning av lipidöverdragna partiklar enligt uppfinningen beräknas för att ge den önskade mängden cefuroxim-axetil i den överdragna partikeln som dis- kuterats ovan. Den smälta dispersionen finfördelas för att ge partiklar av lipidöverdragen cefuroxim-axetil vid kylning. - Teknik som kan användas inkluderar användningen av konven- tionella finfördelare såsom roterande finfördelare, tryck- munstycken, pneumatiska munstycken och ljudmunstycken.

Användningen av ett pneumatiskt munstycke och särskilt en två-vätske inre eller yttre blandningsfinfördelare med pneu- matiskt munstycke monterad i en standardspraytork/kylapparat är särskilt lämplig. Ett särskilt inre två-vätske-blandnings- munstycke är som t.ex. beskrivits i brittisk patentskrift nr- 1412133.

I finfördelningsprocessen med användning av en inre bland-a 466 047 ningsfinfördelare med två-vätske-munstycke, vilken finfördel- ningsprocess konstituerar ett föredraget drag hos uppfinningen, tillsättes vanligen den smälta lipiddispersionen av cefuroxim- axetil till finfördelarhuvudet vid en temperatur i området från so till so°c, företrädesvis 65 till 75°c, den exakta tem- peraturen beroende på det särskilda lipidmaterial som användes.

Den finfördelningsgas som tillföres munstycket kan vara luft eller en inert gas såsom torr kvävgas. Temperaturen hos gasen skall allmänt vara inom området 60 till 90°C, företrädesvis 70 till 85°C med den exakta temperaturen beroende på det sär- skilda lipidmaterial som användes. Vi har funnit att i över- dragningsförfarandet är temperaturen vid vilken den smälta dispersionen hâlles i området från 10 till 20°C över smält- punkten hos den använda lipiden eller blandningen av lipider för att ge en dispersion med den önskade viskositeten för fin- fördelning. önskvärt är att finfördelningstrycket kontrolle- ras för att ge överdragna partiklar av föredragen storlek en- ligt vad som omnämnts ovan.

De överdragna partiklarna kan göras solida och uppsamlas ge- nom konventionell teknik. De överdragna partiklarna kan lämp- ligen göras solida genom att applicera en ström av kall luft eller företrädesvis torr kvävgas till spraykammaren vid en temperatur av t.ex. o till 3ø°c, företrädesvis s till 2o°c, så att kylningen @fl1stelnandet av partiklarna är fullständig.

Produkten kan t.ex. uppsamlas med användning av en cyklon- separator, ett dammfilter-eller under tyngd.

Då cefuroxim-axetil för dispersion i lipidmaterial är under- behandlad, kan underbehandlingssubstansen.appliceras på' cefuroxim-axetilen med användning av konventionell över- dragningsteknik, t.ex. sprayöverdragning med användning av en flytbäddsgranulatorr en centrifugal flytbäddsöverdragare eller en spraytorkare eller-överdragning med en roterande granulator. Vid framställning av lipidöverdragna partiklar» enligt ovan beskrivet förfarande är koncentrationen av under- behandlad cefuroxim-axetil i den smälta dispersionen vanligen n 466 047 i området från 20 till 80 viktprocent, mer lämpligt 35 till 65 viktprocent. Lipidöverdragningen ger sålunda företrädesvis 20 till 80%, helst 35 till 65% i vikt av överdragna partik- lar enligt uppfinningen som är framställda från underbehand- lad cefuroxim-axetil.

De partikelformade produkterna enligt uppfinningen kan använ-_ das i farmaceutiska kompositioner för oral administration och kan föreligga som en suspension för administration, som en torr produkt för konstitution med vatten eller annan lämplig vehikel före användning för administration som en suspension, eller för direkt administration och sedan nedsköljning med vatten eller annan lämplig vätska. Sådana beredningar kan framställas på konventionellt sätt med farmaceutiskt godtag- bara tillsatser såsom suspenderings- och/eller bindemedel t.ex. alkylcellulosor såsom metylcellulosa, hydroxialkyl- cellulosor såsom hydroxipropylcellulosa och hydroxipropyl- metylcellulosa, natrium-karboximetylcellulosa eller bland- ningar därav, förgelatinerad majsstärkelse eller polyvinyl- pyrrolidon; fyllnadsmedel, t.ex. sackaros, stärkelse, lak- g tos och mikro-kristallinisk cellulosa; adsorbtionsmedel och glidmedel såsom talk, aluminiumoxid och silikondioxid; emul- geringsmedel eller förtjockningsmedel t.ex. lecitin eller aluminiumstearat; ytaktiva medel, t.ex. natriumlaurylsulfat eller non-joniska polyoxietylenpolyoxipropylensampolymerer; konserveringsmedel t.ex. metyl- eller propylhydroxibensoater eller sorbinsyra; färgämnen, t.ex. titandioxidpigment, färg- lacker och järnoxidpigment; smakämnen t.ex. mintsmaker såsom pepparmyntsmakämnen; och bulksötningsmedel t.ex. sorbitol och sackaros eller konstgjorda sötningsmedel t.ex. sackarin- natrium och hatriumcyklamat.

När tillsatserna är i fast form kan partiklarna enligt upp- finningen blandas med tillsatserna i form av en torr-bland- ning eller tillsatserna kan själva formuleras i ett konsti- tuensgranulat för blandning med de aktiva partiklarna enligt uppfinningen, eller helst kan partiklarna enligt uppfinningen 466 047 l0 granuleras tillsammans med tillsatserna med användning av kon- ventionell teknik.

Sådan granuleringsteknik innefattar användningen av konventio- nella granulatorer t.ex. spraygranulatorer, roterande granula- torer, centrifugalflytbäddsgranulatorer, snabblandargranula- torer och strängpressnings- och pulveriseringsteknik. Torkning kan genomföras med konventionell teknik, t.ex. i granulatorn eller i en torkugn eller varmluftstorkare. Det är naturligtvis önskvärt att granulatet skall framställas med en metod som är lämplig att ge granula med den önskade storleken; detta kan vanligen uppnås genom konventionell anpassning av granu- leringsförhållandena och om nödvändigt genom siktning av på så sätt framställda granula.

Då farmaceutisk komposition för oral administration förelig- ger som en suspension, kan den vara i en vattenhaltig eller vattenfri vehikel förutsatt att den är kompatibel med lipid- överdragningsmaterialet. Lämpliga vattenfria vehiklar för suspension omfattar t.ex. mandelolja, fraktionerad kokosnöt- olja eller oljeestrar.

I en ytterligare aspekt tillhandahåller därför uppfinningen en farmaceutisk komposition för oral administration om- fattande en komposition enligt uppfinningen tillsammans med en eller flera farmaceutiska bärare eller konstituens.

Särskilt avses ett granulat för oral administration omfat- tande de överdragna partiklarna av cefuroxim-axetil enligt 'uppfinningen tillsammans med en eller flera farmaceutiskt godtagbara konstituens. Konstituensmaterialet omfattar före- trädesvis ett sötningsmedel, t.ex. sackaros. Andra farmaceu- tiskt godtagbara konstituents som kan föreligga inkluderar de som beskrivits ovan. Granulaten kan framställas med an- vändning av konventionella metoder som beskrivits ovan.

Granulering kan uppnås t.ex. genom blandning av ingredienser- na och granulering med vatten. Erhållna granula får passera 466-047 ll genom en sikt för att avlägsna för stora partiklar. Granula av en diameter under 1000 mikron, och särskilt under 800 mikron föredras.

Då partiklarna enligt uppfinningen formuleras i ett vatten- haltigt medium, innehåller detta företrädesvis en oralt accep- tabel upplöst substans i relativt hög koncentration då detta hjälper till att bibehålla de smakmaskerande egenskaperna hos lipidöverdraget. Sålunda kan t.ex. det vattenhaltiga mediet J innehålla en sockerart, t.ex. sackaros, företrädesvis i kon- centrationsområdet 50 till 85 viktprocent, helst 60 till 80 viktprocent. Ett sådant löst ämne kan lämpligen inkorporeras i granula innehållande den partikelformade produkten enligt uppfinningen. I fallet sackaros tjänar det även som ett söt- ningsmedel och konserveringsmedel.

De farmaceutiska produkterna enligt uppfinningen, formulerade för oral administration såsom en suspension, kan konstitue- ras med en lämplig mängd vatten, för användning vid oral ad- ministration av~cefuroxim-axetil. Partiklarna skall typiskt föreligga så att de ger en multidossuspension innehållande motsvarigheten till 500 mg till 10 g cefuroxim eller en singeldossuspension innehållande motsvarigheten till l00 till l000 mg cefuroxim.

Använda doser för human behandling skall typiskt vara i områ- det 100 till 3000 mg cefuroxim per dag, t.ex. 250 till 2000 mg cefuroxim per dag för vuxna och 125 till l000 mg cefuroxim per dag för barn, fastän den exakta dosen beror på bl.a. administrationsfrekvensen.

De följande exemplen belyser uppfinningen.

Den cefuroxim-axetil som användes i exemplen.var högrenat spraytorkat amorft material framställt som beskrivits i brittisk patentskrift nr 2l2740l med en medelpartikeldia- meter i volym i området 5 till 50 mikron (pm). 466 047 Revel A är en kommersiell livsmedelskvalitet av stearinsyra, Hyfac är en handelskvalitet av stearinsyra, Dynasan 112 är glyceryltrilaurat och Dynasan 114 är glyceryltrimyristat.

Revel A, Hyfac, Dynasan ll2 och Dynasan ll4 är alla varunamn.

Stearinsyra BPC specificeras som en blandning av fettsyror, huvudsakligen stearin- och palmitinsyror i British Pharma- ceutical Codex (1973). I United States "National Formulary XV, l980", specificeras stearinsyra USNF som innehållande inte mindre än 40% stearinsyra, inte mindre än 40% palmitin- syra och inte mindre än 90% stearin- och palmitinsyror.

Partikelstorleksmätningar i exemplen l till 3 gjordes genom optisk mikroskopi, Coulter-Cbuntgroch laserljusspridning med användning av följande metoder: l. Optisk mikroskopi.

Ett litet prov av lipidöverdraget material suspenderades på' ett mikroskopobjektglas i silikonvätska och partiklarna granskades och räknades vid 100 gångers förstoring med använd- ning av ett Imanco FMS-mikroskop.

För varje batch preparerades två objektglas och nio fält räknades per objektglas. Partiklarna mättes i förhållande till en brittisk standard graticule (BS 3406, 1961) och hänför- des till storleksband varierande från >-60 ym.till<< 7,5 gm.

Antalet räknade i varje storleksband registrerades och använ- des för att beräkna en volymmedeldiameter (VMD) med användning av följande formel: m Z N(xi)x¿4 i=l m Z N(Xi)Xi} i=l 466 047 13 N (Xi) = antal i givet storleksband Xi mittpunkt på storleksband 2 . cOlllter- 'Cgunter Ett litet prov av lipidöverdraget material sw¶xmdaæ@esi.Cbuhxm~ dispergermedel på ett mikroskopobjektglas. En mängd av detta dispergerade prov sattes till Coulter-Counterns mät- bägare, innehållande en 1%-ig lösning av natriumklorid i destillerat vatten filtrerat genom ett 0,45 um Millipore- filter, tills koncentrationsindex på Coulter-Countern (modell TAII) registrerade mellan 5 och 10%. Bägarinnehållet ljud- behandlades sedan under 30 sekunder, sattes tillbaka i Coulter-Countern och omrördes under l minut innan en avläs- ning gjordes. Ett-antal räkningar gjordes på partiklar i ett antal storleksband i området 8,0 pm till 128,0 pm. Räkningen upprepades efter sammanlagt 4 minuters omröring.

Ett medeltal av l och 4 minuters räkningarna gjordes för varje storleksband och användes för att beräkna en VMD (formel enligt beskrivning i metod l).

Mätningen upprepades från början av provpreparationen under ett minimum av fem separata prov per batch. Medeltalet föra de fem VMD-värdena bestämdes för att ge ett enda sammansatt medelvärde.

Utom då annat konstateras mättes alla.referenserna.häri till meÖeldíameträr'í V°1Ym 9en0m Coulter-Countermetoden. 3. Laserljusspridning.

Ett 5 mg prov av lipidöverdraget material sattes till 5 ml 0,25% Tween 80 i destillerat vatten och ljudbehandlades under 60 sekunder, Provflaskan vändes upp och ned två gånger, för att blanda innehållet, och provet sattes sedan droppvis 466 Û47 14 till mätcellen på en Malvern 3600 E-typ partikelstorleks- mätare tills en strålförmörkelse på 0,2 erhölls. Avläsnin- gar gjordes efter l och 4 minuters omröring i provcellen. ' VMD-värdet för varje prov beräknades. Mätningar på ett minimum ” av fem prov genomfördes på varje batch och ett sammansatt medeltal togs fram.

Exempel l En dispersion av amorf cefuroxim-axetil (150 g) i stearin- syrapulver BPC (850 g) framställdes genom smältning av lipiden, höjning av temperaturen i den smälta lipiden till en tempera- tur på omkring l5°C över dess smältpunkt och tillsats av cefuroxim-axetil under omröring.

Den smälta lipid/cefuroxim-axetil-dispersionen fylldes i en spraytorknings/kylningsapparat med användning av en peristal- tisk pump och finfördelades med användning av ett yttre två- vätske-blandningsmunstycke /munstycksutloppsdimensioner 2,54 mm (flytande öppning) och 3,81 till 4,57 mm (ringformig finfördelningsvätskeöppning)/ med luft vid en temperatur av 65 - 7o°c och ett finfördelningstryck på omkring 345 kpa (50 psi). Produkten kyldes med användning av en luftström som fylldes i spraykammaren vid omgivningstemperaturen och den stelnade produkten uppsamlades i en cyklonseparator.

Exempel 2 En dispersion av amorf cefuroxim-axetil (150 g)-i stearin- 'z syrapulver BPC (850 g) framställdes från en torr blandning av ingredienserna genom smältning av lipiden, och genom att hålla temperaturen vid omkring l5°C över lipidens smältpunkt.

Den smälta lipid/cefuroxim-axetil-dispersionen pumpades i en spraytorknings/kylningsapparat med en hastighet av 300 - 500.ml/minut och finfördelades med användning av ett inre två* 15 466 047 vätske-blandningsmunstycke (levererad av Delavan Limited, Widnes, Cheshire katalog nr 32163-l och som beskrivits i brittisk patentskrift nr 1412133) med luft vid en temperatur av 65 - 7o°c och ett finföraeiningstryck i området 276 - 345 kPa (40-50 psi). Produkten kyldes med användning av en luftström som fylldes i spraykammaren vid omgivningens tem- peratur och den stelnade produkten uppsamlades genom tyngd.

Exempel 3 En dispersion av amorf cefuroxim-axetil i stearinsyrapulver BPC framställdes som i exempel 2.

Den smälta lipid/cefuroxim-axetil-dispersionen pumpades med användning av en kugghjulspump i en spraytorknings/kylnings- apparat och finfördelades med användning av ett yttre två- vätske-blandningsmunstycke (2,0 mm håldiameter) med luft vid en temperatur av 75°C och ett finfördelningstryck på 310 kPa (45 psi). Produkten kyldes med användning av en luftström som fylldes i spraykammaren vid omgivningens temperatur och den stelnade produkten uppsamlades i en cyklonseparator.

De följande partikelstorlekarna registrerades för satser av material framställt enligt de förfaranden som beskrivits i exempel l - 3: 466 047 M EXEMPEL MAEWÜJ3600 COULTER- OPTISK NR EFEYP RÄKNARE MIKROSKOPI PNEIKEE- TAII IMANCO FMS STORLEK l 44.91 pm 48.73 pm 42.07 pm n = l0 n = 5 n = 2 2 43.93 pm 38.80 pm 40.10 pm BATCH Å n = 20 n = 5 n : 2 2 55.56 pm 44.43 pm 43.86 pm BÅTCH B n = 10 n = 5 n : 2 3 29.46 pm 37.21 pm 35.18 pm n = n = n = 2 Alla partikelstorlekar är uttryckta som VMD. n = antal mätta prov.

Exempel 4 En torr blandning av cefuroxim-axetil (124 g) och stearinsyra- Pulver BPC (676 g) uppvärmdes till 68°C under omröring för- att smälta lipiden och bilda en suspension. Den smälta lipid/ cefuroxim-axetil-dispersionen överfördes till en spraykyl- ningskammare med en hastighet av omkring 400 ml/minut genom att anbringa tryck på smältningskärlet. Denna finfördelades sedan med användning av ett inre tvâ-vätske-blandningsmun- stycke (som beskrivits i exempel 2), med luft vid en tempera- tur av 78°C och ett tryck av 380 kPa (55 psi). Produkten kyldes i en luftsträm som infördes i spraykamaren och det (J 17 466 047 stelnade materialet uppsamlades genom tyngd.

Medianpartikeldiameter i volym (Coulter-Counter) 5l pm.

Cefuroxim-axetil-innehåll l5,4%.

Exempel 5 En dispersion för lipidöverdragning framställes genom att smälta lipiden, höja temperaturen hos den smälta lipiden till en temperatur på l5°C över dess smältpunkt och tillsätta den lämpliga mängden cefuroxim-axetil under blandning med använd- ning av en högskjuvningsblandare.

Den smälta lipid/cefuroxim-axetil-dispersionen pumpades i en konventionell spraytorknings/kylningsapparat med en spray- kammarhöjd på l,82 m vid en hastighet av ungefär 300 ml/minut och finfördelades med användning av ett yttre tvâ-vätske- blandningsmunstycke (som beskrivits i exempel l) vid ett finfördelningstryck i området 275 till 414 kPa (40 till 60 psi). Produkten kyldes med användning av en luftström som infördes i spraykammaren vid 7 - ll°C. Den fasta produkten uppsamlades i en cyklonseparator.

De följande blandningarna av cefuroxim-axetil och olika lipi- der spraykyldes för att ge smakmaskerade lipidöverdragna par- tiklar av cefuroxim-axetil. Diametrarna hos de erhållna par- tiklarna bestämdes genom optisk mikroskopi med användning av en "Quantimet 970" Image Analyser. 466 047 18 vikt-% vikt ( q) a) stearinsyrapulver BPC 85 ~ 850 cefuroxim-axetil 15 150 Medelpartikeldiameter enligt antal 7,18 Mm (95% av total- antalet erhållna partiklar hade en diameter på mindre än 22 pm).

Medelpartikeldiameter enligt volym 41,9 Mm). b) Hyfac 85 850 cefuroxim-axetil 15 150 Medelpartikeldiameter enligt antal 7,93 Fm (95% av totalan- talet erhållna partiklar hade en diameter pâ mindre än 25 pm).

Medelpartikeldiameter enligt volym 47,5 gm. c) stearinsyrapulver BPC 42,5 212,5 Dynasan 112 42,5 212,5 cefuroxim-axetil 15 75,0 Medelpartikeldiameter enligt antal 8,38 Nm (95% av totalan- talet erhâllna partiklar hade en diameter på mindre än 32 pm).

Medelpartikeldiameter enligt volym 51,0 Mm. d) Dynasan 114 85 425 cefuroxim-axetil 15 75 Medelpartikeldiameter enligt antal 7,32 pm (95% av totalan- talet erhållna partiklar hade en diameter på mindre än 21 pm).

Medelpartikeldiameter enligt volym 47,1 pm.

Exempel 6 Maltdextrinöverdragna cefuroxim-axetií-partiklar-framställdes genom dispergering av maltdextrin (400 g), tutti-frutti- smak (1 g) och stärkelse 1500 (25 g) i destillerat vatten (till 1 1) genom högskjuvningsblandning. Cefuroxim-axetil (100 g) dispergerades i denna suspension med användning av I) 19 högskjuvningsblandning och suspensionen spraytorkades sedan med användning av konventionell spraytorkningsteknik. Produk- ten uppsamlades i en cyklonseparator.

Maltdextrinöverdragen cefuroxim-axetil överdrogs sedan med stearinsyra BPC som beskrivits i exempel 5. vikt-% vikt (g) stearinsyrapulver BPC 60 600 maltdextrinöverdragen cefuroxim- axetil 40 400 Medelpartikeldiameter enligt antal 7,51 pm (95% av totalan- talet erhållna partiklar hade en diameter på mindre än 23 Mm).

Medelpartikeldiameter enligt volym 46,0 pm.

Exemgel 7 Med användning av förfaranden beskrivna i exempel 5 och 6 spraykyldes följande blandningar av cefuroxim-axetil och olika lipider för att ge smakmaskerade lipidöverdragna par- tiklar av cefuroxim-axetil. vikt-% vikt (9) a) stearinsyrapulver -BPC 55 6ll maltdextrinöverdragen cefuroxim- axetil 45 500 b) stearinsyrapulver-BPC 80. 800 cefuroxim-axetil 20 200 c) Revel A 80 300 cefuroxim-axetil 20 200 d) cetostearylalkohol 85 850 cefuroxim-axetil 15 150 466 047 466 047 20 vikt-a; vikt (q) e) cetostearylalkohol 60 600 maltdextrinöverdragen cefuroxim- axetil 40 400 f) Hyfac 60 600 maltdextrinöverdragen cefuroxim- axetil 40 400 9) stearinsyrapulver USNF 90 900 cefuroxim-axetil 10 100 h) stearinsyrapulver USNF , 40 200 Dynasan ll2 40 200 cefuroxim-axetil 20 100 i) stearinsyrapulver BPC 42,5 212,5 Dynasan 114 42,5 212,5 cefuroxim-axetil l4 75 j) stearinsyra 42,5 212,5 palmitinsyra 42,5 212,5 cefuroximfaxetil 15 75 k) stearinsyra 40 200 palmitinsyra 40 200 cefuroxim-axetil 20 100 Farmaceutiskt'exempel Stearinsyra BPC överdragen cefuroxim-axetil kombineras med sackaros och ett märkessmaksättningsmedel i proportioner som visas nedan. Dessa ämnen blandas, granuleras sedan på kon- ventionellt sätt med användning av vatten som granulerings- vätska» Efter torkning kan granulatet siktas för att av- lägsna varje agglomerat, och det fylles sedan på flaskor.

En suspension för oral administration framställes genom kon- 'rt 21 466 047 stitution med vatten för att ge 125 mg cefuroxim per 5 ml suspension.

Ingredienser stearinsyra BPC överdragen cefuroxim-axetil sackaros smaksättningsmedel (frukter fràn skogen) vikt-% 24,92 74,75 0,33

Claims (23)

466 047 22 PATENTKRAV

1. l. Komposition, k ä n n e t e c k n a d av, att den omfattar cefuroxim-axetil i partikelform, där partiklarna försetts med hela överdrag av en lipid eller en blandning av lipider som är olösliga i vatten och som tjänar till att maskera den bittra smaken hos cefuroxim-axetil vid oral administration men som dispergeras eller upplöses vid kontakt med gastrointestinal- vätskan, vilken lipid eller blandning av lipider har en smältpunkt i området från 30 till 80°C, lämpligen från 40 till 70°C.

2. Komposition enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av, att lipiden eller blandning av lipider omfattar en rakked- jig, mättad eller omättad alifatisk karboxylsyra med från 10 till 30 kolatomer, en glycerylester därav eller en rakkedjig alifatisk alkohol med från l0 till 30 kolatomer.

3. Komposition enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d'_ av, att lipiden eller blandningen av lipider omfattar en eller? flera rakkedjiga alifatiska karboxylsyror med frán 10 till 30 kolatomer.

4. Komposition enligt patentkrav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att blandningen av lipider omfattar en blandning av stea- rin- och palmitinsyror i ett förhållande från 3:7 till 7:3 i vikt, lämpligen omkring l:l i vikt.

5. Komposition enligt något av de föregående patentkraven, k ä n n e t e c k n a d av, att den innehåller från 5 till 90 viktprocent cefuroxim-axetil, lämpligen 10 till 30 víktprocent.

6. Komposition enligt något av de föregående patentkraven, k ä n n e t e c k n a d av, att den innehåller amorf cefur- oxim-axetil.

7. Komposition enligt patentkrav 6, k ä n e t e c k n a d av, att cefuroxim-axetil är spraytorkad cffuroxim-axetil i form av ihåliga mikrokulor. 23 466 047

8. _ Komposition enligt något av de föregående patentkraven, k ä n n e t e c k n a d av, att de överdragna partiklarna har diametrar i området från l till 250 mikron.

9. Komposition enligt något av de föregående patentkraven, k ä n n e t e c k n a d av, att de överdragna partiklarna har en medeldiameter i volym som är mindre än l00 mikron.

10. , Förfarande för framställning av en komposition enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t av, att det omfattar dispergering av partikelformad cefuroxim-axetil i en smält lipid eller blandning av lipider, finfördelning av disper- sionen för att ge partiklar med hela överdrag av lipiden eller blandning av lipider och kylning och uppsamling av de därvid erhållna överdragna partiklarna.

11. ll. Förfarande enligt patentkrav 10, k ä n n e t e c k n a t av, att lipiden eller blandning av lipider är som definierats i något av patentkraven 1 till 3.

12. ~ Förfarande enligt patentkrav 10 eller patentkrav 11, k ä n n e t e c k n a t av, att dispersionen finfördelas genom en finfördelare med pneumatiskt munstycke.

13. _ Förfarande enligt patentkrav 12, k ä n n e t e c k n a t av, att finfördelaren är en inre blandningsfinfördelare med två-vätske-munstycke.

14. _ Förfarande enligt patentkrav 12 eller patentkrav 13, k ä n n e t e c k n a t av, att den smälta dispersionen finfördelas vid en temperatur som är i området från l0 till 20°C över smältpunkten hos använd lipid eller blandning av lipider.

15. l5. Förfarande enligt något av patentkraven 12-14 vari den partikelformade cefuroxim-axetilen före överdragning har en medelpartikeldiameter i volym i området från 5 till 466 047 24 50 mikron.

16. , Förfarande enligt något av patentkraven 12-15, k ä n n e t e c k n a t av, att mängderna av använd par- tikelformad cefuroxim-axetil och lipid eller lipidblandning är sådana att de ger överdragna partiklar innehållande från 5 till 50 viktprocent cefuroxim-axetil, lämpligen 5 till 30 viktprocent.

17. Förfarande enligt något av patentkraven 12-16, k ä n n e t e c k n a t av, att dispersionen finfördelas för att ge överdragna partiklar med diametrar i området från l till 250 mikron.

18. Förfarande enligt något av patentkraven 12-17, k ä n n e t e c k n a t av, att dispersionen finfördelas för att ge överdragna partiklar med en medeldiameter i volym som är mindre än 100 mikron, lämpligen från 20 till 100 mikron, företrädesvis från 30 till 60 mikron.

19. l9. Farmaceutisk komposition för oral administration, k ä n n e t e c k n a d av, att den omfattar en komposition enligt patentkrav l, eller som är framställd genom ett för- farande enligt patentkrav 9,- tillsammans med en eller flera farmaceutiska bärare eller konstituens.

20. - Farmaceutisk komposition enligt patentkrav 19, k ä n n e - t e c k n a d av, att den är i form av granula.

21. - Farmaceutisk komposition enligt patentkrav 191 k ä n n e - t e c k n a d av, att den är i form av en vattenhaltig sus- pension.

22. « Farmaceutisk komposition enligt patentkrav 21, k ä n n e - t e c k n a d av, att den innehåller en or lt godtagbar upp- löst substans som tjänar till att assistera vid bevarande av de smakmaskerande egenskaperna hos lipidöverdraget. .DI O\ O'\ 25

23. k ä n n e t e c k n a d Farmaceutisk kompøsition enligt patentkrav 2l, av, att den upplösta substansen är socker i koncentrationsområdet 50 till 85 viktprocent. -Fs »1