FI90825B - Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90825B FI90825B FI882253A FI882253A FI90825B FI 90825 B FI90825 B FI 90825B FI 882253 A FI882253 A FI 882253A FI 882253 A FI882253 A FI 882253A FI 90825 B FI90825 B FI 90825B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lipid
- cefuroxime
- process according
- coated particles
- cefuroxime axetil
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
90825
Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisten 5 koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät kefuroksii-min 1-asetoksietyyliesteriä, jonka nimeksi on hyväksytty "kefuroksiimiaksetiili".
Kefuroksiimi on GB-patenttijulkaisun 1 453 049 mukaan arvokas laajaspektrinen antibiootti, jolle on tunnus-10 merkillistä voimakas vaikutus monia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, jota ominaisuutta parantaa yhdisteen hyvin suuri stabiilisuus monien gram-negatiivisten mikro-organismien tuottamien p-lakta-maasien suhteen. Kefuroksiimilla ja sen suoloilla on pää-15 asiassa arvoa injektoitavina antibiootteina, sillä ne imeytyvät heikosti ruoansulatuskanavan kautta.
On havaittu, että kefuroksiimin karboksyyliryhmän esteröinti 1-asetoksietyyliesteriksi, jolloin saadaan ke-furoksiimiaksetiilia, parantaa oraalisen annon tehoa, ku-20 ten kuvataan GB-patenttijulkaisussa 1 571 683. Esteröivän 1-asetoksietyyliryhmän läsnäolo johtaa yhdisteen merkittävään imeytymiseen ruoansulatuskanavan kautta, minkä jälkeen esimerkiksi seerumissa ja kudoksissa esiintyvät entsyymit hydrolysoivat esteriryhmän, jolloin muodostuu an-25 tibioottisesti aktiivinen happo. On erityisen edullista käyttää kefuroksiimiaksetiilia amorfisessa muodossa, kuten kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2 127 401.
Kefuroksiimiaksetiili on siten laajentanut kefuroksiimin arvokasta terapeuttista potentiaalia antamalla 30 käyttöön tästä antibiootista muodon, jota voidaan antaa suun kautta pelkän injektoinnin sijasta.
Eräs kätevä keino antaa antibiootteja suun kautta on niiden antaminen rakeina, jotka voidaan antaa liuoksena tai suspensiona tai vesitilkan kanssa. Rakeiden liuokset 35 tai suspensiot, esimerkiksi siirapit, ovat erityisen käte- 2 viä annettaessa antibiootteja suun kautta lapsille. Kefu-roksiimiaksetiililla on kuitenkin äärimmäisen karvas maku, joka kestää pitkään ja jota ei pystytä riittävästi naamioimaan lisäämällä makeutus- ja makuaineita tavan omaisiin 5 raeantomuotoihin.
Eräs toinen ongelma aiheutuu sekä kiteisessä muodossa että edellä mainitussa amorfisessa muodossa olevan kefuroksiimiaksetiilin taipumuksesta muodostaa hyytelömäi-nen massa joutuessaan kosketukseen vesipohjaisten väliai-10 neiden kanssa. Tämä hyytelöitymisilmiö on riippuvainen lämpötilasta, mutta sitä esiintyy suunnilleen lämpötilassa 37 °C, ts. fysiologisessa lämpötilassa, jossa suun kautta annettujen rakeiden hajoaminen tapahtuisi. Kun kefuroksii-miaksetiili dispergoituu suhteellisen hitaasti ympäröivään 15 vesiväliaineeseen nauttimisen jälkeen, on olemassa vaara, että koostumuksen sisältämä kefuroksiimiaksetiili saattaa geeliytyä. Tällainen geelinmuodostus johtaisi kefuroksiimiaksetiilin heikkoon liukenemiseen ja siten heikkoon imeytymiseen ruoansulatuskanavasta ts. alhaiseen hyöty-20 osuuteen. Raeformuloiden ollessa kyseessä on toivottavaa käyttää hiukkasia, joilla on pieni läpimitta ja suuri pinta-ala, tällaisen geeliytymisen välttämiseksi.
Formuloitaessa kefuroksiimiaksetiilia rakeiksi on tärkeää välttää lääkkeen vapautumista mahdollisesti käy-25 tettävään nestesuspensioon tai itse asiassa suuhunkin. Tällaiset ongelmat voidaan minimoida formuloimalla kefuroksiimiaksetiili lipidipäällysteisiksi hiukkasiksi, joiden päällyste läpäisee rajoitetusti vettä. Päällyksessä mahdollisesti olevat aukot merkitsevät sitä, ettei karvas 30 maku peity tehokkaasti ja siksi on tärkeää, että päällyste on yhtenäinen.
Niin on havaittu, että kefuroksiimiaksetiilin äärimmäisen karvas maku voidaan voittaa sijoittamalla kefu-roksiimiaksetiilihiukkasille yhtenäisiä lipidipäällystei-35 tä, jotka ovat suurin piirtein liukenemattomia veteen,
II
90825 3 mutta dispergoituvat tai liukenevat helposti maha-suoli-kanavan nesteissä. Formuloidut päällystetyt hiukkaset, jotka eivät vapauta karvasta kefuroksiimiaksetiilia suun kosteassa ympäristössä, hajoavat joutuessaan kosketukseen 5 maha-suolikanavan nesteiden kanssa, mikä mahdollistaa nopean dispergoitumisen ja liukenemisen maha-suolikanavassa.
GB-patenttijulkaisussa 2 081 092 käsitellään vaha (ts. lipidi-) päällysteiden käyttöä lääkeaineiden karvauden peittämiseksi. Julkaisussa kuitenkin esitetään (s. 1, 10 rivi 4 - s. 2, rivi 5), että vahapäällysteiden käyttö johtaa lääkeaineiden heikkoon liukenemiseen ruoansulatuskanavassa, mistä esitetään esimerkkinä koostumukset, joita kuvataan GB-patenttijulkaisussa 1 323 161 ja jotka sisältävät hydrattua risiiniöljyä sisältävillä lipideillä pääl-15 lystettyä penamesilliiniä; GB-patenttijulkaisussa 2 081 092 ehdotetaan tämän ongelman voittamista sekoittamalla käytettäviin vahoihin vedessä turpoavia aineita. Tämä ei selvästikään sopisi kefuroksiimiaksetiilirakeille, joiden maunpeitto-~ominaisuuksien tulee säilyä vesisuspen-20 sioiksi sekoitettuina jopa 14 vuorokautta. Jos jouduttaisiin käyttämään vedessä turpoavia aineita sisältävää päällystettä, häviäisi päällysteen maunpeittovaikutus väistämättä säilytettäessä tuotetta vesiväliaineessa näin pitkään.
25 Lipidipäällysteitä on tähän mennessä käytetty myös vapaasti virtaavien jauheiden aikaansaantiin (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 247 065) ja valmistettaessa hitaasti vapautuvia lääkkeitä, jotka voidaan formuloida tableteiksi tai kapseleiksi (ks. esimerkiksi US-patentti-30 julkaisu 3 146 167). Näiden tuotteiden hiukkaskoko on kuitenkin yleensä ollut paljon suurempi kuin koko, joka hyväksyttäisiin sisällytettäväksi suun kautta annettavaan vesisuspensioon. Kun lisäksi otetaan huomioon (i) lipidi-päällysteiden aiempi käyttö hitaasti vapautuvissa lääk-35 keissä, (ii) lääkeaineen alhaista hyötyosuutta koskeva on- 4 gelma, kun vahapäällysteitä käytetään GB-patenttijulkaisussa 2 081 092 kuvatulla tavalla, ja (iii) kefuroksiimia-ksetiilin tunnettu taipumus hyytelöityä, josta seuraa heikko imeytyminen ruoansulatuskanavasta, on erityisen yl-5 lättävää, että yhtenäisillä lipidipäällysteillä varustetut kefuroksiimiaksetiilihiukkaset mahdollistavat nopean dis-pergoitumisen ja liukenemisen mahasuolikanavassa ja siten hyväksyttävien hyötyosuuksien saavuttamisen.
Tämä keksintö tarjoaa siten käytettäväksi menetel-10 män koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää kefurok-siimiaksetiilia hiukkasmuodossa, jotka hiukkaset on varustettu yhtenäisillä lipidi- tai lipidiseospäällysteillä, jotka ovat veteen liukenemattomia ja peittävät kefuroksii-miaksetiilin karvaan maun suun kautta annettaessa, mutta 15 dispergoituvat tai liukenevat joutuessaan kosketukseen mahasuolikanavan nesteiden kanssa. Menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.
Jotta saataisiin aikaan suun kautta annettaviksi soveltuvia kefuroksiimiaksetiilihiukkasia, joiden maku on 20 naamioitu, tulisi käytettävän lipidin sulamispisteen olla riittävän korkea, jotta estetään päällystettyjen hiukkasten sulaminen suussa ja karvaan aktiivisen aineosan vapautuminen sitä kautta, muttei niin korkea, että itse aktiivinen aineosa, kefuroksiimiaksetiili, sulaa ja/tai hajoaa 25 kemiallisesti päällystysprosessin aikana. Tämän keksinnön yhteydessä käytettävän lipidin tai lipidiseoksen sulamispisteen on siten hyvä olla 30 - 80 °C, edullisesti 40 -70 °C. Kun keksinnön mukainen koostumus sisältää amorfista kefuroksiimiaksetiilia, on lipidin tai lipidiseoksen sula-30 mispiste vielä edullisemmin 45 - 60 °C.
Soveltuviin lipideihin kuuluvat rasvahapot tai niiden monohydriset alkoholit, sidotut öljyt, rasvat, vahat, sterolit, fosfolipidit ja glykolipidit. Lipidi voi olla esimerkiksi suurimolekyylinen (C10_30) suoraketjuinen tyy-35 dyttynyt tai tyydyttymätön alifaattinen happo, kuten stea- n 90825 5 riinihappo tai palmitiinihappo; triglyseridi, esimerkiksi suurimolekyylisen (C10_30) alifaattisen hapon glyseryylies-teri, kuten glyseryylitrilauraatti tai glyseryylitrimyri-staatti; osittain hydrattu kasviöljy, kuten puuvillansie-5 menöljy tai soijaöljy; vaha, esimerkiksi mehiläisvaha tai carnaubavaha; suurimolekyylinen (C10_30) suoraketjuinen ali-faattinen alkoholi, kuten stearyylialkoholi tai setyylial-koholi; tai edellä mainittujen aineiden jokin seos. Voidaan käyttää esimerkiksi suurimolekyylisten rasvahappojen, 10 kuten steariini- ja palmitiinihappojen, seoksia, suurimolekyylisten suoraketjuisten alifaattisten alkoholien, kuten setostearyylialkoholin, seoksia, osittain hydrattujen puuvillansiemen- ja soijaöljyjen seoksia ja suurimolekyylisten alifaattisten happojen ja glyseryyliestereiden 15 seoksia, kuten steariinihapon ja glyseryylitrilauraatin seosta. Eräs erityisen edullinen lipidi, jolla saadaan aikaan hyvä hyötyosuus ja jonka fysikaaliset ominaisuudet sopivat erityisen hyvin yhteen kefuroksiimiaksetiilin kanssa, on steariinihapon ja palmitiinihapon seos mas-20 sasuhteessa 3:7 - 7:3, edullisemmin noin 1:1.
Keksinnön mukaisesti valmistettu koostumus voi sisältää kefuroksiimiaksetiilia kiteisessä muodossaan tai edullisemmin amorfisessa muodossaan, jota kuvataan esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 2 127 401.
25 Kefuroksiimiaksetiili voidaan haluttaessa esipääl- lystää ensin aineella, jolla on peittävät ominaisuudet. Tämä esipäällyste voi suojata kefuroksiimiaksetiilia, jos se saattaa olla kemiallisesti herkkä päällystykseen käytettävälle lipidille.
30 Aine, jolla on peittävät ominaisuudet ja jota käy tetään esipäällystykseen, on edullisesti vesiliukoinen ja edullisesti kalvon muodostava aine. Käyttökelpoisia kalvon muodostavia aineita ovat polysakkaridit, kuten maltodekstriini, alkyyliselluloosat, kuten metyyli- tai etyylisellu-35 loosa, hydroksialkyyliselluloosat (esimerkiksi hydroksi- 6 propyyliselluloosa tai hydroksipropyylimetyyli selluloosat), polyvinyylipyrrolidoni ja metakryylihappopohjäiset polymeerit. Näitä aineita voidaan levittää vesi- tai vedettömistä järjestelmistä sen mukaan, kumpi tapa on sopi-5 vampi. Erityisen edullinen aine on maltodekstriini. Esi-päällystettyjä hiukkasia, jotka sisältävät kefuroksiimiak-setiilia 10 - 30 paino-%, esimerkiksi noin 20 paino-%, voidaan kätevästi käyttää lipidillä päällystämiseen.
Keksinnön mukaiset lipidipäällysteiset hiukkaset 10 sisältävät edullisesti 5-90, edullisemmin 5 - 50 ja vielä edullisemmin 5 tai 10 - 30 paino-% kefuroksiimiaksetii-lia. Jos kefuroksiimiaksetiili on ensin esipäällystetty, lipidipäällysteiset hiukkaset sisältävät edullisimmin 5 -15 paino-% kefuroksiimiaksetiilia; ellei käytetä esipääl-15 lystettä, sisältävät lipidipäällysteiset hiukkaset edullisimmin 10 - 30 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
Hiukkasten, jotka on päällystetty yhtenäisellä li-pidipäällysteellä kefuroksiimiaksetiilin karvaan maun peittämiseksi, läpimitta voi yleensä olla alle 250 pm. 20 Päällystetyt hiukkaset, joiden läpimitta on alueella 1 -250 pm, ovat siten edullisia. Päällystettyjen hiukkasten koko on tärkeä tekijä kefuroksiimiaksetiilin hyötyosuutta ajatellen sekä sen suhteen, miten hyvin tällaiset tuotteet soveltuvat suun kautta annettaviksi; hiukkasilla, joiden 25 keskimääräinen läpimitta on yli 250 pm, on epätoivottava terävä maku. Farmaseuttiset tuotteet ovat siten yleensä päällystettyjen hiukkasten muodossa, joiden tilavuuskeski-määräinen läpimitta on alle 100 pm, esimerkiksi alueella 20 - 100 pm tai erityisesti 30 - 60 pm. On kätevää levit-30 tää yhtenäisiä lipidipäällysteitä hiukkasille, joiden ti-lavuuskeskimääräinen läpimitta ennen päällystystä on alle 80 pm, esimerkiksi 5-50 pm. Voidaan esimerkiksi valmistaa amorfinen kefuroksiimiaksetiili onttojen mikropallojen muotoon, joiden tilavuuskeskimääräinen läpimitta on 5 - 50 35 pm, GB patenttijulkaisussa 2 127 401 kuvatulla suihkukui- li 90825 7 vausmenetelmällä.
Tässä kuvattuja päällystettyjä hiukkasia voidaan kätevästi valmistaa sumuttamalla hiukkasmaisen kefuroksii-miaksetiilin dispersiota sulassa lipidissä ja jäähdyttä-5 mällä siten saadut päällystetyt hiukkaset ja tällainen menetelmä muodostaa tämän keksinnön erään puolen. Dispersio voidaan valmistaa lisäämällä hiukkasmaista kefuroksii-miaksetiilia sulatettuun lipidiin tai lipidiseokseen tai vaihtoehtoisesti sekoittamalla dispersion aineet toisiinsa 10 kiinteässä tilassa ja sulattamalla sitten lipidi tai lipi-diseos.
Hiukkasmainen kefuroksiimiaksetiili voidaan disper-goida sulaan lipidiin käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi suuria leikkausvoimia muodostavaa sekoitinta.
15 Sulatetun lipidin lämpötila on yleensä 10 - 20 °C sen sulamispisteen yläpuolella.
Eräs erityisen edullinen dispersio lipidipäällys-teisten kefuroksiimiaksetiilihiukkasten valmistamiseksi on kefuroksiimiaksetiilin dispersio steariinihapon ja palmi-20 tiinihapon seoksessa massasuhteessa 3:7 - 7:3, edullisesti noin 1:1. Kefuroksiimiaksetiilin määrä dispersioissa, joita käytetään keksinnön mukaisten lipidipäällysteisten hiukkasten valmistukseen, lasketaan sen mukaan, että saadaan päällystettyyn hiukkaseen haluttu määrä kefuroksii-25 miaksetiilia, jota käsiteltiin edellä. Sula dispersio sumutetaan, jolloin saadaan seoksen jäähtyessä lipidipääl-lysteisiä kefuroksiimiaksetiilihiukkasia. Käyttökelpoisiin menetelmiin kuuluvat tavanomaiset sumutuslaitteet, kuten pyörösumuttimet, painesuuttimet, pneumaattiset suuttimet 30 ja ultraäänisuuttimet.
Erityisen kätevää on käyttää pneumaattista suutinta ja erityisesti sisäisesti ja ulkopuolella sekoittavaa pneumaattisella suuttimella varustettua kaksivirtasumutintä, joka on asennettu tavanomaiseen suihkukuivaus/jäähdy-35 tyslaitteeseen. Erästä soveltuvaa sisäisesti sekoittavaa 8 kaksivirtasuutinta kuvataan esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 1 412 133.
Sumutusmenetelmässä, jossa käytetään sisäisesti sekoittavaa kaksivirtasuutinsumutintä ja joka muodostaa 5 keksinnön erään edullisen puolen, kefuroksiimiaksetiilin dispersio sulassa lipidissä syötetään sumuttimen yläpää hän yleensä lämpötilassa 60 - 80 °C, edullisesti 65 - 75 °C; tarkka lämpötila riippuu käytettävästä lipidimateri-aalista. Suuttimeen syötettävä sumutuskaasu voi olla ilma 10 tai inerttikaasu, kuten kuiva typpi. Kaasun lämpötila on yleensä alueella 60 - 90 °C, edullisesti 70 - 85 °C; tarkka lämpötila riippuu kulloinkin käytettävästä lipidimate-riaalista. On havaittu, että tässä päällystysmenetelmässä lämpötila, jossa sulatedispersio pidetään, on edullisesti 15 10 - 20 °C lipidin tai lipidiseoksen sulamispisteen ylä puolella, jotta saadaan aikaan dispersio, jolla on sumutuksen kannalta toivottu viskositeetti. Sumutuspainetta säädetään mielellään niin, että saadaan halutun kokoisia päällystettyjä hiukkasia, joita käsiteltiin edellä.
20 Päällystetyt hiukkaset voidaan jähmettää ja ottaa talteen tavanomaisin menetelmin. Päällystetyt hiukkaset voidaan kätevästi kiinteyttää syöttämällä viileää ilmaa tai edullisesti kuivaa typpeä, jonka lämpötila on 0 - 30, edullisesti 5-20 °C, kuivauskammioon siten, että hiukka-25 set jäähtyvät ja kiinteytyvät kokonaan. Tuote voidaan ottaa talteen esimerkiksi käyttämällä syklonierotinta tai pölysuodatinta tai painovoiman avulla.
Jos lipidimateriaaliin dispergoitava kefuroksiimi-aksetiili esipäällystetään, voidaan esipäällyste levittää 30 kefuroksiimiaksetiilille käyttämällä tavanomaisia päällys-tysmenetelmiä, esimerkiksi suihkupäällystämällä käyttämällä leijukerrosrakeistinta, keskipakoleijukerrospäällystin-tä tai suihkukuivainta tai tekemällä päällystys pyörivällä rakeistimella. Valmistettaessa lipidipäällysteisiä hiukka-35 siä edellä kuvatulla menetelmällä, on esipäällystetyn ke- n 90825 9 furoksiimiaksetiilin pitoisuus sulatedispersiossa mielellään 20 - 80 paino-%, mieluummin 35 - 65 paino-%. Lipidi-päällysteen osuus on siten edullisesti 20 - 80, edullisemmin 35 - 65 paino-% päällystetyistä hiukkasista, jotka 5 valmistetaan esipäällystetystä kefuroksiimiaksetiilista.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja hiukkasmaisia tuotteita voidaan käyttää suun kautta annettaviksi tarkoitetuissa farmaseuttisissa koostumuksissa ja niistä voidaan muodostaa suspensio antamista varten tai ne voivat olla 10 kuivatuotteena, johon sekoitetaan vettä tai muuta sopivaa väliainetta ennen käyttöä, jolloin lääke annetaan suspensiona tai joka annetaan suoraan kuivana ja huuhdotaan sitten alas vedellä tai muulla sopivalla nesteellä. Tällaisia valmisteita voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin käyttä-15 mällä farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, kuten suspendointi- ja/tai sideaineita, esimerkiksi alkyylisel-luloosia, kuten metyyliselluloosaa, hydroksialkyylisellu-loosia, kuten hydroksipropyyliselluloosaa tai hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa 20 tai niiden seoksia, esigelatinoitua maissitärkkelystä tai polyvinyylipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi sakkaroosia, tärkkelystä, laktoosia ja mikrokiteistä selluloosaa; adsorbointiaineita ja juoksevuutta parantavia aineita, kuten talkkia, alumiinioksidia ja piidioksidia; emul-25 gointi- tai sakeutusaineita, esimerkiksi lesitiiniä tai alumiinistearaatteja; pinta-aktiivisia aineita, esimerkiksi natriumlauryylisulfaattia tai ionittomia polyoksiety-leeni-polyoksipropyleenikopolymeerejä; säilöntäaineita, esimerkiksi metyyli- tai propyylihydroksibentsoaatteja tai 30 sorbiinihappoa; väriaineita, esimerkiksi titaanidioksidi- pigmenttejä, lakkavärejä ja rautaoksidipigmenttejä; makuaineita, esimerkiksi "minttumakuja", kuten piparmint-tumakuaineita; ja makeutusaineita, esimerkiksi sorbitolia ja sakkaroosia tai keinotekoisia makeutusaineita, 35 esimerkiksi natriumsakariinia tai natriumsyklamaattia.
10
Kun lisäaineet ovat kiinteässä muodossa, hiukkaset voidaan sekoittaa lisäaineisiin kuivaseokseksi tai itse lisäaineet voidaan formuloida jatkeainerakeiksi, jotka sekoitetaan keksinnön mukaisesti aktiivisiin hiukkasiin tai, 5 edullisemmin, hiukkaset voidaan rakeistaa yhdessä lisäai neiden kanssa tavanomaisin menetelmin.
Tällaisiin rakeistusmenetelmiin käytetään tavanomaisia rakeistimia, esimerkiksi suihkutusrakeistimia, pyöriviä rakeistimia, keskipakoleijukerrosrakeistimia, 10 suurinopeuksisella sekoittimella varustettuja rakeistimia ja suulakepuristus- ja hienonnusmenetelmiä. Kuivaus voidaan tehdä tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi rakeisti-messa tai kuivausuunissa tai kuumailmakuivaimessa. On luonnollisesti toivottavaa valmistaa rakeet menetelmällä, 15 jolla saadaan kätevästi halutun kokoisia rakeita; tämä voidaan yleensä saada aikaan säätämällä tavanomaisesti ra-keistusolosuhteita ja seulomalla tarvittaessa siten saadut rakeet.
Kun suun kautta annettava farmaseuttinen koostumus 20 on suspension muodossa, voidaan tämä suspensio valmistaa vesi- tai vedettömään väliaineeseen sillä edellytyksellä, että väliaine on yhteensopiva lipidipäällystemateriaalin kanssa. Suspendointiin soveltuvia vedettömiä väliaineita ovat esimerkiksi manteliöljy, fraktioitu kookosöljy tai 25 öljymäiset esterit.
Tässä esitetään siten suun kautta annettavaksi tarkoitettua farmaseuttista koostumusta, joka sisältää keksinnön mukaisesti valmistettua koostumusta yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisen kantaja- tai jatkeaineen kans-30 sa.
Erityisesti tarjotaan käytettäväksi suun kautta annettavaksi tarkoitettuja rakeita, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti valmistettuja päällystettyjä kefuroksiimi-aksetiilihiukkasia yhdessä yhden tai useamman farmaseutti-35 sesti hyväksyttävän jatkeaineen kanssa. Jatkeaine sisältää l! 90825 11 edullisesti makeutusainetta, esimerkiksi sakkaroosia. Muihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin jatkeaineisiin, joita voi olla läsnä, kuuluvat edellä kuvatut aineet. Rakeet voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, 5 joita kuvattiin edellä. Rakeistus voidaan tehdä esimerkiksi sekoittamalla aineosat keskenään ja rakeistamalla veden kanssa. Tuloksena olevat rakeet voidaan seuloa liian suurten hiukkasten poistamiseksi. Rakeet, joiden läpimitta on alle 1 000 μιη, erityisesti alle 800 μπι, ovat edullisia.
10 Kun keksinnön mukaisesti hiukkaset formuloidaan ve- siväliaineeseen, tämä sisältää edullisesti oraaliseen käyttöön hyväksyttävää liuennutta ainetta suurena pitoisuutena, sillä tämä auttaa pitämään yllä lipidipäällysteen maunpeitto-ominaisuuksia. Niinpä vesiväliaine voi sisältää 15 esimerkiksi sokeria, esimerkiksi sakkaroosia, mielellään 50 - 85 paino-%, edullisesti 60 - 80 paino-%. Tällainen liukeneva aine voidaan kätevästi sisällyttää keksinnön mukaisesti hiukkasmaista tuotetta sisältäviin rakeisiin. Sakkaroosi toimii myös makeutusaineena ja säilöntäaineena.
20 Suun kautta annettavaksi suspensioksi formuloita viin farmaseuttisiin tuotteisiin voidaan keksinnön mukaisesti lisätä sopiva määrä vettä kefuroksiimiaksetiilin antamiseksi suun kautta. Hiukkasia on tyypillisesti sellainen määrä, että saadaan moniannossuspensio, joka sisältää 25 500 mg - 10 g kefuroksiimia tai yksiannossuspensio, joka sisältää 100 - 1 000 mg kefuroksiimia.
Ihmisten hoitoon käytettävät annokset ovat tyypillisesti alueella 100 - 3 000 mg sefuroksiimia/vrk, esimerkiksi 250 - 2 000 mg kefuroksiimia/vrk aikuisille ja 125 -30 1 000 mg kefuroksiimia/vrk lapsille, vaikkakin kulloinkin käytettävä tarkka annos riippuu mm. antotiheydestä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkeissä käytetty kefuroksiimiaksetiili oli hyvin puhdasta suihkutuskuivattua amorfista materiaalia, 35 joka valmistettiin GB-patenttijulkaisun 2 127 401 mukai- 12 sesti ja jonka tilavuuskeskimääräinen hiukkasläpimitta oli 5-50 pm.
Revel A on kaupallinen elintarvikelaatua oleva steariinihappo, Hyfac on kaupallista laatua oleva stea-5 riinihappo, Dynasan 112 on glyseryylitrilauraatti ja
Dynasan 114 on glyseryylitrimyristaatti. Revel A, Hyfac, Dynasan 112 ja Dynasan 114 ovat kaikki kauppanimiä.
Steariinihappo BPC määritellään rasvahappojen, pääasiassa steariini- ja palmitiinihappojen seokseksi [Bri-10 tish Pharmaceutical Codex (1973)]. Yhdysvalloissa (Na tional Formulary XV, 1980) steariinihappo USNF sisältää määritelmän mukaan vähintään 40 % steariinihappoa, vähintään 40 % palmitiinihappoa ja vähintään 90 % steariini- ja palmitiinihappoja yhteensä.
15 Hiukkaskokomittaukset tehtiin esimerkeissä 1-3 optisella mikroskopialla, Coulter Counter -laitteella ja laservalon sirontaa käyttäen seuraavin menetelmin:
Optinen mikroskopia
Pieni näyte lipidipäällysteistä materiaalia suspen-20 doitiin mikroskooppilevyllä silikoninesteeseen ja hiukkasia tarkasteltiin ja niille tehtiin laskenta 100-kertai-sella suurennuksella käyttämällä Imanco FMS -mikroskooppia.
Kustakin erästä preparoitiin kaksi levyä ja lasket-25 tiin yhdeksän kenttää/levy. Hiukkaset luokitettiin suhteessa brittiläisen standardin mukaiseen neliöverkkoon (BS 3406, 1961) ja jaettiin kokovyöhykkeisiin, jotka ulottuivat >60 pm:stä <7,5 pm:iin. Rekisteröitiin lukumäärä kussakin kokovyöhykkeessä ja käytettiin sitä tilavuuskeski-30 määräisen läpimitan (VMD) laskemiseen käyttämällä seuraa- vaa kaavaa: m Σ N(Xi)xi4 i=l 35 m Σ N(Xi)xi i=l 90825 13 N(Xi) = lukumäärä kyseisessä kokovyöhykkeessä Xi = kokovyöhykkeen keskipiste
Coulter Counter
Pieni näyte lipidipäällysteistä materiaalia suspen-5 doitiin Coulter-dispergointiaineeseen mikroskooppi levyllä.
Tätä dispergoitua näytettä lisättiin Coulter Counter -laitteen mittausastiaan, joka sisälsi liuosta, jossa oli 1 % natriumkloridia tislatussa vedessä ja joka oli suodatettu 0,45 μπι:η Millipore-suodattimen läpi, kunnes Coulter 10 Counter -laitteen (malli TAII) pitoisuusindeksiksi saatiin 5 - 10 %. Astian sisältöä yliäänikäsiteltiin sitten 30 sekuntia, laitettiin takaisin Coulter Counter -laitteeseen ja sekoitettiin yksi minuutti ennen lukeman ottoa. Laskettiin hiukkasten lukumäärä joukossa kokovyöhykkeitä alueel-15 la 8,0 - 128,0 μιη. Laskenta toistettiin neljän minuutin kokonaissekoitusajan jälkeen.
Laskettiin yhden ja neljän minuutin jälkeen saatujen lukumäärien keskiarvo kullekin kokovyöhykkeelle ja käytettiin sitä VMD:n laskemiseen (menetelmän "optinen 20 mikroskopia" yhdessä kuvatulla kaavalla).
Mittaus toistettiin näytteen preparoinnin alkamisesta lähtien vähintään viidellä eri näytteellä erää kohden. Laskettiin näiden viiden VMD-arvon keskiarvo.
Ellei toisin mainita, kaikki tässä esitetyt tila-25 vuuskeskimääräiset läpimitat on mitattu Coulter Counter -menetelmällä.
Laservalon sironta 5 mg:n näyte lipidipäällysteistä materiaalia lisättiin 5 ml:aan liuosta, joka sisälsi 0,25 % Tween 80 tisla-30 tussa vedessä ja yliäänikäsiteltiin 60 sekuntia. Näytepul-lo käännettiin kahdesti ylösalaisin sisällöin sekoittamiseksi ja lisättiin sitten näytettä pisaroittain Malvern 3600 E-type Particle Sizer -laitteen mittauskennoon, kunnes sädekimpun estoarvo oli 0,2. Lukemat otettiin, kun 35 näytettä oli sekoitettu yhden ja neljän minuutin näyteken- 14 nossa.
Laskettiin kunkin näytteen VMD-arvo. Kustakin erästä mitattiin vähintään viisi näytettä ja laskettiin näiden VMD-arvojen keskiarvo.
5 Esimerkki 1
Valmistettiin amorfisen kefuroksiimiaksetiilin (150 g) dispersio steariinihappo BPC:ssä (850 g, jauhemainen) sulattamalla lipidi, nostamalla sulan lipidin lämpötila noin 15 °C sulamispisteen yläpuolelle ja lisäämällä kefu-10 roksiimiaksetiili sekoittaen.
Sulan lipidin ja kefuroksiimiaksetiilin dispersio syötettiin suihkukuivain/jäähdytyslaitteeseen käyttämällä peristalttista pumppua ja sumutettiin käyttämällä ulkoisella sekoituksella varustettua kaksivirtasuutinta [suut-15 timen ulostuloaukon mitat 2,54 mm (nesteaukko) ja 3,81 4,57 mm (rengasmainen sumutusvirta-aukko] ilman lämpötilan ollessa 65 - 70 °C ja sumutuspaineen noin 345 kPa. Tuote jäähdytettiin syöttämällä suihkukammioon ilmavirta, joka oli huoneen lämpötilassa ja kiinteytynyt tuote otettiin 20 talteen syklonierottimella.
Esimerkki 2
Valmistettiin amorfisen kefuroksiimiaksetiilin (150 g) dispersio steariinihappo BPCsssä (850 g, jauhemainen) aineosien kuivaseoksesta sulattamalla lipidi ja pitämällä 25 lämpötila noin 15 °C lipidin sulamispisteen yläpuolella.
Sulaa lipidiä ja kefuroksiimiaksetiilia sisältävä dispersio pumpattiin kuivaus/jäähdytyslaitteeseen nopeudella 300 - 500 ml/min ja sumutettiin käyttämällä sisäisellä sekoituksella varustettua kaksivirtasuutinta (Dela-30 van Limited, Widnes, Cheshire, luettelo-nro 32163-1, laitetta kuvataan GB-patenttijulkaisussa 1 412 133) ilman lämpötilan ollessa 65 - 70 °C ja sumutuspaineen ollessa 276 - 345 kPa. Tuote jäähdytettiin syöttämällä suihkukammioon ympäristön lämpötilassa olevaa ilmaa ja kiinteytynyt 35 tuote otettiin talteen painovoiman avulla.
90825 15
Esimerkki 3
Valmistettiin amorfisen kefuroksiimiaksetiilin dispersio steariinihappojauheessa (BPC) esimerkin 2 mukaisesti.
5 Sulaa lipidiä ja kefuroksiimiaksetiilia sisältävä dispersio pumpattiin hammaspyöräpumpulla suihkutuskuivaus/ jäähdytyslaitteeseen ja sumutettiin käyttämällä ulkopuoli-sesti sekoittavaa kaksivirtasuutinta (sisähalkaisija 2,0 mm), ilmaa, jonka lämpötila oli 75 °C ja sumutuspainetta 10 310 kPa. Tuote jäähdytettiin syöttämällä suihkukammioon ilmavirtaa, joka oli ympäristön lämpötilassa ja kiinteytynyt tuote otettiin talteen syklonierottimella.
Materiaalierille, jotka valmistettiin esimerkeissä 1-3 kuvatuilla menetelmillä, saatiin seuraavat hiukkas-15 koot: ESI- MALVERN 3600 COULTER COUNTER OPTINEN MIK-
MERKKI E-TYYPPI TAII ROSKOPIA
NRO HIUKKASLAJITIN___IMANCO EMS
1 44,91 μιη 48,73 μη 42,07 pm __n = 10__n = 5__n = 2 20 2 43,93 pm 38,80 pm 40,10 pm
Erä A__n = 20__n = 5__n = 2 2 55,56 pm 44,43 pm 43,86 pm
Erä B__n 10__n 5__n = 2 3 29,46 pm 37,21 pm 35,18 pm n = 10 n = 10 n = 2 25
Kaikki hiukkaskoot ilmoitetaan VMD-arvoina. n * mitattujen näytteiden lukumäärä.
Esimerkki 4
Kefuroksiimiaksetiilin (124 g) ja steariinihappo-30 jauheen (BPC, 676 g) kuivaseos kuumennettiin sekoittaen lämpötilaan 68 °C lipidin sulattamiseksi ja suspension muodostamiseksi. Sulaa lipidiä ja kefuroksiimiaksetiilia sisältävää dispersiota siirrettiin suihkutusjäähdytyskam-mioon suunnilleen nopeudella 400 ml/min suuntaamalla paine 16 sulateastiaan. Seos atomisoitiin sitten käyttämällä sisäisellä sekoituksella varustettua kaksivirtasuutintä (samanlainen kuin esimerkissä 2) ilman lämpötilan ollessa 78 °C ja paineen 380 kPa. Tuote jäähdytettiin ilmavirrassa, joka 5 syötettiin suihkukammioon ja kiinteytynyt materiaali otettiin talteen painovoimaisesti. Tilavuuskeskimääräinen hiukkasläpimitta (Coulter Counter) oli 51 μχη. Kefuroksii-miaksetiilipitoisuus oli 15,4 %.
Esimerkki 5 10 Valmistettiin dispersio lipidipäällystystä varten sulattamalla lipidi, nostamalla sulan lipidin lämpötila 15 °C sen sulamispisteen yläpuolelle ja lisäämällä asianmukainen määrä kefuroksiimiaksetiilia sekoittaen suuria leikkausvoimia muodostavalla sekoittimella.
15 Sulaa lipidiä ja kefuroksiimiaksetiilia sisältävä dispersio pumpattiin tavanomaiseen suihkukuivaus/jäähdytyslaitteeseen, jonka suihkukammion korkeus oli 1,82 m, suunnilleen nopeudella 300 ml/min ja sumutettiin käyttämällä ulkopuolisesta sekoittavaa kaksivirtasuutintä (esi-20 merkin 1 mukainen) sumutuspaineen ollessa 275 - 414 kPa. Tuote jäähdytettiin syöttämällä kammioon ilmavirta, jonka lämpötila oli 7 - 11 °C. Kiinteä tuote otettiin talteen syklonierottimessa.
Suihkukuivattiin seuraavat kefuroksiimiaksetiilin 25 ja erilaisten lipidien seokset, jolloin saatiin lipidi-päällysteisiä kefuroksiimiaksetiilihiukkasia, joissa lääkkeen maku oli naamioitu. Saatujen hiukkasten läpimitat määritettiin optisella mikroskopialla käyttämällä "Quan-timet 970" Image Analyzer -laitetta.
30 Paino-% Massa (g) a) Steariinihappojauhetta BPC 85 850
Kefuroksiimiaksetiilia 15 150
Lukukeskimääräinen hiukkas läpimitta 7,18 μαι (95 % kaikista valmistetuista hiukkasista oli läpimitaltaan alle 35 22 μπι). Tilavuuskeskimääräinen hiukkas läpimitta 41,9 μπι.
li 90825 17 b) Hyfacia 85 850
Kefuroksiimiaksetiilia 15 150
Lukukeskimääräinen hiukkasläpimitta 7,93 μπι (95 % kaikista valmistetuista hiukkasista oli läpimitaltaan alle 5 25 μπι). Tilavuuskeskimääräinen hiukkas läpimitta 47,5 Mm.
c) Steariinihappojauhetta BPC 42,5 212,5
Dynasan 112 42,5 212,5
Kefuroksiimiaksetiilia 15 75,0
Lukukeskimääräinen hiukkasläpimitta 8,38 Mm (95 % 10 kaikista valmistetuista hiukkasista oli läpimitaltaan alle 32 μ®1)· Tilavuuskeskimääräinen hiukkas läpimitta oli 51,0 Mm.
d) Dynasan 114 85 425
Kefuroksiimiaksetiilia 15 75 15 Lukukeskimääräinen hiukkasläpimitta 7,32 Mm (95 % kaikista valmistetuista hiukkasista oli läpimitaltaan alle 21 μπι)· Tilavuuskeskimääräinen hiukkasläpimitta 47,1 mk· Esimerkki 6
Valmistettiin maltodekstriinillä päällystettyjä ke-20 furoksiimiaksetiilihiukkasia dispergoimalla maltodekstrii niä (400 g), tutti-frutti-makuainetta (1 g) ja tärkkelys 1500:a (25 g) tislattuun veteen (täytetään 1 litraksi) voimakkaasti leikkaavalla sekoittimellä. Kefuroksiimiak-setiili (100 g) dispergoitiin tähän suspensioon käyttämäl-25 lä voimakkaasti leikkaavaa sekoitinta ja suspensio suihku-kuivattiin sitten käyttämällä tavanomaista suihkutuskui-vausmenetelmää. Tuote otettiin talteen syklonierottimessa.
Maltodekstriinillä päällystetty kefuroksiimiakse-tiili päällystettiin sitten steariinihapolla (BPC) esimer-30 kissä 5 kuvatulla tavalla.
Paino-% Massa (g)
Steariinihappojauhetta BPC 60 600
Maltodekstriinillä päällystettyä kefuroksiimiaksetiilia 40 400 35 Lukukeskimääräinen hiukkasläpimitta 7,51 μ™ (95 % 18 kaikista valmistetuista hiukkasista oli läpimitaltaan alle 23 μπι). Tilavuuskeskimääräinen hiukkasläpimitta 46,0 μιη. Esimerkki 7 Käyttämällä esimerkeissä 5 ja 6 kuvattuja menetel-5 miä suihkukuivattiin seuraavat kefuroksiimiaksetiilin ja erilaisten lipidien seokset, jolloin saatiin kefuroksii-miaksetiilihiukkasia, joiden maku oli naamioitu lipidi-päällysteellä.
Paino-% Massa (g) 10 a) Steariinihappojauhetta BPC 55 611
Maltodekstriinillä päällystettyä kefuroksiimiaksetiilia 45 500 b) Steariinihappojauhetta BPC 80 800
Kefuroksiimiaksetiilia 20 200 15 c) Revel Asta 80 800
Kefuroksiimiaksetiilia 20 200 d) Setostearyylialkoholia 85 850
Kefuroksiimiaksetiilia 15 150 e) Setostearyylialkoholia 60 600 20 Maltodekstriinillä päällystettyä kefuroksiimiaksetiilia 40 400 f) Hyfacia 60 600
Maltodekstriinillä päällystettyä kefuroksiimiaksetiilia 40 400 25 g) Steariinihappojauhetta USNF 90 900
Kefuroksiimiaksetiilia 10 100 h) Steariinihappojauhetta USNF 40 200
Dynasan 112 40 200
Kefuroksiimiaksetiilia 20 100 30 i) Steariinihappojauhetta BPC 42,5 212,5
Dynasan 114 42,5 212,5
Kefuroksiimiaksetiilia 14 75 j) Steariinihappoa 42,5 212,5
Palmitiinihappoa 42,5 212,5 35 Kefuroksiimiaksetiilia 15 7 tl 90825 19 k) Steariinihappoa 40 200
Palmitiinihappoa 40 200
Kefuroksiimiaksetiilia 20 100
Farmaseuttinen esimerkki 5 Steariinihapolla (BPC) päällystettyä kefuroksiimi aksetiilia yhdistetään sakkaroosiin ja yksinoikeudella valmistettuun makuaineeseen alla esitettyinä suhteina. Nämä materiaalit sekoitetaan ja rakeistetaan sitten tavanomaisin keinoin käyttämällä vettä rakeistusnesteenä. Kui-10 vauksen jälkeen rakeet voidaan seuloa mahdollisten agglo-meraattien poistamiseksi ja sitten ne pakataan pulloihin. Suun kautta annettava suspensio valmistetaan lisäämällä sellainen määrä vettä, että saadaan 125 mg kefuroksiimia 5 ml kohden suspensiota.
15 Aineosa Paino-%
Steariinihapolla (BPC) päällystettyä kefuroksiimiaksetiilia 24,92
Sakkaroosia 74,75
Makuainetta (Fruits of the Forest) 0,33 20
Claims (22)
1. Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää hiukkasmaisessa muodossa olevaa kefu- 5 roksiimiaksetiilia, jotka hiukkaset on varustettu yhtenäisillä lipidi- tai lipidiseospäällysteillä, jotka ovat veteen liukenemattomia ja peittävät kefuroksiimiaksetiilin karvaan maun suun kautta annettaessa, mutta dispergoituvat tai liukenevat joutuessaan kosketukseen mahasuolinesteen 10 kanssa, tunnettu siitä, että dispergoidaan hiuk-kasmaista kefuroksiimiaksetiilia sulaan lipidiin tai lipi-diseokseen, jonka sulamispiste on alueella 30 - 80 °C, sumutetaan dispersio, jolloin saadaan hiukkasia, joilla on yhtenäinen lipidi- tai lipidiseospäällyste ja joiden kes-15 kimääräinen tilavuus läpimitta on alle 100 μιη, ja jäähdytetään ja otetaan talteen siten saadut päällystetyt hiukkaset.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidin tai lipidiseoksen 20 sulamispiste on alueella 40 - 70 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidi tai lipidiseos sisältää suoraketjuista tyydytettyä tai tyydyttämätöntä, alifaattista karboksyylihappoa, jossa on 10 - 30 hiili- 25 atomia, sen glyseroliesteriä tai suoraketjuista ali£aat-tista alkoholia, jossa on 10 - 30 hiiliatomia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidiseos on steariinihapon ja palmitiinihapon seos massasuhteessa 3:7 - 7:3.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että steariinihapon ja palmitiinihapon massasuhde seoksessa on noin 1:1.
6. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävät 35 hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin ja lipidin tai lipi- I! 90825 diseoksen määrät ovat sellaiset, että saadaan päällystettyjä hiukkasia, jotka sisältävät 5-90 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että hiukkasmaisen kefuroksiimi-aksetiilin ja lipidin tai lipidiseoksen määrät ovat sellaiset, että saadaan päällystettyjä hiukkasia, jotka sisältävät 10 - 30 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
8. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu- 10 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että kefuroksii- miaksetiili on amorfinen kefuroksiimiaksetiili.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kefuroksiimiaksetiili on onttojen mikropallojen muodossa oleva suihkutuskuivattu kefu- 15 roksiimiaksetiili.
10. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersio sumutetaan pneumaattisella suutinsumuttimella.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että sumutin on sisäisellä se koituksella varustettu kaksivirtasuutinsumutin.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulatettu dispersio sumutetaan lämpötilassa, joka on 10 - 20 °C korkeampi kuin 25 käytettävän lipidin tai lipidiseoksen sulamispiste.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 10 - 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin keskimääräinen hiukkastilavuus-läpimitta ennen päällystystä on 5 - 50 pm.
14. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 10 - 13 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävät hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin ja lipidin tai lipidiseoksen määrät ovat sellaiset, että saadaan päällystettyjä hiukkasia, jotka sisältävät 5-50 paino-% kefurok- 35 siimiaksetiilia.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävät hiukkasmaisen kefuroksiimiaksetiilin ja lipidin tai lipidiseoksen määrät ovat sellaiset, että saadaan päällystettyjä hiukkasia, 5 jotka sisältävät 5-30 paino-% kefuroksiimiaksetiilia.
16. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 10 - 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersio sumutetaan, jolloin saadaan päällystettyjä hiukkasia, joiden keskimääräinen tilavuus läpimitta on 20 - 100 μηι.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersio sumutetaan, jolloin saadaan päällystettyjä hiukkasia, joiden keskimääräinen tilavuus läpimitta on 30 - 60 μπι.
18. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt hiukkaset formuloidaan myöhemmin suun kautta tapahtuvaa antoa varten sisällyttämällä ne yhteen tai useampaan farmaseuttiseen kantaja- tai jatkeaineeseen.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että päällystetyistä hiukkasista muodostetaan rakeita.
20. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt hiukkaset sus-pendoidaan vesiväliaineeseen.
21. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt hiukkaset formuloidaan yhdessä suun kautta annettavaksi soveltuvan liukenevan aineen kanssa, joka auttaa ylläpitämään lipi-dipäällysteen maunpeitto-ominaisuudet suspendoitaessa 30 formula nestemäiseen väliaineeseen.
22. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiväliaine sisältää sokeria pitoisuutena 50 - 85 paino-%. Il 90825
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8711432 | 1987-05-14 | ||
| GB878711432A GB8711432D0 (en) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | Pharmaceutical composition |
| GB8802926 | 1988-02-09 | ||
| GB888802926A GB8802926D0 (en) | 1988-02-09 | 1988-02-09 | Pharmaceutical composition |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882253A0 FI882253A0 (fi) | 1988-05-13 |
| FI882253A FI882253A (fi) | 1988-11-15 |
| FI90825B true FI90825B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90825C FI90825C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=26292243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882253A FI90825C (fi) | 1987-05-14 | 1988-05-13 | Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4865851A (fi) |
| JP (1) | JPH0778023B2 (fi) |
| KR (1) | KR950009097B1 (fi) |
| CN (1) | CN1054508C (fi) |
| AT (1) | AT393794B (fi) |
| AU (1) | AU607996B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000956A5 (fi) |
| CA (1) | CA1328405C (fi) |
| CH (1) | CH675357A5 (fi) |
| CY (1) | CY1600A (fi) |
| CZ (1) | CZ280884B6 (fi) |
| DE (1) | DE3816464C3 (fi) |
| DK (1) | DK175593B1 (fi) |
| ES (1) | ES2009915A6 (fi) |
| FI (1) | FI90825C (fi) |
| FR (1) | FR2615101B1 (fi) |
| GB (1) | GB2204792B (fi) |
| GR (1) | GR1000357B (fi) |
| HK (1) | HK106191A (fi) |
| HU (1) | HU200927B (fi) |
| IE (1) | IE61693B1 (fi) |
| IL (1) | IL86359A (fi) |
| IT (1) | IT1219941B (fi) |
| MY (1) | MY103525A (fi) |
| NL (1) | NL193682C (fi) |
| NO (1) | NO176695C (fi) |
| NZ (1) | NZ224598A (fi) |
| PH (1) | PH26015A (fi) |
| PL (1) | PL272429A1 (fi) |
| PT (1) | PT87474B (fi) |
| RU (1) | RU1837876C (fi) |
| SA (1) | SA91120129B1 (fi) |
| SE (2) | SE466047B (fi) |
| SG (1) | SG51491G (fi) |
| SK (1) | SK277898B6 (fi) |
| UA (1) | UA12335A (fi) |
| YU (1) | YU46640B (fi) |
| ZW (1) | ZW5988A1 (fi) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
| US5356644A (en) * | 1989-01-25 | 1994-10-18 | Pfizer Inc. | Low calorie fat substitute |
| FR2649608B1 (fr) * | 1989-07-12 | 1991-10-11 | Oreal | Composition cosmetique sous forme d'un gel aqueux contenant en suspension des spheroides d'une substance lipidique solide non hydrophile |
| US5674504A (en) * | 1989-07-12 | 1997-10-07 | L'oreal | Cosmetic composition in the form of an aqueous gel containing in suspension spheroids of a non-hydrophilic, lipoidal substance |
| FR2660554B1 (fr) * | 1990-04-05 | 1992-07-03 | Oreal | Composition cosmetique ou dermo-pharmaceutique aqueuse contenant en suspension des spherouides hydrates d'une substance lipidique hydrophile. |
| DE69129036T2 (de) * | 1990-11-30 | 1998-07-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Überdeckte zusammensetzung mit schneller freisetzung |
| US5380535A (en) * | 1991-05-28 | 1995-01-10 | Geyer; Robert P. | Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same |
| US5320848A (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-14 | Affinity Biotech, Inc. | Chewable drug-delivery composition |
| DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
| WO1994005260A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Affinity Biotech, Inc. | Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same |
| WO1994008576A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Glaxo Group Limited | Taste-masking compositions of ranitidine |
| KR0168715B1 (ko) * | 1992-11-30 | 1999-01-15 | 밋첼 아이. 커시너 | 맛을 차단하는 약제학적 조성물 |
| IT1264020B (it) * | 1993-01-28 | 1996-09-09 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi |
| WO1994025006A1 (en) * | 1993-04-26 | 1994-11-10 | Affinity Biotech, Inc. | Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same |
| US7060293B1 (en) * | 1994-05-25 | 2006-06-13 | Purdue Pharma | Powder-layered oral dosage forms |
| US5728403A (en) * | 1994-10-05 | 1998-03-17 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Coating technology for taste masking orally administered bitter drugs |
| BE1009257A3 (nl) * | 1995-03-21 | 1997-01-07 | Universiteit Gent Lab Voor Far | Farmaceutische matrix. |
| GB9702799D0 (en) * | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
| US6242019B1 (en) * | 1997-08-14 | 2001-06-05 | Warner-Lambert Company | Taste modified hard confectionery compositions containing functional ingredients |
| CA2209868C (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
| IN186539B (fi) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ES2362418T3 (es) * | 1997-12-08 | 2011-07-05 | Nycomed Gmbh | Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo ácido-lábil. |
| US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
| US20020009478A1 (en) * | 1998-08-24 | 2002-01-24 | Douglas Joseph Dobrozsi | Oral liquid mucoadhesive compositions |
| AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
| CN1343128B (zh) * | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
| IN190831B (fi) * | 1999-03-19 | 2003-08-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP1165042B1 (fr) | 1999-04-06 | 2005-02-02 | Ethypharm | Suspension pharmaceutique buvable d'ibuprofene |
| IN191239B (fi) | 1999-06-11 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100342943B1 (ko) * | 1999-08-04 | 2002-07-02 | 민경윤 | 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 |
| AT500063A1 (de) * | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
| JP2002138034A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法 |
| EP1414417A4 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-06 | Abdul Rehman Khan | PHARMACEUTICAL FORMULATION |
| JP4310605B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
| US6589955B2 (en) | 2001-06-20 | 2003-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pediatric formulation of gatifloxacin |
| WO2003020241A2 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Vectura Limited | Functional powders for oral delivery |
| HRP20020924A2 (en) * | 2001-11-23 | 2003-10-31 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| KR20030055571A (ko) * | 2001-12-27 | 2003-07-04 | 주식회사 백텍 | 카르복실 메틸 세룰로오스를 이용한 서방성마이크로스피어 제제의 개발 |
| US20030170310A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-11 | Hardeep Wadhwa | Tasteless, directly compressible, fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof |
| EP1482789A4 (en) * | 2002-03-12 | 2010-12-29 | Toyama Chemical Company Ltd | TASTY ORAL SUSPENSION AND METHOD |
| KR100523082B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-10-20 | (주)다산메디켐 | 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법 |
| US20060018972A1 (en) * | 2002-11-26 | 2006-01-26 | Upm Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs |
| US20100092562A1 (en) * | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
| US20040146553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste |
| FR2848855B1 (fr) * | 2002-12-23 | 2005-02-11 | Aventis Pharma Sa | Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout |
| WO2005002540A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| KR100801589B1 (ko) | 2004-01-09 | 2008-02-05 | 한미약품 주식회사 | 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법 |
| WO2005065658A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-07-21 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Cefuroxime axetil granule and process for the preparation thereof |
| TR200606412T2 (tr) * | 2004-03-19 | 2007-01-22 | Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler San. Ve T�C. A �. | Lipit kaplı sefuroksim aksetil hazırlanması |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US7727576B2 (en) * | 2004-04-16 | 2010-06-01 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and a method for producing layered oral dosage forms |
| GB2419094A (en) | 2004-10-12 | 2006-04-19 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances |
| WO2006061846A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof |
| US7378109B2 (en) * | 2004-12-23 | 2008-05-27 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof |
| DE102005019458A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil |
| US20060292225A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Felix Arthur M | Water soluble analgesic formulations and methods for production |
| CN100402035C (zh) * | 2005-07-07 | 2008-07-16 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 |
| WO2007063552A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Lupin Limited | Stable taste masked formulations of cephalosporins |
| US20070128268A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Herwig Jennewein | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic |
| DE102005062270A1 (de) * | 2005-12-24 | 2007-06-28 | Bayer Technology Services Gmbh | Geschmacksmaskierung von Pulvern |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| US8110226B2 (en) | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| FR2959130A1 (fr) * | 2010-04-21 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. |
| JP5925296B2 (ja) * | 2011-04-20 | 2016-05-25 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | カロテノイドを含む小ビーズ |
| EP2741750A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Dhanuka Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime |
| CN102440960A (zh) * | 2011-09-01 | 2012-05-09 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法 |
| WO2013038323A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Unimark Remedies Ltd. | Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil |
| MX351421B (es) * | 2011-10-14 | 2017-10-13 | Dsm Ip Assets Bv | Nuevo sistema de recubrimiento. |
| HUE060093T2 (hu) | 2012-03-15 | 2023-01-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása |
| CN103330683B (zh) * | 2013-06-26 | 2014-12-03 | 神威药业集团有限公司 | 一种富马酸替诺福韦酯细粒剂 |
| WO2015007760A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
| CN103610680B (zh) * | 2013-11-07 | 2015-12-30 | 国药集团致君（深圳）制药有限公司 | 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法 |
| CA3176466A1 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| KR101899773B1 (ko) * | 2017-03-07 | 2018-09-18 | 일동제약(주) | 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
| CN107233317B (zh) * | 2017-05-25 | 2020-07-24 | 北京万鹏朗格医药科技有限公司 | 一种含精氨酸布洛芬的药物组合物及其制备方法 |
| KR102044676B1 (ko) * | 2019-03-27 | 2019-11-14 | 주식회사 씨트리 | 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구의 제조방법 |
| CN112516076B (zh) * | 2020-12-16 | 2024-05-03 | 郑州百瑞动物药业有限公司 | 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| GB922697A (en) * | 1958-12-01 | 1963-04-03 | Merck & Co Inc | Coated vitamin preparations and a process for making them |
| US3080293A (en) * | 1960-08-02 | 1963-03-05 | Hoffmann La Roche | Process of making pleasant-tasting niacinamide beadlets |
| GB1323161A (en) * | 1970-02-16 | 1973-07-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Penicillin composition |
| DE2115116C3 (de) * | 1970-03-27 | 1982-04-15 | Sankyo Co., Ltd., Tokyo | Gleitmittel und Verfahren zu dessen Herstellung |
| GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| JPS51112564A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-05 | Ajinomoto Kk | Production of nutritive matearial for diet food |
| DE2950977A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-10 | Donald E Panoz | Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS6029682B2 (ja) * | 1980-07-11 | 1985-07-12 | 山之内製薬株式会社 | 苦味のない製剤用組成物およびその製造法 |
| US4302440B1 (en) * | 1980-07-31 | 1986-08-05 | Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof | |
| YU44680B (en) | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| US4533542A (en) * | 1983-08-22 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor |
| US4713245A (en) * | 1984-06-04 | 1987-12-15 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof |
| US4764375A (en) * | 1985-09-11 | 1988-08-16 | Kv Pharmaceutical Company | Sachet drug delivery system |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
-
1988
- 1988-05-11 NL NL8801236A patent/NL193682C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 NZ NZ224598A patent/NZ224598A/xx unknown
- 1988-05-12 IL IL86359A patent/IL86359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 ZW ZW59/88A patent/ZW5988A1/xx unknown
- 1988-05-12 ES ES8801469A patent/ES2009915A6/es not_active Expired
- 1988-05-13 MY MYPI88000510A patent/MY103525A/en unknown
- 1988-05-13 UA UA4355820A patent/UA12335A/uk unknown
- 1988-05-13 NO NO882123A patent/NO176695C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 PH PH36924A patent/PH26015A/en unknown
- 1988-05-13 CA CA000566766A patent/CA1328405C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 SE SE8801813A patent/SE466047B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 AT AT0125988A patent/AT393794B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 US US07/193,784 patent/US4865851A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 GB GB8811378A patent/GB2204792B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 GR GR880100317A patent/GR1000357B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 FR FR888806473A patent/FR2615101B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 BE BE8800531A patent/BE1000956A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 IE IE145288A patent/IE61693B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 CH CH1821/88A patent/CH675357A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 PT PT87474A patent/PT87474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 HU HU882398A patent/HU200927B/hu unknown
- 1988-05-13 SE SE8801813D patent/SE8801813L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-05-13 FI FI882253A patent/FI90825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 RU SU884355820A patent/RU1837876C/ru active
- 1988-05-13 JP JP63115004A patent/JPH0778023B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 YU YU92788A patent/YU46640B/sh unknown
- 1988-05-13 IT IT47962/88A patent/IT1219941B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-13 DE DE3816464A patent/DE3816464C3/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 PL PL27242988A patent/PL272429A1/xx unknown
- 1988-05-13 DK DK198802632A patent/DK175593B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 AU AU16157/88A patent/AU607996B2/en not_active Expired
- 1988-05-14 KR KR1019880005648A patent/KR950009097B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-14 CN CN88102851A patent/CN1054508C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-28 SG SG514/91A patent/SG51491G/en unknown
- 1991-09-11 SA SA91120129A patent/SA91120129B1/ar unknown
- 1991-12-23 HK HK1061/91A patent/HK106191A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 SK SK4033-91A patent/SK277898B6/sk unknown
- 1991-12-23 CZ CS914033A patent/CZ280884B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1600A patent/CY1600A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90825B (fi) | Menetelmä kefuroksiimiaksetiilikoostumuksen valmistamiseksi | |
| Lavanya et al. | Pelletization technology: a quick review | |
| AU2011244020A1 (en) | Method for preparing pharmaceutical compositions intended for oral administration comprising one or more active ingredients and the compositions comprising same | |
| CN105007898A (zh) | 难溶性药物的过饱和的稳定纳米颗粒 | |
| KR101252863B1 (ko) | 안정성이 향상된 고형 제제 및 그 제조 방법 | |
| EP0222914A1 (en) | Stabilized composite granular antibiotic preparation | |
| JP3833314B2 (ja) | 発泡性組成物およびその製造方法 | |
| EP1727524B1 (en) | Preparation of lipid coated cefuroxime axetil | |
| EP2704696A1 (en) | Taste-masked ibuprofen granules | |
| JP4754485B2 (ja) | 共沈活性物質含有粒子 | |
| HRP940557A2 (en) | Process for the preparation of ceruroxime axetil as pharmaceutical preparation | |
| JP2888581B2 (ja) | 固形医薬製剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
| MA | Patent expired |