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JPH0739369B2 - フェニルプロピオン酸誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents

フェニルプロピオン酸誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤

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JPH0739369B2
JPH0739369B2 JP2123146A JP12314690A JPH0739369B2 JP H0739369 B2 JPH0739369 B2 JP H0739369B2 JP 2123146 A JP2123146 A JP 2123146A JP 12314690 A JP12314690 A JP 12314690A JP H0739369 B2 JPH0739369 B2 JP H0739369B2
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JP
Japan
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same
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alkyl
represented
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美登志 金野
貴彦 中江
信行 浜中
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、 １）式 で示される３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）
ヘキサ−5E−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシル
ブチル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオン酸およ
びその非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有するロイコトリエンB4
拮抗剤に関する。
発明の背景 アラキドン酸を共通の母体として生体内で種々の化合物
が生合成される代謝経路の全体はアラキドン酸カスケー
ドとよばれている。
アラキドン酸にリポキシゲナーゼ、例えば５−リポキシ
ケナーゼ、12−リポキシゲナーゼあるいは15−リポキシ
ゲナーゼが作用して、それぞれ５−HPETE、12−HPETEあ
るいは15−HPETEが生成する。
これらのHPETEはパーオキシダーゼにより過酸化水素基
が水酸基に変換されて５−HETE、12−HETEあるいは15−
HETEが生成するが、５−HPETEからはLTA4もさらに生成
する。LTA4は酵素によりLTB4あるいはLTC4が生成する。
LTC4はγ−グルタミルトランスペプチダーゼによりLTD4
にかえられる。LTD4はさらにLTE4に代謝されることが明
らかとなっている（Biochem.Biophys.Res.Commun.,91,1
266（1979）およびProstaglandins,19（５）,645（198
0）参照）。
さらに、最近ではLTB4の作用も次第に判明してきた。す
なわち、下記構造式 （式中、C6−C7間、C8−C9間、C10−C11間およびC14−C
15間の二重結合はそれぞれＺ、Ｅ、Ｅ及びＺを表わ
す。）を有するLTB4は、強力な白血球の遊走作用及び粘
着作用を有し、さらに白血球の脱顆粒作用を有すること
がわかっている（Nature,286,264（1980）、Proc.Nat.A
cad.Sci.USA,78,3887（1981）およびJ.Biol.Chem.,256,
5317（1981）参照）。その上、カルシウムイオノフォア
ー作用も強く、種々の細胞を攻撃して、その細胞からア
ラキドン酸代謝物の遊離を促進していると考えられる
（J.Biol.Chem.,257,4746（1982）参照のこと）。
また、各種炎症、例えば、リウマチ、脊椎関節炎（Klic
kstein,L.B.,Shapleigh,C.and Goetzl,E.J,（1980）J.C
lin.Invest.,66,1166−1170）、痛風（Rae,S.A.,Davids
on,E.M.and Smith,M.J.H.（1982）Lancet II1122−112
3）、乾癬（Grabbe,J.,Czarnetzki,B.M.,Rosenbach,T.a
nd Mardin,M.（1984）J.Invest.Dermatol.,82,477−47
9）、潰瘍性大腸炎（Sharon,P.and Stenson,W.F.（198
4）Gastroenterology86,453−460）、呼吸器疾患（Ｏ′
Driscoll,B.R.,Cromwell,O.and Kay,A.B.（1984）Clin.
Exp.Immunol.,55,397−404）が発生した部位に高レベル
のLTB4が発見されており、このことはLTB4が各種炎症と
深いかかわりのあることを示している。
従って、LTB4拮抗剤は、抗炎症剤および抗アレルギー剤
として有用であると考えられる。
従来の技術 最近の研究により、LTB4拮抗作用を有する化合物がいく
つか報告されている。例えば、 （１）文献（Feinmark,J.,Lindgren,J.A.,Claesson,H.
E.,Malmsten,C.,and Samuelsson,B.（1981）FEBS Let
t.,136,141−144;Showell,H.J.,Oherness,I.G.,Marfat,
A.,and Corey,E.J.（1982）Biochem.Biophy.Res.Commu
n.,106,741−747）には、式 で示される化合物が開示されており、さらに （２）特開昭59−33258号明細書には、一般式 （式中、R1bは水素または炭素数１〜４のアルキル、R2b
は炭素数１〜８のアルキレン、R3bは水素、炭素数１〜1
5のアルキルまたは−CH2−Ab−R4bで示される基（式
中、Abはシス−ビニレン、エチニレン、R4bは炭素数１
〜12のアルキルを表わす。）を表わす。） で示される化合物が開示されており、 （３）特開昭59−95249号明細書には、一般式 （式中、Ycは窒素またはアミノメチル、R1cは水素また
は炭素数１〜４のアルキル、R2cは炭素数１〜８のアル
キレン、R3cは炭素数１〜15のアルキルまたは−CH2−Ac
−R4cで示される基（式中、Acはシス−ビニレン、エチ
ニレン、R4cは炭素数１〜12のアルキル基を表わす。）
を表わす。） で示される化合物が開示されており、さらに最近、 （４）特開昭63−188644号明細書に、一般式 （式中、R1dは水素またはＲｄ′OOC−であり、Zdは−
（CH2）nd−またはフェニレン（ndは１−８を示す）で
あり、R2dはヒドロキシ、ハロゲンまたは−Ｏ−（CH2）
md−Ydであり、R3dはC1−C6アルキル、C1−C6アルカノ
イル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキ
シ置換C1−C3アルキルまたは−CH2−Ddであり、Adは結
合、または直鎖状若しくは分枝鎖状C1−C10アルキリデ
ンであり、R4dはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C
2−C6アルキニル、ヒドロキシ、−CN、ハロゲン、−
N3、−NR5dR6d、−COR7d、−Ｓ（Ｏ）pd−（C1−C4アル
キル）、1,2,4−トリアゾール−１−イル、またはC1−C
4アルキル基若しくは−（CH2）qdCOORｄ′によって置換
されていることもある５−テトラゾリル、またはハロゲ
ン、−CN、C1−C3アルキル、トリフルオロメチル、−CH
2CN、−CH2Br、C1−C4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）pd−（C1
〜C4アルキル）、アセテニル、アセチル、−COORｄ′、
５−テトラゾリル、またはC1−C4アルキル若しくは−
（CH2）qd−COORｄ′によって置換されている５−テト
ラゾリルの中から選ばれる１個または２個の置換基によ
って置換されていることもあるフェニルである（Ｒｄ′
は各々個別に水素またはC1−C4アルキル、mdは１−４、
qdは１−４、Ydは水素または−CN、Ddはハロゲン、C1−
C4アルコキシまたは−Ｓ−（C1−C4アルキルであ
る。）、R5dおよびR6dは個別に水素、C1−C3アルキルま
たはC2−C4アルカノイルであるか、または両者が結合し
た窒素原子と一緒になってモルホリノ環を表わし、R7d
はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、−NR5dR6
d、−NHOH、５−テトラゾリルアミノまたはC1−C3アル
キル、pdは各々０、１または２である。ただし、Adが結
合を表わす場合、R4dはC1−C6アルキルまたは置換され
ていることもあるフェニル基であり、更にR5d及びR6dの
いずれか一方がC2−C4アルカノイルの場合、その他方は
水素である。）） で示される化合物または薬学的に許容できるその塩が開
示されており、 ５）特開昭63−188646号明細書には、 一般式 （式中、AeおよびDeはそれぞれ個別に−CN、式：−COOR
1eで示される基または５−テトラゾリルであり、neは０
または１であり、Yeは−Ｏ−、−CO−、−CH2CO−、−
Ｃ（＝NOH）−、−CHOH−、−CH2−または−Ｃ（＝C
H2）−であり、meは０−３であり、Eeは−Ｏ−または−
CH2−であり、peは０−16であり、Zeは水素原子または
−Ge−Qe−である。Geは結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）te
−、−NH−または−CH＝CH−であり、Qeはフェニルであ
るか、またはハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコ
キシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シおよび−Ｓ（Ｏ）pe−（C1−C3アルキル）からなる群
の中から選ばれる１個若しくは２個の置換基によって置
換されているフェニルであり、peおよびteは個別に０−
２であり、R1eは水素原子またC1−C3アルキルであ
る。） で示される化合物、または薬学的に許容できるその塩が
開示されている。
先行技術との比較 式（Ｉ）で示される本発明化合物は新規な化合物であ
る。
このような構造をもつ化合物がロイコトリエンB4拮抗作
用を有するということは容易に予測できないことであ
る。
塩 式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩
に変換される。
塩は毒性のない水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム
等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウ
ム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機
アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルア
ミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジ
ン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
本発明化合物の製造方法 式（Ｉ）で示される化合物は、式 で示されるエチル ３−［１−［６−（４−メトキシフ
ェニル）ヘキサ−5E−エニル］オキシ−３−（４−エト
キシカルボニルブチル）オキシベンゼン−２−イル］プ
ロピオネートを不活性有機溶媒（メタノール、テトラヒ
ドロフラン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム等）を
用いてエステル結合を加水分解することにより製造する
ことができる。
中間体の製造方法 式（VI）で示される化合物は、次の反応工程式［Ａ］で
示される経路により製造することができる。反応工程式
中、Msはメシル基を表わし、ｐ−TsOHはｐ−トルエンス
ルホン酸を表わす。
本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラム
クロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により
精製することができる。精製は各反応ごとに行なっても
よいし、いくつかの反応終了後行なってもよい。
出発物質 本発明における出発物質および各試薬はそれ自体公知で
あるか、または公知の方法により製造することができ
る。
本発明化合物の薬理活性 本発明化合物がロイコトリエンB4拮抗作用を有すること
は、以下の実験結果によって証明された。
ｉ）3H−LTB4のヒト多形核白血球に対する結合の阻害 ヒト多形核白血球（１×107細胞）および3H−LTB4（In
M）を含むように調整したHanks balanced salt solutio
n（1ml）に被検化合物（実施例１の化合物）を添加する
かまたは添加しないで４℃で20分間インキュベートし
た。次にWhatman GF/BまたはＣグラスファイバーフィル
ターを用いて吸引ろ過して受容体に結合した3H−LTB4と
結合していない3H−LTB4を分離した。フィルターは氷冷
したPhosphateufered saline（2.5ml）で４回洗浄した
後、その放射活性を測定した。
特異的に受容体に結合した3H−LTB4量は、総結合量から
非特異的結合量を引いた値として求めた。非特異的結合
量は、被検化合物のかわりに非標識LTB4（３μＭ）を添
加した時の3H−LTB4の結合量として求めた。
被検化合物の阻害効果は次の式より求めた。
阻害率（％）＝100−（B1/B0×100） B1:被検化合物が存在する時の3H−LTB4の特異的結合量 B0:被検化合物が存在しない時の3H−LTB4の特異的結合
量 その結果、実施例１の化合物の50％阻害濃度は0.015μ
Ｍであった。
ii）ヒト多形核白血球の凝集の抑制 分離したヒト多形核白血球をBSAを0.5％含むように調整
したHanks溶液（pH7.4）に１×107細胞/ml含むように懸
濁した。懸濁液（200μ）に種々の濃度の被検化合物
（実施例１の化合物）のHanks溶液（10μ）を加え、3
7℃で３分間インキュベーションし、その後10-8MのLTB4
のHanks溶液（10μ）を添加した。この試験管内にお
ける凝集は、マルチチャンネル血小板凝集計を用いて行
い、凝集反応は凝集計の光透過性の変化により測定し
た。その結果、50％抑制濃度（IC50）は1.9μＭであっ
た。
以上の結果から、本発明化合物はロイコトリエンB4拮抗
作用を有することが理解される。
毒性 本発明化合物の毒性は非常に低く、実施例１の化合物の
マウスでの急性毒性（LD50）は経口投与で2.2g/kg、静
注投与で260mg/kgである。したがって本発明化合物の毒
性は医薬として使用するために充分安全であると判断で
きる。
医薬品への適用 式（Ｉ）で示される本発明化合物はLTB4に対するアンタ
ゴニスト作用を有しているので、ヒトを含めた動物、特
にヒトに於いて、アレルギー性皮膚疾患、リウマチ、痛
風、乾癬、関節炎、白癬、心筋梗塞等の各種疾患の予防
および／または治療に有用である。
式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその非毒性の塩
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、一回
につき、1mgから1000mgの範囲で、一日一回から数回経
口投与されるか、または成人一人当り、一回につき、1m
gから100mgの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好
ましくは、静脈内投与）されるか、または、一日１時間
から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変
動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、
例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプ
ン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウムの
ような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよ
うな溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤
は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜し
てもよいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらに
ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ
れる。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製
水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2868
691号および同第3095355号明細書に詳しく記載されてい
る。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノー
ルのようなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アルパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。
これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これら
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、軟コウ、塗布剤、直腸内投与のための坐剤お
よび膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
参考例および実施例 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述する。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカ
ッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。
特別の記載がない場合には、IRはKBr錠剤法で測定し、N
MRは重クロロホルムと重メタノールの混合溶液で測定し
ている。
式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示すようにベンゼ
ン環に位置番号を付け、プロピオン酸の誘導体として命
名した。
参考例１ ３−（1,3−ジメトキシベンゼン−２−イル）プロパ−2
E−エン酸 2,6−ジメトキシベンズアルデヒド（1.82g）をピリジン
（10ml）に溶解した。溶液にピペリジン（0.5ml）とマ
ロン酸（2.28g）を加えた後、80℃で１時間、さらに100
℃で１時間半攪拌した。溶液を冷却し、水（80ml）を加
えた後、濃塩酸でpHを約２とし、結晶を析出させた。結
晶を採取し、水洗して乾燥し、標題化合物（2.20g）を
得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）:Rf＝0.35。
参考例２ ３−（1,3−ジメトキシベンゼン−２−イル）プロピオ
ン酸 不飽和エステル（2.20g:参考例１で製造した。）をエタ
ノール（30ml）に溶解した。その溶液に、５％パラジウ
ム−カーボン（500mg）のエタノール（30ml）懸濁液を
加えた。その混液を水素ガス雰囲気下、室温で２時間攪
拌した。反応液をセライト（Celite）545でろ過し、セ
ライトをエタノールで洗い、ろ液と洗液を合わせて減圧
濃縮し、10％酢酸エチル/n−ヘキサンを用いて再結晶を
行ない、白色針状結晶（2.12g）を得た。
融点 113.5〜114℃。
参考例３ ５−ヒドロキシジヒドロクマリン プロピオン酸（23g:参考例２で製造した。）とピリジン
塩酸塩（200g）の混合物を190℃で2.5時間攪拌した。冷
却後2N塩酸（500ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に濃縮した。残留物にベンゼン（300ml）とパラ
トルエンスルホン酸（50mg）を加えて２時間加熱還流し
た。生成してきた水は、ディーンスターク装置で除去し
た。冷却後、析出した固体を50％酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶して、次の物性値を有する標題化合物
（10.8g）を白色の結晶として得た。
融点 173〜174℃。
参考例４ ５−（４−エトキシカルボニル）オキシジヒドロクマリ
ン ５−ヒドロキシジヒドロクマリン（295g:参考例３で製
造した。）をジメチルホルムアミド（400ml）に溶か
し、ジメチルホルムアミド（900ml）に懸濁した含量60
％の水素化ナトリウム（75.6g）の中に氷冷下で滴下
し、さらに20分間攪拌した。反応液に５−ブロモ拮草酸
エチル（376g）を加え、60〜65℃で２時間攪拌した。反
応液を氷水（３）に加え、1N塩酸で酸性にし、酢酸エ
チル：イソプロピルエーテル＝2:1の混合溶媒で抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール
（500ml）に溶かし、一昼夜５℃に放置すると結晶が析
出した。結晶を乾燥し、次の物性値を有する標題化合物
（374g）を白色結晶として得た。
融点 58.4〜58.8℃。
参考例５ エチル ３−［１−ヒドロキシ−５−（４−エトキシカ
ルボニルブトキシ）ベンゼン−２−イル］プロピオネー
ト 含量60％の水素化ナトリウム（44g）をジメチルホルム
アミド（500ml）に懸濁し、氷冷下でエタノール（55g）
を滴下し、さらに30分間攪拌した。この溶液にラクトン
（292g、参考例４で製造した。）のジメチルホルムアミ
ド（500ml）溶液を氷冷下で滴下し、30分間攪拌した。
反応液を1N塩酸（1.2）と氷（1kg）の中に注ぎ、酢酸
エチル−イソプロピルエーテル（2:1）で抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、５％酢酸エチル:
n−ヘキサンを用いて再結晶を行ない、次の物性値を有
する標題化合物（260g）を白色針状結晶として得た。
融点 42.0〜42.5℃。
参考例６ エチル ３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）ヘ
キサ−5E−エニル］オキシ−３−（４−エトキシカルボ
ニルブチル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオネー
ト フェノール（260g:参考例５で製造した。）と含量60％
の水素化ナトリウム（32g）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（500ml）に溶解させて得た溶液をアルゴンガス雰囲
気下、室温で攪拌した。その溶液に６−（ｐ−メトキシ
フェニル）−5E−ヘキセノールメタンスルホネート（22
5g）の乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）溶液を加え
た。混液を60℃で２時間攪拌した。反応液を氷を加えた
1N塩酸（３）に注ぎ、混液をエーテル−酢酸エチル
（1:1）で抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）で精製し、25％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて
再結晶を行ない、次の物性値を有する標題化合物（195
g）を白色結晶として得た。
融点 52.5〜54℃； TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf 0.60。
実施例１ ３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）ヘキサ−5E
−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシルブチル）オ
キシベンゼン−２−イル］プロピオン酸 エチルエステル（195g、参考例６で製造した。）にエタ
ノール（300ml）を加え、60℃で溶解した。この溶液
に、水（100ml）に溶かした水酸化ナトリウム（40g）を
加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、
残留物に水（500ml）とエーテル（500ml）を加え抽出し
た。水層に濃塩酸（90ml）を徐々に加え、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を50％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンから再結晶して次の物性を有する標題
化合物（166g）を得た。
TLC（クロロホルム：メタノール＝10:1）:Rf 0.37; IR（cm-1）：ν 2937、1699、1595、1510、1460、12
0、1180、1160、1034、967、846、773、718。
製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一錠中
に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）ヘキサ−
5E−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシルブチル）
オキシベンゼン−２−イル］プロピオン酸 …5.0g ・繊維素グリコール酸カルシウム（カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム）（崩壊剤） …0.2g ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …0.1g ・微結晶セルロース …4.7g

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 で示される３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）
    ヘキサ−5E−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシル
    ブチル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオン酸また
    はその非毒性塩。
  2. 【請求項２】式 で示されるエチル ３−［１−［６−（４−メトキシフ
    ェニル）ヘキサ−5E−エニル］オキシ−３−（４−エト
    キシカルボニルブチル）オキシベンゼン−２−イル］プ
    ロピオネートのエステル結合を加水分解することを特徴
    とする、式 で示される３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）
    ヘキサ−5E−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシル
    ブチル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオン酸の製
    造方法。
  3. 【請求項３】式 で示される３−［１−［６−（４−メトキシフェニル）
    ヘキサ−5E−エニル］オキシ−３−（４−カルボキシル
    ブチル）オキシベンゼン−２−イル］プロピオン酸また
    はその非毒性塩を有効成分として含有するロイコトリエ
    ンB4拮抗剤。
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