RU2066315C1 - Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения - Google Patents
Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2066315C1 RU2066315C1 SU925052469A SU5052469A RU2066315C1 RU 2066315 C1 RU2066315 C1 RU 2066315C1 SU 925052469 A SU925052469 A SU 925052469A SU 5052469 A SU5052469 A SU 5052469A RU 2066315 C1 RU2066315 C1 RU 2066315C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- linear
- branched alkyl
- hydrogen
- different
- Prior art date
Links
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 trifluoromethoxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical group [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 *C(C1)(*C1(CC=C1)C(O)=O)C1OCc1c(*)c(N)c(c(*)c(*)c(O)c2N)c2c1 Chemical compound *C(C1)(*C1(CC=C1)C(O)=O)C1OCc1c(*)c(N)c(c(*)c(*)c(O)c2N)c2c1 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- KRMVIQLXYBMGSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-2-hydroxy-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(O)(C3CC4=CC=CC=C4C3)C(=O)O)=CC=C21 KRMVIQLXYBMGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQVKSIYRTFLFNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(O)(C(=O)O)CC1=CC=C(F)C=C1 WQVKSIYRTFLFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMINWYKEUAXJF-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CC[IH]1(C)S Chemical compound CC(CC1)CC[IH]1(C)S RYMINWYKEUAXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WRTIUGHPJXJVMI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(O)(C(=O)OC)CC1=CC=C(F)C=C1 WRTIUGHPJXJVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
- Sewage (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве лекарственного средства. Сущность изобретения: замещенные производные миндальной кислоты ф-лы (I), и способ их получения взаимодействием соединения ф-лы (II) с соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением ф-лы R1-V. Структура соединения ф-л I,II или соответствующих значениях радикалов представлена ниже. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым химическим соединениям и касается новых земещенных производных миндальной кислоты, способа их получения, а также лекарственного средства, содержащего эти соединения.
Замещенные производные миндальной кислоты по изобретению имеет следующую формулу
в которой A, B, D, E, G, L и V одинаковые или различные, означают водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси иди карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1-10 атомами углерода или арил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро-, цианогруппой или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода,
R1 означает группу формулы
где n и m одинаковые или различные, равные 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 одинаковые или различные, означают водород, галоген, нитро-, цианогруппу, гидроксил, карбонил, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода,
R2 означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода,
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.
в которой A, B, D, E, G, L и V одинаковые или различные, означают водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси иди карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1-10 атомами углерода или арил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро-, цианогруппой или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода,
R1 означает группу формулы
где n и m одинаковые или различные, равные 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 одинаковые или различные, означают водород, галоген, нитро-, цианогруппу, гидроксил, карбонил, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода,
R2 означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода,
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.
Данное изобретение охватывает также смеси изомеров, отдельные изомеры и соли охарактеризованных выше соединений.
В рамках данного изобретения предпочтительны физиологически переносимые соли. Такими физиологически переносимыми солями замещенных производных миндальной кислоты могут быть соли соединений общей формулы (I) с неорганическими кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительны, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.
Кроме того, в объем данного изобретения входят соли металлов, предпочтительно одновалентных металлов, и соли аммония. Предпочтительны соли щелочных металлов, например, соли натрия, калия и аммония.
Соединения по изобретению существуют в стереоизомерных формах, которые представляют собой прямую и обратную фоpмы (энантиометры), или не имеют прямой и обратной формы (диастереомеры). Изобретение касается также антиподов, рацематных форм, а также смесей диастереомеров. Рацематные формы, как и диастереомеры, можно разделять известным образом на отдельные изомеры.
Предпочтительны соединения общей формулы (I), в которой
A, B, D, E, G, L и M, одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметоксил или карбоксил, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом, фтором, хлором или бромом, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода, или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом, нитро-, цианогруппой или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, содержащим 1-6 атомов углерода,
R1 группу формулы
в которой n и m, одинаковые или различные, означают число 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, одинаковые или различные означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-6 атомов углерода.
A, B, D, E, G, L и M, одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметоксил или карбоксил, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом, фтором, хлором или бромом, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода, или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом, нитро-, цианогруппой или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, содержащим 1-6 атомов углерода,
R1 группу формулы
в которой n и m, одинаковые или различные, означают число 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, одинаковые или различные означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-6 атомов углерода.
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R3 водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.
R3 водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.
Особенно предпочтительны замещенные производные миндальной кислоты общей формулы (I), в которой A, B, D, E, G, L, M одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-6 атомов углерода,
R1 означает группу формулы
в которой n и m, одинаковые или различные, равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксил, линейные или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-4 атомов углерода,
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атомов углерода,
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атомов углерода,
а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.
R1 означает группу формулы
в которой n и m, одинаковые или различные, равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксил, линейные или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-4 атомов углерода,
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атомов углерода,
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атомов углерода,
а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.
Наиболее предпочтительны соединения общей формулы (I), в которой A, B, D, E, G, L и M означают водород.
Кроме того, наиболее предпочтительными соединениями являются также соединения, в которых остаток формулы -C(R1(OR2)(CO2R3) находятся в 4-ом положении относительно хинолил-метокси-остатка, а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.
Далее изобретение касается способа получения соединений по изобретению общей формулы (I),
их солей, смесей изомеров и отдельных изомеров, отличающегося тем, что сложный глиоксиловый эфир общей формулы (II)
в которой A, B, D, E, G, L и М имеют вышеуказанные значения, и
R12 имеет значение, указанное для R3 за исключением водорода, восстанавливают путем обработки соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением общей формулы (III),
R1 V (III),
в которой R1 имеет вышеуказанное значение и
V является типичным остатком соединения Гриньяра общей формулы
W Z,
в которой W магний, кадмий или цинк и Z- хлор, бром, или йод,
или V означает литий, натрий, магний, алюминий, кадмий или цинк, в среде инертного растворителя с отщеплением группы V и полученный продукт в случае, когда R2 не означает водород, этерифицируют, в случае получения кислоты (R3 водород) сложный эфир омыляют, в случае получения энантиомеров соответствующие энантиомерные кислоты (R3 водород) разделяют, причем заместители A, B, D, E, G, L и М при необходимости могут варьироваться.
их солей, смесей изомеров и отдельных изомеров, отличающегося тем, что сложный глиоксиловый эфир общей формулы (II)
в которой A, B, D, E, G, L и М имеют вышеуказанные значения, и
R12 имеет значение, указанное для R3 за исключением водорода, восстанавливают путем обработки соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением общей формулы (III),
R1 V (III),
в которой R1 имеет вышеуказанное значение и
V является типичным остатком соединения Гриньяра общей формулы
W Z,
в которой W магний, кадмий или цинк и Z- хлор, бром, или йод,
или V означает литий, натрий, магний, алюминий, кадмий или цинк, в среде инертного растворителя с отщеплением группы V и полученный продукт в случае, когда R2 не означает водород, этерифицируют, в случае получения кислоты (R3 водород) сложный эфир омыляют, в случае получения энантиомеров соответствующие энантиомерные кислоты (R3 водород) разделяют, причем заместители A, B, D, E, G, L и М при необходимости могут варьироваться.
Способ согласно изобретению может быть представлен следующей схемой реакции, приведенной в конце описания.
В качестве растворителя для реакции восстановления пригодны обычные органические растворители, которые в реакционной среде остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, а также нефтяные фракции или диметилформамид. Точно также можно применять смеси таких растворителей. Предпочтительными являются тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.
Восстановление в общем осуществляют при температуре в области от -80 до +30oC, предпочтительно при температуре от -40 до +25oC. В основном восстановление осуществляют при нормальном давлении. Однако возможно проводить реакцию при повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар).
Отщепление группы V осуществляется обычным для реакций Гриньяра образом с применением водного раствора хлорида аммония.
Соединения общей формулы III известны или их можно получить по обычным методам.
Соединения общей формулы II также общеизвестны и их можно получать по известным методам, например, переэтерификацией соответствующих простых эфиров с галогенметил-хинолинами в среде инертного растворителя, при необходимости в присутствии основания.
В общем случае берут от 1 до 3 ммоль, предпочтительно 1,1 моль соединения общей формулы II. Этерификацию можно осуществлять в инертных органических растворителях, при необходимости в присутствии основания. В качестве растворителя для этерификации можно применять инертные органические растворители, которые в условиях реакции остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, галогенуглеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, углеводороды, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Можно также применять смеси растворителей.
В качестве оснований при этерификации можно применять неорганические или органические основания. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов, например гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например карбонат кальция или органические амины (триалкил-(С1-C6)-амины), например триэтиламин или гетероцикл, например пиридин, метилпиридин, пиперидин или морфолин. Можно также применять в качестве оснований щелочные металлы, например натрий, и их гидриды, например гидрид натрия.
Этерификацию осуществляют в основном при температуре в интервале от 0 до +150oC, предпочтительно от +10 до +100oC. В основном при этерификации поддерживают нормальное давление. Однако эту реакцию можно проводить при пониженном или повышенном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае берут 1-2 моль галогенида в расчете на 1 моль другого реагента. Основание берут в основном в количестве от 0,5 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль в расчете на галогенид.
Омыление сложного эфира карбоновой кислоты осуществляется по обычным методам, по которым сложные эфиры обрабатывают в среде инертного растворителя обычными основаниями. В качестве оснований для омыления применены обычные неорганические основания. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроокиси натрия, калия и бария, или карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или калия, или бикарбонат натрия. Особенно предпочтительно использовать гидроокись натрия или калия. В качестве растворителя при омылении пригодна вода или обычные для омыления органические растворители. К ним относятся предпочтительно спирты, например метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или простой эфир, например тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид. Особенно предпочтительны спирты, например метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Можно также применять смесь указанных растворителей. Омыление осуществляют в основном при температурах в интервале от 0 до +100oC, предпочтительно от +20 до +80oС. В общем случае омыление осуществляют при нормальном давлении, но можно работать также при пониженном или при повышенном давлении (от 0,5 до 5 бар). При осуществлении омыления применяют основание в количестве 1-3 моль, предпочтительно 1-1,5 моль на 1 моль сложного эфира. Особенно предпочтительно эквимолярное соотношение реагентов.
Соединения общей формулы (I) обладают неожиданно высокой биологической активностью, в частности, как ингибиторы синтеза лейкотринов, особенно при оральном употреблении. Они могут применяться как активное начало в лекарственных средствах. Эти соединения, в частности, могут действовать как ингибиторы ферментативных реакций в рамках обмена веществ арахидоновой кислоты, например 5-липоксигеназы. Поэтому они могут с успехом применяться для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей, например аллергии/астмы, бронхита, элефиземы, шока легких, легочной гипертонии, воспаления/ревматизма или отеков, тромбозов и тромбоэмболии, ишемии/периферийных, кардиальных и церебральных нарушений кровообращения, инсультов и инфарктов, аритмии сердца, стенокардии, артериосклероза, при трансплантации тканей, дерматозах, например псормазе, воспалительных дерматозах, например экземах, дерматофитоинфекциях, микробных инфекциях кожи, метастазах и для цитозащиты в желудочно-кишечном тракте.
Заявляемые замещенные производные миндальной кислоты можно применять и в медицине и в ветеринарии. Объектом изобретения является также лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединения общей формулы (I). Кроме того, это средство может содержать инертные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые целевые добавки и носители. Концентрация активного вещества формулы (I) в лекарственном средстве составляет от 0,1 до 99,5 мас. предпочтительно от 0,5 до 95 мас. на массу всей смеси. Кроме активных соединений формулы (I) лекарственное средство может содержать и другие фармацевтически активные вещества. Такие лекарственные средства можно получать обычным образом по известным методикам, например, с одним или несколькими носителями и целевыми добавками, В общем случае оказалось предпочтительным для достижения необходимого эффекта употреблять одно или несколько активных веществ формулы (I) в целом в количестве 0,01-100 мг/кг, предпочтительно суммарно 1-50 мг/кг веса тела каждые 24 ч, при необходимости в вид нескольких отдельных дозировок.
Однако при необходимости может быть предпочтительно отказаться от указанных количеств, а именно в зависимости от состояния и веса тела пациента, от индивидуального восприятия медикаментов, вида и степени тяжести заболевания, рабочей формы лекарств и формы употребления, а также времени и интервалов употребления.
Представленные ниже примеры поясняют получение соединений общей формулы (I).
Пример 1.
Сложный метиловый эфир 2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил]-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-пропионовой кислоты.
К раствору 5 г (0,0158 моль) сложного метилового эфира 4-(хинолин-2-метокси)-фенил-глиоксиловой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере защитного газа и без доступа влаги при 0oC медленно прикапывают свежеприготовленный раствор Гриньяра из 4,86 г (0,0257 моль) 4-фторбензилбромида, 0,625 г (0,0257 моль) магниевых стружек в 50 мл диэтилового эфира. После нагревания до 25oC реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют хлоридом аммония, дважды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и остаток пропускают через хроматографическую колону с силикагелем (циклогексан/этилацетат 3:1). Выход: 2,17 г (31,8% от теории) Т.пл. 155oC (H3COH)
Аналогично примеру 1 получают приведенные в табл.1 соединения.
Аналогично примеру 1 получают приведенные в табл.1 соединения.
Пример 13. 2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил] -3-(4-фторфенил)-2-гидроксипропионновая кислота (см. ф-лу в конце описания).
2,1 г (48, ммоль) соединения, полученного по примеру 1, в 50 мл метанола и 5 мл 2 н. натриевой щелочи нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют 5 мл 2 н. соляной кислоты, выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Выход: 1,86 г (91,6% от теории) Т.пл. 203oC (H3COH).
Аналогично примеру 13 получают приведенные в табл.2 производные.
Примеры 25 и 26. (+)-2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил]-2-(2-инданил)-2-гидрокси-уксусная кислота (25); (-)-2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил]-2-(-инданил)-2-гидрокси-уксусная кислота (26) (см. ф-лу в конце описания).
5 г рацемата, полученного в примере 23, разделяют на хиральные фазы в стандартных условиях по обычным методикам.
Выход каждого энантиомера: 2 г
(+) Энантиомер: Степень чистоты > (ЖХВД)
(25) [α] +18,5 (с 1, метанол) Т.пл. 181oC (метанол)
(-) Энантиомер: Степень чистоты >99 (ЖХВД)
(26) [α] -18,8 (с 1, метанол) Т.пл. 181oC (метанол)
Биологические данные. Торможение высвобождения лейкотриена В4, свидетельствующее о степени торможения 5-дипоксигеназы, определялась на полиморфно-ядерных лейкоцитах человека при помощи обратно-фазной жидкостной хроматографии под давлением после предварительного добавления исследуемых соединений и кальциевого ионофора. Результаты опыта, в котором определялась концентрация исследуемых соединений в моль/л, при котором наблюдалось 50%-ное торможение высвобождения лейкотриена В4, приведены в табл.3, где концентрация торможения обозначена условным сокращением КТ50. ТТТ5
(+) Энантиомер: Степень чистоты > (ЖХВД)
(25) [α]
(-) Энантиомер: Степень чистоты >99 (ЖХВД)
(26) [α]
Биологические данные. Торможение высвобождения лейкотриена В4, свидетельствующее о степени торможения 5-дипоксигеназы, определялась на полиморфно-ядерных лейкоцитах человека при помощи обратно-фазной жидкостной хроматографии под давлением после предварительного добавления исследуемых соединений и кальциевого ионофора. Результаты опыта, в котором определялась концентрация исследуемых соединений в моль/л, при котором наблюдалось 50%-ное торможение высвобождения лейкотриена В4, приведены в табл.3, где концентрация торможения обозначена условным сокращением КТ50. ТТТ5
Claims (6)
1. Замещенные производные миндальной кислоты общей формулы
где A, B, D, E, G, L и М, одинаковые или различные, водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1 10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1 10 атомами углерода или арил с 6 10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
R1 группа формулы
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, циано, гидроксил, карбоксил, трифторметил, трифторметокси или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
n и m 1 8, одинаковые или различные, целое число;
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода;
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода,
их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.
где A, B, D, E, G, L и М, одинаковые или различные, водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1 10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1 10 атомами углерода или арил с 6 10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
R1 группа формулы
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, циано, гидроксил, карбоксил, трифторметил, трифторметокси или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
n и m 1 8, одинаковые или различные, целое число;
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода;
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода,
их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.
2. Производные по п.1, где A, B,D, Е, G, L и М, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметоксил, карбоксил, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом, фтором, хлором или бромом, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода, или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, содержащим 1 6 атомов углерода,
R1 группа общей формулы
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси или линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 6 атомов углерода, n и m 1 7, одинаковые или различные, целое число,
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 6 атомов углерода,
R3 водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 6 атомов углерода, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.
R1 группа общей формулы
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси или линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 6 атомов углерода, n и m 1 7, одинаковые или различные, целое число,
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 6 атомов углерода,
R3 водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 6 атомов углерода, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.
3. Производные по п.1, где A, B, D, Е, G, L, М, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 6 атомов углерода, R1 группа общей формулы
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 4 атомов углерода, n и m 1 6, одинаковые или различные, целое число,
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 4 атомов углерода,
R3 водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 4 атомов углерода, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 4 атомов углерода, n и m 1 6, одинаковые или различные, целое число,
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 4 атомов углерода,
R3 водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 4 атомов углерода, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.
4. Производные по п.1, где остаток формулы - C(R1)(OR2)(CO2R3) находится в положении 4 относительно хинолил-метоксиостатка, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.
5. Производные по п.1, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры для лечения болезней.
6. Способ получения замещенных производных миндальной кислоты общей формулы
где A, B, D, Е, G, L и M, одинаковые или различные, водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1 10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1 10 атомами углерода или арил с 6 10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
R1 группа общей формулы
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, циано, гидроксил, карбоксил, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
n и m 1 8, одинаковые или различные, целое число;
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода;
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода,
или их солей, отличающийся тем, что сложный глиоксиловый эфир общей формулы
где A, B, D, Е, G, L и М имеют указанные значения;
R12 имеет значение, указанное для R3, за исключением водорода,
подвергают восстановлению соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением общей формулы
R1-V,
где R1 имеет указанное значение;
V типичный остаток соединения Гриньяра общей формулы
W-Z,
где W магний, кадмий или цинк;
Z хлор, бром или йод,
или литий, натрий, магний, алюминий, кадмий или цинк,
в среде инертного растворителя с отщеплением группы W-Z с последующей, в случае необходимости, этерификацией или омылением и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или индивидуальных изомеров.
где A, B, D, Е, G, L и M, одинаковые или различные, водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1 10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1 10 атомами углерода или арил с 6 10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
R1 группа общей формулы
где R4 R11, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, циано, гидроксил, карбоксил, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
n и m 1 8, одинаковые или различные, целое число;
R2 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода;
R3 водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода,
или их солей, отличающийся тем, что сложный глиоксиловый эфир общей формулы
где A, B, D, Е, G, L и М имеют указанные значения;
R12 имеет значение, указанное для R3, за исключением водорода,
подвергают восстановлению соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением общей формулы
R1-V,
где R1 имеет указанное значение;
V типичный остаток соединения Гриньяра общей формулы
W-Z,
где W магний, кадмий или цинк;
Z хлор, бром или йод,
или литий, натрий, магний, алюминий, кадмий или цинк,
в среде инертного растворителя с отщеплением группы W-Z с последующей, в случае необходимости, этерификацией или омылением и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или индивидуальных изомеров.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4128681.2 | 1991-08-29 | ||
| DE4128681A DE4128681A1 (de) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2066315C1 true RU2066315C1 (ru) | 1996-09-10 |
Family
ID=6439400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052469A RU2066315C1 (ru) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5292769A (ru) |
| EP (1) | EP0529450B1 (ru) |
| JP (1) | JPH05194402A (ru) |
| KR (1) | KR930004270A (ru) |
| AT (1) | ATE115949T1 (ru) |
| AU (1) | AU643628B2 (ru) |
| CA (1) | CA2076929A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ281501B6 (ru) |
| DE (2) | DE4128681A1 (ru) |
| DK (1) | DK0529450T3 (ru) |
| ES (1) | ES2065737T3 (ru) |
| FI (1) | FI101222B (ru) |
| GR (1) | GR3015457T3 (ru) |
| HU (1) | HU214577B (ru) |
| IL (1) | IL102949A (ru) |
| MX (1) | MX9204748A (ru) |
| MY (1) | MY110206A (ru) |
| RU (1) | RU2066315C1 (ru) |
| SK (1) | SK263992A3 (ru) |
| TW (1) | TW207995B (ru) |
| ZA (1) | ZA926536B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| US5512581A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-30 | Abbott Laboratories | Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| DE4443891A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| US8719041B2 (en) * | 2002-06-10 | 2014-05-06 | Ebay Inc. | Method and system for customizing a network-based transaction facility seller application |
| TW200410921A (en) * | 2002-11-25 | 2004-07-01 | Hoffmann La Roche | Mandelic acid derivatives |
| PE20050676A1 (es) | 2003-12-12 | 2005-11-02 | Wyeth Corp | Quinolinas referidas a enfermedades cardiovasculares |
| EP2086531A4 (en) | 2006-11-30 | 2009-09-30 | Amira Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS |
| AU2015214317B2 (en) | 2014-02-04 | 2020-01-16 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of FLAP inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
-
1991
- 1991-08-29 DE DE4128681A patent/DE4128681A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-28 TW TW081105930A patent/TW207995B/zh active
- 1992-08-11 MY MYPI92001437A patent/MY110206A/en unknown
- 1992-08-17 DK DK92113956.4T patent/DK0529450T3/da active
- 1992-08-17 ES ES92113956T patent/ES2065737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 MX MX9204748A patent/MX9204748A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-08-17 EP EP92113956A patent/EP0529450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 DE DE59201013T patent/DE59201013D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-17 AT AT92113956T patent/ATE115949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 US US07/934,059 patent/US5292769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-24 JP JP4247241A patent/JPH05194402A/ja active Pending
- 1992-08-26 IL IL10294992A patent/IL102949A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 CA CA002076929A patent/CA2076929A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-26 CZ CS922639A patent/CZ281501B6/cs unknown
- 1992-08-26 SK SK2639-92A patent/SK263992A3/sk unknown
- 1992-08-27 AU AU21371/92A patent/AU643628B2/en not_active Ceased
- 1992-08-27 FI FI923841A patent/FI101222B/fi active
- 1992-08-28 HU HU9202780A patent/HU214577B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 KR KR1019920015533A patent/KR930004270A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-08-28 RU SU925052469A patent/RU2066315C1/ru active
- 1992-08-28 ZA ZA926536A patent/ZA926536B/xx unknown
-
1995
- 1995-03-20 GR GR940404001T patent/GR3015457T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент ЕПВ N 414076, кл. С 07 D 215/14, 1991. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI101222B1 (fi) | 1998-05-15 |
| CA2076929A1 (en) | 1993-03-01 |
| GR3015457T3 (en) | 1995-06-30 |
| DE59201013D1 (de) | 1995-02-02 |
| DE4128681A1 (de) | 1993-03-04 |
| EP0529450A1 (de) | 1993-03-03 |
| FI923841A0 (fi) | 1992-08-27 |
| HU9202780D0 (en) | 1992-12-28 |
| CZ263992A3 (en) | 1993-08-11 |
| ZA926536B (en) | 1993-03-05 |
| MX9204748A (es) | 1993-02-01 |
| IL102949A0 (en) | 1993-01-31 |
| ATE115949T1 (de) | 1995-01-15 |
| KR930004270A (ko) | 1993-03-22 |
| AU643628B2 (en) | 1993-11-18 |
| EP0529450B1 (de) | 1994-12-21 |
| TW207995B (ru) | 1993-06-21 |
| HUT67137A (en) | 1995-02-28 |
| MY110206A (en) | 1998-02-28 |
| FI101222B (fi) | 1998-05-15 |
| SK279066B6 (sk) | 1998-06-03 |
| JPH05194402A (ja) | 1993-08-03 |
| SK263992A3 (en) | 1998-06-03 |
| US5292769A (en) | 1994-03-08 |
| CZ281501B6 (cs) | 1996-10-16 |
| FI923841A (fi) | 1993-03-01 |
| HU214577B (hu) | 1998-04-28 |
| AU2137192A (en) | 1993-03-04 |
| ES2065737T3 (es) | 1995-02-16 |
| DK0529450T3 (da) | 1995-05-15 |
| IL102949A (en) | 1997-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH01313466A (ja) | α‐置換４‐（キノリン‐２‐イル‐メトキシ）フエニル酢酸及びエステル | |
| RU2066315C1 (ru) | Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения | |
| JPH0390063A (ja) | 二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体 | |
| JPH0739369B2 (ja) | フェニルプロピオン酸誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤 | |
| JPH0383979A (ja) | 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体 | |
| JPH0592957A (ja) | ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用 | |
| JPS6160074B2 (ru) | ||
| NO174848B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte | |
| US5283252A (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives | |
| JP2539734B2 (ja) | フェニルアルカン酸エステル | |
| US5597833A (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| HUT65660A (en) | Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| JPH0665214A (ja) | 置換された（ベンゾチアゾリル−およびキノキサリル−メトキシ）フエニル−酢酸誘導体類 | |
| RU2103261C1 (ru) | Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли | |
| CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| JPH05246993A (ja) | キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類 | |
| JPS6125708B2 (ru) | ||
| JPS6027667B2 (ja) | システイン誘導体 | |
| JPH05239014A (ja) | 置換フェニルスルホニルアミノアルカン酸誘導体 | |
| JPH09249628A (ja) | フェノール誘導体 | |
| JPH0832688B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |