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DE69030202T2 - Phenylalkan(en)-Säuren mit Leukotrien B4 antagonistischer Wirkung - Google Patents

Phenylalkan(en)-Säuren mit Leukotrien B4 antagonistischer Wirkung

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DE69030202T2
DE69030202T2 DE69030202T DE69030202T DE69030202T2 DE 69030202 T2 DE69030202 T2 DE 69030202T2 DE 69030202 T DE69030202 T DE 69030202T DE 69030202 T DE69030202 T DE 69030202T DE 69030202 T2 DE69030202 T2 DE 69030202T2
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Nobuyuki C/O Minase Research Institute Mishima-Gun Osaka Hamanaka
Mitoshi C/O Minase Research Institute Mishima-Gun Osaka Konno
Takahiko C/O Minase Research Institute Mishima-Gun Osaka Nakae
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

    Hintergrund
  • Die Metabolisierungswege, auf denen verschiedene Verbindungen aus derselben Staminverbindung, d.h. Arachidonsäure, biosynthetisiert werden, werden insgesamt als "Arachidonatkaskade" bezeichnet.
  • Arachidonsäure wird unter Einwirkung von Lipoxygenase, beispielsweise 5-Lipoxygenase, 12-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase, zu 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (im folgenden als HPETE abgekürzt), 12-HPETE bzw. 15-HPETE metabolisiert.
  • Diese HPETEs werden mit Hilfe von Peroxidase, die Hydroperoxygruppen in Hydroxygruppen umwandelt, zu 5-Hydroxyeicosatetraensäure (im folgenden als HETE abgekürzt), 12-HETE bzw. 15-HETE umgewandelt. Darüber hinaus wird aus 5-HPETE auch LTA&sub4; gebildet. LTA&sub4; wird zu LTB&sub4; und LTC&sub4; umgewandelt. LTC&sub4; wird unter der Einwirkung von γ-Glutamyltranspeptidase in LTD&sub4; umgewandelt. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß LTD&sub4; zu LTE&sub4; metabolisiert wird (vgl. Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979) und Prostaglandins, 19 (5), 645 (1980)).
  • Darüber hinaus wurde die Wirkung von LTB&sub4; jüngst schrittweise identifiziert. Es wurde festgestellt, daß LTB&sub4; der folgenden Struktur:
  • worin die Substituenten der Doppelbindungen zwischen dem 6. und 7. Kohlenstoffatom, dem 8. und 9. Kohlenstoffatom, dem 10. und 11. Kohlenstoffatom bzw. dem 14. und 15. Kohlenstoffatom in Z-, E-, E- bzw. Z-Konfiguration vorliegen, eine starke Wirkung hinsichtlich einer Anhäufung von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PNGs), einer PNGs-Haftung sowie einer PNGs-Degranulation besitzt (vgl. Nature, 286, 264 (1980), Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 78, 3887 (1981) und J. Biol. Chem., 256, 5317 (1981)). Darüber hinaus wurde gemutmaßt, daß LTB&sub4; durch Angreifen verschiedenster Zellen die Freisetzung von Arachidonsäuremetaboliten fördert, da es eine starke Wirkung wie Calciumionophor besitzt (vgl. J. Biol. Chem., 257, 4746 (1982)).
  • Darüber hinaus wurde LTB&sub4; in hoher Konzentration an Stellen verschiedenster Entzündungen, beispielsweise bei Rheumatismus, Spinalarthritis (vgl. L.B. Klickstein, C. Shapleigh und E.J. Goetzl (1980), J. Clin. Invest., 66, 1166-1170), Gicht (S.A. Rae, E.M. Davidson und M.J.H. Smith (1982), Lancet II 1122-1123), Psoriasis (vgl. J. Grabbe, B.M. Czarnetzki, T. Rosenbach und M. Mardin (1984), J. Invest. Dermatol., 82, 477-479), Colitis Ulcerosa (vgl. P. Sharon und W.F. Stenson (1984), Gastroenterology 86, 453-460), Atemwegserkrankungen (vgl. B.R. O'Driscoll, O. Cromwell und A.B. Kay (1984), Clin. Exp. Immunol., 55, 397-404), nachgewiesen. Die oben beschriebenen Fakten zeigen, daß LTB&sub4; in enger Verbindung mit verschiedenen Entzündungen steht.
  • Folglich werden LTB&sub4;-Antagonisten als geeignete entzündungshemmende Mittel und Antiallergika angesehen.
    • Stand der Technik
  • In jüngsten Forschungsergebnissen wurde über einige Verbindungen mit einer Wirkung als LTB&sub4;-Antagonisten berichtet.
  • Beispielsweise wurde von den folgenden Verbindungen berichtet:
  • 1) Verbindungen der Formel (J. Feinmark, J.A. Lindgren, H.E. Claesson, C. Malmsten und B. Samuelsson (1981) FEBS Lett., 136, 141-144; H.J. Showell, I.G. Oherness, A. Marfat und E.J. Corey (1982) Biochem. Biophys. Res. Commun., 106, 741-747)
  • 2) Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 59-33258, d.h. Derwent-Zugangs-Nr. 84-173740/28):
  • worin R1b Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, R2b C&sub1;-C&sub8;- Alkylen darstellt und R3b Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-Ab-R4b ist, wobei Ab cis-Vinylen oder Ethinylen bedeutet und R4b C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl darstellt,
  • 3) Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 59-95249, d.h. Derwent-Zugangs-Nr. 84-84453/14):
  • worin Yc Stickstoff oder Aminomethyl bedeutet, R1c Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt, R2c C&sub1;-C&sub8;-Alkylen ist und R3c für C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-Ac-R4c steht, wobei Ac cis-Vinylen oder Ethinylen bedeutet und R4c C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkyl darstellt,
  • 4) Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-188644, d.h. EP-A-276065):
  • worin R1d Wasserstoff oder -COORd' bedeutet, Zd -(CH&sub2;)nd- oder Phenylen bedeutet (nd ist 1-8), R2d für Hydroxy, Halogen oder -O-(CH&sub2;)md-Yd steht, R3d C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;- Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, substituiert durch Hydroxy oder -CH&sub2;-Dd, darstellt, Ad eine Bindung ist oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyliden bedeutet, R4d für C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Hydroxy, -CN, Halogen, -N&sub3;, NR5dR6d, COR7d, -S(O)pd-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), 1,2,4-Triazol-1-yl, 5-Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder (CH&sub2;)gdCOORd', Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Halogenatome, -CN, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, -CF&sub3;, -CH&sub2;-CN, -CH&sub2;Br, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -S(O)pd-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), Acetenyl, Acetyl, COORd', 5-Tetrazolyl oder 5-Tetrazolyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -(CH&sub2;)gd-COORd' (wobei jeder Rest Rd' Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, md 1-4 ist, gd 1-4 ist, Yd Wasserstoff oder -CN darstellt, Dd ein Halogenatom, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder -S-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) darstellt) steht, R5d und R6d unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl bedeuten oder R5d und R6d zusammengenommen mit einem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Morpholinorest bilden, R7d für Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, -NR5dR6d, -NHOH, 5-Tetrazolylamino oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht, jedes pd 0-2 bedeutet, wobei gilt, daß, wenn Ad eine Bindung darstellt, R4d C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten sollte, und wenn einer der Reste R5d und R6d C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl bedeutet, dann der andere Rest Wasserstoff sein sollte, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon,
  • 5. Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-188646, d.h. EP-A-276064):
  • worin Ae und De unabhängig voneinander für -CN, COOR1e oder 5-Tetrazolyl stehen, ne 0 oder 1 bedeutet, Ye -O-, -CO-, -CH&sub2;CO-, -C(=NOH)-, -CHOH-, -CH&sub2;- oder -C(=CH&sub2;) darstellt, me 0-3 bedeutet, Ee -O- oder -CH&sub2;- ist, pe 0-16 bedeutet, Ze für Wasserstoff oder -Ge-Qe steht, Ge eine Bindung, -O-, -S(O)te-, -NH- oder -CH=CH- ist, Qe für Phenyl oder durch ein oder zwei Halogenatome, C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyreste, Nitroreste, Aminoreste, Trifluormethylreste, Hydroxyreste und -S(O)pe- (C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-Reste substituiertes Phenyl bedeutet, pe und te jeweils 0-2 bedeuten und R1e Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
  • 1) Phenylalkan(en)säuren der Formel:
  • worin bedeuten:
  • A i) -NHCO- oder
  • ii) -NHSO&sub2;-;
  • W i) Phenylen oder
  • ii)
  • R¹ i) Wasserstoff,
  • ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • iii) -COOH,
  • iv) einen gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7- gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder einen gesättigten oder ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der durch eine Oxogruppe substituiert ist,
  • v)
  • vi) -CH&sub2;OH;
  • wobei beide R², die gleich oder verschieden sein können, für
  • i) Wasserstoff,
  • ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
  • iii) einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Schwefelatomen, stehen oder
  • beide R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen gesättigten oder ungesättigten,
  • i) 7- bis 14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder
  • ii) 4- bis 7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen, bilden;
  • Y Ethylen oder Vinylen;
  • D i) -Z-B oder
  • ii)
  • Z C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkylen oder -Alkenylen;
  • B
  • oder
  • Z zusammen mit B C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkyl;
  • R³ i) Wasserstoff,
  • ii) Halogen,
  • iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, -Alkoxy oder -Alkylthio oder
  • iv) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, -Alkenyloxy oder -Alkenylthio,
  • n 1 - 3
  • R&sup4; C&sub1;-C&sub7;-Alkylen;
  • R&sup5; i) C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl,
  • ii) C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl,
  • iii) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder
  • iv) Phenethyl oder Phenethyl, dessen Ring durch ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
  • wobei gilt, daß -A-W-R¹ an den 3- oder 4-Kohlenstoff im Benzolring gebunden ist;
  • und deren nichttoxische Salze,
  • 2) Verfahren zu ihrer Herstellung und
  • 3) dieselben als aktiven Bestandteil enthaltende antagonistische Mittel gegen Leukorien-B&sub4;.
  • Sofern nicht anders angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung sämtliche Isomeren. Beispielsweise bedeuten Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkylen- und Alkenylengruppen geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkylen- bzw. Alkenylengruppen. Die Doppelbindungen in den Alkenylen-, Alkenyl-, Alkenyloxy- und Alkenylthiogruppen können in E-, Z- und als Gemische aus E- und Z-Konfigurationen vorliegen. Im Falle von auftretenden verzweigten Alkylgruppen usw. umfaßt die vorliegende Erfindung auch die durch existierende asymmetrische Kohlenstoffatome bedingten Isomere.
  • In der Formel (I) bestehen die durch R¹ und R² dargestellten C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen aus Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen und deren Isomeren.
  • In der Formel (I) stehen die durch R¹ dargestellten 4- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, ein Stickstoffatom als Heteroatom enthaltenden monocyclischen Heteroringe beispielsweise für Pyrrol- und Pyridinringe und deren teilweise oder vollständige Sättigungsprodukte, z.B. den Pyrrolidinring. Diese Ringe können durch eine Oxogruppe substituiert sein. Durch R² dargestellte 4- bis 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte monocyclische Heteroringe mit insgesamt 2mal oder 3mal Stickstoff und Schwefel sind beispielsweise Thiazol-, Isothiazol- und Thiadiazolinringe und deren teilweise und vollständige Sättigungsprodukte.
  • In der Formel (I) stehen die gesättigten oder ungesättigten 7- bis 14-gliedrigen, ein Stickstoff als Heteroatom enthaltenden, durch die beiden Reste R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, dargestellten bi- oder tricyclischen Heteroringe beispielsweise für Indol-, Isoindol-, Chinolin-, Isochinolin-, Carbazol- und Acridinringe und deren teilweise und vollständige Sättigungsprodukte. Durch die beiden Reste R² zusammen mit einem Stickstoffatom dargestellte gesättigte oder ungesättigte 4- bis 7-gliedrige monocyclische Heteroringe mit insgesamt 2mal oder 3mal Stickstoff und Sauerstoff sind beispielsweise Oxazol-, Isoxazol- und Furazanringe und deren teilweise oder vollständige Sättigungsprodukte sowie der Morpholinring.
  • In der Formel (I) stehen die durch Z dargestellten C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkylen- und Alkenylengruppen für Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen-, Decamethylen- und Undecamethylengruppen und deren Isomere. Die Gruppen enthalten 1 bis 3 Doppelbindung(en).
  • In der Formel (I) bedeuten die durch R³ dargestellten C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppen und deren Isomere. Durch R³ dargestellte C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- oder Octyloxygruppen und deren Isomere. Durch R³ dargestellte C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiogruppen sind beispielsweise Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio-, Hexylthio-, Heptylthio- und Octylthiogruppen und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeuten die durch R³ dargestellten C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppen Gruppen mit 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppen und deren Isomeren. Durch R³ dargestellte C&sub2;-C&sub8;-Alkenyloxygruppen sind Gruppen mit 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy oder Octyloxygruppen und deren Isomeren. Durch R³ dargestellte C&sub2;-C&sub8;-Alkenylthiogruppen sind solche mit 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio-, Hexylthio-, Heptylthio- und Octylthiogruppen und deren Isomeren. Durch R³ dargestelltes Halogen sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
  • In der Formel (I) sind durch Z zusammen mit B dargestellte C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppen beispielsweise Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Henicosylund Docosylgruppen und deren Isomere.
  • In Formel (I) stehen durch R&sup4; dargestellte C&sub1;-C&sub7;-Alkylengruppen beispielsweise für Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen- und Heptamethylengruppen und deren Isomere.
  • In Formel (I) bestehen die durch R&sup5; dargestellten C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylgruppen beispielsweise aus Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppen und deren Isomeren. Durch R&sup5; dargestellte C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylgruppen sind beispielsweise solche mit 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl oder Dodecylgruppen und deren Isomeren. Durch R&sup5; dargestellte C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppen sind beispielsweise Cyclopentan, Cyclohexan und Cycloheptan. Durch Substituenten in R&sup5; dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen und deren Isomere.
    • Vergleich mit dem Stand der Technik
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit A gleich einer Gruppe der Formel -NHCO- oder -NHSO&sub2;- besitzen eine völlig neue Struktur. Darüber hinaus ist es aus den Informationen des Standes der Technik auf dem einschlägigen Fachgebiet nicht zu erwarten, daß die diese Strukturen besitzenden Verbindungen Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten darstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (d) besitzen eine Struktur, bei der die Gruppe entsprechend A in Formel (I) aus einer Carbonylgruppe besteht. Diejenigen der Formel (e) besitzen eine Struktur, bei der die Gruppe entsprechend A in Formel (I) für eine Oxy-, Carbonyl-, Methylen- oder Hydroxymethylengruppe steht. Folglich unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell vollständig von den bekannten Verbindungen, da sie nämlich als durch A darstellbare Gruppen völlig andere Gruppen enthalten.
  • Weiterhin war nicht zu erwarten, daß bei Verbindungen, deren Oxy-, Carbonyl-, Methylen- oder Hydroxymethylengruppen durch Gruppen der Formel -NHCO- oder -NHSO&sub2;- ersetzt sind, einen Antagonismus gegen Leukotrien-B&sub4; erhalten bleibt.
    • Salze
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Nicht toxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze sind beispielsweise die folgenden:
  • Salze von Alkalimetallen (Natrium, Kalium, usw.), Salze von Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium, usw.), Ammoniumsalze, Salze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen (Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)amin, Lysin, Arginin, N-Methyl-D-glucamin usw.).
    • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen sich wie folgt herstellen:
  • 1) Verseifung von Verbindungen der Formel:
  • worin bedeuten:
  • A¹ i) -NHCO- oder
  • ii) -NHSO&sub2;-;
  • R¹¹ i) die Gruppe R1a mit R1a gleich Wasserstoff, einem gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoffatom als Heteroatom, der unsubstituiert oder durch eine Oxogruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
  • ii) -CO&sub2;H oder
  • iii) die Gruppe
  • Ethylen oder Vinylen;
  • t-Bu die tert.-Butylgruppe und
  • worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • unter Verwendung einer Säure (Ameisensäure, Trifluoressigsäure usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methanol, Tetrahydrofuran usw.);
  • 2) Verseifung von Verbindungen der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • von Verbindungen der Formel:
  • worin R¹² für
  • i) die Gruppe R1a,
  • ii) die Gruppe
  • iii) -CO&sub2;CH&sub3; oder
  • iv)
  • steht
  • und worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder
  • von Verbindungen der Formel:
  • worin bedeuten:
  • A¹¹ -NHSO&sub2;-,
  • R¹³ i) die Gruppe -R1a,
  • ii) die Gruppe
  • iii) -CH&sub2;OCHO oder
  • iv) -CO&sub2;H,
  • und worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.
    • Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (V) können nach den in den folgenden Reaktionsschemata [A] und [B] dargestellten Stufen hergestellt werden. Reaktionsschema [A]-1 (ist eine bekannte Verbindung) (beschrieben in Bull. Chem. Soc. Japan, 46, 2903 (1973)) Reaktionsschema [A]-1 (Fortsetzung) Fortsetzung bei (a) Fortsetzung bei Reaktionsschema [B]-1 Fortsetzung bei Reaktionsschema [A]-2 Reaktionsschema [A]-1 (Fortsetzung) Fortsetzung bei Reaktionsschema [A]-2 Reaktionsschema [A]-1 (Fortsetzung) Fortsetzung bei Reaktionsschema [B]-1 Reaktionsschema [A]-2 Reaktionsschema [A]-2 (Fortsetzung) Fortsetzung bei (d) Fortsetzung bei (c) Reaktionsschema [A]-2 (Fortsetzung) Fortsetzung bei Reaktionsschema [A]-3 Reaktionsschema [A]-3 Fortsetzung bei (e) Reaktionsschema [A]-3 (Fortsetzung) Reaktionsschema [B]-1 Fortsetzung bei Reaktionsschema [B]-2 Fortsetzung bei (f) Reaktionsschema [B]-1 (Fortsetzung) Fortsetzung bei (g) Reaktionsschema [B]-1 (Fortsetzung) Reaktionsschema [B]-2 Fortsetzung bei Reaktionsschema [B]-3 Fortsetzung bei (h) Fortsetzung bei (i) Reaktionsschema [B]-2 (Fortsetzung)
  • In den Reaktionsschemata bedeuten:
  • R1a Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoffatom als Heteroatom, wobei der Ring unsubstituiert oder durch eine Oxogruppe oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist;
  • Z¹ zusammen mit B¹ C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkyl;
  • Z² C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkylen oder Alkenylen;
  • B² eine Gruppe der Formel
  • p = 2 bis 8;
  • THP Tetrahydropyran-2-yl;
  • MS steht für Mesyl;
  • Ac steht für Acetyl;
  • p-TsOH steht für p-Toluolsulfonsäure;
  • SO&sub3;Py steht für den Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin;
  • DMSO steht für Dimethylsulfoxid;
  • Py steht für Pyridin;
  • DCC steht für 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die restlichen Symbole besitzen die zuvor angegebene Bedeutung.
  • Bei jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können die Produkte auf herkömmliche Weise gereinigt werden. Beispielsweise können eine Destillation bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck, eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, eine Dünnschichtchromatographie oder eine Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilikat, ein Waschen oder ein Umkristallisieren durchgeführt werden. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
    • Ausgangsmaterialien
  • Die Ausgangsmaterialien und jeweiligen Reagenzien im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
    • Wirkung
  • Eine antagonistische Wirkung auf Leukotrien-B&sub4; durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der folgenden experimentellen Ergebnisse bestätigt.
    • i) Bindungsaffinität des ³H-LTB&sub4;-Antagonisten an einen Human-PNG-LTB&sub4;-Rezeptor
  • Human-PNGs (1 x 10&sup7; Zellen) wurden in einer im Gleichgewicht befindlichen Hanks-Salzlösung (1 ml) 20 min bei 4ºC in An- bzw. Abwesenheit zunehmender Konzentrationen von nicht markiertem LTB&sub4; oder verschiedener Verbindungen mit 1 nMol ³H-LTB&sub4; inkubiert. Freies ³H-LTB&sub4; wurde durch Vakuumfiltration durch Whatman-GF/B- oder C-Glasfaserfilter von PNG gebundenen Liganden abgetrennt. Die Filter wurden anschließend 4mal rasch mit 2,5 ml eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Die im Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Spezifisches Binden wurde als die Differenz zwischen dem insgesamt erfolgten Binden und dem Binden in Gegenwart von 3 µMol LTB&sub4; (nichtspezifisches Binden) definiert. Die Hemmwirkung einer spezifischen ³H-LTB&sub4;-Bindung wurde auf der Basis der folgenden Gleichung berechnet:
  • Prozentsatz der Hemmung (%) 100 - (B&sub1;/B&sub0; x 100).
  • B&sub1;: spezifisches ³H-LTB&sub4;-Binden in Gegenwart eines Antagonisten
  • B&sub0;: spezifisches ³H-LTB&sub4;-Binden in Abwesenheit eines Antagonisten
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
    • ii) Hemmung einer Human-PNG-Aggregation
  • Die gereinigten menschlichen PNGs wurden in Hank/0,5%- BSA-Medium (pH-Wert 7,4) in einer Konzentration von 1 x 10&sup7; Zellen/ml suspendiert. Die PNG-Suspensionen (200 µl) wurden mit wechselnden Konzentrationen an zu testenden Verbindungen 3 min bei 37ºC vorinkubiert. Anschließend wurden 10 ml einer 10&supmin;&sup8; molaren Lösung an LTB&sub4; in Hank's-Lösung zugegeben. Die PNG-Aggregation wurde in vitro mit Hilfe eines Mehrkanal- Plättchenaggregationsmeßgeräts durchgeführt. Die Aggregation wurde in Form der Veränderung der Lichtransmission mit dem Gerät zur Bestimmung der Plättchenaggregation nachgewiesen.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2
  • Die Ergebnisse in Tabelle 1 und Tabelle 2 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten sind.
    • Toxizität
  • Es wurde bestätigt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig ist. Folglich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel.
    • Anwendung in Arzneimitteln
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Verhinderung und/oder Behandlung von allergischen Dermatosen, Rheumatismus, Gicht, Psoriasis, Arthritis, Trychophytose, Herzinfarkt usw. bei Säugetieren, einschließlich Menschen, da sie LTB&sub4;-Antagonisten sind.
  • Für die oben beschriebenen Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre nicht toxischen Salze normalerweise systemisch oder partiell üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung gegeben werden.
  • Die zu verabreichenden Dosen werden abhängig vom Alter, Körpergewicht, den Symptomen, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung usw. festgelegt. Bei erwachsenen Menschen liegen die Dosen pro Person und Dosis im allgemeinen zwischen 1 mg und 1000 mg bei oraler Verabreichung (bis zu mehrmals täglich) und zwischen 1 mg und 100 mg bei parenteraler Verabreichung (bis zu mehrmals täglich) oder kontinuierlicher Verabreichung zwischen 1 und 24 h pro Tag durch die Venen.
  • Wie oben erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen über oder unter den oben angegebenen Bereichen liegende Dosen verwendet werden können.
  • Eine Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in Form von festen Zubereitungen, flüssigen Zubereitungen oder anderen Zubereitungen für eine orale Verabreichung, sowie in Form von Injektionen, Salben oder Suppositorien usw. für eine parenterale Verabreichung.
  • Feste Zubereitungen für eine orale Verabreichung umfassen Preßtabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate. Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
  • In derartigen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat usw.) vermischt. Die Zubereitungen können ferner entsprechend der normalen Praxis weitere, von den inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen umfassen: beispielsweise Gleitmittel (Magnesiumstearat usw.), den Zerfall fördernde Mittel (Cellulosecalciumglycolat usw.), Stabilisiermittel (Lactose usw.) sowie Hilfsmittel für ein Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure usw.).
  • Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls mit einem Film aus einem gastrischen oder enterischen Material (Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat usw.) oder mit mehr als zwei Filmen überzogen sein. Des weiteren können auch Kapseln aus absorbierbaren Materialien wie Gelatine verwendet werden.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
  • In derartigen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) in üblicherweise auf dem einschlägigen Fachgebiet verwendeten Verdünnungsmitteln (gereinigtes Wasser, Ethanol usw.) enthalten.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zubereitungen auch Hilfsmittel (Benetzungsmittel, Suspendiermittel usw.), Süßungsmittel, Geschmackstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel umfassen.
  • Weitere Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprühzusammensetzungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt und ein oder mehrere aktive Verbindung(en) umfassen können.
  • Sprühzusammensetzungen können weitere von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, beispielsweise Stabilisierungsmittel (Natriumsulfit usw.), isotonische Puffer (Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure usw.) umfassen.
  • Zur Herstellung derartiger Sprühzusammensetzungen kann beispielsweise das in der US-A-2 868 691 oder 3 095 355 beschriebene Verfahren verwendet werden.
  • Injektionen für eine parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. In derartigen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel (destilliertes Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung usw.) oder inerten nicht wäßrigen Verdünnungsmittel (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol, POLYSORBAT80 (eingetragene Handelsbezeichnung) usw.) vermischt.
  • Injektionen können weitere, von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Stoffe umfassen, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel (Lactose usw.), Hilfsmittel, wie Hilfsmittel zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure usw.).
  • Sie können beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, beispielsweise durch Gefriertrocknen, hergestellt werden. Letztere werden in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen Verdünnungsmitteln für Injektionszwecke unmittelbar vor der Verwendung gelöst.
  • Weitere Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung umfassen Flüssigkeiten für eine externe Verwendung sowie endermale Linimente (Salben usw.), Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) umfassen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
    • Referenzbeispiele und Beispiele
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
  • Die Lösungsmittel in Klammern geben die Eluier- oder Entwicklungslösungsmittel an. Die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel beziehen sich in chromatographischen Trennungen auf das Volumen.
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden "IR-Spektren" mit Hilfe der KBr-Tablettenmethode gemessen. "NMR-Spektren" wurden in einem Gemisch aus Chloroform-d bzw. Methanol-d&sub4; gemessen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können als Alkan(en)säurederivate mit folgender Nummerierung am Benzolring benannt werden:
  • (wenn Y Ethylen bedeutet)
  • Die genannte Verbindung läßt sich als 3-(1-substituierte(3- oder 4-)substituierte Benzol-2-yl)-propionsäure bezeichnen.
    • Referenzbeispiel 1 tert.-Butyl-3-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-2E-acrylat
  • Natriumhydrid (Gehalt: 62%, 3,3 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert. Die Suspension wurde in einer Argongasatmosphäre mit Eis gekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von tert.-Butyldiethylphosphonoacetat (20,9 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zu der Suspension wurde das Gemisch 15 min lang bei Raumtemperatur verrührt. Dann wurde das Gemisch unter oftmaligem Kühlen mit Eis schrittweise mit einer Lösung von 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (6,6 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt und 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch schrittweise so lange mit Essigsäue versetzt, bis sein pH-Wert auf 5,0 gefallen war. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von YMC-Gel gelfiltriert. Darüber hinaus wurde das Gel mit Ethylacetat gewaschen. Ein Gemisch aus dem Filtrat und der Waschflüssigkeit wurde eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan: Ethylacetat = 2:1 T 3:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (10,0 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (n-Hexan:Ethylacetat = 3:2): Rf-Wert: 0,40.
    • Referenzbeispiel 2 tert.-Butyl-3-(2-hydroxy-5-aminophenyl)-propionat
  • Der (in Referenzbeispiel 1 hergestellte) ungesättigte Ester (8,0 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, worauf die Lösung mit einer Suspension von 10% Palladium-Kohle (1,0 g) in Ethanol (10 ml) versetzt wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgasatmosphäre wurde die Reaktionslösung unter Verwendung von Celit 545 filtriert. Das Filterhilfsmittel (Celit) wurde mit Ethanol gewaschen. Das Gemisch aus dem Filtrat und der Waschflüssigkeit wurde eingedampft, wobei ein Rückstand (7,1 g) erhalten wurde. Dieser enthielt die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten und wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet.
  • TLC (n-Hexan:Ethylacetat = 3:2): Rf-Wert: 0,22.
    • Referenzbeispiel 3 tert.-Butyl-3-[1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylbutanamido)- benzol-2-yl]-propionat
  • Der (in Referenzbeispiel 2 hergestellte) Ester (6,4 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Pyridin (5,0 ml) versetzt wurde. Unter Kühlen mit Eis wurde die Lösung mit 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid (3,75 ml) versetzt und dann 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Eis wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlake (NaCl-Lösung) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan:Ethylacetat = 2:3 T 3:8) gereinigt, wobei die Titelverbindung (9,6 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (n-Hexan:Ethylacetat = 2:3): Rf-Wert: 0,51.
    • Referenzbeispiel 4 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(4- methoxycarbonylbutanamido)-benzol-2-yl]-propionat
  • Das (in Referenzbeispiel 3) hergestellte Phenol (580 mg) und Natriumhydrid (Gehalt: 62%, 62 mg) wurden in trockenem Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt und dann mit einer Lösung von 6-(p-Methoxyphenyl)-5E-hexenolmethansulfonat (450 mg) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 60ºC wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure (10 ml) gegossen und anschließend mit Diethylether:Ethylacetat (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan:Ethylacetat = 3:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (265 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (n-Hexan:Ethylacetat = 1:2): Rf-Wert: 0,30.
    • Referenzbeispiel 5 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(4- carboxylbutanamido)-benzol-2-yl]-propionat
  • Der (in Referenzbeispiel 4 hergestellte) Ester (265 mg) wurde in einem Gemisch aus Methanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (1,0 ml) versetzt wurde. Nach 3- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 1N Salzsäure (1,5 ml) versetzt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten enthaltenden Verdampfungsrückstand eingedampft. Der Rückstand wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet.
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,10.
    • Referenzbeispiel 6 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(5- oxo-5-morpholinopentanamido)-benzol-2-yl]-propionat
  • Der (in Referenzbeispiel 5) hergestellte Ester (86 mg) wurde in einem Gemisch aus getrocknetem Tetrahydrofuran (1 ml) und Triethylamin (44 µl) gelöst, worauf die erhaltene Lösung schrittweise bei -10ºC mit Ethylchlorformiat (23 µl) versetzt und dann bei -10ºC 15 min lang gerührt wurde. Nach Zugabe von Morpholin (im allgemeinen 0,5 ml) zu der Lösung wurde das Gemisch 30 min lang bei 0ºC und anschließend 30 min lang bei Raumtemperatur verrührt und schließlich in ein Gemisch aus Eis und 2N Salzsäure (10 ml) gegossen. Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2N Salzsäure, Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatläsung und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (74 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,10;
  • MS: m/z 608(M&spplus;), 552, 184, 156, 121.
    • Referenzbeispiel 7 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(5- hydroxypentanamido)-benzol-2-yl]-propionat
  • Der (in Referenzbeispiel 5) hergestellte Ester (210 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Triethylamin (56 µl) und danach bei -10ºC mit Ethylchlorformiat (35 µl) versetzt wurde. Nach 10-minütigem Rühren bei -10ºC wurde eine Hälfte der Reaktionslösung schrittweise mit Natriumborhydrid (25 mg) und Methanol (0,3 ml) versetzt und 15 min lang gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 1N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan:Ethylacetat 1:2 T 1:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (51 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (n-Hexan:Ethylacetat = 1:2): Rf-Wert: 0,32;
  • MS: m/z 511 (M&spplus;), 455.
    • Referenzbeispiel 8 tert.-Butyl-3-(1-hydroxy-4-trifluoracetoamidobenzol-2-yl)- propionat
  • tert.-Butyl-3-(1-hydroxy-4-aminobenzol-2-yl)-propionat wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Triethylamin (7,1 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei 0ºC unter Argongasatmosphäre mit wasserfreier Trifluoressigsäure (6,0 ml) versetzt und dann bei 0ºC 2 h lang verrührt wurde. Anschließend wurde die Reaktionslösung in ein Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure (100 ml) gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (1:5) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat:n-Hexan = 1:2): Rf-Wert: 0,30;
  • MS: m/z 333 (M&spplus;), 277, 259, 231, 217.
    • Referenzbeispiel 9 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4- aminobenzol-2-yl]-propionat
  • Das Trifluoracetoamid (5,3 g), welches unter Verwendung der in Referenzbeispiel 8 erhaltenen Verbindung entsprechend Referenzbeispiel 4 hergestellt worden war, wurde in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,8 g) zu der Lösung wurde das Gemisch einen gesamten Tag und eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (100 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat:n-Hexan = 2:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,5 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat:n-Hexan = 1:2): Rf-Wert: 0,20;
  • MS: m/z 425 (M&spplus;), 369, 189, 181, 163, 147, 121.
    • Referenzbeispiel 10 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(5-oxo-5-morpholinopentanamido)-benzol-2-yl]-propionsäure
  • Der (gemäß Referenzbeispiel 6 hergestellte) Butylester (70 mg) wurde in Ameisensäure (5 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung der Ameisensäure eingedampft wurde. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat:Methanol = 10:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (40 mg) gemäß der vorliegenden Erfindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat:Methanol = 10:1): Rf-Wert: 0,10;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3307, 2932, 1723, 1609, 1510, 1245, 1116, 1032.
    • Beispiel 1(u)
  • Die in der folgenden Tabelle 4 angegebene erfindungsgemäße Verbindung wurde unter Verwendung der mit dem in Referenzbeispiel 5 hergestellten Butylester und dem entsprechenden Amin nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 6 (mit Ausnahme der Verwendung des entsprechenden Amins anstelle von Morpholin) erhaltenen Verbindung oder mit Verbindungen, die unter Verwendung entsprechender geeigneter Verbindungen der Formel MsO-Z¹-B² oder Br-Z²-B² (worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen) nach den Verfahren der Referenzbeispiele 4, 5 und 6 (mit Ausnahme der Verwendung entsprechender Amine anstelle von Morpholin) hergestellt wurden, entsprechend Referenzbeispiel 10 erhalten. TABELLE 4
    • Referenzbeispiel 11 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(4-carboxylbutanamido)-benzol-2-yl]-propionsäure
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 5 erhaltenen Esters wurde gemäß Referenzbeispiel 10 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Choroform:Methanol:Essigsäure = 17:2:1): Rf-Wert: 0,70;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3276, 2932, 1702, 1650, 1609, 1541, 1512, 1245, 1223.
    • Beispiel 2(b)
  • Die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführte erfindungsgemäße Verbindung wurde unter Verwendung eines tert.-Butylesters, der mit Hilfe der in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Verbindung entsprechend Referenzbeispiel 3 (mit Ausnahme der Verwendung von 3-Carboxylbenzoylchlorid anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid) T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 hergestellt worden war, entsprechend Referenzbeispiel 11 gewonnen. TABELLE 5
    • Referenzbeispiel 12 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-heptanamidobenzol-2-yl]-propionsäure
  • Unter Verwendung der Verbindung, die mit Hilfe des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Esters entsprechend Referenzbeispiel 3 (mit Ausnahme der Verwendung von Heptanoylchlorid anstelle von Methyl-4-(chlorformyl)-butyrat) T Referenzbeispiel 4 hergestellt worden war, wurde gemäß Referenzbeispiel 10 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,40;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3436, 3269, 2934, 2872, 1732, 1607, 1559, 1512, 1252.
    • Beispiel 3(a)
  • Die in der folgenden Tabelle 6 angegebene erfindungsgemäße Verbindung wurde unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids anstelle von Heptanoylchlorid entsprechend Referenzbeispiel 12 hergestellt. TABELLE 6
    • Referenzbeispiel 13 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(5-hydroxypentanamido)-benzol-2-yl]-propionsäure
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 7 erhaltenen Esters wurde entsprechend Referenzbeispiel 10 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat:Methanol = 7:1): Rf-Wert: 0,50;
  • MS: m/z 469 (M&spplus;), 369, 189, 163, 147, 121.
    • Beispiel 4(b)
  • Unter Verwendung eines tert.-Butylesters, der unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 2 erhaltenen tert.-Butylesters nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 3 (mit Ausnahme der Verwendung eines entsprechenden geeigneten Reagenzes anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid) TReferenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 T Referenzbeispiel 7 erhalten worden war, wurde gemäß dem Referenzbeispiel 13 die in der folgenden Tabelle 7 angegebene erfindungsgemäße Verbindung erhalten. TABELLE 7
    • Beispiel 5 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hexyl]-oxy-4-(4-methylphenyl)- sulfonylaminobenzol-2-yl]-propionsäure
  • Unter Verwendung eines tert.-Butylesters, der unter Verwendung des in Referenzbeispiel 8 erhaltenen tert.-Butylesters entsprechend dem Verfahren von Referenzbeispiel 4 (mit Ausnahme der Verwendung eines entsprechenden geeigneten Methansulfonats anstelle von 6-(p-Methoxyphenyl)-5E-hexenolmethansulfonats) T Referenzbeispiel 9 T Referenzbeispiel 3 (mit Ausnahme der Verwendung des entsprechenden geeigneten Sulfonylchlorids anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid) erhalten worden war, wurde gemäß Referenzbeispiel 10 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat:n-Hexan = 2:1): Rf-Wert: 0,40;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3256, 2932, 2857, 1714, 1612, 1505, 1471, 1396, 1245, 1158, 1037, 815, 667.
    • Beispiele 5(a) und 5(c)
  • Die in der folgenden Tabelle 9 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt. TABELLE 9
    • Rezepturbeispiel 1
  • Die folgenden Bestandteile wurden in üblicher bekannter Weise gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg an aktivem Bestandteil erhalten wurden.
  • 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl)-oxy-4-(3- dimethylaminocarbonylbenzamido)-benzol-2-yl]- propionsäure ... 5,0 g
  • Cellulosecalciumglycolat (Carboxymethylcellulosecalcium) (den Zerfall förderndes Mittel) ... 0,2 g
  • Magnesiumstearat (Gleitmittel) ... 0,1 g
  • mikrokristalline Cellulose ... 4,7 g.

Claims (8)

1. Phenylalkan(en)säuren der Formel:
worin bedeuten:
A i) -NHCO- oder
ii) -NHSO&sub2;-;
W i) Phenylen oder
ii)
R¹ i) Wasserstoff,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) -COOH,
iv) einen gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder einen gesättigten oder ungesättigten 4- bis 7- gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der durch eine Oxogruppe substituiert ist,
v)
vi) -CH&sub2;OH;
wobei beide R², die gleich oder verschieden sein können, für
i) Wasserstoff,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder
iii) einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Schwefelatomen, stehen oder
beide R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, für einen gesättigten oder ungesättigten,
i) 7- bis 14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder
ii) 4- bis 7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen, stehen;
Y Ethylen oder Vinylen;
D i) -Z-B oder
ii)
Z C&sub3;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylen oder -Alkenylen;
(B)
oder
Z zusammen mit B C&sub3;&submin;&sub2;&sub2;-Alkyl;
R³ i) Wasserstoff,
ii) Halogen,
iii) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, -Alkoxy oder -Alkylthio oder
iv) C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, -Alkenyloxy oder -Alkenylthio,
n = 1 - 3;
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylen;
R&sup5; i) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,
ii) C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl,
iii) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder
iv) Phenethyl oder Phenethyl, dessen Ring durch ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
wobei gilt, daß -A-W-R¹ an den 3- oder 4-Kohlenstoff im Benzolring gebunden ist;
und deren nichttoxische Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -NHCO- steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(3-dimethylaminocarbonylbenzamido)-benzol-2-yl]-propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(3-carboxybenzamido)-benzol-2-yl]-propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-benzamidobenzol-2-yl]-propionsäure oder
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(3- hydroxymethylbenzamido)-benzol-2-yl]-propionsäure.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -NHSO&sub2;- steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hexyl]-oxy-4-(4-methylphenyl)-sulfonylaminobenzol-2-yl]-propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-(4-methylphenyl)-sulfonylaminobenzol-2-yl]-propionsäure oder
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-hex-5E-enyl]-oxy-4-benzylsulfonylaminobenzol-2-yl]-propionsäure.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
worin bedeuten:
A i) -NHCO- oder
ii) -NHSO&sub2;-;
W i) Phenylen oder
ii)
R¹ i) Wasserstoff,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) -COOH,
iv) einen gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7- gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der durch eine Oxogruppe substituiert ist,
v)
vi) -CH&sub2;OH;
wobei beide R², die gleich oder verschieden sein können, für
i) Wasserstoff,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder
iii) einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Schwefelatomen, stehen oder
beide R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, für einen gesättigten oder ungesättigten,
i) 7- bis 14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder
ii) 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen, stehen;
Y Ethylen oder Vinylen;
D i) -Z-B oder
ii)
Z C&sub3;&submin;&sub1;&sub1;-Alkylen oder -Alkenylen;
B
oder
Z zusammen mit B C&sub3;&submin;&sub2;&sub2;-Alkyl;
R³ i) Wasserstoff,
ii) Halogen,
iii) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, -Alkoxy oder -Alkylthio oder
iv) C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, -Alkenyloxy oder -Alkenylthio,
n = 1 - 3;
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylen;
R&sup5; i) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,
ii) C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl,
iii) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder
iv) Phenethyl oder Phenethyl, dessen Ring durch ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
wobei gilt, daß -A-W-R¹ an den 3- oder 4-Kohlenstoff im Benzolring gebunden ist;
oder von deren nichttoxischen Salzen,
gekennzeichnet durch:
(1) eine Verseifung von Verbindungen der Formel:
worin bedeuten:
A¹ i) -NHCO- oder
ii) -NHSO&sub2;-;
R¹¹ i) die Gruppe R1a mit R1a gleich Wasserstoff, einem gesättigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der unsubstituiert oder durch eine Oxogruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
ii) -CO&sub2;H oder
iii) die Gruppe
Ethylen oder Vinylen;
t-Bu die tert.-Butylgruppe und
worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
mit Hilfe einer Säure (Ameisensäure, Trifluoressigsäure u.dgl.),
(2) eine Verseifung von Verbindungen der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
von Verbindungen der Formel:
worin R¹² für
i) die Gruppe R1a,
ii) die Gruppe
iii) -CO&sub2;CH&sub3; oder
iv)
steht
und worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder
von Verbindungen der Formel:
worin bedeuten:
A¹¹ -NHSO&sub2;-;
R¹³ i) die Gruppe -R1a,
ii) die Gruppe
iii) -CH&sub2;OCHO oder
iv) -CO&sub2;H,
und worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
(3) erforderlichenfalls eine Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in ihre entsprechenden Salze.
7. Arzneimittelzubereitung mit, als aktivem Bestandteil, einer Phenylalkan(en)säure der Formel (I) nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen.
8. Verwendung der Phenylalkan(en)säure der Formel (I) nach Anspruch 1 oder von deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen zur Verhinderung und/oder Behandlung verschiedener, durch Leukotrien B4 induzierter Erkrankungen.
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